專利名稱：N－{5－[4－(4－甲基－哌嗪－1－基甲基)－苯甲酰氨基]－2－甲基苯基}－4－(3－吡 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于預防和治療增殖性疾病、特別是血管疾病的藥物遞送系統(tǒng)。此外，本發(fā)明還涉及N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可藥用鹽或結晶形式用于穩(wěn)定患者血管中易損斑塊、用于預防或治療糖尿病患者的再狹窄或用于預防或減少患者與留置支路、瘺管或導管的插入或修復有關的血管通路功能障礙的用途。
很多人患有灌注心臟和其它重要器官的血管的進行性阻塞引起的循環(huán)系統(tǒng)疾病。在這些人中，嚴重的血管阻塞常導致缺血性損傷、高血壓、中風或心肌梗塞。動脈粥樣硬化損傷限制或阻礙冠脈或外周血流，是與缺血性疾病相關的發(fā)病和死亡、包括冠心病和中風的主要原因。為阻止疾病發(fā)展并預防危及心肌或其它器官的更嚴重的疾病狀態(tài)，醫(yī)學上采用各種血管再造方法如經(jīng)皮腔內冠狀血管成形術(PCTA)、經(jīng)皮腔內血管成形術(PTA)、動脈粥樣斑塊切除術、旁路移植術或其它種類的血管移植術。
在經(jīng)過所述治療的10-80％的患者中出現(xiàn)了各種血管再造術后的動脈粥樣硬化性冠狀動脈的再次變窄(再狹窄)，這取決于所采取的手術和動脈部位。除了疏通被動脈粥樣硬化阻塞的動脈外，血管再造還損傷血管壁內的內皮細胞和平滑肌細胞，從而引發(fā)血栓形成和炎性反應。細胞衍生的生長因子如血小板衍生的生長因子、浸潤性巨噬細胞、白細胞或平滑肌細胞本身可引發(fā)平滑肌細胞的增殖和遷移反應。在局部增殖和遷移的同時，炎性細胞也侵入血管損傷部位并可遷移至血管壁的更深層。增殖/遷移通常在損傷后一至兩天內開始，并且根據(jù)所采取的血管再造術可持續(xù)數(shù)天和數(shù)周。
動脈粥樣硬化損傷內的細胞和介質內的那些細胞均遷移、增殖和/或分泌大量胞外基質蛋白。增殖、遷移和胞外基質合成持續(xù)進行，直至損壞的內皮層被修復，屆時內膜中的增殖變慢。新形成的組織稱為新內膜、內膜增厚或再狹窄損傷，其通常導致血管腔變窄。由于結構性重構如血管重構，也可發(fā)生進一步的管腔變窄，導致進一步內膜增厚或增生。
此外，還存在并不限制或阻礙血管血流但形成所謂的“易損斑塊”的動脈粥樣硬化損傷。這種動脈粥樣硬化損傷或易損斑塊易于破裂或潰爛，導致血栓形成并因此引起不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞或猝死。發(fā)炎的動脈粥樣硬化斑塊可通過溫度記錄法檢測。
與血管通路裝置有關的并發(fā)癥是很多疾病狀態(tài)發(fā)病的主要原因。例如，血液透析患者的血管通路功能障礙通常由靜脈循環(huán)的外流狹窄引起(Schwam S.J.等人，Kidney Int.36707-711，1989)。與血管通路有關的發(fā)病占所有重癥腎病患者住院情形的約23％，并且占所述患者全部住院費用的二分之一(Feldman H.I.，J.Am.Soc.Nephrol.7523-535，1996)。另外，化療患者的血管通路功能障礙通常由靜脈循環(huán)的外流狹窄引起，并導致向癌癥患者施用藥物的困難。外流狹窄經(jīng)常如此嚴重以至于需要介入治療。另外，全胃腸外營養(yǎng)(TPN)患者的血管通路功能障礙通常由靜脈循環(huán)的外流狹窄引起，并導致護理這些患者的難度增加。到目前為止，還沒有任何用于預防或減少與在哺乳動物、特別是人類患者的靜脈中插入或修復留置支路、瘺管或導管、優(yōu)選大孔導管相關聯(lián)的血管通路功能障礙的有效藥物。慢性腎衰竭患者的存活取決于透析的最佳常規(guī)性能。如若不能的話(例如由于血管通路功能障礙或失效)，將導致迅速的臨床惡化，并且除非該情況得到補救，否則這些患者將會死亡。血液透析要求可進入循環(huán)。血液透析血管通路的理想形式應使得可反復進入循環(huán)、提供高的血流速度并涉及最小限度的并發(fā)癥。目前，血管通路的三種形式是天然動靜脈瘺(AVF)、合成移植物和中心靜脈導管。最常見的移植物由聚四氟乙烯(PTFE，或Gore-Tex)構成。每種類型的通路具有其各自的優(yōu)缺點。
對于血液透析患者，血管通路功能障礙是發(fā)病和住院的最重要原因。以狹窄和隨后的血栓形成為特征的靜脈新內膜增生是造成透析移植物失效的絕大多數(shù)病理現(xiàn)象的原因。
在美國，長期血液透析患者中最常采用的血管通路手術形式是動靜脈聚四氟乙烯(PTFE)移植物，其占所有血液透析通路的約70％。Burnett S.Kelly博士及其同事(Kidney International，62卷；第6期；2272頁，2002年12月)和其它人以前已證明，動靜脈血液透析移植物周圍的靜脈新內膜增生(VNH)以平滑肌細胞的增殖和大量的新生內膜、外膜微血管以及胞外基質成分為特征。但是，盡管對VNH病理學有理性的認識，但是仍然沒有預防或治療血液透析血管通路功能障礙的有效的介入治療。這非常令人遺憾，因為與更常見的外周旁路移植物中出現(xiàn)的動脈新內膜增生相比，血液透析移植物周圍的VNH似乎是一種更具攻擊性的損傷。PTFE透析通路移植物的一年不閉合率為50％，而與之相比，腹主動脈與骼動脈移植物五年不閉合率為88％，股腘移植物一年不閉合率為70％至80％。透析通路移植物周圍的靜脈狹窄對血管成形術的反應也較動脈狹窄差(如果形成血栓，三個月存活率為40％，如果不形成血栓，六個月存活率為50％)。Kelly及其同事認為，對透析移植物如PTFE透析移植物中的VNH和靜脈狹窄缺乏有效治療是因為(a)對靜脈狹窄可能與更常見的移植物-動脈吻合術中的動脈狹窄存在極大差別這一事實缺乏了解，和(b)缺乏經(jīng)驗證的大型動物VNH模型以篩選新的介入治療。缺乏有效療法的另一個原因可能是與透析患者中導致血管對損傷的反應加速的糖尿病的高發(fā)率有關。盡管這個問題龐雜且花費巨大，但目前仍然沒有用于預防或治療透析移植物中的靜脈新內膜增生的有效治療。
因此，需要有效的治療和藥物遞送系統(tǒng)用于血管再造術，例如預防和治療損傷后出現(xiàn)的內膜增厚或再狹窄，所述損傷為例如血管損傷，包括例如外科損傷，例如血管再造引起的損傷，例如還有心臟或其它移植物中的損傷，用于易損斑塊的穩(wěn)定手術或用于預防或治療血管通路功能障礙。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種含藥的醫(yī)療裝置，它使藥物能在裝置涂層表面或附近持續(xù)釋放或有足夠的藥學活性。
此外，本發(fā)明的目的還在于提供帶有穩(wěn)定的復方藥物涂層的醫(yī)療裝置以及制造這些裝置的方法。
另外，本發(fā)明的目的是提供一種可釋放藥物的涂層支架或醫(yī)療裝置，以便能夠定時或長時間對身體組織施用藥物。本發(fā)明的進一步目的是提供制造可釋放藥物的醫(yī)療裝置的方法，所述裝置能使藥物定時或長期釋放。因此，需要提高可植入醫(yī)療裝置表面的生物穩(wěn)定性、抗磨損性、潤滑性和生物活性的改進的生物相容性復方藥物涂層，特別是包含熱敏生物分子的復方藥物涂層。具體地講，需要改進的、有成本效益的復方藥物涂層和裝置，它們具有抗血栓形成和/或抗再狹窄和/或抗炎特性，還需要更加高效的提供這些涂層或裝置的方法。本發(fā)明意在滿足這些及其他的一些需要。
意外的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可藥用鹽(下文稱為化合物I)，可適用于預防或減少伴隨著留置支路、瘺管或導管的插入或修復的血管通路功能障礙。
化合物I或其可藥用鹽，由于其出人意料的多功能活性和對血管通路功能障礙不同方面的活性，顯示出出乎意料的預防或消除血管通路功能障礙的強大效能。
現(xiàn)有技術并不能使人作出任何肯定的預測，即對于預防或減少伴隨著在哺乳動物、特別是人類患者的靜脈中插入或修復留置支路、瘺管或導管，例如大孔導管的血管通路功能障礙，應用化合物I治療能有益處或有明顯的治療效果。
此外還發(fā)現(xiàn)，化合物I本身或與其他活性化合物，如具有mTOR抑制特性或具有抗炎特性的化合物結合，當局部應用于損傷部位時，具有有利的作用。尤其發(fā)現(xiàn)，化合物I令人驚訝地非常適于從基于導管的裝置(例如支架、留置支路、瘺管或導管)或腔內醫(yī)療裝置中釋放，特別是控制釋放。可藥用的聚合物不改變化合物I的治療特性，對其也無不利影響。相反，在體溫和人體血漿條件下，化合物I在任何可藥用的聚合物中均特別穩(wěn)定，使其可以在涂層支架、留置支路、瘺管或導管中出人意料地長期保存。
化合物I的適應性特別好，因為很容易通過聚合物(如此處所描述的)將它牢固地粘附在醫(yī)療裝置上，而且它從涂層向身體組織的釋放速率易于控制。此外，化合物I涂層支架允許長期釋放藥物?？刂苹衔颕涂層的支架、留置支路、瘺管或導管的生物有效性以便獲得與液體劑型一樣的生物學效應尤其有意義。
N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(下文稱為化合物I或“Imatinib”[國際非專利名稱])的制備方法及其應用，特別是作為抗增殖劑的應用，記載于EP-A-0564409(1993年10月6日公布)、US 5,521,184(1994年5月28日授權)和JP 2 706682。
術語“4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基苯基]-苯甲酰胺(下文稱為化合物I或“Imatinib”[國際非專利名稱])包括其β-結晶形式或其可藥用鹽。
化合物I的制備及其應用，特別是作為抗腫瘤劑的應用，記載于1993年10月6日公布的歐洲專利申請EP-A-0 564 409的實施例21中，以及許多其他國家的相應的申請和專利中，如美國專利US 5,521,184和日本專利JP 2706682。
應當理解，當提及化合物I時，也包括其可藥用的鹽或β-結晶形式。化合物I或其可藥用的鹽或β-結晶形式也可以以水合物或包含用于結晶的其它溶劑的溶劑化物的形式應用。N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺在本發(fā)明中優(yōu)選以單甲磺酸鹽的形式應用。其β-結晶形式或可藥用的鹽在歐洲專利申請?zhí)?98 473中記述。
最近，酪氨酸激酶抑制劑化合物I在治療慢性骨髓性白血病(CML)和胃腸道基質瘤(GIST)中已顯示出有前景的結果。
化合物I是一種蛋白質-酪氨酸激酶抑制劑，目前正在進行治療慢性骨髓性白血病的臨床試驗。在體外，化合物I選擇性地抑制Abl及血小板衍生的生長因子(PDGF)受體酪氨酸激酶，并阻止表達Bcr-abl-or v-abl的細胞的細胞增殖和腫瘤生長。此外還發(fā)現(xiàn)，化合物I強烈抑制α-和β-PDGF受體和干細胞因子受體的激酶活性，但對密切相關的c-Fms、Flt-3、Kdr、Flt-1和Tek酪氨酸激酶則沒有這種作用。此外，對c-Met或非受體酪氨酸激酶如Src和Jak-2，也沒有觀察到有抑制作用。在基于細胞的試驗中，化合物I選擇性地抑制PDGF和干細胞因子介導的的細胞信號傳導，包括配體刺激的受體自體磷酸化、肌醇磷酸形成及分裂素激活蛋白激酶的激活和增殖。在高膽固醇兔中，已證明化合物I具有調節(jié)心臟和主動脈異體移植物動脈粥樣硬化以及普通動脈粥樣硬化的發(fā)展的作用。因此，化合物I可為預防這些纖維增殖性血管疾病提供新的策略。
這些結果擴充了化合物I的特性，并提示，除了慢性骨髓性白血病以外，在治療涉及Kit(即c-Kit)、Abl或PDGF受體酪氨酸激酶的異常激活的疾病上，化合物I可能也有臨床治療潛力。
依據(jù)本發(fā)明，化合物I可作為唯一的活性成分或與以下成分結合應用a)免疫抑制劑，例如鈣調磷酸酶抑制劑，例如環(huán)孢菌素，例如環(huán)孢菌素A、ISAtx 247或FK506；b)具有淋巴細胞耗竭性質的EDG-受體激動劑，例如FTY720(游離形式的或可藥用鹽形式、例如鹽酸鹽形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇)或類似物，如WO 96/06068或WO 98/45249中所述，例如游離形式或可藥用鹽形式的2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇或2-氨基-4-(4-庚基氧基苯基)-2-甲基-丁醇；c)抗炎劑，例如類固醇，例如皮質類固醇，例如地塞米松或潑尼松；NSAID，例如環(huán)加氧酶抑制劑，例如COX-2抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔、艾托考昔或伐地考昔；子囊霉素，例如ASM981(或吡美莫司)；細胞因子抑制劑，例如淋巴因子抑制劑，例如IL-1、-2或-6抑制劑，例如pralnacasan或阿那白滯素，或TNF抑制劑例如伊那西普，或趨化因子抑制劑；d)抗血栓形成劑或抗凝劑，例如肝素或糖蛋白IIb/IIIa抑制劑，例如阿昔單抗、表非替得或替羅非班；e)抗增殖劑，例如微管穩(wěn)定劑或去穩(wěn)定劑，包括但不局限于紫杉烷類，例如紫杉醇、泰素或多西他賽；長春花生物堿，例如長春堿、特別是硫酸長春堿，長春新堿、特別是硫酸長春新堿，和長春瑞濱；海綿內酯(discodermolides)或埃坡霉素(epothilones)或其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物；蛋白酪氨酸激酶抑制劑，例如蛋白激酶C或PI(3)激酶抑制劑，例如星形孢菌素和相關的小分子，例如UCN-01、BAY 43-9006、苔蘚蟲素(Bryostatin)1、哌立福辛、利莫福辛(limofosine)、米哚妥林、CGP52421、RO318220、RO320432、GO 6976、Isis 3521、LY333531、LY379196、SU5416、SU6668、AG1296、伊馬替尼等；米哚妥林是一種天然存在的生物堿星形孢菌素的衍生物，其化學名為(N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺)，已在1998年10月21日公布的歐洲專利第0296110號，以及1992年3月3日公布的美國專利第5,093,330號、日本專利第2708047號(均屬于同一申請人)中作了具體描述。米哚妥林最初被鑒別為是一種蛋白激酶C(PKC)抑制劑(Meyer T、Regenass U、Fabbro D等Int J Cancer 43851-856，1989)。
抑制PDGF受體酪氨酸激酶的化合物或抗體或與PDGF結合或減少PDGF受體表達的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，CT52923、RP-1776、GFB-111、吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮等；抑制EGF受體酪氨酸激酶的化合物或抗體或與EGF結合或減少EGF受體例如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4的表達或與EGF或EGF相關配體結合的化合物，特別是那些在以下專利中概括和具體公開的化合物、蛋白或單克隆抗體WO 97/02266，例如實施例39中的化合物，或EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722，EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和特別是WO 96/30347(例如稱為CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839，Iressa)和WO 95/03283(例如化合物ZM 105180)；例如曲妥單抗(Herpetin)、西妥昔單抗(cetuximab)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3、視黃酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚，或影響GRB2、IMC-C225的化合物；或抑制VEGF受體酪氨酸激酶或VEGF受體的化合物或抗體或與VEGF結合的化合物，例如在以下專利中概括和具體公開的蛋白、小分子或單克隆抗體WO 98/35958，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽，例如琥珀酸鹽，或WO 00/09495、WO 00/27820、WO00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 00/37502、WO 94/10202和EP 0769947；以下文獻中所述的那些化合物M.Prewett等人，CancerResearch59(1999)5209-5218；F.Yuan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.美國，93卷，14765-14770頁，1996年12月；Z.Zhu等人，Cancer Res.58，1998，3209-3214；J.Mordenti等人，Toxicologic Pathology，27卷，第1期，14-21頁，1999；M.S.O’Reilly等人，Cell 79，1994，315-328所述的血管緊張素(AngiostatinTM)；M.S.O’Reilly等人，Cell 88，1997，277-285所述的內皮生長抑素(EndostatinTM)；鄰氨基苯甲酸酰胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668或抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，例如重組人單克隆抗IgE抗體(RhuMab)；f)抑制素，例如具有HMG-CoA還原酶抑制活性的抑制素，例如氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、托伐他汀、西伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀或尼伐他?。籫)刺激生長因子生成從而提高腔內內皮再生的化合物、蛋白、生長因子，如FGF和IGF；h)基質金屬蛋白酶抑制劑，例如巴馬司他、馬馬司他、托卡特、CGS 27023、RS 130830或AG3340；k)激酶調節(jié)劑(即拮抗劑或激動劑)，例如JNK、ERK1/2、MAPK或STAT；l)刺激(NO)或NO供體釋放的化合物，例如二氮亞烯鎓二酸鹽(diazeniumdiolate)、S-亞硝基硫醇、中離子(mesoionic)噁三唑、異山梨醇或其組合，例如單硝酸酯和/或二硝酸酯；
m)促生長素抑制素類似物，例如奧曲肽、蘭瑞肽、伐普肽或具有促生長抑制素激動劑性質的環(huán)己肽，例如環(huán)[4-(NH2-C2H4-NH-CO-O)Pro-Phg-DTrp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe]；或與PEG在化學上相關聯(lián)的修飾的GH類似物，例如培維索孟；n)醛固酮合成酶抑制劑或醛固酮受體阻斷劑，例如依普利酮，或抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的化合物，例如腎素抑制劑，例如SPP100，ACE抑制劑，例如卡托普利、依那普利、賴諾普利、福辛普利、貝那普利、喹那普利、雷米普利、咪噠普利、培哚普利、特丁胺、群多普利或莫西普利，或ACE受體阻斷劑，例如氯沙坦、依貝沙坦、坎地沙坦西酯(cilexetil)、纈沙坦或奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)；o)霉酚酸或其鹽，例如霉酚酸鈉，或其前體藥物，例如霉酚酸酯；p)雷帕霉素衍生物。雷帕霉素是一種已知的大環(huán)內酯類抗生素，由吸水鏈霉菌分泌，它抑制mTOR。具有mTOR抑制性質的雷帕霉素衍生物意指取代的雷帕霉素，例如40-取代的雷帕霉素或16-取代的雷帕霉素，或32-氫化的雷帕霉素。代表性的雷帕霉素衍生物的例子是例如32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素、40-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也稱CCI779)或40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也稱ABT578)。優(yōu)選的化合物是例如在WO94/09010的實施例8中公開的40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素，或在WO96/41807中公開的32-去氧雷帕霉素或16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氫雷帕霉素。雷帕霉素衍生物也可包括所謂的雷帕霉素類似物，例如在WO98/02441和WO01/14387中公開的，例如AP23573。
如果存在的話，以上列表中還包括以上所公開化合物的可藥用鹽、相應的外消旋物、非對映異構體、對映異構體、互變異構體以及相應的結晶變體，例如溶劑合物、水合物和多晶型物。
抗體是指單克隆抗體、多克隆抗體、由至少兩個完整抗體形成的多特異性抗體以及抗體片段，只要它們表現(xiàn)出所需的生物學活性即可。
依據(jù)本發(fā)明，化合物I優(yōu)選局部應用，或與一種或多種選自以上定義的a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)、cox-2抑制劑、細胞因子抑制劑或趨化因子抑制劑的輔藥聯(lián)合給藥。
因此，本發(fā)明也涉及一種治療患有此處描述的疾病的溫血動物的方法，其包括向該動物施用一種組合，該組合含有聯(lián)合治療有效量的(a)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺和(b)一種或多種選自如上定義的a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)、cox-2抑制劑、細胞因子抑制劑或趨化因子抑制劑的輔藥，其中的化合物也可以以其可藥用鹽的形式存在。
此外，本發(fā)明還涉及一種組合，例如組合的制劑或藥物組合物，其含有用于同時、分別或順序使用的(a)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺和(b)一種或多種選自以上定義的a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)、cox-2抑制劑、細胞因子抑制劑或趨化因子抑制劑的輔藥，其中的活性成分在每種情況下均可以以游離形式或可藥用鹽的形式存在，并可任選地包含至少一種可藥用的載體。
包含(a)N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺和(b)一種或多種選自以上定義的a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)、j)、k)、l)、m)、n)、o)、p)、cox-2抑制劑、細胞因子抑制劑或趨化因子抑制劑的輔藥，其中的活性成分在每種情況下均可以以游離形式或可藥用鹽的形式存在，并任選地包含至少一種可藥用的載體的組合在下文中稱為本發(fā)明的組合。
在本發(fā)明的意義之內的優(yōu)選輔藥選自具有mTOR抑制作用的雷帕霉素衍生物或雷帕霉素，具有淋巴細胞耗竭性質的EDG受體激動劑，cox-2抑制劑，吡美莫司，細胞因子抑制劑，趨化因子抑制劑，抗增殖劑，抑制素，蛋白質，生長因子或刺激生長因子生成、以提高腔內內皮再生長的化合物，基質金屬蛋白酶抑制劑，促生長素抑制素類似物，醛固酮合成酶抑制劑或醛固酮受體阻滯劑和抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的化合物。最優(yōu)選的活性輔藥選自鈣調磷酸酶抑制劑、霉酚酸、雷帕霉素和米哚妥林或其鹽或其前藥，它們均可釋放地粘附在藥物釋放裝置或系統(tǒng)上。
此外，本發(fā)明涉及一種如上描述的組合，其為特別適于此處描述的涂層釋放裝置或系統(tǒng)(例如支架、導管)的形式。優(yōu)選為緩釋藥物組合的形式(控釋)。
更加令人驚訝的是實驗發(fā)現(xiàn)，與只應用本發(fā)明的組合中的一種藥學活性成分的單一療法相比，體內施用本發(fā)明的組合，不僅帶來有益的效果，特別是一種協(xié)同的治療效果，例如在減緩、阻滯或逆轉此處描述的疾病方面的協(xié)同效果，而且還帶來其它令人驚訝的有益效果，例如較少副作用，提高生活質量，減少死亡率和發(fā)病率。特別是，當與聯(lián)用成分(a)聯(lián)合應用時，觀察到細胞內聯(lián)用成分(b)的攝取增加。
本發(fā)明的組合可以是一種組合制劑或一種藥物組合物。
本發(fā)明的一個目的是提供一種藥物組合物，其包含對此處描述的疾病聯(lián)合治療有效量的本發(fā)明的組合。在該組合物中，聯(lián)用成分(a)和(b)可以組合的單元劑量形式，或以兩個分開的單元劑量形式共同施用或一個接一個地施用或分別施用。單元劑量形式也可以是一種固定的組合物。
根據(jù)本發(fā)明，用于分別施用聯(lián)用成分(a)和(b)的藥物組合物以及用于以固定組合形式施用的藥用組合物，即含有至少兩種聯(lián)用成分(a)和(b)的單一蓋侖組合物，可以以本身熟知的方式配制，而且都適合哺乳動物(溫血動物)、包括人的腸道(如口腔或直腸)或非腸道給藥，其含有治療有效量的至少一種藥學活性的聯(lián)用成分，或同時含有一種或多種可藥用的載體，特別是適合腸道或非腸道給藥的載體。
新的藥物組合物包含，例如約10到約100％，優(yōu)選約20％到約60％的活性成分。用于腸道或非腸道給藥的組合療法的藥物制劑是例如單位劑量形式的藥物制劑，例如糖衣片、素片、膠囊或栓劑，此外還有安剖劑。如果不特別指明，這些制劑按照本身已知的常用方法配制，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或凍干過程來配制。應當認識到，包含在每一劑型的單個劑量內的聯(lián)用成分的單位含量本身并不需要一定形成有效量，因為所需的有效量可通過施用多個劑量單位來達到。
具體地講，本發(fā)明的組合中的各聯(lián)用成分的治療有效量可以同時給藥或以任何順序相繼給藥，并且各成分可以單獨給藥或以固定的組合給藥。例如，本發(fā)明的延緩疾病的進程或對其進行治療的方法包括(i)施用游離或可藥用鹽形式的聯(lián)用成分(a)和(ii)施用游離或可藥用鹽形式的聯(lián)用成分(b)，(a)和(b)以聯(lián)合治療有效量、優(yōu)選以協(xié)同有效量同時進行給藥或以任何順序相繼進行給藥，例如以與文中所描述的量相一致的日劑量來進行給藥。在治療過程中，本發(fā)明的組合的各聯(lián)用成分可以在不同的時間分別給藥或以分開的或單一的組合形式同時進行給藥。此外，術語“給藥”還包括使用在體內可轉化成所述聯(lián)用成分的前體藥物。因此，本發(fā)明應理解為包含同時或交替治療的所有這些方案并且術語“給藥”也具有相應地的解釋。
本發(fā)明的組合中所用的各聯(lián)用成分的有效劑量可以根據(jù)所用的特定化合物或藥物組合物、給藥方式、所治療的病癥、所治療病癥的嚴重程度進行變化。因此，應根據(jù)許多因素來對本發(fā)明的組合的劑量方案進行選擇，所述因素包括給藥途徑以及患者的腎和肝功能。主治醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)的普通技術人員可以很容易的確定并開出預防、逆轉或阻止病癥進展所需的單個活性成分的有效量。最精確地使活性成分的濃度處于有效但無毒的范圍內需要以活性成分在靶部位的利用度的動力學為基礎。
這里所用的術語“聯(lián)合制劑”尤其是指“組分包”，它是指如上所定義的聯(lián)用成分(a)和(b)可以獨立地進行給藥或通過使用含有不同數(shù)量的聯(lián)用成分(a)和(b)的不同的固定聯(lián)合形式來進行給藥，即可以同時或在不同的時間點進行給藥。藥盒的各部分可以例如同時給藥或按時間順序交錯給藥，即組分包的任何部分可以在不同的時間點并以相同或不同的時間間隔進行給藥。特別優(yōu)選所選擇的時間間隔可以使各部分的聯(lián)合應用對所治療疾病的效果大于僅使用該聯(lián)用成分(a)和(b)中的任何一種所獲得的效果。在聯(lián)合制劑中用于進行給藥的聯(lián)用成分(a)與聯(lián)用成分(b)的總量的比例可以進行變化，例如，為了符合所治療的患者亞人群的需要或單個患者的需要(這些患者由于具體的疾病、年齡、性別、體重等的不同而具有不同的需要)而進行變化。優(yōu)選至少可以獲得一種有益效果，例如聯(lián)用成分(a)和(b)的作用相互增強，特別是具有協(xié)同作用，例如高于相加的作用、額外增加的有利作用、較少的副作用、以聯(lián)用成分(a)和(b)中一種或兩種的非有效劑量獲得聯(lián)合治療效果，并且十分優(yōu)選聯(lián)用成分(a)和(b)具有強的協(xié)同作用。
本發(fā)明還提供了化合物I與以下物質聯(lián)合的施用、局部施用或遞送鈣調磷酸酶抑制劑，例如以上所公開的那些；mTOR抑制劑，例如雷帕霉素衍生物例如40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素；EDG-受體激動劑，例如以上所公開的那些；微管穩(wěn)定劑或去穩(wěn)定劑，例如以上公開的那些；抑制PDGF受體酪氨酸激酶的化合物或抗體或與PDGF結合或減少PDGF受體表達的化合物，例如以上公開的那些；抑制EGF受體酪氨酸激酶的化合物或抗體或與EGF結合或減少EGF受體表達的化合物，例如以上公開的那些；抑制VEGF受體酪氨酸激酶或VEGF受體的化合物或抗體或與VEGF結合的化合物，例如以上公開的那些；激酶抑制劑或調節(jié)劑(即拮抗劑或激動劑)，例如以上公開的那些。
根據(jù)本發(fā)明的具體發(fā)現(xiàn)，提供了1.1在有需要的哺乳動物中預防或治療平滑肌細胞在中空管(例如基于導管的裝置)中增殖和遷移或細胞增殖增加或凋亡減少或基質沉積增加的方法，包括局部施用治療有效量的化合物I，其任選地與一種或多種例如以上所公開的其它活性成分聯(lián)用。
1.2用于治療管壁內膜增厚的方法，包括由任何基于導管的裝置(例如留置支路、瘺管或導管)中或腔內醫(yī)療裝置中控制遞送治療有效量的化合物I，其任選地與一種或多種其它活性成分聯(lián)用，例如以上公開的活性成分。所治療的管壁內膜增厚優(yōu)選為重構、肥大性重構、基質沉積、纖維蛋白沉積、新內膜生長、狹窄、再狹窄，例如血管再造或新血管形成，和/或炎癥和/或血栓形成后的狹窄、再狹窄。
1.3用于預防或治療中空管中的炎性疾病、例如T-細胞誘導的炎癥的方法，包括由任何基于導管的裝置、腔內醫(yī)療裝置或外膜醫(yī)療裝置中控制遞送治療有效量的化合物I，其任選地與一種或多種其它活性輔藥聯(lián)用，例如以上所公開的活性輔藥。
1.4穩(wěn)定需要所述穩(wěn)定作用的個體的血管中的易損斑塊的方法，包括由任何基于導管的裝置、腔內醫(yī)療裝置或外膜醫(yī)療裝置中控制遞送治療有效量的化合物I，其任選地與一種或多種其它活性輔藥聯(lián)用，例如以上所公開的活性輔藥。
1.5 1.1至1.4中所定義的方法，同時或依次與施用治療有效量的化合物I聯(lián)用。化合物I優(yōu)選口服施用。
或者，1.1至1.4中所定義的方法可同時或依次與施用治療有效量的活性輔藥聯(lián)用。
1.6在糖尿病患者中預防或治療再狹窄的方法，包括向所述患者施用治療有效量化合物I，其任選地與一種或多種其它活性輔藥聯(lián)用，例如以上所公開的活性輔藥。
1.7預防或治療再狹窄(例如糖尿病患者、高血壓患者的再狹窄)的方法，包括由任何基于導管的裝置、腔內醫(yī)療裝置或外膜醫(yī)療裝置中控制遞送治療有效量的化合物I，其任選地與一種或多種其它活性輔藥聯(lián)用，例如以上所公開的活性輔藥。
1.8包括以上1.6和1.7項下所公開的方法步驟的組合的方法。
1.9用于在有需要的個體中預防或減輕與在靜脈或動脈中插入或修復留置支路、瘺管或導管、優(yōu)選大孔導管或與實際治療有關的血管通路功能障礙的方法，包括向所述個體施用化合物I，其任選地與一種或多種其它活性輔藥聯(lián)用，例如以上所公開的活性輔藥，或由藥物遞送醫(yī)療裝置或系統(tǒng)中控制遞送治療有效量的化合物I，其任選地與一種或多種其它活性輔藥聯(lián)用，例如以上所公開的活性輔藥。
本發(fā)明優(yōu)選涉及預防或減輕透析(例如血液透析)患者的血管通路功能障礙。
1.10用于穩(wěn)定或修復個體的動脈或靜脈瘤的方法，包括由任何基于導管的裝置、腔內醫(yī)療裝置或外膜醫(yī)療裝置中控制遞送治療有效量的化合物I，其任選地與一種或多種其它活性輔藥聯(lián)用，例如以上所公開的活性輔藥。
1.11用于預防或治療個體的吻合部位增生的方法，包括由任何基于導管的裝置、腔內醫(yī)療裝置或外膜醫(yī)療裝置中控制遞送治療有效量的化合物I，其任選地與一種或多種其它活性輔藥聯(lián)用，例如以上所公開的活性輔藥。
1.12用于預防或治療個體的動脈例如主動脈的旁路吻合的方法，包括由任何基于導管的裝置、腔內醫(yī)療裝置或外膜醫(yī)療裝置中控制遞送治療有效量的化合物I，其任選地與一種或多種其它活性輔藥聯(lián)用，例如以上所公開的活性輔藥。
1.13 1.9至1.12中所定義的方法，同時或依次與施用治療有效量的化合物I聯(lián)用?；衔颕優(yōu)選口服施用。
或者，1.9至1.12中所定義的方法可同時或依次與施用治療有效量的活性輔藥聯(lián)用。
2.1藥物遞送裝置或系統(tǒng)，其包含a)適于在中空管中局部應用或施用的醫(yī)療裝置，例如中空管管腔內或管腔外的基于導管的遞送裝置(例如留置支路、瘺管或導管)或醫(yī)療裝置，如放置于外膜內的植入劑或鞘(sheath)，和b)治療劑量的化合物I，其任選地與治療劑量的一種或多種其它活性輔藥聯(lián)用，例如以上所公開的活性輔藥，各活性劑均可可釋放性地附著于基于導管的遞送裝置或醫(yī)療裝置上。
2.2在此所定義的裝置，其用于1.1至1.12項下所定義的任一種方法。
3.1任選與一種或多種其它活性輔藥聯(lián)用的化合物I在1.4、1.6或1.9項下所定義的任一種方法中的用途，或任選與一種多種其它活性輔藥聯(lián)用的化合物I在制備用于1.4、1.6或1.9項下所定義的任一種方法的藥物中的用途。
3.2任選與在此定義的活性輔藥組合的化合物I在制備在此所定義的用于1.1至1.12項下所定義的任一種方法的裝置中的用途。
3.3涂布、浸漬或摻入(即可釋放性地附著于醫(yī)療裝置上)在此所述的化合物I的留置支路、瘺管或導管在制備藥物中的用途，所述藥物用于在有需要的個體中預防或減輕與在靜脈或動脈中插入或修復留置支路、瘺管或導管有關的血管通路功能障礙。
4.用于1.4、1.6或1.9項下所定義的任一種方法的藥物組合物，其包含化合物I以及一種或多種適用的可藥用稀釋劑或載體。
所述的局部遞送裝置或系統(tǒng)可用于減輕在此所提及血管損傷，例如在任何血管部位進行的血管再造、旁路或移植手術附帶引起的狹窄、再狹窄或支架內再狹窄，所述血管部位包括冠狀動脈、頸動脈、腎動脈、外周動脈、大腦動脈或任何其它動脈或靜脈部位；可用于減輕吻合部位狹窄或增生，包括以下動-靜脈透析通路情況中的狹窄或增生伴有或不伴有聚四氟乙烯或例如Gore-Tex移植以及伴有或不伴有支架置入，或同時伴有任何其它心臟或移植手術，或先天性血管介入。在一項優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明還提供了以上所公開的藥物遞送系統(tǒng)或裝置，其還包含藥物源，用于遞送治療劑量的具有mTOR抑制性質的雷帕霉素衍生物或雷帕霉素、具有淋巴細胞耗竭性質的EDG-受體激動劑、cox-2抑制劑、吡美莫司、細胞因子抑制劑、趨化因子抑制劑、抗增殖劑、促生長素抑制素類似物、醛固酮合成酶抑制劑或醛固酮受體阻斷劑和抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的化合物，或抑制PDGF受體酪氨酸激酶的抗體或與PDGF結合或減少PDGF受體表達的化合物例如以上公開的所述化合物、抑制EGF受體酪氨酸激酶的化合物或抗體或與EGF結合或減少EGF受體表達的化合物例如以上公開的所述化合物、抑制VEGF受體酪氨酸激酶或VEGF受體的化合物或抗體或與VEGF結合的化合物，各活性劑均可釋放性地附著于基于導管的遞送裝置或醫(yī)療裝置上。
支架置入后的再閉塞是由于在支架邊緣內形成再狹窄損傷和局部遞送裝置或系統(tǒng)(例如支架)近端和遠端邊緣的縮窄性重構。化合物I特別有用，因為它還減輕局部遞送裝置或系統(tǒng)(例如支架)近端和遠端邊緣的縮窄性重構。目前所用的很多化合物(例如西羅莫司)不能顯著抑制所述的縮窄性重構(抑制作用僅僅對心內膜損傷大小顯著)。因此，與目前所用的化合物相比，化合物I提供了出乎意料的優(yōu)勢，并且在此所述的涂布、浸漬或摻入了化合物I的局部遞送裝置或系統(tǒng)特別有用。
化合物I或其可藥用的鹽在下文中稱為“藥物”。在此所公開的可與化合物I聯(lián)用的其它活性成分在下文中統(tǒng)稱為“輔藥”。藥物意指藥物或藥物+輔藥。
優(yōu)選在脈管損傷部位或脈管損傷部位附近進行局部施用。
可通過一種或多種以下途徑施用經(jīng)導管或其它脈管內遞送系統(tǒng)、鼻內、支氣管內、腹膜間(interperitoneally)或食管。中空管包括循環(huán)系統(tǒng)脈管如血管(動脈或靜脈)、組織腔、淋巴通路、消化道、呼吸道、排泄系統(tǒng)導管、生殖系統(tǒng)管道和導管、體腔管道等。藥物的局部施用或應用可提供所述藥物的集中遞送，在靶組織中達到無法通過其它施用途徑獲得的組織水平。另外，局部施用或應用可減少遠端或全身毒性的危險。根據(jù)本發(fā)明，平滑肌細胞的增殖或遷移優(yōu)選在局部治療或支架置入部位的緊臨的近端或遠端被抑制或減少。
向中空管局部遞送藥物的方法可以是通過從內部或外部向中空管物理遞送藥物。局部藥物遞送包括導管遞送系統(tǒng)、局部注射裝置或系統(tǒng)或留置裝置。所述裝置或系統(tǒng)包括但不局限于留置支路、瘺管、導管、支架、腔內套管(endolumenal sleeve)、支架-移植物、脂質體、控釋骨架、聚合物腔內鋪面(polymeric endoluminal paving)或其它管內裝置、栓塞遞送微粒、細胞靶向如基于親和性的遞送、中空管周圍的內貼劑、中空管周圍的外貼劑、中空管套、外鋪面、外支架套管等。參見Eccleston等人(1995)Interventional Cardiology Monitor 133-40-41和Slepian，N.J.(1996)Intervente Cardiol.1103-116或Regar E、Sianos G、Serruys PW，“支架發(fā)展和局部藥物遞送”，Br Med Bull 2001，59227-48，其公開內容在此引入作為參考。優(yōu)選地，所述遞送裝置或系統(tǒng)滿足藥理學、藥動學和機械學要求。其還優(yōu)選適合于滅菌。
本發(fā)明的支架可以是任何支架，包括自膨式支架、或通過使球囊充氣而可放射狀膨脹的支架或通過膨脹元件膨脹的支架、或通過使用供熱無線電頻率以使支架改變體積而膨脹的支架。
藥物的遞送或應用可使用留置支路、瘺管、支架或套管或鞘進行。可使用包含或涂布有其中已浸漬或摻入藥物的聚合物或其它生物相容性材料例如多孔陶瓷，例如納米多孔陶瓷的支架。所述支架可以是生物可降解的，或者當旨在持久使用時可由金屬或合金例如Ni和Ti或另一種穩(wěn)定的物質制成。也可以將藥物包埋在已改進為含有微孔或管道的金屬支架內或移植體內。對于局部遞送，也可以使用由聚合物或其它生物相容性材料、例如以上所公開的材料制成的、含有藥物的腔和/或離腔的涂層或外套管。
“生物相容性”意指不引起或引起最小的負性組織反應、包括例如血栓形成和/或炎癥的材料。
支架通常可用作留置在導管或脈管的管腔內的管狀結構以減輕阻塞。它們可以以非膨脹形式插入管腔，然后自動膨脹(自膨式支架)或在第二種裝置的幫助下原位膨脹，例如安裝有導管的血管成形術球囊，其在狹窄的脈管或身體通道內膨脹以便破壞與管壁組分相連的阻塞并獲得擴大的管腔。或者，可以使用在較低溫度下容易變形的支架插入中空管中安裝到位后，所述支架恢復其初始形狀并在中空管例如食管或氣管的內壁上施加可保持的且溫和的壓力。
例如，所述藥物可通過多種方法和利用任何生物相容性材料摻入或附著于支架(或留置支路、瘺管或導管)；可將其摻入例如聚合物或聚合物骨架中并噴在支架的外表面上。可在溶劑或溶劑混合物中制備藥物和聚合物材料的混合物，并同樣通過浸涂、刷涂和/或浸涂/旋涂將其應用于支架表面，可使溶劑蒸發(fā)以得到含有包埋的藥物的薄膜。對于其中藥物由微孔、撐桿(strut)或管道遞送的支架，可另外將聚合物溶液作為外層應用以控制藥物釋放；或者，可將藥物包括在微孔、撐桿或管道中并可將輔藥摻入外層中，或相反。也可將藥物附著于支架(或留置支路、瘺管或導管)內層并將輔藥附著于外層，或相反。藥物也可通過共價鍵例如酯、酰胺或酸酐連接于支架(或留置支路、瘺管或導管)表面，涉及化學衍生化。還可將藥物摻入生物相容性多孔陶瓷涂層、例如納米多孔陶瓷涂層中。本發(fā)明的醫(yī)療裝置設計用于在釋放活性劑的同時或隨后釋放活性輔藥。
聚合物材料的例子包括親水性、疏水性或生物相容性生物可降解的材料，例如聚羧酸；纖維素聚合物；淀粉；膠原；透明質酸；明膠；基于內酯的聚酯或共聚酯，例如聚丙交酯；聚乙交酯；聚丙交酯-乙交酯；聚己內酯；聚己內酯-乙交酯；聚(羥基丁酸酯)；聚(羥基戊酸酯)；聚羥基(丁酸酯-共-戊酸酯)；乙交酯-碳酸亞丙基酯共聚物；聚(二噁烷酮)；聚原酸酯；聚酐；聚氨基酸；多糖；聚磷酸酯；聚磷酸酯-氨基甲酸酯；聚氰基丙烯酸酯；聚磷腈；聚(醚-酯)共聚物，例如PEO-PLLA、纖維蛋白；纖維蛋白原；或其混合物；以及生物相容性的非降解材料，例如聚氨基甲酸酯；聚烯烴；聚酯；聚酰胺；聚己內酰胺；聚酰亞胺；聚氯乙烯；聚乙烯基·甲基醚；聚乙烯醇或乙烯醇/烯烴共聚物，例如乙烯醇/乙烯共聚物；聚丙烯腈；乙烯單體與烯烴的聚苯乙烯共聚物，例如苯乙烯丙烯腈共聚物，乙烯甲基丙烯酸甲酯共聚物；聚二甲基硅氧烷；聚(乙烯-乙酸乙烯酯)；基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物，例如聚甲基丙烯酸丁酯，聚(甲基丙烯酸羥乙酯)；聚乙烯吡咯烷酮；氟化聚合物如聚四氟乙烯；纖維素酯例如醋酸纖維素、硝酸纖維素或丙酸纖維素；或其混合物。
當使用聚合物骨架時，其可包含2層，例如其中摻入一種或多種藥物的底層，例如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚甲基丙烯酸丁酯，和表層，例如聚甲基丙烯酸丁酯，該層不含藥物并用作藥物的擴散控制層?；蛘?，可將藥物包含在底層并將輔藥摻入外層，或相反。聚合物骨架的總厚度可以為約1至20μ或更厚。
根據(jù)本發(fā)明的方法或在本發(fā)明的裝置或系統(tǒng)中，藥物可通過被動、主動方式或在活化作用例如光活化作用下釋放。
藥物在一段時間中從聚合物材料或支架、留置支路、瘺管或導管中釋放并進入周圍組織，例如長達約1個月至1年。本發(fā)明的局部遞送可在疾病部位產(chǎn)生高濃度的藥物，而在循環(huán)中化合物的濃度較低。局部遞送所用的藥物量隨所用化合物、待治療的病癥以及所需效果而異。對于本發(fā)明的目的，將施用治療有效量；例如，將藥物遞送裝置或系統(tǒng)設置為以0.001至800μg/天、優(yōu)選0.001至200μg/天的速度釋放活性劑和/或活性輔藥。“治療有效量”意指足以抑制細胞增殖并導致預防和治療疾病狀態(tài)的量。具體而言，對于預防或治療血管問題例如血管再造后的血管問題或抗腫瘤治療，與全身性施用相比，局部遞送需要更少的化合物。
本發(fā)明涉及用于在哺乳動物、特別是人中預防或減輕與在靜脈中插入或修復留置支路、瘺管或導管、優(yōu)選大孔導管或與實際治療有關的血管通路功能障礙的方法，其包括向所述個體以約0.1mg至2400mg、優(yōu)選約10mg至1000mg、最優(yōu)選約10mg至約600mg的劑量施用N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(化合物I)或其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物、特別是人中預防或減輕與在靜脈中插入或修復留置支路、瘺管或導管、優(yōu)選大孔導管或與實際治療有關的血管通路功能障礙的方法，其包括向所述個體以約0.1mg至2400mg、優(yōu)選約10mg至1000mg、最優(yōu)選約10mg至600mg的日劑量施用N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(化合物I)或其可藥用鹽，用于與插入或修復留置支路、瘺管或導管、優(yōu)選大孔導管或與實際治療有關的至少一周、優(yōu)選至少兩周的治療期。
用于本發(fā)明的化合物I的優(yōu)選的日劑量為約0.1mg至2400mg、優(yōu)選約10mg至1000mg、最優(yōu)選約10mg至600mg。用于本發(fā)明的化合物I的更優(yōu)選的日劑量為約50mg至約600mg。用于本發(fā)明的化合物I的特別優(yōu)選日劑量為約100mg至200mg。
用于本發(fā)明的與插入或修復留置支路、瘺管或導管或與實際治療有關的預期治療期為約85天。用于本發(fā)明的與插入或修復留置支路、瘺管或導管或與實際治療有關的預期治療期為約70天。用于本發(fā)明的與插入或修復留置支路、瘺管或導管或與實際治療有關的另外的預期治療期為約50天。用于本發(fā)明的與插入或修復留置支路、瘺管或導管或與實際治療有關的優(yōu)選的治療期為約28天。用于本發(fā)明的與插入或修復留置支路、瘺管或導管或與實際治療有關的另外的預期治療期為14天。
用于本發(fā)明的優(yōu)選方法是在透析患者中預防或減輕與插入或修復留置支路、瘺管或導管或與實際治療有關的以下情形的方法血管血栓形成和/或瘺管失效和/或支路失效和/或血管通路凝血和/或狹窄和/或再狹窄和/或需要去除留置通路凝固支路、瘺管或導管的凝塊。
用于本發(fā)明的優(yōu)選方法是在癌癥患者中預防或減輕與插入或修復留置支路、瘺管或導管或與實際治療有關的以下情形的方法血管血栓形成和/或瘺管失效和/或支路失效和/或血管通路凝血和/或狹窄和/或再狹窄和/或需要去除留置通路凝固支路、瘺管或導管的凝塊。
用于本發(fā)明的優(yōu)選方法是在全胃腸外營養(yǎng)(TPN)患者中預防或減輕與插入或修復留置支路、瘺管或導管或與實際治療有關的以下情形的方法血管血栓形成和/或瘺管失效和/或支路失效和/或血管通路凝血和/或狹窄和/或再狹窄和/或需要去除留置通路凝固支路、瘺管或導管的凝塊。
用于本發(fā)明的優(yōu)選方法是在患有可預先處置以加速或延遲對損傷的血管反應的病癥的患者中例如在透析患者中預防或減輕與插入或修復留置支路、瘺管或導管或與實際治療有關的以下情形的方法血管血栓形成和/或瘺管失效和/或支路失效和/或血管通路凝血和/或狹窄和/或再狹窄和/或需要去除留置通路凝固支路、瘺管或導管的凝塊。
最后，本發(fā)明還涉及用在此所述的化合物I涂層(即可釋放性地附著于醫(yī)療裝置上)的留置支路、瘺管或導管的用途，用于制備用于在有需要的哺乳動物中預防或減輕與插入或修復留置支路、瘺管或導管有關的血管通路功能障礙。
在此所用的“預防或減輕與插入或修復留置支路、瘺管或導管有關的血管通路功能障礙”意指與未治療的患者相比，在觀察期間采集的、用化合物I治療的患者的血管血栓形成和/或瘺管失效和/或支路失效和/或血管通路凝血和/或狹窄和/或再狹窄和/或需要去除留置通路凝固支路、瘺管或導管的凝塊的發(fā)生被預防或減輕。
在此所用的短語“與插入或修復留置支路、瘺管或導管有關的”意指化合物I的治療可在插入或修復留置支路、瘺管或導管或在實際治療如透析治療后立即、例如在4至8小時內開始；在插入或修復留置支路、瘺管或導管或在實際治療如透析治療后幾天內、例如約7天、優(yōu)選約1或2天內開始；或在插入或修復留置支路、瘺管或導管或在實際治療如透析治療前的若干天、例如約30天、優(yōu)選約14天、優(yōu)選約7天開始。短語“與插入或修復留置支路、瘺管或導管有關的”還涉及例如在插入、修復或治療的上午或當天省略一個劑量或多個劑量的給藥方案。短語“與插入或修復留置支路、瘺管或導管有關的”還涉及省略一天的藥物治療或多天的藥物治療的給藥方案。
術語“治療”和其派生詞意指預防性和治療性治療。
當在此用于指外科手術時，術語“治療”包括選自以下的手術通路手術、瘺管或支路的安裝術、導管插入、實際的疾病治療如透析治療，以及去除通路支路、瘺管或導管的凝塊。另外，插入通路的治療還包括通路的修復/修改。例如，可將經(jīng)歷透析通路支路失效患者的通路例如通過血管成形術修復。
在此所用的術語“在觀察期間采集的”意指不超過或約12個月、優(yōu)選12個月的一段時間。
化合物I或其可藥用鹽表現(xiàn)出可預防或消除血管通路功能障礙的出乎意料的高效力，原因是其出乎意料的多功能活性，以及其在血管通路功能障礙不同方面的活性，所述的不同方面如管腔變窄、平滑肌細胞增殖和遷移、胞外基質的蓄積、內膜增厚、新生內膜和外膜內的血管生成、白細胞募集、淋巴細胞運輸損傷、巨噬細胞活化、巨噬細胞層內附于PTEE移植物材料、細胞因子和細胞生長刺激因子的活化、靜脈新生內膜增生(VNH)、血栓形成、狹窄(例如在動脈或靜脈吻合部位)、與血液透析導管有關的感染、膽充血、炎癥以及最終膽管樹充血、血管壁肥大、肥大性重構(Mann MJ.(Curr Cardio Rep 2000年1月；2(1)29-33))。
本發(fā)明特別涉及其中施用日劑量為0.1mg至1000mg、優(yōu)選約10mg至600mg、最優(yōu)選約100mg至200mg化合物I的甲磺酸鹽的所述方法。
無需進一步闡述，可以認為本領域任何技術人員可以根據(jù)以上描述最大程度地利用本發(fā)明。因此，以下實施例僅僅是闡述性解釋，不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
優(yōu)選的組合是包含與以下物質聯(lián)用或聯(lián)合的化合物I的那些組合具有抗增殖性質的化合物例如泰素、紫杉醇、多西他塞、埃博霉素(epothilone)、酪氨酸激酶抑制劑、VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑、VEGF受體抑制劑、與VEGF結合的化合物、mTOR抑制劑例如雷帕霉素衍生物例如40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素、具有抗炎性質的化合物例如甾族化合物、環(huán)加氧酶抑制劑，當用于治療或預防糖尿病患者的再狹窄時，化合物I與具有抗炎性質的化合物的組合具有特別有益的作用。
藥物的效用可以在動物試驗方法中以及在臨床中、例如下文所述的方法中證實。
實施例1在28天大鼠頸動脈球囊損傷模型中對晚期新生內膜損傷形成的抑制作用在大鼠球囊擴張頸動脈模型中，已證明有多種化合物可在2周時抑制內膜損傷形成，但是只有少數(shù)化合物被證實在4周時有效。在以下的大鼠模型中對式I化合物進行了試驗。
將大鼠用安慰劑或式I化合物口服給藥。在手術前3天開始每日給藥并持續(xù)31天。用Clowes等人.Lab.Invest.1983；49；208-215所述的方法將大鼠頸動脈致球囊損傷。在球囊損傷后的28天處死大鼠后，摘除頸動脈并進行組織學和形態(tài)測定評價。在該試驗中，當以0.2至3.5mg/kg、優(yōu)選0.5至2.0mg/kg的劑量施用時，式I化合物可顯著減輕球囊損傷后28天時的新生內膜損傷形成。例如對于以0.5、1.0和2.0mg/kg的劑量施用的化合物I，所有三個劑量下的抑制百分比相似在最低劑量(0.5mg/kg)下抑制率為17％，在最高劑量(2.0mg/kg)下抑制率為37％?；衔颕在球囊擴張后4周時具有抑制損傷的有益作用。
實施例2在兔髂支架模型中28天時對再狹窄(例如支架內再狹窄)的抑制作用在新西蘭白兔髂動脈中進行聯(lián)合的血管成形術和支架置入術。通過使處于動脈中部的3.0×9.0mm的血管成形術球囊膨脹、然后將導管“后拉”1個球囊長度實施髂動脈球囊損傷。將球囊損傷重復2次，并于6atm下將3.0×12mm的支架在髂動脈中放置30秒。然后以相同方法在對側髂動脈上實施球囊損傷和支架放置。在支架放置后進行血管造影。所有動物每天均接受40mg/天的口服阿司匹林作為抗血小板治療并用標準低膽固醇兔飼料喂養(yǎng)。支架置入后28天，將動物麻醉并實施安樂死，在100mmHg下用乳酸林格氏液將動脈樹灌流數(shù)分鐘，然后在100mmHg下用10％福爾馬林灌流15分鐘。切下遠端主動脈和近端股動脈之間的血管部分并清除外膜周圍的組織。將置入支架的動脈部分包埋于塑料中，并從每個支架的近端、中部和遠端部分獲取切片。將所有切片用蘇木精-曙紅和Movatpentachrome染劑染色。進行計算機化的求積法以測定內彈性膜(IEL)、外彈性膜(EEL)和管腔的面積。測量支架撐桿處和支架撐桿間的新生內膜和新生內膜厚度。以EEL內的面積作為管面積測量。數(shù)據(jù)表示為均值±SEM。由于對每只動物測定了兩個置入支架動脈，故每只動物具有均值這一事實，所以使用方差分析(ANOVA)進行組織學數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。P＜0.05被認為具有統(tǒng)計學顯著性。
化合物I通過管飼法口服施用，于支架置入前3天直至支架置入后的第27天每日一次給予30mg/kg。在該模型中，與用安慰劑治療相比，用式I化合物治療使再狹窄損傷形成的程度明顯減輕例如，用化合物I治療引起平均新生內膜厚度(減少29％；P＜0.0001)、新生內膜面積(減少17％，P＜0.04)和動脈狹窄百分比(減少17％，P＜0.002)的顯著減少。與對照相比，用化合物I治療不產(chǎn)生EEL面積差異，這表明該治療與縮窄性重構或動脈瘤型動脈擴張無關。28天時，在用安慰劑治療的動物中存在廣泛的新生內膜形成，損傷由蛋白多糖/膠原基質中的大量平滑肌細胞和明顯的完全內皮愈合組成。在來自用化合物I治療的動物的動脈片斷中，內膜愈合良好，以支架撐桿上和撐桿間的平滑肌細胞和完全覆蓋管腔表面的內皮組成的密實的新生內膜為特征。
化合物I可以抑制支架內新生內膜生長和重構(例如肥大性重構)、減少纖維蛋白沉積，并且與家兔髂動脈中的新生內膜和內皮愈合有關。因此，化合物I可用作支架涂層釋放物和/或釋放此類或其它活性輔藥的支架的口服輔藥。
以下實施例用于闡述本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實施例3支架由醫(yī)用316LS不銹鋼制成，包括一系列沿共同縱軸排列的圓柱形定向環(huán)。每個環(huán)由3個連接桿和6個膨脹元件組成。支架被預先安放在遞送系統(tǒng)上。將活性劑，即化合物I(0.50mg/ml)，任選地和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(0.001mg/ml)一起摻入基于半結晶性乙烯-乙烯醇共聚物的聚合物骨架中。將支架用該骨架涂層。
實施例4將支架稱重，然后制作涂層。當支架旋轉時，將溶于甲醇和四氫呋喃混合物中的聚丙交酯乙交酯、0.70mg/ml的化合物I、0.0015mg/ml和1mg/ml的酪氨酸激酶抑制劑的溶液噴于支架上。將涂層后的支架從噴霧中取出并進行風干。最終稱重后，測定支架上的涂層量。
實施例5在體溫下化合物I在可藥用聚合物中的穩(wěn)定性和化合物I從聚合物涂層中的釋放。
將4個2cm的上述涂層支架置于pH為7.4的100ml磷酸鹽緩沖液(PBS)中。將每一系列的另外4個置于100ml聚乙二醇(PEG)/水溶液(40/60v/v，PEG的MW＝400)中。將支架于37℃下在振蕩器中溫育。每天更換緩沖液和PEG溶液并對溶液進行不同檢測，以測定釋放的化合物I的濃度。所述檢測可顯示化合物I從涂層支架中的穩(wěn)定釋放超過45天。術語“化合物I的穩(wěn)定釋放”意指藥物釋放速度的偏差小于10％。本領域技術人員所用的控釋技術可出乎意料地容易地調整所需的化合物I的釋放速度。因此，通過選擇涂層混合物中適量的反應物，就可能容易地控制化合物I涂層支架的生物有效性。
也可以研究化合物I在血漿中的釋放。將1cm的涂層支架放入1ml檸檬酸化的人血漿(來自Helena實驗室)中，所述的人血漿為凍干形式，通過加入1ml無菌去離子水進行重組。將3套支架血漿溶液在37℃下溫育并且每天更換血漿。在獨立的研究中，發(fā)現(xiàn)在37℃下化合物I在人血漿中穩(wěn)定72小時。在每個樣品的最后一片上進行PDGF-刺激的受體酪氨酸激酶檢測以測定化合物I的活性。用類似于E.Andrejauskas-Buchdunger和U.Regenass在Cancer Research52，5353-5358(1992)中所述的方法，在BALB/c 3T3細胞的PDGF受體免疫絡合物中測定對PEGF-刺激的受體酪氨酸激酶活性的體外抑制作用。所述測定可顯示45天后由支架中釋放的化合物I的活性仍為化合物I正?；钚缘?1％。在相同的檢測中，游離的化合物I每天均顯示出其活性的強烈降低。這些檢測可以證明在聚合物涂層中的化合物I的出乎意料的高度穩(wěn)定性。
實施例6協(xié)同組合的實例類似于實施例1的進一步的實驗顯示出當化合物I與在此提及的數(shù)種活性劑聯(lián)合使用時的協(xié)同組合。使恰好跨越單獨的或組合的活性劑的IC50的數(shù)據(jù)點進入CalcuSyn程序(CalcuSyn，Biosoft，Cambridge英國)。該程序計算出非排他性的組合目錄(CI)，其數(shù)值表示兩種化合物的相互作用，其中CI～1代表近似的相加作用；0.85-0.9表示輕微的協(xié)同作用，小于0.85的數(shù)值表示協(xié)同作用。
STI571和Taxol的組合獲得的C.I.為0.3±0.03，STI571和阿霉素的組合獲得的C.I.為0.4±0.04。用Taxol、阿霉素、長春堿和數(shù)種以上所公開的其它化合物可觀察到輕微的協(xié)同作用或協(xié)同作用。與僅應用組合中所用的藥學活性成分之一的單藥治療相比，所述組合例如在以下方面特別顯示出協(xié)同治療作用減緩、阻止或逆轉動脈硬化、血栓形成、血管通路功能障礙、再狹窄和/或炎癥疾病，但也具有其它令人驚訝的有益作用，例如使副作用減少、改善生活質量和降低死亡率和發(fā)病率。
實施例7本發(fā)明的方法用于預防或減輕與在患者的靜脈中插入留置導管有關的血管通路功能障礙的功效可用以下方法證實。
選擇150名在靜脈中進行了成功的留置大孔導管插入術的預期透析患者進行研究。將這些患者分為兩組，兩個組在性別、插入術后的血管狀況或損傷狀況分布方面沒有顯著差異。一組(約50名患者)以400mg的日劑量接受化合物I(下文中稱為組1)，另一組(約100名患者)不接受化合物I(下文中成為組H)。另外，也可以給予患者鈣拮抗劑、硝酸酯、抗血小板劑、ACEi血管緊張素轉化酶抑制劑、ARB血管緊張素受體阻斷劑或抑制素。這些藥物在導管插入術后連續(xù)施用3個月。
在6個月的觀察期中采集的對比臨床數(shù)據(jù)證明了3個月的化合物I治療在預防或減輕導管插入術后患者的血管通路功能障礙中的功效。
實施例8本發(fā)明的方法用于預防或減輕與在患者的靜脈中插入留置導管有關的血管通路功能障礙的功效被Burnett S.Kelly博士和其合作者(Kidney International 62卷；第6期；2272頁，2002年12月)所述的方法學所證實，將其引入本申請作為參考。
權利要求
1.藥物組合物，其用于穩(wěn)定需要所述穩(wěn)定作用的個體的血管中的易損斑塊、用于預防或治療糖尿病患者的再狹窄、或用于預防或減輕有需要的個體的與插入或修復留置支路、瘺管或導管有關的血管通路功能障礙，其包含N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可藥用鹽或結晶形式以及一種或多種適用的可藥用稀釋劑或載體。
2.N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可藥用鹽或結晶形式在制備藥物中的用途，所述藥物用于穩(wěn)定需要所述穩(wěn)定作用的個體的血管中的易損斑塊、用于預防或治療糖尿病患者的再狹窄、或用于預防或減輕有需要的個體的與插入或修復留置支路、瘺管或導管有關的血管通路功能障礙。
3.預防或減輕有需要的哺乳動物的與在靜脈或動脈中插入或修復留置支路、瘺管或導管或與實際治療有關的血管通路功能障礙的方法，其包括向所述個體施用有效量的N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可藥用鹽或結晶形式。
4.權利要求1至3中任意一項的用途、方法或組合物，用于與一種或多種活性輔藥聯(lián)用。
5.權利要求1至3中任意一項的用途、方法或組合物，其用于透析患者。
6.權利要求1至3中任意一項的用途、方法或組合物，其中所施用的是4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基苯基]-苯甲酰胺的甲磺酸鹽。
7.權利要求1至3中任意一項的用途、方法或組合物，其中以10mg至1000mg的日劑量施用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基苯基]-苯甲酰胺或其可藥用鹽或結晶形式。
8.權利要求1至3中任意一項的用途、方法或組合物，其中的治療期在通路安放前約7天開始。
9.權利要求1至3中任意一項的用途、方法或組合物，其中的血管通路功能障礙選自血管通路凝血、血管血栓形成或再狹窄。
10.權利要求1至3中任意一項的用途、方法或組合物，其中的血管通路功能障礙需要去除凝血塊手術。
11.權利要求1至3中任意一項的用途、方法或組合物，其中的劑量口服施用。
12.權利要求1至3中任意一項的用途、方法或組合物，其中所述的個體選自透析患者、癌癥患者或接受全胃腸外營養(yǎng)的患者。
13.藥物遞送裝置或系統(tǒng)，其包含i)適于局部應用或施用于中空管的醫(yī)療裝置和ii)治療劑量的N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可藥用鹽或結晶形式，任選地與治療劑量的一種或多種選自以下的活性輔藥聯(lián)用具有mTOR抑制性質的雷帕霉素衍生物或雷帕霉素、具有淋巴細胞耗竭性質的EDG-受體激動劑、cox-2抑制劑、吡美莫司、細胞因子抑制劑、趨化因子抑制劑、抗增殖劑、抑制素、蛋白、生長因子或刺激生長因子生成、以提高腔內內皮再生長的化合物、基質金屬蛋白酶抑制劑、促生長素抑制素類似物、醛固酮合成酶抑制劑或醛固酮受體阻斷劑和抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的化合物，各活性劑均可釋放性地附著于藥物遞送裝置或系統(tǒng)上。
14.藥物遞送裝置或系統(tǒng)，其包含i)適于局部應用或施用于中空管的醫(yī)療裝置和ii)治療劑量的N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可藥用鹽或結晶形式，任選地與治療劑量的一種或多種選自以下的活性輔藥聯(lián)用鈣調磷酸酶抑制劑、霉酚酸、40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素、雷帕霉素和米哚妥林或其鹽或其前藥，各活性劑均可釋放性地附著于藥物遞送裝置或系統(tǒng)上。
15.權利要求13或14的藥物遞送裝置或系統(tǒng)，其用于預防或治療有需要的患者的中空管中平滑肌細胞的增殖和遷移，或細胞增殖增加或凋亡減少或基質沉積增加。
16.權利要求13或14的藥物遞送裝置或系統(tǒng)，其用于穩(wěn)定血管中的易損斑塊、用于預防或治療再狹窄、糖尿病患者的再狹窄、或用于預防或減輕有需要的個體的與插入或修復留置支路、瘺管或導管有關的血管通路功能障礙。
17.藥物遞送裝置或系統(tǒng)，其包含i)適于局部應用或施用于中空管的醫(yī)療裝置和ii)治療劑量的N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可藥用鹽或結晶形式，任選地與治療劑量的一種或多種活性輔藥聯(lián)用，各活性劑均可釋放性地附著于藥物遞送裝置或系統(tǒng)上，其用于穩(wěn)定血管中的易損斑塊、用于預防或治療再狹窄、糖尿病患者的再狹窄或用于預防或減輕有需要的個體的與插入或修復留置支路、瘺管或導管有關的血管通路功能障礙。
18.預防或治療有需要的個體的中空管中平滑肌細胞增殖和遷移、細胞增殖增加或凋亡減少或基質沉積增加的方法，其包括局部施用治療有效量的N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可藥用鹽或結晶形式，任選地與治療劑量的一種或多種選自以下的活性輔藥聯(lián)用具有mTOR抑制性質的雷帕霉素衍生物或雷帕霉素、具有淋巴細胞耗竭性質的EDG-受體激動劑、cox-2抑制劑、吡美莫司、細胞因子抑制劑、趨化因子抑制劑、抗增殖劑、抑制素、蛋白、生長因子或刺激生長因子生成、以提高腔內內皮再生長的化合物、基質金屬蛋白酶抑制劑、促生長素抑制素類似物、醛固酮合成酶抑制劑或醛固酮受體阻斷劑和抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的化合物。
19.用于穩(wěn)定需要所述穩(wěn)定作用的個體的血管中的易損斑塊的方法，其包括由藥物遞送裝置或系統(tǒng)中控制遞送治療有效量的N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可藥用鹽或結晶形式，任選地與治療劑量的一種或多種活性輔藥聯(lián)用。
20.用于預防或治療糖尿病患者的再狹窄的方法，其包括向所述患者施用治療有效量的N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可藥用鹽或結晶形式，任選地與治療劑量的一種或多種活性輔藥聯(lián)用，或由藥物遞送裝置或系統(tǒng)中控制遞送治療有效量的N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可藥用鹽或結晶形式，任選地與一種或多種活性輔藥聯(lián)用。
21.預防或減輕有需要的個體的與插入或修復留置支路、瘺管或導管或與實際治療有關的血管通路功能障礙的方法，其包括由藥物遞送裝置或系統(tǒng)控制遞送來施用治療有效量的N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺或其可藥用鹽或結晶形式，任選地與一種或多種活性輔藥聯(lián)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及局部施用N－{5－[4－(4－甲基－哌嗪－1－基－甲基)－苯甲酰氨基]－2－甲基苯基}－4－(3－吡啶基)－2－嘧啶－胺或其可藥用鹽或結晶形式，任選地與一種或多種其它活性成分聯(lián)用，以及適于所述局部施用的裝置。
文檔編號A61F2/00GK1638823SQ03804788
公開日2005年7月13日 申請日期2003年2月27日 優(yōu)先權日2002年2月28日
發(fā)明者M·F·普雷斯科特, D·L·費爾德曼 申請人:諾瓦提斯公司