專利名稱：托特羅定的鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥學(xué)活性化合物、含有該藥學(xué)活性化合物的藥物組合物、用作藥物的該化合物和該化合物在制備特定藥物中的用途。本發(fā)明還涉及包括施用該化合物的治療方法。特別地，該化合物是托特羅定或羥基托特羅定的某些鹽。
這些新化合物可用作抗毒蕈堿劑。具體地，這些新化合物可用于治療哮喘、一組稱為慢性阻塞性肺病(COPD)的呼吸疾病、哮喘、過敏性鼻炎和泌尿疾病。
更具體地，所述化合物有利地通過吸入或吹入施用。
背景技術(shù)：
美國專利5,382,600公開了可用于治療尿失禁的(取代的)3，3-二苯基丙胺。其具體公開了2-[(1R)-3-(二異丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-甲基苯酚，也稱為N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，其通用名為托特羅定，可用于治療尿失禁。
托特羅定是US 5,382,600的實(shí)施例22的化合物。
優(yōu)選托特羅定通過國際公開WO98/29402的方法制備。
H Postlind等，Drug Metabolism and Disposition，26(4)289-293(1998)公開了托特羅定是毒蕈堿受體拮抗劑。其目前在許多不同國家銷售，用于治療尿失禁，商品名為Detrol，由Pharmacia上市。當(dāng)托特羅定用于治療尿失禁時(shí)，其以片劑形式經(jīng)口施用。托特羅定的主要活性代謝物是托特羅定的5-羥基甲基衍生物。
美國專利5,559,269和H Postlind等，Drug Metabolism and Disposition，26(4)289-293(1998)公開了羥基托特羅定。美國專利5,559,269公開了該化合物可用于治療尿失禁。Pharmacol.Toxicol.，81169-172(1997)公開了羥基托特羅定具有抗毒蕈堿活性。
W098/29402提及托特羅定的以下酸的鹽甲磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、CH3-(CH2)n-COOH，其中n為0至4，以及HOOC-(CH2)n-COOH，其中n如上所定義。
PCT/US01/27779公開了托特羅定用于治療哮喘、COPD和過敏性鼻炎的用途。
目前市售的托特羅定的施用形式是含有1mg、2mg或4mg托特羅定L-酒石酸鹽的、在胃腸道釋放的薄膜包衣的片劑。消費(fèi)者常常需要具有有利功效和/或可簡(jiǎn)化治療的備選遞送形式，從而改善他們的生活質(zhì)量。
盡管本領(lǐng)域中存在以上進(jìn)步，但是仍然需要開發(fā)新的藥物化合物以進(jìn)一步改善眾多個(gè)體的生活質(zhì)量。
發(fā)明概述為了這些和其他目的，本發(fā)明的目的是提供用于治療哮喘的高度有效的藥物化合物。
本發(fā)明的目的還在于提供用于治療COPD的高度有效的藥物化合物。
本發(fā)明的再一目的是提供用于治療過敏性鼻炎的高度有效的藥物化合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于治療泌尿疾病的高度有效的藥物化合物。
本發(fā)明的目的還在于提供高度有效的、可吸入或可吹入的抗毒蕈堿化合物。
本發(fā)明的目的還在于提供含有抗毒蕈堿化合物的藥物組合物，其適合用于備選遞送形式。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供抗毒蕈堿化合物在制備用于治療性治療哮喘、COPD、過敏性鼻炎和泌尿疾病的藥物中的新用途。
最后，本發(fā)明的目的是減少使用抗毒蕈堿劑治療醫(yī)學(xué)狀況時(shí)的不良全身性暴露。
為了這些和其他將在以下公開中明了的目的，本發(fā)明提供了托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽，其中該鹽為選自以下的酸的鹽含有7至24個(gè)碳原子的脂肪族單-和二羧酸、含有2至4個(gè)碳原子的鏈烷二磺酸和含有11至27個(gè)碳原子的萘甲酸衍生物。
在根據(jù)本發(fā)明的托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽的一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸選自CH3-(CH2)n1-COOH，其中n1是5-16的整數(shù)；HOOC-(CH2)n2-COOH，其中n2是5-16的整數(shù)；和HO3S-(CH2)n3-SO3H，其中n3是2-4的整數(shù)。
在根據(jù)本發(fā)明的托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸選自CH3-(CH2)n1-COOH，其中n1是5-16的整數(shù)；和HOOC-(CH2)n2-COOH，其中n2是5-16的整數(shù)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，n1是8-12的整數(shù)，n2是8-12的整數(shù)。
在根據(jù)本發(fā)明的托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽的再一實(shí)施方案中，所述酸選自下式的含有11至27個(gè)碳原子的萘甲酸衍生物 其中X和Y獨(dú)立地選自-H、-OH、-CH3、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-NO2、-SO3H和-CF3，且Z選自-H和
其中X’和Y’獨(dú)立地選自-H、-OH、-CH3、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-NO2、-SO3H和-CF3。優(yōu)選X、Y、X’和Y’獨(dú)立地選自-H、-OH和-COOH。尤其優(yōu)選X和X’是-H，且Y和Y’是-OH。
在根據(jù)本發(fā)明的托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述酸選自庚酸、癸酸、月桂酸、雙羥萘酸(pamoic acid)、1-羥基-2-萘甲酸、2-羥基-1-萘甲酸和1，2-乙烷二磺酸。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述根據(jù)本發(fā)明的托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽為晶體形式。
本發(fā)明還提供了含有治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的鹽和適宜的藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物是可吸入或可吹入的。
本發(fā)明提供了用作藥物的根據(jù)本發(fā)明的鹽。
本發(fā)明還提供了托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療選自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎和泌尿疾病的疾病的藥物中的新用途，其中所述鹽是選自以下的酸的鹽含有7至24個(gè)碳原子的脂肪族單-和二羧酸、含有2至4個(gè)碳原子的鏈烷二磺酸、含有11至27個(gè)碳原子的萘甲酸衍生物、馬來酸和富馬酸。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物是可吸入或可吹入的。
此外，本發(fā)明提供了治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的疾病的方法，包括向需要這種治療的所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的鹽或組合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述施用通過吸入或吹入進(jìn)行。
本發(fā)明還提供了治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的疾病的方法，所述疾病選自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎和泌尿疾病，所述方法包括向需要這種治療的所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述鹽為選自以下的酸的鹽含有7至24個(gè)碳原子的脂肪族單-和二羧酸、含有2至4個(gè)碳原子的鏈烷二磺酸、含有11至27個(gè)碳原子的萘甲酸衍生物、馬來酸和富馬酸。以上提及的鹽也可用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的疾病的方法中，所述疾病選自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎和泌尿疾病，所述方法包括向需要這種治療的所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的鹽和適宜的藥用稀釋劑或載體。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述施用通過吸入或吹入進(jìn)行。
最后，本發(fā)明提供了含有根據(jù)本發(fā)明的可吸入或可吹入的藥物組合物的裝置。
附圖簡(jiǎn)述

圖1各種托特羅定的鹽在25℃，pH6，0.05M磷酸鹽中的轉(zhuǎn)盤溶解數(shù)據(jù)。
發(fā)明詳述在描述優(yōu)選的實(shí)施方案時(shí)，為了清楚起見將使用一些術(shù)語。這些術(shù)語應(yīng)涵蓋所引用的實(shí)施方案，以及為了類似目的以類似方式操作得到類似結(jié)果的所有技術(shù)等價(jià)方案。就公開的或要求保護(hù)的任何藥學(xué)活性化合物而言，其明確地旨在包括所有體內(nèi)產(chǎn)生的活性代謝物，并當(dāng)該化合物能夠以其對(duì)映異構(gòu)體、同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體形式存在時(shí)，明確地旨在包括所有對(duì)映異構(gòu)體、同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物由本領(lǐng)域技術(shù)人員在僅僅知道所要制備的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)即可制備。本發(fā)明是化合物本身，不是制備它們的化學(xué)方法。該化學(xué)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
本發(fā)明的化合物、組合物和方法可用于治療哺乳動(dòng)物，包括人。優(yōu)選地，哺乳動(dòng)物為人。
本發(fā)明包括抗毒蕈堿化合物的用途，用于治療性治療某些醫(yī)學(xué)狀況如哮喘、COPD、過敏性鼻炎和泌尿疾病。
本發(fā)明的化合物是托特羅定和其衍生物的鹽，具體地包括羥基托特羅定的鹽。以下關(guān)于托特羅定所述也意指包括其任何活性衍生物，尤其是羥基托特羅定。
在以常規(guī)片劑施用托特羅定時(shí)，其血漿濃度增加，1-2小時(shí)后達(dá)到峰值。托特羅定在口服給藥后主要由肝臟代謝。根據(jù)本發(fā)明，向有需要的患者施用托特羅定的某些鹽可有利地通過吸入或吹入進(jìn)行。由此，托特羅定引發(fā)局部效果，并且減少或延遲了全身性作用，因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明的化合物不易到達(dá)體循環(huán)。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以制備成固體或液體形式，如粉劑、晶體、無菌溶液劑、混懸劑或乳劑等。
本發(fā)明的化合物通過吸入或吹入施用。吸入或吹入優(yōu)選通過氣霧劑或粉劑進(jìn)行。
本發(fā)明的方法、化合物和組合物可用于治療乙酰膽堿介導(dǎo)的疾病。具體地，它們可用于治療哮喘、COPD、過敏性鼻炎和泌尿疾病。
“哮喘”指的是由于炎癥(腫脹)和氣道周圍肌肉緊張導(dǎo)致支氣管收縮(氣道狹窄)的慢性肺病。炎癥也導(dǎo)致粘液生成增加，這導(dǎo)致可長(zhǎng)期持續(xù)的咳嗽。哮喘的特征是呼吸暫停、喘鳴、咳嗽和胸悶的反復(fù)發(fā)作，稱作惡化。惡化的嚴(yán)重性可從輕微到威脅生命。惡化可以是暴露于例如呼吸感染、灰塵、霉、花粉、冷空氣、運(yùn)動(dòng)、緊張、煙草的煙和空氣污染物的結(jié)果。
“COPD”指的是慢性阻塞性肺病，主要與既往和現(xiàn)在的吸煙有關(guān)。其包括氣道阻塞，主要與肺氣腫和慢性支氣管炎有關(guān)。肺氣腫通過使肺內(nèi)肺泡弱化并破裂而引起不可逆肺損傷。慢性支氣管炎是一種炎性疾病，其增加氣道中的粘液和支氣管中的細(xì)菌感染，導(dǎo)致氣道阻塞。
“過敏性鼻炎”指的是急性鼻炎或鼻炎，包括枯草熱。其由變應(yīng)原如花粉或灰塵導(dǎo)致。其可造成噴嚏、充血、流鼻涕和鼻、喉嚨、眼和耳發(fā)癢。
“泌尿疾病”及其癥狀包括以下的一些或全部尿急、尿頻、尿失禁、尿漏、遺尿、排尿困難、尿躊躇和排空膀胱困難。具體地，泌尿疾病包括由例如膀胱不穩(wěn)定或過動(dòng)導(dǎo)致的尿失禁。
膀胱過動(dòng)包括泌尿疾病的變體，包括逼尿肌過動(dòng)(逼尿肌不穩(wěn)定、逼尿肌反射亢進(jìn))和感覺急迫，以及逼尿肌過動(dòng)的癥狀，例如急迫性尿失禁、尿急、尿頻和LUTS(下泌尿道癥狀)，包括阻塞性泌尿癥狀，如排尿緩慢、排尿末期滴尿、排尿不能和/或需要壓力以以可接受的速率排尿，或者激惹癥狀如尿頻和/或尿急)。
也包括其他狀況，這些狀況引起尿頻、尿急和/或急迫性尿失禁。膀胱過動(dòng)疾病也包括夜尿癥和混合性尿失禁。盡管膀胱過動(dòng)通常與逼尿肌不穩(wěn)定相關(guān)，但是膀胱功能疾病也可以是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)病(逼尿肌反射亢進(jìn))，包括脊髓和腦損傷，如多發(fā)性硬化癥和中風(fēng)。膀胱過動(dòng)癥狀也可以源于例如男性膀胱出口阻塞(通常由于前列腺肥大)、間質(zhì)性膀胱炎、局部水腫和由于病灶性膀胱癌的刺激、由于對(duì)盆骨進(jìn)行放療而導(dǎo)致的放射性膀胱炎，以及膀胱炎。
可通過所要求保護(hù)的方法治療的一個(gè)特定問題是干燥過動(dòng)膀胱，其包括尿頻、尿急和夜尿癥。
特定化合物的劑量將依賴于其效能、施用模式、患者的年齡和體重、待治療狀況的嚴(yán)重性。日劑量可以例如為約0.01mg至約4mg/kg體重，單劑或多劑施用，每劑為例如約0.05mg至約200mg。根據(jù)本發(fā)明的化合物的臨床有效量為約0.05mg至約12mg。優(yōu)選地，有效量為約0.1至約6mg；更優(yōu)選地，有效量為約0.2至約5mg。
吸入的劑量形式可以是氣霧劑。氣霧劑遞送的最小量為約0.2ml，最大氣霧劑遞送為約5ml。根據(jù)本發(fā)明的化合物的濃度可以改變，只要噴霧遞送的總量為約0.2至約5ml且其遞送有效量即可。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知如果濃度較高，可以給予較小的劑量以遞送同樣的有效量。
非活性成分或載體可以僅僅是pH被調(diào)節(jié)至活性藥物化合物可溶解的(無菌)水。優(yōu)選地，pH為7或接近7。備選地和優(yōu)選地，非活性載體應(yīng)該是pH適當(dāng)調(diào)節(jié)的生理鹽水。用于吸入各種藥物活性劑的氣霧劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括許多治療哮喘的氣霧劑。
備選地，用于吸入的劑量形式可以是粉劑。用于吸入各種藥物活性劑的粉劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括許多治療哮喘的粉劑。當(dāng)劑量形式是粉劑時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以純的形式例如純的晶體形式施用，或用惰性載體稀釋后施用。當(dāng)使用惰性載體時(shí)，將根據(jù)本發(fā)明的化合物配制為使所遞送粉劑的總量遞送了“有效量”的該化合物。化合物的實(shí)際濃度可以變化。如果濃度較低，那么必須遞送更多粉劑；如果濃度較高，必須遞送較少的總物質(zhì)以提供有效量的化合物。
市場(chǎng)上有各種用于哮喘的施用吸入性粉劑的裝置，這些裝置適于施用本發(fā)明的化合物和組合物。
載體可以是任何惰性物質(zhì)，可以是有機(jī)或無機(jī)的，適于通過吸入或吹入施用，如水、明膠、阿拉伯樹膠、乳糖、微晶纖維素、淀粉、羥乙酸淀粉鈉、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、滑石、膠態(tài)二氧化硅等。
根據(jù)本發(fā)明的組合物也可以含有其他藥學(xué)活性劑和常規(guī)添加劑，如穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、矯味劑、緩沖劑等。
根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽包括以下酸的鹽含有7至24個(gè)碳原子的脂肪族單-和二羧酸、含有2至4個(gè)碳原子的鏈烷二磺酸、含有11至27個(gè)碳原子的萘甲酸衍生物、馬來酸和富馬酸。
優(yōu)選的鹽是萘甲酸或其衍生物的鹽。萘甲酸指的是萘-1-甲酸和萘-2-甲酸。萘甲酸衍生物包括被以下至少一種取代的萘甲酸氫、甲基、鹵素(氟、氯、溴、碘)、羧基、硝基、磺基和三氟甲基，優(yōu)選被氫、羥基或羧基取代。萘甲酸的兩個(gè)芳香環(huán)均可以獨(dú)立地被取代。
萘甲酸衍生物也包括被另一個(gè)萘甲酸(衍生物)任選通過連接物取代的萘甲酸。例如，萘甲酸(衍生物)可以被烷基萘甲酸(衍生物)取代。各個(gè)萘甲酸結(jié)構(gòu)的兩個(gè)環(huán)均可以獨(dú)立地被以下至少一種取代氫、甲基、鹵素(氟、氯、溴、碘)、羧基、硝基、磺基和三氟甲基，優(yōu)選被氫、羥基或羧基取代。
優(yōu)選地，萘甲酸衍生物含有11至27個(gè)碳原子。
尤其優(yōu)選的鹽包括雙羥萘酸、1-羥基-2-萘甲酸和2-羥基-1-萘甲酸的鹽。雙羥萘酸或恩貝酸(embonic acid)，為4，4，-亞甲基雙(3-羥基-2-萘甲酸)。
其他優(yōu)選的鹽包括含有多于6個(gè)碳原子且少于25個(gè)碳原子的脂肪族單-或二羧酸，即含有7至24個(gè)碳原子的脂肪族單-或二羧酸的鹽。這些酸可以是飽和的或部分不飽和的，只要它們的相應(yīng)堿在水溶液中以任何程度可溶即可。
尤其優(yōu)選的鹽是含有7至18個(gè)碳原子、甚至更優(yōu)選10至14個(gè)碳原子的脂肪族單-或二羧酸的鹽。優(yōu)選的單-或二羧酸鹽是無支鏈的單-或二羧酸鹽，更優(yōu)選無支鏈的單羧酸鹽。
尤其優(yōu)選的鹽是庚酸(7C)、癸酸(10C)和月桂酸(12C)的鹽。
其他優(yōu)選的鹽是馬來酸和富馬酸的鹽。
其他優(yōu)選的鹽是含有至少2個(gè)碳原子但少于5個(gè)碳原子的鏈烷二磺酸，即含有2至4個(gè)碳原子的鏈烷二磺酸的鹽。優(yōu)選的特定鹽是1，2-乙烷二磺酸的鹽(乙二磺酸鹽)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的鹽在水溶液中溶解相當(dāng)緩慢，導(dǎo)致長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間。該性質(zhì)使得它們非常適合于托特羅定和羥基托特羅定的肺部遞送，因?yàn)樗鼈儶?dú)創(chuàng)性地提供了吸入時(shí)在肺中的局部效果，這尤其可用于治療呼吸道疾病，如哮喘、COPD和過敏性鼻炎。
從而，根據(jù)本發(fā)明的鹽使藥物在更長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)被吸收。這對(duì)于治療哮喘、COPD和過敏性鼻炎是有利的，因?yàn)槠涔?jié)省成本且減少了與個(gè)體的全身性暴露相關(guān)的副作用的危險(xiǎn)。
然而，全身性分布仍然以適度的速率發(fā)生。因此，根據(jù)本發(fā)明的鹽也可用于治療需要緩慢釋放的泌尿疾病。這例如可以是所關(guān)心的為延長(zhǎng)效果的情形，且可有助于防止或減少治療性治療導(dǎo)致的副作用。如果需要，全身性分布也可以通過例如經(jīng)口施用來實(shí)現(xiàn)。
有利地，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含于適宜的裝置中以遞送至個(gè)體。這些裝置的實(shí)例包括氣霧劑容器和粉劑施用裝置。
具體而言，根據(jù)本發(fā)明的組合物已經(jīng)被證明非常適于施用上述藥物托特羅定并將同樣適于其相關(guān)化合物，即托特羅定的主要活性代謝物，即(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-羥基甲基苯基)-3-苯基丙胺；相應(yīng)的托特羅定的(S)-對(duì)映異構(gòu)體，即(S)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺；(S)-對(duì)映異構(gòu)體的5-羥基甲基代謝物，即(S)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-羥基甲基苯基)-3-苯基丙胺；以及相應(yīng)的托特羅定的外消旋物，即(R，S)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺；和其前藥和藥學(xué)上可接受的鹽形式。
托特羅定指的是2-[(1R)-3-(二異丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-甲基苯酚，也稱為(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，即下式化合物 (R)-立體異構(gòu)體。
羥基托特羅定指的是2-[(1R)-3-(二異丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-(羥基甲基)苯酚，即下式化合物 (R)-立體異構(gòu)體。
“抗毒蕈堿劑”指的是毒蕈堿受體拮抗劑?？苟巨A劑的實(shí)例包括但不限于托特羅定、羥基托特羅定、2-(二異丙基氨基)乙基-1-苯基環(huán)戊烷羧酸鹽(酯)、丙哌凡林、奧昔布寧、托斯必姆、達(dá)非那新、替米維林(temiverine)和異丙托品(ipratropium)。
“藥學(xué)上可接受的”指的是這樣的性質(zhì)和/或物質(zhì)，其從藥理學(xué)/毒理學(xué)的觀點(diǎn)而言對(duì)于患者是可接受的，從有關(guān)組合物、制劑、穩(wěn)定性、患者接受性和生物利用度的物理/化學(xué)觀點(diǎn)而言對(duì)于制藥化學(xué)家是可接受的。
類似地，“吸入可接受的”和“吹入可接受的”分別指的是藥學(xué)上可接受的且適于分別經(jīng)過吸入和吹入使用的性質(zhì)和/或物質(zhì)。
實(shí)施例應(yīng)當(dāng)認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員無需進(jìn)一步推敲，利用前面的描述就可以完全實(shí)施本發(fā)明。以下詳述的實(shí)施例應(yīng)該被理解為僅僅是舉例說明，而絕不是對(duì)前述內(nèi)容的限制。
實(shí)施例1幾種托特羅定的鹽的結(jié)晶和溶解速率酒石酸托特羅定用作所有實(shí)驗(yàn)的托特羅定源。通過用碳酸鈉和氫氧化鈉中和酒石酸鹽然后萃取至甲苯中而制備少量的甲苯中的托特羅定游離堿(～1g)。
制備了托特羅定的幾種鹽。將苯甲酸鹽、癸酸鹽、富馬酸鹽、庚酸鹽、月桂酸鹽、馬來酸鹽和雙羥萘酸鹽(pamoate)均結(jié)晶。該方法包括將約等摩爾量的所選反離子加入托特羅定游離堿或酒石酸托特羅定中。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)完成結(jié)晶。
收集鹽的數(shù)據(jù)。在光纖設(shè)備上于pH6、25℃、0.05M磷酸鹽緩沖液中收集轉(zhuǎn)盤溶解數(shù)據(jù)。
表1顯示了所結(jié)晶的8種鹽的結(jié)果匯總。粉末X-射線數(shù)據(jù)和光學(xué)顯微鏡被用于確證鹽的確是結(jié)晶且是確定的。DSC(差示掃描量熱法)數(shù)據(jù)表明鹽的熔點(diǎn)變化較大，從癸酸鹽和月桂酸鹽的約60℃到富馬酸鹽的高達(dá)260℃。
表1

pc＝相變
dc＝分解該研究中最關(guān)注的物理性質(zhì)是溶解速率。這些數(shù)據(jù)圖示于圖1。根據(jù)本發(fā)明的鹽的溶解速率的差異超出一個(gè)數(shù)量級(jí)。此外，所有鹽的溶解速率均低于參照物質(zhì)酒石酸托特羅定的溶解速率。
圖1顯示羧酸鹽系列庚酸鹽、癸酸鹽和月桂酸鹽的溶解速率隨著碳原子數(shù)從7到10到12而遞減。這提示其他長(zhǎng)鏈羧酸與托特羅定的鹽的溶解速率可能與鏈中碳原子數(shù)成比例。例如，托特羅定的棕櫚酸(16C)和肉豆蔻酸(14C)鹽的預(yù)期溶解速率可能非常低。雙羥萘酸鹽的溶解速率不能測(cè)量，因?yàn)槠渲档陀趦x器的檢測(cè)限。
根據(jù)Mooney Model(Mooney.KG，Minutn MA，Himmelstein，KJ，Stella VJ，“羧酸的溶解動(dòng)力學(xué)I非緩沖條件下pH的影響”，Journal ofPharm Sciences，70，13-22，1981)，所測(cè)量的酒石酸托特羅定的溶解速率和溶解度可用于估計(jì)其余鹽的溶解度。該計(jì)算得到所檢測(cè)鹽的溶解度數(shù)值，約3至0.3mg/ml(以游離堿當(dāng)量計(jì))。
由此，已經(jīng)分離了托特羅定的7種不同的鹽。這些鹽的溶解速率的差異超過一個(gè)數(shù)量級(jí)。在更高活性代謝物羥基托特羅定的鹽的溶解速率中也期望存在類似差異。
總之，已經(jīng)結(jié)晶了托特羅定的7種不同的鹽。對(duì)于所結(jié)晶的7種鹽，我們已測(cè)量了在pH6的介質(zhì)中、25℃下的轉(zhuǎn)盤溶解速率為4.1至＜0.3μgcm-2s-1。這些鹽較酒石酸托特羅定溶解的更慢，后者在這些條件下的轉(zhuǎn)盤溶解速率為14μgcm-2s-1。
可能雙羥萘酸的鹽是一種生物利用度可被溶解所限制的鹽。
實(shí)施例2托特羅定的幾種鹽的平衡溶解度以類似于實(shí)施例1中描述的方式制備不同的托特羅定鹽(HCl、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、乙二磺酸鹽和馬來酸鹽)。通過在室溫下將溶劑(分別為水和0.1M磷酸緩沖液pH7.4)中的過量鹽振搖24小時(shí)以確定不同托特羅定的溶解度。所得溶液在控溫離心機(jī)中以5000rpm離心30分鐘。稀釋上清液并通過反相高效液相色譜(RP-HPLC)分析托特羅定。結(jié)果示于表2。
表2

實(shí)施例3托特羅定和托特羅定鹽的施用實(shí)施例3A具有FEV1為1.4L的慢性COPD史的50歲男性連續(xù)每8小時(shí)吸入1mg雙羥萘酸托特羅定粉劑，治療呼吸困難。
實(shí)施例3B具有FEV1為1.5L的慢性COPD史的55歲男性連續(xù)每12小時(shí)吸入2mg癸酸羥基托特羅定，治療呼吸困難。
實(shí)施例3C具有晨峰流量(morning peak flow)小于2.1L/秒的哮喘史的30歲女性連續(xù)每8小時(shí)吸入0.5mg庚酸托特羅定進(jìn)行治療。
實(shí)施例3D具有晨峰流量小于4L/秒的哮喘史的25歲男性連續(xù)每天一次吸入5mg月桂酸羥基托特羅定粉劑進(jìn)行治療。
實(shí)施例3E具有晨峰流量小于3L/秒的哮喘史的50歲女性連續(xù)每天兩次吸入3mg乙二磺酸托特羅定粉劑進(jìn)行治療。
權(quán)利要求
1.托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽，其中該鹽是選自以下的酸的鹽含有7至24個(gè)碳原子的脂肪族單-和二羧酸、含有2至4個(gè)碳原子的鏈烷二磺酸和含有11至27個(gè)碳原子的萘甲酸衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述酸選自CH3-(CH2)n1-COOH，其中n1是5-16的整數(shù)；HOOC-(CH2)n2-COOH，其中n2是5-16的整數(shù)；和HO3S-(CH2)n3-SO3H，其中n3是2-4的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述酸選自CH3-(CH2)n1-COOH，其中n1是5-16的整數(shù)；和HOOC-(CH2)n2-COOH，其中n2是5-16的整數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽，其中n1是8-12的整數(shù)，且n2是8-12的整數(shù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述酸選自下式的含有11至27個(gè)碳原子的萘甲酸衍生物 其中X和Y獨(dú)立地選自-H、-OH、-CH3、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-NO2、-SO3H和-CF3，且Z選自-H和 其中X’和Y’獨(dú)立地選自-H、-OH、-CH3、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-NO2、-SO3H和-CF3。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽，其中X、Y、X’和Y’獨(dú)立地選自-H、-OH和-COOH。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽，其中X和X’為-H，且Y和Y’為-OH。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述酸選自庚酸、癸酸、月桂酸、雙羥萘酸、1-羥基-2-萘甲酸、2-羥基-1-萘甲酸和1，2-乙烷二磺酸。
9.晶體形式的根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽。
10.藥物組合物，含有治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的鹽和適宜的藥用稀釋劑或載體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述組合物為可吸入或可吹入的。
12.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的鹽。
13.托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療選自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎和泌尿疾病的疾病的藥物中的用途，其中該鹽是選自以下的酸的鹽含有7至24個(gè)碳原子的脂肪族單-和二羧酸、含有2至4個(gè)碳原子的鏈烷二磺酸、含有11至27個(gè)碳原子的萘甲酸衍生物、馬來酸和富馬酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述藥物是可吸入或可吹入的。
15.治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的疾病的方法，包括向需要這種治療的所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的鹽。
16.治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的疾病的方法，包括向需要這種治療的所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求10和11任一項(xiàng)的組合物。
17.治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的選自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎和泌尿疾病的疾病的方法，包括向需要這種治療的所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽，其中該鹽是選自以下的酸的鹽含有7至24個(gè)碳原子的脂肪族單-和二羧酸、含有2至4個(gè)碳原子的鏈烷二磺酸、含有11至27個(gè)碳原子的萘甲酸衍生物、馬來酸和富馬酸。
18.治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的選自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎和泌尿疾病的疾病的方法，包括向需要這種治療的所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求17的鹽和適宜的藥用稀釋劑或載體。
19.根據(jù)權(quán)利要求15至18任一項(xiàng)的方法，其中所述施用通過吸入或吹入進(jìn)行。
20.含有根據(jù)權(quán)利要求11的可吸入或可吹入的藥物組合物的裝置。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的藥學(xué)活性化合物、含有該藥學(xué)活性化合物的藥物組合物、用作藥物的該化合物和該化合物在制備特定藥物中的用途。本發(fā)明還涉及包括施用該化合物的治療方法。具體地，該化合物是托特羅定或羥基托特羅定的藥學(xué)上可接受的鹽，其中該鹽是選自以下的酸的鹽含有7至24個(gè)碳原子的脂肪族單－或二羧酸、含有2至4個(gè)碳原子的鏈烷二磺酸、含有11至27個(gè)碳原子的萘甲酸衍生物、馬來酸和富馬酸。
文檔編號(hào)A61K31/137GK1646110SQ03809064
公開日2005年7月27日 申請(qǐng)日期2003年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月23日
發(fā)明者M·霍利, S·K·辛格, W·莫羅佐維希, M·P·瓦爾霍烏 申請(qǐng)人:法瑪西亞普強(qiáng)責(zé)任有限公司