專利名稱：晶體的制備方法、由該方法得到的晶體和所述晶體在藥物制劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及晶體的制備方法、由該方法得到的晶體和包含所述晶體的藥物制劑，特別是低劑量制劑，所述晶體的平均粒度在預(yù)定范圍內(nèi)且其最大粒度不超過預(yù)定值。
EP 0 648 778 A2公開了11β-苯甲醛肟-雌甾-4，9-二烯衍生物。這些化合物的合成和純化在參考文獻中有所描述。然而，在參考文獻中沒有描述結(jié)晶和成形步驟。與大多數(shù)甾族化合物相似，這些化合物從適當?shù)娜軇┙Y(jié)晶。然而，常規(guī)的冷卻或置換結(jié)晶產(chǎn)生粗粒結(jié)晶體(crystallizate)，其沒有被進一步詳細說明。
對于低劑量制劑，其只包含少量如0.1到2重量％的有效成份，對活性成分分布(含量均一性，CUT)的均一性和溶解動力學提出了具體要求。在這些低劑量制劑中，用其它藥物成分將非常有限量的活性成分稀釋到相當?shù)某潭?。不能超過某一平均粒度，并且分布范圍也不能太大，以使有效成份分布的均一性幾乎保持恒定。這個最大粒度取決于劑量和應(yīng)用形式，并可進行統(tǒng)計學上的測定。此外，對于低劑量制劑，必須考慮在胃中較小粒子比較大粒子溶解更迅速的事實。因此不能超過某一粒度，以滿足溶解動力學的需要(在45分鐘內(nèi)使超過70％的有效成份溶解)。
目前根據(jù)常規(guī)技術(shù)在噴射磨中使微粉化物質(zhì)微粉化，得到所需的有效成分分布的均一性和溶解動力學，特別是對于低劑量制劑而言。得到1.5到3μm的平均粒度。然而，通過部分無定形化和/或通過晶格結(jié)構(gòu)的破壞或擾亂引起表面積巨大的增加以及表面的熱力學活化。這些物理變化不僅引起純品形式的有效成份發(fā)生相當?shù)幕瘜W不穩(wěn)定作用，而且最主要的是當有效成份存在于藥物制劑中時，引起有效成份相當?shù)幕瘜W不穩(wěn)定作用。
上述11β-苯甲醛肟-雌甾-4，9-二烯衍生物的氨基甲酸酯官能團通過脫掉乙胺和CO2分解形成腈。由此使用微粉化物質(zhì)明顯地產(chǎn)生其中有效成份在ICH即(40℃，70％相對濕度)下不足夠穩(wěn)定的藥物制劑。
降低研磨壓力當然引起平均粒度的輕微增加，但也使其分布不合需要地增加。然而研磨，操作絕對需要某一最小壓力。目前可能通過僅僅非常有限程度的微粉化參數(shù)使用固體形式得到更好的化學穩(wěn)定性。
本發(fā)明的目的是提供晶體的制備方法，其不存在現(xiàn)有技術(shù)已知方法的缺點并滿足了低劑量制劑的需要。
根據(jù)本發(fā)明，這一目的通過晶體的制備方法實現(xiàn)，所述晶體的平均粒度在預(yù)定范圍內(nèi)且其最大粒度不超過預(yù)定值。該方法包括使包含式(1)的11β-苯甲醛肟-雌甾-4，9-二烯衍生物或其藥學可接受鹽的過飽和溶液在結(jié)晶的同時通過濕磨設(shè)備進行濕磨，以得到初級粒子懸浮液， 其中R1表示氫或具有1到6個碳原子的烷基；R2表示氫、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10個碳原子的烷芳基、具有1到10個碳原子的酰基或-CONHR4基團或-COOR4基團，其中R4表示氫、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10個碳原子的烷芳基；R3表示氫、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10個碳原子的烷芳基、或-(CH2)n-CH2X基團，其中n為0、1或2，X表示氫、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10個碳原子的烷芳基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基、疊氮基、硫氰酸根(rhodano)基團、-OR5基團、或-SR5基團，其中R5表示氫、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10個碳原子的烷芳基、具有1到10個碳原子的?；?；OR5基團，其中R5的定義同上；-(CH2)o-CH＝CH(CH2)p-R6基團，其中o為0、1、2或3，和p為0、1或2，R6表示氫、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10個碳原子的烷芳基、羥基、烷氧基、或具有1到10個碳原子的酰氧基；-(CH2)qC＝CR7基團，其中q為0、1或2，和R7表示氫、氟基、氯基、溴基、碘基、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10個碳原子的烷芳基、或具有1到10個碳原子的?；籞表示氫、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10個碳原子的烷芳基、具有1到10個碳原子的?；?CONHR4基團或-COOR4基團，其中R4表示氫、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10個碳原子的烷芳基；或堿金屬原子或堿土金屬原子。
根據(jù)本發(fā)明的方法，令人驚訝地可能得到足夠穩(wěn)定并且具有粒度參數(shù)得到調(diào)節(jié)的晶體，從而滿足了低劑量制劑的活性成分分布(CUT)均一性和溶解動力學的藥學技術(shù)要求。此外，可以以高精確度和重現(xiàn)性產(chǎn)生某一劑量的粒度分布。此外，本發(fā)明的方法可以以經(jīng)濟的方式簡單、迅速地進行。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，使用的化合物為11β-{4-[(乙氨基羰基)肟甲基苯基}-17β-甲氧基-17 c-甲氧甲基-雌甾-4，9-二烯-3-酮。在本發(fā)明的方法中使用這個具體的化合物以特別好的方式提供上述優(yōu)點。
以下參考附圖更詳細地說明本發(fā)明，其中

圖1為11β-{4-[(乙氨基羰基)肟甲基]苯基}-17β-甲氧基-17α-甲氧甲基-雌甾-4，9-二烯-3-酮(J956)的IR圖譜；圖2表示腈的形成作為粒度的函數(shù)；圖3和圖4表示在本發(fā)明的結(jié)晶方法中粒度的發(fā)展。
平均粒度優(yōu)選為3μm到25μm，特別為7μm到15μm。最大粒度優(yōu)選不超過100μm，更優(yōu)選不超過80μm?！白畲罅６取笔侵笡]有粒子的尺寸大于所述值。在平均粒度和最大粒度的這些限度內(nèi)，以有利的方式選擇粒度分布，以使CUT和溶解動力學的藥學技術(shù)要求符合低劑量制劑的要求技術(shù)要求。
在本發(fā)明的方法中，使用式(1)化合物的過飽和溶液。該溶液包含式(1)化合物作為溶質(zhì)，將其溶解于溶劑中以用于本發(fā)明的目的。可以理解術(shù)語“溶劑”包括不同溶劑的混合物。在本發(fā)明方法中使用的例如通過冷卻形成的過飽和溶液比溶液處在熱力學平衡狀態(tài)時包含更多的已溶物質(zhì)。其中自發(fā)地形成晶核的過飽和溶液可用于本發(fā)明的方法。
在本發(fā)明的方法的優(yōu)選實施方案中，相對于過飽和溶液，過飽和溶液包含10重量％到30重量％，優(yōu)選約20重量％的式(1)化合物。使用這些過飽和溶液可以以特別有利的方式實現(xiàn)本發(fā)明方法的上述優(yōu)點。
用于制備過飽和溶液的溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯，其被證明特別適合于生產(chǎn)式(1)化合物的過飽和溶液。
可以以常規(guī)方式制備過飽和溶液。優(yōu)選地，通過將式(1)的化合物在沸點以下的溫度下溶解于溶劑，并隨后冷卻到所述溶液凝固點以上的溫度形成過飽和溶液。如果在本發(fā)明的方法中使用優(yōu)選的乙酸乙酯作為過飽和溶液的溶劑，可在例如大約70℃的溫度下加熱直到式(1)化合物溶解于乙酸乙酯中并且得到的溶液為澄清的。冷卻可在約50到10℃，優(yōu)選30到35℃的溫度下進行10分鐘到1小時，優(yōu)選進行15分鐘到30分鐘。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定使用不同于乙酸乙酯的另一種溶劑形成過飽和溶液時的參數(shù)。
結(jié)晶在安裝有攪拌器的容器中方便地進行。其例子為本身已知用于工業(yè)應(yīng)用的結(jié)晶皿。
在本發(fā)明的方法中，在結(jié)晶期間通過濕磨設(shè)備進行濕磨。開始濕磨之后，開始從飽和溶液中結(jié)晶。濕磨步驟所用的適當?shù)脑O(shè)備為分散工具和均質(zhì)器，如轉(zhuǎn)子-定子設(shè)備、攪拌機、輥磨機和膠體磨。
如上所述，本發(fā)明晶體的生產(chǎn)通過從溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶進行，優(yōu)選通過冷卻已制備的過飽和乙酸乙酯溶液結(jié)晶。在結(jié)晶期間采用濕磨設(shè)備特別是轉(zhuǎn)子-定子設(shè)備或膠體磨進行濕磨。濕磨在結(jié)晶開始之后不久進行或在結(jié)晶開始之前進行。濕磨用裝置可直接用作結(jié)晶皿或圍繞結(jié)晶皿的旁路中的附加攪拌裝置。如果使用轉(zhuǎn)子-定子設(shè)備，周轉(zhuǎn)速度可為10m/s到50m/s，優(yōu)選20m/s到40m/s。通過濕磨特別是通過轉(zhuǎn)子-定子設(shè)備引起的附加的能量輸入產(chǎn)生很高的二級核形成比例，由于能量的輸入從而大大降低單個晶體的生長。同樣，形成的任何大團在窄的縫隙中被打碎。由此得到細初級粒子，其平均粒度為3μm到25μm，并且其最大粒度不大于25μm到80μm，所述粒度取決于過飽和程度和轉(zhuǎn)子的圓周速度。這些粒子參數(shù)已經(jīng)足以滿足低劑量制劑的要求。
為能夠生產(chǎn)滿足藥學要求的、具有適當?shù)木_性和更好重現(xiàn)性的確定粒度分布的晶體，甚至具有更大粒度的晶體，優(yōu)選初級懸浮液經(jīng)歷擺動溫度圖。為了這一目的，將產(chǎn)生的細初級粒子懸浮液加熱到懸浮液中的初級粒子的溶度極限以下的Tmax溫度，并隨后慢慢冷卻到懸浮液凝固點以上的Tmin溫度。在加熱下初級粒子懸浮液的細粒粒級溶解并在隨后的冷卻過程中沉淀在存在的粒度粒級上。由于粒度分布的明確變化可達到更大的范圍，優(yōu)先選擇Tmax使得10到95重量％、優(yōu)選20到50重量％、和更優(yōu)選約30重量％的初級粒子在加熱過程中溶解于溶劑中。溶解的初級粒子粒級根據(jù)預(yù)定粒度進行選擇，預(yù)定粒度又由低劑量制劑的類型決定。如果高比例的初級粒子溶解，則產(chǎn)生更大尺寸的粒子。
在本發(fā)明的方法的優(yōu)選實施方案中，選擇Tmin以使溶解的初級粒子充分地又再結(jié)晶。如果特別希望減少式(1)化合物的損失，幾乎所有溶解的初級粒子在仍然保留的初級粒子上再結(jié)晶。
優(yōu)選從Tmax冷卻到Tmin的進行時段為1分鐘到10小時，特別是0.5小時到2小時。
應(yīng)該控制溫度圖的冷卻方面使得新晶核形成盡可能地小。這一粗化尺寸取決于加熱循環(huán)中結(jié)晶體的溶解量，其又由懸浮液的相對于溶度極限的兩個溫度Tmax和Tmin位置和固體含量決定。這一加熱-冷卻循環(huán)可經(jīng)常重復(fù)，優(yōu)選1到10次，直到得到期望的粒度分布。由此，控制參數(shù)是Tmax、Tmin和循環(huán)次數(shù)。所需粗化越少，Tmax應(yīng)越小。由此可接近具有小梯級的所需最終粒度?？刂萍訜嵫h(huán)中結(jié)晶的溶解部分的發(fā)展的尺寸，使得最大粒徑只增加非常小的程度，并且在較細粒子的區(qū)域發(fā)生粗化。由此，例如，在溶解和再結(jié)晶的過程中，40％的J956從20重量％的乙酸乙酯溶液中沉淀，平均粒徑(x50)從4.9μm增加到7.8μm，而幾乎測量不到最大粒度(x100)的增加。這意味著在粒徑的平均值(x50)的生長過程中粒度分布顯著地變窄。這一作用對于藥學應(yīng)用特別有利，特別是對于得到適當?shù)腃UT值和溶出性質(zhì)特別有利。
由于式(1)化合物只在很小程度上可溶，例如少于1重量％，可在通過擺動溫度圖之后，對得到的結(jié)晶懸浮液過濾并用溶劑洗。例如，這些溶劑為甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、水或這些溶劑至少兩種的混合物。由此，在隨后的優(yōu)選通過干燥氣體或直接在過濾裝置中真空進行的干燥過程中避免了粒子的架橋現(xiàn)象和結(jié)塊。
干燥可在攪拌的或移動床中通過對流或真空干燥進行。
當常規(guī)的過濾和干燥困難并引起結(jié)晶過程中產(chǎn)生的粒度分布受到破壞時，例如在非常細的粒度的情況中，作為選擇，將過濾和洗滌的濾餅懸浮在懸浮液中。懸浮液應(yīng)為液體，優(yōu)選水，其中式(1)化合物只是微溶的，例如少于1重量％。得到的懸浮液可通過噴霧干燥轉(zhuǎn)化為式(1)化合物的干燥固體形式。
本發(fā)明的主題還包括式(1)化合物的晶體，其通過本發(fā)明的上述方法得到。參考上述說明，其中詳細描述了本發(fā)明的方法。
如果使用甾族化合物11β-{4-[(乙氨基羰基)肟甲基]苯基}-17β-甲氧基-17α-甲氧甲基-雌甾-4，9-二烯-3-酮(相當于下文中的J956)作為本發(fā)明的方法中的式(1)的化合物，得到以下表1所示的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)和圖1中所示IR光譜。
已知化合物J956的兩種晶形，但這些形式中只有一種是藥學相關(guān)的。上述本發(fā)明的方法產(chǎn)生這一藥學相關(guān)的晶形，其X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表1中所示。比較觀察到的d值與理論的d值表明偏差小于1％。
本發(fā)明同樣涉及藥物制劑，其包含式(1)的化合物的晶體。作為藥學有效、醫(yī)學有效的藥物形式，使用了例如特別是口服給藥用硬膠囊或有和沒有包衣的片劑。使用式(1)的微晶甾族化合物得到的藥物對微晶的化學穩(wěn)定性和晶態(tài)穩(wěn)定性沒有損害。這通過以下實現(xiàn)-在醫(yī)學有效成份中包括遮光物質(zhì)或藥劑，例如著色的膠囊外殼或施用著色涂層；
-不包括增加表面的添加劑，如高度分散的二氧化硅；-如有可能不使用溶劑或只使用水作為溶劑或助劑，和/或-通過充分的干燥，保持醫(yī)學有效成份為低含水量。
在表2中提供了適當?shù)哪z囊配制成分的例子。
表2包含1mg J956的組合物的適當?shù)哪z囊配制成分
在表3中提供了適當?shù)钠瑒┨幏降睦印?br> 表3包含1mg J956的組合物的適當?shù)哪z囊處方
本發(fā)明的首要結(jié)果是得到式(1)甾族化合物的微晶，其比目前已知的微粉化物質(zhì)(micronizate)在化學上顯著地更穩(wěn)定，因為，第一，它們的比表面積降低，和第二，它們的晶體表面沒有被擾亂并且是高結(jié)晶度的。
在圖2中表示了微晶在熱應(yīng)力(80％，28％相對濕度)下形成腈的穩(wěn)定性與微粉化物質(zhì)的穩(wěn)定性的比較。其表明與微粉化物質(zhì)相比微晶粒度的增加顯著地改善穩(wěn)定性，引起腈的產(chǎn)生減少。
另一個結(jié)果是根據(jù)本發(fā)明的方法得到的式(1)的甾族化合物的微晶，它們的粒度分布和溶解度性質(zhì)滿足了藥物對CUT和溶出性質(zhì)相關(guān)的藥學要求。
已經(jīng)表明，用于1mg膠囊和1mg片劑的例子得到的釋放值不次于用于對比的使用微粉化固體的那些釋放值(表4和表5)。
表4J956比較具有微粉化有效成份的1mg膠囊和具有微晶固體的1mg膠囊的比較釋放值
表5J956具有微粉化有效成份的1mg膠囊與具有微晶固體的1mg膠囊的CUT值范圍
表6J956比較具有微粉化有效成份的1mg片劑與具有微晶固體的1mg片劑的比較釋放值
表7J956具有微粉化有效成份的1mg片劑與具有晶體固體的1mg片劑的CUT值范圍
另外的重要結(jié)果是可根據(jù)本發(fā)明的方法以較高的重現(xiàn)性和精確性產(chǎn)生藥學需要的式(1)甾族化合物的粒度分布。在圖3和4中舉例說明了結(jié)晶過程中粒度的發(fā)展。粒度分布的分散明顯減少，并且盡管平均粒度成倍增加，但最大粒度明顯地只有略微增加。這有助于實現(xiàn)良好的CUT值，以及用于低劑量制劑。
此外，在懸浮液中產(chǎn)生的粒度分布同樣在干燥固體中得到保持。
表8干燥前后的粒度分布
*)含14重量％微晶J956的乙酸乙酯懸浮液
**)含10重量％微晶J956的水/乙醇(90/10w/w)懸浮液最后，發(fā)現(xiàn)了藥物制劑，其提供了化學穩(wěn)定和藥學有效的藥物制劑，該制劑使用了通過本發(fā)明的方法制備的微晶。
使用由式(1)的甾族化合物制成的本發(fā)明的微晶的藥物可方便地用于以下應(yīng)用。式(1)的甾族化合物特別是J956為起抗孕作用物質(zhì)，與RU 486(mifeprison)相比其具有顯著降低的抗糖皮質(zhì)激素活性，但具有與RU 486相同的對孕酮受體的活性。J956被命名為“mesoprogestin”，從而其特征在于為在體內(nèi)對孕酮受體(PR)同時具有激動活性和拮抗活性的化合物。因此，可實現(xiàn)孕酮和抗孕酮活性的作用狀態(tài)。J956本身適合于以下應(yīng)用根據(jù)情況，它可與雌激素一起應(yīng)用，用于形成雌性避孕制劑；它還可以用于治療和預(yù)防良性激素依賴性婦科疾病，例如用于治療各種婦科疾病如子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、術(shù)后腹膜粘連、不正常出血(子宮出血、月經(jīng)過多)和痛經(jīng)，以及用于預(yù)防各種婦科疾病，如術(shù)后腹膜粘連、不正常子宮出血(子宮出血、月經(jīng)過多)和痛經(jīng)。mesoprogestin的日劑量可為0.5mg到100mg，優(yōu)選5.0mg到50mg，最優(yōu)選10mg到25mg。J956作為藥學成分可類似地與雌激素一起用于生產(chǎn)激素替代治療(HRT)和激素缺陷治療和激素紊亂的癥狀的藥物。
使用以下測量過程得到試驗數(shù)據(jù)。
X射線粉末衍射術(shù)(X射線粉末衍射；XRPD)數(shù)據(jù)收集使用STOE Powder Diffractometer STADIP，使用Germanium單色儀CuKα1-射線(λ＝1.540598)，3°≤2θ≤35°。
紅外光譜使用NICOLET 20 SXB，具有光聲檢測器MTEC(KBr，8t，90秒)。
粒度分布Sympatec HELOS(H0445)，干燥分散系統(tǒng)(RODOS)，壓力為2巴。
HPLC通過以下方法測定純度柱Hypersil ODS，250×4mm；5μm洗脫劑乙腈-四氫呋喃混合物(3∶1)/水＝4/6流速1ml/min檢測UV(299nm)計算100％表面歸一化剩余溶劑液面上空間GC-自動系統(tǒng)，具有H540 Perkin Elmer，柱DB-wax，30m×0.23mm，F(xiàn)ID。
根據(jù)卡爾費歇爾法測定水。
含量均勻試驗在通過HPLC洗脫之后使用外標法根據(jù)USP/Ph.Eur.測定單個膠囊的含量柱LiChrosphere 5μ RP-18封頭，150×3mm洗脫劑乙腈/水＝45/55流速1ml/min檢測UV(272nm)活性成分釋放在100rpm下，在具有0.3％十二烷基硫酸鈉的1000ml水溶液中測量活性成分釋放使用外標法通過HPLC測定含量柱LiChrosphere 5μ RP-18封頭，150×3mm洗脫劑乙腈/水＝45/55
流速1ml/min檢測UV(272nm)以下實施例用于說明本發(fā)明，但不限制以上綜述的或在以下權(quán)利要求中表示的寬的概念。
實施例1在配有錨式攪拌器和雙層加熱/冷卻套管的玻璃反應(yīng)器中，將250g的氨基甲酸酯J956溶解于70℃的1100ml乙酸乙酯中。在30分鐘內(nèi)將透明溶液冷卻到35℃。使用轉(zhuǎn)子定子分散裝置用于制備這一溶液。其在8000到13000rpm的轉(zhuǎn)速下操作。2到5分鐘之后開始結(jié)晶。Ultra Turrax另外運行10分鐘，然后關(guān)閉。
得到的起始懸浮液在55℃加熱，隨后在1小時20分鐘的時段內(nèi)冷卻到20℃。這個過程再重復(fù)兩次。隨后，通過玻璃料漏斗過濾懸浮液并用500ml的冷MtBE洗。
隨后，在空氣中抽干濾餅。
得到具有以下粒度分布的微晶
殘留溶劑0.016％MtBE，0.24％乙酸乙酯實施例2在具有葉片式攪拌器和裝備溫度繼電器的加熱/冷卻浴的磺化燒瓶中，將50g的J956溶解于70℃的200g乙酸乙酯中。在15分鐘內(nèi)將透明溶液冷卻到35℃。引入轉(zhuǎn)子-定子分散裝置(Ultra Turrax)并以12000到16000rpm的轉(zhuǎn)速運行。2分鐘之后結(jié)晶開始。Ultra Turrax另外運行10分鐘然后關(guān)閉。
得到的起始懸浮液在50℃加熱，隨后在1小時的時段內(nèi)冷卻到20℃。這個過程再重復(fù)兩次。
隨后，通過玻璃料漏斗過濾懸浮液并用100ml的冷MtBE洗。用1000ml水非常徹底地洗濾餅并隨后懸浮在300g水中。在以下條件下在具有兩個噴嘴(2mm)的實驗室噴霧干燥器(QVF/Yamato)中噴霧干燥懸浮液干燥氣體入口溫度170℃干燥氣體出口溫度60℃干燥氣體流量0.23m3/min噴嘴(d＝2mm)2.5巴進料8到10ml/min在噴霧干燥器的分離濾器中得到的微晶具有以下粒度分布
0.13％水，0.12％乙酸乙酯實施例3包含微晶氨基甲酸酯J956的膠囊的制備
微晶J956與微晶纖維素在適當?shù)幕旌蠙C(例如容器混合機)中混和。加入硬脂酸鎂并混和若干次。測驗單元中不含水。用適當?shù)哪z囊填充機(如Harro Hoeflinger，KFMIIIC)將混合物裝入3號硬膠囊中。
實施例4包含微晶氨基甲酸酯J956的包衣片劑的制備
在制粒機(如流化床制粒機GPCG 3.1，Glatt Co.)中將微晶J956與乳糖和玉米淀粉混和。將麥芽糖糊精的水溶液噴霧到混合物中。然后干燥得到的顆粒(輸入空氣溫度為70℃)。顆粒與羧甲基淀粉鈉和甘油單山崳酸酯混和并將150mg得到的質(zhì)量壓成片劑核的形式。然后片劑核用包衣物質(zhì)在水中的懸浮液通過適當?shù)陌缕?如Driacoater500，Driam)噴霧包衣。然后干燥在片劑核上形成的膜(膜質(zhì)量4mg，輸入空氣溫度為70℃，被膜片劑的干燥失重為3％)。
權(quán)利要求
1.晶體的制備方法，所述晶體的平均粒度在預(yù)定尺寸范圍內(nèi)且其最大粒度不超過預(yù)定最大值，所述方法包括將包含11β-苯甲醛肟-雌甾-4，9-二烯衍生物的過飽和溶液在結(jié)晶的同時通過濕磨設(shè)備進行濕磨，以得到初級粒子懸浮液，其中所述11β-苯甲醛肟-雌甾-4，9-二烯衍生物為下式(1)的化合物及其藥學可接受鹽 其中R1表示氫或具有1到6個碳原子的烷基；R2表示氫、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10個碳原子的烷芳基、具有1到10個碳原子的?；?CONHR4基團或-COOR4基團，其中R4表示氫、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10個碳原子的烷芳基；R3表示氫、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10個碳原子的烷芳基、或-(CH2)n-CH2X基團，其中n為0、1或2，X表示氫、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10個碳原子的烷芳基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基、疊氮基、硫氰酸根基、-OR5基團、或-SR5基團，其中R5表示氫、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10個碳原子的烷芳基、具有1到10個碳原子的?；?；OR5基團，其中R5的定義同上；-(CH2)o-CH＝CH(CH2)p-R6基團，其中o為0、1、2或3，和p為0、1或2，R6表示氫、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10個碳原子的烷芳基、羥基、具有1到10個碳原子的烷氧基或酰氧基；-(CH2)qC＝CR7基團，其中q為0、1或2，和R7表示氫、氟基、氯基、溴基或碘基、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10個碳原子的烷芳基、或具有1到10個碳原子的酰基；Z表示氫、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10個碳原子的烷芳基、具有1到10個碳原子的酰基、-CONHR4基團、或-COOR4基團，其中R4表示氫、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10個碳原子的烷芳基；或堿金屬原子或堿土金屬原子。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述11β-苯甲醛肟-雌甾-4，9-二烯為11β-{4-[(乙氨基羰基)肟甲基]苯基}-17β-甲氧基-17α-甲氧基甲基-雌甾-4，9-二烯-3-酮。
3.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述平均粒度為3μm到5μm。
4.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述預(yù)定最大值為100μm。
5.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述過飽和溶液在溶劑中包含基于所述過飽和溶液為10到30重量％的所述式(1)的所述化合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述溶劑為乙酸乙酯。
7.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其進一步包括制備所述過飽和溶液將式(1)化合物在所述溶劑沸點以下的溫度下溶解于溶劑中和隨后冷卻到所述溶液凝固點以上的溫度。
8.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述結(jié)晶在裝有攪拌裝置的容器中進行。
9.前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述濕磨設(shè)備為轉(zhuǎn)子-定子設(shè)備、攪拌機、輥磨機和膠體磨。
10.前述權(quán)利要求中任一項的方法，進一步包括加熱所述初級粒子懸浮液到懸浮液中初級粒子的溶度極限以下的溫度Tmax和隨后冷卻到所述懸浮液的凝固點以上的溫度Tmin。
11.權(quán)利要求10的方法，其中選擇Tmax使得10到90重量％的所述初級粒子溶解于所述溶劑中。
12.權(quán)利要求10或11中任一項的方法，其中選擇Tmin使得溶解的初級粒子充分再結(jié)晶。
13.權(quán)利要求10到12中任一項的方法，其中所述從Tmax冷卻到Tmin進行1分鐘到10小時。
14.權(quán)利要求10到13中任一項的方法，其中所述加熱到Tmax和所述冷卻到Tmin進行1到10次。
15.通過權(quán)利要求1到14中任一項的方法得到的式(1)的11β-苯甲醛肟-雌甾-4，9-二烯的晶體。
16.藥物制劑，其包含通過權(quán)利要求1到14中任一項的方法得到的式(1)的11β-苯甲醛肟-雌甾-4，9-二烯的晶體。
全文摘要
本發(fā)明描述了預(yù)定平均粒度在預(yù)定尺寸范圍內(nèi)且最大粒度不超過預(yù)定最大值的晶體的制備方法，該方法包括將包含具體為11β－苯甲醛肟－雌甾－4，9－二烯的過飽和溶液在結(jié)晶的同時通過濕磨設(shè)備進行濕磨，以得到初級粒子的懸浮液。還描述了根據(jù)該方法得到的晶體和包含所述晶體的藥物制劑。
文檔編號A61P5/00GK1646101SQ03809034
公開日2005年7月27日 申請日期2003年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月23日
發(fā)明者德特勒夫·格勞, 哈根·格雷克, 彼得·赫澤爾, 安妮特·艾卡特, 扎比內(nèi)·格列辛, 烏韋·穆勒 申請人:先靈公開股份有限公司