專利名稱：那格列奈的鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及那格列奈的鹽、包含一種或多種那格列奈的鹽以及任選地一種或多種另外的成分的組合制劑及其在用于預(yù)防或治療糖尿病、心血管疾病、或與此相關(guān)的病癥的藥物組合物中的用途。
背景技術(shù)：
N-(反式-4-異丙基環(huán)己基羰基)-D-苯丙氨酸，又稱為那格列奈，具有式(I)的結(jié)構(gòu) 那格列奈在美國專利No.4,816,484和EP 0196222中公開。已知那格列奈有數(shù)種晶形，如B-型和H-型結(jié)晶。H-型結(jié)晶及其制備方法在美國專利No.5,463,116和EP 0526171中有描述。含有那格列奈的組合物可以例如以商標(biāo)名STARLIX_由Novartis商購獲得。那格列奈具有通過刺激胰腺分泌胰島素而降低血糖水平的治療效用，因此已被用于治療糖尿病。
但是，仍然需要提高那格列奈在水性系統(tǒng)中的溶解度、增加那格列奈的吸收并增加那格列奈在蓋侖制劑中的穩(wěn)定性。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及那格列奈的鹽、包含一種或多種那格列奈的鹽以及任選地一種或多種另外的成分的組合制劑及其在用于預(yù)防或治療糖尿病、心血管疾病、或與此相關(guān)的病癥的藥物組合物中的用途。具體而言，本發(fā)明涉及那格列奈陰離子與選自鈉、鉀、鈣、鎂、銨、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)-氨基甲烷和賴氨酸的適宜陽離子的鹽。
一方面，提供了熔點為50至300℃的那格列奈的鹽。在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明的那格列奈的鹽熔點為150至300℃。在另一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明的那格列奈的鹽熔點為55至125℃。
在本發(fā)明的另一方面，提供了在水中的溶解度為至少0.18mg/ml的那格列奈的鹽。在一個更優(yōu)選的方面，本發(fā)明的那格列奈的鹽在水中的溶解度為至少0.4mg/ml，并且在最優(yōu)選的方面，本發(fā)明的那格列奈的鹽在水中的溶解度為至少40mg/ml。
本發(fā)明的那格列奈的鹽通常在水中具有更高的離解度，因此具有大大提高的水溶解度。另外，在某些條件下，更高的水溶解度可導(dǎo)致固體劑型中的鹽、鹽水合物或鹽陰離子的生物利用度增加，這對患者有益。而且，已經(jīng)證明本發(fā)明的一些鹽具有優(yōu)越的物理穩(wěn)定性，特別是堿土金屬鹽。對于在室溫下以及在略高溫度下的不同相對濕度而言，除了鉀鹽和鈣鹽之外，本發(fā)明的鹽、包括鹽水合物在內(nèi)在寬的濕度范圍內(nèi)且在數(shù)小時例如4小時的一段時間中幾乎不吸水或失水。另外，例如，除了那些吸濕或中度吸濕的鹽之外，本發(fā)明的鹽的熔點不會因為在不同相對濕度下貯存而改變。
本發(fā)明的另一方面涉及包含一種或多種那格列奈的鹽的組合物。在一個優(yōu)選的方面，所述組合物為組合制劑或藥物組合物。更優(yōu)選地，所述藥物組合物用于治療糖尿病、心血管疾病，或與此相關(guān)的病癥。
本發(fā)明的再一方面涉及本發(fā)明的那格列奈的鹽在制備用于治療糖尿病、心血管疾病、或與此相關(guān)的病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及治療糖尿病、心血管疾病、或與此相關(guān)的病癥的方法，其包括向需要所述治療的哺乳動物施用有效量的本發(fā)明的那格列奈的鹽或包含那格列奈的鹽的組合或藥物組合物。
在此所用的術(shù)語“包含那格列奈的鹽的組合”和“包含那格列奈的鹽的藥物組合物”的含義包括含有不止一種那格列奈的鹽、例如兩種不同的那格列奈的鹽的所述組合或藥物組合物。
另外，本發(fā)明涉及通過用適宜的堿反應(yīng)物處理那格列奈的溶液制備那格列奈的鹽的方法。
此外，本發(fā)明的一個方面涉及制備那格列奈的鹽的方法，其包括向那格列奈的鈉鹽或鉀鹽溶液中加入在適宜溶劑中的鈣鹽或鎂鹽的溶液。
發(fā)明詳述如用差熱分析(DTA)所測定的那樣，在制備本發(fā)明的那格列奈鹽的反應(yīng)中所用的所謂的H-型那格列奈熔點為140℃，其可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，所述方法以前也已經(jīng)例如在EP 0526171中公開。
本發(fā)明的那格列奈的鹽包括晶體、半晶體和無定形的那格列奈鹽。在此所用的術(shù)語“半晶體”應(yīng)特別包括分別含有不同比例的本發(fā)明的那格列奈鹽的無定形和晶體份數(shù)的混合物。在此所用的術(shù)語“那格列奈的鹽”包括可藥用溶劑形成的溶劑合物如水合物和那格列奈鹽的多晶型形式。那格列奈鹽的溶劑合物和特別是水合物可以分別為例如半-、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-、六-溶劑合物或水合物。用于結(jié)晶的溶劑如醇，特別是乙醇、酮，特別是丙酮、酯，例如乙酸乙酯可以嵌入晶格中。
在本發(fā)明的一項實施方案中，那格列奈的鹽是那格列奈的鈉鹽。鈉鹽可以以四種不同的水合物形式被制備，即半水合物、單水合物、倍半水合物和三水合物。所有這些形式均為晶體。鈉鹽由于其水溶解度而非常有利。那格列奈鈉鹽的水溶解度超過40mg/ml。這可以提供該物質(zhì)的更大且也更快的生物利用度，特別是在含有那格列奈及其一種或多種具有不同溶解度的鹽的組合以制備具有所需功效或作用特性的制劑的組合制劑或藥物組合物中。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，那格列奈的鹽是那格列奈的鉀鹽。已制備了那格列奈鉀鹽的四種不同的鹽形式，即一種無水形式和三種水合物形式，并對其特征進(jìn)行了描述。水合物形式之一吸濕性非常強(qiáng)，并且在相對濕度84％的氣氛中形成二水合物。本發(fā)明的鉀鹽也由于其大于40mg/ml的高的水溶解度而非常有利。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，那格列奈的鹽是那格列奈的鈣鹽。本發(fā)明人已制備了兩種多晶型水合物形式的那格列奈鈣鹽，其中的一種僅輕度吸濕，而另一種則根本不吸濕。鈣鹽的堆密度較例如鈉鹽更高，因此更為改善。那格列奈鈣鹽的水溶解度也比那格列奈游離酸的水溶解度高得多。
也已制備了那格列奈的鎂鹽。所制備的鹽以非吸濕性單水合物形式結(jié)晶，其具有與鈣鹽類似物相當(dāng)?shù)牧己玫亩衙芏群退芙舛取?br> 在本發(fā)明的另一項實施方案中，那格列奈的鹽是那格列奈的銨鹽。該鹽可結(jié)晶為各種無水形式。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，那格列奈的鹽是那格列奈的N-甲基-D-葡糖胺鹽。那格列奈的N-甲基-D-葡糖胺鹽是非吸濕性的無水物質(zhì)，其堆密度與那格列奈的堿金屬鹽相當(dāng)。該鹽的水溶解度比那格列奈的堿金屬鹽低，但仍顯著高于那格列奈的堿土金屬鹽。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，那格列奈的鹽是那格列奈的三(羥甲基)-氨基甲烷鹽。該鹽以明確的棒形存在。但是，目前還不清楚該鹽是半水合物還是二水合物。一旦脫水，該鹽即變成無定形形式。令人驚奇的是，該鹽的堆密度也較高。其大約與那格列奈賴氨酸鹽的堆密度相同，因此，較例如游離酸的堆密度提供了相當(dāng)大的改善。那格列奈的三(羥甲基)氨基甲烷鹽在水中也具有大于40mg/ml的高溶解度。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，那格列奈的鹽是那格列奈的賴氨酸鹽。已制備了該鹽的三種不同形式，即無水形式、倍半水合物和二水合物。發(fā)現(xiàn)倍半水合物中度吸濕。而且，非常出人意料地發(fā)現(xiàn)與上文中公開的那格列奈的游離酸及其它鹽相比，那格列奈賴氨酸鹽的堆密度顯著改善。賴氨酸鹽的水溶解度與那格列奈的N-甲基-D-葡糖胺鹽相當(dāng)，因此仍大大高于游離酸的水溶解度。
用以下方法制備那格列奈的鹽在那格列奈于環(huán)境溫度下可溶于其中的溶劑中形成那格列奈溶液，并加入在相同或不同溶劑中的堿反應(yīng)物溶液。任選地，將溶液冷卻或加入另一種溶劑、例如生成的那格列奈鹽在其中溶解度更低的溶劑能夠促進(jìn)那格列奈的鹽沉淀。然后，將沉淀出的那格列奈的鹽例如通過過濾分離并干燥。
溶劑、優(yōu)選可藥用溶劑的實例有乙腈、酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯和水，以及甲苯等。乙腈和乙酸乙酯特別有效。優(yōu)選的混合溶劑包括極性溶劑如乙腈、丙酮和低級醇如乙醇和異丙醇與水的混合物。環(huán)境溫度、即溶解溫度優(yōu)選為室溫至約溶劑沸點，更優(yōu)選為室溫至80℃。那格列奈在溶劑中的量優(yōu)選為所得到的混合物重量的1至50％。另一方面，使用的所需溶劑的體積以重量計小于那格列奈的1％時無效?？蓪⑺苽涞哪歉窳心嘻}溶液冷卻至較低溫度以誘導(dǎo)或促進(jìn)所需的那格列奈晶形沉淀，所述的較低溫度優(yōu)選為室溫至約-15℃，更優(yōu)選為約5至約0℃。向溶液中加入晶種以便進(jìn)一步幫助沉淀可能是有利的。然后可將得到的混合物在較低溫度下保持一段時間，該段時間應(yīng)足夠長以確保所需的那格列奈鹽形式能夠完全沉淀。
在本發(fā)明的一項實施方案中，當(dāng)分別加入氯化鈣或氯化鎂溶液時，由那格列奈的鈉鹽溶液中沉淀出鈣鹽或鎂鹽。
至于晶體鹽的形狀，通常優(yōu)選那些可使所得到的那格列奈鹽具有更高堆密度的形狀。因此，棒形例如優(yōu)選于針形，因為已確定針形比棒形具有更差的堆密度。
本發(fā)明的那格列奈的鹽優(yōu)選以基本上純的形式存在，例如純度＞95％，更優(yōu)選＞98％，最優(yōu)選＞99％。
本發(fā)明的那格列奈的鹽優(yōu)選以包含另外的成分的組合制劑或藥物組合物形式施用。另外的成分包括通常用于制備藥物組合物的天然和/或人造成分。所述成分是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。所述的另外的成分優(yōu)選以相當(dāng)于美國食品和藥品管理局、環(huán)境保護(hù)局、美國農(nóng)業(yè)部或其它類似的管理機(jī)構(gòu)認(rèn)為安全且有效的量用于本發(fā)明的組合物。對于那些沒有獲得管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的另外的成分，則優(yōu)選在本領(lǐng)域中通常認(rèn)為安全且有效的量。
此外，本發(fā)明的一種或多種那格列奈的鹽以上文所述的包含一種或多種另外的藥學(xué)活性物質(zhì)的組合制劑或藥物組合物形式施用。
在一項特別優(yōu)選的實施方案中，另外的藥學(xué)活性物質(zhì)是抗糖尿病藥。進(jìn)一步優(yōu)選的是該成分為胰島素分泌促進(jìn)劑或胰島素增敏劑。在一項供選擇的實施方案中，至少一種另外的活性成分選自用于治療非糖尿病性病癥的物質(zhì)。
在另一項特別優(yōu)選的實施方案中，另外的藥學(xué)活性物質(zhì)是凝乳酶抑制劑、ACE抑制劑或血管緊張素II抑制劑，后者又稱為AT1-受體拮抗劑。
術(shù)語“抗糖尿病藥”通常包括普通技術(shù)人員公知的用于治療1型和2型糖尿病的化合物、物質(zhì)和組合物。該術(shù)語特別包括胰島素分泌促進(jìn)劑和胰島素增敏劑，以及二肽-肽酶IV(DPP IV)拮抗劑。
胰島素分泌促進(jìn)劑是具有促進(jìn)胰腺β-細(xì)胞分泌胰島素性質(zhì)的藥理學(xué)活性化合物。胰島素分泌促進(jìn)劑的實例包括那格列奈、瑞格列奈、胰高血糖素受體拮抗劑、磺酰脲衍生物、腸降血糖素激素，特別是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)或GLP-1激動劑、β-細(xì)胞咪唑啉受體拮抗劑，以及T.Page等人在Br.J.Pharmacol.1997，122，1464-1468中所述的BTS 67582。
瑞格列奈可以以其市售形式、例如以商標(biāo)為NovoNormTM的形式施用。
在此所用的術(shù)語“胰高血糖素受體拮抗劑”特別涉及WO 98/04528中所述的化合物，特別是BAY27-9955，和Bioorg Med.Chem.Lett 1992，2，915-918中所述的那些化合物，特別是CP-99，711、J.Med.Chem.1998，41，5150-5157中所述的那些化合物，特別是NNC 92-1687、J.Biol Chem.1999，274；8694-8697中所述的那些化合物，特別是L-168，049，以及US 5,880,139、WO 99/01423、US 5,776,954、WO 98/22109、WO 98/22108、WO 98/21957和WO 97/16442中所公開的化合物。
磺酰脲衍生物是例如格列派特、苯磺環(huán)己脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氯磺丁脲、格列喹酮、格列茚脲、苯磺丁脲或甲磺環(huán)己脲；并優(yōu)選為格列美脲或格列齊特。甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、格列波脲、格列喹酮、格列派特和格列美脲可以分別例如以其商標(biāo)為RASTINON HOECHSTTM、AZUGLUCONTM、DIAMICRONTM、GLUBORIDTM、GLURENORMTM、PRO-DIABANTM和AMARYLTM的市售形式施用。
GLP-1是促胰島素蛋白，其例如在W.E.Schmidt等人的Diabetologia 28，1985，704-707和在US 5,705,483中有描述。在此所用的術(shù)語“GLP-1激動劑”意指GLP-1(7-36)NH2的變體和類似物，其特別是在US 5,120,712、US5,118,666、US 5,512,549、WO 91/11457和C.Orskov等人的J.Biol.Chem.264(1989)12826中公開。
術(shù)語“GLP-1激動劑”特別包括的化合物如GLP-1(7-37)，在該化合物中，在GLP-1(7-36)NH2分子的37位上，Arg36的羧基末端的酰胺官能團(tuán)被Gly替代，及其變體和類似物，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)以及特別是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑丙酰基(imidazopropionyl)-GLP-1。特別優(yōu)選的還有GLP激動劑類似物exendin-4，其在Greig等人的Diabetologia 1999，42，45-50中有描述。
在此所用的術(shù)語“β-細(xì)胞咪唑啉受體拮抗劑”意指如WO 00/78726和Wang等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.1996；278；82-89中所述的那些化合物，例如PMS 812。
在此所用的術(shù)語“胰島素增敏劑”意指可增強(qiáng)組織對胰島素的敏感性的任何和所有藥理學(xué)活性化合物。胰島素增敏劑包括例如GSK-3抑制劑、類視色素X受體(RXR)激動劑、β-3AR激動劑、UCP激動劑、抗糖尿病性噻唑烷二酮類(格列酮類)、非-格列酮類PPARγ激動劑、雙重PPARγ/PPARα激動劑、抗糖尿病性含釩化合物和雙胍例如二甲雙胍。
胰島素增敏劑優(yōu)選選自抗糖尿病性噻唑烷二酮類、抗糖尿病性含釩化合物和二甲雙胍。
“GSK-3抑制劑”的實例包括但不限于WO 00/21927和WO 97/41854中所公開的那些。
“RXR激動劑”意指當(dāng)與RXR同二聚體或異二聚體結(jié)合時可增強(qiáng)RXR轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性的化合物或組合物，所述活性通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法測定，包括但不限于美國專利No.4,981,784、5,071,773、5,298,429、5,506,102、WO 89/05355、WO 91/06677、WO 92/05447、WO 93/11235、WO 95/18380、PCT/US93/04399、PCT/US94/03795和CA 2,034,220中所描述或所公開的“共轉(zhuǎn)染”或“順-反”測定法，在此將其引入作為參考。RXR激動劑包括但不限于較RAR優(yōu)先活化RXR的化合物(即RXR特異性激動劑)，以及既活化RXR又活化RAR的化合物(即泛激動劑(pan agonist))。它還包括在某些細(xì)胞環(huán)境中活化RXR而在其它細(xì)胞環(huán)境中不活化RXR的化合物(即部分激動劑)。在以下文章、專利和專利申請中所公開或所描述的、具有RXR激動劑活性的化合物在此引入作為參考美國專利No.5,399,586和5,466,861、WO 96/05165、PCT/US95/16842、PCT/US95/16695、PCT/US93/10094、WO 94/15901、PCT/US92/11214、WO 93/11755、PCT/US93/10166、PCT/US93/10204、WO 94/15902、PCT/US93/03944、WO 93/21146、臨時申請60,004,897和60,009,884、Boehm，等人，J.Med.Chem.38(16)3146-3155，1994、Boehm，等人，J.Med.Chem.37(18)2930-2941，1994、Antras等人，J.Biol.Chem.2661157-1161(1991)、Salazar-Olivo等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.204157-263(1994)和Safanova，Mol.Cell.Endocrin.104201-211(1994)。RXR特異性激動劑包括但不限于LG 100268(即2-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-環(huán)丙基]-吡啶-5-甲酸)和LGD 1069(即4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-羰基]-苯甲酸)，以及其類似物、衍生物和可藥用鹽。LG 100268和LGD 1069的結(jié)構(gòu)和合成在Boehm，等人，J.Med.Chem.38(16)3146-3155，1994中公開，在此將其引入作為參考。泛激動劑包括但不限于ALRT1057(即9-順式視黃酸)及其類似物、衍生物和可藥用鹽。
“β-3AR激動劑”的實例包括但不限于CL-316，243(Lederle實驗室)和WO 99/29672、WO 98/32753、WO 98/20005、WO 98/09625、WO 97/46556、WO 97/37646以及美國專利No.5,705,515中所公開的那些。
在此所用的術(shù)語“UCP激動劑”意指UCP-1、優(yōu)選UCP-2、且甚至更優(yōu)選UCP-3的激動劑。UCP在Vidal-Puig等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，235卷(1)79-82頁(1997)中公開。所述激動劑是可增強(qiáng)UCP活性的化合物或組合物。
抗糖尿病性噻唑烷二酮(格列酮)是例如(S)-((3，4-二氫-2-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達(dá)格列酮)、5-{[4-((1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、雙{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環(huán)丙烷羰基氨基)芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-芐氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺(KRP297)。
更優(yōu)選地，噻唑烷二酮選自5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)和5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、MCC555、T-174和KRP297，特別是羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮，或其可藥用鹽。
格列酮類5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮，EP 0193256 A1)、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮，EP 0306228 A1)、5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮，EP 0139421)、(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮，EP 0207605 B1)、5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺(KRP297，JP10087641-A)、5-[6-(2-氟-芐氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555，EP 0604983 B1)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達(dá)格列酮，EP 0332332)、5-(2-萘基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637，US 4,997,948)、5-{[4-((1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮，US 4,287,200)分別一般性地和詳細(xì)地公開于每種物質(zhì)旁括號中所引用的文獻(xiàn)中，特別是分別公開于化合物權(quán)利要求以及工作實施例的終產(chǎn)物中，在此將這些出版物的終產(chǎn)物的主題內(nèi)容、藥物制備和權(quán)利要求引入本申請作為參考。DRF2189和5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮的制備在B.B.Lohray等人，J.Med.Chem.1998，41，1619-1630、1627和1628頁上的實施例2d和3g中有描述。在此提及的5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮和其中A為苯基乙炔基的其它化合物的制備可根據(jù)J.Wrobel等人，J.Med.Chem.1998，41，1084-1091中所述的方法進(jìn)行。
具體而言，MCC555可以如EP 0604983 B1的第49頁，第30至45行中所公開的那樣配制；恩格列酮可以如EP 0207605 B1的第6頁，第52行至第7頁，第6行中所公開的那樣、或用類似于其第24頁上實施例27或28的方法配制；達(dá)格列酮和5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)可以如EP 0332332 B1的第8頁，第42行至54行中所公開的那樣配制。AY-31637可以如US 4,997,948的第4欄，第32至51行中所公開的那樣施用，羅格列酮可以如EP 0306228 A1的第9頁，第32至40行中所公開的那樣施用，后者優(yōu)選以其馬來酸鹽形式施用。羅格列酮可以以其市售形式、例如以商標(biāo)為AVANDIATM的形式施用。曲格列酮可以以其市售形式、例如以商標(biāo)為ReZulinTM、PRELAYTM、ROMOZINTM(在英國)或NOSCALTM(在日本)的形式施用。吡格列酮可以如EP 0193256 A1的實施例2中所公開的那樣施用，優(yōu)選以單鹽酸鹽形式施用。根據(jù)單個患者的需要，可能以其市售形式、例如以商標(biāo)為ACTOSTM的形式施用吡格列酮。環(huán)格列酮可以例如如US 4,287,200的實施例13中所公開的那樣配制。
非-格列酮類PPARγ激動劑特別是N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸類似物，例如GI-262570和JTT501。
在此所用的術(shù)語“雙重PPARγ/PPARα激動劑”意指同時為PPARγ激動劑和PPARα激動劑的化合物。優(yōu)選的雙重PPARγ/PPARα激動劑特別是那些ω-[(氧代喹唑啉基烷氧基)苯基]鏈烷酸酯(鹽)及其類似物，非常特別的是式(II)化合物， 其在WO 99/20614中有描述，化合物NC-2100被Fukui在Diabetes 2000，49(5)，759-767中描述。
抗糖尿病性含釩化合物優(yōu)選為生理可耐受的二齒一元螯合物的釩絡(luò)合物或其可藥用鹽，其中所述的螯合物是α-羥基吡喃酮或α-羥基吡啶酮，特別是在US 5,866,563的實施例中所公開的那些，在此將其中的工作實施例引入作為參考。
在一項更優(yōu)選的實施方案中，胰島素增敏劑是二甲雙胍。
二甲雙胍(二甲基雙胍)及其鹽酸鹽的制備是現(xiàn)有技術(shù)，并且由Emil A.Werner和James Bell，J.Chem.Soc.121，1922，1790-1794首次公開。二甲雙胍可以例如以商標(biāo)為GLUCOPHAGETM的市售形式施用。二甲雙胍可以為游離形式或可藥用鹽形式，并包括相應(yīng)的立體異構(gòu)體以及相應(yīng)的結(jié)晶變體，例如溶劑合物和多晶型物。優(yōu)選地，二甲雙胍為鹽酸二甲雙胍。
術(shù)語“二肽-肽酶IV拮抗劑”或“DPP IV拮抗劑”包括在WO 97/40832中所定義的并詳細(xì)命名的所有降低二肽-肽酶IV活性的效應(yīng)物，例如異亮氨酰基-噻唑烷(thiazolidid)以及下式(III)和(IV)的化合物， 和 或這些化合物的可藥用鹽，特別是式(IV)化合物的二鹽酸鹽。式(III)化合物及其制備在WO 00/34241中公開，而式(IV)化合物、其二鹽酸鹽及其制備在WO 98/19998中公開，在此將其內(nèi)容引入作為參考。
優(yōu)選用于本發(fā)明的凝乳酶抑制劑是式(V)化合物，
或其可藥用鹽。在EP 678503 A中詳細(xì)公開了式(I)的腎素抑制劑，其化學(xué)名為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。特別優(yōu)選的是其半富馬酸鹽。
ACE抑制劑類包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可提及的化合物選自阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西洛普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪噠普利、賴諾普利、莫維普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺拉普利、替莫普利和群多普利，或其各自的可藥用鹽。
優(yōu)選的ACE抑制劑是已有市售的那些，最優(yōu)選的是貝那普利和依那普利。
AT1-受體拮抗劑(又稱為血管緊張素II受體拮抗劑或血管緊張素抑制劑)應(yīng)理解為是可與血管緊張素II受體的AT1-受體亞型結(jié)合但不導(dǎo)致受體活化的那些活性成分。作為抑制AT1-受體的結(jié)果，這些拮抗劑可以例如用作抗高血壓藥或用于治療充血性心力衰竭。
AT1-受體拮抗劑類包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物，主要優(yōu)選的是非肽類化合物。例如，可提及的化合物選自纈沙坦(參見EP 443983)、氯沙坦(參見EP 253310)、坎得沙坦(參見459136)、依普沙坦(參見EP 403159)、依貝沙坦(參見EP 454511)、奧美沙坦(參見EP 503785)、他索沙坦(參見EP539086)、替米沙坦(參見EP 522314)、以下式(VI)的名為E-1477的化合物、 以下式(VII)的名為SC-52458的化合物，
以及以下式(VIII)的名為化合物ZD-8731的化合物， 或其各自的可藥用鹽。
優(yōu)選的AT1-受體拮抗劑是已有市售的那些，最優(yōu)選的是纈沙坦或其可藥用鹽。
用于同時、分別或相繼使用、包含一種或多種那格列奈的鹽和至少一種其它成分以及任選地至少一種、即一種或多種、例如兩種可藥用載體的藥物制劑尤其是“組分包”，含義是那格列奈的鹽或那格列奈的鹽和一種或多種另外的藥學(xué)活性成分的組合可以獨立地給藥或通過使用含不同量各組分的不同的固定組合給藥，即在不同的時間點或同時給藥。因此，組分包的各組分可以例如同時或按時間順序交錯施用，即組分包的任何組分可以在不同的時間點并以相同或不同的時間間隔進(jìn)行施用。優(yōu)選所選擇的時間間隔可使組合使用各組分對所治療的疾病或病癥的效果大于僅使用各組分中的任何一種所獲得的效果。優(yōu)選地，在此公開的用于組合的所述物質(zhì)和化合物之間存在至少一種有益作用，例如一種或多種那格列奈的鹽和至少一種另外的藥學(xué)活性成分的效果相互增強(qiáng)、額外的有利作用、較少的副作用、以一種或各種組分的例如在單一治療中的非有效劑量獲得的組合治療效果，以及特別是協(xié)同作用，例如高于相加的作用。
本發(fā)明還涉及一種市售成套包裝，其包含本發(fā)明的那格列奈的鹽、任選地與其組合的上文所述的一種或多種不同的那格列奈鹽或其它化合物或物質(zhì)，以及同時、分別或相繼使用的說明書。
用建立的試驗?zāi)Ｐ筒⑶姨貏e是在此所述的那些試驗?zāi)Ｐ涂梢宰C明本發(fā)明的一種或多種那格列奈的鹽和任選地至少一種或多種選自那格列奈、瑞格列奈、二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮衍生物或其各自的可藥用鹽的藥學(xué)活性成分、或至少一種上文所述的用于組合的其它化合物的組合可更有效地治療上文所述的疾病和病癥。
組合治療產(chǎn)生的額外益處有令人驚奇的功效延長、治療范圍更寬和副作用減少。
另外，對于人類患者而言，記住例如飯前同時使用兩片片劑比按時間交錯使用、即按照更復(fù)雜的治療方案使用兩片片劑更方便且更容易。在此處所述的所有情況中，更優(yōu)選活性成分以固定組合形式、即以單個片劑形式施用。使用單個片劑比同時使用兩片或多片片劑甚至更容易操作。而且，可以更省力地進(jìn)行包裝。
這通常使得施用的藥物組合物可以含有與所述成分單獨施用時所施用的量相比較小量的至少一種另外的活性成分。但是也可能需要以與所述成分單獨施用時相同的量使用所述的至少一種藥學(xué)活性成分以便大大增強(qiáng)其效果。
但是，通常優(yōu)選使用盡可能少的所述的至少一種另外的藥學(xué)活性成分，即使用與一種或多種那格列奈鹽組合時可產(chǎn)生所需治療效果的量。這可產(chǎn)生這樣的益處將所述的至少一種另外的活性成分的可能副作用保持在最小，從而保持在至少更可耐受的范圍內(nèi)。另一方面，也可能增強(qiáng)所述的至少一種另外的活性成分的功效，并因此縮短成功治療所需要的時間。
相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選擇適合的動物試驗?zāi)Ｐ鸵宰C明上下文中所述的治療適應(yīng)癥和有益作用。藥理學(xué)活性可以例如按照下文所述的在小鼠中或在臨床研究中進(jìn)行的主要是體內(nèi)試驗方法來證實。
小鼠的血糖控制體內(nèi)試驗將ICR-CDI小鼠(雌性，5周齡，體重約20g)禁食18小時，然后用作受試對象。將本發(fā)明的組合物、例如組合制劑或藥物組合物混懸于0.5％CMC-0.14M氯化鈉緩沖溶液(pH7.4)中或以0.5％的重量百分比進(jìn)行混懸。將如此獲得的溶液或混懸液以固定體積量口服施用于受試對象。在預(yù)定的時間后，測定與對照組相比的血糖降低百分?jǐn)?shù)。
HhA1c體內(nèi)試驗例如，可以采取以下操作方法采集血液樣本建議受試者在計劃研究訪視的當(dāng)天不使用研究藥物的上午劑量或不進(jìn)食早餐。在采集完所有空腹實驗室樣本并完成所有研究操作后由現(xiàn)場人員施予上午劑量。計劃的訪視是在I期中以2周的時間間隔進(jìn)行訪視，在II期中以4至8周的時間間隔進(jìn)行訪視。在每次訪視時受試者已禁食至少7小時。所有用于實驗室評價的血液樣本均在7:00AM至10:00AM之間采集。所有試驗均根據(jù)GLP(實驗室質(zhì)量管理)規(guī)范按照本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行。
在Bio-Rad Diamat分析器上用離子交換法通過高效液相色譜(HPLC)測定HbA1c。如果觀察到血紅蛋白變體或血紅蛋白降解峰，則使用備用的親和法。
其它待測參數(shù)有空腹血漿葡萄糖(FPG)、空腹脂類(總膽固醇、HDL(高密度脂蛋白)-和LDL(低密度脂蛋白)-膽固醇，以及甘油三酯)和體重。FPG用己糖激酶法測定，LDL-膽固醇用Friedewald公式計算，條件是甘油三酯＜400mg/dL(4.5mmol/l)。
通過實驗室分析測定紅細(xì)胞比容和血紅蛋白、血小板計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞總數(shù)計數(shù)和白細(xì)胞分類計數(shù)(嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性分葉核粒細(xì)胞(segmented neutrophil)和總中性粒細(xì)胞)；白蛋白、堿性磷酸酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(血清谷草轉(zhuǎn)氨酶)、血尿素氮或血尿素、碳酸氫鹽、鈣、氯化物、總肌酸磷酸激酶(CPK)、肌酸磷酸激酶肌-腦部分同工酶(如果CPK升高)、直接膽紅素、肌酸酐、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、鉀、鈉、總膽紅素、血中總蛋白和尿酸；以及受試者尿中的膽紅素、葡萄糖、酮、pH、蛋白和比重。另外，在訪視過程中測量體重、血壓(收縮壓和舒張壓，靜坐3分鐘后)和橈動脈脈搏(靜坐3分鐘后)。
結(jié)果清楚地表明本發(fā)明的那格列奈鹽可用于治療代謝性疾病，特別是糖尿病、心血管疾病，或與此相關(guān)的病癥。
與僅應(yīng)用在此公開的組合中所用的藥學(xué)活性化合物之一的單一治療相比，施用一種或多種那格列奈的鹽以及任選地至少一種選自那格列奈、瑞格列奈、二甲雙胍、磺酰脲類和噻唑烷二酮類的另外的藥學(xué)活性成分可產(chǎn)生有益的且高于相加的、特別是協(xié)同或增強(qiáng)的治療效果，特別是對2型糖尿病，還可產(chǎn)生額外的益處如令人驚奇的藥物的功效延長、治療范圍更寬、在患者中提供良好的初始血糖控制、空腹血漿葡萄糖水平僅有中度改變，以及其它令人驚奇的有益作用，包括例如體重下降、胃腸副作用減少或安全性能改善。具體而言，所述的其它令人驚奇的有益作用可在治療糖尿病、心血管疾病過程中以及在治療與此相關(guān)的病癥過程中觀察到。其它益處有可以使用更低劑量的各個藥物用于本發(fā)明的組合以便降低劑量，例如所需的劑量不僅通常更小，而且應(yīng)用的頻率更少，或者以便減少副作用(例如貧血、水腫、頭痛)的發(fā)生。
此外，在此處所公開的多種組合中，應(yīng)用組分之一所觀察到的副作用在組合應(yīng)用時令人驚奇地不發(fā)生累積。
特別是用那格列奈觀察到了有益的治療效果、額外的益處和特別是令人驚奇的有益作用。用那格列奈的鹽與二甲雙胍或鹽酸二甲雙胍的組合已經(jīng)獲得了非常好的結(jié)果。
用以上的試驗?zāi)Ｐ鸵部梢栽u價本發(fā)明的組合制劑或藥物組合物在糖尿病、心血管疾病或與此相關(guān)的病癥方面的適用性。
如本領(lǐng)域眾所周知的那樣，可以使用其它活性劑形成上文所述的組合制劑或藥物組合物。
本發(fā)明藥物組合物中另外的成分的總量優(yōu)選為基于組合物總重以重量計約30至約75％。另外的成分的總量更優(yōu)選為基于藥物組合物總重以重量計約50至約70％，最優(yōu)選約53至約67％。
本發(fā)明的藥物組合物可以是散劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、膠囊劑、扁囊劑、片劑及其組合的形式。組合物優(yōu)選在進(jìn)食前約1至約60分鐘施用。更優(yōu)選組合物在進(jìn)食前約1至約30分鐘內(nèi)施用。最優(yōu)選組合物在進(jìn)食前約1至約5分鐘施用。
本發(fā)明的組合物的有效劑量單位可以根據(jù)那格列奈鹽的濃度、施用方式、待治療的病癥以及待治療病癥的嚴(yán)重程度而改變。優(yōu)選的劑量單位含有的那格列奈鹽的量分別相當(dāng)于40、60、120和180mg那格列奈游離酸。
另外，對于待治療的患者多種因素是特定的，如物種種類、年齡、體重和性別。在本發(fā)明的一項優(yōu)選實施方案中，施用于成年患者的組合物劑量相當(dāng)于約50至約1200mg/天、更優(yōu)選約90至約540mg/天的那格列奈游離酸。
在本發(fā)明的一項實施方案中，包含至少一種本發(fā)明的那格列奈鹽的藥物組合物通過包括以下步驟的方法制備于水存在下制粒以形成顆粒，將顆粒干燥，并任選地將顆粒過篩，例如通過金屬網(wǎng)篩。組合物中的所有成分可在制粒前或在制粒過程中加入?；蛘?，全部或部分的一種或多種成分可在制粒步驟完成后加入。例如，全部或部分抗粘劑(例如二氧化硅)、全部或部分潤滑劑(例如硬脂酸鎂)和/或全部或部分崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基纖維素或其任何鹽)可以在制粒后加入。
本發(fā)明的藥物組合物可用于預(yù)防或治療糖尿病，特別是2型糖尿病、心血管疾病和與此相關(guān)的病癥。在整個說明書中和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語“心血管疾病和與此相關(guān)的病癥”包括高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、抗胰島素性、葡萄糖代謝受損(impaired glucose metabolism)、肥胖癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病腎病、腎小球硬化、糖尿病性神經(jīng)病、勃起功能障礙、經(jīng)前期綜合征、血管再狹窄、潰瘍性結(jié)腸炎、冠心病、高血壓、心絞痛、心肌梗死、中風(fēng)、皮膚和結(jié)締組織疾病、足部潰瘍、代謝性酸中毒、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢綜合征(PCOS)和葡萄糖耐量減低。在此所用的“預(yù)防”意指將組合物預(yù)防性地施用于健康患者或處于糖尿病前期的患者以預(yù)防在此所述的疾病和病癥發(fā)作。
本發(fā)明的藥物組合物還可以用于通過降低患者體重而治療肥胖癥。因此，本發(fā)明還涉及改善哺乳動物身體外表的方法，其包括向所述哺乳動物施用在此所公開的那格列奈鹽的組合物。
本發(fā)明的另一項實施方案涉及治療糖尿病、心血管疾病、或與此相關(guān)的病癥的方法。所述治療方法包括向需要所述治療的哺乳動物、特別是人施用有效量的本發(fā)明的那格列奈的鹽或其與上文所述的其它物質(zhì)或化合物的組合。
以下的非限制性實施例進(jìn)一步闡述了本發(fā)明。
實施例1那格列奈鈉鹽的制備化合物1將23.81g那格列奈在700ml異丙醇中的溶液進(jìn)行攪拌，并加入12.5ml6N氫氧化鈉水溶液。將混合物在室溫下攪拌1.5至2小時。通過抽濾分離得到的固體，并用50ml異丙醇洗滌。然后將固體在55℃和真空(20mmHg)下干燥過夜。根據(jù)卡爾·費歇爾法測定的所獲得的固體中的水含量為2.67％。
化合物2將3.17g那格列奈在35ml異丙醇中的溶液進(jìn)行攪拌，并通過滴加1.7ml6N氫氧化鈉進(jìn)行處理。將混合物攪拌1小時，出現(xiàn)固體后，在室溫下再加入35ml異丙醇。通過抽濾分離得到的固體，并用IPA洗滌。將固體在55℃、真空(20mmHg)下干燥過夜。
化合物3制備1033mg那格列奈在50ml乙醇中的貯備液，得到每亳升乙醇中含有0.0651mmol那格列奈的溶液。
向2ml上述貯備液中加入10.678mg乙酸鈉，并在40℃下攪拌30分鐘。將溶液蒸發(fā)至干并收集固體殘余物。
化合物4制備317.4mg那格列奈在1ml乙醇中的溶液。向該溶液中以每份0.5ml分兩份加入1ml 1N NaOH。用whatman濾紙濾出沉淀。將剩余的固體于50℃、27mmHg下在真空干燥箱中干燥16小時。
實施例2那格列奈鉀鹽的制備化合物5將23.81g那格列奈在700ml異丙醇中的溶液進(jìn)行攪拌，并通過滴加12.6ml 6N氫氧化鉀進(jìn)行處理。將混合物在室溫下攪拌1小時。通過抽濾分離得到的固體，并用150ml 2∶1異丙醇/乙酸乙酯洗滌。將固體在55℃、真空(20mmHg)下干燥過夜。根據(jù)卡爾·費歇爾法測定的所獲得的固體中的水含量為2.12％。
化合物6將3.17g那格列奈在50ml異丙醇中的溶液進(jìn)行攪拌，并通過滴加2.0ml5N氫氧化鉀進(jìn)行處理。將混合物在室溫下攪拌半小時。通過抽濾分離得到的固體，并用異丙醇洗滌兩次。將固體在55℃、真空(20mmHg)下干燥過夜。
化合物7將化合物5在恒濕箱中于84％的相對濕度下保存24小時，得到化合物7。
化合物8向309.17mg那格列奈在1.5ml乙醇中的溶液中加入1.5ml 1N氫氧化鉀。將溶液攪拌16小時，然后將得到的漿液冷卻至4℃，并用whatman紙濾器過濾。將剩余的固體于50℃、27mmHg下在真空干燥箱中干燥16小時。
實施例3那格列奈鈣鹽的制備化合物9將23.81g那格列奈在1000ml去離子水中的溶液進(jìn)行攪拌，并通過滴加75.0ml 1N氫氧化鈉進(jìn)行處理。將混合物加熱至60-65℃達(dá)25分鐘以得到溶液。將溶液冷卻至50℃并過濾。在半小時中滴加11.03g氯化鈣二水合物在100ml去離子水中的溶液。通過抽濾分離得到的固體，并用250-300ml去離子水洗滌。將固體在55℃、真空(20mmHg)下干燥過夜。
化合物10將23.81g那格列奈在700ml異丙醇中的溶液進(jìn)行攪拌，并通過滴加77.5ml 1N氫氧化鈉進(jìn)行處理。將混合物加熱至55-60℃達(dá)15分鐘以得到溶液。將溶液冷卻至25℃，并滴加6.06g氯化鈣二水合物在50ml水中的溶液。加完后，加入250ml水，并將漿液在室溫下攪拌18小時。通過抽濾分離得到的固體，并用水洗滌。將固體在55℃、真空(20mmHg)下干燥過夜。根據(jù)卡爾·費歇爾法測定的所獲得的固體中的水含量為0.58％。
實施例4那格列奈鎂鹽的制備化合物11將3.17g那格列奈在150ml去離子水和4-5ml異丙醇中的溶液進(jìn)行攪拌，并通過滴加10.5ml 1N氫氧化鈉進(jìn)行處理。將混合物加熱至80℃以得到溶液。將溶液冷卻至28℃以下。滴加2.03g氯化鎂六水合物在15ml去離子水中的溶液。通過抽濾分離得到的固體，并用去離子水洗滌。將固體在55℃、真空(20mmHg)下干燥過夜。
實施例5那格列奈N-甲基-D-葡糖胺鹽的制備化合物12將23.81g那格列奈在350ml甲醇中的溶液進(jìn)行攪拌，并通過滴加14.79g N-甲基-D-葡糖胺在75ml 1∶1甲醇/水中的溶液進(jìn)行處理。將混合物在室溫下攪拌35分鐘，然后放置過夜。通過抽濾分離得到的固體，并用甲醇洗滌。將固體在55℃、真空(20mmHg)下干燥過夜。根據(jù)卡爾·費歇爾法測定的所獲得的固體中的水含量為＜0.1％。
實施例6那格列奈三(羥甲基)-氨基甲烷鹽的制備化合物13制備6.00g那格列奈在40ml異丙醇中的溶液。向該溶液中加入2.28g三(羥甲基)-氨基甲烷。將得到的溶液在40℃下攪拌數(shù)小時。然后將溫度升高至55℃以在攪拌下蒸除過量溶劑。將殘余物用空氣流干燥，剩余物質(zhì)用庚烷研磨，然后過濾。將固體用空氣流干燥。
實施例7那格列奈賴氨酸鹽的制備化合物14將量為6.00g的那格列奈溶解在21ml異丙醇中。向其中加入2.76g賴氨酸在12ml水中的溶液。將得到的溶液攪拌數(shù)分鐘，并置于冰浴中。繼續(xù)攪拌直至形成固體。
化合物15將3ml丙酮(93％；剩余物水)和3ml水的混合物加熱至40℃，并將1.34g那格列奈溶于其中。向該溶液中加入0.62g賴氨酸并使其溶解。通過將0.53g那格列奈溶于丙酮(97％；剩余物水)并加入0.25g賴氨酸處理制備晶種。向溶液中加入約30至50mg晶種。將所得凝膠樣物質(zhì)用空氣流干燥。
化合物16通過將1033mg那格列奈溶解在50ml乙醇中制備那格列奈的貯備液，得到每亳升乙醇中含有0.0651mmol那格列奈的溶液。向5ml所述貯備液中加入47.5mg賴氨酸，并將漿液在40℃下攪拌數(shù)分鐘以使賴氨酸溶解。在相同溫度下繼續(xù)攪拌16小時。將溶液在冷藏箱中冷卻至4℃達(dá)數(shù)周。隨后用空氣流干燥。向剩余的殘余物中加入5ml異丙醇。用空氣流揮除過量溶劑。收集得到的固體。
實施例8那格列奈銨鹽的制備化合物17將23.81g那格列奈在700ml異丙醇中的溶液進(jìn)行攪拌，并通過滴加10.5ml濃氫氧化銨進(jìn)行處理。20分鐘后，加入150ml乙酸乙酯。將混合物在室溫下攪拌1.75小時。通過抽濾分離得到的固體，并用150ml 2∶1異丙醇/乙酸乙酯洗滌。將固體在55℃、真空(20mmHg)下干燥過夜。產(chǎn)量為8.94g。根據(jù)卡爾·費歇爾法測定的水含量為＜0.1％。
化合物18將3.17g那格列奈在50ml異丙醇中的溶液進(jìn)行攪拌，并通過滴加1.4ml濃氫氧化銨進(jìn)行處理。然后，加入40ml乙酸乙酯。將混合物在室溫下攪拌1小時。通過抽濾分離得到的固體，并用乙酸乙酯洗滌。將固體在55℃、真空(20mmHg)下干燥過夜。
化合物19向10.02g那格列奈在20ml乙醇中的溶液中加入1.1ml濃氫氧化銨。將溶液在35℃下進(jìn)行攪拌并加入100ml乙腈。繼續(xù)攪拌數(shù)分鐘。通過用whatman紙濾器過濾收集固體，并用空氣流進(jìn)一步干燥。
實施例9包含實施例1-8中所制備的那格列奈鹽的藥物組合物。
組合物顆粒內(nèi)那格列奈的鹽 120mg乳糖單水合物 200-350mg微晶纖維素90-200mg聚維酮10-30mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10-30mg顆粒外硬脂酸鎂 1-15mg歐巴代白色10-30mg將微晶纖維素、聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、那格列奈的鹽例如那格列奈的鈉鹽以及乳糖在高剪切混合機(jī)中混合，然后用純化水制粒。將濕顆粒在流化床干燥器中干燥并過篩。將膠態(tài)二氧化硅混合、過篩并與經(jīng)干燥的顆粒在V-形混合機(jī)中混合。將硬脂酸鎂過篩、與V-形混合機(jī)中的混合物混合，然后將全部混合物壓制成片劑。將歐巴代黃色混懸于純化水中，并將片劑用包衣混懸液進(jìn)行包衣。
本發(fā)明的那格列奈的鹽在水中具有高離解度，因此具有大大提高的水溶解度。這些性質(zhì)是有利的，因為溶解過程更快，且制備包含所述鹽的溶液所需的水量更少。另外，在某些條件下，更高的水溶解度能使固體劑型中的鹽或鹽水合物的生物利用度增加，這對患者有益。
在以下的表I至IV中，列出了經(jīng)選擇的分析數(shù)據(jù)。表IV列出了本發(fā)明的那格列奈鹽的XRPD圖譜中選擇的反射最大值特征峰。在這些表中，化合物No.1-4是那格列奈的鈉鹽，化合物5-8是鉀鹽，化合物9和10是鈣鹽，化合物11是鎂鹽，化合物12是N-甲基-D-葡糖胺鹽，化合物13是三(羥甲基)-氨基甲烷鹽，化合物14-16是賴氨酸鹽，化合物17-19是那格列奈的銨鹽。
表I那格列奈鹽的評價
表3
表3與表2的對比表明，根據(jù)本發(fā)明使用氣體再循環(huán)的操作將對比實施例2中由加入空氣引起的COx的形成增加及裂化產(chǎn)物(甲烷、乙烷和乙烯)的形成增加抑制到基于形成的丙烯，幾乎與沒有使用氧氣的對比實施例1相當(dāng)?shù)某潭?。與對比實施例2相比，這提高了形成丙烯的選擇性。此外，與表2相比的氫氣含量數(shù)值表明，再循環(huán)氫氣已經(jīng)很大程度上被大氣氧選擇性氧化?；趩纬倘肟跉怏w，丙烷轉(zhuǎn)化率為20.3mol％時丙烯形成的選擇性為98.0mol％。
表II中的數(shù)據(jù)顯示無機(jī)鹽、N-甲基-葡糖胺鹽和Tris(三(羥甲基)氨基甲烷)鹽的理論值和實驗值一致。數(shù)據(jù)還顯示銨鹽和賴氨酸鹽的理論值和實驗值之間存在偏差。
銨鹽的酸-堿比例尚未確定。元素分析表明可能是4∶1的比例；但是，在分析前將固體加熱(～100℃)至恒重。在干燥過程中一些銨鹽可能會有損失，但是在110℃前不發(fā)生顯著損失(

圖10)。
表III那格列奈鹽的物理學(xué)數(shù)據(jù)
在以下列表中，給出了化合物1至19在X-射線粉末衍射測定中所獲得的反射最大值的位置(單位度)以及它們的相應(yīng)的相對強(qiáng)度。
化合物1 化合物2 化合物3位置相對 位置相對 位置相對(度)強(qiáng)度 (度)強(qiáng)度 (度)強(qiáng)度5.1 100.03.4 82.9 5.0 100.04.5 42.3 4.5 100.06.5 4.716.321.6 4.9 26.7 8.6 6.818.415.4 5.4 22.4 8.8 15.414.013.8 6.6 18.1 10.24.014.48.9 7.8 3.0 11.611.116.08.0 9.1 2.3 11.87.519.16.0 9.8 3.6 12.94.130.44.4 12.56.9 14.28.116.94.0 12.85.0 15.614.218.13.9 13.411.3 17.111.711.33.7 13.719.9 17.917.717.43.6 14.17.2 18.78.118.03.6 15.36.3 19.212.66.4 3.2 15.85.8 19.39.76.4 3.2 16.04.5 20.211.421.12.7 16.610.3 22.04.420.32.5 16.912.9 22.13.912.32.0 18.222.2 22.68.035.31.8 19.310.9 23.04.313.51.6 19.63.3 24.84.322.31.4 20.08.7 25.15.07.3 1.3 20.27.4 27.04.919.41.2 20.53.9 29.822.013.41.1 21.13.2 32.75.49.2 1.1 21.78.2 33.75.119.61.1 24.62.1 35.65.428.11.1 25.02.2 36.66.828.01.0 27.52.1 37.66.227.41.0 29.24.127.50.9 29.34.622.40.9 29.42.9
化合物4 化合物5 化合物6位置相對 位置相對 位置相對(度)強(qiáng)度 (度)強(qiáng)度 (度)強(qiáng)度4.6 100.04.8 100.04.9 100.05.4 14.0 5.4 28.1 5.0 96.66.7 14.3 13.812.4 5.4 4.77.9 3.1 15.134.4 6.8 13.79.3 2.5 15.928.4 14.49.112.78.6 18.47.4 14.65.313.06.2 18.917.1 14.914.813.56.8 21.74.2 15.012.413.816.0 23.13.2 15.211.414.39.3 23.23.5 16.010.215.02.8 23.33.4 17.07.015.51.6 24.93.5 17.47.515.61.6 26.44.2 18.623.415.94.8 30.44.1 18.823.117.016.6 30.53.1 19.123.517.32.4 30.83.1 19.417.217.43.2 30.93.7 19.611.018.319.0 31.14.0 19.932.719.414.0 31.32.9 20.033.319.72.1 34.93.3 20.412.720.25.9 35.03.8 20.511.820.71.9 35.22.9 20.610.820.82.8 20.94.721.87.1 21.07.522.82.2 21.16.923.01.9 21.46.723.91.9 22.311.523.92.7 22.412.624.72.8 22.510.225.12.1 25.35.627.72.0 25.56.929.45.8 28.68.033.62.3 28.97.333.72.7 29.04.535.22.0 37.94.237.92.038.21.8
化合物7 化合物8 化合物9位置相對 位置相對 位置相對(度)強(qiáng)度 (度)強(qiáng)度 (度)強(qiáng)度4.4 100.04.7 100.04.8 99.34.9 37.3 5.2 25.1 4.8 100.05.9 12.8 5.5 30.1 5.2 18.06.5 5.5 6.0 9.8 5.3 17.06.7 9.4 6.9 4.9 13.58.911.78.6 12.06.5 14.24.013.119.8 13.533.9 14.37.313.327.6 15.441.0 14.45.113.77.2 15.814.3 15.523.115.25.9 16.015.4 15.94.615.710.0 16.421.5 16.65.115.84.8 17.67.2 18.210.216.233.6 18.39.3 18.316.018.110.0 18.49.8 18.626.218.26.4 18.69.7 19.010.718.46.7 19.214.0 19.214.919.17.8 19.317.5 19.321.520.35.5 19.413.0 20.14.322.64.8 21.28.5 20.39.322.98.0 22.84.6 20.511.126.36.1 22.910.5 20.67.623.08.5 21.020.623.64.2 21.47.523.73.9 21.59.626.58.6 21.79.127.44.3 22.68.027.64.3 22.85.029.23.9 22.93.830.83.9 23.54.831.84.8 25.03.935.44.6 25.64.325.84.531.24.4
化合物10 化合物11 化合物12位置相對 位置相對 位置相對(度)強(qiáng)度 (度)強(qiáng)度 (度)強(qiáng)度4.3 24.1 4.2 53.2 7.8 100.05.1 100.05.7 100.08.3 16.96.4 9.4 7.4 3.0 9.0 5.66.7 6.4 7.4 3.5 11.253.39.4 4.9 7.5 3.6 12.947.99.9 2.3 8.1 2.0 15.729.410.52.4 10.75.7 16.438.012.33.6 11.02.3 17.931.613.52.7 13.528.1 18.311.613.72.6 13.528.3 18.65.514.66.0 15.48.2 19.225.015.13.0 15.911.8 19.75.917.28.3 16.012.7 20.451.417.45.9 16.110.3 22.57.817.66.0 16.73.2 23.111.618.211.0 17.19.8 24.113.618.411.6 18.67.2 25.76.618.718.0 18.89.7 27.66.719.33.1 18.99.6 27.86.319.67.5 19.33.0 29.96.720.66.5 19.41.9 32.25.120.95.5 19.714.9 33.29.021.99.1 19.917.6 35.08.822.33.8 20.113.6 38.84.822.44.3 20.62.022.54.9 20.73.023.53.5 20.92.724.43.0 21.03.024.93.3 21.34.725.13.1 21.53.125.23.4 22.34.825.43.9 22.45.625.53.9 22.66.327.74.6 22.75.331.22.4 22.87.336.72.0 23.05.839.22.0 23.24.423.61.826.72.632.31.7
化合物13 化合物14 化合物15位置相對 位置相對 位置相對(度)強(qiáng)度 (度)強(qiáng)度 (度)強(qiáng)度4.2 4.3 4.4 20.7 4.2 3.74.4 4.0 4.6 10.2 7.8 3.47.1 14.0 4.9 7.8 8.4 49.58.9 41.4 5.1 7.0 10.18.711.113.0 6.5 11.4 11.64.912.26.4 6.6 14.1 12.530.612.911.3 7.4 10.4 12.820.513.440.3 7.5 7.8 15.710.013.77.4 8.6 100.016.03.114.628.7 9.8 20.7 16.99.715.719.9 10.58.8 18.021.216.44.1 10.712.9 18.28.316.776.9 11.225.8 19.241.518.2100.012.630.9 19.932.418.740.3 12.915.3 20.2100.018.927.4 13.118.0 21.513.519.316.6 13.520.3 21.711.819.815.3 14.921.3 22.725.020.052.4 15.219.0 23.832.820.38.1 18.030.3 24.17.120.726.8 18.342.9 24.33.121.05.9 18.431.5 25.13.321.210.1 18.856.0 25.37.021.754.8 19.319.8 25.46.521.97.3 19.424.1 26.215.323.06.4 19.522.2 26.93.423.77.2 20.333.9 28.33.624.18.5 20.511.9 28.46.625.09.4 21.131.2 28.83.526.46.9 21.330.7 29.06.126.611.9 21.514.7 29.15.927.110.3 21.615.2 29.26.227.56.7 21.713.2 30.54.428.617.4 22.47.6 31.93.230.84.9 22.87.031.35.0 22.99.032.06.0 23.59.632.44.2 23.610.633.54.3 23.827.234.65.6 24.118.235.45.8 24.26.536.95.3 25.213.725.510.226.321.126.68.827.010.830.67.6
化合物16 化合物17 化合物18位置相對 位置相對 位置相對(度)強(qiáng)度 (度)強(qiáng)度 (度)強(qiáng)度4.3 73.6 4.7 100.04.7 100.05.0 47.9 4.8 93.1 5.2 11.97.4 100.05.4 35.9 7.7 8.98.1 21.5 7.7 11.7 8.6 6.19.1 28.5 8.6 5.3 10.37.410.223.9 8.7 5.1 11.71.810.650.8 9.5 1.7 11.82.113.042.5 9.7 2.3 13.417.614.969.6 9.8 2.4 15.364.215.37.0 10.75.5 16.010.716.27.4 11.64.4 18.429.717.311.0 13.737.1 19.35.317.86.6 14.51.6 20.56.718.630.2 15.443.7 20.74.018.827.6 16.129.0 21.53.719.236.6 16.76.7 22.92.120.034.4 17.11.6 23.02.920.034.2 18.935.4 23.23.820.232.5 19.212.8 26.02.221.229.1 19.412.4 30.41.721.327.5 20.32.3 30.61.721.425.6 20.62.5 30.81.821.723.7 21.48.1 31.23.922.717.8 21.81.6 32.71.922.99.4 22.91.5 37.22.023.06.6 23.22.724.28.4 23.22.724.911.5 27.51.725.012.4 27.81.425.115.6 29.71.325.318.6 29.91.825.49.0 30.11.526.413.626.512.327.410.127.514.328.68.328.79.231.67.0
化合物19位置相對(度)強(qiáng)度5.2 100.09.8 7.813.176.415.15.818.312.719.441.920.128.721.329.621.73.922.13.022.49.323.624.224.77.525.33.026.69.229.25.430.38.031.03.231.13.931.57.634.63.權(quán)利要求
1.那格列奈的鹽，其熔點為50至300℃。
2.權(quán)利要求1的那格列奈的鹽，其熔點為50至125℃。
3.權(quán)利要求1的那格列奈的鹽，其熔點為150至300℃。
4.那格列奈的鹽，其在水中的溶解度為至少0.18mg/ml。
5.權(quán)利要求4的那格列奈的鹽，其在水中的溶解度為至少0.4mg/ml。
6.權(quán)利要求5的那格列奈的鹽，其在水中的溶解度為至少40mg/ml。
7.權(quán)利要求1至6中任一項的那格列奈的鹽，其X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜包括表IV中所列出的反射最大值組合。
8.權(quán)利要求7的那格列奈的鹽，其為無定形形式。
9.權(quán)利要求7的那格列奈的鹽，其為晶體形式。
10.權(quán)利要求7的那格列奈的鹽，其為無定形形式和晶體形式的混合物。
11.權(quán)利要求1至6中任一項的那格列奈的鹽，其中的陽離子選自Na+、K+、Ca2+、Mg2+、質(zhì)子化形式的三(羥甲基)-氨基甲烷、質(zhì)子化形式的N-甲基-D-葡糖胺和質(zhì)子化形式的賴氨酸。
12.權(quán)利要求11的那格列奈的鹽，其中那格列奈陰離子與陽離子的比例為1∶1。
13.權(quán)利要求11的那格列奈的鹽，其中那格列奈陰離子與陽離子的比例為2∶1。
14.權(quán)利要求1至6中任一項的那格列奈的鹽，加熱時其質(zhì)量損失為0.1至14％。
15.權(quán)利要求14的那格列奈的鹽，加熱時其質(zhì)量損失為0.1至9％。
16.權(quán)利要求1至6中任一項的那格列奈的鹽，其堆密度為0.1至0.6g/cm3。
17.包含權(quán)利要求1至6中任一項的那格列奈的鹽的組合物。
18.權(quán)利要求17的組合物，其包含一種或多種選自維生素、營養(yǎng)補(bǔ)充劑和藥學(xué)活性物質(zhì)的另外的成分。
19.權(quán)利要求18的組合物，其包含那格列奈或瑞格列奈作為另外的成分。
20.權(quán)利要求18的組合物，其中的藥學(xué)活性物質(zhì)選自胰島素增敏劑、胰島素分泌促進(jìn)劑、二肽-肽酶IV抑制劑、ACE抑制劑和血管緊張素II抑制劑。
21.權(quán)利要求18的組合物，其為組合制劑或藥物組合物。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其用于治療糖尿病、心血管疾病，或與此相關(guān)的病癥。
23.治療糖尿病、心血管疾病、或與此相關(guān)的病癥的方法，其包括向需要所述治療的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1至6中任一項的那格列奈的鹽。
24.權(quán)利要求23的治療方法，其中的心血管疾病或與此相關(guān)的病癥選自高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、抗胰島素性、葡萄糖代謝受損、肥胖癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病腎病、腎小球硬化、糖尿病性神經(jīng)病、勃起功能障礙、經(jīng)前期綜合征、血管再狹窄、潰瘍性結(jié)腸炎、冠心病、高血壓、心絞痛、心肌梗死、中風(fēng)、皮膚和結(jié)締組織疾病、足部潰瘍、代謝性酸中毒、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢綜合征(PCOS)和葡萄糖耐量減低。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機(jī)酸的鹽，特別是那格列奈的鹽、包含一種或多種那格列奈的鹽以及任選地一種或多種另外的成分的組合制劑及其在用于預(yù)防或治療糖尿病、心血管疾病、或與此相關(guān)的病癥的藥物組合物中的用途。
文檔編號A61K31/7008GK1642904SQ03805803
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月11日
發(fā)明者P·A·薩頓, R·V·維維萊基亞, D·J·帕克, M·德拉克魯茲 申請人:諾瓦提斯公司