專利名稱：噻唑烷－4－腈和類似物以及它們作為二肽基－肽酶抑制劑的用途的制作方法
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背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于使糖尿病中高血糖水平正?；约爸委熍c葡萄糖耐量有關(guān)疾病的新雜環(huán)化合物。
這些化合物抑制酶DPP-IV，使肽GLP-1降解，提高了活性GLP-1(一種使高血糖濃度正?；碾?的水平。
這些化合物可用于控制糖尿病患者的血糖濃度，由此延遲糖尿病患者的血管并發(fā)癥的發(fā)作，也延遲糖耐量減低患者轉(zhuǎn)變?yōu)镮I型糖尿病。
這些化合物也用于治療涉及葡萄糖不耐受的疾病，如庫(kù)欣綜合、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、肥胖、高升血糖素血癥、類似潰瘍、HIV感染的疾病、與增加胃空、酸分泌和饑餓有關(guān)的疾病、類似多發(fā)性硬化、類類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和格雷夫斯病的自身免疫病(Sedo和Kraml，1994)。
這些化合物也顯示自由基清除活性，它用于治療由體細(xì)胞內(nèi)自由基積聚所導(dǎo)致的各種病癥。
2.有關(guān)技術(shù)的說明糖尿病是一種臨床及遺傳異質(zhì)素疾病，其特征在于血液中異常高水平的葡萄糖。高升血糖素血癥由胰島素分泌不足或體細(xì)胞對(duì)胰島素作用的耐受性或兩者組合引起的。慢性高升血糖素血癥是糖尿病并發(fā)癥發(fā)病率以及過早死亡率的原因。這些長(zhǎng)期并發(fā)癥可以通過改變糖血癥的控制來延遲。目前使用的藥物沒有一個(gè)能逆轉(zhuǎn)正在進(jìn)行的B-細(xì)胞功能衰竭，和降低餐后葡萄糖峰值(代表了治療方案的重要目標(biāo))。
雖然胰性胰島素分泌主要由血糖水平控制，但是來源于腸島軸的降糖素如肽內(nèi)分泌如GLP-1對(duì)胰島素分泌有作用，因此對(duì)血糖水平有作用。它隨消化的營(yíng)養(yǎng)物從內(nèi)臟中釋放，作用于胰腺以加強(qiáng)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌。GLP-1有利于使糖尿病患者的高糖水平正常化(Hoist J和Deacon C，1998)。GLP-1具有多種作用，包括刺激胰島素基因表達(dá)、對(duì)β-細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)效果、抑制胰高血糖素分泌、促使飽感以及減緩胃空。由于肽和抑制高血糖素作用的葡萄糖依賴性，葡萄糖降低效果是自身限制的，因此不論劑量如何，激素都不會(huì)導(dǎo)致低血糖癥。
2型糖尿病的發(fā)病機(jī)理通常涉及產(chǎn)生與代償性高胰島素血癥以及導(dǎo)致胰島素分泌降低和高升血糖素血癥的進(jìn)行性β-細(xì)胞損傷有關(guān)的胰島素抗性。高升血糖素血癥本身還額外抑制胰島素分泌，和更多的胰島素抗性(葡萄糖毒性)，進(jìn)一步加重高升血糖素血癥(Augustyns K.等人《二肽基-肽酶IV(DPP-IV/CD26)的獨(dú)特性質(zhì)以及DPP-IV抑制劑的治療潛力》(The unique properties of Dipeptidyl-peptidase IV(DPP-IV/CD 26)and the therapeutic potential of DPP-IVinhibitors)，Current Medical Chemistry 1999；6311-327)。
目前所用的大多數(shù)治療方法在3-5年后會(huì)最終不能控制血糖水平。這是由于在疾病過程中進(jìn)行性β-細(xì)胞衰竭，和大多數(shù)2型糖尿病患者最終還是需要胰島素。
在大量人群中存在糖耐量減低以及空腹葡萄糖有缺陷。這些異?，F(xiàn)象很大程度上會(huì)發(fā)展為明顯的糖尿病。已經(jīng)證實(shí)沒有治療方法可以預(yù)防或延遲這些患者中的2型糖尿病。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑很大程度上解決了目前治療方法的不足之處。其目標(biāo)不僅在于β-細(xì)胞功能不良，還在于胰島素抗性以及增加肝臟的肝葡萄糖輸出。因此，這是治療2型糖尿病更功能整體性的途徑。而且，通過穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)進(jìn)行性β-細(xì)胞功能不良，它可以預(yù)防疾病的進(jìn)展，為此，它能預(yù)防或延遲受試者中空腹葡萄糖有缺陷以及糖耐量減低的明顯糖尿病的發(fā)生。(《2型糖尿病的發(fā)病機(jī)理》(Pathogenesis of type-2 Diabetes)Harold E Lebovitz，Drug Benefit Trends12(supp A)8-16，2000)。
目前所用抗高血糖藥物的目標(biāo)在于胰島素抗性或者β-細(xì)胞功能不良。因此，需要一起解決這兩個(gè)病理學(xué)問題。
同源域轉(zhuǎn)錄因子PDX-1對(duì)胰腺早期形成以及β-細(xì)胞表型維持是必需的。已知PDX-1用于調(diào)節(jié)胰島素、GLUT2和胰島淀粉樣前體。在持續(xù)高升血糖素血癥如糖尿病的情況下，存在PDX-1表達(dá)的下調(diào)以及胰島素分泌降低(Doyle和Egan，2001)。GLP-1誘導(dǎo)PDX-1陽性胰腺上皮細(xì)胞分化成胰島素分泌細(xì)胞。GLP-1刺激轉(zhuǎn)錄因子PDX-1的表達(dá)，同時(shí)刺激β-細(xì)胞的再生，由此可有效地治療糖尿病。GLP-1和長(zhǎng)效GLP-1類似物exendin-4刺激β-細(xì)胞復(fù)制和再生，導(dǎo)致β-細(xì)胞因增加并改善2型糖尿病的部分胰切除的大鼠模型中的糖耐量(Gang等人，1999)。
GLP-17-36是一個(gè)循環(huán)外肽酶二肽基肽酶IV(EC 3.4.14.5)的底物基，一種具有從多肽的N-端和蛋白質(zhì)除去Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽特異性的后脯氨酸剪切酶。DPP-IV廣泛分布于如腎、腸和胎盤、肝細(xì)胞、胰管的上皮細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外圍神經(jīng)系統(tǒng)、血管的內(nèi)皮細(xì)胞(Rolf，1999)上，并發(fā)現(xiàn)在血漿中為可溶性酶。從L細(xì)胞釋放約50％GLP-17-36酰胺在包圍這些細(xì)胞的毛細(xì)管床中被DPP-IV滅活。而且，一次通過肝臟會(huì)使大部分剩余的活性GLP-1(＞40％)失活(Bork和Xue，2000)。因此，循環(huán)系統(tǒng)以及其它器官中連同滅活的這兩個(gè)方法可以在多肽以活性形式達(dá)到胰腺之前滅活或除去從十二指腸和腸釋放的大多數(shù)GLP-1。由DPP-IV水解GLP-17-36產(chǎn)生了截短的低聚肽GLP-19-36和二肽His-Ala。此N-末端的截短形式不是促胰島素的，且作為GLP-1受體的拮抗物。GLP-1在循環(huán)過程中迅速降解，這明顯超過心輸出量和1-1.5分鐘的表觀半衰期。所述截短的代謝物消除更慢，GLP-19-36的半衰期為4-5分鐘。已經(jīng)推測(cè)出，DPP-IV為介導(dǎo)的水解是使這種激素在體內(nèi)滅活的主要機(jī)理(Tina等人，2001)。
由于迅速降解，一次性注射GLP-1的效果持續(xù)時(shí)間短，為了充分證實(shí)其抗致糖尿病的效果，需要繼續(xù)靜脈輸注。因此，提出DPP-IV的抑制作用(提高活性GLP-1的水平并降低拮抗代謝物的水平)可以用于治療糖耐量減低和或許轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病。
Siegel等(1999)報(bào)道，抗DPP-IV降解的GLP-1的類似物有助于實(shí)現(xiàn)GLP-1在糖尿病治療中的潛力。
當(dāng)它用30mM/L GLP-17-36和血清孵化21小時(shí)時(shí)，DPP-IV抑制劑(異亮氨酸噻唑烷)(P-32/98)完全抑制GLP-19-36(GLP-1受體處的拮抗物)的形成。循環(huán)DPP-IV的抑制作用增強(qiáng)了胰島素分泌，并改善了瘦型/肥胖型大鼠中口服葡萄糖激發(fā)的應(yīng)答的糖耐量(Raymond等人，1998)。而且，它改善了Zucker肥胖大鼠中的糖耐量(Robert等人，1999)。
據(jù)報(bào)道，通過加強(qiáng)內(nèi)源性GLP-1的效果，DPP-IV抑制劑NVP-DPP-728即[-2-{(5-氰基吡啶-2-基)氨基}乙基氨基]乙?；?2-氰基-(S)-吡咯烷抑制DPP-IV的活性，并改善了胰島素分泌和糖耐量。通過這種分子在DPP-IV抑制過程中改善膳食的葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)提示，這種酶的抑制作用是有希望治療2型糖尿病的目標(biāo)(Balkan等人，2000)。而且此分子在麻醉的豬中顯示出增強(qiáng)GLP-1的促胰島素效果(Carolyn等人，1998)。
這些數(shù)據(jù)支持了藥物控制血漿降糖素活性的治療方法，通過降低NIDDM以及其它涉及葡萄糖不耐受的疾病中葡萄糖水平。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)是脯氨酸特異性蛋白酶，它涉及斷開在脯氨酸殘基之前或之后的肽鍵。它在調(diào)節(jié)生物活性肽壽命中扮演重要的角色，如生長(zhǎng)激素釋放的因子(GRF)、胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)、胃抑多肽(GIP)、胰高血糖素樣肽-II(GLP-II)、β-酷蛋白嗎啡肽、嗎啡感受肽、人神經(jīng)肽Y、人肽YY(Augustyns K.等人.1999)，DPP-IV出現(xiàn)在T-細(xì)胞(淋巴細(xì)胞)子集的表面，并已識(shí)別為CD 26抗原。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)是絲氨酸蛋白酶，它從肽鏈中切割N-端基二肽，所述肽鏈在倒數(shù)第二個(gè)位置上最好含有脯氨酸殘基。DPP-IV是使胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)失活的原因。更具體的是，DPP-IV切割GLP-1的氨基末端His-Ala二肽，產(chǎn)生GLP-1受體拮抗物，由此縮短對(duì)GLP-1的生理應(yīng)答。由于DPP-IV切割的半衰期比從循環(huán)中除去GLP-1的半衰期短得多，由DPP-IV抑制作用可以預(yù)期GLP-1生物活性的顯著增加(5-10倍)。由于GLP-1是胰腺胰島素分泌的主要刺激物，且對(duì)葡萄糖排出有直接有益的效果，DPP-IV抑制作用似乎代表了治療非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)的引人注目的途徑。GLP-1具有多種作用，包括刺激胰島素基因表達(dá)，對(duì)β-細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)效果，抑制胰高血糖素分泌、促使飽感以及減緩胃空，所有這些有利于使高血糖水平正?；?Holst和Deacon，1998)。由于肽和抑制高血糖素作用的葡萄糖依賴性，葡萄糖降低效果是自身限制的，因此不論劑量如何，激素都不會(huì)導(dǎo)致低血糖癥。
DPP-IV/CD26的準(zhǔn)確生物功能仍在研究中，但是有大量的證據(jù)表明DPP-IV抑制劑具有治療潛力。
雖然已經(jīng)描述了許多DPP-IV抑制劑，但是所有均存在涉及效力、穩(wěn)定性或毒性的限制。因此，很需要一種沒有上述限制的新型DPP-IV抑制劑。
II型糖尿病DPP-IV參考GIP和GLP-1的降解。GIP和GLP-1被認(rèn)為是最重要的胰島素釋放激素(降糖素)，它包含腸島軸。術(shù)語“腸島軸”是指內(nèi)臟和胰島之間的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，它使吸收營(yíng)養(yǎng)的胰島素應(yīng)答擴(kuò)增?？诜ie-噻唑烷[DPP-IV抑制劑]來抑制循環(huán)的DPP-IV增強(qiáng)了胰島素分泌，并改善了瘦型/肥胖型Zucker大鼠中口服葡萄糖激發(fā)的應(yīng)答的糖耐量。肥胖動(dòng)物中提高的降糖素內(nèi)分泌應(yīng)答比瘦型動(dòng)物要大，其葡萄糖耐量的改善更顯著(Pederson R.A.，1998)。這歸因于GIP和GLP-1的DPP-IV失活作用的中斷，導(dǎo)致腸島軸的擴(kuò)增。
不論劑量如何，DPP-IV抑制劑對(duì)血糖水平正常的受試者的效果很小，這是因?yàn)槠渥饔檬瞧咸烟且蕾囆缘?Qualmann C等人，1995)。
甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和葡萄糖不耐受在先前患有I型或II型糖尿病的患者中，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的存在使得血糖控制更困難。甲狀腺激素對(duì)胰島素分泌和細(xì)胞代謝的影響已在體外和動(dòng)物研究的基礎(chǔ)上涉及到。在大鼠中，甲狀腺素和三碘甲腺原氨酸處理抑制以葡萄糖為介導(dǎo)的胰島素分泌三碘甲腺原氨酸的延遲相，三碘甲腺原氨酸比甲狀腺素強(qiáng)5倍。
在甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)狀態(tài)下，糖原異生的前體(乳酸和甘油)在血漿中的濃度增加。在大鼠中，線粒體甘油、磷酸氧化酶活性的增加使得來自甘油的糖原異生作用的能力增加。在大鼠和豬中已經(jīng)顯示，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)導(dǎo)致葡萄糖無效循環(huán)增大，這會(huì)導(dǎo)致高升血糖素血癥。甲狀腺激素中已經(jīng)觀察到糖原異生作用增加中提到的幾種酶的活性增加，所述甲狀腺激素包括葡糖激酶、丙酮酸羧化酶、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶、葡萄糖-6-磷酸酶。對(duì)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)患者的研究報(bào)道肝葡萄糖產(chǎn)生的胰島素抑制作用的削弱。最近的研究也表明在禁食和進(jìn)餐的兩種情況下均無力提高胰島素對(duì)高升血糖素血癥的應(yīng)答并增加胰島素原水平(MichaelBerelowitz和Lone A Kourides，2000)。通過提高GLP-1(一種葡萄糖依賴性促胰島素劑)的水平可以更好地控制因甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)產(chǎn)生的葡萄糖不耐受。
肥胖癥和葡萄糖不耐受肥胖癥與胰島素抗性和高胰島素血癥有關(guān)。內(nèi)臟肥胖癥和骨骼肌形態(tài)的具體變化有關(guān)，所述骨骼肌形態(tài)與胰島素抗性和高胰島素血癥有關(guān)，即毛細(xì)管密度降低，“白色”或“糖酵解”纖維的比例增大，所述肌纖維對(duì)胰島素的敏感性比紅色(糖酵解)纖維更小。TNF-α由脂肪組織分泌，其循環(huán)水平平行于全身脂肪質(zhì)量。在肥胖受試者中，尤其是那些內(nèi)臟肥胖癥的受試者中，循環(huán)的非酯化脂肪酸(NEFA)水平升高。在肝臟中，NEFA氧化成乙酰CoA，它刺激丙酮酸羧化酶以及從丙酮酸糖原異生產(chǎn)生葡萄糖，因此增加了肝葡萄糖產(chǎn)生。高NEFA水平也抑制骨骼肌對(duì)葡萄糖的利用。乙酰CoA水平的升高抑制丙酮酸脫氫酶，因此降低了葡萄糖氧化作用。肝葡萄糖輸出增大和外周吸收降低的組合有效地拮抗和最終導(dǎo)致高升血糖素血癥(Ronald T Jung，1997)。通過提高GLP-1水平(DPP-IV抑制作用的結(jié)果)可以更好的控制上述病癥導(dǎo)致的葡萄糖不耐受。
庫(kù)欣綜合癥和葡萄糖水平庫(kù)欣綜合癥表示和長(zhǎng)期過渡產(chǎn)生糖耐量減低、明顯糖尿病(約20％)、性欲降低和陽痿有關(guān)的臨床特征的區(qū)別性癥候群。這些異常中的一些如肥胖癥、葡萄糖代謝紊亂直接歸因于糖皮質(zhì)激素增多。這些糖皮質(zhì)激素刺激糖尿病中的糖原異生作用。而且，它們提高了肝臟和腎臟對(duì)氨基酸的吸收，并提高了糖生作用所需的酶的活性，并導(dǎo)致高升血糖素血癥(Ronald A DeLellius，1989)。
用DPP-IV抑制劑治療可以更好控制上述病癥下的葡萄糖代謝。
DPP-IV在HIV感染中的作用預(yù)防和治療HIV感染在HIV感染中CD26的作用尚未完全清楚，但似乎是重要的。報(bào)道了一些可以抑制HIV感染的DPP-IV抑制劑，如吡咯烷-2-腈和不可逆環(huán)肽抑制劑(Nguyen C等人.1998)。
DPP-IV最初描述是一種活性T淋巴細(xì)胞的標(biāo)記，之后證實(shí)了DPP-IV/CD-26分子的同一性。CD26/DPP-IV用作HIV進(jìn)入Cd4+細(xì)胞的必需輔因子，且其酶活性是這一功能的重要條件(Sedo A和Kraml J，1994)。因此，DPP-IV的抑制作用可用于控制HIV感染。
免疫抑制劑已經(jīng)顯示DPP-IV/CD26通過許多可能機(jī)理在免疫系統(tǒng)中起到重要的作用。雖然確切的機(jī)理還有待闡明，但是報(bào)道了DPP-IV抑制劑是體內(nèi)有用的免疫抑制劑的幾個(gè)例子。二肽二苯基磷酸酯能排除急性排斥并延長(zhǎng)同種異體移植心臟的存活(Korom S.等人1997)。
DPP-IV抑制劑在潰瘍、高升血糖素血癥、胃空和饑餓中的作用DPP-IV抑制劑提高了GLP-1的水平。GLP-1具有多種作用，包括刺激胰島素基因表達(dá)、抑制胰高血糖素分泌、促使飽感、抑制食物攝取以及減緩胃空(Holst JJ和Deacon CF，1998)。
GLP-1也減少酸分泌(Michael A Nauck，1999)。酸分泌增多是十二指腸潰瘍的主要原因之一。通過抑制酸分泌，GLP-1以及DPP-IV抑制劑可以用于治療潰瘍或者可與其它抗?jié)兯幝?lián)合使用腹瀉DPP-IV參與嗎啡感受素的代謝過程。在治療腹瀉時(shí)可以同時(shí)服用DPP-IV和鴉片肽嗎啡感受素，如用DPP-IV缺乏的大鼠實(shí)驗(yàn)所示(Tiruppathi，C.等人，Am.J.Physiol.1993)。
腸疾病患者的粘膜再生GLP-2的DPP-IV水解是造成其失活的原因。最近已經(jīng)顯示GLP-2在嚙齒動(dòng)物中具有腸生長(zhǎng)因子活性，提高了GLP-2在治療上用于提高腸疾病患者的粘膜再生的可能性(Drucker，D.J.等人.Diabetes 1998；47159)。使用[Gly2]GLP-2(耐DPP-IV水解)增加小鼠中小腸的重量，這主要是由于絨毛狀高度的顯著增加(Brubaker P.L.等人，Am.J.Physiol.1997)。
生長(zhǎng)激素缺乏由于GRF也會(huì)被DPP-IV降解，因此，使用DPP-IV抑制劑和GRF可以用于治療患有生長(zhǎng)激素缺乏的兒童(Augustyns K.等人.1999)。
神經(jīng)疾病和神經(jīng)心理學(xué)疾病作為因果關(guān)系，用合適的DPP-IV抑制劑減少了哺乳動(dòng)物大腦中神經(jīng)肽Y(NPY)的降解。這種治療將導(dǎo)致功能活性神經(jīng)元NPY(1-36)的濃度減少或延遲。由于內(nèi)源性NPY(1-36)穩(wěn)定性提高，NPY活性延長(zhǎng)，因而產(chǎn)生功能活性NPY Y1受體活性，由此有利于抗抑郁、抗焦慮、鎮(zhèn)痛、抗高血壓和其它神經(jīng)學(xué)的效果(WO 02/34243，2002年5月2日，PROBIODRUG AG)。
癌癥和腫瘤DPP-IV可以作為細(xì)胞粘附分子結(jié)合胞外基質(zhì)的蛋白質(zhì)。這可以通過觀察解釋DPP-IV抑制劑在體外干擾了大鼠干細(xì)胞在由纖連蛋白和膠原蛋白組成的基質(zhì)上的起始擴(kuò)散，因此，DPP-IV抑制劑也可以用于預(yù)防/治療癌癥轉(zhuǎn)移和腫瘤集群(WO03/002595，2003年1月9日，PROBIODRUG AG)。
自由基清除活性已經(jīng)報(bào)道顯示自由基清除活性的化合物可以用于治療神經(jīng)變性的疾病，如阿爾茨海默癥、帕金森癥、亨廷頓癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、普利朊病等；(b)糖尿病和糖尿病血管并發(fā)癥；(c)腸疾病，如腸缺血、輻射性小炎性腸病、炎性炎性腸病、胃癌和結(jié)腸直腸癌等；(d)肝疾病，如酒精性肝疾病、慢性丙型肝炎等；(e)癌癥，如肺癌、結(jié)腸直腸癌、宮頸癌、乳房癌、惡性黑素瘤等；(f)心臟病如動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、缺血性卒中、內(nèi)皮功能不良等；(g)眼疾病，如白內(nèi)障形成、黃斑變性；(h)HIV疾?。?i)呼吸疾病，如慢性阻塞性肺病、哮喘等；(J)腎病，如腎小球腎炎、急性腎衰竭等。
神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默癥、帕金森癥、亨廷頓癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、普利朊病當(dāng)人衰老時(shí)，他的抗氧化劑水平減少，這些低水平直接與衰老相關(guān)的許多疾病連接，如阿爾茨海默癥和帕金森癥。最主要的假設(shè)之一就是因ROS誘發(fā)的氧化應(yīng)激損害神經(jīng)元的基本組分，這最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。氧化應(yīng)激涉及各種發(fā)散事件，導(dǎo)致神經(jīng)元損害，包括膜剛性增大、DNA鏈斷裂以及葡萄糖吸收減低。已經(jīng)很好鑒別了不同神經(jīng)變性疾病中氧化應(yīng)激的幾種潛在來源(Munch G等人，1998)。
在A.D.線粒體功能不良中，淀粉樣蛋白β介導(dǎo)的過程、過渡金屬積聚以及遺傳因素是造成氧化還原不平衡的原因(Smith MA等人，2000)。
在MND的家族性形式中已知超氧化物岐化酶中的點(diǎn)突變。
神經(jīng)元能量代謝紊亂已經(jīng)認(rèn)為是享適頓癥的發(fā)病機(jī)制(Browne SE等人，1999)。
糖尿病和糖尿病血管并發(fā)癥(DVC)雖然糖尿病中氧化應(yīng)激的起因尚不充分了解，但被認(rèn)為是由于線粒體功能不良、高升血糖素血癥引起的直接酶抑制、葡萄糖的自氧化以及煙酰胺-腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)-氧化酶的激活所引起的。糖尿病中的氧化應(yīng)激也會(huì)因內(nèi)源性抗氧化劑減少所出現(xiàn)的防御力變?nèi)醵龆?。隨著脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物濃度升高、紅細(xì)胞脆性，自身出現(xiàn)了氧化應(yīng)激，并在抗氧化酶系統(tǒng)(CAT，GSH Px，SOD)中減少。最近的研究也表明血糖濃度和氧化劑誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞DNA損傷之間存在正相關(guān)性(E.J.Harper The 24thANNUAL WALTHAM /OSU SYMPOSIUM)。
在葡萄糖氧化以及高級(jí)糖化最終產(chǎn)物(AGE)形成期間產(chǎn)生ROS。有證據(jù)表明ROS的產(chǎn)生在DVC形成中起重要的作用。許多和高升血糖素血癥有關(guān)的生物化學(xué)途徑如高級(jí)糖基化、葡萄糖自氧化以及多元醇途徑可以增加自由基的產(chǎn)生。糖尿病患者的高升血糖素血癥導(dǎo)致葡萄糖的過度自氧化，由此減少分子氧，并產(chǎn)生氧化中間體，如超氧化物離子(O2-)，羥基(-OH)和過氧化氫(H2O2)。自由基加速高級(jí)糖基化最終產(chǎn)物(AGE)的形成，因?yàn)樵谔腔陂g出現(xiàn)了斷裂和構(gòu)象變化，并且顯示葡萄糖氧化依賴于自由基。AGE依次提供更多自由基，這一過程稱為氧化糖基化或糖氧化。由于失活或猝滅氧化氮(NO)，這些自由基損傷了血管的松弛性，也對(duì)內(nèi)皮功能產(chǎn)生不利的影響。證據(jù)還表明，在衰老和糖尿病中梅拉德(Maillard)反應(yīng)起到氧化損傷的放大器的作用。
腸疾病氧化應(yīng)激是炎癥和缺血中出現(xiàn)組織損傷的重要原因。腸缺血、輻射性小炎性腸病、炎性炎性腸病、胃癌和結(jié)腸直腸癌是一些胃腸疾病促進(jìn)的，其發(fā)病機(jī)理中提到了氧化應(yīng)激。
肝疾病酒精性肝疾病—乙醇誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化作用增多，這是ROS提高或內(nèi)源生抗氧化劑水平減少引起的。乙醇也誘導(dǎo)微粒體中產(chǎn)生多種細(xì)胞色素P450酶，在細(xì)胞溶質(zhì)中產(chǎn)生黃嘌呤氧化酶。在各種研究中已經(jīng)很好確定了這些酶在氧化應(yīng)激的產(chǎn)生中的作用(Ishii H等人，1997)。
慢性丙型肝炎—提高的氧化應(yīng)激引發(fā)了患慢性丙型肝炎患者肝臟中纖維發(fā)生級(jí)聯(lián)過程。有證據(jù)支持在慢性丙型肝炎中氧化應(yīng)激途徑導(dǎo)致活性纖維發(fā)生。嚴(yán)重慢性丙型肝炎的纖維發(fā)生級(jí)聯(lián)特征(例如，氧化應(yīng)激、c-myb誘導(dǎo)、星狀細(xì)胞活化以及膠原蛋白基因表達(dá))由ROS刺激。
癌癥DNA的氧化損傷是DNA與ROS相互作用的結(jié)果，尤其是羥基。所述羥基在得DNA中產(chǎn)生多重修飾。脫氧核醣部分上OH基的氧化功擊導(dǎo)致游離堿從DNA釋放，產(chǎn)生具有各種糖修飾和簡(jiǎn)單的無堿基(AP)位點(diǎn)的鏈斷裂。
ROS也與細(xì)胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA相互作用，并修飾，這導(dǎo)致靶細(xì)胞功能的改變。在急性和慢性細(xì)胞損傷(包括癌癥形成中可能參與的)中已經(jīng)提到了氧化損傷的積聚。急性氧化損傷會(huì)產(chǎn)生選擇性細(xì)胞死亡，并增加了細(xì)胞增殖中的補(bǔ)償性。這種刺激物會(huì)形成新引發(fā)的腫瘤發(fā)生前的細(xì)胞，和/或提高潛伏引發(fā)的腫瘤發(fā)生前的細(xì)胞的選擇性克隆擴(kuò)展。類似地，亞致死量急性氧化損傷可產(chǎn)生未修復(fù)的DNA損傷，并導(dǎo)致形成新的突變以及可能新引發(fā)的細(xì)胞。因此，ROS在通過介導(dǎo)致癌劑活化的致癌起始階段中具有多重效果，導(dǎo)致DNA損傷，并干擾DNA損傷的修復(fù)。
已經(jīng)廣泛研究了預(yù)防或治療以下癌癥中各種抗氧化劑的好處。
1)肺癌2)結(jié)腸直腸癌3)宮頸癌4)乳房癌5)惡性黑素瘤心臟病中的氧化應(yīng)激認(rèn)為終身高水平的抗氧化劑營(yíng)養(yǎng)的可以防止心臟病的發(fā)生。在心臟病發(fā)作急性之后一個(gè)月中，高劑量抗氧化劑已經(jīng)顯示顯著地降低死亡數(shù)，以及在非致死病例中，降低了心臟損傷的程度。
目前認(rèn)為，內(nèi)皮功能不良的病理生理學(xué)涉及氧化應(yīng)激的增加，所述內(nèi)皮功能不良伴隨許多心血管危險(xiǎn)因素，包括高膽固醇血癥、高血壓和吸煙。它在臨床病癥如動(dòng)脈粥樣硬化和心力衰竭的評(píng)估中起關(guān)鍵性作用。氧化應(yīng)激可以激活氧化還原敏感激酶級(jí)聯(lián)和轉(zhuǎn)錄因子如NFkB和AP-1，增加了與炎性應(yīng)答及細(xì)胞增殖有關(guān)的因子的表達(dá)。在血管壁上有產(chǎn)生反應(yīng)性氧種類的三種酶系統(tǒng)NADH/NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化還原酶和內(nèi)皮氧化氮合酶(Zalba G.等人，2000，Rosenfeld ME，1998)動(dòng)脈粥樣化形成被認(rèn)為是多種刺激勵(lì)中相互作用的結(jié)果。內(nèi)皮功能不良在動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生中起到＝關(guān)鍵的作用。內(nèi)皮功能不良迅速發(fā)作與提高同型半胱氨酸濃度有關(guān)，這是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的氧化應(yīng)激增加的另一機(jī)理。低密度脂蛋白的氧化在動(dòng)脈粥樣化形成的幾個(gè)步驟中起重要的作用。氧化應(yīng)激也活化了NFkB，誘導(dǎo)控制細(xì)胞因子的基因的表達(dá)，并使白細(xì)胞粘附到血管壁上(Maxwell等人，1997)。
動(dòng)物研究提供證據(jù)表明，自由基可以促進(jìn)血栓形成，對(duì)血管細(xì)胞和其它組織產(chǎn)生直接傷害，并干擾血管運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)，伴隨心肌梗死和缺血性卒中的臨床后遺癥。
在缺血之后氧供應(yīng)耗盡的組織中，例如心肌缺血中，所述黃嘌呤氧化酶變成具有能將氧還原成超氧化物的潛力。在重新接納氧時(shí)，例如通過再灌注，爆發(fā)自由基產(chǎn)生。ROS在后缺血性心肌中加速形成。由此，由于自由基形成的生物化學(xué)損傷成為缺血性損傷的原因之一。
氧化應(yīng)激似乎也是產(chǎn)生膜缺陷并導(dǎo)致細(xì)胞間鈣過載以及在頓抑心肌中心肌收縮功能不良的機(jī)理之一。
黃斑變性和白內(nèi)障隨年齡增大，眼睛中晶體的氧化損傷是導(dǎo)致白內(nèi)障形成的主要因素。黃斑變性也公認(rèn)為是氧化損傷的結(jié)果。
HIV疾病在HIV患者的各種組織中已經(jīng)觀察到抗氧化劑防御系統(tǒng)的擾亂。氧化應(yīng)激提供了HIV疾病發(fā)病機(jī)理的幾個(gè)方面，如病毒復(fù)制、炎性應(yīng)答以及免疫細(xì)胞增殖減少、免疫功能喪失、細(xì)胞凋亡、體重不斷減輕。抗氧化劑為HIV患者提供有前景的治療方法。
慢性阻塞性肺部疾病(COPD)廣泛地認(rèn)為牙槽的蝕變和肺部谷胱甘肽代謝是許多炎性肺病(包括COPD)的主要特征。這些變化是γ-谷氨酰胱氨酸合酶(γ-GCS，谷胱甘肽合成中的限速酶)基因表達(dá)改變的結(jié)果。在COPD的發(fā)病機(jī)理中提到了氧化應(yīng)激，因?yàn)樗鼘?dǎo)致抗蛋白酶失活、空城上皮損傷、粘液分泌過多、中性粒細(xì)胞流入肺內(nèi)增多、轉(zhuǎn)錄因子活化以及促炎介體的基因表達(dá)(MacNee W，等人，2001)。
腎病在不同形式腎病(主要是實(shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)腎小球腎炎)的發(fā)生中不僅提到了ROS，而且在不同形式的急性腎衰竭中也提到了ROS。
哮喘雖然哮喘的發(fā)病機(jī)理并不完全確定，但是典型的特征是肺中炎性細(xì)胞數(shù)增多。這種細(xì)胞產(chǎn)生ROS，這在哮喘的病理生理學(xué)中涉及到，包括氣道平滑肌收縮、氣道反應(yīng)性增加以及血管滲透性增加。
抗氧化劑對(duì)免疫功能的影響免疫系統(tǒng)對(duì)氧化應(yīng)激特別敏感，這主要是因?yàn)槊庖呒?xì)胞很依賴細(xì)胞-細(xì)胞之間有效的聯(lián)系。細(xì)胞膜的過氧化作用危及膜的完整性，并中斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。
白內(nèi)障隨年齡增大，眼睛中晶體的氧化損傷是導(dǎo)致白內(nèi)障形成的主要因素。
因此，通過清除自由基，可以治療或控制以下疾病1)神經(jīng)變性疾病(a)阿爾茨海默病(b)帕金森病(c)亨廷頓病(d)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(e)普利朊病2)糖尿病和糖尿病血管并發(fā)癥3)腸疾病(a)腸缺血(b)輻射性炎性腸病(c)炎性腸病(d)胃癌和結(jié)腸直腸癌4)肝疾病(a)酒精中毒性肝病(b)慢性丙型肝炎5)癌癥(a)肺癌(b)結(jié)腸直腸癌(c)宮頸癌(d)乳房癌(e)惡性黑素瘤6)心臟病(a)動(dòng)脈粥樣硬化(b)心肌梗死(c)缺血性卒中(e)內(nèi)皮功能不良7)眼疾病(a)白內(nèi)障形成(b)黃斑變性
8)HIV疾病9)呼吸疾病(a)慢性阻塞性肺病(COPD)(b)哮喘10)腎病(a)腎小球腎炎(b)急性腎衰竭發(fā)明目的本發(fā)明第一目的是提供一種新的化合物，它使糖尿病患者中高血糖水平正常化，從而延遲糖尿病并發(fā)癥，并預(yù)防糖耐量減低患者轉(zhuǎn)烴為II型糖尿病。
這些化合物在體外表現(xiàn)出DPP-IV抑制活性。DPP-IV抑制劑提高了活性GLP-1的水平，這有利于治療高升血糖素血癥。由于GLP-1增加了葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌，因此附加的優(yōu)點(diǎn)是沒有低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)镚LP-1增加了葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌。由于化合物的非肽特性，它們可以方便地口服?；钚孕问降腉LP-1水平的增加提供了多種作用，如增加胰島素水平、降低胰高血糖素水平、胰腺β細(xì)胞的再生、刺激胰島素基因表達(dá)以及促使飽感，所有這些在糖尿病患者中均有益的作用。
本發(fā)明另一目的是通過服用所需劑量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽提供治療葡萄糖不耐受的糖尿病患者的方法，所述化合物或其鹽可以單獨(dú)服用，或聯(lián)合抗糖尿病藥物或其它用于庫(kù)欣綜合癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、HIV感染、肥胖、潰瘍、與高升血糖素血癥、胃空和饑餓有關(guān)的疾病的治療方法，根據(jù)合適的目的，它可以和藥學(xué)上可接受的稀釋劑、溶劑、賦形劑、載體或其它介質(zhì)混合。
本發(fā)明又一目的是提供一類具有自由基清除活性的化合物，它可用于治療神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、普利朊病等；(b)糖尿病和糖尿病血管并發(fā)癥；(c)腸疾病，如腸缺血、輻射性炎性腸病、炎性腸病、胃癌和結(jié)腸直腸癌等；(d)肝疾病，如酒精中毒性肝病、慢性丙型肝炎等；(e)癌癥，如肺癌、結(jié)腸直腸癌、宮頸癌、乳房癌、惡性黑素瘤等；(f)心臟病如動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、缺血性卒中、內(nèi)皮功能不良等；(g)眼疾病，如白內(nèi)障形成、黃斑變性；(h)HIV疾??；(i)呼吸疾病，如慢性阻塞性肺病、哮喘等；(J)腎病，如腎小球腎炎、急性腎衰竭等。
本發(fā)明另一目的是提供制備這些化合物的方法。
本發(fā)明又一目的是提供包含所述化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明又一目的是提供治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人類)中與葡萄糖不耐受和/或體細(xì)胞內(nèi)自由基積聚所導(dǎo)致的疾病的方法。
發(fā)明概要本發(fā)明提供了通式(I)所示新化合物及其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，它們可用于(I)使糖尿病中高血液糖水平正?；?ii)治療與葡萄糖不耐受有關(guān)的疾病以及(iii)清除體內(nèi)細(xì)胞中的自由基； 式中，X是O、S、SO、SO2、NR7或CHR1；n是0或1；k是0或1；Z是O、S和NR7；兩個(gè)位置處的R1單獨(dú)選自氫，或者選自直鏈或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)鏈烯基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C5-C7)環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)狀鏈烯基、雜環(huán)烷基，芳基，芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基的取代或未取代基團(tuán)，其中，一個(gè)或多個(gè)雜原子單獨(dú)選自O(shè)、N或S；R2、R3、R4和R7單獨(dú)選自氫、全鹵烷基、-(CO)NR8R9、-(CO)R8、-(CO)OR8、-SO2R8、-SOR8、選自直鏈或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)鏈烯基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C5-C7)環(huán)狀鏈烯基、二環(huán)烷基、脒基二環(huán)狀鏈烯基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基的取代或未取代基團(tuán)，其中，一個(gè)或多個(gè)雜原子單獨(dú)選自O(shè)、N或S；R5和R6單獨(dú)選自氫，或者選自直鏈或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)鏈烯基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C5-C7)環(huán)狀鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)狀鏈烯基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基的取代或未取代基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)雜原子單獨(dú)選自O(shè)、N或S；R8和R9單獨(dú)選自氫，或選自直鏈或支鏈(C1-C12)烷基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、烷氧基環(huán)烷基、烷氧基芳基、全鹵烷基、(C2-C12)鏈烯基、(C3-C7)環(huán)烷基、全鹵環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、氰基雜環(huán)烷基、全鹵雜環(huán)烷基、(C5-C7)環(huán)狀鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)狀鏈烯基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、全鹵芳基、全鹵雜芳基的取代和未取代基團(tuán)；當(dāng)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9表示的基團(tuán)進(jìn)行取代時(shí)，所述取代基任選并單獨(dú)由-(CO)-、-(CO)O、-(CO)NH-、-NH-、-NR8-、-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-(SO2)NH-、-NH(SO2)-、-O(CO)-或-NH(CO)-橋接；并選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、肟、未取代或用R10取代選自直鏈或支鏈(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、全鹵烷基、全鹵環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳烷氧基烷基、全鹵芳基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、全鹵雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基芳基、全鹵雜芳基、?；?、酰氧基、?；被⑼榛被?、芳基氨基、芳烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代、硫代烷基、芳基硫代、硫代芳基的基團(tuán)、羧酸或其衍生物、或磺酸或其衍生物，其中，所述基團(tuán)/取代基存在于相同或相鄰原子如碳或氮，任選在一起并獨(dú)立形成5元、6元或7元環(huán)，所述環(huán)任選包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵，并任選包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子；其中，R10單獨(dú)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代或肟；以及藥學(xué)上可用的水合物及其鹽；其前提是若k是0，則R4和R6一起形成任選的6元環(huán)或7元環(huán)，它任選地包含2-3個(gè)選自O(shè)、S和NR7的雜原子，R1為氫，N1連接到氫。
在本文中，芳基和雜芳基環(huán)包含至多2個(gè)共軛或稠合環(huán)系統(tǒng)。
本發(fā)明形成藥學(xué)上可接受的鹽的部分包括但不限于羧酸鹽，如堿金屬鹽(Li、Na和K鹽)；堿土金屬鹽(Ca和Mg鹽)；有機(jī)堿的鹽如賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、三甲胺等；銨鹽或取代的銨鹽以及鋁鹽。鹽可以是酸加成鹽，包括但不限于硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵化物、乙酸鹽、全鹵代乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、帕莫酸鹽(palmoates)、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、羥基萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽和酮戊二酸鹽等。
本發(fā)明也提供制備上述化合物的方法。
本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明也提供通過按需給受試者施用有效量的本發(fā)明化合物來治療哺乳動(dòng)物(包括人類)中與葡萄糖不耐受和/或體細(xì)胞內(nèi)自由基積聚所導(dǎo)致的疾病的方法。
本發(fā)明還提供本發(fā)明所述化合物在制造用于治療因葡萄糖不耐受和/或體細(xì)胞內(nèi)自由基積聚所導(dǎo)致的疾病的藥物中的應(yīng)用。
附圖簡(jiǎn)要說明

圖1這顯示了試驗(yàn)化合物(化合物No.95)在nSTZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中1gm/kg葡萄糖負(fù)載下對(duì)OGTT中AUC的影響。
圖2這顯示了試驗(yàn)化合物(化合物No.95)預(yù)處理對(duì)葡萄糖漂移的影響。
發(fā)明詳述上述通式(I)所示化合物列于下表1中，它們可以通過下文所述的方法方便地制備。這些化合物以非對(duì)映體混合物或者作為非對(duì)映體純或?qū)τ丑w純的化合物存在。
表1代表性化合物
*這是環(huán)狀結(jié)構(gòu)-R4-R6-的部分**這種化合物通過與還原步驟中得到的低級(jí)異構(gòu)體反應(yīng)制得***這種化合物通過與還原步驟中得到的高級(jí)異構(gòu)體反應(yīng)制得#R2-R4結(jié)合在一起，形成-CH2-CH2-CH2-CH2-
由以下化學(xué)名稱確定表I中所列的本發(fā)明代表性化合物(a)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷](化合物No.1)。
(b)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(4-異丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷](化合物No.2)(c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.3)(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.4)(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧代羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.5)(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧代羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.6)(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧代羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.7)。
(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.8)(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.9)(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.10)(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.11)(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.12)(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷(化合物No.13)(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.14)(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.15)(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.16)(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.17)
(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.18)(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.19)(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.20)(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.21)(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.22)(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.23)(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺?；?肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.24)(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.25)。
(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.26)(aa)雙-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.27)。
(ab)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.28)(ac)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.29)(ad)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.30)(ae)[鹽酸4-氰基-3-(1-異丙基肼基)羰基噻唑烷](化合物No.31)(af)[鹽酸2-氰基-1-(1-環(huán)己基肼基)羰基吡咯烷](化合物No.32)(ag)[鹽酸4-氰基-3-(1-環(huán)己基肼基)羰基噻唑烷](化合物No.33)(ah)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.34)
(ai)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷](化合物No.35(aj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.36)(ak)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.37)(al)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.38)(am)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.39)(an)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.40)(ao)三氟乙酸1-[1-氧代-2-異丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.41)(ap)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.42)(aq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-嗎啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷(化合物No.43)(ar)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.44)(as)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-環(huán)己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙酰基)]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.45)(at)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-雙-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.46)(au)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.47)(av)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氫萘基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.48)(aw)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.49)(ax)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙?；?]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.50)
(ay)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.51)(az)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.52)(ba)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.53)(bb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-異丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.54)(bc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺?；?-4-哌啶基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.55)(bd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.56)(be)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.57)(bf)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.58)(bg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.59)(bh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.60)(bi)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.61)(bj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.62)(bk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.63)(bl)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.64)(bm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基環(huán)己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物NO.65)(bn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙?；?-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰氫噻唑烷(化合物No.66)(bo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.67)(bp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.68)(bq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.69)(br)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.70)(bs)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.71)(bt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.72)(bu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.73)(bv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙?；?肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.74)(bw)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.75)(bx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.76)(by)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.77)(bz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.78)(ca)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.79)(cb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.80)(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.81)
(cd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基氨基-4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.82)(ce)3-[1-氧代-2-(噠嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.83)(cf)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.84)(cg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(化合物No.85)(ch)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.86)(ci)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺?；?-哌啶-4-基)-2-異丙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.87)(cj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-吡啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.88)(ck)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.89)(cl)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.90)(cm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.91)(cn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.92)(co)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.93)(cp)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.94)(cq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.95)(cr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.96)(cs)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基環(huán)己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.97)
(ct)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.98)(cu)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.99)(cv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲?；?氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.100)(cw)三-鹽酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.101)(cx)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.102)(cy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金剛烷-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.103)(cz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氫苯并(14)二噁烷-6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(化合物No.104)(da)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.105)(db)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.106)(dc)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(嗎啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.107)(dd)雙-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(環(huán)丙基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.108)(de)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)哌啶-4-基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.109)(df)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(嗎啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.110)(dg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.111)(dh)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.112)(di)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.113)(dj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.114)(dk)三鹽酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.115)DPP-IV酶抑制活性的測(cè)定所述測(cè)定方法是基于分光光度測(cè)定由酶的倒數(shù)第二個(gè)脯氨酸切割活性所形成產(chǎn)物的修改方法(如Welch等人，1998所述)。
以下方程式解釋了測(cè)定方法的原理 Gly-Pro-pNA甘氨酸-脯氨酸-p-硝基苯胺測(cè)定方案包括在30℃用試驗(yàn)物質(zhì)孵化酶二肽基肽酶IV30分鐘，接著將這種反應(yīng)混合物加入底物甘氨酸-脯氨酸-p-硝基苯胺中，在30℃平衡2分鐘。所述酶在倒數(shù)第二脯氨酸處切割底物，并釋放p-硝基苯胺，在385nm處測(cè)量光密度。在抑制劑存在下，p-硝基苯胺的形成減少。在2小時(shí)內(nèi)，使用分光光度計(jì)每隔10分鐘測(cè)量光密度，計(jì)算Vmax得出新化學(xué)實(shí)體的活性。分子活性表示為％抑制。對(duì)各試驗(yàn)物質(zhì)至少進(jìn)行三種不同濃度的試驗(yàn)。繪出各濃度的％抑制，并作出試驗(yàn)化合物的IC50?；贗C50值，比較不同試驗(yàn)化合物的酶抑制活性。
使用公式％I＝[(1-vi/v0)]×100計(jì)算抑制百分?jǐn)?shù)％I，其中vi和v0是分別有和沒有試驗(yàn)物質(zhì)的Vmax值。
試劑及其制備底物溶液0.5mM，在45mM磷酸鹽緩沖劑中所用底物甘氨酸-脯氨酸-p-硝基苯胺(來源Sigma-Aldrich Co.Germany)甘氨酸-脯氨酸-p-硝基苯胺的分子量＝328.8制備在1ml 45mM磷酸鹽緩沖液中3.288mg底物作為原液。將0.25ml這種原液稀釋到5ml，得到0.5mM底物溶液(各孔中加入90微升)。在制備3天內(nèi)使用所述底物的原液。
酶溶液在整個(gè)研究過程中使用豬DPP-IV(Sigma-Aldrich Co.Germany)。制備在80微升Tris HCl緩沖液中的0.4mU。每天制備用于測(cè)定的新鮮溶液。
抑制劑溶液將本發(fā)明化合物溶解在各自的載體中。
例1，化合物No.95(在MilliQ水中)化合物No.95的分子量779使用各種濃度的抑制劑0.391μM、0.781μM和3.125μM制備抑制劑溶液并在同一天使用。
實(shí)驗(yàn)步驟如標(biāo)準(zhǔn)步驟制備不同濃度的抑制劑(化合物95)、載體、底物和酶。將280微升酶溶液(0.4mU/80μl在Tris-HCl緩沖液中)加入含有70μl抑制劑溶液的eppendorf或載體中，并混合。這種反應(yīng)混合物在30℃孵化30分鐘。在30℃在分光光度計(jì)中熱平衡含有底物溶液的96孔平板2分鐘。之后，將100微升酶-抑制劑預(yù)孵化溶液加入96孔平板的各孔中。重復(fù)三次測(cè)試各濃度的抑制劑。
將酶-抑制劑混合物加入含有底物溶液的孔中之后，在2小時(shí)內(nèi)在385nm處每隔10分鐘測(cè)量紫外吸光度的變化率(在各種濃度抑制劑存在下)，并以僅在45mM磷酸鹽緩沖液中含有0.5mM底物的孔作為空白。
表2化合物對(duì)DPP-IV酶活性的抑制活性
(值是三次實(shí)驗(yàn)的平均值±SD)注意臨時(shí)申請(qǐng)No.60/370224說明書所述化合物1-32的IC50值納入本專利申請(qǐng)作參考，它們進(jìn)行本文所述相同的試驗(yàn)步驟，以確定IC50值。但是考慮到臨時(shí)專利申請(qǐng)說明書中用于計(jì)算IC50值的誤差稀釋因子，所記錄的數(shù)字(雖然顯示了相同的活性趨勢(shì))是上述化合物1、3、4、9、10、12-23和25-30通過使用正確稀釋因子重新計(jì)算所得數(shù)字的9.5倍。
體內(nèi)口服葡萄糖耐受性研究在STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠中研究1gm/kg口服葡萄糖負(fù)載之后化合物No.95(8mg/ml/kg，i.v.)的抗高血糖效果(Balkan等的修改方法，1999)。
動(dòng)物使用10-12周齡，重量200-250g的雄性STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠進(jìn)行研究。這些大鼠在出生日用腹膜內(nèi)給藥(90mg/kg的劑量)鏈脲菌素處理。它們保持在標(biāo)準(zhǔn)條件下，直到它們用于研究時(shí)達(dá)到10-12周齡。
材料葡萄糖溶液(1g/4ml鹽水)，二乙醚化合物No.95(8mg/ml/kg)，載體(1ml/kg)肝素化鹽水(100IU/ml)，血糖儀和紙條方法將動(dòng)物分成兩組。
組I在施用葡萄糖負(fù)載之前用化合物No.95載體(1ml/kg，i.v.)處理禁食8小時(shí)的大鼠。
組II在施用葡萄糖負(fù)載之前用化合物No.95載體(8ml/kg，i.v.)處理禁食8小時(shí)的大鼠。
在兩組中，在施用載體/化合物No.95以及葡萄糖負(fù)載之前取血液樣品，用于血糖評(píng)估。將施用化合物No.95或其載體之前的血糖水平作為-5分鐘讀數(shù)。將施用葡萄糖之前的血糖水平作為0分鐘讀數(shù)。
在施用葡萄糖10、20、30、45、60、75、90、120、150和180分鐘之后，使用LifeScan的糖儀(Ca，USA)通過葡萄糖氧化酶方法評(píng)價(jià)血糖的水平。從基本讀數(shù)(0分鐘)減去不同時(shí)間點(diǎn)的血糖水平。這可以避免由于基本葡萄糖水平改變而產(chǎn)生的AUC變化。將各時(shí)間點(diǎn)的葡萄糖漂移相對(duì)時(shí)間作圖，并計(jì)算AUC。
化合物No.95的活性表示為AUC降低的百分?jǐn)?shù)，與其載體進(jìn)行比較。
結(jié)果用化合物No.95處理的組的AUC為413.3±134.6mM×分鐘，用化合物No.95載體處理的組的AUC為1070.5±342.4mM×分鐘。如與其相應(yīng)載體處理的組相比，化合物No.95顯著(p＜0.05)降低了AUC值。
表AnSTZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠中化合物No.95對(duì)葡萄糖漂移的AUC的影響表A
AUC的值為平均值±SDa＝p＜0.05，相比化合物No.95載體的組表B在nSTZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠中1gm/kg葡萄糖負(fù)載之后化合物No.95(8mg/ml/kg，i.v.)預(yù)處理對(duì)葡萄糖漂移的影響表B
附圖1和2中也說明了上述分析的結(jié)果。
自由基清除活性1.目的為了確定通式I所述化合物對(duì)2，2-二苯基-1-苦基肼基(DPPH)的體外自由基清除活性(參考W Brand-Williams，M.E.Cuvelier，C.Berset《使用自由基方法評(píng)價(jià)抗氧化劑活性》″Use of a free radical method to evaluate antioxidantactivity″，Lebensm.-Wiss.u.Technol.，1995，28，Nr.125-30))2.涉及的原理為了評(píng)價(jià)化合物的自由基清除活性，使它們和穩(wěn)定的自由基DPPH*反應(yīng)。在其自由基形式中，DPPH*在515nm特征波長(zhǎng)處吸收，但是，當(dāng)被抗氧化劑或自由基清除劑(AH)降低時(shí)，吸收消夫。
方程式a.
(自由基)(抗氧化劑)3.反應(yīng)試劑和化學(xué)品DPPH*(Sigma Aldrich)甲醇(Merck)4.所用儀器紫外可見分光光度計(jì)(Jasco)石英微量比色池(1ml容量)5.步驟制備DPPH*溶液在甲醇中制備10-4M的DPPH*溶液制備藥物溶液在甲醇中制備各種濃度(10mM、1mM、0.5mM、0.25mM和0.125mM)的藥物溶液。
制備對(duì)照溶液將900微升DPPH*自由基溶液加入eppendof管中。往其中加入100微升甲醇。
制備試驗(yàn)溶液將900微升DPPH*自由基溶液加入eppendof管中。往其中加入100微升各種濃度的藥物的甲醇溶液。
吸收度(O.D.)測(cè)量在30℃孵化30分鐘之后，在515nm處記錄對(duì)照樣品和試驗(yàn)樣品的吸收度，以甲醇作為空白樣品。
6.計(jì)算按照如下公式計(jì)算抗氧化劑的活性％％抗氧化劑活性＝100-[試驗(yàn)樣品的O.D./對(duì)照樣品的O.D.×100]表3使用DPPH自由基分子的體外自由基清除活性
以上表3所列試驗(yàn)化合物表現(xiàn)出體外(抗氧化劑)自由基清除活性。過多產(chǎn)生自由基(活性氧類，ROS)導(dǎo)致出現(xiàn)氧化應(yīng)激。因此，這些分子以其捕獲ROS的能力很有效地減少氧化應(yīng)激。報(bào)道抗氧化劑(自由基清除劑)有效地控制與氧化應(yīng)激有關(guān)的各種疾病。
而且，所述新化合物顯示了自由基清除活性，它可用于(a)神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、普利朊病等；(b)糖尿病和糖尿病血管并發(fā)癥；(c)腸疾病，如腸缺血、輻射性炎性腸病、炎性腸病、胃癌和結(jié)腸直腸癌等；(d)肝疾病，如酒精中毒性肝病、慢性丙型肝炎等；(e)癌癥，如肺癌、結(jié)腸直腸癌、宮頸癌、乳房癌、惡性黑素瘤等；(f)心臟病如動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、缺血性卒中、內(nèi)皮功能不良等；(g)眼疾病，如白內(nèi)障形成、黃斑變性；(h)HIV疾病；(i)呼吸疾病，如慢性阻塞性肺病、哮喘等；(J)腎病，如腎小球腎炎、急性腎衰竭等。
試驗(yàn)結(jié)果的討論口服葡萄糖耐受性試驗(yàn)是試驗(yàn)前驅(qū)糖尿病或糖尿病，以及評(píng)價(jià)胰島素促分泌劑和/或釋放劑的一種方法。體內(nèi)葡萄糖水平主要通過胰島素控制，雖然許多其它因素有利于胰島素釋放?？诜咸烟菍⒃黾友褐械钠咸烟撬?，這引發(fā)胰島素釋放。在糖尿病中，減低了這種葡萄糖刺激的胰島素釋放。在攝取食物/葡萄糖之前用釋放或刺激胰島素釋放的藥物進(jìn)行預(yù)治療，就可以控制葡萄糖水平的上升。
與相應(yīng)載體治療的組相比，圖2和表2顯示用化合物No.95治療的動(dòng)物血糖值明顯降低。這也反映相比載體組，在用化合物No.95治療的組中葡萄糖的AUC降低。從圖1和2中顯示，有證據(jù)表明化合物No.95控制了高升血糖素血癥，并使葡萄糖水平在正常血糖范圍內(nèi)。請(qǐng)注意，負(fù)值并不代表低血糖癥，它僅僅是低于基本高血糖水平。這可以由化合物No.95導(dǎo)致的葡萄糖介導(dǎo)胰島素分泌增加來解釋。因此，可以斷定化合物No.95可以用于控制II型糖尿病中的高升血糖素血癥。
伴隨AGE形成的自由基導(dǎo)致糖尿病的大血管病(動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病)和微血管病(神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和腎病)并發(fā)癥。
表3所列試驗(yàn)化合物表現(xiàn)出體外(抗氧化劑)自由基清除活性。所述新化合物顯示自由基清除活性，它可用于治療糖尿病以及糖尿病血管并發(fā)癥(DVC)。
優(yōu)選正在研究的DPP-IV抑制劑預(yù)計(jì)不僅能控制糖尿病，也可以利用它們的抗氧化作用來預(yù)防糖尿病并發(fā)癥。
化合物No.78、95、99、104、108和115顯示了突出的二肽基肽酶-IV抑制作用，其IC50為88-250nM。這些化合物可以用于防止促胰島激素GLP-1的降解，并由此提高它們的循環(huán)水平。預(yù)計(jì)這些化合物以葡萄糖依賴的方式發(fā)揮其抗高血糖作用，因此，未觀察到用經(jīng)典磺酰脲所觀察到的低血糖的常見副作用。
制備本發(fā)明的代表性化合物本發(fā)明化合物可以通過以下供選擇的合成途徑按方案I、II或III來制備方案I
途徑I 途徑II 用于方案I的試劑和條件[a](I)Et3N、THF、K2CO3、CICH2COCl，0-20℃，2.5-3.0小時(shí)。(II)(CFCO)2O/THF；K2CO3、KI、THF，回流，6-20小時(shí)；[c]CF3COOOH，室溫，10-20分鐘；[d]己烷/回流，2-4小時(shí)[e]NaBH4，MeOH，回流，4-20小時(shí)[f]純的，回流[g](I)醛/酮，MeOH，回流，(ii)NaCNBH3，TiCl4，MeOH；[h](i)R8NHCOCl或R8SO2Cl或R8COCl、TEA、THF，0-20℃，(ii)[c]說明本發(fā)明所述化合物通過方案(I)所述一般方法來制備。按照由相應(yīng)酸合成通式(2)所示(R)-(-)-噻唑烷-4-酰胺的文獻(xiàn)中所述的相同方法，由L-脯氨酸分四步制備通式(I)所示原料酰胺化合物，即L-脯氨酸酰胺(prolinamide)。
參考美國(guó)專利6110949(日期29.8.00)，Doreen M等人，Bio.Org.Med.Chem.Lett.6(22)，1996，2745-48]。然后，分兩步將L-脯氨酸酰胺(1)轉(zhuǎn)化成通式(3)所示1-氯代乙?；?2-氰基吡咯烷，這涉及酰胺的氯代?；又撍?。[參考美國(guó)專利-6124305(日期26.09.00)WO-0034241(日期15.06.00)和美國(guó)專利6011155(日期；01.04.00)]。
以相同的方式，通過以下兩步反應(yīng)順序制備通式(4)所示另一原料3-氯代乙酰基-4-氰基噻唑烷。步驟1包括在0-20℃，在堿如碳酸鉀和惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃存在下使通式(2)所示噻唑烷酰胺與氯乙酰氯反應(yīng)2.5-3小時(shí)。步驟2包括較好在20℃，在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃存在下，用2當(dāng)量三氟乙酸酐將步驟1制備的3-氯乙?；邕蛲?4-酰胺脫水。
通過常規(guī)方法制備本發(fā)明第二主要組分，即通式(18)和(19)所示的N-2-取代-叔丁基肼基甲酸鹽。通過以1∶1的摩爾比回流叔丁基肼基甲酸鹽(15)的己烷或四氫呋喃溶液和合適醛或酮2-4小時(shí)來制備通式(17)所示叔丁基亞烷基(alkylidine)肼基甲酸鹽。[參考Dutta Anand S等人，J.Chem.Soc.PerkinI，1975，1712-1720.Ghali N.I等人，J.Org.Chem.46，1981，5413-5414]。
使用金屬氫化物如硼氫化鈉或氫化鋁鋰，較好是硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉將上一步形成的亞烷基肼基甲酸鹽還原成通式(18)所示的N-2取代-叔丁基肼基甲酸鹽。反應(yīng)中所用的溶劑是有機(jī)溶劑，如甲醇或四氫呋喃，溫度為25-70℃，反應(yīng)時(shí)間為4-20小時(shí)。
另一方面，在凈反應(yīng)條件或在無機(jī)堿存在下如碳酸鉀和在THE存在下催化劑如碘化鉀，叔丁基肼基甲酸鹽與烷基或芳基鹵化物(較好是相應(yīng)氯化物或溴化物)的直接烷基化反應(yīng)提供通式(19)所示的肼基甲酸鹽衍生物。在THF中K2CO3/KI存在下，通式(3)或(4)所示氯代酰基衍生物和叔丁基肼基甲酸鹽衍生物(18)或(19)的偶合反應(yīng)產(chǎn)生肼基?；苌?11)、(7)、(12)或(8)，它們?cè)谑褂萌宜徇M(jìn)行脫保護(hù)時(shí)各自形成作為三氟乙酸鹽的最終化合物(13)、(9a)、(14)或(10a)，并且(9a)或(10a)再與合適醛反應(yīng)，接著在TiCl4催化劑存在下，使用金屬氫化物如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉還原產(chǎn)生化合物9(a)或10(b)。
9(a)或10(b)與合適酰基氯或磺酰氯的類似反應(yīng)各自產(chǎn)生化合物9(c)或10(c)。
或者，由相應(yīng)的氯代酰基衍生物(3)或(4)通過與叔丁基肼基甲酸鹽本身的反應(yīng)來制備肼基衍生物(5)或(6)。(5)或(6)與烷基鹵化物的烷基化反應(yīng)分別產(chǎn)生倒數(shù)第二個(gè)中間體(7)或(8)。
而且，化合物(5)或(6)與合適氨基甲酰氯、磺酰氯或?；鹊姆磻?yīng)接著用三氟乙酸進(jìn)行脫保護(hù)，分別產(chǎn)生化合物5(a)或6(a)。
方案2
方案II的試劑和條件[a](Boc)2O，NaOH、二噁烷、H2O，0-25℃，2-4小時(shí)；[b]NOSU、DCC、DCM、THF，0-15℃，3-5小時(shí)；[c]HOBT、DCC、DIEA、DCM，-5°到25℃，6-16小時(shí)；[d]DCM或THF，5°-25℃，12-22小時(shí)[e](CF3CO)2O、DCM或THF，室溫，1-3小時(shí)[f]CF3COOH，CH3CN，室溫，3-4小時(shí)；[g]R7Br、Et3N、K2CO3、THF、CH3CN或RBr、Et3N、THF，0-60℃，1-25小時(shí)；
在本發(fā)明另一實(shí)施方式中，通式(I)所示化合物的“k”值為0，R4和R6一起形成任選的6或7元環(huán)，并任選地含有2-3個(gè)單獨(dú)選自O(shè)、S和NR7的雜原子，R1是氫，N1連接到氫上。如通式(II)所示，化合物可以通過方案II所示普通方法來制備。
首先使用常見的保護(hù)基如Boc(叔丁氧基羰基)或CBZ(芐氧基羰基)來保護(hù)二鹽酸哌嗪-2-羧酸(20)。所述保護(hù)的酸(21)和L-脯氨酸酰胺(1)或(R)-(-)噻唑烷-4-酰胺(2)偶合，形成偶合產(chǎn)物(23)或(24)。這可以如下所述進(jìn)行首先由酸(21)和N-羥基琥珀酰胺(NOSU)進(jìn)行二環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)介導(dǎo)的偶合反應(yīng)，形成活性酯(22)，接著它與酰胺(1或2)反應(yīng)，或者在1-羥基苯并三唑(HOBT)、DCC和叔胺類、二異丙基乙胺(DIEA)存在下直接偶合保護(hù)的酸(21)和酰胺(1或2)。使用三氟乙酸酐作為脫水劑將偶合產(chǎn)物(23或24)脫水，形成相應(yīng)的氰基衍生物(25或26)。在三氟乙酸存在下將化合物(25或26)脫保護(hù)，之后使用烷基鹵化物或芳基鹵化物，或者與?；u化物或磺酰基鹵化物反應(yīng)，在哌嗪環(huán)的N-4處將脫保護(hù)的化合物(27或28)進(jìn)行區(qū)域選擇性官能化，產(chǎn)生通式(29、30)所示的目標(biāo)化合物。通過用非極性保護(hù)基如Boc基在哌嗪環(huán)的N-1處再次保護(hù)它們，使這些化合物更加呈非極性，由此任選地將它們(29，30)純化；之后使用三氟乙酸將這一欄純化的中間體的Boc基脫保護(hù)，形成作為三氟乙酸鹽的最終化合物(31，32)。
方案3
方案III的試劑和條件I，Et3N，THF或DCM，-25°到4℃，N2，10-16小時(shí)
ii.ET3N，THF或DCM，回流，6-10小時(shí)iii.(CF3CO)2O，THF，室溫，2-4小時(shí)iv.CF3COOH，THF，5℃到室溫，0.5-2小時(shí)v.NaHCO3水溶液vi.MeOH.HCIvii.Et3N，THF，-5°到0℃，1-2小時(shí)，N2viii.Et3N，THF，5°-60℃，12-18小時(shí)。
在本發(fā)明又一實(shí)施方式中，在通式(III)所示化合物中，其中(通式(I)中“n”值為“0”)可以通過方案III所示一般方法來制備。
在堿(三乙胺)存在下，N-2-取代叔丁基肼基甲酸鹽(18)與2，4，5-三氯苯基氯甲酸鹽(34)(如文獻(xiàn)所述方法由2，4，5-三氯苯酚和三甲基氯甲酸鹽(33)制備)的反應(yīng)形成肼基甲酸鹽衍生物(35)。[參考Konakahara T等人，Synthesis，1993，103-106.]在回流條件下，在叔胺(作為堿)，較好是三乙胺(在有機(jī)溶劑如THF中)存在下，肼基甲酸鹽(35)與L-脯氨酸酰胺(1)或噻唑烷酰胺(2)的偶合反應(yīng)形成偶合產(chǎn)物(36、37)。這些酰胺衍生物(36、37)也可以通過在Et3N存在下，在低溫(-5°到0℃)進(jìn)行叔丁基肼基甲酸鹽(18)與三氯甲基氯甲酸鹽(33)的氯羧基化反應(yīng)，之后在Et3N/THF存在下，在25°-60℃的溫度范圍內(nèi)使酰胺(1，2)與肼基甲酸鹽(38)的氯羰基衍生物偶合8-12小時(shí)。
酰胺衍生物(36、37)與三氟乙酸酐在5°-30℃的THF中進(jìn)行普通脫水反應(yīng)2-4小時(shí)。之后在5°-30℃的溫度范圍內(nèi)用脫保護(hù)劑(如三氟乙酸)將相應(yīng)的氰基衍生物(39、40)脫保護(hù)0.5-2小時(shí)，形成作為三氟乙酸鹽的最終化合物(41，42)。通過用堿金屬水溶液如碳酸氫鈉水溶液中和，通過柱色譜純化由此制得的游離堿，之后在10°-20℃用鹽酸合甲醇處理1-2小時(shí)，將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，由此任選地將它們純化。
方案I的代表性實(shí)施例實(shí)施例-1三氟乙酸3-[1-氧代-2-(-(1-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷[化合物No.21)。
步驟1將叔丁基環(huán)亞己烯(cyclohexylidene)(8.0g，37.7mmol)的甲醇(50ml)溶液升溫至50℃，然后在20分鐘內(nèi)分批加入硼氫化鈉(11.4g，301.6mmol)?；亓?小時(shí)，在真空中將反應(yīng)混合物濃縮。用水稀釋反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層，干燥(Na2SO4)，蒸干，制得粗物質(zhì)，用柱色譜純化(5％乙酸乙酯/己烷)，制得N-環(huán)己基叔丁基肼基甲酸鹽。(產(chǎn)量，5.81g，71.95％)。
步驟2向步驟1中形成的肼基甲酸鹽衍生物(0.535g，2.5mmol)和3-氯代?；?4-氰基噻唑烷(0.475g，2.5mmol)(以用于相應(yīng)吡咯烷衍生物的類似方式制備)在THF(30ml)中的溶液中加入K2CO3(1.03g，7.5mmol)和KI(0.29g，1.75mmol)。然后回路反應(yīng)混合物6小時(shí)。冷卻、過濾，將濾液蒸干，并通過柱色譜純化粗物質(zhì)(5％乙酸乙酯/己烷)(產(chǎn)量0.45g，48.9％)。
步驟3在0℃用三氟乙酸(2.0ml)提取步驟2制得的產(chǎn)物(0.25g，0.68mmol)，并在5-10℃下攪拌10分鐘。在真空中除去三氟乙酸，并分別用甲苯和甲醇進(jìn)行脫除，除去最后痕量的三氟乙酸，制得白色固體狀最終產(chǎn)物三氟乙酸鹽(產(chǎn)量0.179g，69％)。
實(shí)施例2鹽酸3-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.36)在5-10℃將實(shí)施例1的步驟2制得產(chǎn)物(0.6g，1.57mmol)和三氟乙酸(5ml)攪拌10分鐘。在真空中除去三氟乙酸。向所述殘留物中加入5ml水和5ml飽和碳酸鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，蒸干制得物質(zhì)。所得物質(zhì)在丙酮(10ml)中回流2小時(shí)。在真空中除去過量的溶劑。在甲醇(15ml)中提取所得物質(zhì)，冷卻至0℃，分批加入氰基硼氫化鈉(8.1mmol，0.30g)，并攪拌1小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，并用水處理，用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)層蒸干制得物質(zhì)，用柱色譜純化(15％乙酸乙酯/己烷)。將游離堿和鹽酸合甲醇(2ml)攪拌15分鐘，在真空中除去溶劑，制得鹽酸鹽(200mg，產(chǎn)率40％)。
實(shí)施例3三氟乙酸1，1-二氧-3-[1-氧代-2-(1-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.67)。
使用N-(4-甲基-環(huán)己基)叔丁基肼基甲酸鹽和3-氯代-?；?4-氰基噻唑烷-1，1-二氧化物(如下所述制備)按照實(shí)施例1所述相同方法制備標(biāo)題化合物。
在5-10℃，向3-氯代酰基-4-氰基噻唑烷(0.50g，2.6mmol)的二氯甲烷攪拌溶液中分批加入間-全氯苯甲酸(0.91g，5.2mmol)。然后，攪拌所述反應(yīng)混合物30分鐘，并蒸干。所得粗物質(zhì)進(jìn)行柱色譜處理(20％乙酸乙酯/己烷)，制得所需化合物(0.2g，產(chǎn)率30％)。
實(shí)施例43-[1-氧代-2-(噠嗪-1-基)乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.83)。
在碳酸鉀(4.2g，30mmol)存在下，回流N+-芐氧基羰基-N-叔丁氧基羰基肼(4g，15mmol)和1，4-二溴丁烷(5.8g，25.9mmol)的乙腈(50ml)溶液15小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，蒸干，并用柱色譜純化(10％乙酸乙酯-己烷，4g，產(chǎn)率83％)。在50psi下將50％甲醇-水中所得的固體溶液和5％鈀-木炭(400mg)攪拌6小時(shí)，過濾蒸發(fā)，并用柱色譜純化(乙酸乙酯，1.9g，產(chǎn)率82％)。在碳酸銫(2.6g，7.8mmol)存在下，在室溫?cái)嚢杷肗-叔丁氧基噠嗪(1g，5.3mmol)和3-氯代?；?4-氰基噻唑烷(1.5g，7.8mmol)在四氫呋喃(60ml)中的溶液，并在55℃加熱30小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)并進(jìn)行柱色譜處理(35％乙酸乙酯-己烷)，制得所得產(chǎn)物(0.4g，產(chǎn)率20％)。所得產(chǎn)物和三氟乙酸在5-10℃下攪拌10分鐘。在真空中除去三氟乙酸，并用碳酸鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。將干燥的有機(jī)層蒸干，并通過柱色譜純化(2％甲醇/二氯甲烷)，制得90ml最終化合物(產(chǎn)率30％)。
方案II的代表性實(shí)施例實(shí)施例5
三氟乙酸2-氰基-1-(4-異丙基-2-哌嗪基)-羰基吡咯烷(化合物No.2)。
步驟1在0℃下，在半個(gè)小時(shí)內(nèi)向二鹽酸哌嗪-2-羧酸(5g，24.63mmol)100ml氫氧化鈉(4.0g，100mmol)水溶液中加入二-叔丁基二碳酸鹽(11.0g，50.45mmol)在二噁烷(50ml)中的溶液。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。之后在室溫下再攪拌2小時(shí)。用2N鹽酸水溶液中和(pH6-7)，并用乙酸乙酯提取。用鹽水溶液洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，并在真空中蒸發(fā)，制得在冷卻時(shí)固化的油(產(chǎn)量8.02g，98.76％)。
步驟2方法A在0℃下，以指定的順序向步驟1中制備的Boc-保護(hù)的酸(5.01g，15.18mmol)的二氯甲烷(DCM，40ml)溶液中加入N-羥基琥珀酰亞胺(1.75g，15.21mmol)的THF(20ml)溶液和DCC(3.6g，17.47mmol)的DCM(20ml)溶液。在0-5℃下攪拌反應(yīng)混合物4-5小時(shí)，過濾，并用水、碳酸氫鈉水溶液以及最后用鹽水依次洗滌過濾物。干燥有機(jī)層(Na2SO4)，并在真空中蒸發(fā)制得白色固體產(chǎn)物(產(chǎn)量5.8g，86.05％)。
(ii)向琥珀酰亞胺衍生物(1.92g，4.49mmol)的DCM(20ml)溶液中加入L-脯氨酸酰胺(0.6g，5.26mmol)溶液。在25℃下攪拌所述反應(yīng)混合物16小時(shí)。用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)，制得粗殘留物。通過柱色譜分離所需偶合的產(chǎn)物(40％乙酸乙酯/己烷)，(產(chǎn)量0.53g，27.74％)方法B或者通過以下方法制備上述脯氨酸衍生物。
在0℃下，將DIEA(1.35g，10.46mmol)、HOBT(1.40g，10.37mmol)依次加入在DCM(40ml)中的哌嗪酸(3.30g，10mmol)和L-脯氨酸酰胺(1.14g，10mmol)。在0℃下，在1小時(shí)內(nèi)緩慢加入DCC(2.40g，11.65mmol)的DCM(30ml)溶液。在0℃下再攪拌1小時(shí)，然后在25℃下攪拌14小時(shí)。過濾、將DCM蒸餾除去，用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO3飽和水溶液和鹽水依次洗滌。干燥有機(jī)層(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)，并通過柱色譜純化(乙酸乙酯)(產(chǎn)量2.6g，61.03％)。
步驟3在室溫(25℃)下，攪拌脯氨酸酰胺衍生物(0.8g，1.87mmol)的THF(15ml)溶液和三氟乙酸酐(TFAA)(1.5g，7.14mmol)4小時(shí)。在真空中蒸餾除去過量的TFAA和THF，用乙酸乙酯稀釋，并用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。干燥有機(jī)層(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)，所需氰基化合物通過柱色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化(產(chǎn)量0.6g，78.32％)。
步驟4在室溫下將所述化合物(0.5g，1.22mmol)的CH3CN(10ml)溶液和TFA(7ml)攪拌2小時(shí)，將步驟3中所得的上述化合物脫保護(hù)。在真空中除去過量的TFA和CH3CN，之后分別用甲苯和甲醇脫除，形成三氟乙酸鹽脫保護(hù)產(chǎn)物(產(chǎn)量0.52g，97.32％)。
步驟5向步驟4中得到的脫保護(hù)化合物(0.64g，1.46mmol)的丙酮(30ml)溶液中加入三乙胺(0.45g，4.45mmol)，K2CO3(0.3g，2.17mmol)和異丙基溴(0.23g，1.88mmol)，并回流15小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，并在真空中蒸發(fā)過濾液，制得油狀殘留物(產(chǎn)量0.2g，54.51％)。
由此制得的粗材料如下所述進(jìn)行純化如步驟1所述相同的方式使用二叔丁基二碳酸鹽(0.18g，0.82mmol)和NaOH(0.05g，1.25mmol)保護(hù)所述化合物，并通過柱色譜(50％乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行純化。最后，使用三氟乙酸(2ml)進(jìn)行脫保護(hù)，形成三氟乙酸鹽最終產(chǎn)物(產(chǎn)量0.11g，53.92％)。
方案III的代表性實(shí)施例實(shí)施例6[鹽酸4-氰基-3-(1-環(huán)己基肼基)羰基噻唑烷](化合物No.33)。
步驟1在氮?dú)庀?，?℃將氯甲酸三氯甲基酯(3.43g，17.50mmol)的THF(15ml)溶液緩慢加入叔丁基-環(huán)己基肼基甲酸鹽(2.5g，11.68mmol)的THF(15ml)溶液中。接著，在0℃下，在20分鐘內(nèi)緩慢加入三乙胺(1.77g，17.52mmol)的THF(15ml)溶液。在0℃下攪拌15小時(shí)，蒸餾除去THF，用DCM(30ml)稀釋，并依次用水和5％檸檬酸水溶液洗滌。干燥有機(jī)層(Na2SO4)，并在真空中除去，制得所述產(chǎn)物(產(chǎn)量3.10g，96.27％)。
步驟2在5℃下，在半小時(shí)內(nèi)向噻唑烷酰胺(0.66g，5.0mmol)和步驟1所得產(chǎn)物(1.96g，7.10mmol)的THF(30ml)溶液中滴加三乙胺(1.6g，15.84mmol)的THF(10ml)溶液。在室溫下攪拌15小時(shí)，之后回流1小時(shí)。蒸餾除去THF，用乙酸乙酯稀釋，并依次用水和5％檸檬酸水溶液洗滌，干燥有機(jī)層(NaSO4)，在真空中蒸發(fā)，通過柱色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化所得粗原料(產(chǎn)量0.85g，45.70％)。
步驟3在5℃下，將三氟乙酸酐(0.54g，2.57mmol)加入步驟2所得酰胺化合物(0.80g，2.15mmol)的THF(15ml)溶液中，并在30℃下攪拌3小時(shí)。在真空中除去過量的溶劑，用乙酸乙酯稀釋，并用5％NaHCO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。通過柱色譜(20％乙酸乙酯/己烷)純化粗原料(產(chǎn)量0.43g，56.48％)。
步驟4在5℃下，攪拌氰基化合物(0.43g，1.2lmmol)和TFA(5ml)的THF(5ml)溶液1小時(shí)，由此進(jìn)行脫保護(hù)。在真空中蒸餾除去過量的溶劑，用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaHCO3水溶液洗滌有機(jī)層干燥(Na2SO4)蒸發(fā)并在柱色譜(35％乙酸乙酯/己烷)純化之后分離出作為游離堿的所需純化合物(產(chǎn)量0.10g，32.46％)。
在10℃下，通過用鹽酸合甲醇處理1小時(shí)將其轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，并在真空中除去過量的溶劑，之后從乙醚中進(jìn)行結(jié)晶。
以下代表性化合物可以通過方案I的合成途徑制備。
實(shí)施例7三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.30)產(chǎn)量60.6％；熔點(diǎn)138-140℃；
質(zhì)量(m/z)-265(M++1)，287(M++Na)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.88-4.90(m，1H)，4.10-4.34(m，3H)，3.58-3.79(m，2H)，2.19-2.29(m，6H)，1.73-1.81(m，4H)，1.54-1.57(m，6H)；IR.(KBr，cm-1)3460，3170，2270，1673，1605和1524。
實(shí)施例8三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.29)產(chǎn)率58.2％；熔點(diǎn)140-142℃；質(zhì)量(m/z).283(M++1)，267；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.27-5.29(m，1H)，4.13-4.57(m，4H)，3.49-3.75(m，4H)，1.82(bs，4H)，1.38(bs，4H)，0.98(d，3H，J＝8Hz)；IR(KBr，cm-1)3460，3175，2250，1670，1605和1523。
實(shí)施例9三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.28)產(chǎn)率72.8％；熔點(diǎn)141-142℃；質(zhì)量(m/z)283(M++1)；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ5.34-5.36(t，1H，J＝4Hz)，4.72-4.74(d，1H，J＝8Hz)，4.64-4.66(d，1H，J＝8Hz)，4.06-4.18(m，2H)，3.39-3.50(m，2H)，2.04(bs，2H)，1.82(bs，2H)，1.70-1.73(m，2H)，1.56-1.63(m，7H)；IR(KBr，cm-1)3477，3408，2340，1672，1626，1562，1524。
實(shí)施例10雙-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.27)產(chǎn)率36.50％；質(zhì)量(m/z)246(M++1)，150，167；
1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.65-8.67(d，1H，J＝8Hz)，8.48-8.52(t，1H，J＝8Hz)，7.79-7.81(d，1H，J＝8Hz)，7.58-7.62(t，1H，J＝8Hz)，4.69-4.73(t，1H，J＝8Hz)，3.40-3.51(m，4H)，2.20-2.33(m，4H)；IR(CCl4，cm-1)3445，2248，1677，1519。
實(shí)施例11三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.26)產(chǎn)率87.70％；質(zhì)量(m/z)265(M++1)，287(M++Na)；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ4.04(bs，1H)，3.65-3.71(m，1H)，3.48-3.55(m，1H)，3.15-3.17(m，1H)，2.26-2.31(m，2H)，2.18-2.22(t，2H，J＝8Hz)，2.03-2.05(m，2H)，1.86-1.89(m，2H)，1.30-1.45(m，7H)，0.92-0.94(d，3H，J＝8Hz)；IR(CCl4，cm-1)3400，2248，1676，1454。
實(shí)施例12三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.25)。產(chǎn)率73.9％；熔點(diǎn)89-90℃；質(zhì)量(m/z)283(M++1)，305(M++Na)，266；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ5.33-5.35(t，1H，J＝4Hz)，4.71-4.73(d，1H，J＝8Hz)，4.64-4.66(d，1H，J＝8Hz)，4.05-4.16(m，2H)，3.38-3.40(m，2H)，3.12-3.18(m，1H)，2.01-2.03(m，2H)，1.86-1.89(m，2H)，1.36-1.43(m，3H)，1.01-1.10(m，2H)，0.93-0.95(d，3H，J＝8Hz)；IR(KBr，cm-1)3477，3403，2340，1670，1629，1567，1523。
實(shí)施例13三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺?；?肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.24)產(chǎn)率80.6％質(zhì)量(m/z)331(M++Na)，283；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.36-7.84(m，5H)，4.72-4.75(m，1H)，3.55-3.70(m，2H)，2.12-2.33(m，6H)；IR(CCl4，cm-1)3444，2337，1639，1424。
實(shí)施例14三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.23)產(chǎn)率90.3％；質(zhì)量(m/z)243(M++1)，225；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ5.34-5.36(t，1H，J＝4Hz)，4.75-4.77(d，1H，J＝8Hz)，4.67-4.69(d，1H，J＝8Hz)，4.04(bs，2H)，3.39-3.47(m，3H)，1.36-1.42(m，2H)，1.26-1.28(d，3H，J＝8Hz)，0.99-1.03(t，3H，J＝8Hz)IR(CCl4，cm-1)3470，2340，1676，1632，1521。
實(shí)施例15三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.22)產(chǎn)率86.9％；質(zhì)量(m/z)225(M++1)；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ4.79-4.80(bs，1H)，3.98(bs，2H)，3.67-3.72(m，1H)，3.49-3.56(m，1H)，2.18-2.31(m，3H)，1.77-1.80(m，1H)，1.52-1.54(m，1H)，1.35-1.38(m，2H)，1.28-1.30(d，3H，J＝8Hz)，1.00-1.04(t，3H，J＝8Hz)；IR(CCl4，cm-1)3441，2280，1676，1521。
實(shí)施例16三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.21)
產(chǎn)率69％；熔點(diǎn)154-155℃；質(zhì)量(m/z)269(M++1)，291(M+Na)；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ5.33(t，1H，J＝4Hz)，4.72-4.74(d，1H，J＝8Hz)，4.64-4.66(d，1H，J＝8Hz)，4.02-4.12(m，2H)，3.38-3.40(d，2H，J＝8Hz)，3.19-3.26(m，1H)，1.92-2.01(m，4H)，1.69-1.72(m，1H)，1.32-1.38(m，4H)，1.22-1.24(m，1H)；IR(KBr，cm-1)3172，2342，1676，1608，1521。
實(shí)施例17三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.20)產(chǎn)率81.7％熔點(diǎn)148-150℃；質(zhì)量(m/z)251(M++1)，273(MF+Na)，225；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ4.81-4.84(bs，1H)，3.99-4.03(m，2H)，3.66-3.70(m，1H)，3.50-3.55(m，1H)，3.33-3.36(m，1H)，3.18-3.22(m，1H)，2.26-2.29(m，1H)，2.18-2.23(m，2H)，2.00-2.02(m，2H)，1.90-1.90(m，2H)，1.69-1.73(m，1H)，1.35-1.41(m，5H)；IR(KBr，cm-1)3159，2241，1676，1607，1519.
實(shí)施例18三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.19)產(chǎn)率48.3％熔點(diǎn)136-137℃；質(zhì)量(m/z)255(M++1)，277(M++Na)；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ5.34-5.36(t，1H，J＝4Hz)，4.73-4.75(d，1H，J＝8Hz)，4.63-4.65(d，1H，J＝8Hz)，4.02-4.14(m，2H)，3.65-3.69(m，1H)，3.38-3.39(d，2H，J＝4Hz)，1.98-2.02(m，2H)，1.81-1.85(m，2H)，1.65-1.69(m，4H)；
IR(KBr，cm-1)3180，2365，1677，1602，1524。
實(shí)施例19三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.18)產(chǎn)率64.1％熔點(diǎn)118-119℃；質(zhì)量(m/z)237(M++1)，259(M++Na)；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ4.71-4.75(bs，1H)，3.97-4.01(m，2H)，3.66-3.69(m，2H)，3.48-3.52(m，1H)，2.18-2.29(m，4H)，1.98-2.02(m，2H)，1.80-1.85(m，2H)，1.65-1.69(m，4H)；IR(KBr，cm-1)3169，2241，1679，1605，1522。
實(shí)施例20三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.17)產(chǎn)率76.9％質(zhì)量(m/z)322(M++1)；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.24-8.31(dd，2H，J＝8Hz，12Hz，)，7.63-7.70(dd，2H，J＝8Hz，12Hz，)，5.35-5.37(t，1H，J＝4Hz，)，4.66-4.79(m，2H)，4.01-4.41(m，4H)，3.37-3.38(m，2H)；IR(CCl4，cm-1)3422，2338，1655，1510。
實(shí)施例21三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.16)產(chǎn)率64.3％；質(zhì)量(m/z)277(M++1)，299(M++Na)，261；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.35-7.46(m，5H)，5.33-5.35(t，1H，J＝4Hz，)，4.43-4.49(m，2H)，4.25(s，2H)，3.90(s，2H)，3.36-3.37(d，2H，J＝4Hz，)；IR(KBr，cm-1)3470，2340，1671，1620，1508。
實(shí)施例22三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.15)產(chǎn)率63.7％質(zhì)量(m/z)187(M++1)；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ5.04(bs，1H)，4.41-4.49(m，2H)，3.58-3.62(dd，2H，J＝5.6Hz，4.8Hz)，3.26-3.33(m，2H)；IR(CCl4，cm-1)3460，2260，1676，1508。
實(shí)施例23三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.14)產(chǎn)率38.2％；質(zhì)量(m/z)197(M++1)，219(M++Na)；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ4.82-4.84(bs，1H)，4.22-4.24(bs，1H)，3.98-4.00(m，1H)，3.65-3.70(m，1H)，3.48-3.54(m，1H)，3.17-3.23(q，2H，J＝8Hz)，2.13-2.31(m，4H)，1.26-1.30(t，3H，J＝8Hz)；IR(CCl4，cm-1)3424，2247，1676，1521。
實(shí)施例241-[1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷(化合物No.13)產(chǎn)率52.3％；質(zhì)量(m/z)243(M++1)；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ5.36-5.38(t，1H，J＝4Hz)，4.75-4.77(d，1H，J＝8Hz)，4.61-4.63(d，1H，J＝8Hz)，3.82-3.85(dd，1H，J＝4Hz，4Hz)，3.75-3.78(dd，1H，J＝4Hz，4Hz)，3.40-3.41(d，2H，J＝4Hz)，3.20-3.26(q，4H，J＝8Hz)，1.31-1.35(t，6H，J＝8Hz)；IR(CCl4，cm-1)3440，2253，1678，1460。
實(shí)施例25三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.12)
產(chǎn)率38.3％；質(zhì)量(m/z)211(M++1)，233(M++Na)；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ4.83-4.86(t，1H，J＝4Hz)，4.05-4.11(m，2H)，3.67-3.72(m，1H)，3.50-3.61(m，2H)，2.28-2.32(m，2H)，2.16-2.23(m，2H)，1.30-1.32(d，6H，J＝8Hz)；IR(CCl4，cm-1)3280，2250，1675，1522。
實(shí)施例26三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.11)產(chǎn)率67.6％；質(zhì)量(m/z)259(M++1)，281(M++Na)，158；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.37-7.44(m，5H)，4.82-4.84(t，1H，J＝4Hz)，4.26(s，2H)，3.79(s，2H)，3.39-3.45(m，1H)，3.27-3.32(m，1H)，2.22-2.27(m，2H)，2.09-2.16(m，2H)；IR(CCl4，cm-1)3470，2340，1676，1451。
實(shí)施例27三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.10)產(chǎn)率88％；質(zhì)量(m/z)225(M++1)，247(M+Na)；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ4.82-4.84(t，1H，J＝4Hz)，3.83-3.89(m，2H)，3.64-3.69(m，1H)，3.47-3.53(m，1H)，2.84-2.86(d，2H，J＝8Hz)，2.25-2.30(m，2H)，2.16-2.21(m，2H)，1.30-1.37(m，1H)，0.99-1.00(d，6H，J＝4Hz)IR(CCl4，cm-1)3443，2280，1675，1557，1453。
實(shí)施例28三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.9)產(chǎn)率56.4％；質(zhì)量(m/z)263(M++1)，285(M++Na)，235；
1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.22-7.40(m，3H)，6.77-6.94(m，2H)，4.95-4.97(m，1H)，4.62-4.82(m，2H)，4.12-4.20(m，2H)，3.32-3.36(m，2H)；IR(CCl4，cm-1)3440，2339，1677，1436。
實(shí)施例29三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.8)產(chǎn)率52％；熔點(diǎn)107-108℃；質(zhì)量(m/z)304(M++1)，326(M++Na)；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.29-8.31(d，2H，J＝8Hz)，7.68-7.70(d，2H，J＝8Hz)，4.84-4.86(t，1H，J＝4Hz)，4.39(s，2H)，3.90-3.91(d，2H，J＝4Hz)，3.50-3.54(m，2H)，2.24-2.28(m，2H)，2.14-2.18(m，2H)；IR(KBr，cm-1)3420，3180，2339，1675，1604，1515。
實(shí)施例301-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.7)產(chǎn)率45.3％；質(zhì)量(m/z)269(M++1)，291(M++Na)，213；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ4.77-4.79(t，1H，J＝4Hz)，3.61-3.74(m，3H)，3.46-3.54(m，1H)，2.23-2.28(m，2H)，2.13-2.20(m，2H)，1.46(s.9H)；IR(CCl4，cm-1)3306，2979，2242，1678，1530。
實(shí)施例311-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.6)產(chǎn)率53.7％；質(zhì)量(m/z)345(M++1)，367(M++Na)，267；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.26(m，2H)，6.75-6.89(m，3H)，6.37(bs，1H)，4.77-4.80(t，1H，J＝8Hz)，4.07(s，2H)，3.72-3.76(m，1H)，3.60-3.66(m，1H)，2.20-2.37(m，4H)，1.35(s，9H)；IR(CCl4，cm-1)3470，3333，2242，1663，1602，1496。
實(shí)施例323-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.5)產(chǎn)率33.3％；質(zhì)量(m/z)287(M++1)，309(M++Na)，231；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.48(m，1H)，7.20-7.24(m，1H)，5.24-5.34(m，1H)，4.68-4.75(m，1H)，4.55(s，1H)，3.84(bs，1H)，3.46-3.56(m，1H)，3.30-3.35(m，2H)，1.48(s，9H)；IR(CCl4，cm-1)3401，2241，1733，1578，1540。
實(shí)施例33三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.4)產(chǎn)率42.3％；質(zhì)量(m/z)168(M++1)，191(M++Na)；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ4.79-4.81(m，1H)，3.88(s，2H)，3.62-3.69(m，2H)，2.24-2.29(m，2H)，2.12-2.20(m，2H)；IR(CCl4，cm-1)3470，3250，2240，1678，1435。
實(shí)施例34三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.3)產(chǎn)率96.1％；質(zhì)量(m/z)245(M++1)，267(M++Na)，228；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-7.42(m，5H)，4.78-4.80(b，s)，4.08(s，2H)，3.64-3.83(m，2H)，2.24-2.34(m，4H)；IR(CCl4，cm-1)3441，2339，1679，1432。
實(shí)施例35三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.34)
產(chǎn)率97％.
質(zhì)量251(M++1)，273(M++Na)；1HNMR(CDCl3)δ4.70(bs，1H)，3.97-4.01(d，1H，J＝16 Hz)，3.81-3.85(d，1H，J＝16Hz)，3.58-3.65(m，2H)，3.45-3.53(m，2H)，3.14-3.20(m，3H)，2.18-2.21(m，4H)，1.86-1.89(m，4H)，1.68-1.71(m，2H)；IR(純凈，cm-1)2938，2246和1670實(shí)施例36[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷](化合物No.35)產(chǎn)率37.8％。
質(zhì)量249(M++1)，271(M++Na)；1HNMR(CDCl3)δ7.51-7.54(d，2H，J＝12Hz)，7.35-7.39(dd，2H，J＝8Hz，8Hz)，7.19-7.23(dd，1H，J＝8Hz，8Hz)5.36-5.38(d，1H，J＝8Hz)，4.31-4.33(d，1H，J＝8Hz)，4.22-4.26(dd，1H，J＝6Hz，6Hz)，4.08(bs，2H)，3.33-3.37(dd，1H，J＝8Hz，8Hz)，3.08-3.14(t，1H，J＝12Hz)；IR(純凈，cm-1)2935，2244和1663實(shí)施例37鹽酸3-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.36)產(chǎn)率40％。
質(zhì)量311(M++1)；1HNMR(d4-MeOH)δ5.60(bs，1H)，3.71-3.74(d，1H，J＝12Hz)，3.61-3.64(d，1H，J＝12Hz)，3.01(s，1H)，2.28-2.35(m，7H)，1.30(m，1H)，0.83-1.06(m，3H)，0.67-.0.82(m，10H)；IR(純凈，cm-1)2931，2497，1654實(shí)施例38三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.37)產(chǎn)率50％。
質(zhì)量265(M++1)，287(M++Na)；1HNMR(d4-McOH)δ4.84(bs，1H)，4.01-4.03(m，2H)，3.66-3.70(m，1H)，3.50-3.53(m，1H)，2.26-2.29(m，2H)，2.18-2.22(m，2H)，1.74-1.77(m，6H)，1.51-1.58(m，4H)，0.99-1.01(d，3H，J＝8Hz)；IR(KBr，cm-1)3169，2917，2240，1673實(shí)施例391-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.38)產(chǎn)率30％。
質(zhì)量293(M++1)，315(M++Na)；1HNMR(CDCl3)δ4.75(bs，1H)，3.85-3.87(m，1H)，3.64-3.71(m，2H)，3.29-3.35.(m，3H)，2.83-2.90(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，2.11-2.22(m，6H)，1.78-1.88(m，4H)，0.96-.0.98(d，6H，J＝8Hz)；IR(純凈，cm-1)3263，2924，2241，1645實(shí)施例40三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.39)產(chǎn)率5％。
質(zhì)量279(M++1)，301(M++Na)；1HNMR(CDCl3)δ4.79(bS，1H)，3.96-3.98(m，1H)，3.53-3.61(m，2H)，3.06-3.10(m，1H)，2.25-2.29(m，3H)，1.84-1.88(m，1H)，1.72-1.75(m，1H)，1.51-1.55(m，4H)，1.35-1.37(m，1H)，1.22-1.35(m，4H)，0.89-0.96(m，5H)；IR(純凈，cm-1)2856，2248，1669，1513實(shí)施例41三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.40)產(chǎn)率35.3％。
質(zhì)量279(M++1)，301(M++Na)；1HNMR(CDCl3)δ7.16-7.18(d，2H，J＝8Hz)，6.86-6.88(d，2H，J-8Hz)，4.76(bs，1H)，3.55-3.84(m，4H)，2.11-2.33(m，4H)；IR(純凈，cm-1)2244，1650，1597實(shí)施例42三氟乙酸1-[1-氧代-2-異丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.41)產(chǎn)率66.6％。
質(zhì)量211(M++1)，233(M++Na)；1HNMR(d4-MeOH)δ5.01(bs，1H)，3.62-3.64(m，1H)，3.60-3.61(m，1H)，2.28-2.31(m，2H)，2.08-2.18(m，4H)，0.99-1.01(d，6H，J＝8Hz)；IR(純凈，cm-1)2877，2251，1651，1555實(shí)施例43三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.42)產(chǎn)率21.8％。
質(zhì)量311(M++1)，333(M++Na)；1HNMR(CDCl3)δ5.31-5.33(bs，1H)，4.70-4.72(d，1H，J＝8Hz)，4.63-4.65(d，1H，J＝8Hz)，4.02-4.15(m，2H)，3.30-3.42(m，4H)，2.14-3.12(m，3H)，1.82-1.90(m，5H)，1.32-1.42(m，3H)，1.05-1.08(m，2H)，0.92-0.94(d，3H，J＝8Hz)；IR(KBr，cm-1)3470，3403，2340，1665，1630。
實(shí)施例44三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-嗎啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷(化合物No.43)產(chǎn)率10.5％。
質(zhì)量300(M++1)，322(M++Na)；1HNMR(CDCI3)δ4.62(bs，1H)，3.68-3.72(m，5H)，3.44-3.55(m，2H)，3.18-3.40(m，7H)IR(KBr，cm-1)2828，1670，1429
實(shí)施例45三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.44)產(chǎn)率40％。
質(zhì)量325(M++1)；1HNMR(CDCl3)δ5.28(bs，1H)，4.57-4.59(m，2H)，3.88-4.10(dd，2H，J＝16Hz，16Hz)，3.60-3.63(t，1H，J＝6Hz)，3.22-3.33(m，2H)，1.96-2.08(m，2H)，1.80-1.83(m，2H)，1.41-1.44(t，6H，J＝5.5Hz)，1.27-1.37(m，4H)，1.01-1.06(m，2H)，0.87-0.90(d，3H，J＝L1Hz)；IR(純凈，cm-1)2249，1673，1560實(shí)施例46三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-環(huán)己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙酰基)]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.45)產(chǎn)率66.6％。
質(zhì)量385(M+-1)；1HNMR(CDCl3)δ4.84(bs，1H)，4.76(bs，1H)，4.05-4.19(m，4H)，3.98-4.01(m，1H)，3.80-3.87(m，1H)，3.61-3.68(m，7H)，1.42-4.48(m，6H)，1.31-1.34(m，8H)；IR(純凈，cm-1)2933，2239，1669，1609，1534。
實(shí)施例47雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1，2-雙-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.46)產(chǎn)率96％。
質(zhì)量483(M++1)，505(M++Na)；1HNMR(d4-MeOH)δ8.71-8.75(dd，2H，J＝8Hz，8Hz)，8.44-8.52(m，2H)，7.85-7.99(m，4H)，5.25(bs，1H)，4.56-4.58(d，1H，J＝8.5Hz)，3.94-3.99(dd，1H，J＝9Hz，9Hz)，3.61-3.66(m，4H)，3.36-3.39(m，3H)，3.22-3.26(m，5H)；IR(純凈，cm-1)2362，1673，1524
實(shí)施例48三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.47)產(chǎn)率82.2％。
質(zhì)量325(M++1)，347(M++Na)；1HNMR(d4-MeOH)δ5.33-5.36(t，1H，J＝4Hz)，4.72-4.74(d，IH，J＝8Hz)，4.63-4.65(d，1H，J＝8Hz)，4.06-4.09(m，2H)，3.47-3.51(m，1H)，3.36-3.40(m，2H)，1.95-2.10(m，4H)，1.04-1.21(m，5H)，0.90(s，9H)；IR(KBr，cm-1)3025，2964，2207，1678，1610。
實(shí)施例49三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氫萘基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.48)產(chǎn)率69.4％。
質(zhì)量299(M++1)，321(M++Na)；1HNMR(CDCl3)δ7.47-7.51(d，1H，J＝14Hz)，7.33-7.35(d，1H，J＝8Hz)，7.19-17.21(d，2H，J＝8Hz)，4.71(bs，1H)，3.74-4.00(m，3H)，3.42-3.55(m，3H)，2.77-2.92(m，2H)，2.05-2.21(m，7H)；IR(純凈，cm-1)3414，2950，2246，1675實(shí)施例50三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.49)產(chǎn)率71％。
質(zhì)量325(M++1)，347(M++Na)；1HNMR(d4-MeOH)δ5.32-5.34(t，1H，J＝4Hz)，4.67-4.74(dd，2H，J＝8Hz，8Hz)，4.08-4.11(d，2H，J＝12Hz)，3.47-3.51(m，1H)，3.37-3.38(d，2H，J＝4Hz)，1.95-2.05(m，2H)，1.57-1.60(m，4H)，1.32-1.38(m，3H)，0.90(s，9H)；IR(KBr，cm-1)2942，2867，2247，1662，1498。
實(shí)施例511-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基)-2-(4-氰基-3-噻唑烷并乙酰基)]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.50)產(chǎn)率17.7％。
質(zhì)量403(M+-1)；1HNMR(CDCl3)δ5.32(bs，1H)，4.71-4.87(m，3H)，4.11-4.23(m，2H)，3.75-3.79(m，2H)，3.51-3.64(m，4H)，3.27-3.36(m，4H)，1.86-1.90(m，2H)，1.77-180(m，4H)，1.30-1.35(m，5H)；IR(純凈，cm-1)2936，2247，1675，1540。
實(shí)施例52三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.51)產(chǎn)率43.9％。
質(zhì)量312(M++1)；1HNMR(d6-DMSO)δ5.32(bS，1H)，4.58-4.80(m，4H)，4.28-4.49(m，2H)，3.93-4.05(m，4H)，2.99-3.01(m，2H)，1.24-1.25(d，6H，J＝6Hz)；IR(KBr，cm-1)2934，2245，1669，1512。
實(shí)施例53雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.52)產(chǎn)率55％。
質(zhì)量385(M++1)；1HNMR(d4-MeOH)δ7.88-7.90(d，2H，J＝8Hz)，7.71-7.73(d，2H，J＝8Hz)，5.31-.533(t，1H，J＝4Hz)，4.77-4.78(d，1H，J＝8Hz)，4.70-4.72(d，1H，J＝8Hz)，4.41-4.44(m，3H)，4.0-4.12(m，1H)，3.46-3.53(m，4H)，3.37-3.39(m，3H)，1.42-1.46(m，4H)；IR(純凈，cm-1)3416，2946，2234，1676，1541。
實(shí)施例543-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.53)產(chǎn)率45.7％。
質(zhì)量457(M++1)，479(M++Na)；1HNMR(d4-MeOH)δ8.70-8.72(d，2H，J＝8Hz)，8.04-8.09(t，1H，J＝9Hz)，7.59-7.61(t，IH，J＝4Hz)，5.25-5.28(t，1H，J＝4.5Hz)，4.68-4.70(d，1H，J＝8Hz)，4.35-4.45(m，2H)，3.38-3.71(m，4H)，3.01-3.09(m，3H)，1.70-1.86(m，6H)，1.22-1.36(m，11H)，0.88-0.90(d，3H，J＝8Hz)；IR(純凈，cm-1)3418，2925，2246，1651實(shí)施例553-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-異丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.54)產(chǎn)率36％。
質(zhì)量408(M++1)；1HNMR(CDCl3)δ5.23(bs，1H)，4.76-4.78(d，1H，J＝8Hz)，4.68-4.70(d，1H，J＝8Hz)，4.51-4.53(d，1H，J＝8Hz)，3.47-3.52(m，1H)，3.30-3.37(m，4H)，3.10-3.17(m，2H)，2.90-2.94(m，2H)，2.75-2.78(m，1H)，2.64-2.68(m，1H)，2.33-2.36(m，1H)，2.03-2.11(m，2H)，1.75-1.86(m，5H)，1.41-1.43(d，3H，J＝8Hz)，1.38-1.40(d，3H，J＝8Hz)，1.12-1.22(m，4H)，0.89-0.91(d，3H，J＝8Hz)；IR(純凈，cm-1)3423，2931，2340，1636實(shí)施例56三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺?；?-4-哌啶基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.55)產(chǎn)率65.5％。
質(zhì)量424(M++1)，446(M++Na)；1HNMR(d4-MeOH)δ7.67-.7.69(d，2H，J＝8Hz)，7.44-7.46(d，2H，J＝8Hz)，5.29-5.31(t，1H，J＝4Hz)，4.67-4.69(d，1H，J＝8Hz)，4.60-4.62(d，1H，J＝8Hz)，3.99-4.01(d，2H，J＝8Hz)，3.75-3.78(m，2H)，3.36-3.37(d，2H，J＝8Hz)，3.10-3.16(m，1H)，2.46(s，3H)，2.38-2.41(m，2H)，1.98-2.01(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)；IR(KBr，cm-1)3464，2842，2111，1672，1606。
實(shí)施例57三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.56)產(chǎn)率16％。
質(zhì)量438(M++1)，460(M++Na)；1HNMR(CDCl3)δ7.65-7.67(d，2H，J＝8Hz)，7.33-7.35(d，2H，J＝8Hz)，5.24-5.26(t，IH，J＝4Hz)，4.68-4.70(d，1H，J＝8Hz)，4.58-4.60(d，1H，J＝8Hz)，3.49-3.57(m，5H)，3.26-3.27(d，2H，J＝4Hz)，2.56-2.60(m，6H)，2.46(s，6H)；IR(純凈，cm-1)3424，2939，2251，1666，1599。
實(shí)施例58三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.57)產(chǎn)率68.2％。
質(zhì)量361(M++1)；1HNMR(d4-MeOH)δ8.98-9.00(d，2H，J＝8Hz)，8.72-8.74(d，1H，J＝8Hz)，8.23-8.29(dd，1H，J-8Hz，8Hz)，4.74-4.78(t，1H，J＝8Hz)，4.32-4.35(d，1H，J＝8Hz)，4.23-4.25(d，1H，J＝8Hz)，3.42-3.70(m，5H)，3.02-3.10(m，6H)，2.17-2.20(m，4H)；IR(純凈，cm-1)3392，2949，2250，1676。
實(shí)施例59雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.58)產(chǎn)率33.6％。
質(zhì)量399(M++1)1HNMR(d4-MeOH)δ7.87-7.89(d 2H，J＝8Hz)，7.69-7.71(d，2H，J＝8Hz)，5.25-5.27(t，1H，J＝4Hz)，4.69-4.71(d，2H，J＝8Hz)，4.35-4.39(m，2H)，3.49-3.64(m，4H)，3.06-3.22(m，2H)，3.02-3.04(m，1H)，2.49-2.58(m，2H)，1.35(s，3H)；IR(CCl4，cm-1)3354，2236，1678。
實(shí)施例60三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.59)產(chǎn)率32.7％。
質(zhì)量375(M++1)；1HNMR(CDCl3)δ8.70-8.72(d，2H，J＝8Hz)，8.04-8.08(t，1H，J＝8Hz)，7.59-7.61(t，1H，J＝8Hz)，5.25-5.27(t，1H，J＝4Hz)，4.68-4.70(d，1H，J＝8Hz)，4.35-4.43(m，3H)，3.51-3.71(m，2H)，3.09-3.15(m，3H)，2.01-2.03(m，4H)，1.36(s，3H)；IR(CCl4，cm-1)3358，2142，1678。
實(shí)施例61三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.60)產(chǎn)率97.5％。
質(zhì)量311(M++1)，333(M++Na)；1HNMR(d4-MeOH)δ5.33-5.35(t，1H，J＝4Hz)，4.72-4.74(d，1H，J＝8Hz)，4.64-4.68(d，1H，J＝8Hz)，4.05-4.20(m，2H)，3.38-3.47(m，3H)，1.70-1.74(m，5H)，1.52-1.60(m，4H)，1.33-1.39(m，4H)，0.92-0.96(t，3H，J＝8Hz)；IR(KBr；cm-1)3461，2942，2117，1670，1640。
實(shí)施例62三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.61)
產(chǎn)率56％。
質(zhì)量405(M++1)；1HNMR(d4-MeOH)δ8.35-8.37(d，2H，J＝8Hz)，1.77-1.79(d，2H，J＝8Hz)，5.31-5.33(t，1H，J＝4Hz)，4.78-4.80(d，1H，J＝8Hz)，4.63-4.65(d，1H，J＝8Hz)，4.45(s，2H)，3.44-3.50(m，3H)，3.37-3.38(m，4H)，3.11-3.15(m，2H)，188-2.20(m，4H)；IR(KBr，cm-1)2939，2679和1652實(shí)施例63三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.62)產(chǎn)率55.5％。
質(zhì)量444(M++1)；1HNMR(d4-MeOH)δ7.78-7.80(d，2H，J＝8Hz)，7.65-7.67(d，2H，J＝8Hz)，5.29-5.31(t，1H，J＝4Hz)，4.68-4.70(d，1H，J＝8Hz)，4.60-4.62(d，1H，J＝8Hz)，4.00-4.01(d，1H，J＝8Hz)，3.77-3.81(dd，2H，J＝4Hz，6Hz)，3.31-3.36(m，2H)，3.06-3.18(m，2H)，2.44-2.49(m，2H)，1.99-2.05(m，2H)，1.65-1.72(m，2H)；IR(KBr，cm-1)3171，2357，1674，1605，1534，1440實(shí)施例64三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.63)產(chǎn)率58.3％。
質(zhì)量281(M++1)，303(M++Na)；1HNMR(d4-MeOH)δ5.33-5.35(t，1H，J＝4Hz)，4.71-4.72(d，1H，J＝6Hz)，4.64-4.65(d，1H，J＝6Hz)，3.93-3.97(dd，2H，J＝4Hz，8Hz)，3.50-3.54(m，2H)，3.37-3.39(d，2H，J＝6Hz)，2.38-2.40(m，1H)，2.28-2.32(m，1H)，1.78-1.88(m，2H)，1.60-1.63(m，1H)，1.42-1.54(m，4H)；IR(KBr，cm-1)2950，216，1675，1628，1511。
實(shí)施例65三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.64)產(chǎn)率85.3％。
質(zhì)量311(M++1)；1HNMR(d4-MeOH)δ5.33-5.35(t，1H，J＝4Hz)，4.71-4.73(d，IH，J＝8Hz)，4.63-4.65(d，1H，J＝8Hz)，4.11-4.16(m，1H)，3.38-3.39(d，2H，J＝4Hz)，3.12-3.16(m，1H)，1.92-2.05(m，4H)，1.39-1.41(m，1H)，1.32-1.38(m，4H)，1.20-123(m，3H)，0.90-0.94(t，3H，J＝8Hz)；IR(KBr，cm-1)3496，2328，1667，1551。
實(shí)施例66三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基環(huán)己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.65)產(chǎn)率61％。
質(zhì)量394(M++1)，416(M++Na)；1HNMR(CDCl3)δ5.31-5.33(t，1H，J＝4Hz)，4.68-4.70(d，1H，J＝8Hz)，4.52-4.54(d，1H，J＝8Hz)，4.01-4.05(m，4H)，3.51-3.63(m，5H)，2.56-2.68(m，2H)，2.11-2.20(m，2H)，1.71-1.80(m，4H)，1.44-1.53(m，6H)，0.90-0.92(d，3H，J-8Hz)；IR(CCl4，cm-1)3372，2944，2240，1679。
實(shí)施例67三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙?；?-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.66)產(chǎn)率43％。
質(zhì)量312(M++1)，334(M++Na)；1HNMR(d4-MeOH)δ5.32-5.35(t，1H，J＝4Hz)，4.71-4.73(d，1H，J＝8Hz)，4.64-4.66(d，1H，J＝8Hz)，4.54-4.57(m，1H)，4.05-4.15(m，2H)，3.38-3.51(m，4H)，3.15-3.19(m，1H)，2.70-2.83(m，1H)，2.13(s，3H)，1.97-2.05(m，2H)，1.44-1.55(m，1H)，1.24-1.29(m，1H)；
IR(純凈，cm-1)2922，1680和1651實(shí)施例68三氟乙酸1，1-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.67)產(chǎn)率70.5％。
質(zhì)量315(M++1)，337(M++Na)；1HNMR(CDCl3)δ5.62-5.65(dd，1H，J＝4Hz，J＝4Hz)，4.95-4.97(d，1H，J＝8.Hz)，4.73-4.75(d，1H，J＝8Hz)，3.97-4.08(m，2H)，3.79-3.93(m，2H)，3.11-3.15(m，1H)，1.98-2.05(m，2H)，1.85-1.89(dd，2H，J＝4Hz，4Hz)，1.36-1.41(m，3H)，1.0-1.09(m，2H)，0.93-0.95(d，3H，J＝8Hz)；IR(純凈，cm-1)3398，2252，1678，1530。
實(shí)施例693-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.68)產(chǎn)率15％。
質(zhì)量297(M++1)，319(M++Na)；1HNMR(CDCl3)δ5.32(bs，1H)，4.64-4.66(d，1H，J＝8Hz)，4.61-4.63(d，1H，J＝1H)，3.51(s，3H)，3.32-3.36(m，3H)，2.96-2.99(m，1H)，2.84-2.87(m，1H)，2.03-2.06(m，1H)，1.92-1.94(m，1H)，1.23-1.36(m，5H)，1.03-1.11(m，2H)，0.94-0.96(d，3H，J＝8Hz)；IR(純凈，cm-1)3302，2923，2244，1667。
實(shí)施例703-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.69)產(chǎn)率15％。
質(zhì)量297(M++1)，319(M++Na)；1HNMR(d4-MeOH)δ5.26-5.28(t，1H，J＝4Hz)，4.75-4.77(d，1H，J＝8Hz)，4.57-4.59(d，1H，J＝8Hz)，3.41-3.50(m，2H)，2.64-2.67(m，1H)，2.54-2.60(m，2H)，2.19(s，3H)，1.85-1.88(m，2H)，1.70-1.73(m，2H)，1.28-1.32(m，2H)，1.03-1.12(m，3H)，0.89-0.91(d，3H，J＝8Hz)；IR(純凈，cm-1)3421，2244，1660。
實(shí)施例71三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(2，3-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.70)產(chǎn)率60％。
質(zhì)量442(M++1)，464(M++Na)；1HNMR(d4-MeOH)δ7.65-7.68(dd，1H，J＝4Hz，4Hz)，7.42-7.45(dd，1H，J＝4Hz，4Hz)，7.31-7.35(dd，1H，J＝4Hz)4Hz)，5.34(bs，1H)，4.71-4.73(d，1H，J＝8Hz)，4.62-4.64(d，1H，J＝8Hz)，4.02-4.08(m，1H)，3.25-3.53(m，4H)，2.84-3.15(m，3H)，2.07-2.13(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，1.62-1.65(m，1H)，1.48-1.51(m，1H)，1.21-1.31(m，1H)；IR(純凈，cm-1)3351，2227，1676，1629.。
實(shí)施例723-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)]-肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.71)產(chǎn)率23.5％。
質(zhì)量458(M++1)，480(M++Na)；1HNMR(CDCl3)δ7.76-7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.62-7.64(D，2H，J＝8Hz)，5.17-5.19(t，1H，J＝4Hz)，4.83-4.85(d，1H，J＝8Hz)，4.71-4.73(d，1H，J＝8Hz)，4.63(s，1H)，4.51-4.57(m，1H)，3.66-3.69(d，1H，J＝12Hz)，3.50-3.53(m，1H)，3.41-3.47(m，4H)，3.35-3.39(m，1H)，2.52(s，3H)，1.84-1.88(m，2H)，1.43-1.47(m，2H)；IR(純凈，cm-1)2943，2240，1728，1666，1584。
實(shí)施例73雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.72)
產(chǎn)率52.8％。
質(zhì)量270(M++1)；1HNMR(d4-MeOH)δ5.32-5.34(t，1H，J＝4Hz)，4.74-4.76(d，1H，J＝8Hz)，4.62-4.64(d，1H，J＝8Hz)，3.36-3.53(m，8H)，2.17-2.21(m，3H)，1.77-1.86(m，2H)；IR(純凈，cm-1)3394，2250，1679。
實(shí)施例74三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(化合物No.73)產(chǎn)率67％。
質(zhì)量426(M++1)，448(M++Na)；1HNMR(d4-MeOH)δ7.78-7.80(d，2H，J＝8Hz)，7.65-7.67(d，2H，J＝8Hz)，4.79-4.81(t，1H，J＝4Hz)，3.92(s，2H)，3.79-3.82(m，2H)，3.62-3.66(m，1H)，3.47-3.51(m，1H)，3.14-3.17(m，1H)，2.43-2.49(t，2H，J＝8Hz)，2.16-2.29(m，4H)，2.01-2.03(d，2H，J＝8Hz)，1.61-1.68(m，2H)；IR(KBr，cm-1)3415，2332，1663，1580。
實(shí)施例753-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙?；?肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.74)產(chǎn)率47.6％。
質(zhì)量325(M++1)，347(M++Na)；1HNMR(CDCl3)δ5.18-5.20(t，1H，J＝4Hz)，4.76-4.78(d，1H，J＝8Hz)4.67-4.70(d，1H，J＝9.6Hz)，4.56-4.58(d，1H，J＝8Hz)，4.42-4.44(d，1H，J＝9Hz)，3.96-3.99(m，1H)，3.81-3.92(m，1H)，3.77-3.81(m，2H)，3.52-3.55(m，2H)，3.30-3.35(m，4H)，2.85-2.92(m，1H)，2.63-2.67(m，1H)，1.89(s，3H)，0.90-0.92(d，3H，J＝8Hz)；IR(純凈，cm-1)3343，2248，1676，1570。
實(shí)施例76
三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.75)產(chǎn)率38.9％。
質(zhì)量321(M++1)，343(M++Na)；1HNMR(d4-MeOH)δ5.32-5.34(t，1H，J＝4Hz)，4.70-4.72(d，1H，J＝8Hz)，4.61-4.63(d，1H，J＝8Hz)，4.04-4.06(d，1H，J＝8Hz)，3.53(bs，1H)，3.47-3.50(m，1H)，3.37-3.38(d，2H，J＝4Hz)，1.92-2.12(m，6H)，1.85-1.94(m，2H)，1.76-1.82(m，4H)，1.58-1.61(m，2H)；IR(KBr，cm-1)2927，2242，1663，1508。
實(shí)施例77三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.76)產(chǎn)率76.4％。
質(zhì)量354(M++1)，376(M++Na)；1HNMR(d4-MeOH)δ5.33-5.35(t，1H，J＝4Hz)，4.76-4.78(d，1H，J＝8Hz)，4.63-4.65(d，1H，J＝8Hz)，4.47-4.50(d，2H，J＝12Hz)，4.08-4.10(d，2H，J＝8Hz)，3.33-3.53(m，5H)，2.01-2.03(m，2H)，1.48-1.54(m，2H)，1.30(s，9H)；IR(KBr，cm-1)3427，2248，1673，1614。
實(shí)施例78雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.77)產(chǎn)率63.3％。
質(zhì)量415(M++1)，437(M++Na)；1HNMR(d4-MeOH)δ8.36(s，1H)，7.73-7.77(dd，1H，J＝4Hz，8Hz)，6.94-6.96(d，1H，J＝8Hz)，5.34-5.36(t，1H，J＝4Hz)，4.71-4.73(d，1H，J＝8Hz)，4.63-4.65(d，1H，J＝8Hz)，4.54-4.58(D，2H，J＝13Hz)，4.09-4.13(t，2H，J＝8Hz)，3.36-3.40(m，1H)，3.01-3.04(m，3H)，2.03-2.07(m，2H)，1.58-1.62(m，2H)；
IR(純凈，cm-1)2943，2248和1672實(shí)施例79三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.78)產(chǎn)率66.6％。
質(zhì)量362(M++1)，384(M++Na)；1HNMR(d4-MeOH)δ5.33-5.35(t，1H，J＝4Hz)，4.73-4.75(d，IH，J＝8Hz)，4.59-4.61(d，1H，J＝8Hz)，4.02-4.14(m，2H)，3.19-3.24(m，4H)，2.97(s，3H)，2.14-2.17(d，2H，J＝10Hz)，2.05-2.07(d，2H，J＝8Hz)，1.36-1.44(m，4H)；IR(KBr，cm-1)2940，2248，1677，1437。
實(shí)施例80三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(3，3，5-三甲基環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.79)產(chǎn)率48.5％。
質(zhì)量311(M++1)；1HNMR(d4-MeOH)δ5.34(bs，1H)，4.73-4.75(d，1H)，J＝8Hz)，4.65-4.67(d，1H，J＝8Hz)，4.04-4.14(m，2H)，3.61-3.64(m，1H)，3.38-3.39(d，2H，J＝4Hz)，1.95-1.99(m，1H)，1.77-1.80(m，1H)，1.62-1.65(m，1H)，1.46-1.49(m，4H)，1.10-1.12(d，3H，J＝8Hz)，0.99(s，6H)；IR(KBr，cm-1)3099，2246，1665，1628，1516。
實(shí)施例81三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.80)產(chǎn)率97％。
質(zhì)量257(M++1)，279(M++Na)；1HNMR(CDCl3)δ5.27(bs，1H)，4.71-4.73(d，1H，J＝8Hz)，4.55-4.57(d，1H，J＝8Hz)，3.84-3.90(m，2H)，3.66-3.69(t，1H，J＝6Hz)，3.28-3.37(m，4H)，1.35-1.37(t，3H，J＝4Hz)，1.26-1.27(d，6H，J＝6Hz)；IR(純凈，cm-1)2983，2251，1670。
實(shí)施例82三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.81)產(chǎn)率56％。
質(zhì)量360(M++1)；1HNMR(d4-MeOH)δ7.52(bs，5H)，5.43(bs，1H)，4.69-4.71(d，1H，J＝8Hz)，4.61-4.63(d，1H，J＝8Hz)，4.31-4.42(m，2H)，4.05-4.11(m，2H)，3.58-3.61(m，2H)，3.40-3.51(m，3H)，3.01-3.15(m，2H)，2.21-2.24(m，2H)，1.96-2.02(m，2H)；IR(純凈，cm-1)3411，2249，1675。
實(shí)施例83三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.82)產(chǎn)率41％。
質(zhì)量458(M++1)，480(M++Na)；1HNMR(d4-MeOH)δ7.85-7.87(d，2H，J＝8Hz)，7.58-7.60(d，2H，J＝8Hz)，5.31(bs，1H)，4.72-4.74(d，1H，J＝8Hz)，4.60-4.62(d，1H，J＝8Hz)，3.96-4.07(m，2H)，3.45-3.53(m，2H)，3.06-3.08(m，2H)，1.86-1.97(m，4H)，1.26-1.38(m，4H)；IR(KBr，cm-1)2943，2240，1673，1435。
實(shí)施例843-[1-氧代-2-(噠嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.83)產(chǎn)率30％。
質(zhì)量241(M++1)；1HNMR(d4-MeOH)δ5.25-5.27(t，1H，J＝4Hz)，4.78-4.81(d，1H，J＝10Hz)，4.72-4.74(d，1H，J＝8Hz)，3.50-3.56(m，2H)，3.30-3.37(m，2H)，2.95-2.98(t，2H，J＝5.5Hz)，2.72-2.83(m，2H)，1.25-1.34(m，4H)；IR(純凈，cm-1)2925，2244，1737，1663。
實(shí)施例85三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.84)產(chǎn)率75％。
質(zhì)量404(M++1)，426(M++Na)；1HNMR(d4-MeOH)δ5.32-5.34(t，1H，J＝4Hz)，4.79-4.81(d，1H，J＝8Hz)，4.65-4.67(d，1H，J＝8Hz)，4.03-4.13(m，2H)，3.57-3.59(t，1H，J＝4Hz)，3.48-3.53(q，2H，J＝8Hz)，3.38-3.39(d，2H，J＝4Hz)，3.21-3.26(m，1H)，2.96-2.97(d，3H，J＝6.5Hz)，2.11-2.14(m，2H)，1.98-2.04(m，2H)，1.71-1.80(m，2H)，1.44-1.50(m，2H)，1.35-1.37(d，6H，J＝8Hz)；IR(KBr，cm-1)2945，2245，1676，1435。
實(shí)施例86三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(化合物No.85)產(chǎn)率80％質(zhì)量383(M++1)，405(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ5.32-5.34(t，1H)，4.71-4.73(d，1H)，4.63-4.65(d，1H)，4.03-4.12(m，2H)，3.78-3.81(m，2H)，3.66-3.68(t，4H)，3.47-3.49(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.27-3.29(t，4H)，2.87-2.94(t，2H)，1.95-2.03(m，2H)，1.55-1.61(m，2H)IR(KBr，cm-1)2888，2246，1670，1542實(shí)施例87三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.86)產(chǎn)率70％質(zhì)量348(M++1)
1HNMR(d4-MeOH)δ5.32.-5.34(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.59-4.61(d，1H)，4.07-4.09(m，2H)，3.78-3.81(m，2H)，3.43-3.48(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，2.86(S，3H)，2.80-2.85(m，2H)，2.03-2.08(m，2H)，1.63-1.73(m，2H)IR(KBr，cm-1)3426，2929，2248，2110，1679實(shí)施例88三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(I(甲基磺?；?-哌啶-4-基)-2-異丙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.87)產(chǎn)率80％質(zhì)量390(M++1)，412(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ5.31-5.34(t，1H)，4.75-4.76(d，1H)，4.58-4.61(d，1H)，4.08-4.10(d，2H)，3.80-3.83(m，2H)，3.53-3.61(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，2.86(S，3H)，3.44-3.48(m，1H)，2.78-2.85(m，2H)，2.03-2.06(m，2H)，1.60-1.72(m，2H)，1.36-1.37(d，6H)IR(KBr，cm-1)3399，2937，2248，1672實(shí)施例89三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.88)產(chǎn)率80％質(zhì)量376(M++1)，398(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ5.31-5.34(t，1H)，4.74-4.76(d，1H)，4.65-4.67(d，1H)，4.03-4.25(m，2H)，3.80-3.82(m，2H)，3.44.3.48(m，1H)，3.25-3.29(q，2H)，3.38-3.39(d，2H)，2.86(S，3H)，2.80-2.85(m，2H)，2.03-2.05(m，2H)，1.64-1.70(m，2H)，1.30-1.34(t，3H)IR(KBr，cm-1)3501，2933，2246，1672實(shí)施例90三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.89)
產(chǎn)率80％質(zhì)量411(M++1)，433(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ5.32-5.33(t，1H)，4.73-4.78(d，1H)，4.64-4.66(d，1H)，4.03-4.11(m，2H)，3.77-3.81(m，2H)，3.66-3.69(t，4H)，3.48-3.51(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.26-3.29(m，6H)，2.88-2.90(m，2H)，1.92-1.96(m，2H)，1.53-1.56(m，2H)，1.31-1.36(t，3H)IR(KBr，cm-1)3361，2929，2247，1675實(shí)施例91三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.90)產(chǎn)率80％質(zhì)量355(M++1)，377(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ5.33-5.35(t，1H)，4.71-4.74(d，1H)，4.63-4.66(d，1H)，4.08-4.12(m，2H)，3.71-3.74(m，2H)，3.44-3.48(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.22-3.27(q，2H)，2.82-2.88(m，2H)，2.88(s，3H)，1.95-1.97(m，2H)，1.53-1.62(m，2H)，1.14-1.19(t，3H)IR(KBr，cm-1)3398，2935，2245，1675實(shí)施例92三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.91)產(chǎn)率80％質(zhì)量440(M++1)，462(M++Na)1HNMR(d4-MeOH) 7.72-7.74(d，2H)，7.12-7.15(d，2H)，5.29-5.31(t，1H)，4.67-4.69(d，1H)，4.59-4.61(d，1H)，4.05-4.07(m，2H)，3.90(s，3H)，3.72-3.77(m，2H)，3.35-3.37(d，2H)，3.17-3.19(m，1H)，2.38-2.44(m，2H)，1.99-2.03(m，2H)，1.65-1.71(m，2H)。
IR(KBr，cm-1)3471，2954，2246，1665實(shí)施例93
三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.92)產(chǎn)率90％質(zhì)量453(M++1)1HNMR(d4-MeOH)δ7.79-7.82(d，2H)，7.07-7.09(d，2H)，5.30-5.32(t，1H)，4.67-4.69(d，1H)，4.59-4.61(d，1H)，4.01-4.03(m，2H)，3.36-3.37(d，2H)，3.08-3.11(m，1H)，2.97-3.01(m，1H)，1.96-2.03(m，2H)，1.85-1.88(m，2H)，1.25-1.38(m，4H)IR(KBr，cm-1)2942，2247，1673，1596實(shí)施例94雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.93)產(chǎn)率90％質(zhì)量392(M++1)1HNMR(d4-MeOH)δ7.53-7.56(t，2H)，7.20-7.24(t，2H)，5.32-5.34(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.63-4.65(d，1H)，4.24-4.25(s，2H)，4.07-4.14(m，2H)，3.64-3.70(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.18-3.22(m，1H)，2.32-2.36(m，2H)，2.18-2.22(m，2H)，1.52-1.58(m，4H)IR(KBr，cm-1)2963，2248，1673，1513實(shí)施例95雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.94)產(chǎn)率95％質(zhì)量387(M1-+1)，400(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ7.55-7.58(t，2H)，7.23-7.25(t，2H)，5.31-5.33(t，1H)，4.70-4.72(d，1H)，4.59-4.61(d，1H)，4.35(s，2H)，4.02-4.14(m，2H)，3.46.3.59(m，3H)，3.37-3.38(d，2H)，3.07-3.15(m，2H)，2.18-2.24(m，2H)，1.83-1.87(m，2H)。
IR(KBr，cm-1)3364，2955，2251，1675
實(shí)施例96三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.95)產(chǎn)率87％質(zhì)量438(M++1)，460(M++Na)1HNMR(d4-MeOH) 8.332-8.338(d，1H)，8.16-8.18(d，1H)，7.83-7.86(dd，1H)，5.32-5.34(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.64-4.66(d，1H)，4.01-4.14(m，4H)，3.66-3.68(m，2H)，3.47-3.49(m，1H)，3.37-3.38(d，2H)，3.21-3.23(m，2H)，2.23-2.26(m，2H)，2.01-2.05(m，2H)IR(KBr，cm-1)2954，2249，1674，1539實(shí)施例97三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.96)產(chǎn)率90％質(zhì)量368(M++1)，390(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ5.35-5.53(t，1H)，4.74-4.76(d，1H)，4.63-4.65(d，1H)，4.04-4.16(m，2H)，3.64-3.70(m，1H)，3.38-3.41(d，2H)，3.18-3.22(m，1H)，2.05-2.08(m，2H)，1.96-1.99(m，2H)，1.36-1.52(m，4H)，1.2(s，9H)IR(KBr，cm-1)3342，2949，2242，1693，1534實(shí)施例983-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺?；?氨基環(huán)己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.97)產(chǎn)率45％質(zhì)量390(M++1)，412(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ5.27-5.28(t，1H)，4.71-4.83(m，2H)，3.42-3.82(m，2H)，3.27-3.34(m，3H)，2.80(s，3H)，2.76-2.80(m，2H)，2.12-2.15(m，2H)，1.90-1.93(m，2H)，1.25-1.44(m，4H)，1.02-1.07(t，3H)。
IR(KBr，cm-1)3587，3218，2243，1739，1677實(shí)施例99三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.98)產(chǎn)率60％質(zhì)量367(M++1)1HNMR(d4-MeOH)δ5.33-5.35(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.68-4.70(d，IH)，4.02-4.15(m，2H)，3.76-3.80(m，1H)，3.38-3.48(m，1H)，3.32-3.33(d，2H)，1.75-1.78(m，8H)，1.2(s，9H)。
IR(KBr，cm-1)3408，2933，2159，1672實(shí)施例100雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.99)產(chǎn)率90％質(zhì)量428(M++1)，450(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ7.80-7.83(d，2H)，7.73-7.75(d，2H)，5.35-5.53(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.63-4.65(d，1H)，4.20(s，2H)，4.10-4.18(m，2H)，3.48-3.75(m，3H)，3.38-3.39(d，2H)，3.25-3.27(m，2H)，2.26-2.29(m，2H)，2.03-2.05(m，2H)。
IR(KBr，cm-1)3411，2934，2248，1675，1647實(shí)施例101三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲?；?氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.100)產(chǎn)率75％質(zhì)量428(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ7.86-7.89(t，2H)，7.18-7.22(t，2H)，5.32-5.34(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.60-4.62(d，1H)，4.09-4.20(m，2H)，3.46-3.50(m，2H)，3.39-3.40(d，2H)，1.77-1.89(m，8H)。
IR(KBr，cm-1)3273，2949，2248，1675，1644實(shí)施例102三-鹽酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.101)產(chǎn)率87％質(zhì)量466(M++1)，488(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ8.332-8.338(d，1H)，8.16-8.18(d，1H)，7.83-7.86(dd，1H)，5.35-5.37(t，1H)，4.64-4.82(m，4H)，4.05-4.24(m，4H)，3.78-3.82(m，2H)，3.47-3.49(m，1H)，3.32-3.40(m，4H)，2.22-2.30(m，3H)，2.01-2.05(m，3H)，1.35-1.39(t，3H)。
IR(KBr，cm-1)2946，2247，1696，1667實(shí)施例103雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.102)產(chǎn)率59％質(zhì)量471(M++1)1HNMR(d4-MeOH)δ7.81-7.83(d，2H)，7.66-7.68(d，2H)，5.32-5.34(t，1H)，4.73-4.75(d，1H)，4.65-4.67(d，1H)，4.1(s，2H)，4.03-4.06(m，2H)，3.53-3.69(m，2H)，3.46-3.50(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.46-3.50(m，1H)，2.23-2.26(m，2H)，2.01-2.05(m，2H)IR(KBr，cm-1)2945，2249，1674，1613實(shí)施例104雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金剛烷-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.103)產(chǎn)率53％質(zhì)量461(M+1)1HNMR(d4-MeOH)δ5.32-5.34(t，1H)，4.71-4.73(d，2H)，4.63-4.65(d，1H)，4.05-4.08(m，2H)，3.8(s，2H)，3.48-3.50(m，3H)，3.37-3.39(d，2H)，3.32-3.33(m，2H)，2.03-2.09(m，2H)，1.85-2.02(m，11H)，1.72-1.75(m，6H)IR(KBr，cm-1)2910，1674，1558實(shí)施例105雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氫苯并(14)二噁烷-6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(化合物No.104)產(chǎn)率80％質(zhì)量461(M++1)，483(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ7.22-7.23(d，1H)，6.94-6.97(dd，1H)，6.79-6.82(d，2H)，5.32-5.34(t，1H)，4.73-4.75(d，1H)，4.64-4.67(d，1H)，4.24(s，1H)，4.00-4.05(m，4H)，3.50-3.51(m，2H)，3.46-3.47(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.15-3.32(m，2H)，2.21-2.23(m，2H)，2.03-2.05(m，2H)IR(KBr，cm-1)2949，1677，1620實(shí)施例106雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.105)產(chǎn)率60％質(zhì)量437(M++1)，459(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)7.60-7.62(d，2H)，7.35-7.37(d，2H)，5.32-5.33(t，1H)，4.73-4.76(d，1H)，4.65-4.67(d，1H)，4.07-(s，1H)，3.92-4.00(m，2H)，3.59-3.64(m，2H)，3.51-3.52(m，1H)，3.17-3.38(d，2H)，3.15-3.32(m，2H)，2.18-2.21(m，2H)，1.99-2.05(m，2H)IR(KBr，cm-1)2924，1677，1620實(shí)施例107三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.106)產(chǎn)率66％質(zhì)量408(M++1)，427(M++Na)
1HNMR(d4-MeOH)δ8.66-8.67(d，2H)，7.20-7.23(t，1H)，5.32-5.34(t，1H)，4.68-4.72(d，1H)，4.63-4.67(d，1H)，4.60-4.62(m，2H)，4.09-4.19(m，2H)，3.72-3.74(m，2H)，3.47-3.53(m，3H)，3.38-3.39(d，2H)，2.25-2.28(m，2H)，2.03-2.05(m，2H)IR(KBr，cm-1)2978，1678，1517實(shí)施例108雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(嗎啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.107)產(chǎn)率86％質(zhì)量397(M++1)，419(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ5.32-5.34(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.63-4.65(d，1H)，4.28(s，2H)，4.02-4.14(m，2H)，3.70-3.71(t，4H)，3.61-3.63(m，2H)，3.47-3.51(m，1H)，3.42-3.43(m，2H)，3.38-3.39(d，2H)，3.32(t，4H)，2.21-2.24(m，2H)，1.99-2.03(m，2H)IR(KBr，cm-1)2977，1676，1539實(shí)施例109雙-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(環(huán)丙基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.108)產(chǎn)率40％質(zhì)量367(M++1)，389(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ5.31-5.33(t，1H)，4.72-4.75(d，1H)，4.63-4.66(d，1H)，4.01-4.09(m，2H)，3.87(s，2H)，3.51-3.53(m，2H)，3.48-3.50(m，1H)，3.37-3.38(d，2H)，3.14-3.16(m，2H)，2.73-2.77(m，1H)，2.20-2.23(m，2H)，2.01-2.03(m，2H)，0.76-0.79(m，2H)，0.52-0.56(m，2H)IR(KBr，cm-1)2994，1677，1541實(shí)施例110雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)哌啶-4-基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.109)
產(chǎn)率80％質(zhì)量461(M++1)，483(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ7.59-7.90(m，8H)，5.31-5.33(d，1H)，4.71-4.73(d，2H)，4.61-4.64(d，1H)，4.45(s，2H)，4.01-4.12(2H)，3.59-3.66(m，2H)，3.50-3.53(m，1H)，3.37-3.38(d，2H)，3.15-3.32(m，2H)，2.25-2.27(m，2H)，2.03-2.05(m，2H)IR(KBr，cm-1)2944，2247，1676實(shí)施例111雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(嗎啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.110)產(chǎn)率51％質(zhì)量397(M++1)，419(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ5.32-5.33(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.64-4.66(d，1H)，4.51-4.54(m，1H)，4.24-4.34(m，2H)，4.03-4.05(m，2H)，3.96(t，4H)，3.78-3.82(m，1H)，3.48-3.51(m，IH)，3.38-3.39(d，2H)，3.32-3.34(t，4H)，3.07-3.19(m，1H)，2.84-2.90(m，1H)，2.03-2.05(m，2H)，1.51-1.64(m，2H)IR(KBr，cm-1)2949，2247，1673實(shí)施例112三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.111)產(chǎn)率66％質(zhì)量452(M++1)，474(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ8.32-8.33(d，1H)，8.14-8.16(d，1H)，7.83-7.85(dd，1H)，5.32-5.33(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.59-4.63(d，1H)，3.98-4.08(m，4H)，3.38-3.39(t，2H)，3.21-3.23(m，2H)，2.28-2.30(m，2H)，2.19-2.20(m，2H)，1.53-1.62(m，4H)IR(KBr，cm-1)2977，1676，1539
實(shí)施例113雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.112)產(chǎn)率75％質(zhì)量442(M++1)1HNMR(d4-MeOH)δ7.80-7.82(d，1H)，7.72-7.74(d，1H)，5.32-5.33(d，1H)，4.71-4.73(d，1H)，4.53-4.65(d，1H)，4.02-4.13(m，4H)，3.38-3.39(d，2H)，3.07-3.15(m，2H)，2.29-2.31(m，2H)，2.18-2.20(m，2H)，1.56-1.63(m，4H)。
IR(KBr，cm-1)2946，2226，1676實(shí)施例114雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.L 13)產(chǎn)率85％1HNMR(d4-MeOH)δ7.60-.762(d，2H)，7.34-7.36(d，2H)，5.32-5.33(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.65-4.67(d，1H)，3.98-4.09(m，4H)，3.37-3.38(d，2H)，3.07-3.15(m，2H)，2.29-2.31(m，2H)，2.17-2.19(m，2H)，1.53-1.59(m，4H)質(zhì)量451(M++1)IR(KBr，cm-1)2948，1677，1544實(shí)施例115鹽酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.114)產(chǎn)率70％質(zhì)量362(M++1)，384(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ5.33-5.35(t，1H)，4.73-4.76(d，1H)，4.64-4.66(d，1H)，4.06-4.14(m，2H)，3.38-3.40(d，2H)，3.15-3.25(m，2H)，2.97(s，3H)，2.14-2.16(m，2H)，2.01-2.03(m，2H)，1.36-1.50(m，4H)。
IR(KBr，cm-1)2936，1664和1444
實(shí)施例116三鹽酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(化合物No.115)產(chǎn)率70％質(zhì)量438(M++1)，460(M++Na)1HNMR(d4-MeOH)δ8.32-8.33(d，1H)，8.18(s，1H)，7.84-7.86(d，1H)，5.34-5.35(t，1H)，4.73-4.75(d，1H)，4.66-4.68(d，1H)，4.11-4.28(m，4H)，381-3.83(m，2H)，3.67-3.69(m，1H)，3.48-3.49(m，2H)，3.38-3.39(d，1H)，2.27-2.29(m，2H)，2.03-2.11(m，2H)1R(KBr，cm-1)2940，2246和1695方案2的實(shí)施例實(shí)施例117[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷](化合物No.1)。
產(chǎn)率97.32％；熔點(diǎn)126-128℃；質(zhì)量(m/z)209(M++1)，231(M++Na)；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ4.79-4.82(m，1H)，4.27-4.30(dd，1H，J＝4Hz，4Hz)，3.91-3.94(m，1H)，3.59-3.62(m，1H)，3.22-3.39(m，6H)，2.19-2.31(m，4H)；IR(KBr，cm-1)3000，2364，1673，1430。
實(shí)施例118[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(4-異丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷](化合物No.2)產(chǎn)率53.92％；質(zhì)量(m/z)251(M++1)；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ4.79-4.82(m，1H)，4.28-4.30(m，1H)，3.56-3.74(m，2H)，2.41-3.47(m，7H)，2.21-2.37(m，4H)，1.31-1.33(d，6H，J＝8Hz)；IR(CCl4，cm-1)3480，2962，2302，1677，1453。
方案3的實(shí)施例實(shí)施例119[鹽酸4-氰基-3-(1-異丙基肼基)羰基噻唑烷](化合物No.31)產(chǎn)率52.63％；熔點(diǎn)148-150℃(dec.)；質(zhì)量(m/z)215(M++1)，199；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ5.13-5.15(d，1H，J＝8Hz)，4.59-4.62(m，1H，)，4.24-4.28(m，2H)，3.42-3.46(dd，1H，J＝6Hz，4Hz)，2.96-3.00(t，1H，J＝8Hz)，1.22-1.26(t，6H，J＝8Hz)；IR(KBr，cm-1)3646，2940，2355，1649。
實(shí)施例120[鹽酸2-氰基-1-(1-環(huán)己基肼基)羰基吡咯烷](化合物No.32)產(chǎn)率22.62％；熔點(diǎn)160-162℃(dec.)；質(zhì)量(m/z)237(M++1)，155；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.75-8.77(bs，2H)，4.14-4.25(bs，2H，)，3.53-3.65(Bs，1H)，3.50-3.52(Bs，1H)，2.60-2.80(bs，1H)，2.06-2.27(m，3H)，1.79-1.90(m，6H)，1.65-1.68(m，1H)，1.23-1.29(m，3H)；IR(KBr，cm-1)3646，3245，2931，2360，1666。
實(shí)施例121[鹽酸4-氰基-3-(1-環(huán)己基肼基)羰基噻唑烷](化合物No.33)產(chǎn)率32.46％；熔點(diǎn)166-168℃(dec.)；質(zhì)量(m/z)255(M++1)，173；1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ4.863-4.88(d，1H，J＝8Hz)，4.18-4.20(d，2H，J＝8Hz)，3.29-3.32(m，1H)，3.16-3.20(t，1H，J＝8Hz)，2.92-2.96(t，1H，J＝8Hz)，1.66-1.73(m，2H)，1.54-1.64(m，4H)，1.49-1.53(m，1H)，1.18-1.23(m，2H)，1.04-1.10(m，1H)；
IR(KBr，cm-1)3748，3226，2934，2345，1656。
藥物組合物可以單獨(dú)或聯(lián)合使用藥學(xué)上有效量的通式I所示化合物來制備藥物組合物。通常的做法是施用以藥物劑型的化合物，它包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和至少一種活性成分。這些劑型可以通過各種途徑施用，包括經(jīng)口、局部、經(jīng)皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、肺等。
僅通過實(shí)施例給出了以下藥學(xué)制劑，但決不限制它們可以使用的方式。
口服制劑口服制劑可以以固體劑型施用，例如小丸、粉劑、小藥囊或小離散單元如片劑或膠囊等。其它口服藥物制劑包括單相或雙相液體劑型，呈易于使用的形式或適合重建的形式，如混合物、糖漿、懸浮液或乳液。此外，所述制劑可含有稀釋劑、分散劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、表面活性劑、防腐劑、螯合劑和/或其它可用的藥物添加劑?？梢允褂盟曰蚍撬暂d體，若需要的話，可以含有合適的甜味劑、調(diào)味劑或類似物質(zhì)。當(dāng)為懸浮液或乳液時(shí)，還可以有合適的增稠劑或懸浮劑或乳化劑?；蛘?，所述化合物可以沒有其它添加劑的純形式施用，例如膠囊或小藥囊。也可以和載體一起施用。通過基質(zhì)或擴(kuò)散控制系統(tǒng)提供時(shí)，藥物制劑可具有緩慢、延遲或控釋的活性成分。
當(dāng)本發(fā)明化合物或其鹽或合適復(fù)合物以離散單元?jiǎng)┬腿缙瑒┐嬖跁r(shí)，它還可以包含本領(lǐng)域所用的藥學(xué)上為惰性的賦形劑。合適賦形劑的一些例子包括乳糖、纖維素及其衍生物如微晶纖維素、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、乙基纖維素、磷酸二鈣、甘露醇、淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種樹膠如阿拉伯膠、黃芪膠、黃原膠、藻酸鹽及其衍生物、山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇、硬脂酸鎂、滑石、膠體二氧化硅、礦物油、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、乙醇酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素、各種乳化劑如聚乙二醇、山梨糖醇、脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙氧基化脂肪酸單酯、聚乙氧基化脂肪酸二酯以及它們的混合物制備口服劑型典型的片劑具有以下組分
口服制劑按照以下組成制備片劑制劑實(shí)施例122成分量(mg/片)通式I的活性成分 20.0mg微晶纖維素 200.0mg淀粉50.0mg硬脂酸鎂5.0mg滑石2.0mg實(shí)施例123成分量(mg/片)通式I的活性成分 10mg乳糖75mg淀粉50.0mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 5mg乙醇酸淀粉鈉5mg硬脂酸鎂2mg膠體二氧化硅5mg實(shí)施例124成分量(mg/片)活性成分5mg微晶纖維素 80.5mg淀粉8.0mg滑石3.3mg硬脂酸鎂1.6mg膠體二氧化硅1.6mg通過40#的篩子篩分活性成分、乳糖和淀粉，并摻合在一起。然后，用聚乙烯吡咯烷酮溶液將所述摻合物造粒。所得物質(zhì)通過16#篩子進(jìn)行篩分。然后，在50-60℃下干燥所得顆粒，并通過16#篩子。通過60#篩子篩分乙醇酸淀粉鈉、硬脂酸鎂和膠體二氧化硅，并和所述顆粒摻合。然后所得摻合物壓縮成片劑。
可以通過任何其它常規(guī)材料將上述成分摻合成片劑。
腸胃外制劑對(duì)于腸胃外施用藥，所述化合物或其鹽或合適復(fù)合物可以存在于無菌載體中，所述載體可以是水性或非水性載體或者它們的組合物。載體的例子是水、油酸乙酯、油以及多元醇的衍生物、二醇及其衍生物。它可以包含注射制劑中常用的添加劑，如穩(wěn)定劑、增溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、抗氧化劑、助溶劑、絡(luò)合劑、滲透性調(diào)節(jié)劑等。
一些合適的添加劑例如酒石酸鹽、檸檬酸鹽或類似緩沖劑，醇，氯化鈉、葡萄糖和高分子聚合物。其它可選擇的是無菌粉末重建。所述化合物可以每天給藥一次以上的注射方式，或者靜脈內(nèi)輸注射/滴注或者合適長(zhǎng)效制劑的形式給藥。
對(duì)于注射施用，所述活性成分或其鹽溶解或分散在無菌載體中。所述載體可以是水性或非水性的，且可以包含合適的表面活性劑、增溶劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、助溶劑、螯合劑、滲透性調(diào)節(jié)劑等。各種常用的賦形劑包含聚丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、氯化鈉、油酸乙酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇蓖麻油、聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯、糖酯、各種緩沖劑如磷酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、抗氧化劑如偏亞硫酸氫鈉。
可制備包含以下成分的注射制劑實(shí)施例125成分量通式I的活性成分 1mg聚乙二醇0.1mg等滲鹽水/WFI到1mg偏亞硫酸氫鈉其它制劑對(duì)于皮膚病學(xué)的施用以及口腔輸遞，推薦的制劑是包含通式I所示合適化合物的凝膠、軟膏劑、霜?jiǎng)?、貼片、搽劑、洗劑、口服灌洗劑、漱口液(gurgles)以及牙膏。
僅以說明的方式列出了上述實(shí)施例，決不是限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示化合物，其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物，它們可用于(I)使糖尿病中高血糖水平正?；?ii)治療涉及葡萄糖不耐受性的疾病以及(iii)用于清除哺乳動(dòng)物中的自由基； 式中，X是O、S、SO、SO2、NR7或CHR1；n是0或1；k是0或1；Z是O、S和NR7；兩個(gè)位置處的R1單獨(dú)選自氫，或者選自直鏈或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)鏈烯基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C5-C7)環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)狀鏈烯基、雜環(huán)烷基，芳基，芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基的取代或未取代基團(tuán)，其中，一個(gè)或多個(gè)雜原子單獨(dú)選自O(shè)、N或S；R2、R3、R4和R7單獨(dú)選自氫、全鹵烷基、-(CO)NR8R9、-(CO)R8、-(CO)OR8、-SO2R8、-SOR8、選自直鏈或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)鏈烯基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C5-C7)環(huán)狀鏈烯基、二環(huán)烷基、脒基 二環(huán)狀鏈烯基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基的取代或未取代基團(tuán)，其中，一個(gè)或多個(gè)雜原子單獨(dú)選自O(shè)、N或S；R5和R6單獨(dú)選自氫，或者選自直鏈或支鏈(C1-C12)烷基、(C2-C12)鏈烯基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C5-C7)環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基的取代或未取代基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)雜原子單獨(dú)選自O(shè)、N或S；R8和R9單獨(dú)選自氫，或選自直鏈或支鏈(C1-C12)烷基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、烷氧基環(huán)烷基、烷氧基芳基、全鹵烷基、(C2-C12)鏈烯基、(C3-C7)環(huán)烷基、全鹵環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、氰基雜環(huán)烷基、全鹵雜環(huán)烷基、(C5-C7)環(huán)鏈烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)鏈烯基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、全鹵芳基、全鹵雜芳基的取代和未取代基團(tuán)；當(dāng)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9表示的基團(tuán)進(jìn)行取代時(shí)，所述取代基任選并單獨(dú)由-(CO)-、-(CO)O、-(CO)NH-、-NH-、-NR8-、-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-(SO2)NH-、-NH(SO2)-、-O(CO)-或-NH(CO)-橋接；并選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代、肟、未取代或用R10取代選自直鏈或支鏈(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、全鹵烷基、全鹵環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳烷氧基烷基、全鹵芳基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、全鹵雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基芳基、全鹵雜芳基、?；?、酰氧基、?；被?、烷基氨基、芳基氨基、芳烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代、硫代烷基、芳基硫代、硫代芳基的基團(tuán)、羧酸或其衍生物、或磺酸或其衍生物，其中，所述基團(tuán)/取代基存在于相同或相鄰原子如碳或氮，任選在一起獨(dú)立形成5元、6元或7元環(huán)，所述環(huán)任選包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵，并任選包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子；其中，R10單獨(dú)選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代或肟；以及藥學(xué)上可用的水合物及其鹽；其前提是若k是0，則R4和R6一起任選形成6元環(huán)或7元環(huán)，它任選地包含2-3個(gè)單獨(dú)選自O(shè)、S和NR7的雜原子，R1為氫，N1連接到氫。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自(a)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷](b)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(4-異丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷](c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺?；?肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(aa)雙-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(bb)3-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(cc)三氟乙酸(dd)3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ee)三氟乙酸(ff)1-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(gg)三氟乙酸(hh)[鹽酸4-氰基-3-(1-異丙基肼基)羰基噻唑烷](ii)[鹽酸2-氰基-1-(1-環(huán)己基肼基)羰基吡咯烷](jj)[鹽酸4-氰基-3-(1-環(huán)己基肼基)羰基噻唑烷](kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ll)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷](mm)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(oo)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(pp)三氟乙酸1-[1-氧代-2(1-(4-甲基環(huán)己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(qq)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(rr)三氟乙酸1-[1-氧代-2-異丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ss)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(tt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-嗎啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-環(huán)己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙?；?]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ww)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(yy)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氫萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(zz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaa)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙?；?]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(bbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ccc)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ddd)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eee)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-異丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(fff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺?；?-4-哌啶基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhh)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(iii)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjj)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ooo)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ppp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基環(huán)己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qqq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙酰基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(rrr)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(sss)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ttt)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uuu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(vvv)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)]-肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(www)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xxx)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(yyy)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙酰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbb)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(eeee)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(hhhh)3-[1-氧代-2-(噠嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺?；?-哌啶-4-基)-2-異丙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺?；?-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(oooo)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(pppp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qqqq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(rrrr)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ssss)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(tttt)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(uuuu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(vvvv)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基環(huán)己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(wwww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(xxxx)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(yyyy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(zzzz)三-鹽酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(aaaaa)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbbb)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金剛烷-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccccc)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氫苯并(14)二噁烷-6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(ddddd)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eeeee)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(fffff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(嗎啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggggg)雙-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(環(huán)丙基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhhhh)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiiii)3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(嗎啡-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基](jjjjj)雙-三氟乙酸乙基-4-氰基噻唑烷(kkkkk)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(lllll)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(mmmmm)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnnnn)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ooooo)三鹽酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。
3.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1所述通式(I)所示的化合物、其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
4.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述化合物選自(a)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷](b)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(4-異丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷](c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰氫噻唑烷(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺酰基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(aa)雙-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(ee)[鹽酸4-氰基-3-(1-異丙基肼基)羰基噻唑烷](ff)[鹽酸2-氰基-1-(1-環(huán)己基肼基)羰基吡咯烷](gg)[鹽酸4-氰基-3-(1-環(huán)己基肼基)羰基噻唑烷烷](hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷](jj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ll)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-異丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷烷(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-嗎啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-環(huán)己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙?；?]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(tt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氫萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xx)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙酰基)]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-異丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺?；?-4-哌啶基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(fff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基環(huán)己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙?；?-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ttt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙酰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(yyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基氨基-4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(eeee)3-[1-氧代-2-(噠嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺?；?-哌啶-4-基)-2-異丙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺?；?-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(oooo)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(pppp)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基環(huán)己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(uuuu)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2[1(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟苯甲?；?氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(wwww)三-鹽酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(xxxx)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(yyyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金剛烷-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(zzzz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氫苯并(14)二噁烷-6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(aaaaa)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccccc)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(嗎啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ddddd)雙-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(環(huán)丙基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eeeee)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(fffff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(嗎啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhhhh)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiiii)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjjj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkkk)三鹽酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯代吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。
5.一種抑制包括人類的哺乳動(dòng)物的體組織中酶DPP-IV的方法，所述方法包括按需給哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1所述通式(I)所示的化合物、其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法選自(a)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷](b)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(4-異丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷](c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺?；?肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(aa)雙-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(ee)[鹽酸4-氰基-3-(1-異丙基肼基)羰基噻唑烷](ff)[鹽酸2-氰基-1-(1-環(huán)己基肼基)羰基吡咯烷](gg)[鹽酸4-氰基-3-(1-環(huán)己基肼基)羰基噻唑烷](hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷](jj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ll)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-異丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-嗎啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-環(huán)己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙酰基)]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(tt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氫萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xx)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙?；?]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-異丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-4-哌啶基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(fff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基環(huán)己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙?；?-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ttt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙?；?肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(yyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基氨基-4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(eeee)3-[1-氧代-2-(噠嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺?；?-哌啶-4-基)-2-異丙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(oooo)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(pppp)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺?；?氨基環(huán)己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(uuuu)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(wwww)三-鹽酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(xxxx)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(yyyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金剛烷-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(zzzz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氫苯并(14)二噁烷-6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(aaaaa)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccccc)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(嗎啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ddddd)雙-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(環(huán)丙基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eeeee)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(fffff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(嗎啡-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhhhh)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiiii)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjjj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkkk)三鹽酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。
7.一種清除包括人類的哺乳動(dòng)物的體組織中自由基的方法，所述方法包括按需給哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1所述通式(I)所示的化合物、其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述化合物選自(a)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷](b)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(4-異丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷](c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺?；?肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(aa)雙-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(ee)[鹽酸4-氰基-3-(1-異丙基肼基)羰基噻唑烷](ff)[鹽酸2-氰基-1-(1-環(huán)己基肼基)羰基吡咯烷](gg)[鹽酸4-氰基-3-(1-環(huán)己基肼基)羰基噻唑烷](hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷](jj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ll)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-異丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-嗎啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-環(huán)己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙?；?]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(tt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氫萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xx)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙酰基)]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-異丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺?；?-4-哌啶基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(fff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基環(huán)己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙酰基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)]-肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ttt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙酰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(yyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(eeee)3-[1-氧代-2-(噠嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺?；?-哌啶-4-基)-2-異丙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(oooo)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(pppp)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺?；?氨基環(huán)己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(uuuu)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(wwww)三-鹽酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(xxxx)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(yyyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金剛烷-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(zzzz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氫苯并(14)二噁烷-6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(aaaaa)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccccc)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(嗎啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ddddd)雙-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(環(huán)丙基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eeeee)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(fffff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(嗎啡-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhhhh)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiiii)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjjj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkkk)三鹽酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。
9.一種治療和/或預(yù)防與包括人類的哺乳動(dòng)物中葡萄糖不耐受有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括按需給哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1所述通式(I)所示的化合物、其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物選自(a)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷](b)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(4-異丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷](c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺酰基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(aa)雙-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(ee)[鹽酸4-氰基-3-(1-異丙基肼基)羰基噻唑烷](ff)[鹽酸2-氰基-1-(1-環(huán)己基肼基)羰基吡咯烷](gg)[鹽酸4-氰基-3-(1-環(huán)己基肼基)羰基噻唑烷](hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷](jj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ll)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-異丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-嗎啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-環(huán)己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙?；?]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(tt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氫萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xx)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙酰基)]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-異丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺?；?-4-哌啶基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(fff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基環(huán)己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙?；?-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)]-肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ttt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙?；?肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(yyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺酰基氨基-4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(eeee)3-[1-氧代-2-(噠嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺?；?-哌啶-4-基)-2-異丙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺?；?-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(oooo)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(pppp)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基環(huán)己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(uuuu)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(wwww)三-鹽酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(xxxx)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(yyyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金剛烷-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(zzzz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氫苯并(14)二噁烷-6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(aaaaa)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccccc)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(嗎啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ddddd)雙-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(環(huán)丙基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eeeee)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(fffff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(嗎啡-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhhhh)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiiii)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjjj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkkk)三鹽酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。
11.一種治療和/或預(yù)防包括人類的哺乳動(dòng)物中和DPP-IV有關(guān)疾病的方法，其特征在于，所述疾病選自(a)庫(kù)欣綜合癥，(b)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，(c)肥胖，(d)高升血糖素血癥，(e)包括潰瘍和HIV感染的疾病，(f)涉及增加胃空、酸分泌和饑餓的疾病，(g)包括多發(fā)性硬化的自身免疫疾病，(h)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，(i)格雷夫斯病，(j)腹瀉，(k)腸疾病患者的粘膜再生，(l)生長(zhǎng)激素缺乏，(m)神經(jīng)疾病和神經(jīng)心理疾病，(n)癌癥和腫瘤。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述化合物選自(a)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷](b)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(4-異丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷](c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺?；?肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(aa)雙-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(ee)[鹽酸4-氰基-3-(1-異丙基肼基)羰基噻唑烷](ff)[鹽酸2-氰基-1-(1-環(huán)己基肼基)羰基吡咯烷](gg)[鹽酸4-氰基-3-(1-環(huán)己基肼基)羰基噻唑烷](hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷](jj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ll)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-異丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-嗎啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-環(huán)己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙?；?]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(tt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氫萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xx)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙?；?]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-異丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺?；?-4-哌啶基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(fff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基環(huán)己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙?；?-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)]-肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ttt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙?；?肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(yyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(eeee)3-[1-氧代-2-(噠嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺?；?-哌啶-4-基)-2-異丙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺?；?-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(oooo)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(pppp)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基環(huán)己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(uuuu)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(wwww)三-鹽酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(xxxx)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(yyyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金剛烷-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(zzzz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氫苯并(14)二噁烷-6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(aaaaa)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccccc)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(嗎啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ddddd)雙-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(環(huán)丙基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eeeee)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(fffff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(嗎啡-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhhhh)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiiii)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjjj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkkk)三鹽酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。
13.治療患體細(xì)胞內(nèi)自由基積聚所導(dǎo)致病癥的包括人類的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括按需給哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1所述通式(I)所示的化合物、其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
14.權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述化合物選自(a)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷](b)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(4-異丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷](c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺?；?肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(aa)雙-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(ee)[鹽酸4-氰基-3-(1-異丙基肼基)羰基噻唑烷](ff)[鹽酸2-氰基-1-(1-環(huán)己基肼基)羰基吡咯烷](gg)[鹽酸4-氰基-3-(1-環(huán)己基肼基)羰基噻唑烷](hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷](jj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ll)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-異丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-嗎啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-環(huán)己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙?；?]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(tt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氫萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xx)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙?；?]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-異丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺?；?-4-哌啶基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(fff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基環(huán)己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙?；?-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ttt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙酰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(yyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(eeee)3-[1-氧代-2-(噠嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-異丙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺?；?-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(oooo)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(pppp)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺?；?氨基環(huán)己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(uuuu)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(wwww)三-鹽酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(xxxx)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(yyyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金剛烷-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(zzzz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氫苯并(14)二噁烷-6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(aaaaa)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccccc)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(嗎啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ddddd)雙-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(環(huán)丙基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eeeee)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(fffff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(嗎啡-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhhhh)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiiii)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjjj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkkk)三鹽酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。
15.權(quán)利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述病癥選自(a)阿爾茨海默病癥、帕金森癥、亨廷頓癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、普利朊病等；(b)糖尿病和糖尿病血管并發(fā)癥；(c)腸疾病，如腸缺血、輻射性炎性腸病、炎性腸病、胃癌和結(jié)腸直腸癌等；(d)肝疾病，如酒精中毒性肝病、慢性丙型肝炎等；(e)癌癥，如肺癌、結(jié)腸直腸癌、宮頸癌、乳房癌、惡性黑素瘤等；(f)心臟病如動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、缺血性卒中、內(nèi)皮功能紊亂等；(g)眼疾病，如白內(nèi)障形成、黃斑變性；(h)HIV疾??；(i)呼吸疾病，如慢性阻塞性肺病、哮喘等；(J)腎病，如腎小球腎炎、急性腎衰竭。
16.制備通式9a和10a所述化合物的方法， 式中，R4如權(quán)利要求1中所述，步驟(a)中“Boc”表示“叔丁氧基羰基”，所述方法包括(a)在40-110℃下，在堿存在下，使用非質(zhì)子溶劑使氯代酰基-2-氰基吡咯烷或氯代?；?4-氰基噻唑烷和合適的N-取代Boc氨基甲酸鹽(carbazate)反應(yīng)8-50小時(shí)，其中，N-取代Boc氨基甲酸鹽由烷基鹵化物制得，(b)在5-30℃下使用三氟乙酸將所得偶合產(chǎn)物脫保護(hù)0.25-2小時(shí)，由此制得所需產(chǎn)物。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中，所用非質(zhì)子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二噁烷，所用堿選自叔胺或堿性碳酸鹽。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中，所用非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃，所用堿是在催化量的碘化鉀存在下的碳酸鉀。
19.制備通式13和14所述化合物的方法， 式中，R4如權(quán)利要求1中所述，步驟(a)中“Boc”表示“叔丁氧基羰基”，所述方法包括(a)在40-110℃下，在堿存在下，使用非質(zhì)子溶劑使氯代?；?2-氰基吡咯烷或氯代酰基-4-氰基噻唑烷和合適的N-取代Boc氨基甲酸鹽反應(yīng)8-50小時(shí)，其中，N-取代Boc氨基甲酸鹽由醛和酮制得，(b)在5-30℃下使用三氟乙酸將所得偶合產(chǎn)物脫保護(hù)0.25-2小時(shí)，由此制得所需產(chǎn)物。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中，所用非質(zhì)子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二噁烷，所用堿選自叔胺或堿性碳酸鹽。
21.權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中，所用非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃，所用堿是在催化量的碘化鉀存在下的碳酸鉀。
22.制備通式9c和10c所述化合物的方法， 式中，R4和R2如權(quán)利要求1中所述，所述方法包括(a)在0-30℃下，在非質(zhì)子溶劑中，在堿存在下，使通式9a所示氰基噻唑烷或通式10a所示氰基吡咯烷的N-1-取代肼基酰基衍生物和?；?磺酰氯反應(yīng)1-8小時(shí)， (b)分離由此制得的通式9c或10c所示化合物。
23.權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中，所用堿選自叔胺或哌啶，所用非質(zhì)子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二噁烷、二氯甲烷或氯仿。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中，所用堿是三乙胺，所用非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃。
25.制備通式9b和10b所述化合物的方法， 式中，R4和R2如權(quán)利要求1中所述，所述方法包括(a)在20-70℃下，在醇溶劑中，使形成權(quán)利要求1所述R2所需的取代醛或酮和通式9a和10a所示化合物反應(yīng)0.5-6小時(shí)，制得相應(yīng)的Schiff堿， (b)在醇溶劑中，在催化量的四氯化鈦存在下，使用金屬氫化物還原Schiff堿，制得相應(yīng)的目標(biāo)化合物。
26.權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中，所用醇溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇，在步驟(b)中，所用金屬氫化物選自氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉。
27.權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中，所用醇溶劑是甲醇，所用Schiff堿是氰基硼氫化鈉。
28.制備通式5a和6a所述化合物的方法， 式中，R4如權(quán)利要求1中所述，步驟(a)中“Boc”表示“叔丁氧基羰基”，所述方法包括(a)在40-110℃下，在具有催化量的碘化鉀的堿存在下，使用非質(zhì)子溶劑使氯代酰基-2-氰基吡咯烷或氯代?；?4-氰基噻唑烷和Boc氨基甲酸鹽反應(yīng)6-50小時(shí)，分別制得通式5a或6a所示的化合物， (b)在0-30℃下，在非質(zhì)子溶劑中，在堿存在下，使通式5或6所示化合物和合適的碳酰氯或?；然蚧酋Ｂ确磻?yīng)0.5-6小時(shí)，(c)在0-30℃下，使用三氟乙酸將步驟b)所得化合物脫保護(hù)，分別制得通式5a或6a所示的相應(yīng)目標(biāo)化合物。
29.權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中，所用非質(zhì)子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二噁烷；所用堿選自堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或叔胺，在步驟(b)中，所用堿選自叔胺、吡啶，所述非質(zhì)子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二噁烷。
30.權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中，所用非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃；所用堿是催化量的碘化鉀存在下的碳酸鉀；在步驟(b)中，所用堿是三乙胺，所用非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃。
31.制備通式31和32所述化合物的方法， 式中，R7如權(quán)利要求1中所述，結(jié)構(gòu)式23-28中的取代基“Boc”表示“叔丁氧基羰基”，所述方法包括(a)在0-30℃下，在非質(zhì)子溶劑中，使通式23或24所示二叔丁氧基羰基保護(hù)的化合物和三氟乙酸酐反應(yīng)，分別制得通式25或26所示的化合物， (b)在0-30℃下，在非質(zhì)子溶劑中，使用三氟乙酸將步驟(a)制得的化合物脫保護(hù)1-4小時(shí)，分別制得通式27或28所示作為三氟乙酸鹽的化合物， (c)在堿存在下，在非質(zhì)子溶劑中使通式27或28所示化合物和合適的烷基鹵化物反應(yīng)，制得通式29或30所示的化合物， (d)任選使用Boc-碳酸酯在哌嗪環(huán)的N-1位置再次保護(hù)它們，之后在0-35℃下使用三氯乙酸在非質(zhì)子溶劑中將Boc基團(tuán)脫保護(hù)1-4小時(shí)來進(jìn)行純化，由此制得作為雙-三氟乙酸鹽的所需產(chǎn)物。
32.權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中，所用非質(zhì)子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二噁烷、二氯甲烷、二乙醚或氯仿；在步驟(b)中，所用非質(zhì)子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二噁烷、二氯甲烷、氯仿或二乙醚；在步驟(c)中，所用非質(zhì)子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二噁烷；所用堿選自叔胺、吡啶或堿性碳酸鹽，在步驟(d)中，所用非質(zhì)子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二噁烷、二氯甲烷、二乙醚或氯仿。
33.權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中，所用非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃或二氯甲烷；在步驟(b)中，所用非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃或乙腈；在步驟(c)中，所用非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃或乙腈；所用堿選自三乙胺或碳酸鉀；在步驟(d)中，所用非質(zhì)子溶劑是乙腈。
34.制備通式43和44所述化合物的方法， 式中，R4如權(quán)利要求1中所述，所述方法包括(a)在10-40℃下，在非質(zhì)子溶劑中，使通式36或37所示叔丁氧基羰基保護(hù)的化合物和三氟乙酸酐反應(yīng)，制得相應(yīng)的通式39或40所示的氰基化合物， (b)在5-40℃下，在非質(zhì)子溶劑中，使用三氟乙酸將步驟(a)制得的化合物脫保護(hù)0.25-2小時(shí)，分別制得通式41或42所示作為三氟乙酸鹽的化合物， (c)用堿性水溶液中和，之后通過柱色譜純化由此制得的游離堿，由此純化所述化合物，然后在0-20℃下用鹽酸合甲醇處理0.5-2小時(shí)，將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽酸鹽。
35.權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)中，所用非質(zhì)子溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二噁烷、二氯甲烷、二乙醚或氯仿；在步驟(b)中，所用非質(zhì)子溶劑選自二氯甲烷、二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙腈；在步驟(c)中，所用含水堿溶劑是含水碳酸氫鈉，其中，步驟(a)和(b)分別在25℃和20℃下進(jìn)行。
36.權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，在步驟(a)和(b)中，所述非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃。
37.權(quán)利要求1所述化合物在制造用于抑制包括人類的哺乳動(dòng)物體細(xì)胞中酶DPP-IV而提高活性GLP-I活性水平的藥物中的應(yīng)用。
38.權(quán)利要求37所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物選自(a)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷](b)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(4-異丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷](c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺?；?肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(aa)雙-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(ee)[鹽酸4-氰基-3-(1-異丙基肼基)羰基噻唑烷](ff)[鹽酸2-氰基-1-(1-環(huán)己基肼基)羰基吡咯烷](gg)[鹽酸4-氰基-3-(1-環(huán)己基肼基)羰基噻唑烷](hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷](jj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ll)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-異丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-嗎啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-環(huán)己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙?；?]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(tt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氫萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xx)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙?；?]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-異丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺?；?-4-哌啶基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(fff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基環(huán)己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙?；?-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)]-肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ttt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙?；?肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(yyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(eeee)3-[1-氧代-2-(噠嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-異丙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺?；?-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(oooo)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(pppp)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺?；?氨基環(huán)己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(uuuu)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(wwww)三-鹽酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(xxxx)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(yyyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金剛烷-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(zzzz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氫苯并(14)二噁烷-6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(aaaaa)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccccc)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(嗎啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ddddd)雙-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(環(huán)丙基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eeeee)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(fffff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(嗎啡-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhhhh)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiiii)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjjj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkkk)三鹽酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。
39.權(quán)利要求1所述化合物在制備用于治療與包括人類的哺乳動(dòng)物中葡萄糖不耐受有關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
40.權(quán)利要求39所述的化合物應(yīng)用，其特征在于，所述化合物選自(a)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷](b)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(4-異丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷](c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺酰基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(aa)雙-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(ee)[鹽酸4-氰基-3-(1-異丙基肼基)羰基噻唑烷](ff)[鹽酸2-氰基-1-(1-環(huán)己基肼基)羰基吡咯烷](gg)[鹽酸4-氰基-3-(1-環(huán)己基肼基)羰基噻唑烷](hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷](jj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ll)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-異丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-嗎啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-環(huán)己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙?；?]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(tt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氫萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xx)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙?；?]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-異丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺?；?-4-哌啶基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(fff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基環(huán)己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙?；?-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)]-肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ttt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙?；?肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(yyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(eeee)3-[1-氧代-2-(噠嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺?；?-哌啶-4-基)-2-異丙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(oooo)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(pppp)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺?；?氨基環(huán)己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(uuuu)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(wwww)三-鹽酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(xxxx)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(yyyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金剛烷-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(zzzz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氫苯并(14)二噁烷-6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(aaaaa)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccccc)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(嗎啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ddddd)雙-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(環(huán)丙基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eeeee)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(fffff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(嗎啡-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhhhh)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiiii)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjjj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkkk)三鹽酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。
41.權(quán)利要求1所述化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療包括人類的哺乳動(dòng)物體細(xì)胞內(nèi)自由基積聚所導(dǎo)致的病癥。
42.權(quán)利要求41所述的化合物應(yīng)用，其特征在于，所述化合物選自(a)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷](b)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(4-異丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷](c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺?；?肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(aa)雙-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(ee)[鹽酸4-氰基-3-(1-異丙基肼基)羰基噻唑烷](ff)[鹽酸2-氰基-1-(1-環(huán)己基肼基)羰基吡咯烷](gg)[鹽酸4-氰基-3-(1-環(huán)己基肼基)羰基噻唑烷](hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷](jj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ll)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-異丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-嗎啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-環(huán)己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙?；?]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(tt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氫萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xx)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙酰基)]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-異丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺?；?-4-哌啶基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(fff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基環(huán)己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙?；?-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ttt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙?；?肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(yyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(eeee)3-[1-氧代-2-(噠嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺酰基氨基-4-環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺?；?-哌啶-4-基)-2-異丙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(oooo)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(pppp)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺?；?氨基環(huán)己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(uuuu)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(wwww)三-鹽酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(xxxx)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(yyyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金剛烷-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(zzzz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氫苯并(14)二噁烷-6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(aaaaa)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccccc)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(嗎啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ddddd)雙-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(環(huán)丙基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eeeee)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(fffff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(嗎啡-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhhhh)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiiii)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjjj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkkk)三鹽酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。
43.權(quán)利要求1所述通式(I)所示化合物、其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與包括人類的哺乳動(dòng)物中DPP-IV有關(guān)的疾病。
44.權(quán)利要求43所述化合物的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物選自(a)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(哌嗪-2-基)-羰基吡咯烷](b)[雙-三氟乙酸2-氰基-1-(4-異丙基-2-哌嗪基)-羰基-吡咯烷](c)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(d)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(e)3-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(f)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))-1-苯基肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(g)1-[1-氧代-2-((2-(1，1-二甲基乙基氧羰基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(h)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(i)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(j)三氟乙酸1-(1-氧代-2-(1-(2-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(k)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(l)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-(1-甲基)乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(m)1-(1-氧代-2-((2，2-二乙基)-肼基)]乙基-2-氰基噻唑烷(n)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-乙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(o)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(p)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-苯基甲基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(q)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-硝基苯基甲基))肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(r)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(s)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)戊基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(t)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(u)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(v)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(w)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-甲基丙基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(x)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-苯基磺?；?肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(y)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(z)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((4-甲基)環(huán)己基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(aa)雙-三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(2-吡啶基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(bb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(cc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-((1-(4-甲基)環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(dd)三氟乙酸1-[1-氧代-2-((1-環(huán)庚基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(ee)[鹽酸4-氰基-3-(1-異丙基肼基)羰基噻唑烷](ff)[鹽酸2-氰基-1-(1-環(huán)己基肼基)羰基吡咯烷](gg)[鹽酸4-氰基-3-(1-環(huán)己基肼基)羰基噻唑烷](hh)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(2-環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ii)[三氟乙酸4-氰基-3-(1-苯基肼基)羰基噻唑烷](jj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kk)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ll)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基-2-異丙基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(mm)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基甲基)肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(nn)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(4-氯苯基)肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(oo)三氟乙酸1-[1-氧代-2-異丙基-2-肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(pp)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qq)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-嗎啉基羰基)肼基)乙基]-4-氰基噻唑烷(rr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ss)三氟乙酸1-[1-氧代-2-[(1-環(huán)己基)-2-(2-氰基-1-吡咯烷基乙酰基)]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(tt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(12-二-(2-(2-吡啶基)乙基氨基羰基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uu)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(vv)三氟乙酸1-[1-氧代-2-(1-四氫萘基肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(ww)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-叔丁基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xx)1-[1-氧代-2-(1-環(huán)己基)-2-(4-氰基-3-噻唑啉基乙?；?]肼基]乙基-2-氰基吡咯烷(yy)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氰基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaa)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbb)3-[1-氧代-2-[1-(4-甲基環(huán)己基)-2-(1-異丙基-4-哌啶基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-甲基苯基磺?；?-4-哌啶基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-甲基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eee)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶甲基)-4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(fff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氰基苯基甲基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(3-吡啶基甲基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-n-丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(iii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-硝基苯基甲基)-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(lll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-正丙基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(mmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲基環(huán)己基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-乙?；?-哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ooo)三氟乙酸11-二氧-3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ppp)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(qqq)3-[1-氧代-2-(1-甲基-2-(4-甲基環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(rrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(23-二氯苯基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(sss)3-[1-氧代-2-[1-甲基-2-(1-(4-氯苯基磺酰基)-哌啶-4-基)]-肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ttt)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(4-哌啶基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(uuu)三氟乙酸[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；?-哌啶-4-基)-肼基)]乙基-2-氰基吡咯烷(vvv)3-[1-氧代-2-(1-(4-甲基環(huán)己基)-2-乙酰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(www)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-降樟腦基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(xxx)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(叔丁基羰基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(yyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-哌啶-4-基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(zzz)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(aaaa)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(335-三甲基環(huán)己基)-肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbb)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-異丙基-2-乙基)-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(cccc)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-苯基甲基-哌啶-4-基)]-肼基]-乙基-4-氰基噻唑烷(dddd)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-(4-氯苯基磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(eeee)3-[1-氧代-2-(噠嗪-1-基)]乙基-4-氰基噻唑烷(ffff)三氟乙酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)-2-異丙基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(gggg)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(hhhh)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiii)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1(甲基磺?；?-哌啶-4-基)-2-異丙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjj)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkk)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(嗎啉基羰基)-哌啶-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(llll)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(N-乙基甲基氨基羰基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(mmmm)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(nnnn)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(oooo)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(pppp)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(4-氟代芐基)-哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(qqqq)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(rrrr)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ssss)3-[1-氧代-2-[1-(1-(甲磺酰基)氨基環(huán)己烷-4-基)-2-乙基]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(tttt)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[(1-(三甲基乙酰氨基)環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(uuuu)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(vvvv)三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-氟代苯甲酰)氨基環(huán)己烷-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(wwww)三-鹽酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]-2-乙基肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(xxxx)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[-1-(1-(2-氧代-2(4-三氟苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(yyyy)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(-金剛烷-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(zzzz)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(2，3-二氫苯并(14)二噁烷-6-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷(aaaaa)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(bbbbb)三-三氟乙酸3[2-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2(嘧啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ccccc)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2(嗎啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ddddd)雙-三氟乙酸3[1-氧代-2-[1-(1-(2-氧代-2-(環(huán)丙基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(eeeee)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(1-(2-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)哌啶-4-yl]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(fffff)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(1-(1-氧代-2-(嗎啡-4-基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(ggggg)三-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(hhhhh)雙-三氟乙酸3-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氰基苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(iiiii)3雙-三氟乙酸-[1-氧代-2-[1-(4-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)氨基環(huán)己-1-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷(jjjjj)鹽酸3-[1-氧代-2-(1-(1-甲磺?；被?4-環(huán)己基)肼基)]乙基-4-氰基噻唑烷(kkkkk)三鹽酸3-[-1-氧代-2-[1-(1-(-2-氧代-2-(5-氯吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式(I)所示一系列新化合物及其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物；(Ⅰ)式中，X、n、k、z、R
文檔編號(hào)A61P35/00GK1633420SQ03807734
公開日2005年6月29日 申請(qǐng)日期2003年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月8日
發(fā)明者A·杉卡拉那拉亞南 申請(qǐng)人:托倫脫藥品有限公司