專利名稱：形成非切除性心臟傳導阻滯的系統(tǒng)和方法
相關(guān)申請的交叉參考本申請要求于2002年11月29日提交的、美國臨時申請序列號60/429,914、2002年12月6日提交的、美國臨時申請序列號60/431,287、2002年5月8日提交的、美國臨時申請序列號60/379,140、2002年11月13日提交的、美國臨時專利申請序列號60/426,058的優(yōu)先權(quán)，并且是2002年12月23日提交的、美國非臨時專利申請序列號10/329,295的部分繼續(xù)申請(continuation-in-part)和2003年1月21日提交的、美國非臨時專利申請序列號10/349,323的部分繼續(xù)申請；這些文獻內(nèi)容的整體通過引用并入本文。
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療與心臟相關(guān)的內(nèi)科疾病的系統(tǒng)和方法，更具體地說涉及在和心臟包括心臟組織相關(guān)的部位形成傳導阻滯的手術(shù)裝置和步驟。
2.相關(guān)技術(shù)說明近年來，用于治療心臟病的細胞治療已經(jīng)成為研究和開發(fā)的主題，一般用于增加心臟傳導性或功能。事實上，已經(jīng)觀察到注射的某些特定類型細胞和固有的心臟細胞組織連接不夠好，各種現(xiàn)有技術(shù)內(nèi)容已經(jīng)提到傳導傳遞的減小是預期細胞治療的嚴重障礙。一些技術(shù)內(nèi)容也已經(jīng)提到事實上需要改變注射細胞的特性以增加用以增強傳導性或收縮性的心臟組織偶聯(lián)。
使用骨骼成肌細胞移植以進行心肌修復的組織工程技術(shù)尤其獲得了更多的關(guān)注，其說明骨骼肌成肌細胞在正常和受損的心肌中存活并形成具有收縮性的肌原纖維。但是，心肌修復的重點已經(jīng)集中到了心肌收縮性的維持上，對于組織工程對心臟傳導性的影響或?qū)π穆墒С５挠绊憥缀鯖]有引起人們的注意。
另外，根據(jù)前面的內(nèi)容，骨骼肌細胞可以首先作為成肌細胞注射，然后分化成歲以上的人。多達50％接受心臟手術(shù)的患者發(fā)生AF?；加新訟F的患者具有征兆性心動過速或低心臟輸出，具有發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥/事件的5-10％危險性。常見的AF治療是心律轉(zhuǎn)變法，單獨進行或和抗心律失常治療聯(lián)用以恢復竇節(jié)律。曾經(jīng)報道這種治療后存在有高達75％的復發(fā)率。藥物治療很大比例上和AF患者的副作用相關(guān)。
治療房性纖顫的其他更近期的方法包括手術(shù)方法或使用各種形式的能量除去傳導，以用電學方式隔離分散的心房區(qū)。目前的消除方法復發(fā)率高，而且并發(fā)癥發(fā)生率高。
更明確地說，切除裝置及方法作為治療或預防措施已用于形成傳導阻滯，尤其是治療房性纖顫。但是，此類方法的副作用令人擔憂，例如沿遞送切除能量的心內(nèi)膜的血栓形成，尤其是諸如左心房的房室內(nèi)的血栓栓塞會導致包括休克在內(nèi)的下游并發(fā)癥。考慮到這種危險醫(yī)療狀況的大量流行及危害，盡管有這些副作用，用于房性纖顫的切除及系統(tǒng)仍然是基礎(chǔ)研究及商業(yè)嘗試的焦點。
因此，需要用于治療心律失常而沒有以前所公開療法所帶來的并發(fā)癥及風險的改良系統(tǒng)及方法。
尤其需要基本不切除心肌組織而沿著心臟組織結(jié)構(gòu)形成傳導阻滯的改良系統(tǒng)和方法。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的是通過基本上不切除心臟組織而形成傳導阻滯來治療心律失常。
本發(fā)明另一目的是通過基本上不需要高溫或低溫治療心臟組織而形成傳導阻滯來治療心律失常。
本發(fā)明另一目的是不需直接外科技術(shù)來治療心律失常。
本發(fā)明另一目的是用創(chuàng)傷性更小或最小的系統(tǒng)及方法來治療心律失常。
因此，本發(fā)明的一方面是治療患者心臟中心律失常的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括與基本不切除心臟細胞的材料來源偶聯(lián)的心臟遞送系統(tǒng)。該心臟遞送系統(tǒng)適于從來源遞送一定量的材料到與該患者心臟相關(guān)的部位，包括心臟細胞，從而該材料適于在所述部位形成基本非切除性傳導阻滯。
在本方面的一個模式中，所述材料為有生命材料，在高度有利實施方案中為活細胞。根據(jù)此類實施方案的更有利變換方式，活細胞為成肌細胞，如骨骼肌成肌細胞。
在另一個模式中，所述材料為無生命材料，在高度有利實施方案中為聚合物試劑，在另一變換方式中為膠原或其前體或類似物或衍生物。
根據(jù)該實施方案的另一有利變換方式，所述聚合物試劑形成纖維蛋白膠。關(guān)于此變換方式的另一特性中，材料的來源因而可包括第一前體材料的第一來源和第二前體材料的第二來源。心臟遞送系統(tǒng)適應于分別與第一及第二前體材料的第一和第二來源偶聯(lián)，第一及第二前體材料適于混合以形成在所述部位形成傳導阻滯的纖維蛋白膠。在另一特性中，心臟遞送系統(tǒng)還特別適于在遞送到所述部位前將第一和第二前體材料混合。作為可替代方案，心臟遞送系統(tǒng)可適應于分別將第一及第二前體材料遞送到所述部位，以便可在所述部位混合。
根據(jù)另一模式，來源材料適于通過心臟遞送系統(tǒng)遞送入所述部位心臟細胞間的細胞外基質(zhì)內(nèi)。在此模式的一個實施方案中，所述材料適于干預所述部位心臟細胞的縫隙連接。
在另一模式中，心臟遞送系統(tǒng)適于將材料沿患者心臟的心室室壁遞送到所述部位。
在另一模式中，心臟遞送系統(tǒng)適于將材料沿患者心臟的心房房壁遞送到所述部位。
在另一模式中，心臟遞送系統(tǒng)適于將材料遞送到患者心臟內(nèi)肺靜脈從心房延伸之處，如肺靜脈入口，或遞送到心臟組織沿肺靜脈壁延伸入肺靜脈之處或沿后心房壁緊密環(huán)繞肺靜脈之處。
在此模式的另一個實施方案中，心臟遞送系統(tǒng)適于將材料沿所述部位組織的環(huán)形遞送。
根據(jù)此實施方案的一個變換方式，心臟遞送系統(tǒng)包括適于與環(huán)形組織區(qū)嚙合的可延展組件。在一有利特性中，所述可延展組件可以是充氣氣囊。在另一特性中，心臟遞送系統(tǒng)適于在所述環(huán)形組織區(qū)為充氣所囊所嚙合時將材料遞送到所述環(huán)形組織區(qū)。根據(jù)可延展組件變式的另一個特征，所述心臟遞送系統(tǒng)還包括至少一枚與可延展組件協(xié)作的針。根據(jù)此特性，所述心臟遞送系統(tǒng)的配置能夠?qū)⒅辽僖幻夺樑c材料來源流暢地偶聯(lián)、并通過此針將材料遞送到所述部位。
根據(jù)此方面的另一模式，來源材料包括活細胞與無生命且適于增強傳導阻滯形成的第二材料組合。在此模式的一個高度有利實施方案中，第二材料是聚合物試劑，其在一有利變換方式中形成適于形成傳導阻滯的纖維蛋白膠。在另一實施方案中，第二材料是膠原或或其前體或類似物或衍生物。
在此模式的另一實施方案中，第二材料適于增強活細胞在所述部位的停滯。在另一實施方案中，第二材料適于干預所述部位鄰近細胞間的縫隙連接。
本發(fā)明的另一方面是用于治療患者心臟中心律失常的系統(tǒng)，其包括心臟遞送系統(tǒng)，所述的心臟遞送系統(tǒng)與在該患者包括心臟細胞在內(nèi)的心臟相關(guān)部位形成阻滯的裝置協(xié)作，以便使心臟細胞基本不受切除，或包括將材料遞送到所述區(qū)域，而其特征在于基本不會除去心臟細胞。
在此模式的一個實施方案中，適于形成基本非切除性傳導阻滯的來源材料為有生命材料，其在一高度有利的變換方式中包括細胞，其中在另一特性中細胞可以是成肌細胞，如骨骼肌成肌細胞。
在此模式的另一實施方案中，適于形成基本非切除性傳導阻滯的來源材料為無生命材料，其在一高度有利變換方式中為聚合物試劑，在另一更有利特性中所述聚合物試劑可以是纖維蛋白膠試劑，如由第一和第二前體材料所形成的類型。另外根據(jù)后一特性，材料來源可分別包括第一及第二前體材料的第一和第二基本獨立來源，其適于混合形成纖維蛋白膠，所述蛋白膠在所述部位形成傳導阻滯。在另一變換方式中，所述材料為膠原或其前體、類似物或衍生物。
根據(jù)另一模式，用于形成傳導阻滯的裝置包括用于在沿所述部位環(huán)形組織區(qū)形成基本環(huán)形(circumferential)傳導阻滯的裝置，所述部位在肺靜脈從心房延伸之處。在此模式的一個實施方案中，用于形成基本環(huán)形傳導阻滯的裝置包括將材料遞送到環(huán)形組織區(qū)的裝置，所述裝置基本不會除去心臟細胞，但可形成傳導阻滯。
根據(jù)另一模式，心臟遞送系統(tǒng)包括定位心律失常相關(guān)區(qū)域的裝置。根據(jù)與此模式的一個實施方案，定位裝置包括一個適于與監(jiān)測系統(tǒng)偶聯(lián)的電極，所述監(jiān)測系統(tǒng)用于映射心臟內(nèi)的電傳導。
仍按照另一模式，用于形成傳導阻滯的裝置包含在所述部位物理地分離心細胞的裝置。
本發(fā)明的另一方面是通過在患者心臟相關(guān)部位包括心臟細胞形成傳導阻滯來治療心律失常的方法。此方法中，通過將材料遞送到所述部位形成傳導阻滯，而基本上不除去心臟細胞。
根據(jù)此方面的一個模式，傳導阻滯通過將無生命材料遞送到所述部位形成，并且基本上不除去心臟細胞。在此模式的一個實施方案中，所述材料通過干預材料與心臟組織的縫隙連接來形成傳導阻滯。
在此模式的另一個實施方案中，傳導阻滯通過將聚合物遞送到所述部位來形成，例如聚合物試劑可以是纖維蛋白膠。根據(jù)此模式的一個變換方式，聚合物遞送還包括在患者體內(nèi)將第一和第二前體材料混合以便在體內(nèi)形成聚合物。
在此模式的另一實施方案中，傳導阻滯通過將膠原或其前體或類似物或衍生物遞送到所述部位來形成。
根據(jù)此方法的另一模式，傳導阻滯通過將有生命的材料遞送到所述部位來形成，如一個高度有利實施方案中為活細胞。在另一變換方式中，遞送的活細胞為成肌細胞。
根據(jù)此方法的另一模式，材料所要遞送到的區(qū)域位于患者心臟內(nèi)心室的沿室壁處。
根據(jù)此方法的另一模式，材料所要遞送到的區(qū)域位于患者心臟內(nèi)心房的沿房壁處。
本發(fā)明的另一方面是通過將活細胞遞送到所述部位，在患者心臟相關(guān)部位包括心臟細胞形成傳導阻滯來治療心律失常的方法。在本方面的一個高度有利的模式中，傳導阻滯通過將成肌細胞遞送到所述部位來形成。在另一模式中，傳導阻滯通過將活細胞和第二材料遞送到所述部位來形成，其中與無此第二材料的細胞遞送相比，第二材料可增強傳導阻滯的形成。在一實施方案中，第二材料增強活細胞在所述部位的停滯。肌管/肌原纖維。成肌細胞和肌管的傳導特性明顯不同。另外，肌細胞的傳導特性根據(jù)其年齡的不同而不同。因此，注射了特定的成肌細胞制劑之后，會產(chǎn)生不均一的細胞環(huán)境，從而產(chǎn)生意料之外的絕緣效果。無論如何，使用成肌細胞注射產(chǎn)生傳導阻滯以治療心律失常并不是有效的。
心律失常是和心臟的各個室及其他結(jié)構(gòu)相關(guān)的異常病變，典型地通過藥物療法、切除、去纖顫或調(diào)整節(jié)律來治療。
心律失常是美國導致發(fā)病和死亡的主要因素。事實上，所有的心臟病所致死亡中約60％的危險性和惡性心室心律失常相關(guān)。房性纖顫(AF)是最常發(fā)生的持續(xù)性心律失常，尤其是在老年人和器質(zhì)性心臟病患者中；是美國增長最快的心血管疾病之一。傳統(tǒng)的治療集中于切除(破壞)異常傳導通路，盡管切除后經(jīng)常觀察到這種通路的復發(fā)。埋植除顫器或起博器是有效的，但是經(jīng)常失敗、成本高，并經(jīng)常有意料不到的副作用。
機械方法或埋植起博器和/或除顫器通常試圖重建心臟中的正常傳導，修整最初的紊亂。這種傳統(tǒng)治療的目的是增強正常心臟中細胞到細胞、SA結(jié)到AV結(jié)、心房到心室的傳導的正常生理過程。這種心肌細胞到心肌細胞的通訊和傳導通過機電偶聯(lián)發(fā)生。這種偶聯(lián)通過由粘著(adheren)和縫隙連接組成的插入盤(intercalated disk)完成。Connexin 43(Cx43)是心室心肌細胞中主要的縫隙連接蛋白；而N-cadherin是主要的粘著連接蛋白。二者都是使機電通訊同步化所必需的。
切除通常是以產(chǎn)生傳導阻滯來干擾并阻止能夠破壞正常心臟循環(huán)的異常傳導通路為目的的治療技術(shù)。形成傳導阻滯的典型切除技術(shù)是使用能夠在心律失常產(chǎn)生部位或沿著異常的、級聯(lián)傳導通路殺傷組織的系統(tǒng)和方法，通過極高熱如電流(例如射頻或“RF”電流)、超聲、微波或激光能，或通過使用冷凍療法或化學切除如向心臟組織的破壞性乙醇遞送的極低能來如施加能量，以破壞細胞。盡管通過使用各種這些技術(shù)建立傳導阻滯已觀察到了明顯的益處和成功的治療，但每一種都和特定的副作用相關(guān)。例如已觀察到切除性極高熱或?qū)е聣乃榔渌Ｊ揭鸾Y(jié)疤、血栓癥、膠原收縮和對深層組織的不必要結(jié)構(gòu)損傷。
房性纖顫(AF)是最常見的心律失常，影響到約0.4％的一般人群和10％的65在另一實施方案，第二材料在細胞間的縫隙連接處進行干預。在另一實施方案中，第二材料提供了所述部位細胞間的物理隔離。
在另一實施方案中，第二材料是膠原或其前體或類似物或衍生物。
本發(fā)明的另一方面是治療患者心臟中心律失常的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括與可注射聚合物試劑偶聯(lián)的心臟遞送系統(tǒng)。該心臟遞送系統(tǒng)適于將可注射聚合物試劑遞送到患者心臟相關(guān)部位，包括心臟細胞。
在一個模式中，與可注射聚合物試劑偶聯(lián)的心臟遞送系統(tǒng)不與活細胞來源偶聯(lián)。
在此方面的另一模式中，心臟遞送系統(tǒng)適于可注射聚合物試劑通過至少一個房室向所述部位的心臟內(nèi)遞送。
在一模式中，可注射聚合物試劑是纖維蛋白膠試劑。
在另一模式中，可注射聚合物試劑包括適于混合形成聚合物的第一和第二前體材料。同樣在此模式中，在一個實施方案中心臟遞送系統(tǒng)適于在遞送所形成聚合物到所述部位前將第一和第二前體材料混合。在另一實施方案中，心臟遞送系統(tǒng)適于將第一和第二前體材料分別遞送到所述部位，以便它們在所述部位混合并形成聚合物。
在本方面的另一模式中，心臟遞送系統(tǒng)包括用于遞送可注射聚合物試劑的至少一枚針。
在另一模式中，心臟遞送系統(tǒng)包括一根導管，該導管具有帶近端和遠端部分的修長管體，并且至少有一個內(nèi)腔在位于近末端近側(cè)端口和沿遠末端遠側(cè)端口之間延伸。近側(cè)端口適于與含至少一部分可注射聚合物試劑的來源偶聯(lián)。
另外在此模式的一個實施方案中，導管還包括至少一個沿遠末端部分放置的電極。該電極適于與監(jiān)測系統(tǒng)偶聯(lián)，以便通過此電極監(jiān)測心臟中的電信號，從而鑒定遞送有可注射聚合物試劑并形成傳導阻滯的部位。
本發(fā)明的另一方面是用于治療患者心臟中心律失常的系統(tǒng)，其包括與可注射材料來源偶聯(lián)的遞送系統(tǒng)，所述材料來源包括膠原或其前體或類似物或衍生物。所述遞送系統(tǒng)適于將可注射材料遞送到患者心臟相關(guān)部位，包括心臟細胞。
本發(fā)明的另一方面是治療患者心臟相關(guān)內(nèi)科疾病的方法，該方法包括將聚合物試劑遞送入患者心臟內(nèi)心臟組織的一個區(qū)域。
在此方面的一個模式中，所述方法包括將聚合物試劑遞送入心臟組織區(qū)域，而不將有生命材料如細胞等遞送入該區(qū)域。在另一模式中，所遞送的聚合物試劑為纖維蛋白膠試劑。根據(jù)此模式的一個實施方案，纖維蛋白膠的遞送包括在患者體內(nèi)將第一和第二前體材料混合從而在體內(nèi)形成纖維蛋白膠。
本發(fā)明的另一方面是治療患者心臟相關(guān)內(nèi)科疾病的方法，該方法包括將包括膠原或其前體或類似物或衍生物的材料遞送入患者心臟內(nèi)心臟組織的一個區(qū)域。
本發(fā)明的其他方面包括提供用于形成非切除性傳導阻滯的各種材料制劑及集成系統(tǒng)。
此類方面之一包括與無生命材料試劑一起制備細胞培養(yǎng)物，所述無生命材料適于增強細胞在心臟組織內(nèi)的停滯，和/或增強所遞送細胞介質(zhì)的絕緣性，和/或增強細胞遞送后的壽命和存活能力。
此方面的一個模式包括提供與聚合物試劑組合的細胞培養(yǎng)物，所述聚合物試劑可以有生物活性的或無生物活性的，或是其組合。
另一模式包括提供與纖維蛋白膠組合的細胞培養(yǎng)物。
另一模式包括提供進一步與心臟遞送系統(tǒng)組合的此類試劑組合，其適于提供組合有生命及無生命試劑向靶心臟部位的經(jīng)皮跨內(nèi)腔(translumenal)遞送。此系統(tǒng)的一個有利實施方案包括將有生命及無生命試劑與遞送導管偶聯(lián)，所述導管適于將所有組分試劑遞送到所需心臟部位。
另一方面包括提供一套綜合系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括心臟傳導映射系統(tǒng)，適于鑒定心律失常來源和/或部位；非切除性材料試劑的制劑，適于注射入心臟組織部位并使心臟傳導在所述部位非切除性絕緣；遞送導管，適用于將非切除性材料試劑的制劑遞送到所述部位，以使該部位對傳導心臟信號絕緣從而減少或消除心律失常。
另一方面包括從基于傳導阻滯形成模式或部位的大量遞送導管中選擇遞送導管，其中所選導管適于將非切除性材料試劑的制劑遞送到患者心臟內(nèi)一定部位的心臟組織結(jié)構(gòu)中，所述部位診斷為心律失常來源或沿心律失常通路；將遞送導管與一定量非切除性材料試劑偶聯(lián)，所述試劑適于在心臟組織內(nèi)提供對心臟傳導的基本絕緣，而不切除該組織。
此方面的另一模式包括將注射器與遞送導管偶聯(lián)，適于將一定量的非切除性材料試劑注射通過該導管遞送至所述部位。
另一模式包括將遞送導管與適于提供至少部分所述非切除性絕緣的一定量活細胞相偶聯(lián)。此模式的另一實施方案包括將遞送導管與第二無生命材料偶聯(lián)，所述無生命材料在遞送入心臟組織結(jié)構(gòu)中時增強細胞的停滯，和/或?qū)π呐K傳導的絕緣性，和/或細胞的壽命和存活能力。另一變換方式包括提供第二無生命材料作為聚合物試劑。高度有利的另一變換方式包括提供無生命材料試劑為纖維蛋白膠，例如以兩部分(two-part)提供。
本發(fā)明的另一方面包括將纖維蛋白膠試劑及一定量的活細胞偶聯(lián)到單個遞送導管，所述導管適于將所述纖維蛋白膠試劑及活細胞遞送到心律失常來源或沿失常通路之處的心臟組織結(jié)構(gòu)。
根據(jù)此方面的一個模式，活細胞包括骨骼肌成肌細胞。
根據(jù)另一模式，活細胞包括干細胞。
根據(jù)另一模式，活細胞包括成纖維細胞。
本發(fā)明的另一方面是用于治療患者心臟中心律失常的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括心臟遞送系統(tǒng)及與該遞送系統(tǒng)偶聯(lián)的材料來源。所述心臟遞送系統(tǒng)適于從來源、在與患者心臟相關(guān)的組織結(jié)構(gòu)區(qū)域包括心臟細胞內(nèi)基本沿著模式區(qū)遞送一定量的材料量。所述材料的特征在于基本不切除心臟細胞，并適于沿所述部位組織的模式區(qū)形成基本非切除性傳導阻滯。
根據(jù)本方面的一個模式，所述心臟遞送系統(tǒng)還包括適于與所述組織模式區(qū)基本接觸的接觸元件。在所述接觸元件基本與所述組織區(qū)域接觸時，所述心臟遞送系統(tǒng)適于將材料基本沿組織的模式區(qū)遞送。
在此模式的一個實施方案中，心臟遞送系統(tǒng)適于將大量材料沿所述部位組織區(qū)域內(nèi)的長條組織模式遞送。在另一實施方案中，心臟遞送系統(tǒng)適于將大量材料沿所述部位組織區(qū)域內(nèi)的線形組織模式遞送。在另一實施方案中，心臟遞送系統(tǒng)適于將大量材料沿所述部位組織區(qū)域內(nèi)的曲線組織模式遞送。
在本模式的另一實施方案中，心臟遞送系統(tǒng)適于將大量材料沿所述部位組織區(qū)域內(nèi)的環(huán)形模式遞送，以在所述部位形成基本環(huán)形的傳導阻滯。根據(jù)此實施方案的一個有利變換方式，所述心臟遞送系統(tǒng)適于在肺靜脈從心房所延伸之處沿組織的環(huán)形區(qū)遞送定量材料。在另一變換方式中，所提供的接觸元件適于與組織的所述環(huán)形區(qū)嚙合，并在所述環(huán)形區(qū)與接觸元件接觸時將材料遞送到所述區(qū)域。根據(jù)此變換方式的一個有利特性，接觸元件可以是可延展元件，如膨脹的氣囊。在后一變換方式中，心臟遞送系統(tǒng)在所述環(huán)形組織區(qū)為膨脹的氣囊嚙合時可有利地將材料遞送到所述組織環(huán)形區(qū)。
根據(jù)另一模式，心臟遞送系統(tǒng)還包括與接觸元件協(xié)作的許多針。心臟遞送系統(tǒng)還適于將許多針遞送進入并基本沿著組織的模式區(qū)，并通過針將材料基本注射進入并基本沿著所述部位的組織模式區(qū)。
在另一模式中，材料可以是活細胞，如成肌細胞或于細胞；也可以是無生命材料，如生物聚合物，也可以是例如可包括第一前體材料及第二前體材料的纖維蛋白膠試劑?；蛘?，在另一有利實施方案中的生物聚合物可以是膠原試劑，其本身可以是膠原或其前體、類似物或衍生物。
在另一模式中，材料的來源可包括包含活細胞的第一材料，也可包括無生命并適于增強傳阻滯形成的第二材料。在某些實施方案中，第二材料包含聚合物試劑，如纖維蛋白膠試劑或膠原試劑。另一方面，第二材料可以是適于增強活細胞在所述部位停滯的類型，和/或是適于通過所述部位相鄰細胞間的縫隙連接來隔離傳導的材料類型。
本發(fā)明的另一方面是治療患者心臟中心律失常的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括帶接觸元件及大量與所述接觸元件協(xié)作的許多針的心臟遞送系統(tǒng)，以及適于與所述心臟遞送系統(tǒng)偶聯(lián)的材料來源。接觸元件適于被遞送到所述部位并基本與心律失常相關(guān)部位包括心臟細胞的組織模式區(qū)接觸。當接觸元件與組織的模式區(qū)接觸時，許多針適于插入并基本沿著組織的模式區(qū)。心臟遞送系統(tǒng)適于和材料來源偶聯(lián)，并將大量材料通過所述許多針遞送進入并沿著組織的模式區(qū)。而且，材料基本不會除去心臟組織，并適于在所述部位沿組織的模式區(qū)形成基本非切除性的傳導阻滯。
本發(fā)明的另一方面是治療患者心臟中心律失常的系統(tǒng)，該系統(tǒng)如下所述包括心臟遞送系統(tǒng)及與心臟遞送系統(tǒng)偶聯(lián)的材料來源。心臟遞送系統(tǒng)包括可延展元件，材料來源包括活細胞，并且所述心臟遞送系統(tǒng)適于將活細胞從來源遞送到心律失常相關(guān)區(qū)域包括心臟細胞的組織區(qū)域。另外，所述材料適于在該區(qū)域內(nèi)形成傳導阻滯。
本發(fā)明的另一方面是治療患者心臟中心律失常的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括帶引線跟蹤元件、與引線跟蹤元件輕微嚙合的引線的心臟遞送裝置，以及與該心臟遞送裝置相偶聯(lián)的材料來源。該系統(tǒng)還具有下列特征。所述心臟遞送裝置適于跟蹤引線到心律失常相關(guān)的部位，并適于將大量材料從來源遞送入所述部位包括心臟細胞的組織區(qū)域。所述材料的特征在于基本不會除去心臟細胞，但適于在該區(qū)域內(nèi)形成傳導阻滯。
本發(fā)明的另一方面是治療患者心臟中心律失常的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括心臟遞送裝置及與該心臟遞送裝置相偶聯(lián)的材料來源，該系統(tǒng)還具下列特征。所述心臟遞送裝置適于將大量材料從來源遞送到肺靜脈從心房所延伸之處的環(huán)形組織區(qū)，而心臟遞送裝置基本固定于所述部位的一個位置上。在遞送材料進入所述環(huán)形組織區(qū)時，所述心臟遞送裝置還適于使血液越過所述部位向下游灌注。所述材料的特征在于基本不會切除心臟細胞，但適于在該區(qū)域內(nèi)形成傳導阻滯。
應該清楚，利用成纖維細胞根據(jù)本文他處所述本發(fā)明各種細胞治療方面而考慮使用各種其他模式，或進一步考慮那些發(fā)明方面各種模式的其他實施方案，或是他處所述此類模式的實施方案的變換方式，依常規(guī)技術(shù)人員認為是適當?shù)摹?br> 例如，其他模式之一是將作為絕緣體的自體同源成纖維細胞導入患者心臟的一個區(qū)域中，從而產(chǎn)生足以治療心律失常的傳導阻滯。
根據(jù)此類模式的一個實施方案，成纖維細胞為自體同源的。根據(jù)此實施方案的一個變換方式，自體同源性成纖維細胞來源于患者皮膚的活組織檢查，加以擴增，并注射和/或移植。在此實施方案的另一個變換方式中，此類成纖維細胞取自患者，并以適于遞送到所需心臟區(qū)域的方式制備。此變換方式的另一特性包括將此制劑與適當?shù)倪f送導管相偶聯(lián)。
根據(jù)另一實施方案，成纖維細胞的遞送方式應適于電隔離患者肺靜脈中一個或多個心律失常病灶。
根據(jù)另一實施方案，成纖維細胞以適于治療房性纖顫的方式遞送。
根據(jù)另一實施方案，成纖維細胞遞送入與患者肺靜脈相關(guān)部位，以便從二尖瓣環(huán)產(chǎn)生環(huán)形隔離區(qū)，以隔離、減少和/或阻斷肺靜脈與心房和/或心耳之間的電/機械傳導。
根據(jù)此實施方案的一個高度有利變換方式，成纖維細胞遞送進入并基本沿著肺靜脈從心房所延伸之部位的環(huán)形組織區(qū)，例如所述部位可以位于肺靜脈流入口，它可以是心房過渡入肺靜脈的漏斗形區(qū)域；或沿著心臟組織延伸入肺靜脈的區(qū)域；或沿著心房壁并緊密圍繞肺靜脈入口處。
另一實施方案包括將自體同源性成纖維細胞置入患者的肺靜脈中，以阻斷心房和/或心耳與肺靜脈間的電傳導，從而恢復竇性心律，并減少、消除或預防房性纖顫的發(fā)生。
因此，根據(jù)一個有利變換方式的實施方案包括將用于遞送的此類成纖維細胞制劑與肺靜脈遞送導管偶聯(lián)，其中該導管適于遞送成纖維細胞以產(chǎn)生所述結(jié)果。
該成纖維細胞治療的另一實施方案包括將自體同源性成纖維細胞導入患者的肺靜脈，以阻斷心房與肺靜脈間的電傳導，從而減少、消除或預防房性纖顫的發(fā)生。
某些成纖維細胞模式及本發(fā)明實施方案的另一目的是提供導入自體成纖維細胞的方法，代替切除性治療如微波、熱、RF、超聲或激光能量遞送形式，或化學切除如酒精切除，以將患者的肺靜脈與心房和/或心耳隔離，從而恢復竇性心律，并減少、消除或預防房性纖顫的發(fā)生。
成纖維細胞治療方法的另一實施方案包括將改良的自體同源性成纖維細胞導入致心律失常性病灶作為絕緣體，從而電隔離致心律失常性病灶來治療房性纖顫。
成纖維細胞治療模式的另一實施方案包括將改良的自體同源性成纖維細胞導入患者的肺靜脈中，以產(chǎn)生對二尖瓣環(huán)的環(huán)形隔離區(qū)，從而隔離、減少和/或阻斷肺靜脈與心房和/或心耳之間的電/機械傳導。在此方案的另一變換方式中，改良自體同源性成纖維是注射的。
成纖維治療模式的另一實施方案包括將改良的自體同源性成纖維細胞導入患者肺靜脈內(nèi)，以阻斷心房和/或心耳與肺靜脈之間的電傳導，從而基本恢復竇性心律，或至少減少房性纖顫的發(fā)生。此實施方案的一個有利變換方式中，自體同源性成纖維細胞可來源于患者皮膚的活組織檢查，加以擴增，并注射和/或移植。
另一個成纖維治療實施方案包括將改良的自體同源性成纖維細胞導入患者肺靜脈內(nèi)，以阻斷心房與肺靜脈之間的電傳導，從而減少或消除房性纖顫。在一高度有利的變換方式中，自體同源性成纖維細胞可來源于患者心臟的活組織檢查，加以擴增，并注射和/或移植。
某些成纖維細胞模式的另一目的是提供導入自體成纖維細胞的方法，代替切除性治療如微波、熱、RF、超聲或激光能量，以將患者的肺靜脈與心房和/或心耳隔離，從而恢復竇性心律，并減少、消除或預防房性纖顫的發(fā)生。
另一成纖維細胞實施方案包括利用可經(jīng)皮遞送的導管及針頭注射系統(tǒng)將自體同源性成纖維細胞遞送入致心律失常性病灶，以將該病灶加以電隔離，從而減少或消除致心律失常性傳導通路，其中所述通路產(chǎn)生室性或房性纖顫或局部心律失常(tachyarrhythmia)。
本發(fā)明其他的方面、模式、實施方案、變換方式及特性將在說明書的下列部分說明，其中詳細說明的目的是充分公開本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，而不對本發(fā)明加以限制。
附圖簡述本發(fā)明可通過參考下列僅用于闡明目的附圖得以更全面的理解圖1是根據(jù)本發(fā)明一個實施方案用于產(chǎn)生心臟傳導阻滯的系統(tǒng)各種組件的示意圖。
圖2A是一個導管實施方案的橫截面視圖，為圖1系統(tǒng)中所示導管沿線2-2所取的橫截面視圖。
圖2B是根據(jù)另一導管實施方案的橫截面視圖，與圖2A中所示角度類似。
圖2C也是根據(jù)另一導管實施方案的橫截面視圖，與圖2A中所示角度類似。
圖3是根據(jù)本發(fā)明另一個實施方案用于產(chǎn)生心臟傳導阻滯的另一系統(tǒng)各種組件的示意圖。
圖4是根據(jù)如圖3所示的本發(fā)明一個系統(tǒng)所用、根據(jù)另一實施方案的針的遠端尖部分解圖。
圖5顯示了通過如圖3中區(qū)域5中所示一枚針所遞送的一滴材料試劑的分解圖。
圖6顯示了另一非切除性材料遞送系統(tǒng)遠端尖頭部分的部分截面視圖，其中所述系統(tǒng)根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案形成心臟傳導阻滯。
圖7A～C分別顯示了使用本發(fā)明的連續(xù)模式期間心室梗死區(qū)域的分解圖。
圖8A顯示了根據(jù)本發(fā)明另一實施方案的另一系統(tǒng)遠端部分的部分分節(jié)的透視圖。
圖8B顯示了沿圖8A中線B-B所取的端視圖。
圖9顯示了在患者肺靜脈從心房所延伸之處體內(nèi)使用的一個模式中，圖9A～B中所示裝置遠端部分的部分分節(jié)透視圖。
圖10顯示根據(jù)本發(fā)明的另一導管實施方案的示意圖。
圖11還顯示了本發(fā)明另一導管實施方案的示意圖。
圖12A～D顯示了根據(jù)本發(fā)明某些實施方案形成用于肺靜脈絕緣的模式傳導阻滯的各種模式。
圖13A～B顯示了本發(fā)明用于形成肺靜脈絕緣所用的模式傳導阻滯的另一實施方案各種模式。
圖14A～C顯示了根據(jù)本發(fā)明提供長條模式傳導阻滯的各種其他模式。
圖15顯示了根據(jù)本發(fā)明另一實施方案，用于與纖維蛋白膠組合來遞送細胞、以形成傳導阻滯的系統(tǒng)的各形成步驟。
圖16A～B顯示了根據(jù)本發(fā)明的兩個模式中兩種代表性心臟細胞的示意圖，其中圖16B顯示了根據(jù)本發(fā)明一個實施方案通過將材料注射入細胞間的連接得以物理隔離的細胞。
發(fā)明詳述更具體地參照附圖，以闡明本發(fā)明圖1～圖16中所示的系統(tǒng)和方法實施。應該清楚，在不背離本文基本概念的條件下，裝置可以變動配置和部件的細節(jié)，方法可以變動具體的步驟和次序。
圖1顯示了本發(fā)明的一個實施方案，該實施方案提供了心臟遞送系統(tǒng)1，其包括材料來源10和遞送導管20。導管20適于與材料來源10偶聯(lián)并將材料15遞送到患者心臟內(nèi)的一個區(qū)域，例如如圖2所示。更明確地說，根據(jù)本發(fā)明，遞送導管20包括具有近端部分24、遠端部分28及腔32的長條形體22，所述腔32在分別位于近端和遠端部分24、26的近端及遠端端口34、38間延伸。近端端口34包括近端偶合器36，該偶合器適于與材料來原10上的偶合器(未顯示)相偶聯(lián)。
遞送導管20包括針40，該針適于延伸越過導管20的遠端尖頭29并進入組織，進一步將材料15從來源10遞送入此類組織。針40可以相對于導管20固定，或在一有利變換方式中可移動，如沿圖1中軸向參考箭頭所示的軸向移動。
高度簡化形式的遞送導管20與針40的裝置可簡單地包括導管20的單個腔軸，其具有單個腔32，其可滑動性地包納針40，針40還包括其自身的遞送腔46，用于將作為試劑的材料15遞送入靶組織中。舉例來說此排列如圖2A橫截面所示。作為可替代方案，可導入多腔體設(shè)計，如下列圖2B～C中變換方式所示。
圖2B顯示了針40停留于導管腔32內(nèi)的多腔體設(shè)計橫截面，其還在導管20中提供另外的腔50和60。這些額外的腔可具有各種不同的功用，根據(jù)具體需要而定。
在圖2C所示的具體變換方式中，腔50包納了拉線56，而腔60、70包納引線66、76。拉線56在尖頭29處的第一固定點和沿近端端口24的促動器(未顯示)之間延伸，該促動器適于在體外軸向操縱拉線從而使體內(nèi)的遠端端口28偏轉(zhuǎn)。對于可偏轉(zhuǎn)尖頭來說，通常還要考慮某些其他材料性質(zhì)，如導管軸設(shè)計、軸構(gòu)造所選材料的柔軟性，等等，還可考慮使用其他各種替代偏轉(zhuǎn)或其他操縱設(shè)計或技術(shù)。例如，不用拉線，而使用推線，或除了線之外的其他元件，如聚合物絲或纖維，或可扭轉(zhuǎn)元件。在未顯示的另一替代設(shè)計中，提供了引線跟蹤元件以徹底檢查作為導軌的引線，用于體內(nèi)遠距離定位。
引線66、76在尖頭29或沿遠端部分28的映射電極與近端電偶合器之間延伸，該偶合器適于與映射監(jiān)測裝置偶聯(lián)，以提供帶導管20的綜合映射系統(tǒng)，用于測定注射材料形成傳導阻滯的部位。根據(jù)常規(guī)技術(shù)，通用的映射電極配置或此類電極的組合用于此用途。另外，映射電極可以是不透射線的，以用于X-射線可視化。為此目的，也可配置其他不透射線的尖頭標記用于此類可視化，或根據(jù)常規(guī)技術(shù)使用其他標記或可視化技術(shù)，如超聲(例如血管內(nèi)、心臟內(nèi)或跨食管)、磁共振成像(“MRI”)或其他合適的模式。
也可考慮針40采取許多不同的形式，如相對直的銳尖針，或中空的螺旋狀針，或其他結(jié)構(gòu)，以幫助錨定在所需部位。
另外，導管20可適于提供針40除尖頭29外其他部位的遞送，如沿著導管20遠端部分28長條形體的側(cè)壁。另外，可沿導管20的長度配置多枚針，以沿著規(guī)定的長度形成傳導阻滯。為達到該目的，可在不同部位使用相同的針，如沿導管20通過不同的腔遞送到不同部分，或者同時或依次使用多枚針。
材料來源10包括可注射材料15，該材料適于在心臟組織結(jié)構(gòu)中形成傳導阻滯而基本不除去心臟組織。按照本發(fā)明，所用高度有利材料的實例包括細胞、聚合物，或是其他干預細胞間連接的流體或制劑，如阻止通訊或物理隔離細胞縫隙連接的流體或制劑。另一高度有利實例包括含膠原或其前體或類似物或衍生物的可注射材料。
本發(fā)明使用細胞的更具體模式包括成肌細胞、成纖維細胞、干細胞，或是一起提供充足的、與心臟細胞的縫隙連接以形成傳導阻滯的其他適當細胞。進一步就細胞遞送來說，細胞可從患者自身細胞培養(yǎng)，或?qū)ι眢w來說是外來的，如來自常規(guī)細胞培養(yǎng)物。
利用骨骼肌成肌細胞移植進行心肌修復的組織工程技術(shù)已獲得更多關(guān)注，并證明骨骼肌成肌細胞可以在正常及損傷的心肌內(nèi)存活并形成收縮肌原纖維。但是，心肌修復的重點已集中到保留心肌的收縮性，對于組織工程對心臟傳導或致節(jié)律失常產(chǎn)生的影響關(guān)注甚少。
根據(jù)利用“成肌細胞”作為遞送的選定活細胞來實現(xiàn)傳導阻滯的本發(fā)明實施方案，過去已觀察到此類細胞移值入正常的心臟組織結(jié)構(gòu)時產(chǎn)生心律失常，人們認為這是由于移植細胞與已存在心臟組織之間的縫隙連接缺陷而阻斷正常傳導通路的結(jié)果。由于以前用細胞治療來增強收縮性和傳導的嘗試，這一點已視為一個問題。相反，根據(jù)本發(fā)明使用成肌細胞移植將這些細胞以高度集中的方式遞送到沿心律失常通路的部位或心律失常來源的病灶，以用積極的方式集中于傳導阻滯，從而在實際上提供與以前觀察結(jié)果相反的結(jié)果——用局部細胞傳導阻滯治愈心律失常。
成纖維細胞是通過細胞治療產(chǎn)生傳導阻滯的高度有利的另一可選擇細胞類型。在一特別有利的方面，成纖維細胞不經(jīng)歷增殖至成熟細胞如骨骼肌成肌細胞的過渡階段。因此和骨骼肌成肌細胞相比，成纖維細胞具有更為均一的興奮模式。成纖維細胞的電生理性質(zhì)在成纖維細胞之間非常一致，而且據(jù)認為可有效阻斷傳導。因此，舉例來說，在一利用成纖維細胞阻斷VT的說明性實施方案中，多個批次/注射之間可期望具有非常類似的反應。
因此，根據(jù)另一實施方案，本發(fā)明提供了利用成纖維細胞移植來治療心臟傳導紊亂的系統(tǒng)和方法。更具體的說，根據(jù)此類實施方案一個高度有利的變換方式，成纖維細胞取自皮膚樣品，隨后加以適當?shù)闹苽洳⒁浦踩胄呐K組織結(jié)構(gòu)的一個部位，以促進心臟組織傳導或生成替代傳導通路，從而治療心臟內(nèi)的傳導紊亂，如房性纖顫、室性心動過速和/或室性心律失常和CHF(慢性心力衰竭)。
因此，根據(jù)此有利實施方案，本發(fā)明使用來自患者身體內(nèi)的成纖維細胞，并將其移植到心臟傳導異常的區(qū)域。成纖維細胞是可在瘢痕低氧環(huán)境(典型的心臟傳導異常發(fā)生于AMI所致瘢痕組織與正常心臟組織之間的前緣(leading edge))中存活并增殖的細胞，而且可以阻斷或改變/重構(gòu)心臟的傳導通路，或在可誘導成纖維細胞機電偶合之處產(chǎn)生新的通路，從而使心臟傳導從異常傳導通路正?；?。
Yair Feld等，“表達鉀通道的轉(zhuǎn)染成纖維細胞對心肌組織的電生理調(diào)節(jié)一種操縱興奮性的新策略”，循環(huán)(Circulation)，2002年1月29日，522～529頁中公開轉(zhuǎn)染電壓敏感性鉀通道Kv 1.3的成纖維細胞可以改變心肌細胞培養(yǎng)物的電生理性質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)在體外成纖維細胞可以與心臟的肌細胞電偶聯(lián)，使電生理性質(zhì)發(fā)生變化。這些參考文獻的整體內(nèi)容通過引用并入本文。
因此，按照本發(fā)明的某些具體實施方案，患者自身的成纖維細胞加以培養(yǎng)并移植入心臟中鑒定為傳導異常的區(qū)域，在此成纖維細胞可以增殖并作為阻斷劑重構(gòu)傳導通路?；蛘?，可采用方法包括在這些成纖維細胞中生成縫隙連接蛋白質(zhì)，以便通過移植入心臟的瘢痕區(qū)域來利用它們，通過其與已有心臟肌細胞發(fā)生機電偶聯(lián)的能力使傳導通路正?；?。
盡管本發(fā)明某些廣泛的方面通常是引入用于產(chǎn)生傳導阻滯的細胞治療來治療心律失常，某些更明確的模式也認為是獨立有利的。舉例來說，在一個特定此類模式中，自體同源性成纖維細胞用于治療AF。成纖維細胞是與組織損傷(即皮膚損傷，AMI)和組織愈合而產(chǎn)生瘢痕典型相關(guān)的細胞系。成纖維細胞對損傷產(chǎn)生應答而發(fā)生活化。這些事件導致細胞類型向活化表型的過渡，所述活化表型具有與正常組織中相應靜息態(tài)細胞根本不同的生理功能。這些細胞表型(由協(xié)調(diào)的基因表達產(chǎn)生)可由細胞因子、生長因子和下游的核靶點調(diào)控。正如傷口愈合的實例一樣，成纖維細胞針對組織的修復和重建。正常組織中靜息成纖維細胞主要負責細胞外基質(zhì)的穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)化，例如公開在下列參考文獻中EGHBALI M，CZAJA MJ，ZEYDEL M等，“從幼小成年熟大鼠所分離心臟細胞中的膠原鏈mRNA”，分子細胞生物學雜志(J Mol Cell Biol)，1988；20267～276；和POSTLETHWAITE A，KANG A.，“成纖維細胞和基質(zhì)蛋白”；以及Gallin J，Snyderman R(編著)，“Inflammation.Basic Principles and ClinicalCorrelates”，1999，PhiladelphiaLippincott Williams & Wilkins。這些參考文獻的整體內(nèi)容通過引用并入本文。
皮膚成纖維細胞加強向PDGF的移動并增強膠原蓄積和MMP合成，以及網(wǎng)狀膠原的蓄積，例如公開在下列文獻中KAWAGUCHIY，HARA M，WRIGHT TM.，“來自系統(tǒng)性硬化病成纖維細胞的內(nèi)源性1α誘導IL-6和PDGF”，臨床研究雜志(JClin Invest)，1999，1031253～1260，其整體也通過引用并入此處。成纖維細胞中缺乏縫隙連接蛋白的膠原基質(zhì)的形成產(chǎn)生了與心肌細胞的機電隔離。在一更具體的實例中，在以前患有MI的患者的心肌內(nèi)成纖維細胞遷移區(qū)域觀察到了電傳導缺乏。
因此，成纖維細胞是可以使用(并增殖)以在心肌的區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生電絕緣和/或減少電傳導的細胞，其中所述區(qū)域表現(xiàn)為異常傳導通路的致心律失常性病灶。
在纖維細胞可以從體內(nèi)許多組織(肺、心臟、皮膚)活檢分離而來，在培養(yǎng)中加以擴增，并(通過注射、移植物遞送、移植，使用聚合物載體或骨架)導入心臟區(qū)域內(nèi)，其中所述區(qū)域需要減少傳導、隔離心律失常通路，或隔離包括肺靜脈、心房、心室及心耳在內(nèi)的心血管系統(tǒng)中的致心律失常性病灶。
根據(jù)各種實施方案，用于治療心律失常的細胞治療認為是本發(fā)明更廣泛方面的一個模式(雖然是高度有利的)，其提供了在心臟組織結(jié)構(gòu)，更具體的說是與心臟房室相關(guān)的組織結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生傳導阻滯的非切除性裝置。此方面提供了極大的益處，在于提供了想要的治療，而沒有用于形成心臟傳導阻滯的其他常規(guī)技術(shù)尤其是使用心臟切除所帶來的其他副作用及不足之處。
舉例來說，對其他常規(guī)切除能量遞送調(diào)節(jié)應答所產(chǎn)生的高溫及其所致膠原皺縮和其他基本的結(jié)?；旧隙嫉靡员苊?。這一點在防止諸如阻塞時特別有利，例如在肺靜脈從心房延伸之處或沿其周圍形成傳導阻滯，以治療或預防房性纖顫。
另外，細胞治療通常以高度局部化的方式完成，而許多切除技術(shù)要面對靶部位或更遠處組織內(nèi)的能量遞送控制及影響范圍。例如，避免了與用許多RF能量切除設(shè)備技術(shù)來形成透壁傳導阻滯所需的高溫梯度相關(guān)的碳化。另一方面，使用許多常規(guī)切除技術(shù)時常發(fā)現(xiàn)不必要的能量向周圍組織擴散，使用本發(fā)明的基本非切除性細胞治療系統(tǒng)和方法還可以避免這一點。
因此，本發(fā)明就提供治療心律失常的傳導阻滯而基本不切除心臟組織設(shè)想了廣泛的范圍。同樣，根據(jù)本發(fā)明的此方面考慮使用除細胞治療之外的許多其他適當模式。
例如，本發(fā)明的另一個高度有利實施方案提供了將非切除性、無生命介質(zhì)遞送入心臟組織區(qū)域的系統(tǒng)和方法，用于在該處形成心臟傳導阻滯。更具體的說，某些生物聚合物試劑如纖維蛋白膠試劑可能是用于此類遞送及用途的極好試劑。
在另一實施例中，還認為膠原或其前體或類似物或衍生物是用于此目的的極好試劑，尤其是可注射形式，舉例來說其還可包括載體或基質(zhì)，其使膠原適于遞送，并在植入所述部位時與或不與膠原一起保留，或在注射部位被轉(zhuǎn)運或代謝等。
材料15的實施方案可主要包括或僅僅包括根據(jù)上述實施例的一種材料，或包括材料的組合。例如，包括細胞的材料15的實施方案可包括其他材料，如在總的制劑中作為細胞培養(yǎng)基提供給細胞的流體或其他基質(zhì)，其適于注射，尤其是通過遞送導管20的遞送腔32注射。在一個已觀察到適用的特定實施方案中，材料15可包括與諸如纖維蛋白膠試劑之類生物聚合物試劑組合的骨骼肌成肌細胞或其他適當?shù)奶娲毎?，所述聚合物試劑自身以能混合形成纖維蛋白膠的兩種前體的方式提供，纖維蛋白膠在與細胞一起遞送到心臟內(nèi)所需部位時輔助形成傳導阻滯。膠原或其制劑，包括膠原的前體或類似物或衍生物，也可考慮用在此類組合中。
通常，本文“聚合物”定義為多個單元或“基體”的鏈。例如，纖維蛋白膠包含聚合的纖維蛋白單體，由于其組分具有生物活性，本文還將其認為是生物聚合物的一個說明性實例。試劑盒中的凝血酶是將纖維蛋白酶原切割成纖維蛋白的引發(fā)劑或催化劑。單體可以聚合成纖維凝膠或蛋白膠。根據(jù)本發(fā)明各方面可以用到的纖維蛋白膠更詳細實例公開在下列參考文獻中Sierra，DH，“纖維蛋白密封粘合系統(tǒng)化學、材料性質(zhì)及臨床應用綜述”，J Biomater Appl.，1993，7309～52。該參考文獻的整體內(nèi)容通過引用并入本文。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，有生命材料如細胞與無生命材料組合的制劑遞送入心臟組織結(jié)構(gòu)中，以在該處形成傳導阻滯。在另一個更詳細的實施方案中，所述無生命材料適于增強所遞送細胞在傳導阻滯將要形成部位的停滯。另一方面，所述無生命材料還適于通過干預注射區(qū)域內(nèi)細胞間的縫隙連接等來幫助形成傳導阻滯。在此類細胞治療組合中提供顯著益處的一個具體實例是纖維蛋白膠。更具體的說，已觀察到纖維蛋白膠增加了注射入心臟組織以治療受損心臟結(jié)構(gòu)如心臟梗塞區(qū)的細胞，諸如成肌細胞的停滯，將參考下面一個實施例進一步展開。
雖然聯(lián)合使用纖維蛋白膠和細胞遞送系統(tǒng)來治療心律失常具有顯著的益處，也可考慮使用具有類似顯著益處的其他合適替代材料，如能充分干預細胞縫隙連接或影響心臟組織結(jié)構(gòu)內(nèi)細胞外基質(zhì)以基本阻斷心律失常傳導的傳播的其他聚合物或分子支架或材料。另外，膠原或其前體或類似物或衍生物也可考慮用于此目的，其作為纖維蛋白膠的附加物或替代選擇。
為作進一步的闡明，圖3顯示了本發(fā)明提供遞送導管120的另一個實施方案，該導管適于分別與兩種單獨材料114、118的來源112、116相偶合。在這點上，如此組合在本文他處所述時指“材料來源”，并在圖3中示為組合材料來源110。在此特定的實施方案中，114、118這兩種材料是形成纖維蛋白膠的兩種前體材料，后來混合的單獨材料形式，或混合為纖維蛋白膠的組合形式的組合遞送物稱作纖維蛋白膠“試劑”。因此，此“試劑”的用法意指最終結(jié)果，或生成結(jié)果材料的前體材料組分的必要組合，盡管其他時侯“試劑”也包括所述結(jié)果材料本身。
因此，圖3所示的系統(tǒng)100，并進一步參考圖4和圖5，適于將前體材料114、118分別遞送入體內(nèi)，其在該處混合，并以混合形式的纖維蛋白膠160通過針140從遠端部分128的尖頭129進入組織。用于完成此目標的圖5所示的示例性針裝置140通過分開的腔144、148來分別遞送前體材料114、118，其匯聚入與針裝置140相連的混合腔150，其中纖維蛋白膠160在以注射纖維蛋白膠形式通過針140注射之前形成，如圖5分解視圖所示。
圖3～5中以實施例的方式所顯示的裝置及系統(tǒng)100的各種組件是說明性的，可考慮使用其他合適的替代品，以達到遞送兩種前體材料并使之混合、形成注射介質(zhì)的目的。例如，在某些情況下，可在遞送入導管120遠端部分之前進行混合，例如在近端偶合器136內(nèi)的混合室進行混合，或在與遞送導管120偶合前進行混合。為此目的，可使用偶合器來偶合眾多遞送材料來源中的每一個，或者使用多個近端偶合器。
進一步來說，對于每兩種要遞送的材料來說可使用不止一個遞送裝置。例如，圖6顯示了系統(tǒng)200的示意圖，其中導管220的遠端229與心臟組織參照區(qū)域202接觸。在此實施方案中，使用兩個分開的、不同的針240、250來分別從位于患者體外的來源212、216遞送214、218兩種物質(zhì)。通過這種方式，兩種前體材料分別遞送入組織202中，在該處的組織結(jié)構(gòu)內(nèi)混合形成纖維蛋白膠260。這樣提供一個有利之處，即在遞送到遠距離體內(nèi)組織部位時阻止導管220內(nèi)分離遞送腔的不必要阻塞。
此實施例進一步來說，可使用各種其他結(jié)構(gòu)形成總體系統(tǒng)200的一部分，例如就導管220來說，包括了促動器(未顯示)，其可以是常用的促動器或多個獨立的促動器，用于將針240、250推入組織202，和/或在該處分別注射材料214、218。
另外，所述的系統(tǒng)100和200是通過和包括兩種前體材料組合的纖維蛋白膠試劑聯(lián)用說明的。但是，在此類系統(tǒng)可用其他材料加以替代，并且此類系統(tǒng)可加以適當?shù)母淖冇糜谔囟ǖ牟牧线f送。例如，細胞可以與根據(jù)系統(tǒng)100或系統(tǒng)200的第二材料組合加以遞送。另外，此類第二材料本身可以是纖維蛋白膠或其他生物聚合物試劑，這可以說明更多的來源和遞送腔。
為了進一步理解，圖3～4的實施方案可與圖5如下述進行組合。諸如圖6中來源212的來源可包括作為遞送材料214的細胞。但是，該實施方案中的來源216本身可包括兩種分開的來源，其為纖維蛋白膠試劑材料的前體，并且圖6的針250可以是圖4中所示針140的一種類型。
本發(fā)明可用于治療心律失常，如可參考下面圖7A～C。更具體的說，圖7A顯示了一個心臟組織區(qū)域302，其包括與心律失常關(guān)聯(lián)性折回傳導通路306(以粗箭頭標明)相關(guān)的梗塞區(qū)304。如圖7B所示，本發(fā)明導管320的遠端部分328遞送入折回通路306相關(guān)部位的區(qū)域內(nèi)。舉例來說，這一步可以用遠端尖頭329處提供的映射電極330并通過外部映射/監(jiān)測系統(tǒng)336來完成，其中系統(tǒng)336與體外導管320的近端部分324偶聯(lián)。針340穿刺到所述部位的組織中，用來將非切除性傳導阻滯材料315從來源310注射，并與體外導管320的近端部分324偶聯(lián)。根據(jù)材料315經(jīng)過折回通路306向所述部位的局部部位，該通路被材料315阻斷，其失常效應消失，或完全醫(yī)治，使有希望回復到竇性心律。
心律失常的每一類型均代表著獨特的環(huán)境，既有解剖學上的也有功能上的，在一些情況下可從特別適合的細胞遞送裝置及技術(shù)獲益，以提供最合適的單獨抗心律失常治療。例如，某些心律失常需要精確地放置傳導阻滯以干預和阻斷其異常的傳導。這些情況可從特別適合的遞送裝置及其他考慮如所遞送的細胞量等獲益。
說明此類特定適合的一個高度有利實施方案的一個說明性實例，提供了非切除性傳導阻滯材料遞送的環(huán)形模式，并參考下面圖8A～11所示的實施方案各個描述。
圖8A所示系統(tǒng)400包括一個遞送導管420，其遠端末端部分428上有一個可延展元件430，并與體外的近端促動器434偶聯(lián)。更具體的說，實施方案中所示可延展元件430為膨脹的氣囊，其通過導管420與作為增壓流體來源的促動器434偶聯(lián)。大量針440沿氣囊430的環(huán)形帶436排列，如圖8A及圖8B所示。
系統(tǒng)400特別適于形成非切除性環(huán)形傳導阻滯以治療心律失常，更具體的說是在肺靜脈從心房所延伸之處的環(huán)形組織區(qū)形成環(huán)形傳導阻滯。如圖9所示，此部位常位于心房402與各個肺靜脈406之間的漏斗區(qū)或入口404，但可位于沿著肺靜脈壁本身向上直到心臟組織所處部位，也可認為是包括沿心房后壁并緊密環(huán)繞肺靜脈入口處的組織區(qū)域。所有這些區(qū)域均可納入治療，并認為是位于“肺靜脈從心房延伸處”，或此類治療可更局限于一種此類部位，在此情況下仍認為是“肺靜脈從心房延伸處”。
在任何事件中，此類環(huán)形傳導阻滯適于基本隔離位于環(huán)形組織區(qū)一側(cè)的組織如環(huán)形內(nèi)，與另一側(cè)組織如環(huán)形阻滯的外面之間的心臟傳導阻滯。為了進一步說明，在圖9所示的高度有利模式中，氣囊430適于固定在所述部位并與環(huán)形組織區(qū)嚙合，使針440穿刺入其中。通過針以充分的量和方式注射材料414，其注射物將沿著該環(huán)形注射，從而形成環(huán)形傳導阻滯。
應該清楚，通過此類裝置以類似方式所形成的傳導阻滯并不是絕對的或完整的，但仍能提供有益的結(jié)果。在這一點上，切斷此類組織區(qū)域的一部分可能就足以阻斷該處的心律失常傳導通路，例如穿過從心房向上延伸并進入肺靜脈基部的“指狀”心臟組織。另外，不具備充足針以提供覆蓋其注射物之間重疊的此類氣囊設(shè)計，為了更好的環(huán)形覆蓋及重疊，可部分地旋轉(zhuǎn)一次或多次。雖然認為肺靜脈入口處的前述完整或基本完整環(huán)形傳導阻滯是高度有利的實施方案，并在許多情況下獲得最佳效果。實際上，通過在每一靜脈的此部位提供此類傳導阻滯就可以治愈房性纖顫，而不需要廣泛地鑒定哪個特定血管包含此類心律失常的病灶源。以前已有提議使用切除性技術(shù)的其它方法，根據(jù)本發(fā)明不再需要切除，涉及所有肺靜脈的此類經(jīng)驗性治療樣式實際上可成為AFIB患者護理的一種適當選擇。
可參考圖8A～9對所述該裝置進行各種進一步提高或改良。例如，可以使用圖10所示可偏轉(zhuǎn)尖頭設(shè)計，其中導管460具有帶氣囊466的遠端部分468，其可以通過操縱促動器464而偏轉(zhuǎn)。例如，可以采用拉線設(shè)計來完成此實施方案。在圖11所示的另一實施方案中，導管470含有引線跟蹤機構(gòu)，通過跨引線480的內(nèi)腔，使遠端部分478和氣囊476可以遞送到固定引線480的肺靜脈處。可使用引線偶聯(lián)的標準形式，例如在圖11中所示偶合器部位使用止血閥。
在進一步的示例性變動中，針可用遞送所需材料的其他方式取代，如通過多孔膜的壁形成此類環(huán)形帶。除氣囊外，還可使用其他裝置，如籠(cage)之類的可延展元件，或其他裝置，如配置成合適尺寸以形成所需環(huán)形阻滯的環(huán)形長條元件。另外，在不背離下面保護范圍的條件下，除環(huán)形阻滯之外，還可以進行其他阻滯，提供有益效果。在這點上，可完成其他傳導阻滯，如與“迷宮”方法類似的傳導阻滯，及利用與那些以前所述切除技術(shù)類似的技術(shù)所完成的傳導阻滯。
此處本發(fā)明是通過參照數(shù)個高度有利實施方案來加以說明的，這些實施方案在心臟中提供了傳導阻滯，而基本不會除去心臟組織。應該清楚，術(shù)語“基本不切除”、“基本非切除性”或類似含義的術(shù)語意指作用的主要機制不切除組織，并且材料遞送部位的大部分組織不會切除。但是，應考慮的是任何遞送入組織的材料都可能導致一些可歸因于此的細胞死亡。例如，注射的壓力或針穿刺本身可能會殺死一些細胞，但這不是首要獲得傳導阻滯的機制。與此類似，在一定程度上所有材料對所有細胞有一定毒性。但是，如果遞送時材料不導致實質(zhì)性切除，而且心臟細胞通常能在所遞送量的此類材料的條件下存活，則認為此處的材料基本不切除心臟細胞。
還應考慮的是，根據(jù)本發(fā)明的細胞遞送在某些情況下可導致所述遞送發(fā)生處的組織區(qū)域的原始心臟細胞中細胞的實質(zhì)性死亡或隨后凋亡，但原始的細胞為移植的細胞所取代。這些情況的結(jié)果仍是有利的，因為結(jié)構(gòu)仍是細胞組成的組織，并且認為比經(jīng)過傳統(tǒng)切除技術(shù)所致的瘢閬、受損區(qū)域要好。另外，即使在用材料遞送形成切除性傳導阻滯而材料本身不認為會切除心臟細胞的事件中，也通常認為是有利的。在這一點上，形成傳導阻滯后這種材料仍留在該區(qū)域，并且可能在區(qū)域內(nèi)主動或被動轉(zhuǎn)運，不再繼續(xù)沿續(xù)切除性或毒性過程。因此，就此意義來說，“非切除性”可在一定程度上認為涉及心臟組織內(nèi)的細胞毒性。
另外，即使根據(jù)本發(fā)明用于非切除性傳導阻滯的各方面提供了顯著的益處，其他實施方案也可包括切除模式，如將細胞或纖維蛋白膠遞送與切除同時或依次組合。
也可制備其他專業(yè)的工具用于與某些局部失常相關(guān)的特定需要。正如通常認為是由圖中所概括提供的各種實施方案所說明的，示例性心臟遞送系統(tǒng)中典型地提供了接觸元件，以與靶部位接觸并在該處提供所需材料遞送。如圖1～7B或圖15所概括說明，根據(jù)常規(guī)技術(shù)，某些針或“端孔(end-hole)”注射遞送導管可在某些情況下使用，一般在一個部位注射傳導阻滯材料，以便隔離心律失常的病灶源，如通過映射發(fā)現(xiàn)其部位之后或同時在肺靜脈中的心律失常病灶源。在此情況中，舉例來說，可使用針或“端孔”輸注與尖頭映射電極偶聯(lián)的導管。已經(jīng)公開了某些更復雜的“針”注射裝置，例如使用沿螺旋柄帶有許多端口的螺旋狀針，或本文所提供、帶多個相鄰針以提供組織內(nèi)局部混合的針裝置(如圖6)。但是，這些通常認為是“點”遞送裝置，其欲注射的程度為沿心臟組織結(jié)構(gòu)壁進入局部位點。
相反，圖8A～11提供了按照常規(guī)技術(shù)的普遍說明，即此類遞送可沿預定組織模式有利地提供，其中所述模式沿各自的心臟組織結(jié)構(gòu)(如壁)，不只是作為此類針或邊眼裝置所致結(jié)果的單個注射位點。更具體地說，為了產(chǎn)生所需要的傳導阻滯以治療多種類型的心律失常，通常需要沿心律失常相關(guān)部位組織結(jié)構(gòu)的特定模式提供所述傳導阻滯。因此，需要完成此阻滯的遞送導管應適于沿此模式區(qū)遞送非切除性材料。此類模式化的遞送及所得傳導阻滯通常提供了具有預定尺寸的預定幾何形狀(如具有長、寬、弧度等的形狀)，并且可以是長條形的，如線形或曲線形，如可成形的，例如可彎曲的，或成形的長條接觸元件?？赏ㄟ^將多個分散的模式傳導阻滯組合起來，來采用所需模式的其他具體實例，從而達到與復雜損傷模式如以前公開的Cox-Maze型模式類似的總體模式效果，所述Cox-Maze型模式提供了在左心房后壁上環(huán)繞肺靜脈的“盒(box)”(并且通常包括一個額外的、從所述盒到提供傳導終點的另一心臟結(jié)構(gòu)如二尖瓣閥或中隔的傳導阻滯)。其他實例包括基本環(huán)形傳導阻滯，如本文所述在肺靜脈基部使用的傳導阻滯(例如圖8A～11)。
另外，可在不同的部位使用類似的模式，以提供對不同心律失常通路的傳導阻滯。例如，用于肺靜脈隔離的環(huán)形模式也可用于隔離心耳，或在該閥門或其旁側(cè)將心房與心室傳導隔離。盡管可使用類似的結(jié)構(gòu)在這些部位達到類似的傳導阻滯模式，還可能需要做各種修改以在這些不同的部位完成所述動作，這些不同的部位表現(xiàn)出獨特的通路問題或解剖學/尺寸特征。
應該明白，可作其他修改以達到類似的目的。例如，可使用諸如籠、氣囊、螺旋狀或針狀錨定器之類的接觸元件以將遞送裝置錨定在適當?shù)牟课?，以便針或其他注射或遞送元件可以從沿遞送導管的一個位置延伸到與接觸元件相鄰的另一部位。另一方面，應該明白，接觸元件可包括針本身，并且可以沿遞送模式的間隔方式采用多枚針，使得該組織中注射及隨后的擴散或其他轉(zhuǎn)運機制能閉合縫隙并完成模式，作為遞送元件在模式上與連續(xù)、不中斷接觸相當之方法的一個實例。換句話說，“接觸”組織的模式區(qū)認為是與特定實施方案或應用有前后關(guān)系的，并且在某些情況下可以是基本連續(xù)、不中斷的接觸，在另一些情況下可具有解剖學或更常用用途的環(huán)境中可認為無意義的中斷。
為了其他說明目的，可根據(jù)此公開內(nèi)容修改以達到本發(fā)明的各種目的的遞送裝置及方法的其他更具體實例已公開在下列一個或多個美國專利文獻中授權(quán)給McGee等的美國專利文獻US 5,722,403、授權(quán)給Swanson等的US 5,797,903、授權(quán)給Fleishman等的US 5,885,278、授權(quán)給Swartz等的US 5,938,660、授權(quán)給Lesh等的US 5,971,983、授權(quán)給Lesh等的US 6,012,457、授權(quán)給Lesh等的US 6,024,740、授權(quán)給Whayne等的US 6,071,279、授權(quán)給Diederich等的US 6,117,101、授權(quán)給Lesh等的US 6,164,283、授權(quán)給Fleischman等的US 7,214,002、授權(quán)給Swanson等的US 6,241,754、授權(quán)給Lesh等的US 6,245,064、授權(quán)給Lesh等的US 6,254,599、授權(quán)給Lesh等的US6,305,378、授權(quán)給Fuimaono等的US 6,371,955、授權(quán)給Diederich等的US 6,383,151、授權(quán)給Lesh等的US 6,416,511、授權(quán)給Lesh等的US 6,471,697、授權(quán)給Maguire等的US 6,500,174、授權(quán)給Lesh等的US 6,502,576、授權(quán)給Maguire等的US 6,514,249、授權(quán)給Schaer等的US 6,522,930、授權(quán)給Langerg等的US 6,527,769及授權(quán)給Maguire等的US 6,547,788，這些參考文獻的整體內(nèi)容通過引用并入本文。
一定程度上這些參考文獻與切除組織有著不同的相關(guān)，根據(jù)本發(fā)明的進一步實施方案，所需傳導阻滯的部位和模式、治療用途以及遞送模式在一定程度上對于將非切除性傳導阻滯材料遞送入或是細胞移植入心臟組織結(jié)構(gòu)中是有用的。例如，在切除裝置所公開之處，各種相關(guān)的元件，如切除電極、傳感器、光學裝置等等可用合適的元件替代，用于注射本文所述的材料類型。其他相關(guān)的元件，如切除促動器，例如能量來源，可用合適的可注射材料來源替代，遞送裝置的腔結(jié)構(gòu)也可修改成提供此類注射來替代以原來的偶聯(lián)模式，如電導等。另外，在一定程度上切除性流體如酒精的遞送能可以由以前所公開的系統(tǒng)及方法說明，根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，可用本文所述材料和新方法替代。
為了進一步說明，下文圖12A～D及13A～B的參考提供了對授權(quán)給Lesh的美國專利號6,012,457中某些實施方案的修改，以提供按照本發(fā)明的模式傳導阻滯，用于肺靜脈隔離的目的，也如上述圖9～11參考的實施方案所說明的一樣。
更具體的說，圖12A～D顯示了利用交叉(transeptal)方法的系統(tǒng)500，其通過十字型鞘502提供進入患者心臟左心房的遞送腔504。遞送導管510包括可延展的氣囊512，該囊受充氣裝置504(如，流體來源)調(diào)節(jié)進入輻射狀擴展配置，該配置沿工作長度L帶有擴展的外圍直徑OD，所述L與肺靜脈從心房延伸之外的環(huán)形組織區(qū)嚙合。環(huán)形帶514環(huán)繞氣囊512，其寬度w小于工作長度L，并適于和材料來源520偶合，在圖12A中示意性示出。如上所述環(huán)形帶514可攜帶一排圓周排列的針，或是多個孔等，以遞送形成傳導阻滯的材料。
所示遞送導管510是一種獨特的引線跟蹤類型，與參考圖11顯示和描述的類似，此特別說明的變換方式是更明確的“快速交換”或“單軌道”型。換句話說，提供了腔518，其跟蹤引線530，基本上只沿包括氣囊裝置512的導管510遠端部分移動。如圖12B所示，腔518在遠端端口517與氣囊512對側(cè)近端端口519之間延伸。在使用引線530作為軌道之后，通過撤回引線530將氣囊512遞送到肺靜脈部位以形成傳導阻滯，在氣囊膨脹時將來自肺靜脈的血液灌注進入心房，如圖12C。
其后，所示的另一個變換方式提供了腔518沿導管510的近端延伸，使引線530通過導管510歸位，進一步“沿線”使用，如在另一靜脈從心房延伸之處的下一個組織區(qū)域形成傳導阻滯。說明性傳導阻滯540由沿環(huán)形帶514所遞送的材料形成，如圖12D中部分載面圖所示。此模式阻滯540可以是傳導阻滯的完全環(huán)形模式說明，或僅是沿所示環(huán)形一部分的弓形。進一步參考圖12，如果需要的話，引線530還延伸入下一個肺靜脈，在其從心房延伸之處形成進行傳導阻滯過程。
為進一步說明，圖13A顯示了作為圖12A所示導管510改良形式的遞送導管550，帶有氣囊552，其具有環(huán)形帶552，跨越沿環(huán)形模式遞送材料的更大寬度。這樣就提供了比按前述變換方式更廣泛的傳導阻滯542(圖13B)，其覆蓋入口560的組織，以及肺靜脈內(nèi)入口560上的環(huán)形組織區(qū)，以及在緊密環(huán)繞入口560的入口560另一側(cè)上的環(huán)形區(qū)。同樣，這可以是完全環(huán)形，或僅沿所示環(huán)形一部分的弓形，根據(jù)特定的心律失常治療的需要而定?；蛘?，所述裝置和/或方法可加以改變，僅在這些區(qū)域的一些提供足以隔離或治愈心律失常病灶的環(huán)形傳導阻滯。
參考圖14A～C提供了進一步的實例，其分別修改授權(quán)給Lesh的美國專利號5,971,983中所公開的某些系統(tǒng)及方法，以在與改良“Cox-Maze”型方法類似的方法中形成長條形如基本線形或曲線形的傳導阻滯，其中所述“Cox-Maze”型方法形成傳導阻滯片段的集成網(wǎng)絡，將左心房后壁加以劃分，特別是在與肺靜脈連接的區(qū)域內(nèi)加以劃分。
更具體的說，材料來源520偶聯(lián)于遞送導管610，通過十字形遞送鞘502的腔504、沿兩條引線630、632以適于覆蓋(drape)兩相鄰的肺靜脈入口660、662間導管510的方式交叉遞送，所述兩肺靜脈入口660、662分別與引線630、632嚙合。氣囊612與充氣來源606相連，但與上述的其他實施方案不同，其功能主要是作為錨定器與入口662上的肺靜脈嚙合，并使遞送導管在遞送形成傳導阻滯的材料時穩(wěn)定在適當?shù)牟课?。如前所示，遞送導管遞送入各肺靜脈后撤回引線632，以通過腔618在氣囊612膨脹時提供灌注。但是，與前面一樣，此灌注能力可能是非必需的，或沿引線穿過腔就適合，而不需要近側(cè)的撤回。
按照此裝置，在肺靜脈入口660、662之間延伸的長條形模式區(qū)614適于根據(jù)本發(fā)明將材料從來源520沿該模式遞送以在該處形成傳導阻滯。沿區(qū)域614的條帶指定為示意性說明，位于該處大量間隔排列的針注射器可提供所述模式傳導阻滯。其他所示區(qū)域也包括此示意性條帶，并且也可適于遞送形成傳導阻滯的材料。
在肺靜脈入口660、662之間，入口660、664之間，以及入口662、666之間形成傳導阻滯后，形成改良“迷宮”型傳導阻滯模式的更高級模式如圖14所示。顯示了左下入口666與二尖瓣閥環(huán)間的另一種傳導阻滯，以在非傳導性結(jié)構(gòu)處提供終止作用，閉合具有促心律失常效應的環(huán)，所述促心律失常效應可導致心房內(nèi)圍繞肺靜脈的環(huán)狀折回通路。圖14B還以陰影說明了通過冠狀竇的材料遞送，該模式說明根據(jù)本發(fā)明另一變換方式的跨血管遞送模式及裝置。參照裝置可置于靜脈內(nèi)，輔助將冠狀竇遞送導管固定于適當部位，示意性顯示在圖14B中入口664內(nèi)。在任何事件中，傳導阻滯的進一步改良總體模式進一步如圖14C所示，除了為簡化說明而明確公開的之外，在不背離本發(fā)明預期范圍的條件下可在許多不同的特定模式中形成。
雖然可從此類專用工具及技術(shù)獲得基本益處以應對特定的需求，應認為用于形成非切除性傳導阻滯或指導細胞治療來治療或預防心律失常的這種特定變動，并不對本發(fā)明的各廣泛方面構(gòu)成限制。
實施例下面是已完成各實驗的某些特定實施例的總結(jié)，以進一步理解前面發(fā)明概述和實施方案以及


所述的本發(fā)明各方面。
實施例1通過下列計算機模擬測定了用移植入心肌中的骨骼肌成肌細胞進行成功脈沖傳播的偶合需求，以測定移植的成肌細胞是否能在心肌內(nèi)傳播電脈沖。
按照此實施例的方法使用計算機模擬，構(gòu)建骨骼肌及混合骨骼肌與心室心肌細胞的理論纖維(strand)。心室細胞是動態(tài)Luo Rudy心室細胞制劑的適應(adaptation)。
根據(jù)此計算機模擬研究的結(jié)果如下。在混合纖維模型中，心臟與骨骼肌的偶聯(lián)需求和心臟一心臟的需求類似。相反，骨骼肌向心肌的傳播在300nS時失敗了，與高度偶合的需求一致。根據(jù)這些結(jié)果，降低細胞間偶合的條件似乎使移植的骨骼肌細胞和相鄰心肌之間的傳遞明顯下降。治療正常竇性心律的心臟時觀察到具有發(fā)生高度有害結(jié)果的危險，這是因為可能消除了傳導的正常傳播。
但是，本發(fā)明考慮了此類移植骨骼肌細胞進入傳導異常的心臟細胞區(qū)域如回折(re-entrant)失常通路的局部使用。在此用途的獨特背景及環(huán)境中，沿此心律失常通路注射此細胞或類似類型進入心臟組織而導致的傳導傳遞降低成為阻斷并因此治療此類相關(guān)心律失常的有力模式。
實施例2為了評估骨骼肌移植入心肌的電生理結(jié)果，使用體內(nèi)模型來評估心臟傳導。以前已證明將基因轉(zhuǎn)入心臟傳導系統(tǒng)特定區(qū)域的可行性(Lee等，1198，PACE 21-II606；Gallinghouse等，1996.11月，Am Heart Assoc.；美國專利NO.6,059,726)。例如，已說明了在大鼠及豬的AV結(jié)內(nèi)高效、特異性局部表達重組β半乳糖苷酶。AV結(jié)注射的精確度及再現(xiàn)性已通過大鼠中AV阻滯的產(chǎn)生而得到驗證(Lee等，1998，JAppl Physio.85(2)758～763)。作為心房和心室之間電傳遞的電絕緣導管，AV傳導軸處于研究心臟電生理的戰(zhàn)略性部位。
為了觀察骨骼肌移植對傳導尤其是AV結(jié)電生理性質(zhì)的影響，使用了AV結(jié)注射的大鼠模型(Lee等，1998，J Appl Physio.85(2)758～763)。動物通過化學方法去除神經(jīng)(用阿托品和普萘洛爾抑制自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響)，并用右心房超速起搏和心房程序性的外來刺激在注射前及處死時加以研究。測量表面ECG PR間期，AV結(jié)阻滯循環(huán)周期(AVBCL)(AV傳導速度變得相繼更久，然后不傳導)和有效不應期(ERP)(心房外刺激不能傳導通過AV結(jié)的偶合間期)。單次注射骨骼肌成肌細胞(1×105，15μl)或溶媒入大鼠的AVN(n＝8)。
移植了骨骼肌成肌細胞的動物中，其AV連接的電生理性質(zhì)發(fā)生了顯著的改變。與對照組動物相比，注射有骨骼肌成肌細胞的大鼠記錄到了Wenkebach循環(huán)周期(70.0±4.4和57.0±5.0msec，p＜0.01)及AV結(jié)不應期(113.8±5.6和87.0±6.2msec，p＜0.005)顯著改變。AVN的組織學檢查發(fā)現(xiàn)約有10％AVN涉及或輕或無的炎癥。從組織學看，對照溶媒注射的AV傳導軸看起來是正常的。有趣的是，PR間期沒有明顯變化，其反映了表面EKG標記對心臟傳導性質(zhì)的敏感度。
這些結(jié)果增加了移植的骨骼肌成肌細胞(即使涉及小部分AVN時)可改變心臟傳導并導致區(qū)域傳導變慢或傳導阻滯的進一步證據(jù)。因此，隨著骨骼肌成肌細胞分化成肌管細胞并喪失其形成縫隙連接的能力，其傳播電脈沖的能力也下降。
電脈沖傳播的喪失，如通過此研究中證明的縫隙連接喪失，以前曾認為可能是通過細胞治療增強傳導性和/或收縮性來治療受損心臟組織所需結(jié)果的不良后果。特別是就以前假定的AV結(jié)治療來說，以前并不認為電傳播下降到形成傳導阻滯的程度是所需的結(jié)果。
但是，本發(fā)明考慮了此類移植骨骼肌細胞進入傳導不正常的心臟細胞區(qū)域如回折失常通路的局部使用。在此用途的獨特背景及環(huán)境中，沿此失常通路注射此細胞或類似類型入心臟組織而導致的傳導傳遞降低成為阻斷并因此治療此類相關(guān)心律失常的有力模式。
實施例3本研究中，選用骨骼肌作為移植入心律失常動物心肌中，以觀察抗心律失常效果的細胞治療的檢驗形式。
按照此研究，材料和方法如下。新生骨骼肌成肌細胞按以前所述從2～5g日齡Sprague Dawley新生大鼠通過酶法解離而分離，并按以前所述加以培養(yǎng)(Rando，T.及Blau，H.M.，1994，J.Cell Biol.125，1275～1287)。分離后，細胞用生長培養(yǎng)基(GM)(80％F-10培養(yǎng)基(GIBCO BRL)、20％FBS(HyClone Laboratories，Inc.)、青霉素G 100U/ml及鏈霉素100ug/ml、bFGF 2.5ng/ml(人源，Promega Corp))培養(yǎng)。骨骼肌成肌細胞在GM培養(yǎng)基中于濕度95％的空氣及5％CO2內(nèi)培養(yǎng)，直到用于移植。
Sprague-Dawley大鼠進行30分鐘的左冠狀動脈梗塞，然后進行2小時再灌注。產(chǎn)生心肌梗塞(MI)一周后將大鼠分成兩組。組1(n＝7)兩次注射(25μl/次)溶媒對照(含0.5％BSA的PBS)；組2(n＝5)兩次注射(25μl/次)大鼠骨骼肌成肌細胞(總細胞數(shù)5×106)。加入第3組動物(組3)。組3動物進行無MI的骨骼肌成肌細胞(1.5×106)移植。動物存活。MI/細胞注射后5～6周，大鼠進行程序化心室刺激及室性纖顫閾值測試。完成起搏方案后，取大鼠心臟進行組織學檢查。
就此特定的說明性實驗來說，我們使用30號針通過可直接看見心臟的胸廓切開術(shù)將細胞進行單次注射。注射的部位基于以前的研究結(jié)果，其中另一組動物進行30分鐘的左冠狀動脈梗塞，然后進行2小時再灌注。5～6周后，處死動物，取心臟于Langendorf制劑中灌注。進行光學映射，驗證誘導室性心動過速后形成了回折通路。因此對本研究來說，細胞注射的部位選擇更廣泛區(qū)域，以阻斷此類回折通路。
處死前，通過在右心室施加起搏電極來進行心室程序化刺激。起搏方案包括一連串8次(循環(huán)周期為140ms)起搏右心室，可最多外加三次刺激。持續(xù)性室性心動過速(VT)定義為VT持續(xù)超過10秒，并且需要心律轉(zhuǎn)成竇性心律。非持續(xù)性室性心動過速(NSVT)定義為VT持續(xù)少于10秒，而且是自我限制的。
室性纖顫閾值(VFT)通過將起搏電極置于右心室上來獲得。利用刺激器(型號DTU，Bloom Associates，LTD，Reading，PA)施以突發(fā)起搏(50次/秒，持續(xù)2秒)，并且每一次增強0.1mA。來自右心室三個部分的平均VF閾值作為誘導VF的電強度。
對試驗受試者觀察獲得下列結(jié)果，如表1和表2所示表1、成肌細胞移植對VT的影響
表2、成肌細胞移植對VFT的影響
因為光學映射研究證明存在折回模式，而遞送細胞可防止持續(xù)性VT，因此可推理性地觀察到傳導阻滯。
根據(jù)本研究前述的觀察及結(jié)果，骨骼肌移植入心室壁組織在所有接受細胞治療的受試者中完全阻斷了持續(xù)性VT。另一方面，與未處理的心肌相比，骨骼肌的移植使誘導VF所需能量升高了。因此，骨骼肌移植入心室壁組織提供了對此類組織的強有力抗心律失常作用。另外，成肌細胞注射入回折通路相關(guān)區(qū)域證明抗心律失常作用歸因于傳導阻滯。
與先前研究相關(guān)的觀察、結(jié)果及結(jié)論例舉了作為預防及治療心律失常強有力試劑的通常細胞治療，更具體地說是產(chǎn)生傳導阻滯而不切除組織。如研究中所示，選用骨骼肌成肌細胞作為試驗樣品是依照本發(fā)明的高度有利模式。但是，正如前面所提到的，這樣使用成肌細胞認為是導入心臟組織結(jié)構(gòu)以充分地干預心律失常通路、產(chǎn)生阻滯或減慢傳導從而減少其對竇性心律的總體影響的細胞的實例。例如，此類細胞包括其他適當?shù)奶娲毎愋停糜谔峁┬穆墒С５念愃浦委熁蝾A防，如干細胞或成纖維細胞。因此，具體就以前所公開、目的主要是通過諸如調(diào)節(jié)所遞送細胞活性而增強心臟傳導的細胞治療來說，本發(fā)明應廣泛地包含適于阻斷心臟房室組織中失常傳導的細胞治療。
另外，選用室性心律失常作為試驗環(huán)境來觀察這種抗心律失常效應。因此，已說明了用于治療室性心律失常尤其是室性纖顫及心動過速的高度有利方法，并且認為是本發(fā)明的一個有利方面。但是，更進一步考慮此類用途通常也是用于治療心律失常的模式說明，可考慮使用細胞治療的其他替代治療形式。例如，可用此類細胞治療技術(shù)來治療或預防一個或兩個心室的心律失常。進一步來說，房性心律失常如房性纖顫可以治療或預防。一般來說，如本實施例所說明的、細胞移植阻斷心律失常傳導通路的能力適用于任一或所有房室的此類通路。
雖然如前所述，每一種細胞都是獨特的，因此在使用時可提供獨特的方面。
實施例4此研究中，按照本發(fā)明不同的方面選用成纖維細胞來觀察其移植入心臟組織對心律失常的影響。
本研究的目的是確認成纖維細胞移植入心肌影響心肌重構(gòu)，并在預防室性心動過速時作為抗心律失常試劑發(fā)揮作用。
從Fisher大鼠的胎鼠皮膚制備皮膚成纖維細胞。組織碎片在0.2U/ml膠原酶溶液中消化30分鐘，然后置于盛有含10％FBS及青鏈霉素的DMEM的膠原包被的皿上。細胞在5％CO2內(nèi)于37℃下生長，達到～70％融合時進行傳代，直到第4代。用差異粘附方法選擇成纖維細胞，將混合細胞群在培養(yǎng)條件下孵育15分鐘，在這段時間內(nèi)成纖維細胞粘附到培養(yǎng)板上，而成肌細胞仍留在懸液中，懸液換為新鮮培養(yǎng)基。
為了驗證成纖維培養(yǎng)物的純度，用抗波形纖維蛋白的抗體(1∶20稀釋)和肌纖維蛋白(1∶100稀釋)進行免疫組化分析，其中波形纖維蛋白為同時存在于成肌細胞和成纖維細胞的中間纖維，肌纖維蛋白為肌特異性蛋白。將來自成纖維細胞培養(yǎng)物的細胞懸液吸入細胞培養(yǎng)玻片盤(chamber slide)中，讓細胞粘附及擴展過夜。細胞用2％多聚甲醛固定5分鐘，然后再用100％甲醇于0℃再固定5分鐘。用PBS漂洗數(shù)次，用染色緩沖液封閉，向分開的室中加入第一抗體，放置1小時。(純成肌細胞培養(yǎng)物用于抗肌纖維蛋白的陽性對照)。所用的第二抗體為抗肌纖維蛋白染色的Cy3-偶聯(lián)的抗兔IgG(1∶500稀釋)和抗波形纖維蛋白染色的Cy3-偶聯(lián)的抗小鼠IgG(1∶200稀釋)。
Fisher大鼠經(jīng)受30分鐘左冠狀動脈梗塞，然后進行2小時再灌注。產(chǎn)生心肌梗塞(MI)一周后將大鼠分成兩組。組1(n＝8)兩次注射(25μl/次)溶媒對照(含0.5％BSA的PBS)，組2(n＝8)兩次注射(25μl/次)大鼠成纖維細胞(總細胞數(shù)5×106)。用至少另外兩個劑量的成纖維細胞實施劑量反應。成纖維細胞從皮膚活檢分離，加以擴增，并重新注射入活檢來源的大鼠，從而避免排斥反應。成纖維細胞用標記染料如BRDU、CFDA-SE等染色，或轉(zhuǎn)染β-半乳糖苷酶，以鑒定來自心臟成纖維細胞的移植成纖維細胞。第3組動物(組3，n＝8)接受無MI的成纖維細胞(1.5×106)移植。動物存活，并于第1周和第5周實施超聲波心動描記術(shù)。MI/細胞注射后5～6周，大鼠接受程序化心室刺激及室性纖顫閾值測試。完成起搏方案后，取大鼠心臟進行組織學檢查。通過組織學檢驗來測定移植成纖維細胞的MI尺寸和分布。
通過在右心室施加起搏電極來進行心室程序化刺激。起搏方案包括一連串8次(循環(huán)周期為140ms)起搏右心室，最多另加三次刺激。持續(xù)性室性心動過速(VT)定義為VT持續(xù)超過10秒，并且需要心律轉(zhuǎn)成竇性心律。非持續(xù)性室性心動過速(NSVT)定義為VT持續(xù)少于10秒，而且是自我限制的。
室性纖顫閾值(VFT)通過將起搏電極置于右心室上來獲得。利用刺激器(型號DTU，Bloom Associates，LTD，Reading，PA)施以突發(fā)起搏(50次/秒，持續(xù)2秒)，并且每一次增強0.1mA。來自右心室三個部分的平均VF閾值作為誘導VF的電強度。
根據(jù)上述此方案的初步結(jié)果，五(5)只大鼠沒有誘導性VT，平均室性纖顫閾值等于5.5mA。但是，與前述實施例2～3的實驗不同，此研究只有3只對照動物沒有誘導性VT。一方面，與上述其他研究不同的是，此研究使用了不同的大鼠品系。
盡管在此研究中缺乏顯示組間獨特結(jié)果的可用對照，基于以下幾點可以認為治療組大鼠內(nèi)的成纖細胞形成了傳導阻滯(i)前述實施例中成肌細胞的經(jīng)驗，(ii)如上所記錄到的成纖維細胞活動的進一步理解，及(iii)考慮到此研究中治療組大鼠顯示無持續(xù)性VT的結(jié)果。確認此觀點只需以獲得更好對照的方式重復此研究(如在不同的動物品系中)即可。
實施例5此研究的目的是進步確認成纖維細胞治療對缺血-再灌注大鼠模型中室性心律失常形成性的影響，并更明確地說是確認成纖維細胞移植入心肌在預防室性心動過速時作為抗心律失常試劑發(fā)揮作用。
利用骨骼肌成肌細胞移植進行心肌修復的組織工程技術(shù)已受到更多的關(guān)注，其證明骨骼肌成肌細胞可在正常及受損的心肌內(nèi)存活并形成收縮性肌纖維。但是，心臟修復的重點已集中到保留心肌的收縮性，而很少注意組織工程對心臟傳導或心律失常形成的影響。
成纖維細胞的電生理性質(zhì)在成纖維細胞之間非常一致。因此，當用成纖維細胞阻斷VT時，各批/注射之間得到相同反應性的確定性更高。按照前面所述，成纖維細胞移植入心肌應該以可重復及可預測的方式阻斷傳導。相反，骨骼肌移植通常涉及最初以成肌細胞形式注射，其分化成具有明顯不同傳導性質(zhì)的肌管及肌纖維。另外，根據(jù)成肌細胞年齡的不同，其傳導性質(zhì)不同。因此，注射成肌細胞后，不均一的細胞環(huán)境使在某些情況下不能提供有效傳導阻滯所需的絕緣性質(zhì)。但是，已顯示成肌細胞通常會提供有效的抗心律失常性質(zhì)和有效的傳導阻滯技術(shù)，所述傳導組織技術(shù)即使不是在大部分情況下有效，在許多情況下也都是有效的。因此，可以認為，雖然用成肌細胞移植形成傳導阻滯觀察到了有利結(jié)果，成纖維細胞在某些方面特別有利。
根據(jù)此研究，F(xiàn)isher大鼠經(jīng)受30分鐘左冠狀動脈梗塞，然后進行2小時再灌注。產(chǎn)生心肌梗塞(MI)一周后將大鼠分成兩組。組1(n＝14)兩次注射(25μl/次)溶媒對照(含0.5％BSA的PBS)，組2(n＝11)兩次注射(25μl/次)大鼠成纖維細胞(總細胞數(shù)5×106)。細胞注射后5～6周，大鼠進行程序化心室刺激及室性纖顫閾值測試。
通過在右心室施加起搏電極來進行心室程序化刺激。起搏方案包括一連串8次(循環(huán)周期為140ms)起搏右心室，最多另加三次刺激。持續(xù)性室性心動過速(VT)定義為VT持續(xù)超過10秒，并且需要心律轉(zhuǎn)成竇性心律。非持續(xù)性室性心動過速(NSVT)定義為VT持續(xù)少于10秒，而且是自我限制的。
室性纖顫閾值(VFT)通過將起搏電極置于右心室上來獲得。利用刺激器(型號DTU，Bloom Associates，LTD，Reading，PA)施以突發(fā)起搏(50次/秒，持續(xù)2秒)，并且每一次增強0.1mA。來自右心室三個部分的平均VF閾值用作誘導VF的電強度。
表3、成纖維細胞移植對VT的影響
P值(卡方檢驗)＜0.003
表4、成纖維細胞移植對VFT的影響
P值(T檢驗)＜0.002根據(jù)上面表3和表4中觀察并總結(jié)的結(jié)果，成纖維細胞移植入心室壁可預防室性心動過速并提高室性纖顫閾值(也就是說，需要更多的能量才能誘導室性纖顫)。
應進一步注意到，使用上述方案(連接LAD以產(chǎn)生心肌梗塞)的兩組動物也注射含成纖維細胞的纖維蛋白。注射5周后，進行程序化電刺激。未誘導出VT。此初步結(jié)果提示含成纖維細胞的纖維蛋白可預防室性心律失常。
實施例6此研究中，檢驗注射可注射生物聚合物纖維蛋白膠進入心臟組織結(jié)構(gòu)的影響，尤其是在提供內(nèi)部支持和支架，以及在MI后是否能改善心臟功能及增加梗塞壁厚度等方面?；诖擞^察，進一步探索了在形成傳導阻滯中的用途。
此研究中使用以前已有說明的大鼠缺血再灌注模型。雌性Sprague-Dawley大鼠(225～250g)用氯胺酮(90mg/kg)及賽拉嗪(10mg/kg)麻醉。采取消毒技術(shù)，大鼠仰臥，將胸部清洗并去毛。通過進行中間胸骨切開術(shù)打開胸腔。保留左心房基部的界標，從而可見室間溝。將一根7-0 Ticron縫合的縫線穿過心肌，其深度稍深于左冠狀動脈的左前下行部分(LAD)的可感知水平，同時小心不要進入心室腔內(nèi)。將縫線扎緊以封閉LAD 17分鐘，然后除去縫線讓其再灌注。將胸閉合，讓動物恢復1周。
按照下面所述方法分離來自Sprague-Dawley新生大鼠(2～5天齡)后肢骨骼肌的成肌細胞，并加以純化。單要地說，在磷酸緩沖鹽(PBS)-青霉素/鏈霉素(PCN/Strep)內(nèi)取后肢，并機械絞碎。組織用分散酶和膠原酶(Worthington)在Dulbecco’s PBS(Sigma)中于37℃酶解45分鐘。所得懸液用80μm濾器過濾，離心收集細胞。細胞預鋪板10分鐘，以便將成肌細胞與成纖維細胞分離。將成肌細胞懸液轉(zhuǎn)到膠原包表4、成纖維細胞移植對VFT的影響
P值(T檢驗)＜0.002根據(jù)上面表3和表4中觀察并總結(jié)的結(jié)果，成纖維細胞移植入心室壁可預防室性心動過速并提高室性纖顫閾值(也就是說，需要更多的能量才能誘導室性纖顫)。
應進一步注意到，使用上述方案(連接LAD以產(chǎn)生心肌梗塞)的兩組動物也注射含成纖維細胞的纖維蛋白。注射5周后，進行程序化電刺激。未誘導出VT。此初步結(jié)果提示含成纖維細胞的纖維蛋白可預防室性心律失常。
實施例6此研究中，檢驗注射可注射生物聚合物纖維蛋白膠進入心臟組織結(jié)構(gòu)的影響，尤其是在提供內(nèi)部支持和支架，以及在MI后是否能改善心臟功能及增加梗塞壁厚度等方面?；诖擞^察，進一步探索了在形成傳導阻滯中的用途。
此研究中使用以前已有說明的大鼠缺血再灌注模型。雌性Sprague-Dawley大鼠(225～250g)用氯胺酮(90mg/kg)及賽拉嗪(10mg/kg)麻醉。采取消毒技術(shù)，大鼠仰臥，將胸部清洗并去毛。通過進行中間胸骨切開術(shù)打開胸腔。保留左心房基部的界標，從而可見室間溝。將一根7-0 Ticron縫合的縫線穿過心肌，其深度稍深于左冠狀動脈的左前下行部分(LAD)的可感知水平，同時小心不要進入心室腔內(nèi)。將縫線扎緊以封閉LAD 17分鐘，然后除去縫線讓其再灌注。將胸閉合，讓動物恢復1周。
按照下面所述方法分離來自Sprague-Dawley新生大鼠(2～5天齡)后肢骨骼肌的成肌細胞，并加以純化。單要地說，在磷酸緩沖鹽(PBS)-青霉素/鏈霉素(PCN/Strep)內(nèi)取后肢，并機械絞碎。組織用分散酶和膠原酶(Worthington)在Dulbecco’s PBS(Sigma)中于37℃酶解45分鐘。所得懸液用80μm濾器過濾，離心收集細胞。細胞預鋪板10分鐘，以便將成肌細胞與成纖維細胞分離。將成肌細胞懸液轉(zhuǎn)到膠原包軸視圖(于乳突肌水平)獲得二維圖像。只要有可能，將目標區(qū)域調(diào)整到與心臟大小，以激活增強解析度成像功能(resolution imaging function，RES)。增益(gain)設(shè)為最佳成像，壓力設(shè)為70dB。獲取數(shù)碼圖像并存于磁光盤(SONY EDM-230C)。
按照此特定的實驗模型，使用兩個成像標準。第一，短軸視圖符合至少顯示80％的心內(nèi)膜和心外膜邊界的標準。第二，長軸視圖符合顯示二尖瓣閥平面的標準，使得該環(huán)和頂點可以看見。獲得足夠的二維圖像后，M-型光標位于與心室隔前壁(梗塞位點)和后壁垂直的部位，在乳頭肌水平。根據(jù)美國超聲波心動描記術(shù)協(xié)會的前緣(leading edge)法，測量壁的厚度及左心室內(nèi)部尺寸。作為收縮功能指標的部分縮短率(fractional shortening，F(xiàn)S)計算為FS(％)＝[(LVIDd-LVIDs)/LVIDd]×100％，其中LVD為左心室內(nèi)部尺寸，d為舒張期，s為收縮期。一名對治療組保持盲態(tài)的超聲波心動描記術(shù)人員采集圖像并進行數(shù)據(jù)分析。本實驗室的以前研究已報道該技術(shù)的精確度和再現(xiàn)性。
注射手術(shù)約4周后，用過量戊巴比妥(200mg/kg)實施無痛致死術(shù)?？焖偾谐呐K，新鮮地凍于Tisuue Tek O.C.T冷凍培養(yǎng)基中。然后切成5微米的切片，并用蘇木素和伊紅(H&E)染色。細胞組和細胞存在于纖維蛋白中的組的心臟用MY-32克隆(Sigma)染色以標記移植的細胞，其中MY-32克隆直接針對肌球蛋白重鏈(MHC)的骨骼肌快速同功型。用Cy3-偶聯(lián)的抗小鼠第二抗體(Sigma)使標記的細胞可見。同時取250ml纖維蛋白膠樣品新鮮冰凍，切成5微米切片，并用H&E染色。
數(shù)據(jù)以均值±標準差表示。大鼠心肌梗塞模型?？捎^察到高度可變性，因此進行內(nèi)部對照以評價治療的效果。注射前后所測量部分縮短及梗塞壁厚度的差異用雙側(cè)配對t檢驗比較。治療組的組間差異用Bonferroni校正的單因素方差分析(one-wayANOVA)比較。注射后組間的測量值也用Bonferroni校正的單因素方差分析比較。P＜0.05時認為有統(tǒng)計學意義。
此研究中總共使用了41只大鼠。有6只大鼠在梗塞手術(shù)中死亡或手術(shù)后隨即死亡，有一只大鼠在注射手術(shù)中死亡(細胞存在于纖維蛋白膠的組)。注射手術(shù)后，所有組的存活率均為100％。最終在34只大鼠上實施了超聲波心動描記術(shù)。對照組(n＝7)注射0.5％BSA，纖維蛋白組(n＝6)注射纖維蛋白膠，細胞組(n＝6)注射5×106成肌細胞，細胞存在于纖維蛋白膠的組注射存在于纖維蛋白膠中的5×106成肌細胞。
約在MI后1周(注射手術(shù)前)及注射手述后約4周收集超聲波心動描記術(shù)測量結(jié)果，以測定纖維蛋白膠、成肌細胞及兩者的組合對LV功能及梗塞壁厚度的影響。結(jié)果如下表5所示。
表5、超聲波心動描記術(shù)數(shù)據(jù)
作為MI后的典型進展，對照組表現(xiàn)出LV功能的退化和梗塞壁變薄。4周后有FS顯著退化(P＝0.0005)，且梗塞壁厚度顯著下降(P＝0.02)(表5，對照組)。
相反，只注射纖維蛋白膠、只注射成肌細胞以及注射存在于纖維蛋白膠中的成肌細胞對FS及梗塞壁厚度有保護作用。對纖維蛋白組、細胞組及細胞存在于纖維蛋白中的組，F(xiàn)S沒有顯著下降，P值分別為0.18、0.89和0.19(表5)。另外，所有治療組的梗塞壁厚度無顯著差異(P值分別為0.40，0.44，0.43)(表5)。對治療前和治療后的FS及梗塞壁厚度差異進行治療組間比較。未觀察到顯著差異(P分別為0.52和0.56)，表明沒有哪一個治療比其他治療更有效。注射4周后所有組的梗塞壁厚度比較表明細胞存在于纖維蛋白中的組的厚度從統(tǒng)計學上看大于對照組(P＝0.009)和纖維蛋白組(P＝0.04)；但是由于如前所述梗死間的高可變性，使用內(nèi)部對照比較的數(shù)據(jù)更有意義。
通常纖維蛋白膠可觀察到形成原纖維和多孔結(jié)構(gòu)，含有及直徑大于2微米的原纖維和孔，通常稱為粗凝膠。H&E染色的心臟切片經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)，所有組中存在廣泛的透壁MI。在梗塞區(qū)域，天然的心肌細胞被纖維性膠原瘢痕組織所取代。注射后4周，纖維蛋白膠完全降解并不可見。骨骼肌快速MHC的免疫染色表明細胞組及細胞存在于纖維蛋白中的組的移植細胞在注射后存活了4周，并遍布整個梗塞瘢痕。注射存在于纖維蛋白膠的細胞，心臟梗塞壁中的移植成肌細胞觀察到以平行的方向排列。
另外，增強了梗塞心肌層內(nèi)的細胞存活能力。注射纖維蛋白支架的移植成肌細胞所覆蓋的平均面積顯著大于注射BSA的情況(P＝0.02)。存在于纖維蛋白膠中注射的細胞面積為2.8±0.9mm2，而存在于BSA中注射的細胞面積為1.4±0.5mm2。存在于BSA中注射的移植成肌細胞最常在梗死瘢痕的邊界可見，而不是缺血組織的內(nèi)部。與此不同，存在于纖維蛋白膠中注射的細胞可同時在梗死瘢痕的邊界和內(nèi)部可見。存在于纖維蛋白膠中移植的細胞常環(huán)繞梗死瘢痕內(nèi)的小動脈。
纖維蛋白膠雖然按照本文所公開該研究的實施方案是高度有利的，其是生物聚合物，因此說明了可以作為適當替代品的、在使用環(huán)境下具有類似組分或功能的其他材料，如其他生物聚合物。
纖維蛋白膠通過將凝血酶加入纖維蛋白原中而形成。凝血酶對纖維蛋白原進行酶切，改變分子的電荷和構(gòu)象，從而形成了纖維蛋白單體。纖維蛋白單體進一步聚集形成二聚體纖維蛋白。纖維蛋白在體內(nèi)常參與傷口愈合，并與血小板連接，是凝血的基礎(chǔ)。注射入心肌后未觀察到不良反應，包括沒有凝血塊遞送入或遞送出心臟。纖維蛋白通過酶學及吞噬途徑重吸收，因此可以預料注射4周后不會留有纖維蛋白的痕跡。
本研究的結(jié)果表明，纖維蛋白膠可用作支持物和/或組織工程支架來防止MI后LV重構(gòu)，并改善心臟功能。只注射纖維蛋白膠以及注射存在纖維蛋白膠中的骨骼肌成肌細胞緩解了大鼠MI后梗塞壁厚度下降及部分縮短。與其他研究一致，我們還發(fā)現(xiàn)只注射骨骼肌成肌細胞能防止梗塞LV的負性重構(gòu)及LV功能的退化。盡管成肌細胞保護LV功能的確切機制尚不清楚，但其不可能是心臟收縮時主動力產(chǎn)生的結(jié)果，因為植入的成肌細胞不能與周圍的心肌細胞形成縫隙連接。因此認為成肌細胞緩解負性左心室重構(gòu)是保護心臟功能的機制。成肌細胞可通過增加硬度來充當壁支持物，或簡單通過增加壁的厚度來影響重構(gòu)。此研究的數(shù)據(jù)也支持此觀點。只注射纖維蛋白膠未產(chǎn)生與注射骨骼肌成肌細胞結(jié)果明顯不同的結(jié)果，因此提示成肌細胞的作用機制是保持壁厚度并防止有害的心室重構(gòu)，而不是由于主動力的產(chǎn)生。
最近的一項研究公開了使用聚合物網(wǎng)格用作外部支持物、實現(xiàn)防止LV延展的預期目的。纖維蛋白膠可用作內(nèi)部支持物來保護心臟功能。在MI的起始階段，基質(zhì)金屬蛋白酶上調(diào)，導致細胞外基質(zhì)(ECM)的降解。ECM降解使梗塞壁變?nèi)跫靶募〖毎?，造成LV動脈瘤。另外，已發(fā)現(xiàn)負性心室重構(gòu)會持續(xù)到膠原瘢痕的張力強于梗塞壁為止。在梗塞的起始階段施用纖維蛋白膠，可通過在膠原瘢痕有時間充分發(fā)展前增強梗塞區(qū)的機械強度而防止重構(gòu)。另外，纖維蛋白膠通過共價鍵、氫鍵及其他靜電鍵和機械互鎖(interlocking)與包括膠原及細胞表面受體(主要是整合素)在內(nèi)的不同底物粘合。因此，它可通過與旁邊的正常心肌結(jié)合來預防心肌滑移和動脈瘤。最后，注射纖維蛋白膠還認為可導致一些生長因子如改善心臟功能的血管生成生長因子的上調(diào)或釋放。
除了提供內(nèi)部支持外，根據(jù)本研究的數(shù)據(jù)，纖維蛋白可用作心肌內(nèi)的組織工程支架。注射存在于纖維蛋白膠中的成肌細胞可預防梗塞壁變薄，并保護心臟功能。該組的壁厚度也顯著大于其他組。已有數(shù)種出版物公開了在纖維蛋白膠支架中遞送不同細胞的方法，包括角質(zhì)細胞、成纖維細胞、軟骨細胞、膀胱上皮細胞及角膜上皮細胞。按照本研究的結(jié)果還表明纖維蛋白膠能將存活的細胞遞送到心肌。盡管未修飾骨骼肌成肌細胞改善收縮性是不大可能的，但包括能在受者心臟內(nèi)生成縫隙連接的胚胎心肌細胞及成年骨髓干細胞的其他細胞類型可在纖維蛋白膠中遞送到心肌中，達到同時改善收縮性并預防重構(gòu)的目的。
以前的另一公開內(nèi)容使用組織工程方法，所述方法將藻酸鹽支架中的胚胎心肌細胞遞送到心肌表面，據(jù)報道能保護心臟功能。其結(jié)果很可能是由于胚胎心肌細胞的移植所致，而不是所述支架的外部支持作用，因其尺寸與LV相比太小了。使用纖維蛋白膠作為支架的好處是支架可以注射，因而在人類中只需最小的創(chuàng)傷過程。另外可將細胞直接遞送入梗塞區(qū)域，而不是簡單地遞送到心外膜表面。
如前所述，無論其涉及的具體機制是什么，此處所公開的化合物制劑、系統(tǒng)及方法還是清楚地顯示出在治療一些心臟病變方面提供了與本發(fā)明各目標及方面一致的預期結(jié)果。
根據(jù)此研究的結(jié)果證實根據(jù)本發(fā)明的纖維蛋白膠制劑及應用提供了對MI患者的有利治療。該研究顯示了可注射內(nèi)部支持物和/或組織工程支架來預防有害心室重構(gòu)及心臟功能退化的用途。作為支持物，纖維蛋白膠可以修改，以適合此特定應用的機械性質(zhì)，該修改也屬于本發(fā)明的范圍。凝血酶或纖維蛋白原的濃度升高導致張力及楊氏模數(shù)(Young’s modulus)的增加。纖維蛋白原的濃度升高也使生物聚合物的降解速度下降。作為組織工程支架，纖維蛋白膠也能遞送蛋白質(zhì)及質(zhì)粒，而且下文進一步的實施方案考慮使用此機制，以在遞送細胞到心肌的同時以蛋白質(zhì)或質(zhì)粒形式遞送生長因子。
根據(jù)前述研究的觀察及結(jié)果，本發(fā)明還考慮纖維蛋白膠試劑單獨或與一些細胞類型聯(lián)合用作可注射材料，以在心臟組織中形成傳導阻滯。
除了本文他處所述的作用機制，還考慮根據(jù)本方面的可注射材料如纖維蛋白膠至少部分通過物理隔離注射區(qū)域的細胞來提供傳導阻滯。為進一步說明，圖16A～B顯示了起始縫隙連接狀態(tài)中細胞基質(zhì)(圖16A)與治療后狀態(tài)之間的過渡態(tài)，其中細胞間的間隔從起始距離d物理隔離至更大的隔離距離D(圖16B)。這些隔離可足以將刺激細胞間傳導的動作電位升高到傳導受到阻滯或延緩到中斷失常的水平。
雖然就某此實施方案實施的機制來說，此處提供了某些理論及觀點，應該清楚，只要材料及方法能夠產(chǎn)生一些預期的結(jié)果，本發(fā)明即可考慮使用，而不考慮所述結(jié)果是通過什么實際的機制完成的。
本文提供的各種材料說明可能是特別有利的，例如可參照纖維蛋白膠或相關(guān)試劑，或其類似物或衍生物。但是，在某些應用中也可使用其他適當?shù)奶娲?，可以?lián)合使用，也作為上述提及特定材料的替代品使用。在一具體的方面中，本文描述了纖維蛋白膠或相關(guān)試劑，在此類情況下使用，特別是與形成傳導阻滯或治療心律失常相關(guān)的情況下進一步考慮使用膠原或其前體、類似物或衍生物。另外，包括膠原時，進一步考慮使用其前體、類似物或衍生物，如在體內(nèi)代謝或改變以形成膠原的結(jié)構(gòu)，或反應形成膠原的材料組合，或其分子結(jié)構(gòu)與膠原分子結(jié)構(gòu)無實質(zhì)差別使其活性基本與本文所設(shè)想預期用途(例如就此功能來說，除去或改變非功能性基團)一致的材料。此類膠原或其前體、類似物或衍生物的組在本文稱為“膠原試劑”。類似地，參照本文其他形式的“試劑”，例如“聚合物試劑”或“纖維蛋白膠試劑”還可包括其真實的最終產(chǎn)品，如分別為聚合物或纖維蛋白膠，或一起遞送或以協(xié)作的方式遞送以形成最終材料的一種或多種分別的前體材料。
盡管上述的說明包含許多細節(jié)，這些不應視為對本發(fā)明范圍的限制，而只是為了說明本發(fā)明目前的優(yōu)選實施方案。因此，應該明白本發(fā)明的范圍全面包括對本領(lǐng)域內(nèi)熟練技術(shù)人員來說顯而易見的其他實施方案，并且本發(fā)明的范圍只受所附權(quán)利要求書的限制，其中單數(shù)形式的元件除了特別指出外并不是指“一個且只有一個”，而是指“一個或更多”。對于本領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)技術(shù)人員來說所有已知的結(jié)構(gòu)、化學試劑及功能同等物均通過引用清楚地并入本文，并包含于本權(quán)利要求書內(nèi)。另外，對于設(shè)備或方法來說，并不需要說明本發(fā)明所要解決的每個問題，因為這已包含于本權(quán)利要求書內(nèi)了。而且，不論本公開內(nèi)容中的元件、組分或方法步驟是否已在權(quán)利要求書中清楚地引用過，所述元件、組分或方法步驟均不是想要對公眾開放。本文的權(quán)利要求項都不能按35 U.S.C 112第6款的規(guī)定解釋，除非該項用短語“意指”清楚的說明。
權(quán)利要求
1.治療患者心臟中心律失常的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括心臟遞送系統(tǒng)；和與該心臟遞送系統(tǒng)相偶聯(lián)的材料來源；其中所述遞送系統(tǒng)適于從來源遞送一定量的材料到與該患者心律失常相關(guān)部位的組織區(qū)域，包括心臟細胞；其中所述材料的特征在于基本不切除心臟細胞；且其中所述材料適于在所述區(qū)域形成傳導阻滯。
2.治療患者心臟中心律失常的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括心臟遞送系統(tǒng)，和與該心臟遞送系統(tǒng)相偶聯(lián)的一定量材料；其中該心臟遞送系統(tǒng)適于將一定量的材料從來源遞送到與該患者心律失常相關(guān)部位的組織區(qū)域，包括心臟細胞；其中所述材料為無生命材料，其特征在于基本不切除心臟細胞；其中所述材料還適于沿所述部位的組織區(qū)域形成傳導阻滯；且該系統(tǒng)不包括活細胞。
3.治療患者心臟中心律失常的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括帶接觸元件及大量與該接觸元件協(xié)作的針的心臟遞送系統(tǒng)；適于與該心臟遞送系統(tǒng)偶聯(lián)的材料來源；其中所述接觸元件適于遞送到所述部位，并基本與該患者心律失常相關(guān)部位的組織模式區(qū)包括心臟細胞接觸；其中當接觸元件與組織模式區(qū)接觸時，所述大量針適于插入并基本沿著組織模式區(qū)排列；其中所述心臟遞送系統(tǒng)適于與材料來源偶聯(lián)，并通過所述大量針將一定量的材料從來源遞送進入并沿著所述組織模式區(qū)；且其中所述材料基本不切除心臟細胞，并適于沿所述部位的組織模式區(qū)形成基本非切除性傳導阻滯。
4.治療患者心臟中心律失常的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括心臟遞送系統(tǒng)；與該心臟遞送系統(tǒng)偶聯(lián)的材料來源；其中所述心臟遞送系統(tǒng)包括可延展元件；其中所述材料來源包含活細胞；且其中所述心臟遞送系統(tǒng)適于將活細胞從來源遞送到患者心律失常相關(guān)部位的組織區(qū)域，包括心臟細胞；且其中所述材料適于在所述區(qū)域內(nèi)形成傳導阻滯。
5.治療患者心臟中心律失常的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括心臟遞送系統(tǒng)，其帶有含引線跟蹤元件的心臟遞送裝置；適于與引線跟蹤元件可滑動嚙合的引線；與心臟遞送裝置偶聯(lián)的材料來源；其中所述遞送裝置適于沿引線到達與心律失常相關(guān)的部位；其中所述遞送裝置還適于將一定量的材料從來源遞送入所述部位的組織區(qū)域，包括心臟細胞；其中所述材料的特征在于基本不切除心臟細胞；其中所述材料適于在所述區(qū)域形成傳導阻滯。
6.治療患者心臟中心律失常的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括心臟遞送裝置；與心臟遞送裝置偶聯(lián)的材料來源；其中所述心臟遞送裝置適于將一定量的材料從來源遞送到肺靜脈從心房所延伸之處的環(huán)形組織區(qū)，而心臟遞送裝置基本固定于所述部位的一個位置；其中所述心臟遞送裝置還適于在遞送材料到環(huán)形組織區(qū)的同時，使血液越過所述部位向下游灌注；其中所述材料的特征在于基本不會切除心臟細胞；其中所述材料適于在所述區(qū)域內(nèi)形成傳導阻滯。
7.權(quán)利要求1、3、5或6所述系統(tǒng)，其中所述材料包括活細胞。
8.權(quán)利要求2或7所述系統(tǒng)，其中所述活細胞包括成肌細胞。
9.權(quán)利要求1、3、4、5或6所述系統(tǒng)，其中所述材料包括無生命材料。
10.權(quán)利要求2或9所述系統(tǒng)，其中所述材料包括聚合物試劑。
11.權(quán)利要求2或9所述系統(tǒng)，其中所述材料包括纖維蛋白膠試劑。
12.權(quán)利要求2或9所述系統(tǒng)，其中所述材料包括膠原試劑。
13.權(quán)利要求11所述系統(tǒng)，其中所述材料來源包括第一前體材料的第一來源和第二前體材料的第二來源；所述心臟遞送系統(tǒng)適應于分別與第一及第二前體材料的第一和第二來源偶聯(lián)；且所述第一及第二前體材料適于混合形成纖維蛋白膠。
14.權(quán)利要求13所述系統(tǒng)，其中心臟遞送系統(tǒng)適于在遞送到所述部位前將第一和第二前體材料混合。
15.權(quán)利要求13所述系統(tǒng)，其中所述心臟遞送系統(tǒng)適于分別將第一及第二前體材料遞送到所述部位，在所述部位混合。
16.權(quán)利要求1、2、3、5或6所述系統(tǒng)，其中所述材料適于遞送入所述部位心臟細胞間的細胞外基質(zhì)內(nèi)。
17.權(quán)利要求1、2、3、5或6所述系統(tǒng)，其中所述材料適于使所述部位心臟細胞之間通過縫隙連接的傳導絕緣。
18.權(quán)利要求1、2或3所述系統(tǒng)，其中所述心臟遞送系統(tǒng)適于將材料沿患者心臟的心室室壁遞送到所述部位。
19.權(quán)利要求1、2或3所述系統(tǒng)，其中所述心臟遞送系統(tǒng)適于將材料沿患者心臟的心房房壁遞送到所述部位。
20.權(quán)利要求1、2、3或4所述系統(tǒng)，其中其中所述心臟遞送系統(tǒng)適于將材料遞送到肺靜脈從患者心臟的心房延伸之處。
21.權(quán)利要求1、3、4、5或6所述系統(tǒng)，其中所述材料包含含活細胞的第一材料，及無生命且適于增強傳導阻滯形成的第二材料。
22.權(quán)利要求21所述系統(tǒng)，其中第二材料包含聚合物試劑。
23.權(quán)利要求21所述系統(tǒng)，其中第二材料包含纖維蛋白膠試劑。
24.權(quán)利要求21所述系統(tǒng)，其中第二材料包含膠原試劑。
25.權(quán)利要求24所述系統(tǒng)，其中所述膠原試劑包含膠原或其前體或類似物或衍生物。
26.權(quán)利要求21所述系統(tǒng)，其中第二材料適于增強活細胞在所述部位的停滯。
27.權(quán)利要求21所述系統(tǒng)，其中第二材料適于使所述部位心臟細胞之間通過縫隙連接的傳導絕緣。
28.權(quán)利要求21所述系統(tǒng)，其中所述活細胞包括成肌細胞。
29.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述系統(tǒng)，還包括具有映射電極并適于映射心臟傳導以定位所述部位的心臟映射系統(tǒng)。
30.權(quán)利要求29所述系統(tǒng)，其中所述映射電極與所述心臟遞送系統(tǒng)偶聯(lián)。
31.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述系統(tǒng)，還包括適于通過所述心臟遞送系統(tǒng)將一定量材料遞送入所述部位區(qū)域的注射器裝置。
32.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述系統(tǒng)，其中所述心臟遞送系統(tǒng)包括遞送導管，其包括具有近端部分、遠端部分及腔的長條形體，腔在沿近端部分的近端端口和沿遠端部分的遠端端口之間延伸；十字形遞送鞘，其包括具有近端部分、遠端部分及遞送通道的長條形體，該遞送通道在沿近端部分的近端端口和沿遠端部分的遠端端口之間延伸；其中所述十字形遞送鞘適于通過所述遞送通道提供向心臟左心房的交叉進入；其中所述遞送導管適于通過遞送通道交叉地遞送到左心房，從而將一定量的材料遞送到所述部位。
33.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述系統(tǒng)，其中所述心臟遞送系統(tǒng)包括心臟內(nèi)遞送系統(tǒng)。
34.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述系統(tǒng)，其中所述心臟遞送系統(tǒng)包括心外膜遞送系統(tǒng)。
35.權(quán)利要求1、2、3、4或5所述系統(tǒng)，其中所述心臟遞送系統(tǒng)包括跨血管遞送系統(tǒng)，該遞送系統(tǒng)適于將一定量材料通過心臟組織結(jié)構(gòu)相關(guān)血管的血管壁而遞送入所述部位的區(qū)域。
36.權(quán)利要求1、3、4、5或6所述系統(tǒng)，還包括適于制備自體同源細胞作為可注射形式材料與心臟遞送系統(tǒng)一起遞送到所述部位的試劑盒。
37.權(quán)利要求1、2、3或4所述系統(tǒng)，其中所述心臟遞送系統(tǒng)包含心臟遞送裝置。
38.權(quán)利要求5、6或37所述系統(tǒng)，其中所述心臟遞送裝置適于將一定量的材料從來源并基本沿著所述組織的模式區(qū)遞送，而心臟遞送裝置基本固定于所述部位的一個位置；
39.權(quán)利要求5、6或37所述系統(tǒng)，其中包含接觸元件的心臟遞送裝置，所述接觸元件適于和組織的模式區(qū)基本接觸；及心臟遞送裝置，當接觸元件基本與所述組織區(qū)域接觸時，其適于基本沿組織的模式區(qū)遞送材料。
40.權(quán)利要求39所述系統(tǒng)，其中所述心臟遞送系統(tǒng)還包括至少一枚與接觸元件協(xié)作的針；其中所述心臟遞送系統(tǒng)還適于將至少一枚針與材料來源流暢地偶聯(lián)，并通過所述至少一枚針將材料遞送到所述部位。
41.權(quán)利要求39所述系統(tǒng)，其中所述心臟遞送系統(tǒng)還包括大量與接觸元件協(xié)作的針；其中所述心臟遞送系統(tǒng)還適于將大量針遞送入并基本沿所述模式組織區(qū)域，并通過這些針將材料基本注射入并沿著所述部位處的模式組織區(qū)域。
42.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述系統(tǒng)，其中所述遞送裝置適于將一定量材料在所述部位的組織區(qū)域中沿長條組織模式遞送。
43.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述系統(tǒng)，其中所述遞送裝置適于將一定量材料在所述部位的組織區(qū)域中沿線形組織模式遞送。
44.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述系統(tǒng)，其中所述遞送裝置適于將一定量材料在所述部位的組織區(qū)域中沿曲線形組織模式遞送。
45.權(quán)利要求1、2、3、4或5所述系統(tǒng)，其中所述遞送裝置適于將一定量材料在所述部位的組織區(qū)域中沿環(huán)形組織模式遞送，從而在所述部位形成基本環(huán)形傳導阻滯。
46.權(quán)利要求1、2、3、4或5所述系統(tǒng)，其中所述遞送裝置適于將一定量材料在肺靜脈從心房延伸之處沿環(huán)形組織模式遞送。
47.權(quán)利要求39所述系統(tǒng)，其中所述接觸元件包括環(huán)形元件。
48.權(quán)利要求39所述系統(tǒng)，其中所述接觸元件包括長條形元件。
49.權(quán)利要求39所述系統(tǒng)，其中所述接觸元件包括可延展元件。
50.權(quán)利要求39所述系統(tǒng)，其中所述可延展元件包括可膨脹的氣囊。
51.權(quán)利要求50所述系統(tǒng)，其中所述心臟遞送系統(tǒng)適于在組織區(qū)域為膨脹氣囊所嚙合時將材料遞送到組織區(qū)域。
52.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述系統(tǒng)，其中所述心臟遞送系統(tǒng)包括至少一枚針。
53.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述系統(tǒng)，其中所述心臟遞送系統(tǒng)包括導管，其包括具有近端部分、遠端部分及至少一個腔的長條形體，所述的腔在沿近端部分的近端端口和沿遠端部分的遠端端口之間延伸；且其中近側(cè)端口適于與至少含一部分材料的來源偶聯(lián)。
54.權(quán)利要求53所述系統(tǒng)，其中所述導管還包括位于沿遠端部分處的至少一個映射電極；且其中所述至少一個電極適于與監(jiān)測系統(tǒng)偶聯(lián)，以便通過此電極監(jiān)測心臟中的電信號，從而鑒定遞送有材料并形成傳導阻滯的部位。
55.一種從大量心臟遞送系統(tǒng)組裝心律失常治療系統(tǒng)的方法，其中每一心臟遞送系統(tǒng)適于將一定量的材料沿著心臟組織的獨特模式遞送，或在患者相關(guān)的獨特部位遞送，該方法包括基于將要形成傳導阻滯的至少一個已知組織模式區(qū)和部位，從大量心臟遞送系統(tǒng)選擇一種心臟遞送系統(tǒng)；將材料來源與該心臟遞送系統(tǒng)相偶聯(lián)；其中所選擇的心臟遞送系統(tǒng)適于將一定量可注射材料遞送入并沿著所述部位的組織模式區(qū)；其中所述材料適于用所述心臟遞送系統(tǒng)注射入并沿著所述部位組織的模式區(qū)；且其中所述材料基本不切除心臟細胞，并且遞送入并沿著所述部位組織的模式區(qū)時適于形成傳導阻滯。
56.一種組裝心臟治療系統(tǒng)的方法，該方法包括將含活細胞的材料來源與遞送導管偶聯(lián)，所述遞送導管的引線跟蹤元件內(nèi)置有引線。
57.一種組裝心臟治療系統(tǒng)的方法，該方法包括將含活細胞的材料來源與含可延展元件的遞送導管偶聯(lián)。
58.一種治療患者心臟中心律失常的方法，該方法包括將一定量基本不會切除心臟細胞的材料遞送入與該患者心律失常相關(guān)部位的組織區(qū)域，包括心臟細胞；用所述材料在該區(qū)域形成傳導阻滯。
59.一種治療患者心臟中心律失常的方法，該方法包括將一定量含活細胞的材料遞送入與該患者心律失常相關(guān)部位的組織區(qū)域，包括心臟細胞，在所述區(qū)域形成傳導阻滯。
60.一種治療患者心臟病變的方法，該方法包括將遞送裝置沿引線送到心臟相關(guān)部位；用所述遞送裝置將一定量的活細胞遞送到所述組織區(qū)域，包括心臟細胞。
61.權(quán)利要求55、56、57、58、59或60所述方法，其中材料到所述區(qū)域的遞送還包括將無生命材料遞送到所述區(qū)域；和在所述部位至少部分地與所述無生命材料形成傳導阻滯。
62.權(quán)利要求61所述方法，還包括用遞送到所述區(qū)域的材料使相鄰心臟組織間通過縫隙連接的傳導絕緣；和傳導阻滯通過用材料至少部分地使傳導絕緣而形成。
63.權(quán)利要求61所述方法，其中材料到所述部位組織區(qū)域的遞送還包括將聚合物試劑遞送到所述部位的組織區(qū)域。
64.權(quán)利要求63所述方法，其中材料到所述部位組織區(qū)域的遞送還包括將膠原試劑遞送到所述部位的組織區(qū)域。
65.權(quán)利要求64所述方法，其中所述膠原試劑包括膠原或其類似物或衍生物。
66.權(quán)利要求63所述方法，其中材料到所述部位組織區(qū)域的遞送還包括將纖維蛋白膠試劑遞送到所述部位的組織區(qū)域。
67.權(quán)利要求66所述方法，還包括在患者體內(nèi)將第一及第二前體材料混合以在原位形成聚合的纖維蛋白膠。
68.權(quán)利要求55或58所述方法，其中材料到所述部位組織區(qū)域的遞送還包括將活細胞遞送到所述部位的組織區(qū)域。
69.權(quán)利要求56、57、59、60或68所述方法，其中活細胞到所述部位組織區(qū)域的遞送還包括將成肌細胞遞送到所述部位的組織區(qū)域。
70.權(quán)利要求55、56、57、58、59或60所述方法，其中材料到所述部位組織區(qū)域的遞送還包括將材料遞送到沿患者心臟心室室壁部位的組織區(qū)域。
71.權(quán)利要求55、56、57、58、59或60所述方法，其中材料到所述部位組織區(qū)域的遞送還包括將材料遞送到沿患者心臟心房房壁部位的組織區(qū)域。
72.權(quán)利要求56、57、58、59或60所述方法，其中材料到所述部位組織區(qū)域的遞送還包括將材料遞送到肺靜脈從心房延伸處的組織區(qū)域。
73.權(quán)利要求55、56、57、58、59或60所述方法，其中材料到所述部位組織區(qū)域的遞送還包括將材料沿所述部位的組織模式區(qū)遞送。
74.權(quán)利要求73的方法，其中將材料沿組織模式區(qū)的遞送包括將材料沿所述部位的長條性組織區(qū)域遞送。
75.權(quán)利要求73的方法，其中將材料沿組織模式區(qū)的遞送包括將材料沿所述部位的基本環(huán)形組織區(qū)遞送。
76.權(quán)利要求73的方法，其還包括使所述部位的組織模式區(qū)和接觸元件接觸；和在使組織模式區(qū)和接觸元件接觸的同時，將一定量的材料遞送到組織模式區(qū)。
77.權(quán)利要求55、56、57、58、50或60的方法，其還包括在和所述部位相關(guān)的位置，將遞送裝置錨定在錨上；在將錨定器錨定在所述部位的同時，將材料遞送到所述部位的組織區(qū)域，。
78.權(quán)利要求55、56、57、58、59或60的方法，其還包括通過遞送骨骼肌成肌細胞到所述部位，在肺靜脈從心房延伸之處形成傳導阻滯。
全文摘要
通過將非切除性的材料遞送到心臟組織區(qū)中與心律失常相關(guān)的部位，在該部位形成傳導阻滯的系統(tǒng)。所述材料包括不和心肌細胞形成能夠傳導的縫隙－連接的活細胞，例如成肌細胞、干細胞或成纖維細胞。所述材料可以是諸如聚合物試劑的無生命試劑，例如纖維蛋白膠試劑或膠原試劑。所述材料可以是增強細胞傳導阻滯的有生命材料和無生命材料的組合。接觸元件(20、420)遞送材料經(jīng)過組織的模式區(qū)，如弓形、線形或環(huán)形模式區(qū)。接觸元件(20、420)可以包括可延展元件或氣囊(430)。引線(480)可以用于遞送。所用的細胞可以是自體同源的，用試劑盒制備，用以注射。傳導阻滯即得以形成，而基本上不需要切除區(qū)域中的心臟組織。
文檔編號A61B17/34GK1649641SQ03810133
公開日2005年8月3日 申請日期2003年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月8日
發(fā)明者蘭德爾·李 申請人:加利福尼亞大學董事會