專利名稱：含有活性化合物且至少部分可降解的膜及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種組合物，其中含有至少一種活性化合物，所述的至少一種活性化合物能夠以精確可調(diào)控方式釋放。
本發(fā)明中的活性化合物為低分子量有機(jī)化合物，當(dāng)其從組合物中釋出以后，發(fā)揮出期望的作用，特別是藥理或殺生物劑作用。
藥物活性化合物(藥物)可以多種能夠使該藥物活性化合物在預(yù)期時(shí)間預(yù)期生物體位點(diǎn)發(fā)揮預(yù)期劑量作用的制劑形式存在。而上述目的是已知制劑形式往往所不能實(shí)現(xiàn)的。
因此，一個(gè)永久性目的就是發(fā)展能夠?qū)崿F(xiàn)特定的用途和劑量的新的改進(jìn)制劑形式。
本發(fā)明是通過一種膜來實(shí)現(xiàn)上述目的的，所述膜中含有至少一種活性化合物，該膜在所作用位點(diǎn)的條件下至少部分降解。
優(yōu)選地，所述膜是由生物材料制成的，例如由任選地部分降解的多肽、特別是由明膠制成。所述生物材料優(yōu)選可以在作用位點(diǎn)酶促降解，從而通過該方式將膜中所存儲(chǔ)的至少一種活性化合物釋放出來。
所述膜的生物材料可以通過下述手段進(jìn)行改性，例如通過含水的聚合物膠乳或聚合物分散體，通過水溶性且任選可交聯(lián)的聚合物或共聚物或蛋白衍生物。這些改性方法的實(shí)例的描述見Res.Discl.38957(1996)第598頁，第II A章和第II C章，其中包括，例如，聚丙烯酰胺、聚丙烯酸衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯咪唑、聚環(huán)氧乙烷、聚苯乙烯磺酸或纖維素衍生物。另外，還可以進(jìn)一步將所述生物材料不同程度地固化即交聯(lián)，例如，用二乙烯基砜、醛、氰尿酰氯或環(huán)氧化物通過氨基交聯(lián)，或者用碳二亞胺或氨基甲?；交嫉被拎}通過羧基和氨基交聯(lián)，或者用氮丙啶衍生物通過羧基交聯(lián)。其他合適的固化劑的描述見Res.Discl.38 957(1996)第599頁，第II章，B。
生物材料制成的膜，特別是用明膠制成的膜，具有多種優(yōu)點(diǎn)它們可以制成薄層，精密層，多層，具有預(yù)定特性的層，柔性層。
特別是如下進(jìn)行制備，即用合適的澆注設(shè)備將制膜用的生物材料以水溶液形式澆注于載體膜上，干燥后將其揭起。優(yōu)選地，使用階式或簾式澆注器連續(xù)地進(jìn)行。
澆注設(shè)備例如已由攝影材料的制備已知。
優(yōu)選的載體膜有，三乙酸纖維素膜和正反兩面都涂覆了聚乙烯的紙，這兩種已知都可用作攝影材料的載體材料。另外，聚脂(PET或PEN)或聚碳酸酯膜也可使用。
與攝影材料不同，由于在制成以后要將澆注上去的那層揭起，所以在所述載體膜不配置底物層或粘附層，底物層或粘附層的目的是將隨后澆注的層結(jié)合到載體膜上。
將所述活性化合物加入澆注溶液，然后以該方式引入隨后的膜中。這樣可以保證劑量精確。另外，可以將所述活性化合物例如在特定環(huán)境下分配引入例如高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑的溶液中，該溶劑可在含水澆注溶液中乳化。
另外也可以將活性化合物以灌料膠乳形式導(dǎo)入。這種情況下，用水溶性活性化合物浸漬或灌滿膠乳。這種導(dǎo)入方法用于攝影成色劑的描述見Res.Discl.38957(1996)第623頁。
本發(fā)明所述的膜可由數(shù)層構(gòu)成。如果要在膜中包括至少兩種互不相容的活性化合物時(shí)，這種結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢就顯現(xiàn)出來了，因?yàn)榭梢詫⒒衔飳?dǎo)入不同的層。另外，還可以將活性化合物以不同濃度提供在不同層，從而使得在隨后使用的過程中活性化合物能夠按不同的量調(diào)控釋放。
為了制備藥用制劑形式，可以將所述膜切割成小的和最小的部分并以該方式施用，含在這些部分中的可以是固體也可以是液體制劑形式，例如片劑或藥汁。
另外，還可以將較大片的膜用作膏藥的形式。
釋放通過膜物質(zhì)降解進(jìn)行，就明膠膜而言，是通過酶促降解進(jìn)行，特別是通過活性化合物所治療的生物體內(nèi)的酶，例如胰蛋白酶。
如果活性化合物要特別慢地施用，與之相適應(yīng)地要實(shí)現(xiàn)膜特別慢速的降解，可以在該膜的正反兩面提供不能降解的保護(hù)層，該保護(hù)層也可以產(chǎn)生于制備過程中，使降解和活性化合物的釋放只能通過小片膜的切割邊緣進(jìn)行。
由上所述，肯定還有其他可能來將單個(gè)或幾種活性化合物以期望方式飼供給生物體。
實(shí)施例活性化合物乳劑的制備乳劑1將9g Metipranolol和10.0g橄欖油溶解于70.0g乙酸乙酯中，并在40℃下，在10分鐘的時(shí)間內(nèi)通過乳化設(shè)備將該溶液乳化入由下列物質(zhì)組成的水溶液10.0g明膠、350g水和0.5g十二烷基苯磺酸鹽。在這一過程中乙酸乙酯被蒸發(fā)，得到O/W乳劑，加水至500g。
乳劑2將9g Betaxolol和90.0g橄欖油溶解于80g乙酸乙酯中，并在40℃下，在12分鐘的時(shí)間內(nèi)通過乳化設(shè)備將該溶液乳化入由下列物質(zhì)組成的水溶液6.0g明膠、350g水和0.5g十二烷基苯磺酸鹽。在這一過程中乙酸乙酯被蒸發(fā)，得到O/W乳劑，加水至500g。
活性化合物澆注液的制備澆注液140℃下，將66g 20重量％明膠、90g水和4.0g 10重量％磺基琥珀酸二辛酯、Na鹽溶液(濕潤劑)加入160g乳劑1，用水將混合物補(bǔ)滿至350g。
澆注液240℃下，將70g 20重量％明膠、90g水和4.0g 10重量％磺基琥珀酸二辛酯、Na鹽溶液(濕潤劑)加入160g乳劑2，用水將混合物補(bǔ)滿至350g。
固化劑溶液將9.2g雙乙烯基磺?；淄槿芙庥谟?0g乙醇和420g水組成的450g的混合物中，然后添加6g以三萜化合物(皂角苷)為基礎(chǔ)的10重量％濕潤劑溶液。
可酶促降解的膜使用已知可用于制備攝影材料的階式澆注器，在無基底的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜上涂布1.澆注液12.澆注液23.澆注液14.固化劑溶液本發(fā)明選用的涂布量的標(biāo)準(zhǔn)是50℃干燥后獲得的3層復(fù)合物中的涂布量分別為層110g/m2層220g/m2層310g/m2從聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜上揭起非-粘附性的復(fù)合層，并將其切割成大小為1mm2的片。
活性化合物選擇性釋放試驗(yàn)1.將0.5g上述膜片分散于100g pH8的緩沖水中，將分散液在20℃下攪拌1小時(shí)。然后過濾，分析濾液。未發(fā)現(xiàn)活性化合物。
2.將0.5g上述膜片分散于100g pH8的緩沖水中，添加10g 3重量％胰蛋白酶溶液，將分散液在20℃下攪拌。在10分鐘后(樣本1)和60分鐘后(樣本2)取樣，過濾，分析濾液。
結(jié)果樣本1中只含有Metipranolol樣本1中含有Metipranolol和Betaxolol。
該試驗(yàn)表明膜片通過酶促降解作用選擇性地相繼釋放活性化合物。
權(quán)利要求
1.一種至少含有一種活性化合物的膜，該膜在作用位點(diǎn)條件下至少部分降解。
2.權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于所述活性化合物是一種低分子量的有機(jī)化合物。
3.權(quán)利要求1或2所述的膜，其特征在于所述活性化合物有一種針對(duì)生物體的作用。
4.權(quán)利要求3所述的膜，其特征在于其中所述作用是一種藥理作用。
5.權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于該膜是由生物材料制成的。
6.權(quán)利要求5所述的膜，其特征在于該膜是由部分降解的多肽制成的。
7.權(quán)利要求6所述的膜，其特征在于該膜是可酶促降解的。
8.權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于其只有一層。
9.權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于該膜由多層組成。
10.權(quán)利要求9所述的膜，其特征在于所述各層中導(dǎo)入不同濃度的至少一種活性化合物。
11.權(quán)利要求9所述的膜，其特征在于所述各層中導(dǎo)入多種不同的活性化合物。
12.用于制備權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述膜的方法，其特征在于用合適的澆注設(shè)備將含至少一種活性物質(zhì)的制膜用的材料的水溶液澆注在載體膜上，干燥，然后將其從載體膜上揭取。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有活性化合物且在作用位點(diǎn)條件下至少部分降解的膜，該膜適合作為活性化合物的新的制劑形式，特別是含有那些具藥物或殺蟲劑作用的活性化合物。
文檔編號(hào)A61K9/24GK1655771SQ03811725
公開日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2003年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月24日
發(fā)明者G·赫林 申請(qǐng)人:艾克發(fā)照像有限責(zé)任公司