專利名稱：新藥物劑型及生產(chǎn)這種劑型的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及藥物劑型和它們的生產(chǎn)，更具體地涉及這樣的新劑型，即內(nèi)的活性藥劑與具有泡沫結(jié)構(gòu)的固體賦形劑結(jié)合。
背景技術(shù)：
藥物制劑尤其是用于口服給藥的固體制劑常常以稱為“速溶”片劑的形式提供，當(dāng)與患者口中的唾液接觸時(shí)，其幾乎在瞬間即數(shù)秒內(nèi)溶解。速溶片劑用作固體兒科口服制劑和用于為吞服片劑有困難的成年患者給藥尤其理想。
速溶片劑一般利用特殊的高溶解性配方和崩解促進(jìn)劑(disintegrationpromoter)，并還具有高的表面積/體積比以促進(jìn)快速溶解。在過去，速溶片劑因其高脆碎性而不能進(jìn)行成型后處理，并在不破碎的情況下不能進(jìn)行如包衣、噴墨印刷等的步驟。因此，常規(guī)做法是通過凍干硬質(zhì)泡沫塑料襯墊包裝泡中的片劑材料來生產(chǎn)最終出售的速溶片劑。片劑從泡中獲取其形狀，因而片劑的形狀難以控制。
在為吞服片劑時(shí)，需要低密度以便使片劑“胃滯留(gastro-retentive)”。不象能快速進(jìn)入十二指腸的重片劑，低密度片劑可漂浮在胃中同時(shí)緩慢溶解。按照歐洲專利申請(qǐng)94924386.9于1996年6月26日公布的EP0717988A1中的描述，可通過例如同時(shí)壓制利用擠出含有發(fā)泡劑的聚合物和形成的多孔物質(zhì)顆粒的藥物來形成低密度的胃滯留片劑。于2001年11月6日授權(quán)的美國(guó)專利6312726中描述了另一種胃滯留片劑。根據(jù)專利6312726，使用輔助發(fā)泡劑如氫氧化鋁凝膠、合成鋁硅酸鹽、磷酸氫鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鈣或滑石作為添加劑以便在擠出的藥物制品中產(chǎn)生均勻分布的大量微細(xì)孔或氣隙。所述孔具有10-20微米小的平均直徑。但是，常規(guī)的低密度胃滯留片劑易于脆碎，并往往在處理中裂開。因此，它們也碰到了與速溶片劑所遇到的那些問題類似的問題。
人們提出了多種其它多孔片劑。例如，于1975年5月20日授權(quán)的美國(guó)專利3885026描述了通過在壓片機(jī)上形成的片劑中使佐劑如氨基甲酸乙酯、尿素、碳酸銨等升華形成孔的片劑。這些片劑是多孔的，但這些孔為可滲透溶劑的相當(dāng)大的中空間隙和通道。它們易于溶解，但既不能速溶也不能胃滯留。
于2000年11月21日授權(quán)的美國(guó)專利6150424描述了擠出固體泡沫熱塑性聚合物藥物載體與活性物質(zhì)的方法，其中通過熔體擠出熱塑性粘合劑中的活性成分例如布洛芬、N-乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物以及發(fā)泡劑如二氧化碳、氮?dú)狻⒖諝?、氦氣、氬氣、CFC或N2O來制備活性物質(zhì)。這種方法將揮發(fā)性的發(fā)泡劑引入到擠出物熔體中。膨脹的擠出物在擠出后成型為劑型。
片劑生產(chǎn)中遇到的另一個(gè)問題是片劑包括歐洲專利申請(qǐng)94924386.9和美國(guó)專利3885026中所述種類的多孔片劑都是利用壓片機(jī)形成。盡管壓片機(jī)在操作上快速，但非常昂貴。此外，為了維護(hù)必須經(jīng)常停機(jī)。
人們已嘗試通過注射成型生產(chǎn)藥物片劑，其為有前途的壓片法替代方案。但是，盡管有這些嘗試，但注射成型法還從未成功，大多數(shù)片劑仍通過壓片機(jī)生產(chǎn)。
已經(jīng)用發(fā)泡劑膨脹的樹脂如PET、聚苯乙烯、聚乙烯和PVC形成各種制品如汽車儀表板等，一般將低分子量有機(jī)化合物被混入到聚合物基質(zhì)中并加熱使化合物分解，從而導(dǎo)致氣體如氮?dú)?、二氧化碳和一氧化碳放出。也可通過不涉及分解或其它化學(xué)反應(yīng)的物理方法使樹脂膨脹。例如，可引入氣體作為聚合物料的組分或在壓力下將氣體引入到熔融聚合物中。
這些標(biāo)準(zhǔn)的樹脂膨脹方法產(chǎn)生了孔相對(duì)大即100微米數(shù)量級(jí)或更大的泡沫樹脂，并且在結(jié)構(gòu)泡沫材料中空隙率(即孔體積除以總體積)一般在20％-40％的范圍內(nèi)，在絕緣泡沫材料中在80％-90％的范圍內(nèi)。每單位體積產(chǎn)生的孔數(shù)相對(duì)低(106個(gè)孔/cm3級(jí))，且孔的尺寸分布一般寬；也就是說孔尺寸在整個(gè)泡沫材料內(nèi)完全不均勻。
已進(jìn)行了大量有關(guān)微孔和超微孔泡沫材料工藝技術(shù)方面的研究和開發(fā)工作。這種技術(shù)能產(chǎn)生具有小得多的孔和窄得多的孔尺寸分布的發(fā)泡塑料，從而塑料表現(xiàn)出顯著大于常規(guī)泡沫塑料的強(qiáng)度/重量比。已證實(shí)微孔發(fā)泡在低成本生產(chǎn)穩(wěn)定的小孔材料中有用，并已大規(guī)模地生產(chǎn)出了微孔泡沫材料制品。
通常將微孔塑料定義為以孔尺寸小于約100微米為特征的泡沫塑料。典型的孔尺寸在約1-100微米的范圍內(nèi)?？酌芏纫话銥?09個(gè)孔/立方厘米數(shù)量級(jí)。比重一般在聚合物密度5％-95％的范圍內(nèi)，類似地，空隙率在約5％-95％的范圍內(nèi)。這些孔比聚合物內(nèi)原先存在的裂縫小，因此不會(huì)損害聚合物的特殊機(jī)械性能。與原始聚合物相比，得到的為比強(qiáng)度沒有降低、韌性顯著增加的低密度材料。
通過進(jìn)一步降低孔尺寸和提高孔密度，可生產(chǎn)孔尺寸小于1微米、一般在約0.1-1.0微米范圍內(nèi)的超微孔塑料。超微孔塑料的孔密度大于109個(gè)孔/立方厘米，并可在1012-1015個(gè)孔/立方厘米的范圍內(nèi)。
可在本發(fā)明中使用微孔或超微孔塑料來生產(chǎn)含有活性藥劑的固體口服劑型。除非另外指明，本文中使用的術(shù)語“微孔”應(yīng)被理解為既包括微孔材料又包括超微孔材料。
在以下美國(guó)專利以及公布的國(guó)際專利申請(qǐng)WO98/08667和WO99/32544中描述了微孔泡沫塑料和生產(chǎn)微孔泡沫塑料的方法和設(shè)備，美國(guó)專利4,473,665 1984.9.25 Martini-Vvedensky等人4,922,082 1990.5.1. Bredt等人5,158,986 1992.10.27 Cha等人5,160,674 1992.11.3 Colton等人5,334,356 1994.8.2Baldwin等人5,866,053 1999.2.2Park等人6,005,013 1999.12.21 Suh等人6,051,174 2000.4.18 Park等人6,231,942 2001.5.15 Blizard等人6,322,347 2001.11.27 Xu，J。
本文引入上面列出的所有專利和公布的全部公開內(nèi)容作為參考。
通常，通過在聚合物處于壓力和高溫(elevated temperature)下向聚合物注射氣體或超臨界流體(SCF)，然后降低壓力和溫度使得在聚合物內(nèi)形成大量孔，并通過適當(dāng)?shù)奶幚項(xiàng)l件控制孔的生長(zhǎng)來生產(chǎn)微孔泡沫材料。
一般通過將聚合物保持于高壓(elevated pressure)下向聚合物中注射超臨界流體例如二氧化碳進(jìn)行微孔泡沫材料的生產(chǎn)。超臨界流體是指處于超過臨界溫度的溫度和超過臨界壓力的壓力下的物質(zhì)，因而這種物質(zhì)處于能同時(shí)表現(xiàn)出氣體和液體性質(zhì)的流體態(tài)。超臨界流體和聚合物形成單相溶體(single-phase solution)_。然后迅速降低施加在溶體上的壓力，從而在大量成核點(diǎn)產(chǎn)生受控的成核現(xiàn)象。然后氣體形成氣泡，通過仔細(xì)控制壓力和溫度來控制其生長(zhǎng)?？稍诔Ｒ?guī)成型設(shè)備中注射成型泡沫材料。
微孔泡沫材料技術(shù)盡管對(duì)生產(chǎn)傳統(tǒng)制品如汽車儀表板等非常有效和有用，但還未應(yīng)用到制藥工業(yè)用于注射成型片劑。顯然，在用注射成型生產(chǎn)片劑的嘗試中，藥物生產(chǎn)商遇到的挫折阻止了他們繼續(xù)研究和開發(fā)使用微孔泡沫材料技術(shù)。
發(fā)明簡(jiǎn)述已經(jīng)確定了微孔泡沫材料技術(shù)實(shí)際上可成功地應(yīng)用到藥物片劑生產(chǎn)中，并且微孔泡沫技術(shù)在生產(chǎn)方法和產(chǎn)品本身方面提供了顯著的優(yōu)勢(shì)。更具體地說，微孔泡沫材料技術(shù)能快速和低成本地生產(chǎn)具有理想性能和穩(wěn)定質(zhì)量的成型片劑。
根據(jù)本發(fā)明，按照以下步驟生產(chǎn)藥學(xué)上可接受的劑型。首先，提供非熱固性賦形劑聚合物。優(yōu)選將聚合物與藥劑預(yù)混合形成均勻混合物，并加熱形成可利用常規(guī)雙螺桿擠出機(jī)的可擠出塊。為形成藥物劑型，將擠出的聚合物/藥劑混合物切成具有自流動(dòng)性能的丸粒。將丸粒送入注射成型機(jī)的料斗中，其中，在將聚合物保持于高壓下時(shí)，優(yōu)選通過向聚合物中注射在常溫常壓下為氣體并且基本上不與藥劑反應(yīng)的物質(zhì)形成單相溶體。然后將此時(shí)已與藥劑混合均勻的聚合物成型為固體劑型，在成型固體劑型的過程中，將高壓降至大量孔成核的水平，每個(gè)孔中都包含氣體。在孔成核后，迅速降低聚合物的溫度以限制孔生長(zhǎng)。
引入到聚合物內(nèi)的物質(zhì)可以以氣體的形式引入。氣體優(yōu)選可溶于聚合物中，而且當(dāng)氣體可溶時(shí)，高壓降低到的水平必須為溶體變得熱力學(xué)不穩(wěn)定且氣體能以氣泡的形式從溶體中析出的水平?；蛘撸墒褂貌蝗苡诰酆衔锏臍怏w，氮?dú)饩褪堑湫偷睦印Ｃ绹?guó)專利5034171中描述了氮?dú)獾氖褂?，本文引入其全部公開內(nèi)容作為參考。但是，根據(jù)優(yōu)選方法，引入到聚合物內(nèi)的物質(zhì)是以超臨界流體的形式引入。
優(yōu)選以這樣的速度進(jìn)行壓力和溫度降低步驟，即使得固體劑型中最大空隙尺寸在約2-100微米的范圍內(nèi)，空隙率在約5％-95％的范圍內(nèi)。
非熱固性聚合塑性材料優(yōu)選為多元醇、合適的乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤蘚醇、甘露醇和麥芽糖醇。優(yōu)選乳糖醇，這是因?yàn)槠渚哂欣硐氲娜埸c(diǎn)、流動(dòng)性、不吸濕性，并且在熔融后能恢復(fù)到固體形式。
可利用其它物質(zhì)如聚氧化乙烯作為非熱固性聚合塑性材料。聚合物中可包含輔助成分例如淀粉或?qū)儆谄咸烟堑葍r(jià)物一類的化合物如麥芽糖糊精。
本發(fā)明的方法生產(chǎn)新藥物劑型，其中活性藥劑和固體賦形劑結(jié)合成主要為硬質(zhì)微孔泡沫材料形式的均勻固體混合物。當(dāng)通過注射成型將泡沫材料成型為片劑或其它劑型時(shí)，硬質(zhì)微孔泡沫材料被封閉在外殼內(nèi)，所述外殼的密度充分大于微孔泡沫材料的密度但組成與所述固體混合物相同。
均勻固體混合物可由在唾液中具有足夠高溶解度的組合物制成，以便由這種混合物組成的片劑能在口服給藥時(shí)在口中充分及時(shí)地溶解。微孔泡沫材料尤其能很好地適用于速溶片劑。它的孔結(jié)構(gòu)促進(jìn)了快速溶解，但它卻比常規(guī)速溶片劑中使用的材料具有小得多的脆碎性。
微孔泡沫材料的孔結(jié)構(gòu)還使得其具有低密度，從而劑型的整體密度顯著小于胃液的密度，因此這種劑型能胃滯留。
使用氣體使聚合物和活性藥劑的混合物飽和或向混合物中引入超臨界流體的技術(shù)能顯著提高生產(chǎn)藥物劑型注射成型用擠出物的速度。該方法能在連續(xù)過程中以合理的成本獲得理想的孔尺寸和密度，并具有優(yōu)越的質(zhì)量控制。
附圖簡(jiǎn)述

圖1為生產(chǎn)本發(fā)明藥物劑型的方法的示意圖；圖2為擠出機(jī)和模具的示意圖；圖3為典型模腔構(gòu)造圖；和圖4為本發(fā)明的藥物劑型的部分的照片。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及固體劑型如片劑或囊片中含有藥物/活性藥劑的新型微孔泡沫材料的生產(chǎn)。通過改進(jìn)此前生產(chǎn)強(qiáng)硬輕重量的產(chǎn)品如汽車儀表板和塑料飲食用具使用的微孔泡沫技術(shù)使其適合藥物劑型的生產(chǎn)，現(xiàn)在能利用注射成型或擠出方法生產(chǎn)具有常規(guī)的延時(shí)釋放或快速分散溶解特性的高質(zhì)量固體劑型，并能通過在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)連續(xù)而不間斷地使它們成型以低成本生產(chǎn)這些劑型。
參考圖1，作為初步步驟，在粉末混合器2內(nèi)混合藥物活性藥劑和聚合物，并在具有驅(qū)動(dòng)電機(jī)6、料斗8和一對(duì)并排嚙合的螺桿(其中一個(gè)在10處可看見)的常規(guī)雙螺桿擠出機(jī)4上進(jìn)行熔體擠出。沿?cái)D出機(jī)4裝有加熱器12、14和16以建立分開的加熱區(qū)。沿螺桿間隔裝有混合部件18以便確保擠出時(shí)聚合物-藥劑混合物內(nèi)的均勻性。還在沿?cái)D出機(jī)圓筒長(zhǎng)度約一半的位置處設(shè)有液體注射口20。
通過具有加熱器24的口模22擠出用雙螺桿推進(jìn)的混合物。擠出混合物優(yōu)選為一股或多股圓柱形絞線(strand)26形式，每股直徑為約2-3mm。在膠線輸送帶28上空氣冷卻絞線26，并通過包括一對(duì)輥36和旋轉(zhuǎn)切碎機(jī)38的膠線造粒機(jī)32切成丸粒30，每個(gè)丸粒長(zhǎng)度約2-3mm。
混合物中活性藥劑的比例一般占混合物總重的0.1％-70％之間，適宜地在10-50％之間。可包括各種用于控制產(chǎn)品性能或其中間體形式的輔助成分。這些輔助成分可為例如粘合劑、甜味劑、食用香料或著色劑。輔助成分還可為崩解促進(jìn)劑如泡騰劑(effervescing agent)或吸收水并膨脹的物質(zhì)。還可包括防止混合物粘附到模具上的潤(rùn)滑劑。
熔融擠出過程產(chǎn)生均勻丸粒30，其被輸送到如圖2所示的注射成型機(jī)40上。將丸粒送到位置靠近延伸的中空?qǐng)A筒44一端的料斗42內(nèi)。在圓筒另一端形成的熱噴嘴46與為多腔模具的模具48相連接。用電加熱盤管(未示出)或其它合適的加熱裝置加熱圓筒44以便在丸粒通過料斗進(jìn)入圓筒內(nèi)部后使其熔融。螺桿50在圓筒44內(nèi)縱向延伸，并在其最靠近噴嘴46的那端具有單向閥52。通過電機(jī)54使螺桿旋轉(zhuǎn)，并還可通過傳動(dòng)裝置56使其在圓筒內(nèi)縱向往復(fù)。螺桿被示出時(shí)在其拉出位置。裝有閥58，可通過其將氣體或SCF注射到圓筒內(nèi)部。
在注射成型機(jī)運(yùn)行時(shí)，螺桿50首先向前移動(dòng)到能固定單向閥以頂住底座60的位置，以關(guān)閉噴嘴46。螺桿的旋轉(zhuǎn)強(qiáng)制熔融混合物前移，同時(shí)使螺桿自身在相反方向上縱向移動(dòng)，在單向閥52前方的圓筒內(nèi)形成熔融物質(zhì)的緩沖物(cushion)62。當(dāng)螺桿運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，通過閥58將氣體或超臨界流體引入圓筒內(nèi)。形成緩沖物后，傳動(dòng)裝置56啟動(dòng)注射沖程，推動(dòng)螺桿50向噴嘴方向移動(dòng)，并借此在注射沖程中強(qiáng)制熔融物質(zhì)緩沖物通過噴嘴并進(jìn)入模具48。
模具48為包括二個(gè)配合件62和64的多腔模具，可將二個(gè)配合件彼此分開以移去成型的劑型。使冷卻液通過冷卻液入口66進(jìn)入并通過冷卻液出口68排出冷卻液來冷卻每個(gè)模具部件。通過致冷器/熱交換器(未示出)使冷卻液循環(huán)。將包括聚合物、活性藥劑和溶解的氣體或SCF的熔融混合物通過注入口70注射到模具48內(nèi)。
在圖3中，圖示了典型的冷流道模腔構(gòu)造，徑向流道72連接位于中央的注入口70和以環(huán)形模式布置的模腔74。在所示構(gòu)造中，每個(gè)徑向流道72供應(yīng)二個(gè)腔74，有二個(gè)傾斜的分支76從每個(gè)徑向流道的中間點(diǎn)78分別延伸至二個(gè)腔。傾斜流道分支76到位于中間點(diǎn)78的徑向流道72的連接短于徑向流道的外端，以確保通過每個(gè)徑向流道輸送的熔融物能連貫流入由那個(gè)流道供應(yīng)的二個(gè)腔內(nèi)。
或者，可使用本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的“熱流道”系統(tǒng)。在這種系統(tǒng)中，聚合物流過噴嘴46進(jìn)入為獨(dú)立腔供料的噴嘴供應(yīng)熔融聚合物的熱通道內(nèi)。還加熱每個(gè)噴嘴以確保聚合物在整個(gè)成型循環(huán)中保持熔融狀態(tài)。同在冷流道系統(tǒng)中一樣，這種方法，不浪費(fèi)原料，并且循環(huán)次數(shù)減少，從而形成更有效的工藝。可使用一種具有中央桿用于關(guān)閉噴嘴出口的“閘式閥(valve-gated)”噴嘴，或出口保持開的“熱管頭(hot-tip)”噴嘴。優(yōu)選“閘式閥”噴嘴用于泡沫片劑成型，因?yàn)樗茉趬毫ο陆亓羧廴谖锒蜷_模具以脫模成型片劑。
優(yōu)選通過將超臨界流體如二氧化碳或氮?dú)庾⑸涞阶⑸涑尚蜋C(jī)圓筒44內(nèi)的熔融混合物內(nèi)進(jìn)行注射成型機(jī)40內(nèi)混合物的處理。在注射流體處，熔融混合物上的壓力足夠高以便流體能保持其超臨界狀態(tài)，從而流體和熔融混合物形成單相溶體。然后通過螺桿50的軸向移動(dòng)將單相溶體注射到模具內(nèi)，在這里壓力降低使得超臨界流體以氣泡的形式從溶體出來。氣體形成封閉的孔泡沫，所述封閉的孔泡沫具有由固體晶格包圍的空隙基質(zhì)。模具內(nèi)的冷卻液通過迅速使聚合物固化限制了氣體的膨脹，從而保持空隙的最大尺寸在約2-100微米的范圍內(nèi)，即比常規(guī)生產(chǎn)的泡沫聚合物內(nèi)的空隙小得多的尺寸。
如圖4所示，整個(gè)泡沫內(nèi)空隙具有接近均勻的分布和基本均勻的尺寸，幾乎所有空隙的尺寸在優(yōu)選10-50微米范圍的相對(duì)小區(qū)域內(nèi)?？障堵室簿褪强左w積除以泡沫總體積，優(yōu)選在約5％-95％的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，通過注射成型在三個(gè)階段內(nèi)形成微孔泡沫材料。首先形成聚合物/超臨界流體混合物。然后，形成單相聚合物/超臨界流體溶體。最后，在溶體內(nèi)引發(fā)熱力學(xué)不穩(wěn)定以產(chǎn)生成核作用和溶體的膨脹來產(chǎn)生具有大量微觀空隙或孔的泡沫材料。盡管具體描述的方法利用超臨界流體，但可使用類似的技術(shù)得到利用氣體而不是超臨界流體的微孔材料。
通過將超臨界流體如二氧化碳或氮?dú)庾⑸涞阶⑸涑尚蜋C(jī)圓筒36內(nèi)的熔融聚合物內(nèi)來連續(xù)生產(chǎn)聚合物/超臨界流體溶體。優(yōu)選使用容積式泵(未示出)或在超臨界流體通過起阻礙流體流動(dòng)的多孔材料(未示出)時(shí)改變其注射壓力來計(jì)量輸送的超臨界流體的量。然后將計(jì)量的超臨界流體輸送到擠出圓筒內(nèi)，其在這里與在其中流動(dòng)的熔融聚合物混合形成單相聚合物/超臨界流體混合物。
混合物中的超臨界流體然后擴(kuò)散到聚合物熔體內(nèi)形成聚合物和超臨界流體的均勻單相溶體。超臨界流體與聚合物的重量比一般為約10％或更高。聚合物中可溶解的超臨界流體的最大量取決于圓筒的工作壓力和溫度。使用高壓和/或較低的處理溫度能提高聚合物中可溶解的超臨界流體的最大量。因此，為了溶解最大量的氣體，獲得超臨界流體與聚合物的高比例，并獲得高成核孔密度，較高的壓力和/或較低的溫度是優(yōu)選的。
當(dāng)含有足夠量超臨界流體的聚合物/流體系統(tǒng)變成一致均勻的單相溶體時(shí)，快速降低壓力以引發(fā)熱力學(xué)不穩(wěn)定并促進(jìn)溶體內(nèi)高速氣泡成核作用。根據(jù)本發(fā)明用于生產(chǎn)泡沫藥物劑型的典型降壓速率比以前用于生產(chǎn)微孔泡沫料的速率高。根據(jù)本發(fā)明，降壓速度優(yōu)選超過0.9GPa/s。
可立即或稍后將成核的聚合物/超臨界流體溶體在選定壓力下輸送到成型系統(tǒng)如口模，在這里發(fā)生溶體的膨脹和發(fā)泡。為了防止最終的孔形狀變形，可將成核的聚合物/超臨界流體溶體于壓力下保持在口模內(nèi)直到完成成型過程。
利用上述技術(shù)，能生產(chǎn)微孔或超微孔聚合物的連續(xù)流?？墒褂酶鞣N聚合物，包括但不限于無定形和/或半結(jié)晶聚合物，條件是它們能吸收氣體或超臨界流體。此外，可使用任何氣體或超臨界流體，條件是它能充分溶于正被處理的聚合物。
根據(jù)本發(fā)明，也可使用化學(xué)發(fā)泡劑(blowing agent)中，但必須是藥物可接受的，即它們必須滿足各種毒性的規(guī)定等。通常認(rèn)可的在PVC、聚丙烯和聚乙烯的注射成型中使用的化學(xué)發(fā)泡劑例如包括但不限于Uniroyal提供，商標(biāo)為CELOGEN AZ的偶氮二碳酰胺(NH2-CON＝NCO-NH2、具有或不具有改性取代基的產(chǎn)物)；磺酰肼/二硝基五亞甲基四胺/對(duì)甲苯磺酰氨基脲；碳酸氫銨或碳酸氫鈉(加熱時(shí)其會(huì)放出CO2)。碳酸氫銨和碳酸氫鈉均為USP試劑并可被攝取。因此它們是藥物可接受片劑生產(chǎn)中使用的優(yōu)選化學(xué)發(fā)泡劑。
用于直接注射入熔融聚合物的合適氣體發(fā)泡劑包括但不限于含氯氟烴、氫氟碳、氮?dú)狻⒍趸?、氬氣和脂肪族烴。
在歷史上用于生產(chǎn)泡沫聚苯乙烯產(chǎn)品但因其潛在臭氧損耗而在大多數(shù)國(guó)家被禁止的含氯氟烴、CFC-11、CFC-12已被表現(xiàn)出降低的或零潛在臭氧損耗的HCFCs和HFCs取代。杜邦公司生產(chǎn)了FORMACEL-Z2(HFC-152a)、FORMACEL-S(HCFC-22)和FORMACEL-Z4(HFC-134A)，Elf Atochem生產(chǎn)了商標(biāo)名為FORANE的類似精選品(HFC-141b和HFC-134a)。根據(jù)本發(fā)明，使用的優(yōu)選含氯氟烴發(fā)泡劑為HFC-134a。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用氮?dú)?、二氧化碳和氬氣，它們?cè)勘蛔⑸涞焦I(yè)聚合物如聚丙烯、聚苯乙烯和聚乙烯等的熔體中形成結(jié)構(gòu)泡沫，這是因?yàn)檫@些氣體可在超臨界范圍內(nèi)使用，并產(chǎn)生較細(xì)和更均勻的封閉孔尺寸。
可用作氣體發(fā)泡劑直接注射入熔融聚合物的脂肪族烴的例子有丁烷、丙烷和庚烷。
根據(jù)本發(fā)明，也可使用反應(yīng)注射成型(RIM)生產(chǎn)微孔產(chǎn)品。在反應(yīng)注射成型中，熱激活聚合物混合物以引發(fā)化學(xué)反應(yīng)，反應(yīng)中氣體在熔體內(nèi)形成氣泡而析出。例如，通常用這種方法生產(chǎn)聚氨酯泡沫。有些聚氨酯泡沫是親水的，能吸收大量的水，并可用作繃帶。目前，尚未批準(zhǔn)聚氨酯用于口服。但是可考慮通過反應(yīng)注射成型來生產(chǎn)可適宜口服的微孔劑型。
可使用本發(fā)明的方法生產(chǎn)能被制成小棉拭子(pledgette)的水溶性泡沫產(chǎn)品。適于輸送到鼻孔的水溶性泡沫小棉拭子可摻入所需的活性藥劑，如合適的用于治療患者或醫(yī)務(wù)人員中醫(yī)院感染的抗生素。也可使用該方法生產(chǎn)含有活性藥劑的水溶性泡沫產(chǎn)品應(yīng)用于繃帶。在這種情況下，活性藥劑可為例如mipirocin、plueromutilin或其它局部抗生素或抗病毒藥或與其它藥劑的復(fù)方，如silver sulfisalizine。類似地，可將水溶性泡沫產(chǎn)品制成適于給藥到直腸或陰道腔的栓劑或陰道栓劑。
可使用本發(fā)明的泡沫產(chǎn)品作為手術(shù)后紗布制止血流動(dòng)并吸收例如鼻手術(shù)后的分泌物。但是，與常規(guī)的市售手術(shù)后紗布不同，常規(guī)的市售手術(shù)后紗布一般由不溶性但可溶脹的聚乙烯醇(PVA)制成，而本發(fā)明的手術(shù)后紗布可使用含有可被患者吸收的活性藥劑的水溶性聚合物。因此，根據(jù)本發(fā)明的手術(shù)后紗布不僅能具有流體吸收作用，而且能具有藥理學(xué)效應(yīng)。
如上所述，本發(fā)明尤其有用的實(shí)施方式為片劑，尤其是由摻入了活性藥物組合物的微孔泡沫聚合物如多元醇或聚氧化乙烯形成的快速分散或速溶片劑。這些快速分散制劑的優(yōu)點(diǎn)在于它們尤其適用于兒科患者和有吞服困難的其它患者，這是因?yàn)樗鼈円子诮o藥，并且當(dāng)在被送到專門機(jī)構(gòu)治療的患者的情況下，護(hù)理人員能容易確定劑量。劑型的微孔結(jié)構(gòu)確保能很好地控制空隙率，并能使給定片劑中的劑量保持在非常接近的耐受范圍內(nèi)。微孔內(nèi)部構(gòu)造還使其獲得相對(duì)高的空隙率，這有助于片劑的快速溶解，而同時(shí)能產(chǎn)生足以防止裝卸中片劑破碎的抵抗力，從而可在常規(guī)瓶子而不是硬質(zhì)泡沫塑料襯墊包裝中提供。
可通過不用注射成型的擠出法生產(chǎn)片劑，在這種情況下，可通過將擠出物切削到所需的長(zhǎng)度來確定劑量。擠出和切削方法的優(yōu)點(diǎn)在于能容易地改變所需的劑量水平。注射成型步驟的消除減少了生產(chǎn)時(shí)間，降低了每片劑的生產(chǎn)成本，并避免了與著色和包衣有關(guān)的一些環(huán)境危害。但是，優(yōu)選注射成型片劑，與通過擠出和切削形成的片劑不同，注射成型的片劑具有比片劑內(nèi)部致密的外殼，如圖4所示。外殼有助于片劑的強(qiáng)度，并對(duì)脆碎性有抵抗力，而且還能在成型過程中在片劑上印刷、壓印或雕刻信息。
在替代的實(shí)施方式中，可在不溶性的、酸穩(wěn)定的聚合物泡沫中或可腐蝕的聚合物泡沫中提供藥物組合物。由于這種泡沫結(jié)構(gòu)，可使片劑的密度顯著小于胃液的密度。低密度劑型能胃滯留，這是因?yàn)樗芷≡谖敢褐校⒃试S藥物從泡沫基質(zhì)中浸出以用于胃輸送或緩釋胃輸送。
可利用本文描述的技術(shù)生產(chǎn)各種類型的最終產(chǎn)品。這些產(chǎn)品包括下列通用類別中的產(chǎn)品快速分散產(chǎn)品、口腔服用產(chǎn)品、香袋/泡騰劑產(chǎn)品、栓劑或陰道栓劑和常規(guī)口服片劑。
快速分散產(chǎn)品一般用于輸送低劑量高效力藥物，優(yōu)選含有少于35mg活性藥劑。其中使用的合適活性藥劑包括REQUIP、AVANDIA、PAXIL和MERGE。
在口腔服用以及用于在口中溶解的產(chǎn)品中，優(yōu)選聚合物應(yīng)有足夠的粘膜粘附性以覆蓋口腔/舌下粘膜?；蛘撸绻聦幽茉诳谥型Ａ糇銐蜷L(zhǎng)的時(shí)間以允許藥物吸收，而且如果藥物具有足夠的透過粘膜的滲透力(或包括可接受的滲透力增強(qiáng)劑)，則口腔輸送是可能的。優(yōu)選藥物具有高水溶性和高效力(因?yàn)橥ㄟ^口腔輸送只能輸送幾毫克)?？赡苓€需要遮味劑。口腔輸送只能按慣例用于少數(shù)產(chǎn)品，如硝化甘油、麥角生物堿、硝酸鹽和司來吉蘭。
活性藥劑的水溶性按美國(guó)藥典(United States Pharmacoepia)的定義。因此，本發(fā)明包括能滿足其中定義的極易溶、易溶、可溶和難溶(sparing soluble)標(biāo)準(zhǔn)的活性藥劑。
微孔泡沫能使它本身特別適用于香袋產(chǎn)品，將其溶解到一杯水中，使用或不使用泡騰劑。泡沫結(jié)構(gòu)提高了產(chǎn)品的溶解性。根據(jù)需要可?；b泡沫。
在為栓劑和陰道栓劑時(shí)，可將最終產(chǎn)品注射成型成適于直腸或陰道藥物輸送的適當(dāng)形狀。
當(dāng)然，也可使用本發(fā)明的方法制備常規(guī)的口服片劑，包括即釋(IR)片劑、緩釋/控釋(SR/CR)片劑，甚至脈沖釋放(PR)片劑。
術(shù)語“藥劑”、“藥物可接受藥劑”、“藥品”、“活性藥劑”和“藥物”在本文中可互換使用，并包括在哺乳動(dòng)物優(yōu)選人類中具有藥理學(xué)活性的藥劑。藥理學(xué)活性可為預(yù)防性的或用于疾病治療。該術(shù)語不必包括只用于農(nóng)業(yè)和/或殺蟲用途的藥劑或?yàn)槠渌康闹挥糜谥参锖?或土壤應(yīng)用的藥劑。
本文使用的術(shù)語“片劑”意欲包括被稱為“囊片”的細(xì)長(zhǎng)劑型以及其它類似劑型，包括包衣劑型。
根據(jù)本發(fā)明的劑型還可包括輔助的藥物可接受賦形劑，包括但不限于甜味劑、溶解性增強(qiáng)劑、粘合劑、著色劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑、(特級(jí))崩解劑、遮光劑(opacifier)、添加劑、食用香料和泡騰劑。
合適的熱塑性聚合物可優(yōu)選選自已知的藥物賦形劑。這些聚合物的物化性質(zhì)將支配劑型的設(shè)計(jì)，如速溶型、即釋型、延遲釋放型、改進(jìn)稀釋型如緩釋型或脈沖釋放型等。
但是，用于本發(fā)明的適于藥物應(yīng)用的熱塑性聚合物的典型例子包括但不限于聚(氧乙烯)、聚(乙二醇)，尤其是高分子量的，如Dow和Union Carbide生產(chǎn)的PEG4000、6450、8000；ISP-Plasdone或BASF-Kollidon生產(chǎn)的聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，還稱為聚維酮(povidone)、USP)，主要是具有較低K值(K-15、K-25、而且還有K-30至K-90)的等級(jí)；ISP、PLASDONE S-360或BASF-KOLLIDON VA64生產(chǎn)的聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙酯共聚物(copovidone)即聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙酯(PVA/VA)(60∶40)(也稱為COPOLYVIDONUM，Ph Eur)；得自Aqualon的羥丙基纖維素(HPC)，尤其是低分子量的，如KLUCEL EF和LF等級(jí)；聚丙烯酸酯和其衍生物如得自Rohm Pharma的Eudragit系列的聚合物，聚(α-羥酸)和其共聚物如聚(已內(nèi)酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)，聚(α-氨基酸)和其共聚物，聚(原酸酯)、聚膦腈、聚(磷酸酯)和聚酐，或它們的混合物。
在美國(guó)藥物協(xié)會(huì)(American Pharmaceutical association)和英國(guó)藥物協(xié)會(huì)(Pharmaceutical society of Britain)聯(lián)合出版的《藥物賦形劑手冊(cè)》(Handbookof Pharmaceutical excipients)中詳細(xì)描述了這些藥物可接受聚合物中的大多數(shù)。
聚合物載體被分成三類(1)用于活性藥劑速溶和即釋的水溶性聚合物，(2)用于活性藥劑控釋的非水溶性聚合物；和(3)用于活性藥劑脈沖和靶向釋放的pH敏感聚合物。應(yīng)認(rèn)識(shí)到本申請(qǐng)中可使用全部種類的載體的聯(lián)合。還應(yīng)認(rèn)識(shí)到幾種聚丙烯酸酯溶解性與pH有關(guān)，可同時(shí)屬于全部種類。
優(yōu)選地，用于本發(fā)明的水溶性聚合物為羥丙基纖維素或聚氧乙烯如商品POLYOX，或它們的混合物。應(yīng)認(rèn)識(shí)到可使用分子量不同的這些聚合物，如100K、200K、300K、400K、900K和2000K，或使用組合分子量的一種聚合物。Sentry POLYOX為在NF中列出的水溶性樹脂，分子量大致為100K至900K和1000K至7000K，并可以1％、2％和5％溶液(取決于分子量)的形式使用。
另外優(yōu)選的聚合物包括聚維酮，其K值和分子量范圍為K值 分子量12 2515 800017 10,00025 30,000
30 50,00060 400K90 1000K120 3000K這些藥物可接受聚合物和它們的衍生物可從商業(yè)上得到和/或通過本領(lǐng)域中已知的技術(shù)制備。衍生物是指分子量改變的聚合物、聚合物官能團(tuán)的改性的聚合物或這些藥劑的共聚物，或它們的混合物。
本發(fā)明的另一方面是在與其它材料或賦形劑結(jié)合時(shí)能在注射成型過程中產(chǎn)生相當(dāng)于熱塑性材料的新型非熱塑性或非熱固性賦形劑(即多元醇、淀粉或麥芽糖糊精)的使用。本文將材料的結(jié)合物稱為非熱固性聚合塑性材料(nTPM)。例如，盡管乳糖醇和麥芽糖糊精都不是熱塑性的，但當(dāng)通過熱熔擠出混合時(shí)，得到的材料可通過注射成型加工，就好象其為熱塑性材料一樣。調(diào)整混合物中水溶性賦形劑(即多元醇)的量能改變材料的崩解性能，從即釋型變成延時(shí)崩解。應(yīng)該說明，調(diào)整熱塑性聚合載體(即羥丙基纖維素或聚(氧乙烯))的量和/或分子量也會(huì)影響材料的崩解性能。通常，較多量和/或高分子量的聚合載體將延長(zhǎng)釋出性能。調(diào)整水溶性聚合賦形劑的水平能得到劑型從即釋型到延時(shí)(即＞24小時(shí))崩解的寬范圍崩解。
非熱固性聚合塑性材料為多元醇、和非熱固性或非熱塑性聚合物、和/或非熱固性或非熱塑性聚合物改性劑的結(jié)合物。
用于本文的適于藥物應(yīng)用的非熱塑性聚合物的典型例子包括但不限于相對(duì)水溶性的聚合物如纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)，尤其是獲自Aqualon的較低分子量的，如NATRASOL 250JR或250LR；羥丙基甲基纖維素(HPMC)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、非結(jié)晶纖維素、淀粉和其衍生物，和羥基乙酸淀粉鈉。熱固性聚合物一般在2-90％的范圍內(nèi)，優(yōu)選5-50％。除非另外指明，百分比為劑型總重量的w/w。
在本發(fā)明中，非熱固性聚合賦形劑本質(zhì)上可為熱塑性的，并因此能被容易地注射成型成固體劑型。
用于本文的適于藥物應(yīng)用的非熱固性改性劑的典型例子除了有助于產(chǎn)生非熱固性聚合塑性材料，還能通過如防止脆碎和固定產(chǎn)品在一起來生產(chǎn)更耐用的劑型，并包括角叉菜聚糖、尤其是獲自FMC的λ型VISCARINGP-109NF；聚乙烯醇，淀粉；多糖醇(polyalditol)，氫化松香酸氫淀粉(hydrogenated starch hydrosylate)，羥基乙酸淀粉鈉，麥芽糖糊精，葡萄糖等價(jià)物，糊精和明膠。熱固性改性劑一般在2-90％的范圍內(nèi)，優(yōu)選5-50％。
可作為非熱固性聚合塑性材料加工的合適材料為多元醇，如乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤蘚醇、麥芽糖醇和甘露醇，一般數(shù)量在5％-70％的范圍內(nèi)，優(yōu)選5-50％、5-25％。多元醇也可作為甜味劑，還為劑型提供速溶性。如前所述，乳糖醇如乳糖醇一水合物USP為本發(fā)明優(yōu)選使用的多元醇。
稱為淀粉的非熱固性改性劑包括但不限于預(yù)膠化玉米淀粉(pregelatinized corn starch)、玉米淀粉、羥乙基淀粉或蠟狀玉米淀粉(waxymaize starch)，或它們的混合物，一般含量在5-25％的范圍內(nèi)。本文使用的輔助試劑為多糖醇(如Innovatol PD30或PD60還原糖＜1％)；和氫化松香酸氫淀粉(如Stabilte SD30和SD60)。
稱為麥芽糖糊精的非熱固性改性劑包括但不限于麥芽糖糊精，一般濃度為5-50％，按DE(葡萄糖當(dāng)量)分類，DE范圍為5-18。DE值越低，就越象淀粉，淀粉的DE值為約0。DE值越高，越像水溶性淀粉糖漿干粉，它的DE在20-26的范圍內(nèi)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有用的等級(jí)特征在于MaltrinM150(DE13-17)、Maltrin M180(DE16.5-19.5)和Maltrin QDM550(DE13-17)，獲自Grain Processing Corporation。
本文中使用的合適的著色劑可包括食品級(jí)可溶性染料和不溶性色淀，并且一般在約0.1-2％的范圍內(nèi)。
除多元醇外，可使用合適的甜味劑，如天冬甜素NF、三氯蔗糖和糖精鈉USP或它們的混合物，一般含量在0.25％-2％的范圍內(nèi)。
合適的增塑劑包括三醋精USP、檸檬酸三乙酯FCC、甘油USP、鄰苯二甲酸二乙酯NF或檸檬酸三丁酯，和它們的混合物。這些液體增塑劑一般在1-10％的范圍內(nèi)。
合適的潤(rùn)滑劑包括食品級(jí)單硬脂酸甘油酯、硬脂醇NF、硬脂酸NF、Cab-O-Sil、硅酸鹽(syloid)、硬脂酸鋅USP、硬脂酸鎂NF、硬脂酸鈣NF、硬脂酸鈉、十六醇十八醇混合物(cetostrearyl alcohol)NF、硬脂富馬酸鈉(sodium stearyl fumerate)NF，或滑石USP，和它們的混合物。潤(rùn)滑劑含量一般在0.1％-2.5％的范圍內(nèi)。
適合用作遮光劑/添加劑的物質(zhì)包括滑石USP、碳酸鈣USP或高嶺土USP，和它們的混合物。遮光劑/添加劑含量一般在0.5％-2％的范圍內(nèi)。
合適的泡騰劑包括鈉、鈣或氨的碳酸鹽和碳酸氫鹽，以及酸如蘋果酸和檸檬酸，一般在0.1-10％的范圍內(nèi)。
本文中使用的合適的崩解劑和特級(jí)崩解劑包括但不限于聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、羥基乙酸淀粉鈉、Eudragit L100-55、羧甲基纖維素鈉、Ac-di-sol、羧甲基纖維素、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)，單獨(dú)或結(jié)合使用，通過在體液存在下溶脹而有利于片劑的崩解和溶解。崩解劑一般在0.1-10％的范圍內(nèi)。
本文中使用的合適的粘合劑包括但不限于Veegum、藻酸鹽、藻酸、瓊脂、瓜爾膠、黃蓍膠、刺槐豆膠(locust bean)、刺梧桐樹膠、明膠、即溶明膠、角叉菜聚糖和果膠，一般存在量為0.1-10％。
應(yīng)認(rèn)識(shí)到某些賦形劑如麥芽糖糊精、淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚氧化乙烯也能在本發(fā)明片劑中作為粘合劑和濕脹劑(bulkingagent)。這些賦形劑為可溶的或能吸收水并溶脹，從而有助于片劑的崩解。
尤其是在快速分散片劑的生產(chǎn)中，要求高水溶性，因而可能需要上述種類的一些或全部賦形劑。
對(duì)于吞服片劑或控釋或緩釋片劑，可使用上述種類的一些或全部賦形劑，并且可能需要輔助試劑。輔助試劑包括但不限于粘合劑和控釋(CR)聚合物如羥丙基甲基纖維素(HMPC)、甲基纖維素/Na、羧甲基纖維素，獲自Methocels或Aqualon，天然或改性淀粉如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、木薯(topioca)淀粉，和直鏈淀粉/支鏈淀粉的混合物，濃度為5％-25％。也可使用麥芽糖糊精作為粘合劑或控釋賦形劑，濃度為5％-50％。
本文中使用的注射成型工藝要求活性藥劑在加熱時(shí)是穩(wěn)定的，但能提供獨(dú)特的片劑形狀和利用常規(guī)片劑壓制機(jī)不易獲得的釋出曲線。
本發(fā)明使用的合適的藥物可接受藥劑可選自各種已知種類的藥物，包括例如止痛藥、抗炎藥、抗腸蟲藥、抗心律失常藥、抗生素(包括青霉素)、抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈堿藥、抗分枝桿菌藥、抗腫瘤藥、免疫抑制劑、抗甲狀腺藥(antithyroid)、抗病毒藥、抗焦慮劑和鎮(zhèn)靜劑(催眠藥和安定藥)、收斂劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、血液制品和血液代用品、心臟收縮藥、皮質(zhì)類甾醇、止咳藥(祛痰藥和黏液溶解藥)、診斷用藥、利尿劑、多巴胺能類藥(抗帕金森病藥)、止血?jiǎng)?、免疫藥、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛藥、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺藥、降血鈣素和雙膦酸鹽，前列腺素、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、抗過敏藥、興奮劑和減食欲藥、類交感神經(jīng)藥、甲狀腺藥(thyroidagent)、PDE IV抑制劑、CSBP/RK/p38抑制劑、血管擴(kuò)張劑和黃嘌呤。
優(yōu)選的藥物可接受藥劑包括用于口服給藥或通過適當(dāng)體腔給藥如直腸或陰道給藥的那些?？稍贛artindale，The Extra Pharmacopoeia，第29版，The Pharmaceutical Press，London，1989中找到這些種類藥物的描述和每一種類內(nèi)類型的列表，因此本文引入其全部?jī)?nèi)容作為參考。本文中所考慮使用的藥物物質(zhì)均是市售的和/或可通過本領(lǐng)域中已知的技術(shù)來制備的。
根據(jù)本發(fā)明，用于摻入到片劑中的合適的活性成分可包括多種苦味或不合口味的藥物，這些藥物包括但不限于組胺H2拮抗劑如西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、尼扎替丁(nizatidine)、etinidine、魯匹替丁(lupitidine)、nifenidine、尼培替丁(niperotidine)、羅沙替丁(roxatidine)、sulfotidine、妥伐替丁(tuvatidine)和唑替丁(zaltidine)；抗生素如青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素和紅霉素；醋氨酚；阿司匹林；咖啡因，右美沙芬，苯海拉明，溴苯那敏、氯苯那敏、茶堿、安體舒通；非甾類抗炎藥如布洛芬、酮洛芬、萘普生和萘普酮；5HT4抑制劑如格拉司瓊或昂丹司瓊；五羥四胺(seratonin)重?cái)z取抑制劑，如帕羅西汀、氟西汀和舍曲林；維他命如抗壞血酸、維他命A和維他命D；飲食礦物質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如碳酸鈣、乳酸鈣等，或它們的混合物。
在適當(dāng)時(shí)候，上述活性藥劑尤其是抗炎藥也可與其它活性治療藥聯(lián)合使用，如各種類固醇、減充血?jiǎng)?、抗組胺藥等。
大量合適賦形劑的例子包括但不限于以下這些
混合物的可擠出性和它轉(zhuǎn)變成丸粒的能力對(duì)注射成型工藝的成功是重要的。因此，現(xiàn)在將參考一系列實(shí)施例描述擠出工藝，這些實(shí)施例僅僅是描述性的，不應(yīng)解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。所有溫度均以攝氏溫度表示，所有溶劑均為現(xiàn)有的最高純度，而且除非另外指明，所有反應(yīng)均按照藥物的GMP標(biāo)準(zhǔn)或GLP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。
在每個(gè)實(shí)施例中，通過擠出聚合物形成丸粒。在轉(zhuǎn)筒式混合器內(nèi)混合原料聚合物、粘合劑和其它主要粉狀成分(多元醇、染料(color)、添加劑、甜味劑和泡騰劑)。然后將該混合物裝到雙螺桿擠出機(jī)的料斗中，混合物在這里熔融，并且螺桿強(qiáng)制熔融物通過2-3mm口模生成“意大利式細(xì)面條”式絞線。在熔融物輸送器上風(fēng)冷絞線，然后用造粒機(jī)切削成2-3mm長(zhǎng)顆粒，并送到轉(zhuǎn)筒內(nèi)。如果這時(shí)需要液體增塑劑或著色劑，就將它們泵送入沿?cái)D出機(jī)的筒體近一半的聚合物熔體內(nèi)。(或者，利用計(jì)量系統(tǒng)輸送單獨(dú)的粉末例如4-6種粉末到擠出機(jī)內(nèi)而不需要轉(zhuǎn)筒混合器。)在下面的實(shí)施例中給出了多種配方和它們的結(jié)果。對(duì)于不含有甘油作為增塑劑的混合物，所有的預(yù)混合均在轉(zhuǎn)筒混合器(tumble blend)(未示出)內(nèi)進(jìn)行。對(duì)于那些含有甘油的混合物，使用液體計(jì)量泵(未示出)將甘油泵送入擠出機(jī)筒體內(nèi)(通過口20，圖1)。
通常，對(duì)于所有實(shí)施例，下游熔融區(qū)和口模內(nèi)的處理溫度在90℃和120℃之間。使用具有25∶1圓筒和19mm協(xié)同旋轉(zhuǎn)雙螺桿的APV Baker MP19擠出機(jī)時(shí)，擠出機(jī)速度在100-200rpm范圍內(nèi)。在處理過程中記錄轉(zhuǎn)矩、口模處的熔融壓力和熔融溫度。在適當(dāng)時(shí)候，使用模直徑為0.762mm和模長(zhǎng)度為25.4mm的毛細(xì)管流變儀(Kayeness LCR Series)測(cè)試擠出物的熔體流動(dòng)速率(MFR)。
實(shí)施例1木糖醇 25％羥丙基纖維素，等級(jí)EF74％單硬脂酸甘油酯 1％結(jié)果擠出不成功實(shí)施例2木糖醇 25％羥丙基纖維素，等級(jí)EF69％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5％單硬脂酸甘油酯 1％結(jié)果擠出成功，但不能速溶實(shí)施例3木糖醇 74％羥丙基纖維素，等級(jí)EF 20％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5％單硬脂酸甘油酯 1％結(jié)果擠出不成功實(shí)施例4木糖醇 79％羥丙基纖維素，等級(jí)EF 20％單硬脂酸甘油酯 1％結(jié)果擠出不成功實(shí)施例5木糖醇 74％聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙酯共聚物20％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5％單硬脂酸甘油酯 1％結(jié)果擠出不成功實(shí)施例6木糖醇 79％聚乙烯聚吡咯烷酮 20％單硬脂酸甘油酯 1％結(jié)果擠出不成功實(shí)施例7赤蘚醇 60％羥丙基纖維素，等級(jí)EF 38.5％單硬脂酸甘油酯 2.5％結(jié)果擠出不成功毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，9.537g/10分鐘實(shí)施例8赤蘚醇 60％聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙酯共聚物38.5％單硬脂酸甘油酯 2.5％結(jié)果擠出部分成功毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@95℃，162g/10分鐘；熔體粘度太低以至于不能作為注射成型材料實(shí)施例9赤蘚醇 60％羥丙基纖維素，等級(jí)MF 38.5％單硬脂酸甘油酯 2.5％結(jié)果擠出不成功，材料太粘實(shí)施例10羥丙基纖維素，等級(jí)EF 92.5％甘油 5％單硬脂酸甘油酯 2.5％結(jié)果擠出成功毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@130℃，21.7g/10分鐘實(shí)施例11羥丙基纖維素，等級(jí)EF 87.5％甘油 10％單硬脂酸甘油酯 2.5％結(jié)果擠出不成功實(shí)施例12羥丙基纖維素，等級(jí)EF 90.0％
甘油7.5％單硬脂酸甘油酯 2.5％結(jié)果擠出成功毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@130℃，50.3g/10分鐘實(shí)施例13羥丙基纖維素，等級(jí)EF91.5％甘油5％單硬脂酸甘油酯 2.5％滑石1.0％結(jié)果擠出成功毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@120℃，8.391g/10分鐘使用上述泡沫片劑工藝，將這種制劑成型為相對(duì)于固體片劑直到減少50％重量的片劑。
實(shí)施例14羥丙基纖維素，等級(jí)EF53.5％木糖醇 40.0％羥基乙酸淀粉鈉，NF 5.0％單硬脂酸甘油酯 1.5％結(jié)果擠出不成功，絞線太粘實(shí)施例15羥丙基纖維素，等級(jí)HF53.5％木糖醇 40.0％羥基乙酸淀粉鈉，NF 5.0％單硬脂酸甘油酯 1.5％結(jié)果擠出不成功，粘合劑不足，絞線太脆毛細(xì)管流變測(cè)定法粘度太低不能進(jìn)行MFR測(cè)試實(shí)施例16羥丙基纖維素等級(jí)GF 53.5％木糖醇 40.0％羥基乙酸淀粉鈉，NF 5.0％單硬脂酸甘油酯 1.5％結(jié)果擠出部分成功毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，107.3g/10分鐘實(shí)施例17羥丙基纖維素，等級(jí)EF 53.5％山梨糖醇 40.0％羥基乙酸淀粉鈉，NF 5.0％單硬脂酸甘油酯 1.5％結(jié)果擠出部分成功，絞線粘毛細(xì)管流變測(cè)定法粘度太低不能進(jìn)行MFR測(cè)試實(shí)施例18聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)70％山梨糖醇 25％羥基乙酸淀粉鈉，NF 5％結(jié)果擠出部分成功毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR過分依賴于所用溫度而不能用實(shí)施例19聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)45％山梨糖醇 50％羥基乙酸淀粉鈉，NF 5％結(jié)果擠出部分成功毛細(xì)管流變測(cè)定法粘度太高不能進(jìn)行MFR測(cè)試實(shí)施例20
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80) 38.8％山梨糖醇49.6％聚乙烯聚吡咯烷酮5.5％即溶明膠5.5％單硬脂酸甘油酯 1.1％結(jié)果擠出不成功，但絞線需放在拉絲機(jī)上冷卻毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@90℃，7.934g/10分鐘MFR@95℃，163.381g/10分鐘(MFR對(duì)所用溫度過分敏感而不可用)實(shí)施例21羥丙基纖維素，等級(jí)EF49％山梨糖醇40％聚乙烯聚吡咯烷酮5％即溶明膠5％單硬脂酸甘油酯 1％結(jié)果擠出不成功實(shí)施例22羥丙基纖維素，等級(jí)GF49％山梨糖醇40％聚乙烯聚吡咯烷酮5％即溶明膠5％單硬脂酸甘油酯 1％結(jié)果擠出不成功實(shí)施例23聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80) 40％山梨糖醇49％聚乙烯聚吡咯烷酮5％Eudragit L100-555％單硬脂酸甘油酯 1％
結(jié)果擠出差毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@90℃，22.328g/10分鐘實(shí)施例24聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)40％乳糖醇 49％聚乙烯聚吡咯烷酮 5％Eudragit L100-55 5％單硬脂酸甘油酯 1％結(jié)果擠出可接受毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@115℃，10.870g/10分鐘實(shí)施例25聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)40％乳糖醇 49％聚乙烯聚吡咯烷酮 5％藻酸 5％單硬脂酸甘油酯 1％結(jié)果擠出可接受毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，1.726g/10分鐘實(shí)施例26聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)40％乳糖醇 45％聚乙烯聚吡咯烷酮 5％藻酸 5％碳酸氫鈉 4％單硬脂酸甘油酯 1％結(jié)果擠出可接受毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃ 1.686g/10分鐘實(shí)施例27聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)30％乳糖醇 59％聚乙烯聚吡咯烷酮 5％Eudragit L100-55 5％單硬脂酸甘油酯 1％結(jié)果擠出可接受毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，3.106g/10分鐘實(shí)施例28聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)20％乳糖醇 69％聚乙烯聚吡咯烷酮 5％Eudragit L100-55 5％單硬脂酸甘油酯 1％結(jié)果擠出不能接受毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，10.679g/10分鐘實(shí)施例29聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)30％乳糖醇 62％聚乙烯聚吡咯烷酮 2.5％檸檬酸 2.5％碳酸氫鈣 2.5％單硬脂酸甘油酯 0.5％結(jié)果擠出不能接受毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@105℃，8.713g/10分鐘實(shí)施例30聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)40％乳糖醇 49％
聚乙烯聚吡咯烷酮 5％λ-角叉菜聚糖 5％單硬脂酸甘油酯 1％結(jié)果擠出可接受毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，4.143g/10分鐘實(shí)施例31聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)15％乳糖醇 65％檸檬酸 5％碳酸鈣 5％λ-角叉菜聚糖 10％結(jié)果擠出不能接受，粘合劑不足毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@105℃，2.617g/10分鐘實(shí)施例32聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)15％乳糖醇 55％山梨糖醇 10％檸檬酸 5％碳酸鈣 5％λ-角叉菜聚糖 10％結(jié)果擠出不能接受，粘合劑不足實(shí)施例33聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)25％乳糖醇 60％檸檬酸 5％碳酸鈣 5％λ-角叉菜聚糖 5％結(jié)果擠出部分可接受毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@105℃，6.571g/10分鐘實(shí)施例34聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)25％乳糖醇 60％檸檬酸 5％碳酸氫鈉 5％λ-角叉菜聚糖 5％結(jié)果擠出差，碳酸氫鈉“揮發(fā)”，絞線起泡實(shí)施例35聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)30％乳糖醇 50％檸檬酸 5％碳酸鈣 9.5％VeeGum F 5％單硬脂酸甘油酯 0.5％結(jié)果直到2kg/hr擠出良好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，0.207g/10分鐘，此溫度下非常硬實(shí)施例36聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)30％乳糖醇 50％檸檬酸 5％碳酸鈣 9.5％聚乙烯聚吡咯烷酮 5％單硬脂酸甘油酯 0.5％結(jié)果直到2kg/hr擠出良好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@115℃，0.060g/10分鐘，此溫度下非常硬實(shí)施例37聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)30％乳糖醇 50％檸檬酸 5％碳酸鈣 9.5％Eudragit L100-55 5％單硬脂酸甘油酯 0.5％結(jié)果直到2kg/hr擠出良好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，3.068g/10分鐘實(shí)施例38聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)25％聚乙二醇E8000 5％乳糖醇 50％檸檬酸 5％碳酸鈣 9.5％Eudragit L100-55 5％單硬脂酸甘油酯 0.5％結(jié)果直到2kg/hr擠出良好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，1.719g/10分鐘實(shí)施例39聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)24.45％聚乙二醇E4500 5％乳糖醇 50％檸檬酸 5％碳酸鈣 9.5％Eudragit L100-55 5％單硬脂酸甘油酯 0.5％天冬甜素 0.5％薄荷濃縮物 0.05％
結(jié)果在1.5kg/hr下擠出良好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110C，0.685g/10分鐘實(shí)施例40聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)24.45％聚乙二醇E4500 5％乳糖醇 50％檸檬酸 5％碳酸鈣 9.5％Eudragit L100-55 5％單硬脂酸甘油酯 0.5％天冬甜素 0.5％薄荷濃縮物 0.05％結(jié)果在1.5kg/hr下擠出良好擠出14kg這種混合物用于試驗(yàn)，并將擠出材料用上述泡沫片劑工藝成型為片劑。
毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@105℃，6.575g/10分鐘，MFR@110℃，7.204g/10分鐘。得到相對(duì)于固體片劑最高60％的重量減少。
實(shí)施例41聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)19.45％聚乙二醇E4500 10％乳糖醇 50％檸檬酸 5％碳酸鈣 9.5％Eudragit L100-55 5％單硬脂酸甘油酯 0.5％天冬甜素 0.5％薄荷濃縮物 0.05％結(jié)果擠出時(shí)絞線易斷裂，不可行配方實(shí)施例42乳糖醇 25％麥芽糖糊精(Maltrin M100) 70％羥基乙酸淀粉鈉 5％結(jié)果淀粉含量太高，壓力超出最大值實(shí)施例43乳糖醇 45％麥芽糖糊精(Maltrin M100) 50％羥基乙酸淀粉鈉 5％結(jié)果能在2kg/hr下擠出但易碎毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，41.474f/10分鐘實(shí)施例44乳糖醇 50％麥芽糖糊精(Maltrin M150) 45％羥基乙酸淀粉鈉 5％結(jié)果在2kg/hr下擠出良好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，37.734g/10分鐘實(shí)施例45乳糖醇 50％微晶纖維素(Emcocel 90M)45％羥基乙酸淀粉鈉 5％結(jié)果擠出差，即使在0.5kg/hr下，太粘實(shí)施例46乳糖醇 50％麥芽糖糊精(Maltrin M150) 20％羥基乙酸淀粉鈉 25％結(jié)果擠出差，材料太稀薄難以造粒實(shí)施例47乳糖醇 50％甘露醇 20％麥芽糖糊精(Maltrin M150) 20％即溶淀粉 5％羥基乙酸淀粉鈉 5％結(jié)果在2kg/hr下被擠出，但絞線非常細(xì)，不能很好造粒，熔體粘度非常低；太低以至于不能注射成型；不能計(jì)算MFR。
實(shí)施例48乳糖醇 50％甘露醇 25％即溶淀粉 15％羥基乙酸淀粉鈉 10％結(jié)果在2kg/hr下被擠出，但絞線非常細(xì)，不能很好造粒，熔體粘度非常低毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，119.168g/10分鐘實(shí)施例49乳糖醇 40％麥芽糖糊精(Maltrin M150) 50％羥基乙酸淀粉鈉 10％結(jié)果在2kg/h下擠出非常好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，12.497g/10分鐘實(shí)施例50乳糖醇 40％麥芽糖糊精(Maltrin M150) 50％VeeGumF10％結(jié)果在2kg/h下擠出非常好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，13.646g/10分鐘實(shí)施例51乳糖醇 40％麥芽糖糊精(Maltrin M150) 50％AcDiSol10％結(jié)果在2kg/h下擠出非常好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，15.312g/10分鐘實(shí)施例52乳糖醇 40％麥芽糖糊精(Maltrin M150) 50％聚乙烯聚吡咯烷酮 10％結(jié)果在2kg/h下擠出非常好毛細(xì)管流變測(cè)定法8.995g/10分鐘實(shí)施例53乳糖醇 40％麥芽糖糊精(Maltrin M150) 50％Eudragit L100-55 10％結(jié)果在2kg/h下擠出非常好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，11.722g/10分鐘實(shí)施例54乳糖醇 40％麥芽糖糊精(Maltrin M150) 50％Eudragit L100-55 5％聚乙烯聚吡咯烷酮 5％結(jié)果在2kg/h下擠出非常好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@115℃，12.893g/10分鐘實(shí)施例55乳糖醇 45％麥芽糖糊精(Maltrin M150) 40％預(yù)膠化淀粉NF(Starch 1500) 5％聚乙烯聚吡咯烷酮 10％結(jié)果在2kg/h下擠出非常好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，6.239g/10分鐘實(shí)施例56乳糖醇 50％麥芽糖糊精(Maltrin M150) 30％預(yù)膠化淀粉NF(Starch 1500) 10％聚乙烯聚吡咯烷酮 10％結(jié)果在2kg/h下擠出非常好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，8.075g/10分鐘實(shí)施例57乳糖醇 45％麥芽糖糊精(Maltrin M150) 40％預(yù)膠化淀粉NF(Starch 1500) 5％聚乙烯聚吡咯烷酮 5％Eudragit L100-55 5％結(jié)果在2kg/h下擠出非常好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，13.879g/10分鐘實(shí)施例58乳糖醇 65％預(yù)膠化淀粉NF(Starch 1500) 15％聚乙烯聚吡咯烷酮 10％Eudragit L100-55 10％結(jié)果處理極限(marginal process)2kg/h，造粒差，有大量粉末實(shí)施例59乳糖醇 60％聚乙烯聚吡咯烷酮 20％Eudragit L100-55 20％結(jié)果處理極限2kg/h，粘合劑不足實(shí)施例60乳糖醇 40％碳酸鈣，輕質(zhì)粉末USP20％聚乙烯聚吡咯烷酮 20％Eudragit L100-55 20％結(jié)果處理極限1kg/h，絞線非常易碎實(shí)施例61乳糖醇 50％赤蘚醇 20％麥芽糖糊精(Maltrin M150) 25％羥基乙酸淀粉鈉 5％結(jié)果形成絞線的處理溫度非常低，～70℃，絞線需要額外的冷卻時(shí)間以造粒。
實(shí)施例62乳糖醇 65％麥芽糖糊精(Maltrin M150) 5％預(yù)膠化淀粉NF(Starch 1500) 15％聚乙烯聚吡咯烷酮 7.5％Eudragit L100-55 7.5％結(jié)果在2kg/h下擠出，造粒差，有大量粉末實(shí)施例63
乳糖醇 70％預(yù)膠化淀粉NF(Starch 1500) 15％聚乙烯聚吡咯烷酮 7.5％Eudragit L100-55 7.5％結(jié)果在2kg/h下擠出，造粒差，有大量粉末實(shí)施例64乳糖醇 65％赤蘚醇 5％預(yù)膠化淀粉NF(Starch 1500) 15％聚乙烯聚吡咯烷酮 7.5％Eudragit L100-55 7.5％結(jié)果在2kg/h下擠出，造粒差，有大量粉末實(shí)施例65乳糖醇 60％赤蘚醇 10％預(yù)膠化淀粉NF(Starch 1500) 15％聚乙烯聚吡咯烷酮 7.5％Eudragit L100-55 7.5％結(jié)果在2kg/h下擠出，但絞線變細(xì)并需要額外的冷卻時(shí)間，造粒差，有大量粉末實(shí)施例66乳糖醇 55％麥芽糖糊精(Maltrin QD550) 40％Eudragit L100-55 5％聚乙烯聚吡咯烷酮 5％結(jié)果在2kg/h下擠出非常好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，18.849g/10分鐘實(shí)施例67乳糖醇 40％麥芽糖糊精(Maltrin M180) 50％Eudragit L100-55 5％聚乙烯聚吡咯烷酮 5％結(jié)果在2kg/h下擠出非常好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，18.877g/10分鐘實(shí)施例68乳糖醇 40％麥芽糖糊精(Maltrin M150) 45％Eudragit L100-55 7.5％聚乙烯聚吡咯烷酮 7.5％結(jié)果在2kg/h下擠出非常好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@115℃，9.103g/10分鐘實(shí)施例69乳糖醇 40％麥芽糖糊精(Maltrin M150) 45％Eudragit L100-55 7.5％低取代的羥丙基纖維素 7.5％結(jié)果在1.5kg/h下擠出非常好但絞線軟毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，13.076g/10分鐘實(shí)施例70乳糖醇 40％麥芽糖糊精(Maltrin QD550) 50％Eudragit L100-55 5％聚乙烯聚吡咯烷酮 5％結(jié)果在2kg/h下擠出非常好但有時(shí)造粒困難毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，14.872g/10分鐘實(shí)施例71乳糖醇 40％麥芽糖糊精(Maltrin QD550) 45.5％Eudragit L100-555％聚乙烯聚吡咯烷酮7.5％滑石，USP 2％結(jié)果在2kg/h下擠出非常好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，14.908g/10分鐘實(shí)施例72乳糖醇 40％麥芽糖糊精(Maltrin QD550) 43％Eudragit L100-555％聚乙烯聚吡咯烷酮10％滑石，USP 2％結(jié)果在2kg/h下擠出非常好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，8.968g/10分鐘實(shí)施例73乳糖醇 40％麥芽糖糊精(Maltrin QD550) 45.5％Eudragit L100-555％聚乙烯聚吡咯烷酮7.5％單硬脂酸甘油酯 2％結(jié)果在2kg/h下擠出非常好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@110℃，41.569g/10分鐘實(shí)施例74馬來酸羅格列酮(無水)0.96％乳糖醇 40％
麥芽糖糊精(Maltrin QD550) 44.55％Eudragit L100-55 5％聚乙烯聚吡咯烷酮 7.5％滑石，USP 2％結(jié)果在2kg/h下擠出非常好毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@105℃，8.868g/10分鐘MFR@110℃，14.251g/10分鐘嘗試使用圖3所示模具注射成型混合物。彈出固體片劑，但流道保持在模具上，從而阻礙了注射成型機(jī)的自動(dòng)化操作。
實(shí)施例75羥丙基纖維素，等級(jí)EF 93％甘油 4％單硬脂酸甘油酯 2％滑石 1％注擠出成功毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@120℃，6.419g/10分鐘成功地將材料注射成型為固體形式。
實(shí)施例76卡維地洛 5.15％羥丙基纖維素，等級(jí)EF 88.85％甘油 4.00％單硬脂酸甘油酯 2.00％注擠出成功毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@120℃，21.027g/10分鐘成功地將材料注射成型為固體形式。
實(shí)施例77卡維地洛 5.15％羥丙基纖維素，等級(jí)EF 92.85％
單硬脂酸甘油酯 2.00％注擠出成功毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@120℃，2.736g/10分鐘和@125℃，5.319g/10分鐘成功地將材料注射成型為固體形式。
實(shí)施例78卡維地洛 5.15％羥丙基纖維素，等級(jí)EF 92.85％硬脂酸鎂 2.00％注擠出成功毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@120℃，6.617g/10分鐘成功地將材料注射成型為固體形式。
實(shí)施例79卡維地洛 5.15％羥丙基纖維素，等級(jí)EF 92.85％滑石 2.00％注擠出成功毛細(xì)管流變測(cè)定法MFR@120℃，8.016g/10分鐘材料注射成型差。
在上述實(shí)施例中包含多元醇(優(yōu)選乳糖醇)有二個(gè)目的。首先，它是有助于速溶即釋片劑崩解和溶解的水溶性賦形劑。其次，在高溫下，它能塑化混合物，以允許擠出和注射成型。
通常，處理溫度不高于120℃，優(yōu)選低于110℃，最優(yōu)選為100℃或更低。聚合物混合物暴露于此高溫的時(shí)間不超過約2分鐘。按照這種方式，可最小化可能的熱降解。
通常，注射成型溫度(即＜120℃)下MFR在5g/10分鐘和20g/10分鐘之間的混合物將具有允許材料注射成型的熔體粘度。
在配方中可能需要助流劑(glidant)(即滑石、USP和單硬脂酸甘油酯)以防止片劑粘附到模具上。
將通過圖1所示熔體擠出工藝形成的丸粒輸送到圖2所示注射成型機(jī)的料斗內(nèi)，并在圓筒內(nèi)熔融。使用美國(guó)專利5334356和6051174以及公布的國(guó)際專利申請(qǐng)WO98/08667和WO99/32544中描述的工藝，將超臨界N2注射到注射成型機(jī)內(nèi)的熔融聚合物中?？刂茐毫蜏囟纫源_保超臨界流體(SCF)與聚合物形成單一相。成型機(jī)內(nèi)螺桿的運(yùn)轉(zhuǎn)使得在圓筒注射端形成熔融聚合物的緩沖物。隨著模具被閉合，通過推動(dòng)螺桿向前移而迅速強(qiáng)使聚合物進(jìn)入到模具內(nèi)。在注射沖程中模具內(nèi)的空氣被擠出，模腔完全被聚合物充滿。當(dāng)模具內(nèi)壓力降低時(shí)，氣體逸出溶體在聚合物內(nèi)形成微觀氣泡。激冷模具，使聚合物“冷凍”成片劑形狀。然后打開模具，用脫模銷將得到的片劑彈出模具，并把它們置于轉(zhuǎn)筒內(nèi)。
在這種工藝中使用的具有活性藥劑的約20kg聚合物的優(yōu)選配方為羥丙基纖維素，等級(jí)EF，MW～30000 91.5％甘油(作為增塑劑) 5.0％單硬脂酸甘油酯 2.5％滑石(泡沫成核劑) 1.0％本發(fā)明通過注射成型工藝可使藥物可接受聚合物片劑發(fā)泡，相對(duì)于實(shí)心片劑重量減少大約50％，從而在出售時(shí)能將片劑裝在瓶中或其它常規(guī)片劑容器中，而不是成型在硬質(zhì)泡沫塑料襯墊包裝中，并且能將它們成形為大量可能形狀中的任意一種。一旦注射成型機(jī)穩(wěn)定，該工藝可只用非常少的操作人員投入就可晝夜不停地進(jìn)行，并產(chǎn)生非常均勻的制品。
通過在片劑注射成型中使用難溶的藥物可接受聚合物，可產(chǎn)生具有并類似于常規(guī)即釋或控釋片劑的不同釋出特性的可吞服片劑。
片劑(尤其是速釋片劑)的注射成型明顯降低了藥物生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性。本發(fā)明的注射成型工藝優(yōu)選使用單一賦形劑進(jìn)料(從產(chǎn)生均勻中間體的前述擠出工藝中擠出的丸粒)，并使用為連續(xù)(24小時(shí)，7天)操作設(shè)計(jì)的單臺(tái)全自動(dòng)化注射成型壓片機(jī)進(jìn)行。
基于水溶性泡沫材料，本發(fā)明的新劑型提供了獨(dú)特的藥物輸送可能性。
可對(duì)本文中描述的配方和工藝進(jìn)行多種變更。例如，盡管優(yōu)選的工藝使用超臨界N2或CO2注射，但也可在壓力下通過將氣體形式的N2或CO2注射到聚合物熔體中生產(chǎn)合適的微孔泡沫劑型，或利用化學(xué)發(fā)泡劑或反應(yīng)注射成型。同樣，盡管在優(yōu)選實(shí)施方式中，聚合物樹脂與已摻入到其內(nèi)的活性藥劑一起配制，但也可以其它方式引入活性藥劑，如可將其注射到擠出機(jī)的熔體內(nèi)，或在可能的情況下，將其溶解到超臨界流體中并與之一起注射。
在此引入本說明書中引用的所有出版物包括但不限于專利和專利申請(qǐng)，作為參考引用，本文中被詳細(xì)并單獨(dú)地指明作為參考引用的每個(gè)單獨(dú)出版物就如同完全闡述在本文中一樣。
上述描述充分公開了本發(fā)明，包括其優(yōu)選實(shí)施方式。對(duì)本文詳細(xì)公開的實(shí)施方式的變更和改進(jìn)均在以下權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
不需進(jìn)一步詳細(xì)闡明，可認(rèn)為本領(lǐng)域的技術(shù)人員能使用前述描述充分利用本發(fā)明。因此，本文的實(shí)施例可解釋為僅是描述性的，而非以任何方式對(duì)本發(fā)明限制。權(quán)利要求中限定了要求了專有所有權(quán)或?qū)Ｓ刑貦?quán)的本發(fā)明的實(shí)施方式。
權(quán)利要求
1.一種適于口服給藥的藥物劑型，該劑型包括成型的微孔聚合材料和藥物可接受活性藥劑。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中成型的微孔聚合材料為非熱固性聚合塑性材料。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物劑型，其中非熱固性聚合塑性材料包含至少一種多元醇和至少一種非熱固性改性劑，和/或非熱固性聚合物。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物劑型，其中非熱固性聚合塑性材料包含至少一種多元醇和至少一種非熱固性改性劑。
5.如權(quán)利要求3所述的藥物劑型，其中多元醇為乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇或甘露醇，或它們的混合物。
6.如權(quán)利要求3所述的藥物劑型，其中非熱固性改性劑為淀粉、麥芽糖糊精、葡萄糖等價(jià)物、多糖醇、氫化松香酸氫淀粉或它們的混合物。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物劑型，其中淀粉為預(yù)膠化玉米淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、米淀粉、羥乙基淀粉、小麥淀粉、木薯淀粉或蠟狀玉米淀粉，或它們的混合物。
8.如權(quán)利要求6所述的藥物劑型，其中非熱固性改性劑為麥芽糖糊精。
9.如權(quán)利要求3所述的藥物劑型，其中非熱固性聚合物為羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、非結(jié)晶纖維素、淀粉和其衍生物，和羥基乙酸淀粉鈉或它們的混合物。
10.如權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的藥物劑型，還任選地包括甜味劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑或遮光劑。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物劑型，其中崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、Ac-di-sol、羧甲基纖維素、veegum、藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、刺梧桐樹膠、果膠或聚乙烯聚吡咯烷酮。
12.如權(quán)利要求10所述的藥物劑型，其中潤(rùn)滑劑為單硬脂酸甘油酯、硬脂醇NF、硬脂酸NF、Cab-O-Sil、硅酸鹽、硬脂酸鋅USP、硬脂酸鎂NF、硬脂酸鈣NF、硬脂酸鈉、十六醇十八醇混合物NF、硬脂富馬酸鈉NF，或滑石。
13.如權(quán)利要求10所述的藥物劑型，其中遮光劑為滑石USP、碳酸鈣USP或高嶺土USP。
14.如權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中藥物可接受活性藥劑選自止痛藥、抗炎藥、抗腸蟲藥、抗心律失常藥、抗生素、抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈堿藥、抗分枝桿菌藥、抗腫瘤藥、免疫抑制劑、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、抗焦慮劑和鎮(zhèn)靜劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、心臟收縮藥、皮質(zhì)類甾醇、止咳藥、利尿劑、多巴胺能類藥、免疫藥、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛藥、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺藥、降血鈣素和雙膦酸鹽、前列腺素、放射性藥物、抗過敏藥、類交感神經(jīng)藥、甲狀腺藥、PDE IV抑制劑、CSBP/RK/p38抑制劑和血管擴(kuò)張劑。
15.如權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中成型的微孔聚合材料為熱塑性聚合物。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物劑型，其中熱塑性聚合物為聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙酯共聚物或聚維酮或它們的混合物。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物劑型，其中聚合物為聚氧化乙烯、羥丙基纖維素或它們的混合物。
18.如權(quán)利要求15所述的藥物劑型，還包括非熱固性聚合塑性材料。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物劑型，其中非熱固性聚合塑性材料包含至少一種多元醇和至少一種非熱固性改性劑，和/或非熱固性聚合物。
20.如權(quán)利要求1至8、或10至19中任意一項(xiàng)所述的藥物劑型，其中微孔聚合材料為閉孔泡沫材料。
21.一種藥物劑型，包括硬質(zhì)微孔泡沫和活性藥劑結(jié)合的均勻固體混合物，其中硬質(zhì)微孔泡沫由最大空隙尺寸在約2-100微米范圍內(nèi)且空隙尺寸基本均勻、空隙率在約5-95％的固體賦形劑組成，固體賦形劑包括非熱固性聚合塑性材料。
22.如權(quán)利要求21所述的藥物劑型，其中非熱固性聚合塑性材料包含至少一種多元醇和至少一種非熱固性改性劑，或非熱固性聚合物。
23.如權(quán)利要求21所述的藥物劑型，其中多元醇為乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇或甘露醇，或它們的混合物。
24.如權(quán)利要求21所述的藥物劑型，其中非熱固性改性劑為淀粉、麥芽糖糊精、葡萄糖等價(jià)物、多糖醇、氫化松香酸氫淀粉或它們的混合物。
25.如權(quán)利要求24所述的藥物劑型，其中淀粉為預(yù)膠化玉米淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、米淀粉、羥乙基淀粉、小麥淀粉、木薯淀粉或蠟狀玉米淀粉。
26.如權(quán)利要求22所述的藥物劑型，其中非熱固性改性劑為麥芽糖糊精。
27.如權(quán)利要求21所述的藥物劑型，其中非熱固性聚合物為羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、非結(jié)晶纖維素、淀粉和其衍生物，和羥基乙酸淀粉鈉或它們的混合物。
28.如權(quán)利要求21至27中任意一項(xiàng)所述的藥物劑型，還任選地包括甜味劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑或遮光劑。
29.如權(quán)利要求28所述的藥物劑型，其中崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、Ac-di-sol、羧甲基纖維素、veegum、藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、刺梧桐樹膠、果膠或聚乙烯聚吡咯烷酮。
30.如權(quán)利要求28所述的藥物劑型，其中潤(rùn)滑劑為單硬脂酸甘油酯、硬脂醇NF、硬脂酸NF、Cab-O-Sil、硅酸鹽、硬脂酸鋅USP、硬脂酸鎂NF、硬脂酸鈣NF、硬脂酸鈉、十六醇十八醇混合物NF、硬脂富馬酸鈉NF，或滑石。
31.如權(quán)利要求28所述的藥物劑型，其中遮光劑為滑石USP、碳酸鈣USP或高嶺土USP。
32.如權(quán)利要求21所述的藥物劑型，其中活性藥劑選自止痛藥、抗炎藥、抗腸蟲藥、抗心律失常藥、抗生素、抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈堿藥、抗分枝桿菌藥、抗腫瘤藥、免疫抑制劑、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、抗焦慮劑和鎮(zhèn)靜劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、心臟收縮藥、皮質(zhì)類甾醇、止咳藥、利尿劑、多巴胺能類藥、免疫藥、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛藥、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺藥、降血鈣素和雙膦酸鹽、前列腺素、放射性藥物、抗過敏藥、類交感神經(jīng)藥、甲狀腺藥、PDE IV抑制劑、CSBP/RK/p38抑制劑和血管擴(kuò)張劑。
33.如權(quán)利要求21所述的藥物劑型，其中固體賦形劑還包括熱塑性聚合物。
34.如權(quán)利要求33所述的藥物劑型，其中熱塑性聚合物為聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙酯共聚物或聚維酮或它們的混合物。
35.如權(quán)利要求34所述的藥物劑型，其中聚合物為聚氧化乙烯、羥丙基纖維素或它們的混合物。
36.如權(quán)利要求21所述的藥物劑型，其中非熱固性聚合塑性材料包含至少一種多元醇和至少一種非熱固性改性劑，和任選的非熱固性聚合物。
37.如權(quán)利要求21至27、和29至36中任意一項(xiàng)所述的藥物劑型，其中微孔聚合材料為閉孔泡沫材料。
38.如權(quán)利要求21所述的藥物劑型，其中均勻固體混合物在唾液中具有足夠高的溶解性，從而當(dāng)口服給藥時(shí)劑型能在口中基本即溶。
39.如權(quán)利要求21所述的藥物劑型，其中空隙為閉孔形式。
40.如權(quán)利要求21所述的藥物劑型，其中硬質(zhì)微孔泡沫被密封在外殼內(nèi)，所述外殼的密度顯著大于微孔泡沫密度但組成與所述固體混合物相同。
41.如權(quán)利要求21所述的藥物劑型，其中劑型的整體密度顯著小于胃液密度，從而劑型能胃滯留。
42.一種生產(chǎn)包括藥劑和非熱固性賦形劑聚合物的藥物可接受劑型的方法，該方法包括以下步驟將非熱固性賦形劑聚合物加熱至聚合物能被成型的溫度；向聚合物施加壓力并將聚合物保持于高壓下；在將聚合物保持于高壓時(shí)，形成單相溶體，所述單相溶體包括所述聚合物和基本不與所述藥劑反應(yīng)并能形成單相溶體的物質(zhì)，所述物質(zhì)在常溫常壓下為氣體；通過注射成型將聚合物形成為固體劑型；和在將聚合物形成為固體劑型的一定時(shí)間前，混合所述藥劑與聚合物形成均勻混合物；其中，在將聚合物形成為固體劑型的過程中，降低高壓至能使大量孔成核的水平，每個(gè)孔中都含有所述氣體；和在使孔成核后，迅速降低聚合物的溫度以限制孔生長(zhǎng)。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中在加熱和施加壓力步驟前進(jìn)行混合所述藥劑與聚合物以形成均勻混合物的步驟。
44.如權(quán)利要求42所述的方法，其中通過在壓力下注射所述物質(zhì)以將所述物質(zhì)引入到所述聚合物內(nèi)來形成所述單相溶體。
45.如權(quán)利要求42所述的方法，其中以氣體形式將所述物質(zhì)引入到聚合物內(nèi)。
46.如權(quán)利要求42所述的方法，其中以氣體形式將所述物質(zhì)引入到聚合物內(nèi)，并且當(dāng)聚合物處于大于常壓的壓力下時(shí)，引入到聚合物內(nèi)的氣體仍保留在聚合物溶體中。
47.如權(quán)利要求42所述的方法，其中以氣體形式將所述物質(zhì)引入到聚合物內(nèi)，引入到聚合物內(nèi)的氣體的量足以形成飽和單相溶體，并且高壓降低至的水平為單相溶體變得熱力學(xué)不穩(wěn)定和氣體以氣泡形式從溶體中析出的水平。
48.如權(quán)利要求42所述的方法，其中以超臨界流體形式將所述物質(zhì)引入到聚合物內(nèi)。
49.如權(quán)利要求42所述的方法，其中以這樣的速度進(jìn)行壓力和溫度降低步驟，即使固體劑型中的最大空隙尺寸在約2-100微米范圍內(nèi)且空隙率在約5-95％的范圍內(nèi)。
50.如權(quán)利要求42所述的方法，其中在注射成型步驟前通過熔體擠出將聚合物形成為丸粒。
全文摘要
通過在氣體或超臨界流體存在下于壓力下注射成型活性藥劑和聚合物的混合物生產(chǎn)藥物劑型。壓力的快速釋放使混合物形成微孔或超微孔固體。壓力釋放在模具內(nèi)發(fā)生。本方法尤其用于生產(chǎn)持久的速溶和胃滯留片劑。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1638741SQ03805217
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2003年1月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月3日
發(fā)明者阿倫·J·克拉克 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司