專利名稱：作為人腺苷－a的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組新的三嗪衍生物，其是人腺苷-A3受體的配體。本發(fā)明還涉及含有藥理學(xué)活性量的這些新三嗪衍生物中的至少一種作為活性組分的藥物組合物。
兩種眾所周知的天然化合物咖啡因和茶堿通過(guò)與腺苷受體相互作用而發(fā)揮其藥理學(xué)活性。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)腺苷受體研究產(chǎn)生很大影響。目前，已經(jīng)鑒別了四類腺苷受體，并將它們分別指定為A1，A2A，A2B和A3。所有這四類腺苷受體都屬于七個(gè)跨膜G-蛋白偶聯(lián)受體的超家族。腺苷受體是普遍存在的，并且涉及許多種生物過(guò)程。因此，在過(guò)去的數(shù)十年中，腺苷受體配體的治療潛力引起人們很大的研究興趣。最近的綜述是S.Hess，Recent advances in adenosine receptor antagonist research，Expert Opin.Ther.Patents，11，1547 1562，2001，和M.A.Jacobson，adenosine receptor agonists，Expert Opin.Ther.Patents，12(4)，489-501，2002。
各種腺苷受體的配體是大量專利申請(qǐng)和專利的主題。在這些專利申請(qǐng)和專利中，只有兩篇中公開(kāi)了三嗪化合物。WO 991163公開(kāi)了一系列的顯示了對(duì)人腺苷-A1受體的nM級(jí)親和性的2，4-二苯基取代的三嗪。
第二篇公開(kāi)三嗪化合物的專利申請(qǐng)是JP 11158073，其是最接近的現(xiàn)有技術(shù)。該專利申請(qǐng)公開(kāi)了一系列的取代的1，3，5-三嗪，它們是人腺苷-A3受體的配體，其中最有效的化合物具有約15nM的親和性。
令人驚訝地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在一系列的具有新的取代基組合的三嗪衍生物中，一組化合物在低的nM級(jí)范圍內(nèi)顯示了具有對(duì)人腺苷-A3受體的親和性。
本發(fā)明涉及通式(1)的化合物及其可藥用鹽，
其中R1表示鹵素，烷基(1-3C)，O-烷基(1-3C)，CF3，NH2，N-(二)-烷基(1-3C)，N-(二)-烯基(1-3C)，N-(二)-炔基(1-3C)，N-烷基(1-3C)烯基(1-3C)，N-烷基(1-3C)炔基(1-3C)，N-烯基(1-3C)炔基(1-3C)或任選取代的C2-C8環(huán)烷基氨基基團(tuán)，R2，R3和R4獨(dú)立地表示H，鹵素，烷基(1-3C)，CF3，OH，O-烷基(1-3C)，苯氧基，羥基烷基(1-3C)，烷氧基(1-2C)-烷基(1-2C)，苯基，N-(二)-烷基(1-3C)，1-嗎啉基，1-哌啶基，1-哌嗪基，OCF3，SCH3，SOCH3，SO2CH3，或者R2和R3與它們所連接的苯環(huán)一起表示任選取代的苯并呋喃，二氫苯并呋喃，苯并二噁烷，苯并二氧戊環(huán)或萘環(huán)體系，X表示NH，N-烷基(1-3C)，CH2，O，S或碳-碳鍵，Y表示通式(A)，(B)或(C)的基團(tuán) 其中R5是OH或CH2OH，R6表示H，烷基(1-3C)，苯基，NH2，N-(二)-烷基(1-3C)，OH，O-烷基(1-3C)或羥基烷基(1-2C)，n為0，1或2，R7表示烷基(1-3C)，芐基，羥基烷基(1-2C)或甲氧基烷基(1-2C)，R8和R9獨(dú)立地表示H，鹵素，烷基(1-3C)，CF3，OH，O-烷基(1-3C)，N-(二)-烷基(1-3C)，1-嗎啉基，1-哌啶基，1-哌嗪基，OCF3，SCH3，SOCH3，或SO2CH3，
R10表示H或烷基(1-3C)，R11表示H，烷基(1-3C)，芐基，羥基烷基(1-2C)或甲氧基烷基(1-2C)，Z表示NOH，NO烷基(1-3C)，O或S。
在所述取代基的描述中，縮寫‘烷基(1-3C)’是指‘甲基、乙基、正丙基或異丙基’。
在本說(shuō)明書(shū)中，‘C2-C8環(huán)烷基氨基’是指在環(huán)中含有2-8個(gè)碳的任何環(huán)狀胺。環(huán)烷基氨基環(huán)可以含有其它原子，并且任選地可以被取代。C2-C8環(huán)烷基氨基的實(shí)例包括吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，吖丙啶基，吡咯啉基等。
在本說(shuō)明書(shū)中，‘任選取代的’是指一個(gè)基團(tuán)可以被或者可以不被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)進(jìn)一步取代烷基，烯基，炔基，芳基，氟，氯，溴，羥基，烷氧基，烯氧基，芳氧基，酰氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，硫代，烷硫基，芳硫基，氰基，氧代，硝基，酰基，酰氨基，烷基酰氨基，二烷基酰氨基，羧基，或者兩個(gè)任選的取代基可以與它們所連接的碳原子一起形成含有0、1或2個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳香或非芳香環(huán)。任選的取代基本身可以帶有附加的任選的取代基。優(yōu)選的任選的取代基包括C1-3烷基如甲基、乙基和三氟甲基，氟，氯，溴，羥基，C1-3烷氧基如甲氧基，乙氧基和三氟甲氧基，及氨基。
其中在不對(duì)稱碳原子上的取代基呈R-構(gòu)型或S-構(gòu)型的所有式(1)的化合物都屬于本發(fā)明。
前體藥物，即當(dāng)通過(guò)任何已知途徑對(duì)人給藥時(shí)代謝為式(1)化合物的化合物，也屬于本發(fā)明。特別地，這涉及具有伯氨基或仲氨基或羥基的化合物，典型實(shí)例為式(9)的化合物和其對(duì)映體(見(jiàn)下文)。這樣的化合物可以與有機(jī)酸反應(yīng)得到可以代謝為式(1)化合物的化合物。
本發(fā)明特別涉及式(1)化合物，其中R1表示鹵素，烷基(1-3C)，O-烷基(1-3C)，CF3，NH2或N-(二)-烷基(1-3C)，并且所有其它符號(hào)具有上面給出的含義。
更特別地，本發(fā)明涉及式(1)化合物，其中R1＝Cl，R2＝H，X＝NH，Y是基團(tuán)(A)，(B)或(C)，R6＝H，n＝1，Z＝O，R10＝H并且R3，R4，R5，R7，R8，R9和R11具有上面給出的含義，包括所有可能的立體異構(gòu)體和上述的前體藥物，因此如通式(2)，(3)和(4)所示 更特別地，本發(fā)明涉及通式(2)，(3)或(4)的化合物，其中R5＝3-CH2OH；R7＝CH3；R8＝H；R9＝H；R11＝CH3，并且R3和R4具有上面給出的含義，包括所有可能的立體異構(gòu)體和上述的前體藥物，因此如通式(5)，(6)和(7)所示
更優(yōu)選的是式(8)的化合物和其對(duì)映體 本發(fā)明的最優(yōu)選的實(shí)施方案是式(9)表示的化合物 該化合物具有pKi9.0±0.3的對(duì)人腺苷-A3受體的親和性。
本發(fā)明化合物及其鹽可以按照如下所述的通用路線得到。其中R1＝Cl的那些化合物按照路線1合成 路線1在該通用路線中的第一步的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)可參見(jiàn)如下文獻(xiàn)●對(duì)于X＝NH，參見(jiàn)J.Amer.Chem.Soc.116，1994，4326；●對(duì)于X＝N-烷基，參見(jiàn)Chem.Pharm.Bull.45，1997，291；●對(duì)于X＝CH2，參見(jiàn)Tetrahedron 56，2000，9705；●對(duì)于X＝O，參見(jiàn)Pol.J.Chem.74，2000，837；●對(duì)于X＝S，參見(jiàn)J.Chem.Soc.C 1967，466，和●對(duì)于X＝碳-碳鍵，參見(jiàn)Tetrahedron 56，2000，9705。
其中R1＝F或Br的本發(fā)明化合物可以完全類似地從相應(yīng)的三鹵代衍生物得到。實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)可參見(jiàn)如下文獻(xiàn)
●對(duì)于R1是F，參見(jiàn)J.Med Chem.36(26)，4195-4200，1993，和●對(duì)于R1＝Br，參見(jiàn)J.Prakt.Chem.82，536，1910。
其中R1＝O-烷基(1-3C)或任何氨基取代基NH2，N-(二)-烷基(1-3C)，N-(二)-烯基(1-3C)，N-(二)-炔基(1-3C)，N-烷基(1-3C)烯基(1-3C)，N-烷基(1-3C)炔基(1-3C)，N-烯基(1-3C)炔基(1-3C)或任選取代的C2-C8環(huán)烷基氨基基團(tuán)的本發(fā)明化合物，可以如下面路線2所述，通過(guò)氯代衍生物的進(jìn)一步取代得到 路線2實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)可參見(jiàn)以下文獻(xiàn)●對(duì)于R1＝烷氧基，參見(jiàn)Heterocycles 31(5)，895-909，1990，和●對(duì)于R1＝(取代的)氨基，參見(jiàn)Tetrahedron，54(1998)4051-4065。
其中R1＝烷基(1-3C)，CF3或碘的本發(fā)明化合物可以通過(guò)下面的路線3所述的順序合成步驟得到。
路線3實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)可參見(jiàn)以下文獻(xiàn)●對(duì)于R1＝烷基，參見(jiàn)J.Med Chem 42(5)，805-818，1999，●對(duì)于R1＝CF3，參見(jiàn)J.Chem Soc.，Chem Comm 1988，(10)638-639，和●對(duì)于R1＝碘，參見(jiàn)Eur.J.Org.Chem.，2002，4181-4184。
可以使用本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)程序，例如通過(guò)將本發(fā)明化合物與合適的酸混合，來(lái)得到可藥用鹽。
合適的酸加成鹽可以用無(wú)機(jī)酸例如鹽酸，硫酸，磷酸和硝酸，或用有機(jī)酸例如檸檬酸，富馬酸，馬來(lái)酸，酒石酸，乙酸，三氟乙酸，苯甲酸，對(duì)甲苯磺酸，甲磺酸和萘磺酸來(lái)形成。
本發(fā)明的通式(1)的化合物以及其鹽具有腺苷-A3拮抗或激動(dòng)活性。它們可用于治療其中涉及腺苷-A3受體的疾病，或者可通過(guò)調(diào)節(jié)這些受體來(lái)治療的疾病。例如用于急性的和慢性的疼痛；炎癥性的疾病，包括關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，哮喘和牛皮癬；胃-腸障礙，如潰瘍，炎癥性腸病(克隆病)和潰瘍性結(jié)腸炎；過(guò)敏反應(yīng)例如濕疹，特應(yīng)性皮炎和鼻炎；心血管病例如心肌梗死，心律失常，高血壓，血栓形成，貧血，動(dòng)脈硬化，心絞痛；皮膚疾病例如蕁麻疹，紅斑狼瘡和瘙癢；眼科疾病如青光眼；呼吸障礙，包括慢性阻塞性肺病，支氣管炎和囊性纖維化；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括各種形式的癲癇，中風(fēng)，抑郁癥，睡眠呼吸暫停；以認(rèn)知和記憶受損為特征的病癥例如阿爾茨海默病，克-雅綜合癥，亨廷頓病，帕金森病和神經(jīng)康復(fù)(外傷后的腦病變)；急性腦或脊髓損傷；糖尿??；骨質(zhì)疏松癥；免疫系統(tǒng)疾??；各種癌癥和白血?。患?xì)菌和病毒感染。
本發(fā)明化合物的腺苷-A3受體拮抗或激動(dòng)性質(zhì)采用如下所述方法測(cè)定。
與人腺苷-A3受體的受體結(jié)合所述化合物與人腺苷-A3受體的親和性采用C.A.Salvatore et al.Molecular cloning and characterization of the human A3adenosinereceptor，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90，10365-10369，1993中所述的受體結(jié)合分析來(lái)測(cè)定。簡(jiǎn)單地說(shuō)，從人腺苷-A3受體在其中被穩(wěn)定地表達(dá)的人重組細(xì)胞(HEK 293)得到膜制備物。在沒(méi)有或有在適合的緩沖液中稀釋的濃度為10μM至0.1nM的試驗(yàn)化合物存在下，將膜用[125I]-AB-MECA在22℃培養(yǎng)90分鐘。通過(guò)用Packard GF/B玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾，使用Packard細(xì)胞收集器，用冰冷的緩沖液洗滌數(shù)次，進(jìn)行結(jié)合放射性與游離放射性的分離。用閃爍計(jì)數(shù)器(Topcount，Packard)，采用液體閃爍雞尾酒法(Microscint 0，Packard)測(cè)定結(jié)合放射性。將測(cè)定的放射性對(duì)替換的試驗(yàn)化合物濃度做圖，并通過(guò)四參數(shù)邏輯回歸計(jì)算替換曲線，得到IC50值，即50％的放射性配體被置換時(shí)的替換化合物的濃度。親合性pKI值通過(guò)用放射性配體濃度校正IC50值計(jì)算，且其對(duì)人腺苷-A3受體的親合性按照Cheng-Prusoff方程式計(jì)算pKI＝-log(IC50/(1+S/Kd))其中IC50如上所述，S為試驗(yàn)中所使用的[125I]-AB-MECA濃度，以mol/L表示(通常為0.1nM)，而Kd為[125I]-AB-MECA與人腺苷-A3受體的平衡離解常數(shù)(0.22nM)。
在上述結(jié)合試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物具有高的腺苷-A3受體親和性。該性質(zhì)使得它們可用于治療其中涉及腺苷-A3受體的疾病，或者可通過(guò)調(diào)節(jié)這些受體來(lái)治療的疾病。
實(shí)施例(1S，2R)-2-{[4-氯-6-(3，4-亞甲基二氧基苯基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-氨基}-1-苯基-丙-1-醇在攪拌下，向保持在-20℃的氰尿酰氯(1.84g)在乙腈(20ml)中的溶液中，相繼滴加3，4-亞甲基二氧基苯胺(1.37g)在乙腈(20ml)中的溶液和二異丙基乙基胺(DIPEA)(1.29g)在乙腈(20ml)中的溶液。在-20℃攪拌1小時(shí)后，再相繼滴加DIPEA(1.29g)在乙腈(20ml)中的溶液和(1S，2R)-(+)-降麻黃堿(1.51g)在乙腈(20ml)中的溶液。使該混合物自然升溫至室溫，并再攪拌2小時(shí)。真空濃縮得到的反應(yīng)混合物。在加入乙酸乙酯(250ml)后，將有機(jī)層相繼用HCl水溶液(1M，100ml)，NaOH水溶液(1M，100ml)和鹽水(50ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。得到的產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，使用庚烷∶乙酸乙酯(3∶1)的混合物作為洗脫液。得到純的產(chǎn)物(式(9)，參見(jiàn)上面，實(shí)施例B-44，參見(jiàn)表)，為白色固體，收率為80％。
通過(guò)下面表中所列的、由如下通式表示的具體實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明 其中Y表示通式(A)，(B)或(C)的基團(tuán) 這些實(shí)施例僅是為了進(jìn)一步更詳細(xì)地舉例說(shuō)明本發(fā)明，因此不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。



前體藥物的實(shí)施例為了舉例說(shuō)明“前體藥物”的概念，制備了下列式(10)的化合物
式(10)的前體藥物沒(méi)有對(duì)人腺苷-A3受體的親和性，但是在水解后，它們產(chǎn)生活性很高的式(9)的化合物(見(jiàn)上面)。
權(quán)利要求
1.通式(1)的化合物，其可藥用鹽，和其中在潛不對(duì)稱碳原子上的取代基呈R-構(gòu)型或S-構(gòu)型的所有式(1)的化合物，以及其前體藥物， 其中R1表示鹵素，烷基(1-3C)，O-烷基(1-3C)，CF3，NH2，N-(二)-烷基(1-3C)，N-(二)-烯基(1-3C)，N-(二)-炔基(1-3C)，N-烷基(1-3C)烯基(1-3C)，N-烷基(1-3C)炔基(1-3C)，N-烯基(1-3C)炔基(1-3C)或任選取代的C2-C8環(huán)烷基氨基基團(tuán)，R2，R3和R4獨(dú)立地表示H，鹵素，烷基(1-3C)，CF3，OH，O-烷基(1-3C)，苯氧基，羥基烷基(1-3C)，烷氧基(1-2C)-烷基(1-2C)，苯基，N-(二)-烷基(1-3C)，1-嗎啉基，1-哌啶基，1-哌嗪基，OCF3，SCH3，SOCH3，SO2CH3，或者R2和R3與它們所連接的苯環(huán)一起表示任選取代的苯并呋喃，二氫苯并呋喃，苯并二噁烷，苯并二氧戊環(huán)或萘環(huán)體系，X表示NH，N-烷基(1-3C)，CH2，O，S或碳-碳鍵，Y表示通式(A)，(B)或(C)的基團(tuán) 其中R5是OH或CH2OH，R6表示H，烷基(1-3C)，苯基，NH2，N-(二)-烷基(1-3C)，OH，O-烷基(1-3C)或羥基烷基(1-2C)，n為0，1或2，R7表示烷基(1-3C)，芐基，羥基烷基(1-2C)或甲氧基烷基(1-2C)，R8和R9獨(dú)立地表示H，鹵素，烷基(1-3C)，CF3，OH，O-烷基(1-3C)，N-(二)-烷基(1-3C)，1-嗎啉基，1-哌啶基，1-哌嗪基，OCF3，SCH3，SOCH3，或SO2CH3，R10表示H或烷基(1-3C)，R11表示H，烷基(1-3C)，芐基，羥基烷基(1-2C)或甲氧基烷基(1-2C)，Z表示NOH，NO烷基(1-3C)，O或S。
2.權(quán)利要求1所述的通式(1)的化合物，其中R1表示鹵素，烷基(1-3C)，O-烷基(1-3C)，CF3，NH2或N-(二)-烷基(1-3C)；R2，R3和R4獨(dú)立地表示H，鹵素，烷基(1-3C)，CF3，OH，O-烷基(1-3C)，苯基，N-(二)-烷基(1-3C)，1-嗎啉基，1-哌啶基，1-哌嗪基，OCF3，SCH3，SOCH3，SO2CH3，或者R2和R3與它們所連接的苯環(huán)一起表示苯并呋喃，苯并二噁烷或苯并二氧戊環(huán)環(huán)系，X表示NH，N-烷基(1-3C)，CH2，O，S或碳-碳鍵，Y表示通式(A)或(B)的基團(tuán)，其中R5是OH或CH2OH；R6表示H，烷基(1-3C)，苯基，NH2，N-(二)-烷基(1-3C)，OH，O-烷基(1-3C)或羥基烷基(1-2C)；n為0，1或2；R7表示烷基(1-3C)，芐基或羥基烷基(1-2C)；R8和R9獨(dú)立地表示H，鹵素，烷基(1-3C)，CF3，OH，O-烷基(1-3C)，N-(二)-烷基(1-3C)，1-嗎啉基，1-哌啶基，1-哌嗪基，OCF3，SCH3，SOCH3，或SO2CH3；并且R10＝H。
3.權(quán)利要求1所述的通式(1)的化合物，其中Y是通式(A)的基團(tuán)，并且R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和n具有權(quán)利要求1中所述的含義。
4.權(quán)利要求1所述的通式(1)的化合物，其中Y是通式(A)的基團(tuán)，并且R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和n具有權(quán)利要求2中所述的含義。
5.權(quán)利要求1所述的通式(1)的化合物，其中Y是通式(B)的基團(tuán)，并且R1，R2，R3，R4，R7，R8，R9，R10和X具有權(quán)利要求1中所述的含義。
6.權(quán)利要求1所述的通式(1)的化合物，其中Y是通式(B)的基團(tuán)，并且R1，R2，R3，R4，R7，R8，R9，R10和X具有權(quán)利要求2中所述的含義。
7.權(quán)利要求1所述的通式(1)的化合物，其中Y是通式(C)的基團(tuán)，并且R1，R2，R3，R4，R8，R9，R10，R11，X和Z具有權(quán)利要求1中所述的含義。
8.權(quán)利要求1所述的通式(1)的化合物，其中R1＝Cl，R2＝H，X＝NH，Y是基團(tuán)(A)，(B)或(C)，R6＝H，n＝1，Z＝O，R10＝H，并且R3，R4，R5，R7，R8，R9和R11具有權(quán)利要求1中所述的含義。
9.權(quán)利要求1所述的通式(1)的化合物，其中R1＝Cl，R2＝H，X＝NH，Y是基團(tuán)(A)，(B)或(C)，R5＝3-CH2OH，R6＝H，n＝1，R7＝CH3；R8＝H；R9＝H，Z＝O，R10＝H，R11＝CH3，并且R3和R4具有權(quán)利要求1中所述的含義。
10.權(quán)利要求1所述的具有通式(8)的化合物及其對(duì)映體
11.權(quán)利要求1所述的具有通式(9)的化合物
12.藥物組合物，含有藥理學(xué)活性量的、至少一種權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)所述的化合物作為活性成分。
13.權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療其中涉及腺苷-A3受體的疾病或者可通過(guò)調(diào)節(jié)這些受體來(lái)治療的疾病的藥物組合物中的用途。
14.權(quán)利要求13所述的用途，其中所述疾病是急性的和慢性的疼痛；炎癥性的疾病，包括關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，哮喘和牛皮癬；胃-腸障礙，如潰瘍，炎癥性腸病(克隆病)和潰瘍性結(jié)腸炎；過(guò)敏反應(yīng)例如濕疹，特應(yīng)性皮炎和鼻炎；心血管病例如心肌梗死，心律失常，高血壓，血栓形成，貧血，動(dòng)脈硬化，心絞痛；皮膚疾病例如蕁麻疹，紅斑狼瘡和瘙癢；眼科疾病如青光眼；呼吸障礙，包括慢性阻塞性肺病，支氣管炎和囊性纖維化；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括各種形式的癲癇，中風(fēng)，抑郁癥，睡眠呼吸暫停；以認(rèn)知和記憶受損為特征的障礙例如阿爾茨海默病，克-雅綜合癥，亨廷頓病，帕金森病和神經(jīng)康復(fù)(外傷后的腦病變)；急性腦或脊髓損傷；糖尿??；骨質(zhì)疏松癥；免疫系統(tǒng)疾??；各種癌癥和白血?。患?xì)菌和病毒感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組新的三嗪衍生物，其是人腺苷－A
文檔編號(hào)A61P25/08GK1646520SQ03809093
公開(kāi)日2005年7月27日 申請(qǐng)日期2003年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月30日
發(fā)明者J·A·J·丹哈托格, J·H·賴德?tīng)査? G·J·M·萬(wàn)希勒伯格, M·L·普拉斯－雷弗斯, G·R·古斯塔弗森 申請(qǐng)人:索爾瓦藥物有限公司, 阿克勒有限公司