專利名稱：治療肥胖癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一般而言，本發(fā)明涉及肥胖癥，具體而言，本發(fā)明涉及單獨使用例如唑尼沙胺或促進(jìn)減重的其它抗驚厥藥或者聯(lián)合安非他酮或通過攝取抑制或其它機制增強去甲腎上腺素和/或多巴胺活性的其它化合物來治療肥胖癥和將與其相關(guān)的代謝風(fēng)險因素降至最低的方法。
背景技術(shù)：
在過去的10年里，美國和許多其他發(fā)達(dá)國家的肥胖癥者人數(shù)大大增加(Fiegal等，Int.J.Obesity，2239-47，1998；Mokdad等，JAMA，2821519-1522，1999)。因為肥胖癥與2型糖尿病、冠心病、高血壓、和許多其它嚴(yán)重病的患病風(fēng)險以及所有原因的總死亡率的顯著升高有關(guān)(Must等，JAMA，2821523-1529，(1999)；Calle等，N.Engl.J.Med.，3411097-1105，(1999))，降低體重對于肥胖癥患者是至關(guān)重要的(Blackburn，Am.J.Clin.Nujtr.，69347-349，(1999)；Galuska等，JAMA，2821576，(1999))。有充分證據(jù)表明，在聯(lián)合針對改變生活方式的干預(yù)時，藥物療法能夠增強減重效果(National Heart，Lung and Blood Institute即國家心、肺和血液研究院，Clinical guidelines on identification，evaluation，and treatment of overweight and obesity in adultsthe evidence report即鑒定、評估、和治療成年人過重和肥胖癥的臨床指導(dǎo)證據(jù)報告，NIH出版號98-4083，1998年9月)。然而，由于副作用、禁忌癥、或缺乏陽性反應(yīng)，目前可用于促進(jìn)減重的藥物療法未能為許多肥胖癥患者提供足夠益處(National Heart，Lung and Blood Institute即國家心、肺和血液研究院，Clinical guidelines on identification，evaluation，and treatment of overweightand obesity in adultsthe evidence report即鑒定、評估、和治療成年人過重和肥胖癥的臨床指導(dǎo)證據(jù)報告，NIH公告號98-4083，1998年9月)。因此，迫切需要為控制肥胖癥開發(fā)新的和候選的治療方法。
唑尼沙胺(ZONEGRAN)是已經(jīng)上市的抗癲癇藥(AED)。在唑尼沙胺對服用其它伴隨AED的癲癇患者的短期臨床試驗中，作為副作用，在小百分比的患者中觀察到小程度的減重(Oommen和Matthews，Clin.Neuropharmacol.，22192-200，1999)。認(rèn)為唑尼沙胺的抗驚厥活性與其對鈉和鈣通道(T型)的通道阻斷活性有關(guān)(Oommen和Matthews，Clin.Neuropharmacol.，22192-200，1999)。還知道這種藥物還發(fā)揮多巴胺能(Okada等，Epilepsy Res.，22193-205，(1995))和劑量依賴性雙相血清素能活性(Okada等，Epilepsy Res.，34187-197，(1999))。
托吡酯(TOPAMAX)是已經(jīng)在人癲癇癥的臨床試驗中證明作為治療簡單和復(fù)雜的局部發(fā)作和繼發(fā)性全身發(fā)作的輔助療法是有效的AED(Faught等，Epilepsia，36(S4)33，1995；Sachdeo等，Epilepsia，36(S4)33，1995)。目前它作為局部發(fā)病發(fā)作或原發(fā)性全身強直陣攣發(fā)作的輔助療法上市。
作為抗抑郁藥上市的安非他酮具有與唑尼沙胺或托吡酯不同的藥理學(xué)作用。安非他酮顯示在表現(xiàn)原發(fā)性肥胖癥的患者中引起明顯的減重(Gadde等，Obes.Res.，9(9)544，2001)。
本發(fā)明至少部分源自證明唑尼沙胺在肥胖癥受試者的減重中比安慰劑更有效的研究。唑尼沙胺(或促進(jìn)減重的其它抗驚厥藥)和安非他酮(或通過攝取抑制或其它機制增強單胺(如血清素、去甲腎上腺素、和/或多巴胺)在腦中更新的其它化合物)的使用為肥胖癥提供了有效的治療方法，且副作用很小。
發(fā)明概述一般而言，本發(fā)明涉及肥胖癥。更具體的說，本發(fā)明涉及單獨使用例如唑尼沙胺或促進(jìn)減重的其它抗驚厥藥或者聯(lián)合安非他酮或通過攝取抑制或其它機制增強去甲腎上腺素和/或多巴胺活性的其它化合物來治療肥胖癥和將與其相關(guān)的代謝風(fēng)險因素降至最低的方法。
通過下面的描述，本發(fā)明的目的和優(yōu)勢將變得清晰。
附圖描述

圖1.研究受試者的安排。
圖2.接受唑尼沙胺(n＝30)或安慰劑(n＝30)的肥胖癥受試者由開始至16周的體重變化模式。結(jié)果以平均值(SE)作圖。數(shù)據(jù)來自最后一次觀察-結(jié)轉(zhuǎn)(LOCF)分析。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及在動物中治療肥胖癥的方法。本發(fā)明還涉及將與肥胖癥有關(guān)的代謝風(fēng)險因素降至最低的方法，所述風(fēng)險因素諸如高血壓、糖尿病、和異常脂血癥。在一個實施方案中，該方法包括對需要這種治療的動物施用有效量的唑尼沙胺或促進(jìn)減重的其它抗驚厥藥。在一個可選實施方案中，該方法包括以有效量施用唑尼沙胺或托吡酯或促進(jìn)減重的其它抗驚厥藥(包括阻斷紅藻氨酸/AMPA(D，L-α-氨基-3-羥基-5-甲基-異噁唑丙酸)亞型谷氨酸受體的試劑)與安非他酮或通過攝取抑制或其它機制增強去甲腎上腺素和/或多巴胺活性的其它化合物的聯(lián)合。
可用于本發(fā)明的優(yōu)選活性劑包括唑尼沙胺或托吡酯(及其制藥學(xué)可接受鹽類)，但是也可以使用其它甲烷-磺胺衍生物，諸如USP 4,172,896中所述，或其它氨基磺酸鹽(包括氨基磺酸取代的單糖)，諸如USP 4,513,006中所述。雖然安非他酮的使用也是優(yōu)選的，但是可以使用USP 3,819,706和3,885,046中公開的化合物，就像通過攝取抑制或其它機制增強去甲腎上腺素和/或多巴胺活性的其它化合物(如阿托西汀或瑞波西汀)。
在用于本文時，術(shù)語“肥胖癥”包括動物中的體重過度和脂肪組織過度。肥胖癥個體指個體(如21-50歲)的體重指數(shù)≥30kg/m2。雖然動物通常指人，但是本發(fā)明涵蓋非人哺乳動物的治療。
活性劑(如單獨使用唑尼沙胺或者聯(lián)合例如安非他酮)的施用量可以隨著患者、給藥途徑、和所需結(jié)果而變化。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠容易確定特定患者的最佳劑量給藥方案。
在單獨使用唑尼沙胺時，劑量可以是由大約25mg/天至大約800mg/天，通常是每天給藥一次或者分(如平分)成多個劑量。優(yōu)選的是，劑量是由大約100mg/天至大約600mg/天，更優(yōu)選的是，劑量是由大約200mg/天至大約400mg/天。但是，可能需要使用這些范圍以外的劑量。
在使用聯(lián)合療法時，例如唑尼沙胺的每日劑量可以是由大約25mg至大約800mg，優(yōu)選由大約100mg至大約600mg，更優(yōu)選由大約200mg至大約400mg。在聯(lián)合療法中使用托吡酯時，托吡酯的每日劑量可以是由25mg至1600mg，優(yōu)選由大約50mg至大約600mg，更優(yōu)選由大約100mg至大約400mg。使用安非他酮的每日劑量可以是由大約25mg至大約600mg，優(yōu)選由大約50mg或大約150mg至大約450mg。這些劑量可以每天給藥一次或者分(如平分)成多劑量?？赡鼙仨毷褂眠@些范圍以外的劑量。在使用聯(lián)合療法時，唑尼沙胺(或托吡酯)與安非他酮的比率的范圍可以是例如由大約2∶1至大約1∶2。
在使用聯(lián)合療法時，可以在治療過程的不同時間分開施用聯(lián)合的各種成分，或者同時施用分開或單個的聯(lián)合形式。
依照本發(fā)明，可以以任何便利方式施用活性劑(如單獨施用唑尼沙胺或聯(lián)合安非他酮)，諸如口服、舌下、直腸、腸胃外(包括皮下、鞘內(nèi)、肌內(nèi)、和靜脈內(nèi))、或經(jīng)皮施用。最優(yōu)選的施用路徑是口服路徑。
可以以藥物組合物或含有與藥物載體混合的一種或兩種的組合物的形式施用本發(fā)明的活性劑。藥物組合物可以采用劑量單位形式，諸如片劑、膠囊、噴灑膠囊、顆粒、粉劑、糖漿、栓劑、注射液、諸如此類。還可以使用緩釋制劑。組合物還可以存在于經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)中，如皮膚貼。
適于這些組合物的適當(dāng)給藥途徑和組成的詳情可以在例如下面的專利中找到，USP 6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970、和4,172,896及其引用的專利。
依照本發(fā)明，例如唑尼沙胺或托吡酯與安非他酮的聯(lián)合(包括緩釋制劑)是肥胖癥的有效治療方法，并提供將與肥胖癥有關(guān)的代謝風(fēng)險降至最低的有效手段。聯(lián)合可能比例如單獨施用唑尼沙胺或托吡酯的治療更有效，而且副作用更小。在神經(jīng)藥理學(xué)上，例如安非他酮與唑尼沙胺或托吡酯的聯(lián)合以調(diào)控食欲和體重的所有三種主要神經(jīng)遞質(zhì)為目標(biāo)，即血清素、去甲腎上腺素、和多巴胺?？梢酝ㄟ^例如安非他酮的失眠、激活、精神激動、和抗抑郁效果來彌補例如唑尼沙胺或托吡酯的副作用，諸如嗜睡、精神活動降低、認(rèn)知損傷、疲勞、和抑郁。另一方面，例如唑尼沙胺或托吡酯可以降低與例如安非他酮有關(guān)的發(fā)作風(fēng)險?？梢栽诼?lián)合療法中使用兩類藥物的較低劑量，從而進(jìn)一步降低總副作用負(fù)擔(dān)。
下面的非限制性實施例和Gadde等，JAMA，2891820，(2003)更詳細(xì)地描述了本發(fā)明的某些方面。(還可參閱USP 6,323,236、6,071,537、6,548,551、6,506,799、和6,191,117)。
實施例1試驗細(xì)節(jié)受試者68名受試者進(jìn)行了參加試驗的篩選，并將60名受試者隨機化。
參加的標(biāo)準(zhǔn)是男性或女性，年齡21-50歲，體重指數(shù)(BMI)≥30kg/m2。
排除的標(biāo)準(zhǔn)是具有已知內(nèi)分泌起因的肥胖癥，諸如甲狀腺功能低下和庫欣氏綜合癥；嚴(yán)重/不穩(wěn)定的醫(yī)學(xué)或精神病學(xué)疾病；當(dāng)前嚴(yán)重的精神?。划?dāng)前藥物或酒精濫用；當(dāng)前腎病或腎結(jié)石歷史；明顯肝?。皇Э馗哐獕?；當(dāng)前糖尿病(DM)，接受藥物治療的1型和2型DM；未治療或失控的甲狀腺疾?。辉谶^去的三個月里體重減少或增加超過4千克；肥胖癥手術(shù)歷史；當(dāng)前或最近使用任何減重藥物、藥草、或補充物；當(dāng)前或最近使用已知顯著影響體重的藥物、藥草、或飲食補充物；顯著影響P450 3A4肝微粒體酶的伴隨藥物；磺胺過敏；未堅持可接受避孕形式的生育期女性；懷孕或哺乳女性；和判斷不能遵循指示和研究流程的受試者。
研究設(shè)計研究分成兩個階段。第一階段是急性階段——歷時16周，隨機化、雙盲、平行組比較唑尼沙胺(ZON)與安慰劑(PBO)。然后是任選的歷時16周的延長階段。在急性階段結(jié)束時，希望繼續(xù)的受試者以單盲方式仍然接受額外16周的相同治療。
隨機化、藥物劑量給藥和分發(fā)將受試者隨機化，以1∶1的比率接受唑尼沙胺或安慰劑膠囊。在盲目條件下，通過基于電腦的隨機化分發(fā)研究藥物。隨機化是使用組大小為10的隨機數(shù)表進(jìn)行的。沒有根據(jù)性別或其它人口統(tǒng)計學(xué)進(jìn)行分層。研究的調(diào)查人員對于“配藥所用模塊化方法”是盲目的。調(diào)查人員不能接觸治療分配編號，直至所有受試者完成急性階段、數(shù)據(jù)輸入、且這一階段的數(shù)據(jù)庫鎖定，即不能進(jìn)一步改動數(shù)據(jù)。
以膠囊的形式分發(fā)研究藥物。每個膠囊包含100毫克唑尼沙胺或安慰劑。膠囊看上去是相同的。如下增大劑量前兩周，每天傍晚服用一粒膠囊(100mg唑尼沙胺或安慰劑)；第3周和第4周，每天傍晚服用兩粒膠囊(200mg唑尼沙胺或安慰劑)；第5周和第6周，每天傍晚服用三粒膠囊(300mg唑尼沙胺或安慰劑)；而自第7周起，每天傍晚服用四粒膠囊(400mg唑尼沙胺或安慰劑)。第12周，對于沒有達(dá)到減輕最初體重至少5％的受試者，可以將劑量進(jìn)一步增加到每天傍晚六粒膠囊(600mg唑尼沙胺或安慰劑)。如果受試者不愿一次服用所有六粒膠囊，那么可以在上午服用每日劑量的一半。根據(jù)耐受性，可以停止增大劑量，或者還可以降低劑量。通過記錄退回的藥片數(shù)目并比較這個數(shù)目與每次拜訪時分發(fā)的膠囊數(shù)目來檢查藥物服從。
飲食和生活方式的忠告指示兩個治療組的受試者遵循500kcal/天的個人食譜，這低于他們維持體重所需要的。以食用“食物指導(dǎo)金字塔”(Food Guide Pyramid)中的多種食物為基礎(chǔ)的規(guī)定食譜強調(diào)減少食量，食用更多的水果和蔬菜，并且每天飲用8杯水。還鼓勵兩個組的受試者增加身體活動。要求受試者在為他們提供的食物日記中記錄他們的飲食攝取，包括食量。一名注冊營養(yǎng)師檢查食物日記并為所有受試者提供咨詢。鼓勵受試者對他們的飲食和身體活動進(jìn)行有益健康的改變，而且在研究完成后仍能堅持。
拜訪和測量在急性階段的第0、2、4、8、12、和16周拜訪受試者，還有延長階段每四周拜訪一次。在每次拜訪時，進(jìn)行以下評估血壓、心率、體重、飲食服從情況、藥物衡算計量(accountability)和耐受性、以及副作用。在經(jīng)校準(zhǔn)的電子秤上測量體重，精確至0.1千克。注冊營養(yǎng)師檢查食物日記并評估飲食服從情況。通過受試者的自發(fā)報告以及臨床醫(yī)師的自由詢問收集副作用。值得報告的副作用是治療過程中出現(xiàn)的新癥狀或疾病或者與開始相比嚴(yán)重程度提高的癥狀或疾病。
另外，在開始、第8周、和第16周，受試者完成“體重對生活品質(zhì)的影響”(Impact of Weight on Quality of Life即IWQOL)(Kolotin等，Obesity Res.，349-56，1995)。IWQOL是具有74項內(nèi)容的自我報告測驗，在以下領(lǐng)域(子項)評估察覺到的體重對生活品質(zhì)的影響健康、社會/人際生活、工作、活動能力、自尊、性生活、日?；顒?、和進(jìn)食(對食物感到舒適)。治療的改善通過除了進(jìn)食(對食物感到舒適)子項以外的所有子項的評分降低得到反映，預(yù)計通過有效治療對食物顯示更少舒適。在開始和第32周通過雙重X射線吸光測定法(DXA；Hologic 2000，沃爾瑟姆，馬薩諸塞州)測定了身體組成(脂肪和瘦肉)和骨骼礦物質(zhì)密度(BMD)。使用相同設(shè)備和技術(shù)收集所有DXA測量。指示受試者在DXA測量前禁食8小時且至少4小時不飲水或其它飲料。
終點和結(jié)果測量體重是主要的終點。檢查了體重的絕對變化、體重的百分比變化、和每組中實現(xiàn)減重5％和10％的受試者數(shù)目。次要結(jié)果測量包括心率、血壓、副作用的頻率、禁食電解質(zhì)和脂質(zhì)、腰圍測量、VAS-C、IWQOL、身體組成和BMD。
統(tǒng)計學(xué)分析初級分析包括所有隨機化受試者。使用針對連續(xù)變量的Student’s t-檢驗和針對分類共變量的Fisher’s精確檢驗，測試唑尼沙胺組受試者與安慰劑組受試者之間的推定差異。在使用Fisher’s精確檢驗的各組之間也檢驗表示屬性狀態(tài)的二分代理變量。將僅僅完成開始訪談就退出的兩名受試者排除在后續(xù)分析之外。
使用多變量回歸法，根據(jù)六次研究期間的急性體重變化，作為“應(yīng)答”的二分結(jié)果，即第16周減重5％和第32周減重5％和10％，評估研究過程中的體重變化。再次使用Fisher’s精確檢驗跨越治療條件測試指示應(yīng)答情況的代理變量。進(jìn)行了三種多變量回歸分析。首先，使用隨機效果生長曲線模型將每一個時間點的體重建模。作為探索，該模型為每一名受試者擬合回歸線，其中使用能夠獲得的數(shù)據(jù)點，從而最大限度使用實際數(shù)據(jù)。對于第二套分析，根據(jù)治療意向法(LOCF)，使用由最后一次記錄的體重結(jié)轉(zhuǎn)的缺失觀測值，如上對體重進(jìn)行回歸。最后一種模型限于沒有遺漏數(shù)據(jù)的應(yīng)答者(完成者)子集。所有模型包括性別和BMI的共變，以及指示治療條件的代理變量、時間、和關(guān)于治療與時間相互作用的項目；年齡、人種、和開始時的體脂百分比并非與減重顯著相關(guān)，因而排除在上述模型之外。
在三個一般關(guān)注領(lǐng)域進(jìn)行間接分析。在每種情況中，分析基于包括時間、藥物條件、及其相互作用(時間x藥物)的2X2重復(fù)測量ANOVA。每種情況中的主要興趣是確定唑尼沙胺條件中的受試者是否相對于對照受到不同影響，這是通過測試估計相互作用項目的顯著性而操作確定的。第一個關(guān)注領(lǐng)域的測試集中在臨床指標(biāo)，包括肌酐、葡萄糖、甘油三酯、高密度和低密度脂蛋白水平(在研究開始和結(jié)束時都進(jìn)行了評估)、腰圍(開始、第6周、和第16周)、血壓(收縮壓和舒張壓)、和心率。第二個一般領(lǐng)域抽查生活品質(zhì)指標(biāo)，包括日?；顒?、食欲、尊重、健康、人際關(guān)系、活動能力、性、和工作，使用IWQOL量表；在開始、第8周、和第16周進(jìn)行重復(fù)測量。最后一套間接分析使用針對饑餓和食欲的“視覺類似物量表”(Visual Analogue Scale for Hunger and Food Cravings)抽查饑餓和食欲。抽查項目包括糖果、面包、鹽、脂肪、肉、汽水、和總體饑餓。在開始、第8周、和第16周抽查測量。
使用Fisher’s精確檢驗跨越藥物條件測試個別副作用的發(fā)生頻率。
結(jié)果受試者表征和安排在為了參加試驗進(jìn)行篩選的68名受試者中，8名是不合格的(圖1)。將60名受試者隨機化-30名接受唑尼沙胺(ZON)，30名接受安慰劑(PBO)。9名受試者-PBO組的6名和ZON組的3名-退出了急性階段；因此，60名受試者中的51名完成了前16周。過早終止的起因是不良事件(ZON組1名，PBO組2名)、失去聯(lián)系(ZON組1名，PBO組2名)、同意退出(ZON組0名，PBO組2名)、和違反方案(ZON組1名，PBO組0名)。
至于受試者在開始時的表征(表1)，除了以下各項，治療組之間沒有顯著差異性別分布方面略有差異(p＝0.08)，因為研究中的所有5名男性都被隨機化歸入了ZON組。ZON組開始時的BMI略低(p＝0.07)。
表1受試者在開始時的表征表征 唑尼沙胺(n＝30) 安慰劑(n＝30)年齡(歲) 37.5(1.3)36.4(1.6)性別男性 50女性 25 30人種黑人 12 17白人 18 13體重(kg) 98.2(2.5)97.8(2.6)BMI(kg/m2) 35.4(0.7)37.2(0.8)身體脂肪(％) 40.8(0.9)42.6(0.8)年齡、體重、BMI、和體脂以小組平均值(SE)表述。
BMI指體重指數(shù)，定義為體重(千克)除以身高(米)的平方。
首先顯示急性階段(最初16周治療)的結(jié)果，這是雙盲的，而且包括所有隨機化受試者。由于延長階段是任選的且單盲的，因此分開顯示來自這一階段的所有重要結(jié)果。
劑量唑尼沙胺的規(guī)定平均最高每日劑量是427(29)mg，相當(dāng)于4.27粒膠囊，而安慰劑組接受5.00粒膠囊(相當(dāng)于500mg)。
減重體重百分比和絕對變化對于使用LOCF進(jìn)行的治療意向(ITT)分析中的受試者，圖2以百分比減少顯示了唑尼沙胺組和安慰劑組在持續(xù)16周的治療過程中體重變化的曲線。唑尼沙胺組(n＝30)的平均(SE)估計減重是5.98％(0.82％)，比較而言，安慰劑組(n＝30)是1.20％(0.40％)；時間x治療相互作用是顯著的(F1,58＝22.05；p＜0.0001)。對于ITT-LOCF群，唑尼沙胺組的絕對體重由開始時的98.17(2.5)kg變化至第16周的92.28(2.47)kg，而安慰劑組的相應(yīng)變化是97.75(2.63)kg至96.86(2.78)kg(時間x治療F1,58＝24.65；p＜0.0001)。隨機系數(shù)回歸分析的結(jié)果支持唑尼沙胺治療受試者的不同減重。不管使用什么歸因程序，藥物x時間相互作用在所有模型中與零顯著不同。對于可能性歸因模型，與相互作用項目有關(guān)的估計回歸系數(shù)預(yù)測研究過程中每周超過0.3kg的減重；使用LOCF治療意向歸因的其它兩個模型的補合值是0.29kg/周，而由只以數(shù)據(jù)完整受試者為基礎(chǔ)的模型估計是0.21kg/周。在剩余共變量中，女性與顯著較低的體重水平有關(guān)，而較高的BMI評分與提高的體重水平有關(guān)，再次與模型無關(guān)。
對于完成16周急性階段的受試者子集，治療組之間在隨著時間實現(xiàn)減重方面的差異又是顯著的(F1,49＝20.07；p＜0.0001)，唑尼沙胺組減重6.61％(0.81％)，比較而言，安慰劑組減重1.30％(0.49％)。
響應(yīng)者(減重≥5％和≥10％)在ITT-LOCF群中，ZON組30名受試者中的17名(57％)和PBO組30名受試者中的3名(10％)在第16周實現(xiàn)減重≥5％(Fisher’s精確檢驗；p＜0.0003)；30名ZON受試者中的7名和30名PBO受試者中的0名在第16周實現(xiàn)減重≥10％(p＜0.0053)。
其它功效測量唑尼沙胺組在16周后腰圍減小得更多(103.5[1.6]cm至97.2[1.8]cm對103.2[1.9]cm至100.5[2.0]cm；時間x治療F1,49＝7.75；p＜0.0008)。在全部樣本中，心率平均減少大約2次/分(p＜0.0007)，盡管各組之間沒有差異。收縮壓和舒張壓讀數(shù)在四個月里沒有變化。
安全措施分派到ZON組的受試者在研究期間平均報告了2.1次副作用(AE)，比較而言，PBO組是1.6次AE(t＝-1.56；p＜0.125)。在個別AE中，ZON組的10名受試者和PBO組的1名受試者報告了疲勞(Fisher’s精確檢驗；p＜0.006)；治療組報告的其它AE沒有差異。ZON組的血清肌酐由開始時的0.79(0.03)mg/dL升高至0.92(0.03)mg/dL，而PBO組的變化是由0.76(0.02)mg/dL至0.79(0.02)mg/dL(F1,49＝14,82；p＜0.0003)。
延長階段結(jié)果在參加延長階段的37名受試者(ZON組20名，PBO組17名)中，36名受試者堅持到了第32周。ZON組的一名受試者因為時間限制過早退出。19名唑尼沙胺受試者中的10名和0名安慰劑受試者在第32周減重≥10％(p＜0.0004)。唑尼沙胺受試者在第32周平均減重9.37％(1.64％)，比較而言，安慰劑受試者是1.82％(0.73％)(F1,34＝13.02；p＜0.0001)。就絕對體重而言(以千克計)，32周的變化對ZON組是由96.88(3.01)kg至87.64(2.95)kg，比較而言，PBO組的變化是由96.39(2.95)kg至94.85(3.38)kg(時間x治療F1,34＝14,76；p＜0.0001)。
32周后在腰圍減小方面唑尼沙胺組比PBO組幅度更大(103.5[2.0]cm至93.6[2.2]cm對103.8[2.4]cm至100.5[2.5]cm；時間x治療F1,34＝8.38；p＜0.0001)。兩種處理都導(dǎo)致收縮壓降低；但是ZON組降低幅度更大(129.1[2.5]mmHg至122.3[1.8]mmHg對128.2[1.8]mmHg至126.8[1.8]mmHg；時間x治療F1,34＝2.72；p＜0.0047)。舒張壓在ZON組中也降低，但在PBO組中未降低(82.5[1.8]mmHg至79.7[1.2]mmHg對82.5[1.8]mmHg至82.2[1.1]mmHg；時間x治療F1,34＝1.99；p＜0.0403)。
心率在兩種處理中都未顯示顯著變化。
腰椎處的骨骼礦物質(zhì)密度(L-BMD)在兩個組中都不隨時間而變化。總骨骼礦物質(zhì)密度在兩個組中都顯示小幅但統(tǒng)計學(xué)上顯著(p＜0.017)的增加，盡管臨床上并不顯著；在這個方面兩個組之間沒有差異。
第32周時“體重對生活品質(zhì)的影響”(IWQOL)量表的以下測量在唑尼沙胺組中比在安慰劑組中得到更顯著的改善健康(p＜0.0030)，工作(p＜0.0051)，活動能力(p＜0.0019)，和日?；顒?p＜0.0005)。
唑尼沙胺治療組的血清肌酐由開始時的0.78(0.03)mg/dL升高至0.92(0.03)mg/dL，而PBO組的變化是0.75(0.02)mg/dL至0.77(0.02)mg/dL(F1,34＝11.01；p＜0.0001)。在兩種處理中沒有觀察到平均脂質(zhì)值的臨床上顯著變化，盡管在一些受試者中觀察到顯著降低。
結(jié)論這項隨機化研究證明，在作為標(biāo)準(zhǔn)但節(jié)制的飲食和生活方式干預(yù)的輔助時，唑尼沙胺產(chǎn)生顯著的減重效果。藥物相對于安慰劑的優(yōu)越效果在對急性階段(前16周)以及延長階段二者進(jìn)行的多項分析中得到了證明。急性治療與安慰劑之間減重效果的差異在4周后就很明顯，而且差距隨研究的進(jìn)行而擴大。考慮到這項研究中提供的輔助性節(jié)制飲食和生活方式干預(yù)，32周減重9.4％可以看成是顯著性判定。
還觀察到與肥胖癥有關(guān)的某些風(fēng)險因素的降低。腰圍減小的幅度在唑尼沙胺治療中比在安慰劑處理中更顯著，這有可能與積極治療的大幅減重有關(guān)。收縮壓也有有意義的降低，盡管受試者在參加研究時并非高血壓。在活動能力、一般健康、職業(yè)活動、日常活動中也注意到了改善，反映了生活品質(zhì)的全面改善。沒有觀察到平均脂質(zhì)水平的顯著變化，盡管在一些受試者中看到了顯著降低。
唑尼沙胺的耐受情況一般較好。疲勞是以高于安慰劑處理的頻率發(fā)生的唯一副作用。盡管在這項研究中沒有頻繁觀察到，然而以下副作用在唑尼沙胺癲癇試驗中頻繁發(fā)生眩暈、認(rèn)知損傷、和嗜睡。唑尼沙胺是一種磺胺；存在過敏反應(yīng)的可能。嚴(yán)重的血液學(xué)事件也有報告。腎結(jié)石的風(fēng)險也需要重視。對于這項研究的持續(xù)時間(大約8個月)，腎結(jié)石的發(fā)生率在唑尼沙胺療法中估計是62.5次每1000名患者-暴露時間(年)。與來自癲癇試驗的數(shù)據(jù)一致的是，在唑尼沙胺療法中注意到血清肌酐的升高，但是安慰劑沒有。雖然升高(升高大約16％)是顯著的，但是在延長階段沒有進(jìn)一步升高；沒有數(shù)值超過正常范圍的上限，而且沒有與升高有關(guān)的臨床事件。
實施例2未由多種減重干預(yù)受益的一名35歲肥胖癥女性(體重271磅，BMI 40kg/m2)以150mg/天的安非他酮開始，并在五天后將劑量增加至每天兩次150mg。治療一個月后，她減輕了5磅，但是在第二個月里回復(fù)了3.4磅——由此，在服用安非他酮兩個月后實現(xiàn)了凈減重1.6磅。此時，向攝生法中添加100mg/天的唑尼沙胺，并在兩周后將劑量增加至200mg/天。聯(lián)合治療一個月后，患者減輕了11磅，而且報告沒有副作用。由于患者的遷移沒有獲得進(jìn)一步的信息。
實施例3未由多種治療方法受益的一名47歲肥胖癥女性(體重246磅，BMI 41.4kg/m2)以100mg/天的唑尼沙胺開始，并在隨后四周里將劑量逐漸增加至400mg/天。治療一個月后，她減輕了4.6磅，但是第二個月沒有進(jìn)一步的減重。此時，將唑尼沙胺的劑量增加至600mg/天；患者在下一個月里又實現(xiàn)了0.6磅的減重。由此，在三個月的唑尼沙胺治療后，總共減輕了5.2磅。繼續(xù)服用相同劑量的唑尼沙胺，并開始服用100mg/天的唑尼沙胺SR。十天后，將安非他酮的劑量增加至200mg/天。一個月后，患者減輕了8.2磅，而且報告沒有副作用。她報告說她在食用少量食物后感到“飽”了而且更有精力。她在聯(lián)合療法的十個月里減輕了超過35磅而且沒有副作用。
實施例4一名46歲肥胖癥女性在臨床試驗中接受唑尼沙胺，而且在32周后實現(xiàn)減重35.6磅。在停止服用唑尼沙胺的五周里，她增加了7.7磅。重新服用唑尼沙胺，但是這次干預(yù)對于彌補回復(fù)的體重不成功；在以高達(dá)400mg/天的劑量治療16周后，患者增加了1.2磅。此時，添加150mg/天的安非他酮。聯(lián)合治療14周后，患者減輕了9.4磅，而且沒有副作用。
將上文引用的所有文獻(xiàn)完整收入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.在哺乳動物中治療肥胖癥的方法，包括以能夠?qū)崿F(xiàn)所述治療的量對需要這種治療的哺乳動物施用至少一種促進(jìn)減重的抗驚厥藥和至少一種增強去甲腎上腺素和/或多巴胺活性的化合物。
2.依照權(quán)利要求1的方法，其中所述抗驚厥藥具有式(I) 其中X是CH2或氧，R1是氫或烷基，R2、R3、R4和R5獨立地是氫或低級烷基，而且當(dāng)X是CH2時，R4和R5可以是烯烴基且相連形成苯環(huán)，而當(dāng)X是氧時，R2和R3和/或R4和R5一起可以是具有式(II)的亞甲二氧基 其中R6和R7是相同的或不同的而且是氫、低級烷基、或者是烷基且相連形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
3.依照權(quán)利要求2的方法，其中R1是氫或C1-C4烷基，直鏈的或支鏈的，而R2、R3、R4、R5、R6和R7是C1-C3烷基，直鏈的或支鏈的。
4.依照權(quán)利要求1的方法，其中所述抗驚厥藥具有式(III)或是其堿金屬鹽 其中R1是氫或鹵素原子，而且R2和R3是相同的或不同的而且各自是氫或含有1至3個碳原子的烷基，和X與Y中之一為碳原子且另一個為氮原子，條件是基團(tuán)-CH2SO2NR2R3與X和Y中之一的碳原子鍵合。
5.依照權(quán)利要求1的方法，其中所述抗驚厥藥是唑尼沙胺或托吡酯。
6.依照權(quán)利要求1的方法，其中增強去甲腎上腺素和/或多巴胺活性的所述化合物通過攝取抑制實現(xiàn)所述增強。
7.依照權(quán)利要求1的方法，其中增強去甲腎上腺素和/或多巴胺活性的所述化合物是安非他酮、阿托西汀、或瑞波西汀。
8.依照權(quán)利要求1的方法，其中所述抗驚厥藥和增強去甲腎上腺素和/或多巴胺活性的所述化合物是分開施用的
9.依照權(quán)利要求1的方法，其中所述抗驚厥藥和增強去甲腎上腺素和/或多巴胺活性的所述化合物是同時施用的。
10.在哺乳動物中降低高血壓、糖尿病、或異常脂血癥風(fēng)險的方法，其包括以能夠?qū)崿F(xiàn)所述降低的量對需要這種降低的哺乳動物施用至少一種促進(jìn)減重的抗驚厥藥和至少一種增強去甲腎上腺素和/或多巴胺活性的化合物。
11.在哺乳動物中治療肥胖癥的方法，包括以能夠?qū)崿F(xiàn)所述治療的量對需要這種治療的哺乳動物施用式(III)的化合物是其堿金屬鹽 其中R1是氫或鹵素原子，而且R2和R3是相同的或不同的而且各自是氫或含有1至3個碳原子的烷基，和X與Y中之一為碳原子且另一個為氮原子，條件是基團(tuán)-CH2SO2NR2R3與X和Y中之一的碳原子鍵合。
12.依照權(quán)利要求11的方法，其中所述化合物是唑尼沙胺。
13.一種組合物，其包含至少一種促進(jìn)減重的抗驚厥藥和至少一種增強去甲腎上腺素和/或多巴胺活性的化合物。
14.依照權(quán)利要求13的組合物，其中所述化合物是劑量單位形式。
15.依照權(quán)利要求14的組合物，其中所述組合物是片劑或膠囊的形式。
16.依照權(quán)利要求13的組合物，其中所述抗驚厥藥是唑尼沙胺或托吡酯。
17.依照權(quán)利要求13的組合物，其中增強去甲腎上腺素和/或多巴胺活性的所述化合物是安非他酮。
全文摘要
一般而言，本發(fā)明涉及肥胖癥，具體而言，本發(fā)明涉及單獨使用例如唑尼沙胺或促進(jìn)減重的其它抗驚厥藥或者聯(lián)合安非他酮或通過攝取抑制或其它機制增強去甲腎上腺素和/或多巴胺活性的其它化合物來治療肥胖癥和將與其相關(guān)的代謝風(fēng)險因素降至最低的方法。
文檔編號A61K31/255GK1652778SQ03811229
公開日2005年8月10日 申請日期2003年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月17日
發(fā)明者K·M·加德, K·R·R·克里希南 申請人:杜克大學(xué)