專利名稱：堿性金屬添加劑穩(wěn)定的阿托伐他汀制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域涉及到穩(wěn)定的阿托伐他汀，尤其是非結(jié)晶和結(jié)晶的阿托伐他汀利用堿性金屬鹽添加劑增強穩(wěn)定性以及用小顆粒尺寸的阿托伐他汀配制的制劑。
背景阿托伐他汀是酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑，可以從市上購得用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥，血β脂蛋白異常，純合子型家族高膽固醇血癥。阿托伐他汀的一種形式阿托伐他汀鈣的分子式如下 雖然膽固醇是所有細胞膜不可缺少的組成成份，也是許多類固醇激素和膽汁酸的前體，但過高的血膽固醇和脂類會增加動脈粥樣硬化和冠心病發(fā)作的危險。血膽固醇含量一般由飲食中攝取的膽固醇和生物合成的膽固醇量決定。HMG-CoA還原酶的酶抑制劑，例如阿托伐他汀，通過抑制膽固醇的合成，能夠使血膽固醇，尤其是低密度脂蛋白的水平降低。因此它們是控制血膽固醇水平的良好的候選者。
根據(jù)美國食品與藥品管理局(FDA)對Warner-Lambert的lipitorTM的評審依據(jù)摘要(Summary basis of approval)，阿托伐他汀以多種非結(jié)晶和結(jié)晶的形式存在。起先，合成的阿托伐他汀是非結(jié)晶的形式，大多數(shù)臨床藥學(xué)研究利用以這種原料所制的藥片來進行。這種形式的阿托伐他汀據(jù)報告容易吸潮，在和氧氣接觸后變得不穩(wěn)定。爾后，開發(fā)了一種更穩(wěn)定的結(jié)晶形式的阿托伐他汀。臨床研究顯示和非結(jié)晶阿托伐他汀相比，結(jié)晶的阿托伐他汀沒有顯示出任何額外的不良作用。不僅如此，生物利用度研究表明，和非結(jié)晶的阿托伐他汀所制藥片相比，用結(jié)晶阿托伐他汀所制藥片的阿托伐他汀的吸收速率有了顯著的升高(即Cmax值有約50％的增加)。但是根據(jù)血藥濃度-時間曲線(plasma concentration-time curve，AUC)下的面積計算而得的兩種形式的阿托伐他汀吸收量是相同的。由于結(jié)晶阿托伐他汀所具有的更好的穩(wěn)定性和在胃腸道中更快的吸收，阿托伐他汀的商品制劑都用結(jié)晶形式。
盡管結(jié)晶阿托伐他汀具有更好的穩(wěn)定性，它對于熱、潮濕、低pH的環(huán)境和光都高度敏感。特別在酸性環(huán)境下，阿托伐他汀會降解成相對應(yīng)的內(nèi)酯。在被制成藥片、粉末或其它劑型時，與賦形劑的接觸，例如粘合劑、稀釋劑、表面活性劑等，都可能導(dǎo)致結(jié)晶阿托伐他汀變得不穩(wěn)定或穩(wěn)定性降低。
為了使阿托伐他汀變得更穩(wěn)定已經(jīng)做了許多嘗試。WO 00/35425揭示了用pH范圍在7-11的緩沖劑穩(wěn)定他汀(statin)劑型的嘗試。
美國專利第5,686,104號和美國專利第6,126,971號揭示了利用可用于制藥的堿土金屬鹽添加劑來穩(wěn)定口服制劑的阿托伐他汀。根據(jù)這些專利，這種制劑的穩(wěn)定需要添加很大量的堿土金屬鹽。例如，在這些專利中所提供的例子中，為了穩(wěn)定阿托伐他汀在藥物組合物中含有約22％的堿土金屬鹽。盡管如此，這些專利聲稱(claim)和/或說明(state)堿土金屬鹽占組合物的5-75％之間。堿土金屬鹽被描述為對于組合物的微環(huán)境提供了有效的控制。
概述盡管有上文描述的先前技術(shù)所做的嘗試，本發(fā)明者并未了解進行過成功的嘗試來穩(wěn)定非結(jié)晶形式的阿托伐他汀并提高其生物利用度特點(profile)。根據(jù)下文的描述，發(fā)明者令人吃驚的發(fā)現(xiàn)通過減小非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的尺寸，能夠提高它的生物利用度，并獲得和在美國市場上以“LipitorTM”為商標名的結(jié)晶形式的阿托伐他汀相同的或更高的在胃腸道內(nèi)的吸收速率和吸收量(分別用Cmax和AUC測定)。發(fā)明者還令人吃驚的發(fā)現(xiàn)非結(jié)晶阿托伐他汀的制劑能夠通過添加非常小量的堿性金屬鹽添加劑(例如，小于5％的質(zhì)量比)變得穩(wěn)定。發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)這種應(yīng)用于非結(jié)晶阿托伐他汀的增強穩(wěn)定性的技術(shù)對于結(jié)晶阿托伐他汀同樣有效。尤其是，通過添加非常小量的堿性金屬鹽添加劑可以提高結(jié)晶阿托伐他汀的穩(wěn)定性。
總體上，發(fā)明者發(fā)展了以下有利于穩(wěn)定性和/或生物利用度的概念(1)通過添加約1.2％至小于5％濃度的堿性金屬添加劑穩(wěn)定非結(jié)晶阿托伐他??；(2)與已批準的結(jié)晶阿托伐他汀制劑相比，顆粒尺寸小于150微米的非結(jié)晶阿托伐他汀具有相同或更好的生物等效性；(3)顆粒尺寸小于150微米的非結(jié)晶阿托伐他汀和添加約1.2％至小于5％濃度的堿性金屬添加劑穩(wěn)定非結(jié)晶阿托伐他?。?4)通過添加約1.2％到小于5％濃度的堿性金屬添加劑穩(wěn)定結(jié)晶阿托伐他汀。
一個總的方面一種藥物制劑含有非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒，顆粒的尺寸(d90)小于150微米。
對這種藥物制劑的具體實施方式
可以含有下述的一個或多個特征。例如，非結(jié)晶阿托伐他汀的平均顆粒尺寸(d50)可以在5-50微米之間。非結(jié)晶阿托伐他汀的吸收速率和/或吸收量與商品化的商標名為LipitorTM的結(jié)晶阿托伐他汀制劑相比相同或更好。相對于美國食品和藥品管理局對以LipitorTM為商標名的商品化的結(jié)晶阿托伐他汀制劑的規(guī)定，阿托伐他汀的濃度時間曲線下面積(AUC0-t-)和/或最大血藥濃度值(Cmax)的90％置信區(qū)間在0.80-1.25區(qū)間內(nèi)。非結(jié)晶阿托伐他汀在制劑中按重量所占的比例在約1％到50％之間。非結(jié)晶阿托伐他汀可以是阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀鎂、阿托伐他汀鋁、阿托伐他汀鐵和阿托伐他汀鋅中的一種或多種。
這種藥物制劑還可以進一步含有一種或多種的可用于制藥的賦形劑，它們選自稀釋劑、表面活性劑、抗氧化劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑和螯合劑。
這種藥物制劑還可以進一步含有一種堿性金屬鹽添加劑。這種堿性金屬鹽添加劑的濃度可以是在制劑中按重量計算占約1.2％到小于5％，濃度在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間，或濃度在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。
堿性金屬鹽添加劑可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、正磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、鋁酸鈉中的一種或多種。如果堿性金屬鹽是上述添加劑的一種，它的濃度可以是在制劑中按重量計算約1.2％到小于5％，濃度在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間，或濃度在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。尤其是，這種在藥物制劑中的堿性金屬鹽添加劑可以是碳酸鈉和正磷酸氫二鈉中的一種或兩種。
堿性金屬鹽添加劑還可以是碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂和氫氧化鋁鎂中的一種或多種。
藥物制劑可以含有一個或多個10毫克阿托伐他汀劑量單位，20毫克阿托伐他汀劑量單位，40毫克阿托伐他汀劑量單位和80毫克阿托伐他汀劑量單位。
另一個總的方面，藥物制劑包括阿托伐他汀和堿性金屬鹽添加劑。這種堿性金屬鹽添加劑在制劑中的濃度按重量計算約1.2％至小于5％。
這種制劑的具體實施方式
可以含有一個或多個下述特征。例如，堿性金屬鹽添加劑可以是濃度在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間，或濃度在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。
堿性金屬鹽添加劑可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、正磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、鋁酸鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂和氫氧化鋁鎂中的一種或多種。尤其是，在這種藥物制劑中的堿性金屬鹽添加劑可以是單獨或同時含有的碳酸鈉和正磷酸氫二鈉。如果這種堿性金屬鹽添加劑是上述清單中的一種或多種，它可以是濃度在制劑中按重量計算約1.2％到小于5％，濃度在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間，或濃度在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。
阿托伐他汀可以是非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的形式，顆粒的尺寸(d90)小于150微米。非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的平均尺寸(d50)約5到50微米之間。
非結(jié)晶阿托伐他汀可以是阿托伐他汀鈣，阿托伐他汀鎂，阿托伐他汀鋁，阿托伐他汀鐵和阿托伐他汀鋅中的一種或多種。
藥物制劑可以含有一個或多個10毫克阿托伐他汀劑量單位，20毫克阿托伐他汀劑量單位，40毫克阿托伐他汀劑量單位和80毫克阿托伐他汀劑量單位。制藥劑型可以是藥片或膠囊，藥片可以是包衣的。
另一個總的方面，一種生產(chǎn)這種制劑的方法包括減小非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的尺寸，將減小了尺寸的非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒和一種或多種制藥賦形劑混合形成混合物，將這種混合物壓制成藥物劑型。
生產(chǎn)這種藥物制劑的方法的具體實施方式
可以含有下述一種或多種特征。例如，顆粒尺寸的減小可以通過空氣噴射研磨，球磨，粗磨(cad milling)，多次研磨(multimilling)中的一種或多種進行。非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的尺寸可以減小到小于150微米(d90)。非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的平均尺寸(d50)約5到50微米之間。
藥物劑型可以是含有按重量計算1％到50％的非結(jié)晶阿托伐他汀。非結(jié)晶阿托伐他汀可以是的阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀鎂、阿托伐他汀鋁、阿托伐他汀鐵和阿托伐他汀鋅中的一種或多種。
生產(chǎn)這種藥物制劑的方法還可以進一步包括用堿性金屬鹽添加劑和非結(jié)晶阿托伐他汀混合。堿性金屬鹽添加劑的混合按重量百分比約為制劑重量的約1.2％到小于5％，或在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間，或在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。堿性金屬鹽添加劑可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、正磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、鋁酸鈉中的一種或多種。尤其是，堿性金屬鹽添加劑可以是單獨或同時含有的碳酸鈉和正磷酸氫二鈉。堿性金屬鹽添加劑還可以是碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂和氫氧化鋁鎂中的一種或多種。
藥物的賦形劑可以是一種或多種可用于制藥的賦形劑，例如稀釋劑、表面活性劑、抗氧化劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑和螯合劑。
藥物的劑量可以是一個或多個10毫克阿托伐他汀劑量單位，20毫克阿托伐他汀劑量單位，40毫克阿托伐他汀劑量單位和80毫克阿托伐他汀劑量單位。藥劑可以是藥片或膠囊，藥片可以是包衣的。
另一個總的方面，生產(chǎn)一種藥物制劑的方法包括提供非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒，提供一種堿性金屬鹽添加劑，將非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒和堿性金屬鹽添加劑相混合，將混合物壓制成成劑型。
生產(chǎn)這種藥物制劑的方法的具體實施方式
可以包括一個或多個下述特征。例如，堿性金屬鹽添加劑在制劑中按重量百分比計算占約1.2％至少于5％，在制劑中按重量百分比計算在2.0％到4.8％之間，或在制劑中按重量百分比計算約4.3％和4.4％。堿性金屬鹽添加劑可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、正磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、鋁酸鈉中的一種或多種。尤其是，堿性金屬鹽添加劑可以是單獨或同時含有的碳酸鈉和正磷酸氫二鈉。堿性金屬鹽添加劑還可以是碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂和氫氧化鋁鎂中的一種或多種。
生產(chǎn)這種藥物制劑的方法還可以進一步包括通過一個減小顆粒尺寸的操作來減小非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的尺寸。減小顆粒尺寸的操作可以通過空氣噴射研磨機，球磨，粗磨，多次研磨中的一種或多種進行。減小顆粒尺寸的操作可以將非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的尺寸(d90)減小到小于150微米。減小顆粒尺寸的操作可以將非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的平均尺寸(d50)減小到約5-50微米。
非結(jié)晶阿托伐他汀在劑型中按重量計算可以在約1％-50％。非結(jié)晶阿托伐他汀可以是阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀鎂、阿托伐他汀鋁、阿托伐他汀鐵和阿托伐他汀鋅中的一種或多種。
生產(chǎn)這種藥物制劑的方法還可以進一步包括將非結(jié)晶阿托伐他汀和堿性金屬鹽添加劑以及選自稀釋劑、表面活性劑、抗氧化劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑和螯合劑的一種或多種用于制藥的賦形劑相混合。
劑型可以是一個或多個10毫克阿托伐他汀劑量單位，20毫克阿托伐他汀劑量單位，40毫克阿托伐他汀劑量單位和80毫克阿托伐他汀劑量單位。劑型可以是藥片或膠囊，藥片可以是包衣的。
另一個總的方面，治療疾病的方法包括提供一種在疾病治療時含有能產(chǎn)生治療有效量的阿托伐他汀的口服藥劑型。藥劑中的阿托伐他汀主要是非結(jié)晶阿托伐他汀。
治療的方法的具體實施方式
可以包括一個或多個下述特征。例如，被治療的疾病可以包括一種或多種原發(fā)性高膽固醇血癥，血β脂蛋白異常，純合子型家族高膽固醇血癥。
口服藥劑中的非結(jié)晶阿托伐他汀可以通過在藥劑中加入堿性金屬鹽添加劑而增強穩(wěn)定。堿性金屬鹽添加劑在制劑中按重量計算可以占約1.2％至少于5％。以顆粒的形式存在非結(jié)晶阿托伐他汀的顆粒尺寸(d90)小于150微米。以顆粒的形式存在的非結(jié)晶阿托伐他汀的顆粒平均尺寸(d50)在約5-50微米之間。
口服藥劑可以包括一個或多個10毫克阿托伐他汀劑量單位，20毫克阿托伐他汀劑量單位，40毫克阿托伐他汀劑量單位和80毫克阿托伐他汀劑量單位。
另一個總的方面，一種穩(wěn)定藥物制劑中非結(jié)晶阿托伐他汀的方法，包括將非結(jié)晶阿托伐他汀和堿性金屬鹽添加劑混合，而堿性金屬鹽添加劑在制劑中按重量計算占約1.2％至少于5％。
另一個總的方面還涉及一種和市場上已有的以lipitorTM為商標名的含有阿托伐他汀的藥物制劑相比進一步提高含有阿托伐他汀的藥物制劑的生物利用度的方法。這種提高生物利用度的方法包括減小非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的尺寸，例如顆粒的尺寸(d90)小于150微米，顆粒平均尺寸(d50)在約5-50微米之間。
另一個總的方面，一種對非結(jié)晶阿托伐他汀加工以減小非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒尺寸的方法，包括利用空氣噴射研磨，球磨，粗磨，多次研磨操作中的一種或多種對非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒研磨以減小非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒尺寸，例如顆粒的尺寸(d90)小于150微米，顆粒平均尺寸(d50)在約5-50微米之間。
另一個總的方面，一種藥物制劑，包括結(jié)晶阿托伐他汀和堿性金屬鹽添加劑，堿性金屬鹽添加劑在制劑中按重量計算占約1.2％至少于5％。
這種藥物制劑的具體實施方式
可以包括一個或多個下述特征。例如，堿性金屬鹽添加劑在制劑中按重量計算在約2.0％到4.8％之間，或在制劑中按重量計算約在4.3％至4.4％。堿性金屬鹽添加劑可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、正磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、鋁酸鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂和氫氧化鋁鎂中的一種或多種。
本發(fā)明一個或多個的具體實施方式
的細節(jié)通過以下的說明而得以闡明。關(guān)于本發(fā)明的其它特征、目標和優(yōu)點將從說明和權(quán)利要求中得以明了。
說明此處術(shù)語“阿托伐他汀”指阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀鎂、阿托伐他汀鋁、阿托伐他汀鐵、阿托伐他汀鋅和其它合適的阿托伐他汀鹽。
此處術(shù)語“穩(wěn)定的藥劑”意指在40℃和75％相對濕度的條件下存放3個月之后，不超過10％，尤其是不超過5％，更特殊的不超過2％的按重量計算的組合物中的最初存在的活性成份降解成相應(yīng)的內(nèi)酯。
本發(fā)明者開發(fā)了治療疾病優(yōu)良的阿托伐他汀制劑，包括原發(fā)性高膽固醇血癥，血β脂蛋白異常，純合子型家族高膽固醇血癥。阿托伐他汀在組合物中的劑量按重量計算在約1％至50％。
在制備這種制劑時，通過一個減小顆粒尺寸的步驟，利用常規(guī)研磨技術(shù)如空氣噴射研磨，球磨，粗磨，多次研磨和其它合適的尺寸減小的技術(shù)，減小非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的尺寸。阿托伐他汀顆粒的尺寸減小到平均顆粒的尺寸d90小于約150微米，尤其是平均顆粒尺寸在約5-50微米之間。顆粒尺寸的分析是通過常規(guī)的粒徑分析儀來進行的(例如Malvern Master Sizer)，雖然任何常規(guī)顆粒尺寸分析儀都適合于顆粒尺寸的分析。
堿性金屬鹽添加劑是從碳酸鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、正磷酸氫二鈉、鋁酸鈉和其它合適的堿性金屬鹽中挑選出來的一種或多種。尤其是，有穩(wěn)定作用的堿性金屬鹽添加劑可以從碳酸鈉和正磷酸氫二鈉中挑選，雖然也可以挑選其它堿性金屬鹽添加劑。堿性金屬鹽添加劑在組合物中的濃度按重量計算約1.2％到小于5％。尤其是，當(dāng)堿性金屬鹽添加劑按重量計算在約2％到4.8％之間的時候，更特殊的，按重量計算在約4.3％到4.4％之間的時候，可觀察到優(yōu)良的穩(wěn)定作用。除上述的堿性金屬鹽添加劑外，其它合適的堿性金屬鹽添加劑還包括碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂和氫氧化鋁鎂中的一種或多種。
藥劑中單獨或同時含有小顆粒尺寸的阿托伐他汀和堿性金屬鹽添加劑，還可以進一步含有其它可用于制藥的賦形劑，例如粘合劑、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、抗氧化劑和螯合劑。制劑可以例如壓制成藥片，然后可選擇包衣，或制成膠囊。
所用的粘合劑可以從一種或多種本技術(shù)中已知可用的粘合劑中挑選出來。例如合適的粘合劑包括，但不限于，淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素。
所用的稀釋劑可以從一種或多種本技術(shù)中已知可用的稀釋劑中挑選出來。例如合適的稀釋劑包括，但不限于，乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉、蔗糖和二氧化硅。稀釋劑在藥劑中按重量計算可以占約30％至75％。
所用的崩解劑可以從一種或多種本技術(shù)中已知合適的崩解劑中挑選出來。例如合適的崩解劑包括，但不限于，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和淀粉。
所用的表面活性劑可以從一種或多種本技術(shù)中已知合適的表面活性劑中挑選出來。例如合適的表面活性劑包括，但不限于，聚山梨酯80(吐溫80)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和硫酸十二酯鈉。
所用的潤滑劑可以從一種或多種本技術(shù)中已知合適的潤滑劑中挑選出來。例如合適的潤滑劑包括，但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、滑石粉和微粉二氧化硅。
所用的助流劑可以從一種或多種本技術(shù)中已知合適的助流劑中挑選出來。例如一種合適的可用于制藥的助流劑包括膠體二氧化硅。
所用的可用于制藥的抗氧化劑可以從一種或多種本技術(shù)中已知合適的抗氧化劑中挑選出來。例如合適的可用于制藥的抗氧化劑包括，但不限于，丁羥茴醚(BHA)、抗壞血酸鈉、丁羥甲苯(BHT)、亞硫酸鈉、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸(維生素C)。
所用的螯合劑可以從一種或多種本技術(shù)中已知合適的螯合劑中挑選出來。例如合適的螯合劑包括，但不限于，依地酸二鈉(EDTA)。螯合劑在制劑中按重量計算可以占約5％。
所用的包衣可以從一種或多種本技術(shù)中已知合適的包衣材料中挑選出來。例如，包衣材料可以是Opadry或opadry水性水分屏障(aqueous moisture barrier，AMB)。
下述例子以含有80毫克的非結(jié)晶和/或結(jié)晶阿托伐他汀的藥片的形式對制劑進行了進一步例證，但這不意味著本發(fā)明僅限于此。
實施例1例1中的藥片由研磨過的非結(jié)晶阿托伐他汀和堿性金屬鹽配制。非結(jié)晶阿托伐他汀研磨至平均顆粒尺寸d50在約5-20微米之間，d90在約15-35微米之間。聚山梨酯80(12毫克/片)，丁羥茴醚(0.12毫克/片)，和丁羥甲苯(0.12毫克/片)溶解在異丙醇中，包在乳糖上。乳糖在40-45℃的流動床干燥器中去除水分。非結(jié)晶阿托伐他汀(80毫克/片)、微晶纖維素(300毫克/片)和乳糖(665.5毫克/片)混合在一起?；旌弦院?，干粘合劑羥丙基纖維素-L(24毫克/片)和崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(72毫克/片)被加到混合物中。緊接著加入堿性金屬鹽正磷酸氫二鈉(3.5毫克/片)，螯合劑EDTA(1毫克/片)，和助流劑膠體二氧化硅(24毫克/片)。而后混合物由硬脂酸鎂(12毫克/片)潤滑并壓制成藥片。藥片由Opadry AMB包衣。上述數(shù)值是指每片所含有的量，它可以按所需的每批數(shù)量進行調(diào)節(jié)。
實施例2例2中的藥片由研磨過的非結(jié)晶阿托伐他汀和堿性金屬鹽配制。非結(jié)晶阿托伐他汀研磨至平均顆粒尺寸d50在約20-50微米之間，d90在約80-100微米之間。丁羥茴醚(0.12毫克/片)，和丁羥甲苯(0.12毫克/片)溶解在異丙醇中，在高剪切混合條件下包在乳上。乳糖在40-45℃的流動床干燥器上去除水分。非結(jié)晶阿托伐他汀(80毫克/片)、微晶纖維素(300毫克/片)和乳糖(628毫克/片)混合在一起?；旌弦院?，干粘合劑羥丙基纖維素-L(24毫克/片)和崩解劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(72毫克/片)被加到混合物中。緊接著加入堿性金屬鹽碳酸鈉(52毫克/片)，表面活性劑硫酸十二酯鈉(2毫克/片)，和膠體二氧化硅(24毫克/片)。而后混合物由硬脂酸鎂(12毫克/片)潤滑并壓制成藥片。藥片由Opadry AMB包衣。上述數(shù)值是指每片所含有的量，它可以按所需的每批數(shù)量進行調(diào)節(jié)。
實施例3實施例3中的藥片用未研磨過的非結(jié)晶阿托伐他汀配制，但不含有堿性金屬鹽。非結(jié)晶阿托伐他汀d90約129微米，d50約44微米。非結(jié)晶阿托伐他汀(80毫克/片)、微晶纖維素(300毫克/片)和乳糖(680毫克/片)混合在一起?；旌弦院螅烧澈蟿┝u丙基纖維素-L(24毫克/片)和崩解劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(72毫克/片)被加到混合物中。緊接著加入表面活性劑硫酸十二酯鈉(2毫克/片)，和膠體二氧化硅(24毫克/片)。而后混合物由硬脂酸鎂(12毫克/片)潤滑并壓制成藥片。藥片由Opadry AMB包衣。上述數(shù)值是指每片所含有的量，它可以按所需的每批數(shù)量進行調(diào)節(jié)。
雖然上述例子都是用阿托伐他汀鈣，其它形式的阿托伐他汀也可以使用。例如，實施例4和實施例5的藥片中使用結(jié)晶阿托伐他汀鎂代替阿托伐他汀鈣，不僅如此，也可以使用上述兩者的混合物。
實施例4
實施例4中的藥片由未研磨過的結(jié)晶阿托伐他汀鎂和堿性金屬鹽配制。阿托伐他汀d90約237微米，d50約98微米。結(jié)晶阿托伐他汀鎂(80毫克/片)、微晶纖維素(300毫克/片)和乳糖(624毫克/片)混合在一起?；旌弦院?，干粘合劑羥丙基纖維素-L(24毫克/片)和崩解劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(72毫克/片)被加到混合物中。緊接著加入堿性金屬鹽碳酸鈉(52毫克/片)，表面活性劑硫酸十二酯鈉(2毫克/片)，和膠體二氧化硅(24毫克/片)。而后混合物由硬脂酸鎂(12毫克/片)潤滑并壓制成藥片。藥片由Opadry AMB包衣。上述數(shù)值是指每片所含有的量，它可以按所需的每批數(shù)量進行調(diào)節(jié)。
實施例5在第一個處理步驟中，阿托伐他汀鎂(80毫克/片)和膠體二氧化硅(24.0毫克/片)以及無水碳酸鈉(26.0毫克/片)在低剪切力的混合器中混合。第二步，抗氧化劑丁羥茴醚(0.12毫克/片)和丁羥甲苯(0.12毫克/片)溶解在異丙醇(足夠數(shù)量)中并在高剪切混合條件下包在乳糖上。整批物質(zhì)在40℃的流動床干燥器上去除水分。第三步，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(72.0毫克/片)，羥丙基纖維素-L(24.0毫克/片)，硫酸十二酯鈉(2.0毫克/片)和微晶纖維素(300.0毫克/片)混合，加入至第一步混合好的整批物質(zhì)中，在低剪切力的混合器中混合。第四步，將第三步混合好的整批物質(zhì)加入到第二步混合好的整批物質(zhì)中去，在低剪切力的混合器中混合。第五步，硬脂酸鎂(12.0毫克/片)加入到第四步的整批物質(zhì)中，在低剪切力的混合器中混合潤滑。第六步，將從第五步得到的混合物通過合適的工具壓制。第七步，藥片用Opadry AMB包衣。
總體上，上述的藥片制造過程包括下面幾步(1)將阿托伐他汀，包括結(jié)晶和/或非結(jié)晶的或經(jīng)過研磨以減小平均顆粒尺寸(d50和d90)的，與微晶纖維素和乳糖混合，將抗氧化劑溶于適當(dāng)溶劑后包于乳糖之上；(2)在混合物中加入干粘合劑(例如羥丙基纖維素-L)和崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)；(3)加入一種或多種堿性金屬鹽、EDTA、表面活性劑、助流劑(例如膠體二氧化硅)；(4)將混合物用硬脂酸鎂潤滑；(5)將潤滑的混合物壓制成藥片?？蛇x的第6個步驟是將藥片用包衣材料包衣。
各個組在基線水平的認知分數(shù)和總膽固醇方面相似。
按組劃分的抑制素類型的分布示于表2中。
表2在采用抑制素治療的雪花胺的臨床實驗病人中的抑制素類型的分布(n＝92)

1采用24mg/天的雪花胺和抑制素作為伴隨藥物來治療的病人2采用安慰劑和抑制素作為伴隨治療劑來治療的病人3基于卡方檢驗的P-值4在采用2種抑制素治療的10位病人中，僅對采用的第一種抑制素進行編碼。
采用按照抑制素分組的在分布方面沒有顯著性差異(p＝0.135)的5種不同的抑制素(辛伐抑制素、普伐抑制素、洛伐抑制素、氟伐抑制素、阿脫伐抑制素)來治療病人。
辛伐抑制素具有最高的使用頻率(在抑制素+雪花胺組中為38.1％，在僅采用抑制素的組中為34％)。
在僅采用抑制素的組中，導(dǎo)致血清中低密度脂蛋白膽固醇最大程度地減少的抑制素(辛伐抑制素和阿脫伐抑制素)在更高比例的病人中施用(在抑制素+雪花胺組中為40.5％，在僅采用抑制素的組中為52％)。
在兩組抑制素治療組中能透過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制素(辛伐抑制素和洛伐抑制素)在相似比例的病人中施用(在抑制素+雪花胺組中為59.5％，在僅采用抑制素的組中為58％)。
盡管上文描述了幾種特定的制劑，很明顯對文中詳細描述的制劑可以進行多方面的修改或組合而并不偏離本發(fā)明的主旨和范圍。例如，可預(yù)期的另外的示范藥片可以用如上文描述的減小顆粒尺寸的阿托伐他汀和較少數(shù)量的堿性金屬鹽添加劑。尤其是，減小顆粒尺寸的阿托伐他汀藥劑可以含有1.04％的堿性金屬鹽、2.08％的堿性金屬鹽，3.13％的堿性金屬鹽和4.3％的堿性金屬鹽，如表5所示。

表5，實施例5-9中藥片的組成。
不僅如此，可以預(yù)期阿托伐他汀可以是阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀鎂、阿托伐他汀鋁、阿托伐他汀鐵、阿托伐他汀鋅、和其它合適的阿托伐他汀鹽中的一種或多種。此外阿托伐他汀藥劑可以是藥片、膠囊、和其它合適的劑型。藥片可以是包衣的或不包衣的。包衣可以是無功能的而僅僅是提升外在的美感或具有阻擋空氣中濕氣的功能。劑型和/或藥物制劑可以可以包括一個或多個10毫克阿托伐他汀劑量單位、20毫克阿托伐他汀劑量單位、40毫克阿托伐他汀劑量單位、和80毫克阿托伐他汀劑量單位。
此處的阿托伐他汀制劑的用途包括以下疾病的治療(1)用于對高血清甘油三酯水平(Frederickson IV型)病人的飲食療法的輔助治療；(2)用于對飲食療法無充分反應(yīng)的原發(fā)性血β脂蛋白異常(Frederickson III型)病人；(3)用于患有雜合子型家族高膽固醇血癥的年齡在10-17歲的青春期男孩和月經(jīng)初潮后的女孩，10-20毫克，每日一次；(4)用于提高患有原發(fā)性高膽固醇血癥(雜合子家族性和非家族性)和混合性血脂異常(Frederickson IIa和IIb型)的病人的高密度脂蛋白膽固醇；(5)作為飲食療法的輔助治療，用于降低患有原發(fā)性高膽固醇血癥的(雜合子家族性和非家族性)和混合性血脂異常(Frederickson IIa和IIb型)病人過高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯水平并提高高密度脂蛋白膽固醇；(6)用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥；(7)用于治療血β脂蛋白異常；和(8)用于治療純合子型家族高膽固醇血癥。這些疾病的治療包括提供一種含有能夠在治療疾病時提供治療有效量的阿托伐他汀的口服藥劑型，藥劑中大多數(shù)阿托伐他汀是非結(jié)晶阿托伐他汀。
還可以預(yù)期，和商品化的以LipitorTM為商標名的含有阿托伐他汀的制劑相比，上文所提供的方法和數(shù)據(jù)可以用于提高含有阿托伐他汀制劑的生物利用度。提高生物利用度包括減少非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的尺寸，例如顆粒的尺寸(d90)小于150微米，平均顆粒尺寸(d50)在約5到50微米之間。
還可以預(yù)期，非結(jié)晶阿托伐他汀可以通過制藥廠商的加工減小非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的尺寸，這是通過研磨非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒實現(xiàn)的，可以使用空氣噴射研磨，球磨，粗磨，多次研磨中的一種或多種操作。這種操作可以減小非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的尺寸例如使顆粒的尺寸(d90)小于150微米，平均顆粒尺寸(d50)在約5到50微米之間。已發(fā)現(xiàn)的減少非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒尺寸的優(yōu)點是有益于生產(chǎn)非結(jié)晶阿托伐他汀，用研磨操作減小顆粒尺寸并將其的制藥廠商提供給其它制藥公司生產(chǎn)具有得到改進的生物利用度和生物等效性的藥劑。
將數(shù)量為小于5％的堿性金屬鹽添加劑，尤其是在1.2％和小于5％之間的堿性金屬鹽添加劑和非結(jié)晶阿托伐他汀混合的優(yōu)點是有利于生產(chǎn)穩(wěn)定的非結(jié)晶阿托伐他汀，用于制造穩(wěn)定的非結(jié)晶阿托伐他汀藥物組合物或提供穩(wěn)定的非結(jié)晶阿托伐他汀組合物給制藥公司生產(chǎn)含有穩(wěn)定的非結(jié)晶阿托伐他汀的藥劑和產(chǎn)品。
還可以預(yù)期此處描述的任何單個特征或任何可選的變化特征的組合可能明確地排除在所要求的本發(fā)明之外，它們被描述為負限制。據(jù)此，本發(fā)明除受權(quán)利要求限制之外，并不打算受其他限制。
盡管本發(fā)明按特定具體實施方案作了描述，本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員都會它的一些改進與其相當(dāng)?shù)那闆r，它們理應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種含有非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的藥物制劑，其顆粒的尺寸(d90)小于150微米。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的平均顆粒尺寸(d50)在約5-50微米之間。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，和商品化的以LipitorTM為商標名的結(jié)晶阿托伐他汀藥劑相比，非結(jié)晶阿托伐他汀具有相同或更高的吸收速率和/或吸收量。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，相對于美國食品和藥品管理局對以LipitorTM為商標名的商品化的結(jié)晶阿托伐他汀劑型的規(guī)定，阿托伐他汀的濃度時間曲線下面積(AUC0-t)及/和最大血藥濃度值(Cmax)的90％置信區(qū)間在0.80-1.25區(qū)間內(nèi)。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，非結(jié)晶阿托伐他汀在制劑中的含量按重量計算約在1％-50％之間。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，非結(jié)晶阿托伐他汀含有阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀鎂、阿托伐他汀鋁、阿托伐他汀鐵和阿托伐他汀鋅中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，進一步含有選自稀釋劑、表面活性劑、抗氧化劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑和螯合劑的一種或多種可用于制藥的賦形劑。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，進一步含有一種堿性金屬鹽添加劑。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算約1.2％到小于5％。
10.如權(quán)利要求8所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間。
11.如權(quán)利要求8所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。
12.如權(quán)利要求8所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑含有碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、正磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、鋁酸鈉中的一種或多種。
13.如權(quán)利要求12所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算約為1.2％到小于5％。
14.如權(quán)利要求12所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間。
15.如權(quán)利要求12所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。
16.如權(quán)利要求8所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑含有碳酸鈉。
17.如權(quán)利要求8所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑含有正磷酸氫二鈉。
18.如權(quán)利要求8所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑含有碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂和氫氧化鋁鎂中的一種或多種。
19.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，藥物制劑中含有一個或多個10毫克阿托伐他汀劑量單位，20毫克阿托伐他汀劑量單位，40毫克阿托伐他汀劑量單位和80毫克阿托伐他汀劑量單位。
20.藥物制劑，它含有阿托伐他汀和堿性金屬鹽添加劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算約為1.2％到小于5％。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間。
22.如權(quán)利要求20所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。
23.如權(quán)利要求20所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑含有碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、正磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、鋁酸鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂和氫氧化鋁鎂中的一種或多種。
24.如權(quán)利要求23所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算約為1.2％到小于5％。
25.如權(quán)利要求23所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間。
26.如權(quán)利要求23所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑濃度在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。
27.如權(quán)利要求20所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑含有碳酸鈉。
28.如權(quán)利要求20所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑含有正磷酸氫二鈉。
29.如權(quán)利要求20所述的藥物制劑，阿托伐他汀是非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒，其顆粒的尺寸(d90)小于150微米。
30.如權(quán)利要求20所述的藥物制劑，阿托伐他汀包括非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒，其平均顆粒尺寸(d50)在約5-50微米之間。
31.如權(quán)利要求20所述的藥物制劑，非結(jié)晶阿托伐他汀含有阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀鎂、阿托伐他汀鋁、阿托伐他汀鐵和阿托伐他汀鋅中的一種或多種。
32.如權(quán)利要求20所述的藥物制劑，藥物制劑中含有一個或多個10毫克阿托伐他汀劑量單位，20毫克阿托伐他汀劑量單位，40毫克阿托伐他汀劑量單位和80毫克阿托伐他汀劑量單位。
33.如權(quán)利要求20所述的藥物制劑，藥物制劑包括片劑。
34.如權(quán)利要求33所述的藥物制劑，進一步包括片劑上的包衣。
35.如權(quán)利要求20所述的藥物制劑，藥物制劑包括膠囊。
36.一種藥劑的制法，方法包括減小非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的顆粒尺寸；將減小尺寸的非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒和一種或多種可用于制藥的賦形劑混合形成混合物；將混合物壓制成一種藥物劑型。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，使用空氣噴射研磨，球磨，粗磨，多次研磨中的一種或多種減小顆粒尺寸。
38.如權(quán)利要求36所述的方法，非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的尺寸減小到顆粒尺寸(d90)小于150微米。
39.如權(quán)利要求36所述的方法，非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的尺寸減小到非結(jié)晶阿托伐他汀平均顆粒尺寸(d50)在約5-50微米之間。
40.如權(quán)利要求36所述的方法，藥劑中含有按重量計算在1％-50％之間的非結(jié)晶阿托伐他汀。
41.如權(quán)利要求36所述的方法，非結(jié)晶阿托伐他汀含有阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀鎂、阿托伐他汀鋁、阿托伐他汀鐵和阿托伐他汀鋅中的一種或多種。
42.如權(quán)利要求36所述的方法，進一步含有將堿性金屬鹽添加劑和非結(jié)晶阿托伐他汀混合。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，混合的堿性金屬鹽添加劑的重量百分比在制劑中按重量計算約為1.2％到小于5％。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，堿性金屬鹽添加劑在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間。
45.如權(quán)利要求43所述的方法，堿性金屬鹽添加劑在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。
46.如權(quán)利要求42所述的方法，堿性金屬鹽添加劑含有碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、正磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、鋁酸鈉中的一種或多種。
47.如權(quán)利要求42所述的方法，堿性金屬鹽添加劑含有碳酸鈉。
48.如權(quán)利要求42所述的方法，堿性金屬鹽添加劑含有正磷酸氫二鈉。
49.如權(quán)利要求42所述的方法，堿性金屬鹽添加劑含有碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂和氫氧化鋁鎂中的一種或多種。
50.如權(quán)利要求36所述的方法，一種或多種制藥賦形劑含有選自稀釋劑、表面活性劑、抗氧化劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑和螯合劑一種或多種可用于制藥的賦形劑。
51.如權(quán)利要求36所述的方法，藥劑包括片劑。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，進一步包括片劑上的包衣。
53.如權(quán)利要求36所述的方法，藥劑包括膠囊。
54.如權(quán)利要求36所述的方法，藥劑含有一個或多個10毫克阿托伐他汀劑量單位，20毫克阿托伐他汀劑量單位，40毫克阿托伐他汀劑量單位和80毫克阿托伐他汀劑量單位。
55.一種藥劑的制法，方法包括提供非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒；提供一種堿性金屬鹽添加劑；將非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒和堿性金屬鹽添加劑混合并將混合物壓制成劑形。
56.如權(quán)利要求55所述的方法，堿性金屬鹽添加劑的重量百分比在制劑中按重量計算約1.2％到小于5％。
57.如權(quán)利要求56所述的方法，堿性金屬鹽添加劑在制劑中按重量計算在2.0％到4.8％之間。
58.如權(quán)利要求56所述的方法，堿性金屬鹽添加劑在制劑中按重量計算在4.3％到4.4％之間。
59.如權(quán)利要求56所述的方法，堿性金屬鹽添加劑含有碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、正磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、鋁酸鈉中的一種或多種。
60.如權(quán)利要求56所述的方法，堿性金屬鹽添加劑含有碳酸鈉。
61.如權(quán)利要求56所述的方法，堿性金屬鹽添加劑含有正磷酸氫二鈉。
62.如權(quán)利要求56所述的方法，堿性金屬鹽添加劑含有碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂和氫氧化鋁鎂中的一種或多種。
63.如權(quán)利要求55所述的方法，進一步包括的顆粒尺寸減小的操作中將非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的顆粒尺寸減小的過程。
64.如權(quán)利要求63所述的方法，顆粒尺寸減小的操作過程包括空氣噴射研磨，球磨，粗磨，多次研磨中的一種或多種。
65.如權(quán)利要求63所述的方法，顆粒尺寸減小的操作過程將非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的尺寸減小到顆粒尺寸(d90)小于150微米。
66.如權(quán)利要求63所述的方法，顆粒尺寸減小的操作過程將非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的尺寸減小到平均顆粒尺寸(d50)在約5-50微米之間。
67.如權(quán)利要求55所述的方法，劑型包括按重量計算在1％-50％之間的非結(jié)晶阿托伐他汀。
68.如權(quán)利要求55所述的方法，非結(jié)晶阿托伐他汀含有阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀鎂、阿托伐他汀鋁、阿托伐他汀鐵和阿托伐他汀鋅中的一種或多種。
69.如權(quán)利要求55所述的方法，進一步包括將非結(jié)晶阿托伐他汀和堿性金屬鹽添加劑以及選自稀釋劑、表面活性劑、抗氧化劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑和螯合劑的一種或多種制藥賦形劑相混合。
70.如權(quán)利要求55所述的方法，劑型包括片劑。
71.如權(quán)利要求70所述的方法，進一步包括片劑上的包衣。
72.如權(quán)利要求55所述的方法，劑型包括膠囊。
73.如權(quán)利要求55所述的方法，劑型包括一個或多個10毫克阿托伐他汀劑量單位，20毫克阿托伐他汀劑量單位，40毫克阿托伐他汀劑量單位和80毫克阿托伐他汀劑量單位。
74.一種用于醫(yī)療疾病的治療方法，方法包括提供一種含有能產(chǎn)生治療有效量的阿托伐他汀的口服藥劑型治療疾病。藥劑中的阿托伐他汀主要是非結(jié)晶阿托伐他汀。
75.如權(quán)利要求74所述治療的方法，疾病包括原發(fā)性高膽固醇血癥，血β脂蛋白異常，純合子型家族高膽固醇血癥中的一種或多種。
76.如權(quán)利要求74所述治療的方法，口服藥劑中的阿托伐他汀通過在藥劑中加入堿性金屬鹽添加劑而增強穩(wěn)定性。
77.如權(quán)利要求76所述治療的方法，堿性金屬鹽添加劑在制劑中按重量計算可以占約1.2％至少于5％。
78.如權(quán)利要求74所述治療的方法，非結(jié)晶阿托伐他汀包括的顆粒其顆粒尺寸(d90)小于150微米。
79.如權(quán)利要求74所述治療的方法，非結(jié)晶阿托伐他汀包括的顆粒其平均尺寸(d50)在約5-50微米之間。
80.如權(quán)利要求74所述治療的方法，口服藥劑中含有一個或多個10毫克阿托伐他汀劑量單位，20毫克阿托伐他汀劑量單位，40毫克阿托伐他汀劑量單位和80毫克阿托伐他汀劑量單位。
81.一種能夠穩(wěn)定含有非結(jié)晶阿托伐他汀的藥物制劑的方法，方法包括將非結(jié)晶阿托伐他汀和一種堿性金屬鹽添加劑進行混合，堿性金屬鹽添加劑在制劑中按重量計算可以占約1.2％至少于5％。
82.和商品化的以LipitorTM為商標名的含有阿托伐他汀的藥物制劑相比，一種能夠提高含有阿托伐他汀的藥物制劑的生物利用度的方法，方法包括減小非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的尺寸，顆粒尺寸(d90)小于150微米且平均顆粒尺寸(d50)在約5-50微米之間。
83.一種加工非結(jié)晶阿托伐他汀以減小非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒尺寸的方法，方法包括利用空氣噴射研磨，球磨，粗磨，多次研磨中的一種或多種研磨操作對非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒研磨，以減小非結(jié)晶阿托伐他汀顆粒的尺寸，以使顆粒尺寸(d90)小于150微米且平均顆粒尺寸(d50)在約5-50微米之間。
84.一種含有結(jié)晶阿托伐他汀和堿性金屬鹽添加劑的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑在制劑中按重量計算可以占約1.2％至少于5％。
85.如權(quán)利要求84所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑在制劑中按重量計算在約2.0％到4.8％之間。
86.如權(quán)利要求84所述的藥物制劑，堿性金屬鹽在制劑中按重量計算在約4.3％到4.4％之間。
87.如權(quán)利要求84所述的藥物制劑，堿性金屬鹽添加劑含有碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、正磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、鋁酸鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂和氫氧化鋁鎂中的一種或多種。
全文摘要
一種能夠提高阿托伐他汀非結(jié)晶顆粒及/或結(jié)晶顆粒的生物利用度和生物等效性的藥物制劑，阿托伐他汀顆粒的尺寸(d
文檔編號A61K31/40GK1642526SQ03807028
公開日2005年7月20日 申請日期2003年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月14日
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