專利名稱：速溶性膜劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種不用水即可服用的口腔內(nèi)溶解型膜劑，該制劑中含有對疾病治療或診斷有用的藥物。更詳細地說，本發(fā)明的口腔內(nèi)溶解型膜劑中含有藥物和可食性高分子物質(zhì)，投入口腔內(nèi)，該制劑將通過口腔內(nèi)的水分迅速溶解(大約在60秒以內(nèi))。
背景技術(shù)：
以往的口腔內(nèi)給藥劑型，是指包括片劑、咀嚼片、舌下片、膠囊劑、丸劑、含片、口服液、口腔內(nèi)粘膜貼劑在內(nèi)的口腔內(nèi)溶解型制劑，其中片劑的使用最廣泛，而且膠囊劑、口服液等也正廣泛地被使用。
而且，對于口腔內(nèi)溶解型制劑，一般已知如下幾種。(1)由賦形劑、可塑劑和粘合劑配合在一起形成的片狀可食性成形物構(gòu)成，該制劑可通過將賦形劑、可塑劑、結(jié)合劑與食品原料和/或藥物混合，并將這種混合物通過螺桿擠出機擠出而得到，擠出的厚度為0.1-5毫米，優(yōu)選0.5-3毫米(例如參照專利文獻1)。(2)將含有20-60重量％的膜形成劑、2-40重量％的凝膠形成劑、0.1-35重量％的活性物質(zhì)、以及40重量％以下的惰性填充劑的物質(zhì)施加到載體上，或在無載體進行口服給藥或攝入時，將上述物質(zhì)分別加至片狀的藥品、點心、其它食品、化妝品等中得到的給藥形成物構(gòu)成的制劑。其中物質(zhì)層的厚度為0.003-4毫米，優(yōu)選為20-400微米，特別優(yōu)選為70-150微米。由于該制劑是通過拉伸或擠出的制備方法得到的，所以10分鐘之內(nèi)在口中完全崩解(例如參照專利文獻2)。(3)使活性物質(zhì)和/或分離劑溶解乃至懸濁，混入膜形成劑并根據(jù)情況混入填充劑，根據(jù)情況進行均質(zhì)化，將該溶液乃至懸濁液在膜形成機上涂布成膜狀，干燥涂布物得到膜，將膜分割成任意的小片(單位)，由此得到膜狀藥劑。該制劑的干燥膜厚度約為0.1-2毫米，優(yōu)選為0.07-0.3毫米(例如參照專利文獻3)等。
現(xiàn)有技術(shù)[專利文獻1]
特開平10-179045號公報(第2頁左欄和第3頁右欄 項)；[專利文獻2]特開平7-100186號公報(第2頁和第4頁右欄 項)；[專利文獻3]特開昭51-29218號公報(第1頁和第3頁)由于上述專利文獻1中的口腔內(nèi)溶解型制劑(特開平10-179045號)是擠出成型的產(chǎn)品，所以需要使用其實施例中所示的單螺桿擠出機制備，制得的產(chǎn)品厚，膜厚為1毫米或2毫米，溶解時需要花費時間，難以于60秒之內(nèi)在口腔內(nèi)溶解。因此，該厚度的制劑有異物感。
雖然這種制劑是使用螺桿擠出機制備的，但是用螺桿擠出機制備的制劑，必須要使用防結(jié)塊劑(在該引用例中使用的是淀粉)(如果不使用防結(jié)塊劑，產(chǎn)品之間會相互粘接在一起)。這被認為是由為了使制劑在少量水中容易溶解而使用的高分子的特性而引起的，但使用防結(jié)塊劑有可能增加工序數(shù)或提高成本。另外，特別是含藥品或其它診斷用藥的制劑時其視覺效果是很重要的，使用防結(jié)塊劑有可能將視覺感降低。
再者，用螺桿擠出機制備的制劑，要在比較低的溫度下(20℃)進行老化12小時。由于這種制造方法不需要干燥工序，從可以使用熱穩(wěn)定性低的原料這點來看是有利的，但是由于要花費12小時那么長的時間，所以制備效率也低。
上述專利文獻2(特開平7-100186號)的制劑可以用各種方法制得，其厚度為0.003-4毫米。實施例中的醫(yī)藥品是通過柱塞型擠出機制造的，但使用擠出法時不管怎樣都存在擠出厚度增大的傾向，溶解需10分鐘，所以存在溶解時間長的缺點。由于溶解時間過長使得異物感持續(xù)，所以不優(yōu)選。
該專利文獻2中列舉的膜形成劑，通常是作為賦形劑、可塑劑、崩解劑、助溶劑等使用，難說這些物質(zhì)具有膜形成能力。但不管怎么說，在專利文獻2中作為凝膠形成劑使用的物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了具有膜形成能力的高分子。但由于該凝膠形成劑的配合量少(特別是參照實施例2)，所以認為這種凝膠形成劑沒有發(fā)揮膜形成能力。
例如，在專利文獻2的實施例2中作為膜形成劑使用的聚乙二醇，在室溫下呈固態(tài)，利用其在室溫下的凝固性可以形成1毫米厚的片狀形成物。雖然期待這種片狀形成物在口腔內(nèi)溫度下有一定程度的溶解性，但由于該形成物是利用其在室溫下的凝固性而得到的，所以無法得到所期待的強度。事實上，如該專利文獻2所述，由于在生產(chǎn)時必須要有一定的強度(參考 )，所以制劑厚度變得較厚。并且由于該厚度使得其溶解時間變得更長。而且如果像實施例2所述，為使藥物含量低于3.75重量％，那么可能含有的藥物種類將會受到限制，因此可用性差。
再有，專利文獻3(特開昭51-29218號)中，用于形成箔的膜形成劑在溶液或懸濁液中為6-20％，其比例較小。并且，在該專利文獻3中沒有記載膜的強度，用這樣比例低的膜形成劑形成的膜的斷裂強度和抗拉強度都低，產(chǎn)品變脆難以使用。并且，產(chǎn)品也沒有“速溶性”。
如上所述，以往的口腔內(nèi)溶解型制劑過厚、有異物感，存在強度小而脆、藥物含量低等缺點。從這點來看，希望出現(xiàn)薄膜狀的、在口中可簡單溶解的、利用性高的制劑。即希望得到一種口腔內(nèi)溶解型膜劑，該制劑可以在口腔內(nèi)的水分下容易溶解、藥物迅速地被消化道吸收或口腔粘膜吸收，同時所需藥物的含有量增加。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者通過深入地研究，提出了解決上述課題的方案，即提供了一種在口腔內(nèi)的水分下容易溶解的膜劑。
即，速溶性膜劑所尋求的制劑特性如下(1)速溶，即大約60秒以內(nèi)在口腔內(nèi)可溶解；(2)便于使用的劑型，即具有服用時能保持制劑不破損的強度、強度過強時在口腔內(nèi)也不產(chǎn)生不適感、制劑過薄時也不會取用不便、以及制劑大小適當便于服用；(3)適用藥劑的相容性廣，即藥物含量的極限值高、劑型可與藥物的物理化學(xué)性質(zhì)相適應(yīng)。
而且，為了使(1)成為可能，可以將制劑的厚度變薄，但將制劑變薄會使(3)中藥物含量的極限值減少至數(shù)毫克，或者由于制劑變薄也有可能不能滿足(2)的要求。
為了使(2)成為可能，要求制劑具有一定的強度，為了保持強度，通常將高分子物質(zhì)的配合比率設(shè)定較高、或使用聚合度較高的高分子物質(zhì)，但是存在不能滿足(1)和/或(3)的可能性。而且當高分子物質(zhì)增多時溶解變得困難，并在口腔內(nèi)產(chǎn)生不適感。
而且，在(1)-(3)中可以將(3)含有的藥物極限值設(shè)定得高，這一點在膜劑的普及上是重要的。為了滿足這一要求，可以將藥劑的配合比率設(shè)定得高、或?qū)⒅苿┏叽缭龃?，但如果將藥劑配合比率設(shè)定得高就無法保持強度，或者如果制劑尺寸過大會導(dǎo)致服用不方便，這就存在不能滿足(2)的可能性。再有，也可以考慮將制劑的厚度增厚，但其結(jié)果將變得不能滿足(1)的要求。
鑒于以上各點進行研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)膜的斷裂強度為200-3000克/Φ7毫米(通過后述的FUDOH流變計測定)、膜的抗拉強度為200-3000克/15毫米(通過后述的FUDOH測定)的膜是適宜的。
另外，如果考慮即使制劑太薄也不會使取用不方便的話，膜的厚度必須在30微米以上?；蛘呷绻紤]易于服用的制劑尺寸的話，則300微米以下的厚度是適宜的。
而且，將上述的膜斷裂強度為200-3000克/Φ7毫米、膜抗拉強度為200-3000克/15毫米的膜制劑和超出該范圍的膜制劑制成了后述的實施例和比較例，將制劑在口腔內(nèi)的溶解時間[秒]作為Y、膜的比表面積[毫米2/毫克]的倒數(shù)[毫克/毫米2]作為X制圖，令人驚奇的是，得到了

圖1所示的膜劑口腔內(nèi)溶解時間與膜的比表面的倒數(shù)之間的關(guān)系曲線。即膜的斷裂強度為200-3000克/Φ7毫米、膜的抗拉強度為200-3000克/15毫米的膜劑在口腔內(nèi)的溶解時間全部在60秒以內(nèi)，由此得到了本申請所尋求的速溶性膜劑。
本發(fā)明者在上述條件下進一步研究，用水崩解時間(關(guān)于水崩解試驗如后所述)代替上述的膜劑口腔內(nèi)溶解時間作為Y，將膜的比表面積[毫米2/毫克]的倒數(shù)[毫克/毫米2]作為X制圖，得到第2圖所示的膜劑水崩解時間與膜比表面積的倒數(shù)之間的關(guān)系曲線，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第1圖中的口腔內(nèi)溶解時間60秒以內(nèi)與第2圖中的水崩解時間300秒內(nèi)相當。
本發(fā)明涉及該水崩解時間(Y)與膜比表面積[毫米2/毫克]的倒數(shù)(X)之間的關(guān)系，因此本發(fā)明是基于至今為止完全不了解的新的發(fā)現(xiàn)而完成的，以下為本發(fā)明的要點。
即，本發(fā)明涉及(1)速溶性膜劑，該制劑中含有藥物和可食性高分子物質(zhì)，該膜的斷裂強度為200-3000克/Φ7毫米、該膜的抗拉強度為200-3000克/15毫米，且該制劑在口腔內(nèi)于60秒內(nèi)溶解；(2)速溶性膜劑，該制劑中含藥物和可食性高分子物質(zhì)，該膜的斷裂強度為200-3000克/Φ7毫米、該膜的抗拉強度為200-3000克/15毫米，且該制劑的水崩解時間Y[秒]等于或小于300秒(Y≤300)，將該膜的比表面積的倒數(shù)[毫克/毫米2]用X表示時(X≥0)，存在水崩解時間Y[秒]≥7500X2的關(guān)系；(3)按(1)或(2)記載的速溶性膜劑，其中含有0.001-50毫克的一次投藥劑量的、并且在水—乙醇類溶劑中可溶解或可分散的藥物；(4)按(1)、(2)或(3)記載的速溶性膜劑，其中可食性高分子物質(zhì)是羥丙基纖維素和/或羥丙基甲基纖維素；(5)按(1)、(2)、(3)或(4)記載的速溶性膜劑，相對全部制劑，藥物的配合比率為0.01-40重量％，可食性高分子物質(zhì)的配合比率為40-99.99重量％；(6)按(1)、(2)、(3)、(4)或(5)記載的速溶性膜劑，其中膜劑由含藥層單層構(gòu)成；(7)按(1)、(2)、(3)、(4)或(5)記載的速溶性膜劑，在含藥層的單面或雙面，具有含可食性高分子物質(zhì)的支持層；(8)按(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)或(7)記載的速溶性膜劑，其中支持層的可食性高分子物質(zhì)是羥丙基甲基纖維素，其配合比率在50重量％以上，含藥層的可食性高分子物質(zhì)是羥丙基纖維素，其配合比率為40-99.99重量％；(9)按(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)或(8)記載的速溶性膜劑，其中還含有糖質(zhì)；(10)按(9)記載的速溶性膜劑，相對制劑全部，藥物和糖質(zhì)的總和為25-40重量％；(11)按(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)記載的速溶性膜劑，其中存在水崩解時間Y[秒]60000X2≥Y≥7500X2的關(guān)系。
在上述(2)中，“水崩解時間Y[秒]在300秒內(nèi)”的意義與上述的“在口腔中于60秒內(nèi)溶解”的意義相同，可保持客觀性，不存在人種、個體的差異。另外，當水崩解時間Y[秒]＜7500X2(圖3所示的膜制劑水崩解時間與膜比表面積的倒數(shù)的關(guān)系圖中的(B)區(qū))時，雖然膜劑的溶解迅速，但不能保持目標所需的強度。本發(fā)明的膜劑中，其厚度在30微米以上、300微米以下是適宜的。
如果斷裂強度小于200克/Φ7毫米，則制品變脆不易使用，所以不優(yōu)選。而超過3000克/Φ7毫米時，口含有不適感，也不優(yōu)選。
當膜的抗拉強度小于200克/15毫米時，制品變脆不易使用，所以不優(yōu)選。而超過3000克/15毫米時，口含時有不適感，也不優(yōu)選。
而且，如果斷裂強度超過3000克/Φ7毫米、且抗拉強度超過3000克/15毫米，恐怕溶解時間變長，也不有選。
在上述(3)中，在本發(fā)明的一個膜劑中，根據(jù)需要可以含有50毫克這樣大量的藥物。例如，如果要表示含50毫克藥劑的本發(fā)明膜制劑的最小總重量或尺寸的話，總重量為125毫克時，最小尺寸為28毫米×20毫米×190微米。
在上述(7)中，膜劑不是由一層形成的，而是在含藥層的一面或兩面設(shè)置了含有可食性高分子物質(zhì)的支持層。如果在一層中將藥物的配合比率設(shè)定得高(例如，25-40重量％)，則可能存在制劑強度達不到所要求的強度的情況。但如果在含藥層的單面或雙面設(shè)置含可食性高分子物質(zhì)的支持層，就有可能在滿足速溶性膜劑所尋求的全部制劑特性的同時，避免制劑相互之間結(jié)塊(粘著性)，而且由于可以大大地提高制劑的視覺效果，所以優(yōu)點不僅是單單增加了制劑強度，而且可期待產(chǎn)生協(xié)同作用。
在上述(8)中，羥丙基甲基纖維素是水溶性的可食性高分子物質(zhì)，不易受空氣濕度的影響，制成膜制劑時具有光澤，且即使加入氧化鈦或著色顏料也比較難于降低強度，作為支持層優(yōu)選。
另一方面，羥丙基纖維素在水至100％乙醇的整個范圍內(nèi)是可溶的，對藥物來說其優(yōu)點是可以從水至100％乙醇的寬范圍內(nèi)選擇可溶范圍。
另外作為優(yōu)選的方案，是在支持層中配合羥丙基甲基纖維素50重量％以上、糖質(zhì)10-30％和可塑劑5-20％、以及氧化鈦15重量％以下或著色劑5.0％以下，在含藥層中必須配合40-99.99重量％的羥丙基纖維素和藥物，根據(jù)需要可以配合糖質(zhì)或/和可塑劑。
在上述(9)中，糖質(zhì)當然也可以與藥物混合。由此可以提高水溶性或水崩解性。特別是，糖質(zhì)在對藥物的性狀沒有影響之一點上，作為提高水溶性和水崩解性的物質(zhì)也是優(yōu)選的。當藥物層與支持層分開時，可以僅在支持層中含有糖質(zhì)，優(yōu)選在支持層中含量多。
在上述(11)中，存在水崩解時間Y[秒]60000X2≥Y≥7500X2的關(guān)系，與圖3的圖中(A)區(qū)域相當。60000X2≥水崩解時間Y[秒]的含義，是指可含藥物較多的區(qū)域，60000X2＜Y的范圍(圖3的圖中(C)區(qū)域)表示只能含極少藥物的情況。
在本發(fā)明的膜劑中，如果其斷裂強度和抗拉強度都在上述范圍內(nèi)，則對其厚度沒有特別限定，但從使用方便或服用時的不適感等、以及溶解時間方面考慮，優(yōu)選厚度為30-300微米。
本發(fā)明的膜劑有在口腔內(nèi)大約在60秒內(nèi)溶解、沒有不適感且服用簡便等優(yōu)點。另外，由于在這樣短的時間內(nèi)溶解，藥物可以迅速地被消化道吸收或口腔粘膜吸收。
本發(fā)明的膜制劑在口腔內(nèi)迅速溶解(大約在60秒以內(nèi))，通過藥物的物理化學(xué)性質(zhì)被消化道或口腔粘膜吸收，迅速發(fā)揮藥物的作用。特別對唾液量少的高齡患者來說，即使不飲水服用在口腔內(nèi)也可容易地溶解。
所以，可以期待本發(fā)明的膜制劑與以往的經(jīng)口服用的片劑或膠囊劑等具有同樣的藥理效果，且不用水可容易服用，所以具有對高齡患者或兒童可安全給藥的優(yōu)點。
附圖的簡要說明第1圖是表示本發(fā)明速溶性膜制劑的口腔內(nèi)溶解時間與膜的比表面積[毫米2/毫克]的倒數(shù)的關(guān)系圖；第2圖是表示本發(fā)明的速溶性膜制劑的水崩解時間與膜的比表面積[毫米2/毫克]的倒數(shù)的關(guān)系圖。
第3圖表示在膜制劑水崩解時間與膜的比表面積[毫米2/毫克]的倒數(shù)的關(guān)系圖中，應(yīng)當滿足本發(fā)明的速溶性膜劑的區(qū)域的圖。
第4圖是本發(fā)明使用的斷裂強度測定裝置的斜視模式圖；第5圖是表示斷裂強度測定裝置中斷裂應(yīng)力用轉(zhuǎn)接器(adaptor)的部分形狀及大小的斜視模式圖；第6圖是表示斷裂強度測定裝置中斷裂應(yīng)力用轉(zhuǎn)接器的固定試驗片用的下層板和該板上載置的環(huán)及試驗片剖面形狀和大小的x-x剖面圖。
第7圖是表示本發(fā)明使用的抗拉強度測定裝置的抗拉強度測定用轉(zhuǎn)接器的斜視模式圖；第8圖是表示安裝在上方轉(zhuǎn)接器的抗拉強度測定裝置的檢出部的斜視模式圖。
1.斷裂應(yīng)力用轉(zhuǎn)接器2.粘性用轉(zhuǎn)接器3.固定試驗片用的下層板4.環(huán)5.試驗片
6.固定試驗片用的中間板7.固定試驗片用的上層板8，8’.固定螺栓9.基板10，10’.支柱11.轉(zhuǎn)接器固定用螺栓12.試驗臺13.試驗臺上下移動開口部14.移動速度用等間隔刻度21.棒狀體22.球狀體31.抗拉強度測定裝置的抗拉強度測定用轉(zhuǎn)接器32.固定試驗片用的上方轉(zhuǎn)接器33.固定試驗片用的下方轉(zhuǎn)接器34.試驗片35.上方轉(zhuǎn)接器安裝部36.試驗臺37.上方轉(zhuǎn)接器固定螺栓38.下方轉(zhuǎn)接器固定螺栓39.試驗臺上下移動開口部40.移動速度用等間隔刻度41.檢出部42.指針粗調(diào)整旋鈕43.指針微調(diào)整旋鈕實施發(fā)明用的最佳方案下面更詳細地說明本發(fā)明。
本發(fā)明的膜制劑，含藥物的藥物層可以是一層，也可以在藥物層的一面或兩面設(shè)置兩層或三層的支持層。本發(fā)明的藥物層中含有藥物和可食性高分子物質(zhì)以及根據(jù)需要添加的糖質(zhì)和可塑劑等。而支持層中含有可食性高分子物質(zhì)和根據(jù)需要添加的糖質(zhì)和可塑劑等。不管是藥物層單層，還是藥物層和支持層的二層或三層，如果將其厚度調(diào)整為30-300微米、該產(chǎn)品的斷裂強度為200-3000克/Φ7毫米、抗拉強度為200-3000克/15毫米，則該產(chǎn)品在口腔內(nèi)于大約60秒內(nèi)溶解，將藥物向消化道輸送。而且有制劑易于取用、服用時也沒有不適感的優(yōu)點。
支持層存在與否的差別，是在設(shè)置支持層時，可以得到口腔內(nèi)持續(xù)保持高溶解性、同時易于保持一定強度的效果。而且，可以避免制劑結(jié)塊，提高制劑的視覺效果。
本發(fā)明中所使用的可食性高分子物質(zhì)，可列舉羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-鈉)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、藻酸鈉等。優(yōu)選使用HPC或HPMC。根據(jù)需要所使用的糖質(zhì)，可列舉麥芽糖、還原麥芽糖水飴、麥芽糖醇、赤蘚醇、木糖醇、蔗糖、山梨糖醇等，優(yōu)選使用麥芽糖或麥芽糖醇、還原麥芽糖水飴。同樣，根據(jù)需要可使用的可塑劑，可列舉聚乙二醇(PEG)、丙三醇、山梨糖醇等，優(yōu)選使用PEG-400或PEG-4000。另外，根據(jù)要求也可以使用糖精鈉、阿斯巴甜、乙?；前匪徕?、蔗糖素等的甜味劑。而且當然也可以使用各種香料、氧化鈦等著色劑、各種色素等。
在本發(fā)明中所使用的藥物，優(yōu)選一次給藥量為0.001毫克-50毫克，只要是在水—乙醇類溶劑中可溶或可分散的，則沒有特別地限制。而且，本發(fā)明的速溶性膜劑具有不飲用水而服用的優(yōu)點，但即使這樣也希望藥物對消化器官不產(chǎn)生不利的影響。例如，可列舉下述的藥物。
阿普唑侖、氟地西泮、勞拉西泮等輕鎮(zhèn)靜劑，酒石酸唑吡坦等安眠藥，卡麥角林、鹽酸美噻噸等抗帕金森劑，鹽酸多奈哌齊等阿爾茨海默型癡呆治療劑，秋水仙素等痛風(fēng)治療劑，鹽酸克侖特羅、硫酸沙丁胺醇、氫溴酸非諾特羅、鹽酸丙卡特羅等支氣管擴張劑，拉貝拉唑鈉、法莫替丁、拉夫替丁等消化潰瘍治療劑，優(yōu)格列波等糖尿病用藥，鹽酸茚諾洛爾、鹽酸布非洛爾等心律不齊用藥，馬來酸依那普利、鹽酸喹那普利、西拉普利、硝苯地平、非洛地平、鹽酸貝尼地平等降壓劑，辛伐他汀等高血脂癥用藥，鹽酸硫胺、乙酸羥鈷胺等維生素劑，他克莫司水合物等的免疫抑制劑·異位性皮炎治療劑，炔雌醇·甲地孕酮等荷爾蒙劑，鹽酸洛美利嗪等偏頭痛治療劑，酒石酸艾芬地爾等抗眩暈藥，氯哌斯丁、鹽酸氯苯達諾等鎮(zhèn)咳劑，鹽酸洛哌丁胺等止瀉劑，匹可硫酸鈉等瀉藥，鹽酸阿扎司瓊、鹽酸格拉司瓊、鹽酸拉莫司瓊等止吐劑，美喹他嗪、鹽酸高氯環(huán)嗪、馬來酸氯苯那敏等抗組胺劑，鹽酸西替利嗪、富馬酸依美斯汀等抗過敏藥，鹽酸乙基嗎啡、鹽酸嗎啡等阿片類生物堿中毒系鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)咳劑等。
在本發(fā)明中，相對于制劑全部，藥物的配合比率為0.0140重量％、可食性高分子物質(zhì)同為40-99.99重量％、糖質(zhì)同為0-60重量％、可塑劑同為0-20重量％、其它著色劑同為0-10重量％、香料同為0-1.0重量％。在本發(fā)明的膜制劑中，當設(shè)置支持層時，支持層的厚度優(yōu)選為5-40微米左右，藥物層的厚度優(yōu)選為15-290微米。而且，總厚度優(yōu)選為30-300微米，進一步優(yōu)選的厚度為35-160微米，更加優(yōu)選為35-130微米。當只有藥物層時，或者即使由藥物層和支持層構(gòu)成但厚度超過300微米時，服用時有不適感，所以不優(yōu)選。當小于30微米時，由于太薄所以不好取用，或由于限制了主藥的含量，所以不優(yōu)選。
本發(fā)明膜劑的膜斷裂強度、膜抗拉強度的測定以及水崩解性試驗、口腔內(nèi)溶解試驗根據(jù)下述的方法進行。
1)[斷裂強度](1)斷裂強度測定裝置使用流變計(株式會社Rheotech制，RT-3020D-CW型)。第4圖是本發(fā)明使用的斷裂強度測定裝置的斜視模式圖、第5圖表示該斷裂強度測定裝置的斷裂應(yīng)力用轉(zhuǎn)接器的部分的形狀及大小的斜視模式圖、第6圖表示斷裂應(yīng)力用轉(zhuǎn)接器的固定試驗片用的下層板和該板上載置的環(huán)以及試驗片的截面形狀及大小的x-x剖面圖。圖中，1表示斷裂應(yīng)力用轉(zhuǎn)接器、2表示粘性用轉(zhuǎn)接器、3表示試驗片用固定下層板、4表示環(huán)、5表示試驗片、6表示固定試驗片用的中間板、7表示固定試驗片用的上層板、8，8’表示固定螺栓、9表示基板、10，10’表示支柱、11表示轉(zhuǎn)接器固定用螺栓、12表示試驗臺、13表示試驗臺上下移動開口部、14表示移動速度用等間隔刻度、21表示棒狀體、22表示球狀體。如第4-6圖所示，該裝置由斷裂應(yīng)力用轉(zhuǎn)接器1和斷裂試驗片的粘性用轉(zhuǎn)接器2構(gòu)成。斷裂應(yīng)力用轉(zhuǎn)接器1通過依次載置以下幾部分構(gòu)成中央位置上的由直徑為30毫米的孔貫通的、長40毫米、寬70毫米、高5毫米的兩端具有固定裝置的有形固定試驗片用的下層板3；在該下層板3的中央的孔上嵌入的內(nèi)徑為17毫米、厚2毫米的環(huán)4；在環(huán)4上的試驗片5(30毫米×30毫米)(參照第5圖和第6圖)；設(shè)置在該試驗片5上、中央開有內(nèi)徑為16毫米孔的固定試驗片用的中間板6(長40毫米、寬70毫米、高3毫米的軟質(zhì)氯乙烯板)；和設(shè)置在該中間板6上的在中央開有內(nèi)徑為30毫米孔的固定試驗片用的上層板7(長40毫米、寬70毫米、高3毫米)(參考第4圖)。該固定用下部板3，在貫通其間的直徑30毫米的上部設(shè)有距其表面深為2毫米、直徑為35微米的凹部，以在其中央嵌合外徑為35毫米、內(nèi)徑為17毫米的環(huán)4(參考第6圖)。這些板3、6和7在其兩端用固定螺栓8，8’固定，在基板9上用支柱10，10’支撐，用轉(zhuǎn)接器固定用螺栓11將該基板與試驗臺12固定(參考第4圖)?；?是長40毫米、寬80毫米、高2毫米的不銹鋼板，從基板9到固定試驗片用的下層板3的表面的高度為57毫米(參考第5圖)。另外，粘性用轉(zhuǎn)接器2由安裝在棒狀體21的前端部的不銹鋼制的直徑為7毫米的球狀體22構(gòu)成(參考第4圖)。
而且，在試驗片的斷裂應(yīng)力測定時，試驗臺12如圖4所示沿試驗臺上下移動用開口部13以一定速度移動，試驗片被粘性用轉(zhuǎn)接器的球體22擠壓斷裂，該斷裂應(yīng)力用附屬的記錄裝置(圖中沒有示出)記錄，求出斷裂強度。
(2)測定方法在被固定于試驗臺的斷裂應(yīng)力用轉(zhuǎn)接器1的固定試驗片用的下層板3上嵌合環(huán)4，在環(huán)4上載置膜劑試驗片5(30毫米×30毫米)，用在其上中央處開有內(nèi)徑為16毫米孔的固定試驗片用的中間板6(長40毫米、寬70毫米、高3毫米的氯乙烯板)從上面擠壓，進而在其上用中央開有內(nèi)徑為30毫米孔的金屬固定試驗片用的上層板7(長40毫米、寬70毫米、高3毫米)擠壓該試驗片5，擰緊設(shè)置在這些重疊的板的該上層板7的兩端的固定螺栓8，8’，固定試驗片。接著將固定有斷裂應(yīng)力用轉(zhuǎn)接器1的試驗臺12，以10厘米/分的速度，沿試驗臺上下移動的開口部13上升，用粘性用轉(zhuǎn)接器2的球狀體22打斷試驗片5。用附屬的記錄裝置記錄其斷裂應(yīng)力，求出3次的平均值，將其作為斷裂強度。結(jié)果示于表7。
(1)抗拉強度測定裝置使用流變計(株式會社Rheotec制，RT-3020D-C型)。第7圖是本發(fā)明中使用的抗拉強度測定裝置的抗拉強度測定用轉(zhuǎn)接器的斜視模式圖，第8圖是固定上方轉(zhuǎn)接器的抗拉強度測定裝置的檢出部的斜視模式圖。圖中，31表示抗拉強度測定用轉(zhuǎn)接器、32表示固定試驗片用的上方轉(zhuǎn)接器、33表示固定試驗片用的下方轉(zhuǎn)接器、34表示試驗片、35表示上方轉(zhuǎn)接器固定部、36表示試驗臺、37表示上方轉(zhuǎn)接器固定螺栓、38表示下方轉(zhuǎn)接器固定螺栓、39表示試驗臺上下移動開口部、40表示移動速度用等間隔刻度、41表示檢出部、42表示指針粗調(diào)旋鈕、43表示指針微調(diào)旋鈕。
本發(fā)明中使用的抗拉強度測定裝置的抗拉強度測定用轉(zhuǎn)接器31，如第7圖和第8圖所示具有以下構(gòu)成固定試驗片用的上方轉(zhuǎn)接器32，通過上方轉(zhuǎn)接器固定部35固定在檢出部41，在下方的試驗臺36上固定固定試驗片用的下方轉(zhuǎn)接器33，試驗片34在上方和下方轉(zhuǎn)接器之間固定一定長度，試驗臺向下方下降切斷試驗片，測定試驗片的最大張力。固定試驗片用的上方轉(zhuǎn)接器32可以上下移動，通過鎖緊固定螺栓37而將試驗片固定于所要求的位置上。試驗片固定用下部適配器33可上下移動試驗臺，可固定和切斷試驗片，調(diào)整試驗片的位置并用固定螺栓38固定，以使固定用上部適配器32與下部適配器33之間的試驗片長度為7厘米。試驗臺36沿試驗臺上下移動開口部39上下移動，測定試驗片的抗拉強度時，使其以一定速度(6厘米/分)向下方移動。移動用開口部39上刻有移動速度用等間隔刻度40。
如圖8所示，固定試驗片用的上方轉(zhuǎn)接器安裝部35進一步設(shè)置有檢出部41。該檢出部41用于檢出抗拉強度，檢出并記錄切斷試驗片時的抗拉強度，算出測定值。檢出部41設(shè)置有指針粗調(diào)旋鈕42和微調(diào)旋鈕43，用于在抗拉強度測定時，將最初值調(diào)整為0。上、下轉(zhuǎn)接器32、33的尺寸為長30毫米、寬30毫米、高30毫米。
(2)測定方法切斷成15×100毫米的試驗片34從自上1.5厘米部分處被固定在固定試驗片用的上方轉(zhuǎn)接器32上，接著使試驗臺向上方移動，進行調(diào)節(jié)使固定在上方轉(zhuǎn)接器32上的試驗片34的長度為7厘米，將該試驗片的下方固定在固定試驗片用的下方轉(zhuǎn)接器33上。接著，使試驗臺36以6厘米/分的速度下降，切斷試驗片34。用附屬的記錄裝置記錄試驗片34至切斷為止的最大抗拉力，求出測定值。求出3次試驗測定的平均值作為抗拉強度。結(jié)果示于表7。
3)[水崩解性試驗]在膜劑試驗片的四角用油性萬能筆做標記點。將預(yù)先加熱至25℃的蒸餾水400毫升作為試驗液，加入500毫升燒杯中，放入攪拌子以100轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速進行攪拌。而且，在攪拌下將前述的膜劑試驗片懸浮在保持在25±1℃狀態(tài)的試驗液中，測定至預(yù)先標記在四角的油性萬能筆標記點分散的時間。試驗進行5次，結(jié)果求出5次的平均值，結(jié)果示于表7。
4)本發(fā)明的膜劑在口腔內(nèi)的溶解性在60秒以內(nèi)。
溶解性按下述方法進行測定。
將本發(fā)明的膜劑在無水狀態(tài)下含在健康人口腔內(nèi)，測定只用口腔內(nèi)的唾液至膜劑完全崩解分散為止的時間。試驗進行2次，計算出其平均值。
關(guān)于本發(fā)明的膜劑的溶解性無特殊規(guī)定，但是考慮到藥效表達和不適感等問題的種種條件限制，在60秒內(nèi)是適宜的。
本發(fā)明的速溶性膜劑通過以下的方法進行制備。
(1)只有藥物層(1層)時在適量的溶劑(水—乙醇類溶劑)中，將藥物、可食性高分子物質(zhì)、根據(jù)要求加入的糖質(zhì)或可塑劑、以及進一步根據(jù)需要加入的甜味劑或著色劑攪拌溶解，在聚酯等的剝離膜上延展，干燥，得到膜劑，將其沖切成適當大小作為制品。應(yīng)注意的是，藥物在溶劑中不溶解而是分散時，也可先將藥物分散在溶劑中然后加入可食性高分子物質(zhì)。
(2)藥物層及在其一面上疊層支持層(2層)時在適量的溶劑(水—乙醇類溶劑)中，將可食性的高分子物質(zhì)、根據(jù)要求加入的糖質(zhì)或可塑劑、進一步根據(jù)需要加入的著色劑(例如氧化鈦)等攪拌溶解或分散，作為支持層溶液。另外，在適量的溶劑(水—乙醇類溶劑)中，將藥物、可食性高分子物質(zhì)、根據(jù)要求加入的糖質(zhì)或可塑劑、進一步根據(jù)需要加入的甜味劑、香料等攪拌溶解，作為藥物層溶液。此后，將支持層溶液延展在聚酯等剝離膜上并進行干燥形成適宜厚度的膜。在其上延展并干燥藥物層溶液，使包含支持層在內(nèi)的厚度達到所期望的值，形成膜。將其沖切成適當大小作為制品。
(3)藥物層及在其兩面疊層支持層(3層)時與(2)同樣準備支持層溶液和藥物層溶液，制成與上述同樣的2層的膜。在沒有支持層的藥物層面延展干燥支持層溶液，形成所期望厚度的膜。將該膜沖切成適當大小作為制品。
下面，列舉實施例，但是本發(fā)明不受這些實施例的限制。
實施例實施例1將30.0重量份的撲爾敏、10.0重量份的還原麥芽糖水飴和60.0重量份的HPMC依次加入適量的乙醇—水混合溶劑中攪拌溶解，脫氣后，在聚酯剝離膜上延展干燥，得到厚度為74.2微米的膜。將得到的膜沖切成邊長為16毫米的正方形，得到速溶性膜劑。
實施例2將15.0重量份的鹽酸硫胺、15.0重量份聚乙二醇和70.0重量份的HPMC依次加入適量的乙醇—水混合溶劑中攪拌溶解，脫氣后，在聚酯剝離膜上延展干燥，得到厚度為61.8微米的膜。得到的膜沖切成邊長為16毫米的正方形，作為速溶性膜劑。
實施例3-5按表1的配方，按實施例2相同的方法，得到速溶性膜劑。
表1

實施例6將20.0重量份的鹽酸硫胺、10.0重量份還原麥芽糖水飴和70.0重量份的HPC依次加入適量的乙醇—水混合溶劑中攪拌溶解，脫氣后，在聚酯剝離膜上延展干燥，得到厚度為80.8微米的膜。將得到的膜沖切成邊長為16毫米的正方形，作為速溶性膜劑。
實施例7-10
按表2的配方按實施例6相同的方法，得到速溶性膜劑。
表2

實施例11將20.0重量份的還原麥芽糖水飴加至適量的乙醇—水混合溶劑中攪拌溶解后，加入10.0重量份的氧化鈦攪拌分散，繼續(xù)加入70.0重量份的HPMC作為支持層溶液。另外，將50.0重量份的撲爾敏和50.0重量份的HPC加入適量的乙醇—水混合溶劑中攪拌溶解作為藥物層溶液。此后，將支持層溶液在聚酯剝離膜上延展干燥，得到厚度約為15微米的膜。在其上延展干燥藥物層溶液，得到厚度為約45微米的膜。最后，在其上延展干燥支持層溶液，得到厚度約為15微米的膜。這樣層疊作為整體得到74.6微米厚的膜。將得到的膜沖切成邊長為16毫米的正方形，作為速溶性膜劑。
實施例12-14按表3的配方按實施例11一樣的方法得到速溶性膜劑。
表3

實施例15將10.0重量份的還原麥芽糖水飴和5重量份的PEG加至適量的乙醇—水混合溶劑中攪拌溶解后，加入15.0重量份的氧化鈦攪拌分散，再加入70.0重量份的HPMC作為支持層溶液。另外，將50.0重量份的撲爾敏和50.0重量份的HPC加至適量的乙醇—水混合溶劑中攪拌溶解作為藥物層溶液。此后，將支持層溶液在聚酯剝離膜上延展干燥，得到厚度約為16微米的膜。在其上延展干燥藥物層溶液，得到厚度約為50微米的膜。最后，在其上延展干燥支持層溶液，得到厚度約為16微米的膜。這樣層疊作為整體得到81.4微米厚的膜。將得到的膜沖切成邊長為16毫米的正方形，作為速溶性膜劑。
實施例16-19按表4的配方按實施例15一樣的方法得到速溶性膜劑。
表4

實施例20將10.0重量份的還原麥芽糖水飴和5.0重量份的PEG加至適量的乙醇—水混合溶劑中攪拌溶解后，加入15.0重量份的氧化鈦和70.0重量份的HPMC，攪拌分散，作為支持層溶液。另外，將50.0重量份的撲爾敏和10.0重量份的PEG以及40.0重量份的HPC加至適量的乙醇—水混合溶劑中攪拌溶解作為藥物層溶液。此后，將支持層溶液在聚酯剝離膜上延展干燥，得到厚度約為11微米的膜。在其上延展干燥藥物層溶液，得到厚度約為60微米的膜。最后，在其上延展干燥支持層溶液，得到厚度約為11微米的膜。這樣層疊作為整體得到82微米厚的膜。將得到的膜沖切成邊長為16毫米的正方形，作為速溶性膜劑。
實施例21-23按表5的配方按實施例20一樣的方法得到速溶性膜劑。
表5

實施例24將5.0重量份的撲爾敏、35.0重量份的赤蘚糖醇、0.3重量份的糖精鈉、0.3重量份的1-薄荷醇以及0.1重量份的香料加至適量的乙醇—水混合溶劑中，攪拌溶解，再加入59.3重量份的HPC，脫氣后，在聚酯剝離膜上延展干燥，得到厚度為34.2微米的膜。將得到的膜沖切成邊長為16毫米的正方形，得到速溶性膜制劑。
實施例25將10.0重量份的麥芽糖醇和5.0重量份的PEG加至適量的乙醇—水混合溶劑中攪拌溶解后，加入15.0重量份的氧化鈦和70.0重量份的HPMC攪拌分散作為支持層溶液。另外，將5.0重量份的撲爾敏、35.0重量份的麥芽糖、0.3重量份的糖精鈉、0.3重量份的1-薄荷醇、0.16重量份的香料和59.24重量份的HPC加至適量的乙醇—水混合溶劑中攪拌溶解作為藥物層溶液。此后，將支持層溶液在聚酯剝離膜上延展干燥得到厚度約為17微米的膜。在其上延展干燥藥物層溶液得到厚度約為26微米的膜。這樣層疊作為整體得到43.2微米的膜。將得到的膜沖切成邊長為16毫米的正方形，作為速溶性膜劑。
實施例26
將10.0重量份還原麥芽糖和5.0重量份PEG加至適量乙醇—水混合溶劑中攪拌溶解后，加入15.0重量份氧化鈦和70.0重量份HPMC攪拌分散作為支持層溶液。另外，將5.0重量份的撲爾敏、35.0重量份的麥芽糖、0.5重量份的糖精鈉、0.3重量份的1-薄荷醇、0.16重量份的香料和59.04重量份的HPC加至適量的乙醇—水混合溶劑中攪拌溶解作為藥物層溶液。此后，將支持層溶液在聚酯分離膜上延展干燥得到厚度約為18微米的膜。在其上延展干燥藥物層溶液得到厚度約為50微米的膜。最后在其上延展干燥支持層溶液得到厚度約為18微米的膜。這樣層疊作為整體，得到厚度為85.3微米的膜。將得到的膜沖切成邊長為16毫米的正方形，得到速溶性膜劑。
實施例27-30、以及比較例1-4使用與實施例26相同的配方，為得到如表6所示的藥物層的厚度進行層壓，然后將支持層進行層壓，分別得到各膜的整體厚度。將得到的膜沖切成14×20毫米的長方形，作為速溶性膜劑。
表6

表7表示實施例和比較例的各膜劑厚度下的斷裂強度、抗拉強度、口腔內(nèi)崩解時間和水崩解時間，同時表示各厚度時膜劑的比表面積的倒數(shù)。
表7





發(fā)明的效果本發(fā)明的速溶性膜劑，由于不飲水服用也可在口腔內(nèi)容易溶解，因此老人和兒童可安全地服用。另外，由于在仰臥位(朝上的位置)也容易服用，所以臨睡的老人等可安全地服用。而且，本制劑呈薄膜狀，便于攜帶。再有，本發(fā)明的速溶性膜劑，藥物與糖質(zhì)的總量相對于全部制劑為25-40重量％，可含大量的藥物，即使對于有效給藥量大的藥物，也可以有效使用。
本發(fā)明的速溶性膜劑是通過涂布來制造的，不需要像以往擠出成型的產(chǎn)品那樣添加潤滑劑，或為防止在片狀成形物的表面結(jié)塊而撒上糖粉、淀粉等、或用糖衣等進行表面包衣。由于沒有必要在室溫為20℃濕度為50％下進行12小時的老化，所以不用擔(dān)心這些潤滑劑會對制劑產(chǎn)生影響，且制造操作非常簡單，并且也可節(jié)約費用。
另外，通過本發(fā)明的涂布，特別是在制劑的兩面帶有支持層，可充分避免結(jié)塊，而且可以大大地提高制劑的視覺效果。
通過本發(fā)明涂布得到的產(chǎn)品需要進行干燥，其代表性的干燥時間為60℃下5分鐘，此時可以使用熱穩(wěn)定性低的原料而不用經(jīng)過12小時的長時間老化工序即可得到制劑。
本發(fā)明的膜劑，可以使用可食性高分子物質(zhì)(HPC或HPMC等)作為膜形成劑，這些可食性高分子物質(zhì)不僅具有充分的膜形成能，而且由于具有本發(fā)明膜劑所需的適當?shù)膹姸?，因此不需將制劑制備的很厚，并可使制劑在口腔?nèi)迅速溶解(大約60秒)。而且，本發(fā)明的膜劑的斷裂強度200-3000克/φ7毫米、膜的抗拉強度為200-3000克/15毫米，在該范圍內(nèi)制品不脆，口含時沒有不適感，可以使用。
工業(yè)實用性本發(fā)明的速溶性膜劑，由于即使不飲水服用也可在口腔內(nèi)容易溶解，因此老人和兒童可安全地服用。另外，由于在仰臥位(朝上的位置)也易于服用，所以臨睡前的老人等也可安心服用。再有，由于本制劑呈薄膜狀，攜帶非常方便。而且，本發(fā)明的速溶性膜劑，藥物和糖質(zhì)的總量相對于全部制劑為25-40重量％，因此可含有大量的藥物，可有效地用于有效服用量大的藥物。
權(quán)利要求
1.一種速溶性膜劑，其中含藥物和可食性高分子物質(zhì)，該膜的斷裂強度為200-3000克/Φ7毫米，膜的抗拉強度為200-3000克/15毫米，且在口腔內(nèi)于60秒內(nèi)溶解。
2.一種速溶性膜劑，其中含藥物和可食性高分子物質(zhì)，該膜的斷裂強度為200-3000克/Φ7毫米，膜的抗拉強度為200-3000克/15毫米，且水中崩解時間Y[秒]為300秒以內(nèi)(Y≤300)，將該膜的比表面積的倒數(shù)[毫克/毫米2]用X表示的情況下(X≥0)，存在水崩解時間Y[秒]≥7500X2的關(guān)系。
3.權(quán)利要求1或2記載的速溶性膜劑，其中的藥物含量為0.001-50毫克的一次給藥劑量，且該藥物為水-乙醇類溶劑中可溶或可分散的。
4.權(quán)利要求1、2或3記載的速溶性膜劑，其中的可食性高分子物質(zhì)是羥丙基纖維素和/或羥丙基甲基纖維素。
5.權(quán)利要求1、2、3或4記載的速溶性膜劑，其中藥物的配合比率相對于制劑整體為0.01-40重量％，可食性高分子物質(zhì)的配合比率相對于制劑整體為40-99.99重量％。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5記載的速溶性膜劑，其中所述的膜劑由單層構(gòu)成。
7.權(quán)利要求1、2、3、4或5記載的速溶性膜劑，其中在含藥物的層的單面或雙面，具有含可食性高分子物質(zhì)的支持層。
8.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7記載的速溶性膜劑，其中支持層的可食性高分子物質(zhì)是羥丙基甲基纖維素，其配合比率在50重量％以上，含藥層的可食性高分子物質(zhì)是羥丙基纖維素，其配合比率為40-99.99重量％。
9.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8記載的速溶性膜劑，其中還含有糖質(zhì)。
10.權(quán)利要求9記載的速溶性膜劑，其中藥物和糖質(zhì)的總和相對于制劑整體為25-40重量％。
11.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10記載的速溶性膜劑，其中存在水崩解時間Y[秒]為60000X2≥Y≥7500X2的關(guān)系。
全文摘要
一種速溶性膜劑，該制劑中含有藥物和可食性高分子物質(zhì)，該膜的斷裂強度為200－3000克/Φ7毫米、抗拉強度為200－3000克/15毫米，且在水中的崩解時間Y[秒]等于或小于300秒(Y≤300)、將膜的比表面積的倒數(shù)(毫克/毫米
文檔編號A61K9/70GK1652824SQ03811068
公開日2005年8月10日 申請日期2003年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月16日
發(fā)明者安田華代, 大洼忠利, 澤井義弘 申請人:救急藥品工業(yè)株式會社