專利名稱：含有普魯泊福水溶性前體藥物的藥物組合物及其給藥方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有普魯泊福水溶性前體藥物的組合物及給予該前體藥物的方法，包括誘導或長期維持鎮(zhèn)靜的方法。
背景技術(shù)：
普魯泊福(2，6-二異丙基苯酚)是一種低分子量的苯酚衍生物，可廣泛用作靜脈內(nèi)給藥的催眠或鎮(zhèn)靜劑，在人和動物中誘導和維持麻醉或鎮(zhèn)靜。其作為麻醉藥物的有益特性是經(jīng)由靜脈內(nèi)途徑給藥、麻醉的快速起效和消失、快速清除、和比其它可注射麻醉劑，如巴比妥類藥物更好的副作用性質(zhì)。
近15年來，可注射麻醉劑，特別是普魯泊福在誘導和維持全身麻醉方面的應(yīng)用在麻醉護理方面已經(jīng)逐漸獲得普遍的接受。使用普魯泊福進行靜脈內(nèi)麻醉已經(jīng)被描述較之先前存在的方法具有若干優(yōu)點，如更容易忍耐的誘導過程，這是因為患者無需為戴面罩、窒息、或揮發(fā)性麻醉劑令人無法忍受的氣味而擔心；迅速且可預(yù)測的恢復(fù)；通過調(diào)節(jié)普魯泊福的IV劑量很容易調(diào)節(jié)麻醉深度；與吸入麻醉相比，不利副反應(yīng)的發(fā)生率更低；和從麻醉恢復(fù)之后的煩躁不安、惡心、和嘔吐降低[PadfieldNL，Introduction，history and development.InPadfield NL(Ed.)Ed.，Total Intravenous Anesthesia.Butterworth Heinemann，Oxford2000]。
除了它的鎮(zhèn)靜和麻醉作用外，普魯泊福還具有其它生物學和醫(yī)學應(yīng)用范圍。例如，已經(jīng)報道過它是止吐劑[McCollum JSC等人，Anesthesia43(1988)239]，抗-癲癇劑[Chilvers CR，Laurie PS，Anesthesia 45(1990)995]，和止癢劑[Borgeat等人，Anesthesiology 76(1992)510]。止吐和止癢作用通常是在亞-催眠劑量，即在獲得低于鎮(zhèn)靜或麻醉所需的普魯泊福血漿濃度的劑量下觀察到的。另一方面，抗癲癇活性是在較寬范圍的血漿濃度下觀察到的[Borgeat等人，Anesthesiology80(1994)642]。此外已經(jīng)進一步推測由于其在生物系統(tǒng)中的抗氧化性質(zhì)，普魯泊?？捎糜谥委熝仔约膊?，特別是具有呼吸成分的炎性疾病，可治療與神經(jīng)變性或創(chuàng)傷有關(guān)的神經(jīng)原損害。據(jù)信這種疾病與反應(yīng)性氧物質(zhì)的產(chǎn)生有關(guān)，并因此可經(jīng)受用抗氧化劑治療[見，例如，Hendler等人的美國專利6,254,853]。
普魯泊福通常被配制成水包油乳液用于臨床使用。該制劑具有有限的儲藏期限，并已經(jīng)顯示出對導致手術(shù)后污染情況的細菌或真菌污染敏感[Bennett SN等人，N Engl.J Med 333(1995)147]。由于制劑為濃白色，因此不能首先通過目測小瓶而檢測細菌或真菌污染。
不僅是普魯泊福較差的水溶性，而且由于它還可引起注射部位疼痛，因此常常必須通過使用局部麻醉而緩解[Dolin SJ，Drugs andpharmacology.InN.Padfield，Ed.，Total Intravenous Anesthesia.Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。由于其脂類乳液形式的制劑，它的靜脈內(nèi)給藥還與患者，特別是接受長時間輸注的患者中不利的甘油三酯過多有關(guān)[Fulton B和Sorkin EM。Drugs 50(1995)636]。其脂類乳液形式的制劑可進一步造成很難與其它IV藥物共同給藥。制劑的任何物理改變，如脂滴大小的改變可導致藥物藥理學性質(zhì)的改變，并引起副作用，如肺栓塞。
此外還報道了普魯泊福在麻醉誘導中的使用與呼吸暫停的顯著發(fā)生率有關(guān)，其似乎取決于于注射的劑量、速率、和之前的藥物治療[Reves，JG，Glass，PSA，Lubarsky DA，Non-barbiturate intravenousanesthetics.InR.D.Miller等人，Eds，Anesthesia.5thEd.Churchill Livingstone，Philadelphia，2000]。給予麻醉誘導劑量普魯泊福的呼吸結(jié)果，包括潮流氣量的降低和呼吸暫停，在83％的患者中發(fā)生[Bryson等人，Drugs 50(1995)at 520]。已知誘導劑量的普魯泊福還具有顯著的降壓作用，其是劑量-和血漿濃度-依賴性的[Reves等人，見上]。與普魯泊?？焖僮⑸浜蠓逯笛獫{水平有關(guān)的低血壓有時需要使用可控輸注泵或?qū)⒄T導大劑量分成若干較小的遞增劑量。此外，由較大誘導劑量引起意識喪失的時間短使得普魯泊福僅適于簡短的醫(yī)療過程。由于所有上述原因，用于誘導和/或維持麻醉的普魯泊福通常必須在麻醉專家的監(jiān)督下在住院處給藥，且常常被認為不適于由非-麻醉專家在非固定場所或門診使用。
除了其誘導和維持麻醉的用途之外，普魯泊福已經(jīng)被成功用作鎮(zhèn)靜劑而在有意識的患者中伴隨局部或區(qū)域麻醉。它的鎮(zhèn)靜性質(zhì)也已經(jīng)用于對有意識患者進行具有不適作用的診斷過程，如結(jié)腸鏡檢查或成像過程。普魯泊福還被用作診斷成像過程或放療中的兒童的鎮(zhèn)靜劑。近來的發(fā)展是用普魯泊福進行患者自控的鎮(zhèn)靜。該技術(shù)是患者較為喜歡的，且與麻醉專家給予的鎮(zhèn)靜同樣有效。
與廣泛使用的鎮(zhèn)靜劑咪達唑侖或其它這類藥劑相比，當測量處于適宜鎮(zhèn)靜水平下的患者的鎮(zhèn)靜質(zhì)量和/或時間量時，普魯泊?？商峁┫嗨苹蚋玫逆?zhèn)靜作用[見Fulton B和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。與普魯泊福有關(guān)的更迅速的恢復(fù)和相似或更少的記憶缺失使它成為相對于其它鎮(zhèn)靜劑的又一個有吸引力的選擇，特別是對僅需要短期鎮(zhèn)靜的患者而言。然而，由于與目前普魯泊福制劑有關(guān)的血脂過多的可能性，和對其鎮(zhèn)靜作用耐受性的發(fā)展，普魯泊福對需要長期鎮(zhèn)靜患者的有效性不能很好地建立。由于上述所有原因，存在著對安全的、可注射的、或可輸注的鎮(zhèn)靜或催眠劑的含水穩(wěn)定制劑的臨床需要。
在Stella等人的美國專利6,204,257中描述的普魯泊福水溶性且穩(wěn)定的前體藥物的研制可解決這些迄今為止尚未滿足的需要，并探究水溶性普魯泊福-前體藥物在患者中誘導和維持鎮(zhèn)靜和麻醉的藥物益處。
本發(fā)明的前體藥物不同于普魯泊福之處在于其中普魯泊福的1-羥基被膦酰氧甲醚基取代 普魯泊福本發(fā)明不受任何理論的限制，據(jù)信所述前體藥物經(jīng)內(nèi)皮細胞表面的堿性磷酸酶水解而釋放普魯泊福。
Stella報道前體藥物在適于制造藥物制劑的pH水平下具有良好的穩(wěn)定性，并在體內(nèi)生理條件下迅速分解。
發(fā)明簡述一方面，本發(fā)明提供一種對有需要的受治療者誘導或維持全身麻醉狀態(tài)的方法。該方法包括給予下列通式I化合物或其藥學上可接受鹽的至少一次快速注射 通式I其中每個Z獨立選自氫、堿金屬離子和胺。所述化合物是以大于10-約50mg/kg體重的量給藥的。
按照本發(fā)明另一方面，提供一種誘導或維持全身麻醉狀態(tài)的方法。該方法包括給予有效量的通式I化合物或其藥學上可接受鹽，并給予第二種麻醉或鎮(zhèn)靜劑。
按照本發(fā)明的另一實施方案，提供一種在受治療者中誘導和維持全身麻醉的方法。該方法包括以足以引起意識喪失的第一用量給予通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，以足以維持意識喪失的第二用量給予通式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明還包括一種在受治療者中產(chǎn)生麻醉狀態(tài)的方法。該方法包括在受治療者需要時，以約2mg/kg-約15mg/kg的量給予其通式I化合物或其藥學上可接受鹽的非腸道快速注射。
在另一實施方案中，在受治療者中產(chǎn)生鎮(zhèn)靜狀態(tài)的方法包括對有需要的受治療者，以約5-約25mg/分鐘的量給予通式I化合物或其藥學上可接受鹽的非腸道輸注。
按照本發(fā)明另一方面，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜狀態(tài)的方法包括對有需要的受治療者給予有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，并給予第二種麻醉或鎮(zhèn)靜劑。
按照本發(fā)明另一方面，治療選自癲癇疾病、惡心或嘔吐、瘙癢、與氧化性組織損害有關(guān)的病理性呼吸疾病和具有炎性成分的病理狀況的至少一種疾病的方法包括對有需要的受治療者給予有效量的通式I化合物或其藥學上可接受鹽。
另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，它含有麻醉量的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，第二種麻醉或鎮(zhèn)靜劑，和藥學上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。
本發(fā)明還提供一種藥物組合物，它含有止吐有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，第二種止吐劑，和藥學上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。
另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，它含有止癢有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，第二種止癢劑，和藥學上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。
附圖簡述

圖1表示人類受治療者中定向輸注普魯泊福的普魯泊福平均測量血漿濃度(左側(cè))和定向輸注O-膦酰氧甲基普魯泊福二鈉鹽的普魯泊福平均測量血漿濃度(“前體藥物”；右側(cè))。該研究是在9名男性志愿者中進行的，以證實輸注O-膦酰氧甲基普魯泊福二鈉鹽的水溶液在誘導和維持全身麻醉狀態(tài)方面的有效性。
圖2表示人類受治療者中定向輸注O-膦酰氧甲基普魯泊福二鈉鹽的普魯泊福BIS和OAA/S刻度值以及測量血漿濃度的平均結(jié)果。該研究是在12名健康志愿者中進行的，從而證實輸注O-膦酰氧甲基普魯泊福二鈉鹽的水溶液在誘導和維持有意識的鎮(zhèn)靜狀態(tài)方面的有效性。
圖3表示與用經(jīng)計算產(chǎn)生相等峰值BIS得分的普魯泊?？焖佥斪⒔o藥的人類志愿者(DIPRIVAN等價物，2.8mg/kg)相比，用20mg/kg O-膦酰氧甲基普魯泊福二鈉鹽(AQ 20mg/kg)快速注射給藥的人類志愿者BIS得分的平均變化。該圖表示給予所述前體藥物可引起像普魯泊福一樣快速的鎮(zhèn)靜和麻醉的起效，但是它的作用持續(xù)時間更長，并顯示出更緩慢的消失。
圖4表示用5-30mg/kg O-膦酰氧甲基普魯泊福二鈉鹽快速注射給藥的人類志愿者BIS得分的平均變化。該研究的實驗過程在實施例3中描述。
發(fā)明詳述人們發(fā)現(xiàn)，在人類受治療者中，和普魯泊福自身輸注產(chǎn)生的血漿普魯泊福相比，普魯泊福前體藥物輸注產(chǎn)生的血漿普魯泊福在抑制EEG活性和引起催眠作用方面明顯更有效(圖3)。所述前體藥物作為可輸注藥劑的極佳和意外性質(zhì)還可通過其在人類受治療者中迅速誘導和維持有意識鎮(zhèn)靜狀態(tài)的能力加以證實，這可通過改變輸注速率而迅速調(diào)節(jié)。
按照本發(fā)明的一個實施方案，全身麻醉狀態(tài)是以足以引起和/或維持意識喪失的量非腸道輸注給予普魯泊福前體藥物而在受治療者中誘導或維持的。所述前體藥物是通式I化合物或其藥學上可接受的鹽通式I 其中每個Z獨立選自氫、堿金屬離子和胺。每個Z優(yōu)選是堿金屬離子，特別是鈉離子。
通式I的化合物可通過其自身給藥或與一種或多種附加活性藥劑，如，例如催眠、止痛、抗炎、遺忘、肌肉松弛、和鎮(zhèn)靜劑共同給藥。這種附加藥劑的非限制性例子包括咪達唑侖、芬太尼、度冷丁、和普魯泊福。這種附加活性藥劑可被摻入到含有通式I化合物的藥物組合物中，或可以獨立的藥物制劑形式給藥。組合物可包括通式I的化合物以及一種或多種附加麻醉或鎮(zhèn)靜劑，其非限制性例子包括咪達唑侖、芬太尼、度冷丁、和普魯泊福。
當通過非腸道輸注給予受治療者通式I化合物用于維持全身麻醉時，適宜的劑量通常為約10mg/分鐘-約35mg/分鐘，更優(yōu)選約15mg/分鐘-約30mg/分鐘，甚至更優(yōu)選約15mg/分鐘-約20mg/分鐘。
在本發(fā)明另一實施方案中，可在受治療者中誘導或長期維持有意識的鎮(zhèn)靜狀態(tài)。所述鎮(zhèn)靜狀態(tài)可通過給予有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽而被誘導或維持。任何適宜的給藥途徑都可用于本實施方案的實施，這是本領(lǐng)域那些技術(shù)人員能夠認識到的。本發(fā)明這方面預(yù)期的給藥途徑包括，例如，口服和非腸道給藥，優(yōu)選非腸道給藥。非腸道給藥的適宜途徑是，例如，皮下、肌內(nèi)，且優(yōu)選靜脈內(nèi)途徑。本發(fā)明這方面預(yù)期的給藥方式包括通式I化合物的單一快速注射給藥，或可長期連續(xù)的連續(xù)輸注。輸注時間的長短可根據(jù)所給予輸液的醫(yī)療目的以及個體受治療者的需要而改變。通過單一或多次快速注射在受治療者中誘導或維持有意識鎮(zhèn)靜狀態(tài)的適宜給藥水平是約2mg/kg-約20mg/kg、優(yōu)選約2mg/kg-少于15mg/kg、更優(yōu)選約5mg/kg-約10mg/kg。通過通式I化合物的快速注射誘導有意識的鎮(zhèn)靜狀態(tài)需要較之維持現(xiàn)存有意識鎮(zhèn)靜狀態(tài)更高的劑量。因此，例如，可通過約7.5mg/kg-約10mg/kg的快速注射而在患者中誘導有意識的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，之后通過約2mg/kg-約4mg/kg的附加快速注射維持。如果鎮(zhèn)靜狀態(tài)是通過非腸道輸注而被誘導或維持的，那么通式I化合物的適宜輸注速率通常是約5mg/分鐘-約25mg/分鐘，更優(yōu)選約7mg/分鐘-約20mg/分鐘，且甚至更優(yōu)選約7mg/分鐘-約15mg/分鐘。在經(jīng)由快速注射給藥的情況下，用于誘導有意識鎮(zhèn)靜的輸注速率可高于維持有意識鎮(zhèn)靜的速率。因此，例如，有意識的鎮(zhèn)靜狀態(tài)可通過約7mg/分鐘-約25mg/分鐘的輸注而在患者中誘導，之后通過約5mg/分鐘-約15mg/分鐘的輸注維持。
長期有意識的鎮(zhèn)靜是有利的，例如，在傾向于使受治療者產(chǎn)生不安的過程中，例如，受治療者被長期限制在狹窄NMR管的成像研究；結(jié)腸鏡檢查；脊椎麻醉手術(shù)；眼科手術(shù)等中。
通式I化合物具有像可輸注劑一樣的極佳性質(zhì)，且它們通過輸注向受治療者的給藥可以若干方式完成，這是本領(lǐng)域那些技術(shù)人員可以認識到的。例如，化合物可經(jīng)由靜脈內(nèi)“滴注”輸注?；蛘?，可使用電控輸注泵。根據(jù)所給予輸液的醫(yī)療目的以及受治療者各自需要的不同，有時可調(diào)節(jié)輸注速率。在醫(yī)療過程中，需要鎮(zhèn)靜的受治療者，例如，可要求增加或降低輸注速率，從而調(diào)節(jié)所需的鎮(zhèn)靜深度。需要麻醉的受治療者，例如，可能開始以快速給藥或高輸注速率接受通式I化合物，從而獲得意識的迅速喪失，接著以低輸注速率在醫(yī)療過程中維持無意識狀態(tài)；麻醉深度也可通過增加或降低輸注速率而控制。例如，為了增加無意識受治療者的麻醉深度，可短期將輸注速率增加至約500mg/分鐘的速率。
給定過程中輸注速率的改變可通過使用可編程的變速輸注泵而預(yù)先確定。由此它可根據(jù)醫(yī)療過程的需要，在個體受治療者中獲得通式I化合物-或從其衍生的普魯泊福的預(yù)測或?qū)嶋H血漿或作用位點濃度。變速輸注泵還可用于患者自控給藥通式I化合物。這種患者自控的給藥可，例如用于需要鎮(zhèn)靜的有意識患者，用于控制惡心和嘔吐，如手術(shù)后或與癌癥化療有關(guān)的惡心和嘔吐，并用于控制與瘙癢疾病有關(guān)的局部或全身頑固性瘙癢。
本領(lǐng)域那些技術(shù)人員應(yīng)當認識到，在用于誘導和維持上述麻醉和鎮(zhèn)靜的同時，還可用于治療其它已知可用普魯泊福治療的醫(yī)學疾病。因此，本發(fā)明另一方面提供一種抑制受治療者惡心或嘔吐的方法，其中以足以抑制惡心或嘔吐的量給予受治療者通式I的化合物。本發(fā)明此方面在患者遭受與癌癥化療有關(guān)的惡心或嘔吐的情況中，或患有手術(shù)后惡心和嘔吐的情況中具有特定應(yīng)用。本發(fā)明這方面的化合物給藥方式可以是上述的單一快速給藥，或恒定或可變速率輸注給藥。所述化合物可經(jīng)由口服或非腸道途徑給藥，優(yōu)選非腸道，特別優(yōu)選靜脈內(nèi)途徑。在本發(fā)明該方面，通式I化合物優(yōu)選以亞-催眠劑量給藥，即，給予通式I化合物后獲得的普魯泊福血漿濃度不會引起意識喪失，且，如果受治療者不需要鎮(zhèn)靜，優(yōu)選不會引起鎮(zhèn)靜狀態(tài)。如果惡心或嘔吐是通過通式I化合物的非腸道輸注治療的，例如，那么適宜的輸注速通常是約1mg/分鐘-約20mg/分鐘，更優(yōu)選約2mg/分鐘-約15mg/分鐘。
本發(fā)明另一方面提供治療受治療者中與瘙癢疾病有關(guān)的瘙癢的方法，其中通式I化合物是以足以預(yù)防、減輕、或抑制局部或全身瘙癢的量給予受治療者的。本發(fā)明這方面的化合物給藥方式可以是上述的單一快速給藥，或恒定或可變速輸注給藥。所述化合物可經(jīng)由口服或非腸道途徑給藥，優(yōu)選非腸道，特別優(yōu)選靜脈內(nèi)途徑。在本發(fā)明這方面，通式I化合物優(yōu)選以亞-催眠劑量給藥，即，給予通式I化合物后獲得的普魯泊福血漿濃度不引起意識喪失，且，如果受治療者不需要鎮(zhèn)靜，優(yōu)選不引起鎮(zhèn)靜狀態(tài)。如果與瘙癢疾病有關(guān)的瘙癢是用通式I化合物的非腸道輸注治療的，例如，那么適宜的輸注速率通常為約1mg/分鐘-約20mg/分鐘，更優(yōu)選約2mg/分鐘-約15mg/分鐘。
通式I化合物或其藥學上可接受的鹽可被給藥用于治療患有癲癇疾病的受治療者。將足以預(yù)防、抑制、或減輕癲癇疾病量的通式I化合物給予需要這種治療的受治療者。本發(fā)明此實施方案發(fā)現(xiàn)了在治療癲癇持續(xù)狀態(tài)方面的特殊應(yīng)用。用于治療患有癲癇疾病患者的適宜劑量是從上述亞-催眠劑量到更高的催眠劑量，這取決于個體患者的需要。個體的適宜劑量可由本領(lǐng)域那些技術(shù)人員確定，特別是按照其中提供的指導確定。出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)的無意識患者的適宜劑量可按照與下面實施例1所用方法類似的方法，通過監(jiān)測腦電圖上的腦癲癇發(fā)作活動度，根據(jù)需要而確定并調(diào)節(jié)。如果癲癇疾病是通過通式I化合物的單一或多次快速注射而治療的，例如，那么適宜的劑量通常為約0.1mg/kg-40mg/kg，更優(yōu)選約1mg/kg-約30mg/kg，甚至更優(yōu)選約5mg/kg-約20mg/kg體重。如果癲癇疾病是通過通式I化合物的非腸道輸注而治療的，例如，那么適宜的輸注速率通常是約1mg/分鐘-約30mg/分鐘，更優(yōu)選約2mg/分鐘-約20mg/分鐘。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于抑制生物物質(zhì)氧化的方法，其中使所述物質(zhì)與有效量的通式I化合物接觸。
本發(fā)明還提供一種用于治療患者中具有炎性成分的病理狀況的方法，其中將藥理有效量的通式I化合物給予該患者。本發(fā)明此實施方案發(fā)現(xiàn)了在治療具有炎性成分的神經(jīng)系統(tǒng)病理疾病方面的特定應(yīng)用。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療患者中病理性呼吸疾病的方法，其中將藥理有效量的上述通式I化合物給予該患者。本發(fā)明此實施方案發(fā)現(xiàn)了在與氧化組織損害有關(guān)的病理呼吸疾病中的特定應(yīng)用。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療方法，其中將上述通式I化合物與抑制細胞的化療劑聯(lián)合給予受治療者，且其中所述受治療者患有癌癥。
上述劑量只是舉例說明，不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明。正如對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的那樣，在確定劑量時，應(yīng)考慮到可改變藥物作用的很多因素，包括受治療者的年齡、性別、飲食、和身體狀況。
從普魯泊?；瘜W合成通式I的普魯泊福前體藥物的方法在Stella等人的美國專利6,204,257中描述，其引入此處作為參考。通式I的普魯泊福前體藥物是水溶性的，并可被配制成水溶液或其它適宜的藥物組合物。所述組合物可包含有效量的通式I化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、和/或助劑。任何藥學上可接受的含水介質(zhì)都可用于制備所述制劑，如無菌水、生理鹽水、或水和有機溶劑，如丙二醇、乙醇等的混合物。制劑中前體藥物的濃度常常為約0.5-約20％(w/v)，更優(yōu)選約1％-約10％。
該制劑還可含有抗氧化劑，從而防止或減少前體藥物氧化降解成水溶性較差的化合物?？寡趸瘎┑拇嬖跐舛瘸３榧s0.1-約1％(w/v)。各種抗氧化劑均可使用，包括但不限制于一硫代甘油、谷胱甘肽、檸檬酸、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、和金屬螯合劑，如EDTA。
當組合物被配制用于非腸道給藥時，優(yōu)選配制滲透壓，即同滲重摩與正常生理體液基本相同的溶液，從而防止給藥后由于組合物和生理體液之間不同的離子濃度所造成的的腫脹或組合物迅速吸收。如果需要，滲透壓調(diào)節(jié)劑可以適宜量存在，這可由本領(lǐng)域技術(shù)人員在至多常規(guī)實驗的幫助下確定。當使用時，最常使用的滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量為約0.1-約1％(w/v)。適宜的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括，但不限制于，氯化鈉、甘油、硼酸、氯化鈣、葡萄糖、和氯化鉀。
制劑的pH優(yōu)選被維持于在室溫下提供制劑的長期穩(wěn)定性。在絕大多數(shù)情況下，適宜的pH為約7-約10，優(yōu)選至少約8.5。所述溶液可使用在7-10的pH范圍內(nèi)有效的任何標準緩沖液，例如碳酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、或甘氨酸緩沖。其中一個優(yōu)選的緩沖液是氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)，其通常被稱作TRIS。此目的所需的緩沖液量常為約10-約25mmol。
其它成分可存在于該制劑中。例如，在多-劑量小瓶中，可包含防腐劑，如苯甲醇。該制劑還可含有助溶劑，如聚乙二醇(PEG 200、PEG400)、丙二醇、和/或乙醇。助溶劑的濃度可廣泛變化，常常為約0-約20％。
該制劑可包裝在，例如，玻璃小瓶，預(yù)-填充的注射器，或安瓿中。該制劑可用標準IV稀釋溶液，例如D5W、生理鹽水、或Lactated Ringer′溶液給藥。
通式I水溶性前體藥物的單一快速給藥被發(fā)現(xiàn)可引起意識喪失，這種意識喪失的迅速性與普魯泊福的快速輸注相同。人們發(fā)現(xiàn)通式I化合物的單一快速給藥不引起注射部位的疼痛，并可導致相對較長持續(xù)時間的無意識。此外，人們發(fā)現(xiàn)通式I化合物的給藥較少出現(xiàn)與通常和普魯泊福有關(guān)的呼吸暫停及其它副作用。這些因素構(gòu)成了以單一快速給藥給予適宜濃度的通式I化合物而有效誘導麻醉的能力。
制劑中前體藥物的濃度可根據(jù)特定治療而變化，預(yù)期它通常為約0.5-約20％(w/v)，更優(yōu)選約1-約10％。單一快速給藥的優(yōu)選方式是靜脈內(nèi)注射。
可通過以足以引起意識喪失的量給予單一快速給藥的通式I化合物而在受試者中誘導全身麻醉。同樣，可通過給予通式I化合物的單一或多次快速給藥而在受治療者中維持全身麻醉。用于快速注射的適宜有效劑量通常為約10-約50mg/kg體重。用于全身麻醉的適宜劑量范圍的下限通常稍稍高于有意識鎮(zhèn)靜所需的劑量。因此，因為很多因素都可影響個體患者對藥物作用的反應(yīng)，正如本領(lǐng)域那些技術(shù)技術(shù)人員所預(yù)期的，用于誘導或維持全身麻醉的劑量優(yōu)選高于10mg/kg。典型的優(yōu)選范圍是＞10mg/kg-約40mg/kg，更優(yōu)選約15mg/kg-約30mg/kg體重。通過快速注射誘導全身麻醉可能需要比快速注射以維持麻醉更高的劑量。因此，例如，約15mg/kg-約30mg/kg的快速給藥可用于在患者中引起意識喪失，且隨后全身麻醉狀態(tài)可通過約10mg/kg-約20mg/kg的快速注射維持。很多因素都可改變藥物的作用，并在確定劑量時考慮，包括患者的年齡、性別、飲食和身體狀況。本領(lǐng)域那些技術(shù)人員能夠在不進行過度實驗的情況下確定給予普魯泊福前體藥物的適宜治療方案。對給藥的劑量和時間表沒有特別限制。因此所述制劑可經(jīng)由任何適宜的給藥途徑給藥，優(yōu)選非腸道給藥。用于通式I化合物非腸道給藥的適宜途徑包括，但不限制于，皮下、肌內(nèi)，優(yōu)選靜脈內(nèi)途徑。
根據(jù)醫(yī)療過程，或個體患者的醫(yī)療需要，對通過單一快速注射給藥的通式I化合物的劑量進行調(diào)節(jié)，從而獲得無意識或有意識鎮(zhèn)靜的不同持續(xù)時間。例如，如果要求約25分鐘的無意識持續(xù)時間，則受治療者可接受約20mg/kg單一靜脈內(nèi)快速給藥的通式I化合物。如果，例如，要求約45分鐘范圍的無意識持續(xù)時間，則靜脈內(nèi)快速給藥可增加至約25mg/kg。另一方面，約10mg/kg的注射可用于誘導約15-約25分鐘持續(xù)時間的有意識鎮(zhèn)靜狀態(tài)。通過改變通式I化合物的快速給藥劑量，本領(lǐng)域技術(shù)人員可因此按照醫(yī)療過程的需要，改變規(guī)定受治療者中無意識和/或有意識鎮(zhèn)靜的持續(xù)時間。其它改變可通過附加藥物的共同給藥而引入。因此，例如，如果患者要用快速給藥5-10mg/kg通式I化合物來鎮(zhèn)靜，那么鎮(zhèn)靜的深度和持續(xù)時間可通過阿片類止痛劑，如度冷丁或芬太尼的共同給藥而改變。用于共同給藥的芬太尼適宜劑量是約0.1-約3微克/kg體重，優(yōu)選約0.5-約2，更優(yōu)選約1.5微克/kg。
單一快速給藥的通式I化合物可有效治療惡心或嘔吐，特別是手術(shù)后的惡心或嘔吐(PONV)，以及與癌癥化療有關(guān)的惡心和嘔吐。為了獲得止吐效果，前體藥物優(yōu)選以亞-催眠劑量給藥，即，由給予前體藥物實現(xiàn)的普魯泊福血漿濃度不會引起意識喪失，且，如果受治療者不需要鎮(zhèn)靜，優(yōu)選不引起鎮(zhèn)靜狀態(tài)。抑制惡心或嘔吐的通式I化合物快速注射的劑量是例如約0.1mg/kg-約15mg/kg，優(yōu)選約1mg/kg-約10mg/kg，更優(yōu)選約1mg/kg-約5mg/kg。用于治療惡心或嘔吐的制劑可以任何適宜的形式給藥，優(yōu)選非腸道給藥。非腸道給藥的適宜途徑包括，但不限制于，皮下、肌內(nèi)，且優(yōu)選靜脈內(nèi)途徑。
單一快速給藥的通式I化合物還可有效治療瘙癢。用于治療瘙癢的藥物組合物含有足以預(yù)防或抑制瘙癢的有效量的通式I化合物及藥學上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。所述組合物可以任何適宜的形式給藥，優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥。所述前體藥物優(yōu)選以亞-催眠劑量給藥，即給予前體藥物后獲得的普魯泊福血漿濃度不會引起意識喪失，且，如果受治療不需要鎮(zhèn)靜，優(yōu)選不引起鎮(zhèn)靜狀態(tài)。治療瘙癢的通式I化合物快速注射的劑量是例如約0.1mg/kg-約15mg/kg，優(yōu)選約1mg/kg-約10mg/kg，更優(yōu)選約1mg/kg-約5mg/kg。用于治療瘙癢的制劑可以任何適宜的形式給藥，優(yōu)選非腸道給藥。用于非腸道給藥的適宜途徑是例如，但不限制于，皮下、肌內(nèi)，優(yōu)選靜脈內(nèi)途徑。
本發(fā)明的藥物組合物還可在受治療者中有效引起止吐作用。適宜的止吐組合物實例包含有效量的通式I化合物，第二種止吐劑，和藥學上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。適于本發(fā)明藥物組合物制劑的第二種止吐劑是本領(lǐng)域那些技術(shù)人員熟知的，包括但不限制于，抗膽堿能藥劑、抗組胺能藥劑、丁酰苯、吩噻嗪、大麻類(cannabinoids)、苯甲酰胺、糖皮質(zhì)激素、苯并二氮類和5-羥色胺能拮抗劑。具體的止吐劑包括，例如，阿托品、東莨菪堿、苯海拉明、普魯氯嗪、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、四氫大麻酚、甲氧氯普胺、三甲氧苯酰胺、地塞米松、勞拉西泮和odansetron。
此外，本發(fā)明的藥物組合物可在受治療者中有效引起止癢作用。適宜的止癢組合物實例包含有效量的通式I化合物，第二種止癢劑，和藥學上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。適于本發(fā)明藥物組合物制劑的第二種止癢劑是本領(lǐng)域那些技術(shù)人員熟知的，包括，例如，抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇。
其它活性成分也可存在于本發(fā)明的制劑中，或可與本發(fā)明的制劑共同給藥。其它活性成分包括但不限制于催眠、止痛、抗炎、遺忘、肌肉松弛和鎮(zhèn)靜劑。非限制性例子包括硫噴妥鈉、甲己炔巴比妥、地西泮、咪達唑侖、氯胺酮、依托咪酯、普魯泊福、氟哌利多、嗎啡、哌替啶、芬太尼，度冷丁、阿芬他尼、舒芬太尼、和雷米芬太尼。這些活性成分的適宜用量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員在至多常規(guī)實驗的幫助下確定。
所述制劑可被包裝在，例如玻璃小瓶，預(yù)填充的注射器，或安瓿中。所述制劑可用標準IV稀釋溶液，例如D5W、生理鹽水、或LactatedRinger′溶液給藥。
實施例提供下列實施例用于幫助更好地理解本發(fā)明。所述實施例應(yīng)當被認為是舉例說明而不是限制。制備具有下面表1所列組成的O-膦酰氧甲基普魯泊福的2％水溶液。
表1
實施例1本實施例比較普魯泊福和O-膦酰氧甲基普魯泊福二鈉鹽(AQUAVANTM)的定向輸注(TCI)對健康男性志愿者的腦電活動和意識的作用。用20mg/mL AQUAVANTM和0.4重量％NaCl在20mL小瓶中制備無菌溶液。根據(jù)需要，用HCl或NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH至8.6±0.4。
在60分鐘內(nèi)，9名男性志愿者(年齡19-35歲，體重70-86kg)接受3種不同目標濃度的普魯泊福進行定向輸注(TCI)。14天的沖洗后，相同的志愿者接受相同普魯泊福目標濃度的AQUAVANTMTCI輸注(交叉設(shè)計)。輸注方案對前20分鐘是線形增加至5微克/ml的普魯泊福濃度，接下來的20分鐘為3微克/ml的目標，再后來的20分鐘為1.5微克/ml的目標普魯泊福血漿濃度。在60分鐘時，停止輸注。
EEG是使用CATEEM系統(tǒng)記錄的，數(shù)據(jù)分析是以前導O1-CZ為基礎(chǔ)的。每隔1.5分鐘測試所有受治療者的意識喪失和恢復(fù)(LOC和ROC)以及角膜反射的喪失和恢復(fù)(LOCR和ROCR)。在開始輸注后的預(yù)定的達240分鐘的時間抽取動脈血樣品。AQUAVANTM和普魯泊福的血漿濃度是用LC/MS/MS有效測定法和HPLC-FL有效測定法測量的(見圖1)。
隨著普魯泊福血漿濃度的增加，兩組均顯示出EEG中值電力頻率(MPF)降低，以及從α帶-占優(yōu)的EEG轉(zhuǎn)換成β帶占優(yōu)的EEG。雖然可比較的普魯泊福血漿濃度是在兩組中獲得的，但與普魯泊福產(chǎn)生的血漿普魯泊福相比，AQUAVANTM產(chǎn)生的血漿普魯泊福的MPF顯著降低，且這種作用在輸注已經(jīng)停止后持續(xù)更長時間。
臨床參數(shù)還說明了AQUAVANTM輸注的有效性輸注開始后，用AQUAVANTM輸注的受治療者的麻醉起效時間顯示出與用普魯泊福輸注的受治療者相同。AQUAVANTM的作用較之普魯泊福的持續(xù)時間更長，如下面表2所示表2
實施例2本實施例證實AQUAVANTM的定向輸注(TCI)對健康志愿者的警醒和鎮(zhèn)靜水平的影響。按照上面實施例1所述制備AQUAVANTM的無菌溶液。
對6名女性(28±3歲，57±4kg體重)和6名男性(32±6歲78±9kg體重)志愿者進行研究。在2小時的時間內(nèi)，給予AQUAVANTM的TCI輸注提供適宜的鎮(zhèn)靜。AQUAVANTM產(chǎn)生的普魯泊福最初選擇的目標濃度是1.8μg/ml。如果按照改進的Observes Assessment of Alertness andSedation Scale(OAA/S)，OAA/S的刻度值為2-3時，則鎮(zhèn)靜被認為適宜。60分鐘后，如果OAA/S刻度值分別為4或5，則目標濃度增加至2.4或3μg/ml，如果OAA/S刻度值為0-1，則目標濃度降至1.4μg/ml。使用AspectA-1000監(jiān)視器和兩個前導記錄BIS值。測量ECG、血壓、心率、SaO2、和GPI以及普魯泊福血漿濃度。所有值都是以平均值±標準偏差給出的。
在2小時內(nèi)輸注的AQUAVANTM量是2534±506mg。60分鐘后的OAA/S標度是3.7±1.1。在60分鐘時，7名志愿者中的目標濃度增加至2.4μg/ml，2名志愿者中的目標濃度增加至3.0μg/ml。圖2表示BIS和OAA/S刻度值以及測量的普魯泊福血漿濃度的平均結(jié)果。在TCI目標已經(jīng)改變后的第4.2±2.5分鐘，OAA/S刻度值處于2-3的目標范圍。在停止輸注后的第18±3分鐘，志愿者已經(jīng)恢復(fù)到OAA/S刻度值5。BIS值隨著OAA/S刻度值的降低而平行降低，從輸注前的96±2到第一個小時內(nèi)的74±13和第二個小時內(nèi)的64±14。輸注的第一個小時和第二個小時的測量普魯泊福血漿濃度分別為1.2±0.39和1.9±0.66μg/ml。收縮BP從134±14降至106±10mmHg或降低21％。心率從64±14增加至72±8或增加13％。
這些結(jié)果證實給予AQUAVANTM輸注可維持具有OAA/S刻度值2-3的適宜鎮(zhèn)靜水平達2小時。使用TCI輸注，血液靶濃度迅速增加，隨后鎮(zhèn)靜水平增加。
實施例3本實施例比較當給予單一快速給藥的本發(fā)明前體藥物O-膦酰氧甲基-普魯泊福二鈉鹽(AQUAVANTM)時的藥效學，以及當給予普魯泊福本身時的藥效學。在20mL小瓶中，用20mg/mL的AQUAVANTM和0.4重量％NaCl制備無菌溶液“研究制劑”。根據(jù)需要，用HCl或NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH值到8.6±0.4。
將24名健康受治療者(全部ASA 1，25±5歲，70±8kg)隨機分成4組，每組3名男性和3名女性。4組中的每組均給予單一劑量的上面表1所述的研究制劑(分別是5、10、20、和25mg/kg，AQUAVANTM)。使用BIS-XP監(jiān)視器(Aspect Medical Systems，Natick，MA)連續(xù)測量麻醉效果。記錄最低的BIS水平(BIS峰值)。一周后，以300ml/h的快速輸注速率將普魯泊福給予相同的個體，達到相似的BIS峰值。非侵害性監(jiān)測心率(HR)、O2飽和，收縮(SBP)和舒張(DBP)血壓。用OAA/S得分測量呼吸暫停的發(fā)生率和持續(xù)時間、意識的喪失(LOC)和恢復(fù)(ROC)以及無意識的持續(xù)時間(DOU)。記錄不利事件。適當使用WilcoxonSigned Ranks試驗，Mann-Whitney-U試驗，Chi-Square試驗和Pearson相關(guān)進行統(tǒng)計學分析。
在5和10mg/kg AQUAVANTM組中，沒有達到LOC。在20和25mg/kgAQUAVANTM組中，所有受治療者都達到LOC。AQUAVANTM和普魯泊福之間達到LOC的時間沒有顯著性差異。與普魯泊福相比，(AQUAVANTM)出現(xiàn)ROC的時間明顯更晚，DOU明顯更長(表3)。雖然BIS的起效和下降相似，但與普魯泊福相比，AQUAVANTMBIS峰值出現(xiàn)更晚(AQUAVANTM630±225；普魯泊福358±315，p＜0.05)。僅報道了普魯泊福的注射部位疼痛，其在24名受治療者的10名中出現(xiàn)。給藥后，在AQUAVANTM的24名受治療者的17名中以及普魯泊福的24名受治療者的4名中觀察到心率開始增加(HR＞90bpm)(p＜0.05)，以及SBP和DBP增加。使用AQUAVANTM血壓的早期增加不太明顯，因此起效時間不太明確。開始增加后，使用兩種藥物均發(fā)現(xiàn)了沒有臨床相關(guān)低血壓的SBP和DBP的類似降低。然而，與普魯泊福相比，使用AQUAVANTM出現(xiàn)的峰值更早降低。較之使用AQUAVANTM(24名受治療者中的7名)，使用普魯泊福(24名中的10名)出現(xiàn)的劑量-依賴性呼吸暫停更顯著。AQUAVANTM(r＝0.8937)和普魯泊福(r＝0.7960)兩者的BIS和OAA/S高度相關(guān)。
IIIA-活性劑經(jīng)醇基附于肽側(cè)鏈
R＝經(jīng)醇基作為酯附著的藥物
N-甲基嗎啉和溴-三-吡咯烷-六氟磷酸膦(PyBrOP)加入DMF中的聚(谷氨酸)溶液。所得混合物室溫攪拌30-60分鐘。此后，加入N-甲基嗎啉和DMAP，接著加入藥物。所得溶液在室溫或60℃攪拌24到48小時。溶劑和過量堿基隨后用減小壓力的蒸發(fā)去除。然后加入水、甲醇或i-丙醇，收集所得固體并溶于NaHCO3(飽和)。粗產(chǎn)物用超濾純化。接著產(chǎn)物從超濾收集，使用酸沉淀、甲醇沉淀、丙酮沉淀或在減小的壓力下去除水。
表4
已經(jīng)描述并舉例說明了本發(fā)明的特殊實施方案，應(yīng)當理解本發(fā)明不限于此，因為本領(lǐng)域技術(shù)人員可進行改變。本申請預(yù)期了落在此處公開的下列本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的任何及所有改變。
權(quán)利要求
1.一種誘導或維持全身麻醉的方法，包括對有需要的受治療者給予通式I化合物或其藥學上可接受鹽的至少一次快速注射通式I 其中每個Z獨立選自氫、堿金屬離子和胺；其中該化合物以大于10-約50mg/kg體重的量給藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物以約15-約30mg/kg體重的量給藥以引起意識喪失。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物以大于10-約20mg/kg體重的量給藥以維持意識喪失。
4.一種誘導或維持全身麻醉的方法，包括對有需要的受治療者給予有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽通式I 其中每個Z獨立選自氫、堿金屬離子和胺；并給予第二種麻醉或鎮(zhèn)靜劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述第二種麻醉或鎮(zhèn)靜劑選自咪達唑侖、芬太尼、度冷丁、普魯泊福及其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述第二種麻醉或鎮(zhèn)靜劑是選自度冷丁、芬太尼及其組合的阿片類止痛劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中通式I化合物通過非腸道輸注給藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中通式I化合物通過一次或多次快速注射給藥。
9.一種在受治療者中誘導和維持全身麻醉的方法，包括對有需要的受治療者以足以引起意識喪失的第一用量給予通式I化合物或其藥學上可接受的鹽通式I 其中每個Z獨立選自氫、堿金屬離子和胺；并以足以維持意識喪失的第二用量一次或重復(fù)給予所述受治療者通式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述第一用量以約15-約30mg/kg體重的劑量通過快速注射給藥以引起意識喪失，且所述第二用量以約10-約20mg/kg體重的劑量通過快速注射給藥以維持意識喪失。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述第一用量通過非腸道輸注給藥且所述第二用量以約10-約35mg/分鐘的速率通過非腸道輸注給藥以維持意識喪失。
12.一種在受治療者中產(chǎn)生鎮(zhèn)靜狀態(tài)的方法，包括對有需要的受治療者給予通式I化合物或其藥學上可接受的鹽通式I 其中每個Z獨立選自氫、堿金屬離子和胺；其中該化合物以約2mg/kg-少于15mg/kg的量通過至少一次非腸道快速注射給藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述化合物以約5mg/kg-約10mg/kg的量給藥。
14.一種在受治療者中誘導和維持鎮(zhèn)靜狀態(tài)的方法，包括對有需要的受治療者以足以維持鎮(zhèn)靜狀態(tài)的量給予通式I化合物或其藥學上可接受的鹽通式I 其中每個Z獨立選自氫、堿金屬離子和胺；并以足以維持鎮(zhèn)靜狀態(tài)的第二用量一次或重復(fù)給予所述受治療者通式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述第一用量以約5-約15mg/kg體重的劑量通過快速注射給藥，且所述第二用量以約2-約10mg/kg體重的劑量通過快速注射給藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述第一用量以約5mg/分鐘-約25mg/分鐘的速率通過非腸道輸注給藥，且所述第二用量以約5-約15mg/分鐘的速率通過非腸道輸注給藥。
17.一種在受治療者中產(chǎn)生鎮(zhèn)靜狀態(tài)的方法，包括對有需要的受治療者給予通式I化合物或其藥學上可接受鹽的非腸道輸注通式I 其中每個Z獨立選自氫、堿金屬離子和胺；其中該化合物以約5-約25mg/分鐘的量給藥。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述化合物以約7-約20mg/分鐘的量給藥。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述化合物以約7-約15mg/分鐘的量給藥。
20.一種在受治療者中產(chǎn)生鎮(zhèn)靜狀態(tài)的方法，包括對有需要的受治療者給予有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽通式I 其中每個Z獨立選自氫、堿金屬離子和胺；并給予選自麻醉劑、止痛劑和鎮(zhèn)靜劑的第二種藥劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述第二種藥劑選自咪達唑侖、阿片類止痛劑、普魯泊福及其組合。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述第二種藥劑是選自度冷丁、芬太尼及其組合的阿片類止痛劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述方法，其中所述通式I化合物通過非腸道輸注給藥。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述通式I化合物通過一次或多次快速注射給藥。
25.治療至少一種選自癲癇疾病、惡心或嘔吐、瘙癢、與氧化性組織損害有關(guān)的病理性呼吸疾病和具有炎性成分的病理狀況的疾病的方法，該方法包括對有需要的受治療者給予有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽通式I 其中每個Z獨立選自氫、堿金屬離子和胺。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述化合物通過非腸道輸注給藥。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述化合物通過一次或多次快速注射給藥。
28.一種藥物組合物，其含有麻醉有效的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽通式I 其中每個Z獨立選自氫、堿金屬離子和胺；第二種麻醉或鎮(zhèn)靜劑；和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述第二種麻醉或鎮(zhèn)靜劑選自咪達唑侖、芬太尼、度冷丁、普魯泊福及其組合。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述第二種麻醉或鎮(zhèn)靜劑是選自度冷丁、芬太尼及其組合的阿片類止痛劑。
31.一種藥物組合物，其含有止吐有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽通式I 其中每個Z獨立選自氫、堿金屬離子和胺；第二種止吐劑；和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其中所述第二種止吐劑選自抗膽堿能藥劑、抗組胺能藥劑、丁酰苯、吩噻嗪、大麻類(cannabinoids)、苯甲酰胺、糖皮質(zhì)激素、苯并二氮類、5-羥色胺能拮抗劑、及其組合。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其中所述第二種止吐劑選自阿托品、東莨菪堿、苯海拉明、普魯氯嗪、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、四氫大麻酚、甲氧氯普胺、三甲氧苯酰胺、地塞米松、勞拉西泮、odansetron及其組合。
34.一種藥物組合物，其含有止癢有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽通式I 其中每個Z獨立選自氫、堿金屬離子和胺；第二種止癢劑；和藥學上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其中所述第二種止癢劑選自抗組胺藥、皮質(zhì)類固醇及其組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有普魯泊福水溶性前體藥物的藥物組合物及施用方法。一方面，誘導和/或維持全身麻醉狀態(tài)的方法包括通過非腸道輸注給藥足以引起和/或維持意識喪失量的普魯泊福前體藥物。另一方面，給予普魯泊福前體藥物，用于在受治療者中產(chǎn)生鎮(zhèn)靜狀態(tài)。
文檔編號A61K31/66GK1649597SQ03809417
公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月8日
發(fā)明者P·溫伽爾德, E·S·布拉克, E·吉比安斯基, J·J·沃爾諾夫 申請人:吉爾福德藥物有限公司