專利名稱：蛋白激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蛋白激酶抑制劑的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
蛋白激酶是一個(gè)催化蛋白中特定殘基磷酸化的酶的家族。一般說來，激酶分為如下幾個(gè)組優(yōu)先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的激酶；優(yōu)先磷酸化酪氨酸的激酶；以及既能夠磷酸化酪氨酸又能磷酸化絲氨酸/蘇氨酸的激酶。因此蛋白激酶是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的重要組分，負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)導(dǎo)包括細(xì)胞因子對其受體的作用等的細(xì)胞外的信號到核，激發(fā)各種各樣的生物學(xué)事件。在正常的細(xì)胞生理中蛋白激酶的許多種作用包括細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞生長、分化、凋亡、細(xì)胞運(yùn)動性和有絲分裂的發(fā)生。
蛋白激酶包括蛋白酪氨酸激酶家族(PTK)的成員，其依次可以分為胞質(zhì)PTK(CTK)和受體PTK(RTK)。胞質(zhì)RTK包括SRC家族(包括BLK、FGR、FYN、HCK、LCK、LYN、SRC、YES和YRK)；BRK家族(包括BRK、FRK、SAD和SRM)；CSK家族(包括CSK和CTK)；BTK家族(包括BTK、ITK、TEC、MKK2和TXK)；Janus激酶家族(包括JAKI，JAK2，JAKS和Tyk2)；FAK家族(包括FAK和PYK2)；Fes家族(包括FES和FER)；ZAP70家族(ZAP70和SYK)；ACK家族(包括ACK1和ACK2)；Abl家族(包括ABL和ARG)；RTK家族包括EGF受體家族(包括EGFR、HER2、HER3和HER4)；胰島素受體家族(包括INS-R和IGF1-R)；PDGF受體家族(包括PDGFα、PDGFβ、CSF1R、KIT、FLK2)；VEGF受體家族(包括FLT1、FLK1和FLT4)；FGF受體家族(包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)；CCK4家族(包括CCK4)；MET家族(包括MET和RON)；TRK家族(包括TRKA、TRKB和TRKC)；AXL家族(包括AXL、MER和SKY)；TIE/TEK家族(包括TIE和TIE2/TEK)；EPH家族(包括EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB5、EPHB6)；RYK家族(包括RYK)；MCK家族(包括MCK和TYRO10)；ROS家族(包括ROS)；RET家族(包括RET)；LTK家族(包括LTK和ALK)；ROR家族(包括ROR1和ROR2)；Musk家族(包括Musk)；LMR家族(包括LMR1，LMR2和LMR3)；以及SuRTK106家族(包括SuRTK106)。
類似的，絲氨酸/蘇氨酸特異性激酶包含許多獨(dú)特的亞家族，包括細(xì)胞外信號調(diào)控激酶(p42/ERK2和p44/ERKI)；c-Jun NH2末端激酶(JNK)；cAMP效應(yīng)元件結(jié)合蛋白激酶(CREBK)；細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)；cAMP依賴性激酶(CAPK)；促絲裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶(MAPK和它的相關(guān)物)；應(yīng)激活化蛋白激酶(p38/SAPK2)；促絲裂原和應(yīng)激活化激酶(MSK)；蛋白激酶PKA，PKB，PKC及其它。
此外，許多種病原性生物體的基因組擁有編碼蛋白激酶的基因。例如，瘧原蟲的惡性瘧原蟲(Plasmodium faldparum)和病毒如HPV和肝炎病毒攜帶激酶相關(guān)基因。
異常高的蛋白激酶活性在許多疾病中存在并導(dǎo)致異常的細(xì)胞功能。這可能直接或間接通過例如激酶正常調(diào)控機(jī)制的失控、或通過參與激酶上游或下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞因子或生長因子的過高或過低的產(chǎn)生與如酶的突變、過表達(dá)或不適當(dāng)激活相關(guān)。在所有這些例子中，選擇性抑制激酶的作用被認(rèn)為可能具有有益的效果。涉及異常激酶活性的疾病包括糖尿病、再狹窄、動脈粥樣硬化、肝臟和腎臟的纖維化、眼病、骨髓組織和淋巴組織增生紊亂(disorder)、癌癥如前列腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、頭部和頸部癌、白血病和淋巴瘤、以及自身免疫性疾病如特應(yīng)性皮炎、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏(Crohn′s)病、銀屑病、柯魯松氏(Crouzon)綜合征、軟骨發(fā)育不全和致死性發(fā)育異常。
發(fā)明簡述本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了基于雙取代吡嗪架構(gòu)的一組化合物是蛋白激酶抑制劑。
本發(fā)明因此涉及通過影響RTK、CTK和/或STK的酶活性進(jìn)而干涉這些蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號而潛在調(diào)節(jié)蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物。更特別的，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)RTK、CTK和/或STK介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的化合物，作為許多種腫瘤的一種治療方法。
因此，在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種具有如下通式的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式或非對映體，其中R1是H、C1-4烷基Q是一個(gè)鍵、或C1-4烷基A是芳基、雜芳基，其任選地由0-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立的選自鹵素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、CN、芳基、雜芳基、OCF3、OC1-4烷基、OC2-5烷基NR4R5、O芳基、O雜芳基、CO2R4、CONR4R5、硝基、NR4R5、C1-4烷基NR4R5、NR6C1-4烷基NR4R5、NR4COR5、NR6CONR4R5、NR4SO2R5；R4、R5分別獨(dú)立的是H、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基(cyclohetalkyl)、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基、或者R4和R5可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR7的原子的任選地取代的3-8元環(huán)；R6選自H、C1-4烷基；R7選自H、C1-4烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基；R2是0-2個(gè)取代基，其獨(dú)立的選自鹵素、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、C1-4烷基NR8R9、OC1-4烷基NR8R9、CO2R8、CONR8R9、NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9；R8和R9各自獨(dú)立的是H、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基、或者R8和R9可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR11的原子的任選地取代的3-8元環(huán)；R10選自H、C1-4烷基、芳基或雜芳基；R11選自H、C1-4烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基；Y是鹵素、OH、NR12R13、NR12COR13、NR12CONR13、N12SO2R13；R12和R13各自獨(dú)立的是H、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基、或者R12和R13可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR14的原子的任選地取代的3-6元環(huán)；R14選自H、C1-4烷基；n＝0-4W選自H、C1-4烷基、C2-6鏈烯基，其中C1-4烷基或C2-6鏈烯基可以任選地被C1-4烷基、OH、OC1-4烷基和NR15R16取代；R15和R16各自獨(dú)立的是H、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基、或者R15和R16可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR17的原子的任選地取代的3-8元環(huán)；R17選自H、C1-4烷基；其中，當(dāng)Y是OH或NHCOCH3時(shí)，R2是1-2個(gè)取代基；其中，當(dāng)Y是NH2且R2不存在時(shí)，Y在對位。
第二個(gè)方面，本發(fā)明涉及一個(gè)包含載體和至少一種本發(fā)明第一個(gè)方面的化合物的組合物。
第三個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種治療蛋白激酶相關(guān)疾病狀態(tài)(state)的方法，該方法包含施用有效治療量的至少一種本發(fā)明第一個(gè)方面的化合物或有效治療量的至少一種本發(fā)明第二個(gè)方面的組合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通過影響RTK、CTK和/或STK的酶活性進(jìn)而干涉這些蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號而潛在調(diào)節(jié)蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物。更特別的，本發(fā)明針對調(diào)節(jié)RTK、CTK和/或STK介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的化合物，作為許多種腫瘤的一種治療方法。
因此，在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及如下通式的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式或非對映體，其中R1是H、C1-4烷基Q是一個(gè)鍵、或C1-4烷基A是芳基、雜芳基，其任選地由0-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立的選自鹵素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、CN、芳基、雜芳基、OCF3、OC1-4烷基、OC2-5烷基NR4R5、O芳基、O雜芳基、CO2R4、CONR4R5、硝基、NR4R5、C1-4烷基NR4R5、NR6C1-4烷基NR4R5、NR4COR5、NR6CONR4R5、NR4SO2R5；R4、R5分別獨(dú)立的是H、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基、或者R4和R5可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR7的原子的任選地取代的3-8元環(huán)；R6選自H、C1-4烷基；R7選自H、C1-4烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基；R2是0-2個(gè)取代基，其獨(dú)立的選自鹵素、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、C1-4烷基NR8R9、OC1-4烷基NR8R9、CO2R8、CONR8R9、NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9；R8和R9各自獨(dú)立的是H、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基(cyclohetalkyl)、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基、或者R8和R9可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR11的原子的任選地取代的3-8元環(huán)；R10選自H、C1-4烷基、芳基或雜芳基；R11選自H、C1-4烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基；Y是鹵素、OH、NR12R13、NR12COR13、NR12CONR13、N12SO2R13；R12和R13各自獨(dú)立的是H、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基、或者R12和R13可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR14的原子的任選地取代的3-6元環(huán)；R14選自H、C1-4烷基；n＝0-4W選自H、C1-4烷基、C2-6鏈烯基，其中C1-4烷基或C2-6鏈烯基可以任選地被C1-4烷基、OH、OC1-4烷基和NR15R16取代；R15和R16各自獨(dú)立的是H、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基、或者R15和R16可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR17的原子的任選地取代的3-8元環(huán)；R17選自H、C1-4烷基；其中，當(dāng)Y是OH或NHCOCH3時(shí)，R2是1-2個(gè)取代基；其中，當(dāng)Y是NH2且R2不存在時(shí)，Y在對位。
在上面的描述中，應(yīng)該理解的是C1-4烷基是指直的或分支的烷基鏈。
芳基是指未取代或任選地取代的苯基或萘基。
雜芳基是指未取代或任選地取代的包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N、S的雜原子的5或6元芳香雜環(huán)。
環(huán)烷基是指3-8元飽和環(huán)。
環(huán)雜烷基是指包含1-3個(gè)選自O(shè)、S、NR18的雜原子的3-8元飽和環(huán)，這里R18是H、C1-4烷基、芳基、雜芳基。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物選自通式II的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式或非對映體，其中R1是H、C1-4烷基Q是一個(gè)鍵、或C1-4烷基A是芳基、雜芳基，其任選地由0-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立的選自鹵素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、CN、芳基、雜芳基、OCF3、OC1-4烷基、OC2-5烷基NR4R5、O芳基、O雜芳基、CO2R4、CONR4R5、NR4R5、C1-4烷基NR4R5、NR6C1-4烷基NR4R5、NR4COR5、NR6CONR4R5、NR4SO2R5；R4、R5分別獨(dú)立的是H、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基、或者R4和R5可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR7的原子的任選地取代的3-8元環(huán)；R6選自H、C1-4烷基；R7選自H、C1-4烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基；R2是0-2個(gè)取代基，其獨(dú)立的選自鹵素、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、C1-4烷基NR8R9、OC1-4烷基NR8R9、CO2R8、CONR8R9、NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9；R8和R9各自獨(dú)立的是H、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基、或者R8和R9可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR11的原子的任選地取代的3-8元環(huán)；R10選自H、C1-4烷基、芳基或雜芳基；R11選自H、C1-4烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基；Y是鹵素、OH、NR12R13、NR12COR13、NR12CONR13、N12SO2R13；R12和R13各自獨(dú)立的是H、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基、或者R12和R13可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR14的原子的任選地取代的3-6元環(huán)；R14選自H、C1-4烷基；n＝0-4W選自H、C1-4烷基、C2-6鏈烯基，其中C1-4烷基或C2-6鏈烯基可以被C1-4烷基、OH、OC1-4烷基和NR15R16任選地取代；R15和R16各自獨(dú)立的是H、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基、或者R15和R16可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR17的原子的任選地取代的3-8元環(huán)；R17選自H、C1-4烷基；其中，當(dāng)Y是OH或NHCOCH3時(shí)，R2是1-2個(gè)取代基；其中，當(dāng)Y是NH2且R2不存在時(shí)，Y在對位。
在上面的描述中，應(yīng)該理解的是C1-4烷基是指直的或分支的烷基鏈。
芳基是指未取代或任選地取代的苯基或萘基。
雜芳基是指未取代或任選地取代的包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N、S的雜原子的5或6元芳香雜環(huán)。
環(huán)烷基是指3-8元飽和環(huán)。
環(huán)雜烷基是指包含1-3個(gè)選自O(shè)、S、NR18的雜原子的3-8元飽和環(huán)，這里R18是H、C1-4烷基、芳基、雜芳基。
本發(fā)明的化合物包括所有的構(gòu)象異構(gòu)體(例如順式和反式異構(gòu)體)。本發(fā)明的化合物有非對稱中心并因此以不同的對映體和非對映體的形式存在。本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物的所有的光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物的應(yīng)用，并涉及使用和包含它們的治療方法。式(I)的化合物也可以以互變異構(gòu)體存在。本發(fā)明涉及所有的互變異構(gòu)體及其混合物的應(yīng)用。
本發(fā)明也包含含有式I化合物的前藥(prodrug)的藥物組合物。本發(fā)明也包含治療或預(yù)防能夠通過抑制如JAK的蛋白激酶治療或預(yù)防的紊亂的方法，包含施用含式I化合物的前藥。含有游離的氨基、酰胺基、羥基或羧基基團(tuán)的式I化合物可以轉(zhuǎn)化為前藥。前藥包括其中一個(gè)氨基酸殘基、或兩個(gè)或多個(gè)(例如2、3或4)氨基酸殘基的多肽鏈通過肽鍵共價(jià)鍵合到式I化合物的游離的氨基、羥基和羧酸基團(tuán)的化合物。氨基酸殘基包含20個(gè)天然存在的氨基酸，通常用三個(gè)字母符號指定，還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸砜。前藥也包括其中碳酸鹽、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通過前藥側(cè)鏈的羰基碳共價(jià)鍵合到式I上的上述取代基上的化合物。前藥也包括通過磷氧鍵鍵合到式I化合物的游離羥基上的式I化合物的磷酸鹽衍生物(如酸、酸的鹽、或酯)。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，化合物在帶有W的手性碳處擁有S手性，這里W是C1-4烷基?；衔锟梢砸约兓漠悩?gòu)體或以任何比例的異構(gòu)體混合物應(yīng)用。但是優(yōu)選的是混合物含有至少70％、80％、90％、95％或99％的優(yōu)選異構(gòu)體。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，化合物選自如表1所列舉的化合物。
在第二個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種包含載體和至少一個(gè)本發(fā)明第一方面的化合物的組合物。
在第三個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種治療蛋白激酶相關(guān)疾病狀態(tài)的方法，該方法包括施用有效治療量的至少一種本發(fā)明第一個(gè)方面的化合物或有效治療量的至少一種本發(fā)明第二個(gè)方面的組合物。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，疾病狀態(tài)涉及受體酪氨酸激酶，其選自由EGF、HER2、HER3、HER4、IR、IGF-IR、IRR、PDGFRα、PDGFRβ、CSSR、C-Kit、C-fms、Flk-1R、Flk4、KDR/Flk-1、Flt-1、FGFR-1R、FGFR-2R、FGFR-3R和FGFR-4R組成的組。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，疾病狀態(tài)包含一種細(xì)胞酪氨酸激酶，其選自由Src、Frk、Btk、Csk、Abl、ZAP70、Fes/Fps、Fak、Ack、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk組成的組。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，疾病狀態(tài)涉及一種酪氨酸激酶，其選自由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成的組。
在另一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，疾病狀態(tài)涉及絲氨酸/蘇氨酸激酶，其選自由ERK2、c-jun、p38MAPK、PKA、PKB、PKC、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5，CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10和CDK11組成的組。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，疾病狀態(tài)選自如下組在特應(yīng)性，如過敏性哮喘、遺傳過敏性皮炎(濕疹)和過敏性鼻炎；細(xì)胞介導(dǎo)的超敏感性，如過敏性接觸性皮炎和過敏性肺炎；風(fēng)濕性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎、Sjgren’s綜合征、硬皮病、多肌炎、強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎；其它的自身免疫性疾病如I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺紊亂和阿爾茨海默氏癥；病毒性疾病如Epstein Barr病毒(EBV)、乙肝病毒、丙肝病毒、、HIV、HTLV 1、水痘一帶狀皰疹病毒(VZV)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)；癌癥如白血病、淋巴瘤和前列腺癌。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療肉瘤、癌瘤和/或白血病。可以單獨(dú)應(yīng)用或作為治療方法一部分的典型紊亂包括纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤(lymphangio-endotheliosarma)、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、膽管癌、絨膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚性癌、Wilms瘤、子宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室鼓膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦脊膜瘤、黑色素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療如形成于乳腺、前列腺、腎臟、膀胱或結(jié)腸組織的癌瘤的紊亂。
在其它的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可用于治療產(chǎn)生于脂肪組織的增生或惡性的紊亂，例如脂肪瘤、纖維脂瘤、成脂細(xì)胞瘤、脂肪過多癥、hibemoma、血管瘤和/或脂肪肉瘤。
如文中所使用的，術(shù)語“蛋白激酶相關(guān)的疾病狀態(tài)”是指那些由于異常的蛋白激酶活性，特別是JAK活性，導(dǎo)致的紊亂，和/或由于抑制一種或多種酶而被減輕的紊亂。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了使用所述的化合物在制備用作治療包括JAK相關(guān)疾病狀態(tài)在內(nèi)的蛋白激酶相關(guān)的疾病狀態(tài)的藥物中的應(yīng)用。
文中所使用的術(shù)語“JAK”、“JAK激酶”或“JAK家族”是指具有文中所述的JAK1、JAK2、JAK3和TYK的特征的蛋白酪氨酸激酶。
本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含能夠以其有效治療量治療蛋白激酶相關(guān)紊亂的至少一種式I或式II的化合物，和藥物學(xué)可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明的組合物可包含如下所述的其它的治療物質(zhì)，并可以例如根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域所熟知的技術(shù)，通過使用傳統(tǒng)的固體或液體載體或稀釋劑，以及適宜于所需施用模式的藥學(xué)添加劑(例如，賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等)進(jìn)行配制。
式I或式II的化合物可以通過適宜的方法進(jìn)行使用，例如以片劑、膠囊、顆粒劑或粉末劑的形式口服；舌下給藥；頰部給藥；胃腸外給藥，如通過皮下、靜脈、肌內(nèi)或腦池內(nèi)注射或灌輸技術(shù)(如滅菌注射水或非水溶液或懸浮液)；鼻內(nèi)給藥，例如通過噴霧吸入；局部給藥，例如以霜?jiǎng)┗蜍浉嗟男问?；直腸給藥，如以栓劑的形式；以包含非毒性的藥物學(xué)可接受的載體或稀釋劑的劑量單位形式?；衔锟梢岳缫粤⒓瘁尫呕虺掷m(xù)釋放的形式進(jìn)行施用。立即釋放或持續(xù)釋放可以通過使用包含本化合物的適宜的藥物組合物來達(dá)到，或者，特別是在持續(xù)釋放的情況下，通過使用如皮下移植物或等滲泵的裝置來實(shí)現(xiàn)。
除了靈長類的動物如人外，許多種其它的哺乳動物可以根據(jù)本發(fā)明的方法來治療。例如，可以治療的哺乳動物包括但不限于牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、豚鼠、大鼠或其它的牛、綿羊、馬、犬、貓、嚙齒動物或鼠類物種。另外，本發(fā)明也可以在其它的物種中進(jìn)行實(shí)踐，如鳥類(例如雞)。
與炎癥和感染相關(guān)的疾病和病癥(condition)可以使用本發(fā)明的方法進(jìn)行治療。疾病或病癥是指其中的嗜曙紅細(xì)胞和/或淋巴細(xì)胞的作用能夠被抑制或促進(jìn)，以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。
以上方法所治療的患者，其中JAK的抑制是所期望的，包括但不限于牛、綿羊、山羊、馬、狗、豚鼠、大鼠或其它的牛、綿羊、馬、犬、貓、嚙齒動物或鼠類物種，優(yōu)選是人類，男性或女性。
術(shù)語“有效治療量”是指能夠引發(fā)組織、系統(tǒng)、動物或人類的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的本發(fā)明組合物的量，其可以被研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它的臨床醫(yī)生所探查。
文中所用的術(shù)語“組合物”傾向于包含一種包含特定量的特定組分的產(chǎn)物，以及特定量的特定組分的組合直接或間接產(chǎn)生的產(chǎn)物?！八帉W(xué)可接受的載體”是指載體、稀釋劑或賦形劑，其必須和配制品中的其他組分相容并且對其受者無害。
術(shù)語“施用”應(yīng)該理解為對需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物。
為本發(fā)明的化合物施用的藥物組合物可以以劑量單位的形式制成并可以使用藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何一種方法制備。所有的方法包括將活性組分與由一種或多種輔助組分組成的載體相互結(jié)合的步驟。一般說來，通過均勻和充分的將活性組分與液體載體或細(xì)分散的固體載體或兩者結(jié)合來制備藥物組合物；然后如果需要，將產(chǎn)物形成所需配制品的形式。在藥物組合物中包括足夠量的對于疾病的病癥的進(jìn)程產(chǎn)生預(yù)想的效應(yīng)的活性化合物。如文中所使用的，術(shù)語“組合物”傾向于包含一種包含特定量的特定組分的產(chǎn)物，以及任何特定量的從特定組分的組合直接或間接產(chǎn)生的產(chǎn)物。
包含活性成分的藥物組合物可以以適于口服使用的形式存在，例如，片劑、藥片、錠劑、水或油的混懸劑、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟的膠囊、或糖漿劑或酏劑。適于口服使用的組合物可以根據(jù)制造藥物組合物的領(lǐng)域中的已知的任何方法制備，這些組合物可以包含一種或多種物質(zhì)，其選自由甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和保存劑組成的組，其目的是提供藥學(xué)上一流的和可口的制劑。片劑包含活性組分并加有無毒的藥學(xué)可接受的且適于片劑制造的賦形劑。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；顆粒形成或崩解劑，例如，玉米淀粉或藻朊酸；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是未被包衣或可以用已知的技術(shù)包衣來延遲崩解及其在胃腸道的吸收，由此在較長的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生持續(xù)的作用。例如，可以使用一種延遲時(shí)間的材料，如甘油一硬脂酸或甘油二硬脂酸。它們可以被包衣以形成用于控釋的滲透性的治療片劑。
口服應(yīng)用的處方也可以以硬的凝膠膠囊存在，其中的活性成分與惰性的固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；或者以軟的凝膠膠囊存在，其中的活性成分與水或油等介質(zhì)混合，例如花生油、液體石蠟或橄欖油。
水的混懸劑包括活性材料并合有適于制造水的混懸劑的賦形劑。這些賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙甲基纖維素(hydroxyl-propylmethylcellulose)、藻朊酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠、阿拉伯樹膠；分散或潤濕劑可以是天然存在的磷脂，例如軟磷脂，烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯硬脂酸鹽、或者是環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，如正十七烷氧乙烯鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯類的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或氧化烯與衍生自脂肪酸和己糖酐的偏酯類的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯；水的混懸劑也可以包含一種或多種防腐劑，例如乙基、正丙基對羥基苯甲酸鹽，一種或多種著色劑，一種或多種芳香劑，一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
油的混懸劑可以通過將活性組分懸浮在植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或在礦物質(zhì)油如液體石蠟中。油的混懸劑可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟、鯨蠟醇。如上所列的甜味劑和著色劑可以被加入以產(chǎn)生美味的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑如抗壞血酸來保存。
適于以加水方式制備水的混懸劑的可分散粉末和顆粒提供了活性成分，混和有分散或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。適宜的分散或潤濕劑以及懸浮劑通過上述已經(jīng)提到的那些得以例證。其它的賦形劑，例如甜味劑、芳香劑和著色劑也可以存在。
本發(fā)明的藥物組合物也可以以水包油的乳劑形式存在。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液體石蠟或他們的混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠，天然存在的磷脂，例如大豆軟磷脂，從脂肪酸和己糖酐衍生的酯和偏酯，例如山梨糖醇酐單油酸酯，以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。乳劑也可以包含甜味劑和著色劑。
糖漿和酏劑可以和如下的甜味劑配方，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。這種配方也可以包含緩和劑、防腐劑、芳香劑和著色劑。
藥物組合物也可以以滅菌注射水或油懸浮液的形式存在。該懸浮液可以根據(jù)已知的技術(shù)使用上述已經(jīng)提到的適宜的分散、潤濕或懸浮劑進(jìn)行配方。滅菌注射制劑也可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的滅菌注射溶液或懸浮液，例如，作為1，3-丁二醇的溶液。這些可以應(yīng)用的載體和溶劑是水、林格溶液、等滲的氯化鈉溶液。此外，滅菌固化的油通常作為溶劑或懸浮介質(zhì)使用，為此目的任何溫和的固化油可以使用，包括合成的單或雙甘油酯。另外，如油酸等脂肪酸可以在注射劑的制備中使用。
為藥物在直腸施用，本發(fā)明的化合物也可以以栓劑的形式給藥。這些組合物可以通過將其與適宜的非刺激性的賦形劑混合，該賦形劑在通常溫度下是固體，但在直腸溫度下是液體，因此可以在直腸融化以釋放藥物。這些材料可以是可可油和聚乙二醇。
為作局部使用，包含本發(fā)明化合物的霜?jiǎng)?、軟膏劑、凝膠劑、溶液或混懸劑也可以使用。(為本應(yīng)用的目的，局部應(yīng)用應(yīng)該包括漱口液和漱口劑)。
本發(fā)明的化合物也可以以脂質(zhì)體的形式施用。如本領(lǐng)域所知，脂質(zhì)體通常衍生自磷脂或其它的酯類物質(zhì)。脂質(zhì)體通過在水介質(zhì)中分散的單層或多層水合液態(tài)晶體形成。能夠形成脂質(zhì)體的任何無毒的、生理上可接受的和可代謝的脂類可以被使用。除了本發(fā)明的化合物以外，脂質(zhì)體形式的組合物包括穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂類是磷脂和磷脂酰膽堿，天然和合成的都可以。制成脂質(zhì)體的方法在本領(lǐng)域是已知的。
本發(fā)明的藥物組合物和方法可以進(jìn)一步包含其它的治療活性化合物，正如文中所提到的，其通常是在上述提及的病理狀態(tài)中使用。選擇適宜的用作聯(lián)合治療的物質(zhì)可以根據(jù)通常的藥學(xué)原理由本領(lǐng)域的技術(shù)人員做出。治療物質(zhì)的聯(lián)合可以協(xié)同的起到治療或預(yù)防如上所述各種紊亂的效果。使用這種方法，人們可以使用每種物質(zhì)較低的劑量達(dá)到治療的效用，因而降低潛在的副作用。
其它治療物質(zhì)的例子如下環(huán)孢菌素(如環(huán)孢菌素A)、CTLA4-Ig、抗體如ICAM-3、anti-IL-2受體(Anti-Tac)、anti-CD45RB、anti-CD2、anti-CD3(OKT-3)、anti-CD4、anti-CD80、anti-CD86、阻斷CD40和gp39之間相互作用的物質(zhì)、對CD40和/或gp39(即CD 154)特異性的抗體、從CD40和gap39(CD401g和CD8gp39)構(gòu)建的融合蛋白，抑制劑，如NF-κB核遷移功能抑制劑，如脫氧精瓜素(DSG)，膽固醇生物合成抑制劑，如HMG CoA還原酶抑制劑(lovastatin和simvastatin)，非甾體抗炎藥物(NSAID)，如布洛芬、阿司匹林、對乙酰氨基酚，環(huán)加氧酶抑制劑，如羅非昔布(rofecoxib)，甾體類如強(qiáng)的松龍、地塞米松、金化合物，抗增殖物質(zhì)如氨甲蝶呤、FK506(他克莫司(tacrolimus)、Prograf)、霉酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、細(xì)胞毒藥物如硫唑嘌呤、VP-16、鬼臼乙叉苷、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、順鉑和環(huán)磷酰胺，TNF-α抑制劑，如tenidap，anti-TNF抗體或可溶性TNF受體、雷帕霉素(rapamycin)(sirolimus或Rapamune)或其衍生物。
當(dāng)其它的治療物質(zhì)與本發(fā)明的化合物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，它們的使用量可以依照例如在臨床醫(yī)生手冊(PDR)中提到的那樣，或另外可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員決定。
在治療或預(yù)防需要蛋白激酶抑制的病癥時(shí)，適當(dāng)?shù)膭┝克酵ǔＪ谴蠹s0.01到500mg每kg病人體重，其可以以單獨(dú)或多重劑量施用。優(yōu)選的，劑量水平是大約0.1到大約250mg/kg每天；更優(yōu)選的，劑量水平是大約0.5到大約100mg/kg每天。一個(gè)適宜的劑量水平可以是大約0.01到250mg/kg每天，大約0.05到100mg/kg每天，大約0.1到50mg/kg每天。在這個(gè)范圍內(nèi)，劑量可以是0.05到0.5，0.5到5或5到50mg/kg每天。對口服施用，組合物優(yōu)選是以包含1.0到1000毫克活性組分的片劑形式提供，特別地，對于治療病人的劑量的癥狀調(diào)節(jié)的活性組分是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克。該化合物可以以每天1到4次的療法施用，優(yōu)選每天一到兩次。
然而，可以理解的是，對于特定病人的特定劑量水平和劑量頻率可以改變，并依賴于各種各樣的因素，包括所使用的特定化合物的活性、代謝的穩(wěn)定性以及化合物作用時(shí)間的長度、年齡、體重、一般的健康狀況、性別、飲食、施用的方式和時(shí)間、排出速率、藥物合用、特定病癥的嚴(yán)重性以及正在治療的宿主。
在整個(gè)說明書中，措詞“包含”應(yīng)理解為包括一個(gè)所述的元件、整數(shù)或步驟，或一組元素、整數(shù)或步驟，但不排除任何其他的元素、整數(shù)或步驟，或一組元素、整數(shù)或步驟。
說明書中所提到的所有的出版物在此通過文獻(xiàn)并入?yún)⒖肌?br> 本說明書中包含的對任何文獻(xiàn)、法案、材料、設(shè)備、文章等的討論其目的僅用于交待本發(fā)明的背景。不能認(rèn)為這些事件的任何或全部構(gòu)成了現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)的一部分，或是在本申請的每一個(gè)權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日之前既已存在于澳大利亞的與本發(fā)明相關(guān)的領(lǐng)域的一般知識。
為使本發(fā)明的本質(zhì)可以更加清晰的被理解，其優(yōu)選的形式會通過文獻(xiàn)以及下述的非限制性實(shí)施例所描述。
材料與方法合成化合物化合物通常是從2，6-二氯吡嗪開始，以兩步過程制得。
第一步是一個(gè)親核芳族取代反應(yīng)，以產(chǎn)生一個(gè)單氨-單鹵(monoamino-monohalo)的中間體(方案1) 方案1親核芳族取代反應(yīng)典型的是通過在溶劑如乙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、THF、DMF、甲苯或二甲苯中，加入伯胺到二鹵化的雜環(huán)中進(jìn)行。該反應(yīng)典型地在升高的溫度和過量的胺或非親核的堿如三乙胺或二異丙基乙胺、或無機(jī)堿如碳酸鉀或碳酸鈉的存在下進(jìn)行。
或者，氨基取代基可以通過過渡金屬催化的氨化反應(yīng)引入。用于這種轉(zhuǎn)換的典型的催化劑包括Pd(OAc)2/P(t-Bu)3、Pd2(dba)3/BINAP和Pd(OAc)2/BINAP。典型地這些反應(yīng)是在溶劑如甲苯或二噁烷中、在堿如碳酸銫或叔丁醇鈉或叔丁醇鉀的存在下在從室溫到回流的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
這些化合物合成的第一步中所使用的胺可以通過商業(yè)上獲得或使用本領(lǐng)域熟知的方法制備。特別令人感興趣的是通過肟的還原反應(yīng)制備的α-甲芐胺(方案2)。典型的還原劑包括氫化鋁鋰、在活性炭催化劑上鈀存在下的氫氣、鹽酸存在下的Zn、在路易斯酸如TiCl3、ZrCl4、NiCl2和MoO3存在下的硼氫化鈉、或與大孔樹脂(Amberlyst)H15離子交換樹脂和LiCl相結(jié)合的硼氫化鈉。
方案2高光學(xué)純度的α-甲芐胺可以通過手性α-甲基芐醇使用本領(lǐng)域熟知的方法制備。這些方法包括羥基衍生化為甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，以及親核氮原子的置換反應(yīng)，如使用常規(guī)的合成方法將苯鄰二甲酰亞胺或疊氮化物轉(zhuǎn)化為伯胺；或羥基在Mitsunobu條件下用適宜的親核氮原子的置換。手性α-甲基芐醇可以通過相應(yīng)的酮的手性還原得到。手性還原方法在有機(jī)化學(xué)中是熟知的并包括酶過程、不對稱氫化過程和手性的oxazaborolidines。
合成的第二步典型的涉及鈀介導(dǎo)的單氨-單氯(monoamino-monochloro)中間體與適當(dāng)官能化的偶合伴侶(coupling partner)間的交叉偶合。典型的偶合伴侶是硼酸(Suzuki偶合參見例如Miyaura，N.和Suzuki，Chem Rev.1995，952457)或錫烷(Stille偶合參見例如Stille，J.K，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，1986，25，508)(方案3)。
方案3Suzuki偶合是優(yōu)選的偶合方法，并典型地在溶劑如DME、THF、DMF、乙醇、丙醇、甲苯、或1，4-二噁烷中，在堿如碳酸鉀、氫氧化鋰、碳酸銫、氫氧化鈉、氟化鉀或磷酸鉀的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在升高的溫度下進(jìn)行，使用的鈀的催化劑可以選自[Pd(PPh3)4]、Pd(OAc)2、[PdCl2(dppf)]、Pd2(dba)3/P(t-Bu)3。
本反應(yīng)過程中形成的產(chǎn)物可以進(jìn)一步使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)衍生化?；蛘?，單氨-單氯吡嗪的衍生化可以在6-氯取代基置換前進(jìn)行。典型的衍生化涉及在胺類上最初存在的官能性，并使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法。
代表性的合成報(bào)告如下。
實(shí)施例16-氯-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺 在二噁烷(2.5mL)中的R-α-甲芐胺(0.57g，4.7mmol)和2，6-二氯吡嗪(0.6388g，4.29mmol)的溶液在N2下加熱回流48小時(shí)。溶劑被去除，產(chǎn)物在甲苯-正己烷中結(jié)晶(0.82g，82％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.58(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，4.88(m，1H，CH)，5.07(d，1H，NH)，7.24-7.36(m，5H，Ar-H)，7.61(s，1H，吡嗪-H)，7.79(s，1H，吡嗪-H)。
實(shí)施例22-甲氧基-4-(6-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)苯酚 在氮?dú)夥障拢?-氯-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(0.611g，2.61mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯酚(0.785g，3.14mmol)，四(三苯基膦)鈀(0)(0.30g，0.26mmol)和甲苯(3mL)的混合物用2M碳酸鈉水溶液(1.6mL，2.6mmol)處理。所得的混合物在加熱回流的條件下劇烈攪拌24小時(shí)。一旦冷卻，加入乙酸乙酯，混合物干燥(MgSO4)并過濾。在真空中去除溶劑然后得到粗產(chǎn)物，進(jìn)而通過柱層析使用二氯甲烷∶二乙醚(99∶1→90∶10)作為洗脫劑純化(0.619g，74％)。
1H-n.m.r.(CDCl3δ1.72(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.06(s，3H，OCH3)，4.90(m，1H，CH)，5.75(br s，1H，NH)，6.98(d，1H，J＝8.1Hz，ArH)，7.26-7.46(m，7H，Ar-H)，7.97(s，1H，吡嗪-H)，8.20(s，1H，吡嗪-H)。
實(shí)施例36-氯-N-[(1R)-1-(3-甲氧苯基)乙基]吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例1類似的步驟中，R-α-甲芐胺(1.0g，6.6mmol)和2，6-二氯吡嗪(0.440g，2.95mmol)的反應(yīng)生成該產(chǎn)物(517mg，67％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.59(d，J＝6.9Hz，3H，CH3)，3.81(s，3H，OCH3)，4.87(m，1H，CH)，5.47(br s，1H，NH)，6.79-7.30(m，4H，Ar-H)，7.66(s，1H，吡嗪-H)，7.79(s，1H，吡嗪-H)。
實(shí)施例42-甲氧基-4-(6-{[(1R)-1-(3-甲氧苯基)乙基]氨基}吡嗪-2-基)苯酚
在與實(shí)施例2類似的步驟中，2-(R-α-甲基-3-甲氧基-芐基氨基)-6-氯-吡嗪(137.2mg，0.52mmol)和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯酚(143mg，0.57mmol)反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(32mg，18％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.61(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，3.79(s，3H，OCH3)，3.94(s，3H，OCH3)，4.94(m，1H，CH)，5.02(d，J＝6Hz，1H，NH)，6.04(br s，1H，OH)，6.77-7.48(m 7H，Ar-H)，7.69(s，1H，吡嗪-H)，8.23(s，1H，吡嗪-H)m/z(ES)352(M++H)實(shí)施例56-氯-N-[(1R)-1-(4-甲氧苯基)乙基]吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例1類似的步驟中，R-α-甲芐胺(1.0g，6.6mmol)和2，6-二氯吡嗪(0.4355g，2.92mmol)反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(0.72g，93％)。
1H-n.m.r(CDCl3)δ1.56(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.84(m，1H，CH)，5.25(br s，1H，NH)，6.88(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.28(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.64(s，1H，吡嗪-H)，7.78(s，1H，吡嗪-H)。
實(shí)施例62-甲氧基-4-(6-{[(1R)-1-(4-甲氧苯基)乙基]氨基}吡嗪-2-基)苯酚
在與實(shí)施例2類似的步驟中，2-(R-α-甲基-4-甲氧基-芐基氨基)-6-氯-吡嗪(127.1mg，0.48mmol)與2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯酚(145mg，0.58mmol)反應(yīng)產(chǎn)生該產(chǎn)物(59.5mg，35％)。
1H-n.m.r.(DCl3)δ1.59(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，3.79(s，3H，OCH3)，3.95(s，3H，OCH3)，4.97(m，2H，CH和NH)，5.95(br s，1H，OH)，6.87(AA′XX′，2H，ArH)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz，ArH)，7.32(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.46(m，2H，ArH)，7.66(s，1R吡嗪-H)，8.22(s，1H，吡嗪-H)m/z(ES)352(M++H)實(shí)施例76-氯-N-[(IR)-1，2，3，4-四氫化萘-1-基]吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例1類似的步驟中，四氫化萘-1-胺(441mg，3.0mmol)和2，6-二氯吡嗪(0.4055g，2.72mmol)反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(521mg，74％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.89(m，2H，CH2CH2Ar)，1.97(m，1H，H-CH2CH2Ar)，2.08(m，1H，HC-H-CH2CH2Ar)，2.83(m，2H，CH2Ar)，4.94(br s，1H NH)，5.15(m，1H，CH)，7.12-7.31(m，4H，Ar-H)，7.76(s，1H，吡嗪-H)，7.81(s，1H，吡嗪-H)實(shí)施例82-甲氧基-4-{6-[(1R)-1，2，3，4-四氫化萘-1-基-胺]吡嗪-2-基}苯酚
在與實(shí)施例2類似的步驟中，6-氯-N-[(1R)-1，2，3，4-四氫化萘-1-基]吡嗪-2-胺(139mg，0.536mmol)和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯酚(147mg，0.59mmol)反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(87mg，47％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.91(m，2H，CH2CH2Ar)，2.09(m，2H，CH2CH2CH2Ar)，2.85(m，2H，CH2Ar)，3.96(s，3H，OCH3)，4.87(d，J＝7.8Hz，1H，NH)，5.28(m，1H，CH)，6.04(br s，1H，OH)，6.98-7.73(m，7H，Ar-H)，7.79(s，1H，吡嗪-H)，8.26(s，1H，吡嗪-H)m/z(ES)348(M++H)實(shí)施例96-氯-N-[(1R)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例1類似的步驟中，(1R)-2，3-二氫-1H-茚-1-基胺(1.0g，7.6mmol)和2，6-二氯吡嗪(0.452g，3.04mmol)反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(673.8mg，90％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.91(m，1H，H-CHCH2Ar)，2.68(m，1H，HC-H-CHCH2Ar)，3.00(m，2H，CH2Ar)，5.03(br s，1H，NH)，5.45(m，1H，CH)，7.18-7.33(m，4H，Ar-H)，7.82(br s，2H，2x吡嗪-H)
實(shí)施例104-(6-[(1R)-2，3-二氫-1H-茚-1-基胺]吡嗪-2-基)-甲氧苯酚 在與實(shí)施例2類似的步驟中，6-氯-N-[(1R)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]吡嗪-2-胺(136.8mg，0.56mmol)和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯酚(153mg，0.61mmol)反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(130mg，70％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.00(m，1H，HC-H-CH2Ar)，2.71(m，1H，H-CHCH2Ar)，3.01(m，2H，CH2Ar)，3.96(s，3H，OCH3)，4.90(d，J＝7.8Hz，1H，NH)，5.57(m，1H CH)，6.06(br s，1H，OH)，6.98-7.82(m，7H，Ar-H)，7.85(s，1H，吡嗪-H)，8.29(s，1H，吡嗪-H)；m/z(ES)334(M++H)實(shí)施例116-氯-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例1類似的步驟中，α-(R)-4-二甲基芐胺(250mg，1.85mmol)和2，6-二氯吡嗪(0.251g，1.67mmol)反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(199.5mg，48％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.56(d，3H，J＝6.9Hz，CH3，2.33(s，3H，CH3)，4.84(m，1H CH)，5.05(br s，1H，NH)，7.15(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.24(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.60(s，1H，吡嗪-H)，7.78(s，1H，吡嗪-H)實(shí)施例122-甲氧基-4-(6-{[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}吡嗪-2-基)苯酚 在與實(shí)施例2類似的步驟中，6-氯-N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]吡嗪-2-胺(56.8mg，0.229mmol)和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯酚(63mg，0.25mmol)反應(yīng)，生成產(chǎn)物(5mg，6％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.60(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，2.33(s，3H.CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，4.96(m，2H，CH和NH)，5.89(br s，1H，OH)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，7.14(AA′XX′，2H，ArH)，7.30(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.42-7.48(m，2H，Ar-H)，7.67(s，1H，吡嗪-H)，8.62(s，1H，吡嗪-H)m/z(ES)336(M++H)實(shí)施例136-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例1類似的步驟中，S-α-甲芐胺(568.8mg，4.72mmol)和2，6-二氯吡嗪(0.6388g，4.29mmol)反應(yīng)，生成產(chǎn)物(821mg，82％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.58(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，4.88(m，1H，CH)，5.07(d，1H，NH)，7.24-7.36(m，5H，Ar-H)，7.61(s，1H，吡嗪-H)，7.79(s，1H，吡嗪-H)。
實(shí)施例142-甲氧基-4-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)苯酚 與實(shí)施例2的步驟類似，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(717.3mg，3.07mmol)和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯酚(845mg，3.38mmoI)反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(689mg，70％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，4.99(m，2H，CH+NH)，5.74(br s，1H，OH)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.24-7.46(m，7H，Ar-H)，7.69(s，1H，吡嗪-H)，8.23(s，1H，吡嗪-H)實(shí)施例156-氯-N-[(1S)-1-苯丙基]吡嗪-2-胺 與實(shí)施例1的步驟類似，S-α-乙芐胺(558mg，4.21mmol)和2，6-二氯吡嗪(570mg，3.82mmol)反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(655mg，73％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ0.96(t，3H，CH3)，1.90(m，2H，CH2)，4.59(m，1H，CH)，5.12(d，1H，NH)，7.24-7.37(m，5H，Ar-H)，7.60(s，1H，吡嗪-H)，7.78(s，1H，吡嗪-H)實(shí)施例162-甲氧基-4-(6-{[(1S)-1-苯基丙基]氨基}吡嗪-2-基)苯酚 與實(shí)施例2的步驟類似，6-氯-N-[(1S)-1-苯基丙基]吡嗪-2-胺(135mg，0.57mmol)和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯酚(158mg，0.63mmol)反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(87mg，45％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.00(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，1.94(dq，2H，J＝7.5Hz，CH3)，3.96(s，3H，OCH3)，4.71(dt，1H，J＝7.5Hz，CH)，5.00(br s，1H，NH)，5.75(br s，1H，OH)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，7.24(m，1H，ArH)，7.30-7.47(m，6H，ArH)，7.67(s，1H，吡嗪-H)，8.21(s，1H，吡嗪-H)m/z(ES)336(M++H)實(shí)施例17(2R)-2-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-苯乙醇
在與實(shí)施例1類似的步驟中，(2R)-2-氨基-2-苯乙醇(420mg，3.1mmol)和2，6-二氯吡嗪(415mg，2.79mmol)反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(261mg，37％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ0.91(d，1H，OH)，3.97(m，2H，CH2)，4.94(m，1H，CH)，5.56(d，1H，NH)，7.30-7，44(m，5H，Ar-H)，7.70(s，1H，吡嗪-H)，7.81(s，1H，吡嗪-H)。
實(shí)施例184-(6-{[(1R)-2-羥基-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯酚 在與實(shí)施例1類似的步驟中，(2R)-2-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-苯乙醇(137mg，0.55mmol)和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯酚(151mg，0.60mmol)反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(70mg，38％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.16(s，1H，OH)，382(s，3H，OCH3)，3.90(m，2H，CH2)，4.92(m，1H，CH)，5.50(br s，1H，NH)，6.87(d，1H，J＝9Hz，ArH)，7.15-7.66(m，8H，ArH)，8.14(s，1H，吡嗪-H)m/z(ES)338(M++H)實(shí)施例196-氯-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]吡嗪-2-胺
與實(shí)施例1的步驟類似，4-甲氧基-α-(S)-甲芐胺(0.70mg，4.6mmol)和2，6-二氯吡嗪(0.6259g，4.20mmol)反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(873mg，79％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.56(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.84(m，1H，CH)，5.01(br s，1H，NH)，6.88(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.28(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.61(s，1H，吡嗪-H)，7.79(s，1H，吡嗪-H)。
實(shí)施例202-甲氧基-4-(6-{[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}吡嗪-2-基)苯酚 與實(shí)施例2類似，6-氯-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]吡嗪-2-胺(149.4mg，0.57mmol)和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯酚(156mg，0.62mmol)反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(71mg，35％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.59(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，3.79(s，3H，OCH3)，3.95(s，3H，OCH3)，4.95(m，2H，CH和NH)，5.98(br s，IH，OH)，6.87(AA′XX′，2H，ArH)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz，ArH)，7.33(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.43-7.49(m，2H，ArH)，7.66，(s，1H，吡嗪-H)，8.22(s，1H，吡嗪-H)m/z(ES)352(M++H)
實(shí)施例216-氯-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺 在二甲苯中2，6-二氯吡嗪(0.671mmol)和3-吡啶甲基胺(picolylamine)(2.014mmol)的混合物回流過夜。溶劑蒸發(fā)后，殘余物在CH2Cl2(100ml)和水(100ml)之間重懸。有機(jī)相被分離，水相用CH2Cl2提取(3×50ml)。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌(1×100ml)，干燥(Na2SO4)，并在真空中將溶劑去除。殘留物經(jīng)柱層析并用己烷∶乙酸乙酯梯度混合物進(jìn)行洗脫純化，得到所需的產(chǎn)物(93％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ4.61(d，J＝5.7Hz，2H，NCH2)，5.29(s，寬，1H，NH)，7.27(m，1H，吡啶-H)，7.30(m，IH，吡啶-H)，7.71(d，J＝7.8Hz，IR吡啶H)，7.85(s，1H，吡啶-H)，8.54(s，寬，1H，吡嗪-H)，8.61(s，寬，1H，吡嗪-H).
實(shí)施例222-甲氧基4-{6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚 在甲苯(10ml)中6-氯-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺(49mg，0.22mmol)，2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯酚(52mg，0.20mmol)，(PPh3)4Pd(23mg，0.020mmol)和Na2CO3溶液(0.22mmol，2M的溶液)的混合物加熱回流過夜。
溶劑去除后，殘余物溶解在CH2Cl2(150ml)中，干燥(Na2SO4)，過濾，并在真空中去除CH2Cl2，殘余物經(jīng)柱層析純化，用正己烷∶乙酸乙酯梯度混合物洗脫以得到所需的產(chǎn)物(62mg，75％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ3.94(br s，3H，CH3)，4.70(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，5.01(br s，1H，NH)，5.83(br s，1H，OH)，6.98(d，1H，J＝8.7Hz，ArH)，7.29(m，1H，Ar-H)，7.48(m，2H，ArH)，7.73(br d，1H，J＝8.7Hz，ArH)，7.83(s，1H，吡嗪-H)，8.30(s，1H，吡嗪-H)，8.54(m，1H，ArH)，8.70(s，1H，ArH).
m/z(ES)309(M++H)實(shí)施例23N-芐基-6-氯-N-甲基吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例21類似的步驟中，N-甲基芐胺和2，6-二氯吡嗪反應(yīng)，生成產(chǎn)物(70％).
1H-n.m.r.(CDCl3)δ3.11(s，3H，NCH3)，4.78(s，2H，ArCH2N)，7.24(d，/-6.9Hz，2H.ArH)，7.37-7.28(m，4H.ArH)，7.81(s，1H.吡嗪-H)，7.88(s，1H，吡嗪-H).
實(shí)施例244-{6-[芐基(甲基)氨基]吡嗪-2-基}-2-甲氧基苯酚
在與實(shí)施例22類似的步驟中，N-芐基-6-氯-N-甲基吡嗪-2-胺和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯酚反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(51％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ3.20(br s，3H，NCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.89(s，2H，CH2)，5.83(br s，1H，OH)，6.98(d，1H，J＝8.1Hz，ArH)，7.27(m，5H，Ar-H)，7.53(m，2H，ArH)，7.93(s，1H，吡嗪-H)，6.28(s，1H，吡嗪-H).
m/z(ES)322(M++H)實(shí)施例252-(6-氯吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉 與實(shí)施例21的步驟類似，四氫異喹啉和2，6-二氯吡嗪反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(95％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.99(t，J＝5.7Hz，2H，ArCH2CH2N)，3.86(t，J＝5.7Hz，2H，ArCH2CH2N)，4.73(s，2H，ArCH2N)，7.27-7.19(m，4H，ArH)，7.82(s，1H，吡嗪-H)，8.01(s，1H，吡嗪-H).
實(shí)施例264-[6-(3 4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡嗪-2-基]-2-甲氧基苯酚
與實(shí)施例22類似，2-(6-氯吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯酚反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(44％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)53.03(m，2H，CH2)，3.96(m，2H，CH2)，4.01(s，3H，OCH3)，4.83(s，SH，CH2)，5.87(br s，1H，OH)，7.04(m，1H，ArH)，7.21(m，3H，Ar-H)，7.56(m，2H，ArH)，8.07(br s，1H，吡嗪-H)，8.28(br s，1H，吡嗪-H).
m/z(ES)374(M+H+K)+.
實(shí)施例276-氯-N-(3，4-二氯芐基)吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例21類似的步驟中，3，4-二氯芐胺和2，6-二氯吡嗪反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(89％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ4.55(d，J＝6Hz，2H，NCH2)，5.01(s，寬，1H，NH)，7.18(dd，J＝2.1，2.1Hz，1H，ArH)，7.20(dd，J＝2.1，2.1Hz，1H，ArH)，7.45-7.41(m，2H，ArH)，7.77(s，1H，吡嗪-H)，7.86(s，1H，吡嗪-H).
實(shí)施例28
4-{6-[(3，4-二氯芐基)氨基]吡嗪-2-基]-2-甲氧基苯酚 在與實(shí)施例22類似的步驟中，6-氯-N-(3，4-二氯芐基)吡嗪-2-胺和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯酚反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(57％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ3.93(s，3H，CH3)，4.62(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，5.01(br s，1H，NH)，5.79(br s，1H，OH)，6.98(d，1H，J＝8.7Hz，ArH)，7.45(m，4H，ArH)，7.68(m，1H，ArH)，7.95(s，1H，吡嗪-H)，8.29(s，1H，吡嗪-H).
m/z(ES)376(M+).
實(shí)施例296-氟-N-(3，5-而甲氧基芐基)吡嗪-2-胺 在與實(shí)施例21類似的步驟中，3，5-二甲氧基芐胺和2，6-二氯吡嗪反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(91％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ3.78(s，6H，OCH3)，4.49(d，J＝5.4Hz，2H，NCH2)；5.12(br s，1H，NH)，6.39(t，J＝2.1Hz，1H，ArH)，6.50(d，J＝2.1Hz，2H，ArH)，7.75(s，1H，吡嗪-H)，7.82(s，1H吡嗪-H).
實(shí)施例30
4-{6-[(3，5-二甲氧基芐基)氨基]吡嗪-2-基}-2-甲氧基苯酚 與實(shí)施例22的步驟類似，6-氯-N-(3，5-二甲氧基芐基)吡嗪-2-胺和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯酚反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(88％)。
1H-n.m.r.(作為甲磺酸鹽)(d6-DMSO)δ2.39(s，3H，CH3SO3)，3.69(s，6H，OCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.51(s，2E，CH3)，6.36(d，1H，J＝2.1Hz，ArH)，6.57(d，2H，J＝2.1Hz，ArH)，6.83(d，1H，J＝8.1Hz，ArH)，7.54(m，2H，ArH)，7.87(s，1H，吡嗪-H)，8.29(s，1H，吡嗪-H).
m/z(ES)368(M++H)實(shí)施例316-氯-N-(2-呋喃甲基)吡嗪-2-胺 與實(shí)施例21類似，糠胺和2，6-二氯吡嗪反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(98％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ4.57(d，J＝5.7Hz，2H，NCH2)，5.01(s，寬，1H，NH)，6.30(d，J＝3.3Hz，1H，呋喃基-H)，6.35-6.33(m，2H，呋喃基-H)，7.81(s，1H，吡嗪-H)，7.84(s，1H，吡嗪-H).
實(shí)施例324-{6-[(2-呋喃甲基)氨基]吡嗪-2-基}-2-甲氧基苯酚 與實(shí)施例2的步驟類似，6-氯-N-(2-呋喃甲基)吡嗪-2-胺和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯酚反應(yīng)，生成該產(chǎn)物(92％)。
1H-n.m.r.(作為甲磺酸鹽)(d6-DMSO)δ2.38(s，3H，CH3SO3)，3.84(s，3H，OCH3)，4.59(s，2H，CH2)，6.33(s，1H，ArH)，6.38(s，1H，ArH)，6.87(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，7.52(m，3H，ArH)，7.86(brs，吡嗪-H)，8.30(br s，1H，吡嗪-H).
m/z(ES)298(M++H)實(shí)施例332-氯-4-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)苯酚 4-溴-2-氯苯酚(246mg，1.18mmol)、雙(pinacolato)二硼(332mg，1.3mmol)、氯化[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(26mg，0.035mmol)和乙酸鉀(222mg，2.26mmol)在無水甲醇(4mL)中的溶液被脫氣并在65℃加熱24h。冷卻后，反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，并經(jīng)硅藻土(Celite)過濾。減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)層析純化，使用二氯甲烷-己烷(90∶10)作為洗脫劑。進(jìn)而得到的硼酸鹽(boronate)(50mg)與6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(50mg，0.2mmol)在與實(shí)施例2類似的條件下反應(yīng)，并在使用二氯甲烷-乙醚(90∶10)作洗脫劑進(jìn)行層析后得到純的產(chǎn)物(44mg，68％)。
1H-n.m.r.δδ1.59(d，3H，J＝6.0Hz，CH3)，4.88(m，1H，CH)，5.08(br s，1NH)，5.69(br s，1H，NH)，7.07(d，1H J＝8.5Hz，ArH)，7.27-7.36(m，6H，Ar-H)，7.48(d，1H，J＝1.5Hz，ArH)，7.62(s，1H，吡嗪-H)，7.80(s，IH，吡嗪-H).
實(shí)施例346-(4-氨基苯基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺 在甲苯(20ml)中6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(1.10g，4.71mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯胺(1.10g，5.02mmol)，(PPh3)4Pd(580mg，0.5mmol)和Na2CO3溶液(2.6ml，2M溶液)的混合物加熱回流40h。冷卻后，混合物用水(30mL)稀釋，產(chǎn)物用乙酸乙酯提取(3×40ml)，有機(jī)層合并，并用鹽水(30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空中去除溶劑。殘留物經(jīng)柱層析純化，用己烷-乙酸乙酯(2∶3)作為洗脫劑，從極性部分中得到所需產(chǎn)物(0.86g，63％).
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.57(d，3H，J＝6.2Hz，CH3)，3.80(br s，2H，NH2)，4.92-4.99(m，2H，CH+NH)，6.69(d，2H，J＝6.7Hz，ArH)，7.21-7.40(m，5H，ArH)，7.72(d，2H，J＝6.7Hz，ArH)，7.57(s，1H，吡嗪-H)，8.16(s，1H，吡嗪-H)m/z(ES)291(M++H)
實(shí)施例356-[4-(乙氨基)苯基]-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺 酰胺(40mg，0.12mmol)的THF(5mL)溶液用固體LiAlH4(38mg，1mmol)處理，混合物在室溫?cái)嚢?h。然后依次與H2O(5ml)、2M NaOH(5ml)和水(10ml)反應(yīng)，結(jié)果產(chǎn)生的混懸物用乙酸乙酯提取(3×15ml)。合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)并在低壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)作為洗脫劑，產(chǎn)物是一種無色的固體(22rng，58％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.25(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，1.57(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，3.18(q，2H，J＝7.0Hz，CH2)，3.74(br s.1H，NH)，4.85-5.01(m，2H，CH+NH)，6.59-6.63(m，2H，ArH)，7.21-7,40(m，5H，ArH)，7.54(s，1H，吡嗪-H)，7.73-7.77(m，2H，ArH)，8.16(s，1H，吡嗪-H).
m/z(ES)319(M++H)實(shí)施例36N-[4-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2基)苯基]甲磺酰胺 向攪拌的6-(4-氨基苯基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(58mg，0.2mmol)的無水THE溶液(3mL)中加入三乙胺(70μL，0.5mmol)，溶液冷卻至0℃，甲磺酰氯(18.6μL，0.24mmol)逐滴加入，混合物升溫至室溫并過夜攪拌，加水(15mL)稀釋。產(chǎn)物經(jīng)乙酸乙酯提取(2×15mL)，合并的提取物用10％的Na2CO3水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。溶劑經(jīng)低壓去除，產(chǎn)物經(jīng)層析純化，用乙酸乙酯-己烷(3∶2)洗脫，產(chǎn)物是一淺黃色固體(54mg，73％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.59(d，3H，J＝6.2Hz，CH3)，3.01(s，3H，CH3)，4.96-5.01(m，2H，CH+NH)，6.52(br s，1H，NHSO2)，7.22-7.40(m，7H，ArH)，7.70(s，1H，吡嗪-H)，7.85-7.89(m，2H，ArH)，8.20(s，1H，吡嗪-H).
m/z(ES)369(M++H).
實(shí)施例37N-[4-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)苯基]環(huán)丙烷羧酰胺 在與實(shí)施例39類似的方法步驟中，6-(4-氨苯基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(58mg，0.2mmol)和環(huán)丙烷碳酰氯(cyclopropanecarbonylchloride)(25mg，0.24mmol)反應(yīng)，在使用乙酸乙酯-己烷(3∶2)進(jìn)行層析純化后得到純的產(chǎn)物(46mg，64％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ0.82-0.88(m，2H，CH2)，1.05-1.10(m，2H，CH2)，1.49-1.60(m，4H，CH，CH3)，4.91-4.9(m，2H，CH+NH)，7.23-7.40(m，5H，ArH)，7.56(AA′XX′，2H，ArH)，7.65(s，1H，吡嗪-H)，7.85(AA′XX′，2H，ArH)，8.21(s，1H，吡嗪-H).
m/z(ES)359(M++H).
實(shí)施例381-吡啶-3-基乙酮肟 在鹽酸羥胺(3.44g)的水溶液(20ml)中加入NaOH(20％，30ml)。立即加入酮(5g，41mmol)，混合物在室溫?cái)嚢?，直至TLC檢測不到酮為止。溶劑在真空中蒸餾去除，殘余物用CH2Cl2提取(3×100ml)，干燥(Na2SO4)。在過濾和除去溶劑后，粗的酮肟在CH2Cl2/正己烷中重結(jié)晶。
1H-n.m.r(CDCl3)δ2.31(s，3H，CH3)，7.33(dd，J＝4.8，4.8Hz，1H，ArH)，7.97(ddd，J＝8.1，1.8，1.8Hz，1H，ArH)，8.61(dd，J＝5.1，1.8Hz，1H，ArH)，8.96(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，10.62(s，1H，OH).
實(shí)施例391-(3-氯苯基)乙酮肟 酮(2.0g，13mmol)、鹽酸羥胺(0.98g，14mmol)、NaOH(10％，4ml)、水(6.2ml)和乙醇的混合物加熱回流2小時(shí)。冰上冷卻后，酮肟沉淀經(jīng)抽濾收集。粗產(chǎn)物在在CH2Cl2/正己烷中重結(jié)晶(1.88g，86％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.28(s，3H，CH3)，7.51(s，4H，ArH)，8.67(s，1H，OH).
實(shí)施例401-(3-氯苯基)乙胺 在無水THF(100ml)中的酮肟(1g，6mmol)和LiAlH4(0.27g)的混合物在干燥N2下加熱回流過夜。反應(yīng)混合物在冰水中冷卻并用水(60mL)淬火。在室溫?cái)噭踊旌衔锇雮€(gè)小時(shí)，然后通過Celite過濾。無機(jī)鹽用EtOAc洗滌(3×100ml)。濾液在低壓下濃縮，并用2MHCl(50ml)稀釋，水相用Et2O(2×70ml)洗滌。水相用40％NaOH水溶液堿化，產(chǎn)物用Et2O提取(3×50ml)。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌并干燥(MgSO4)。在真空中去除溶劑后，得到純的胺(0.65g，71％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.38(d，J＝6.6Hz，3H，CH-CH3)，1.63(brs，2H，NH2)，4.13-4.06(m，1H，CH-CH3)，7.23-7.18(m，3H，ArH)，7.35(s，1H，ArH).
實(shí)施例411-吡啶-3-基乙胺
0℃時(shí)，在含有酮肟(4.85g，36mnol)和Zn粉末(12g)的混合物中，緩慢加入濃HCl(50ml)，并劇烈攪拌。當(dāng)初始的劇烈反應(yīng)平息后，混合物加熱回流直至TLC分析表明所有的酮肟都已消耗為止。冷卻至室溫后，強(qiáng)酸性的混合物用CH2Cl2提取(2×75ml)。然后，反應(yīng)混合物用50％KOH溶液變成強(qiáng)堿性。去除溶劑后，殘留物用沸騰的甲醇提取(4×100ml)。蒸餾除去MeOH留下粗的胺，其不經(jīng)提純在隨后的反應(yīng)中使用。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.07(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，1.37(br s，2H，NH2)，3.84(q，J＝4.6Hz，1H，CH-CH3)，6.93(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H，ArH)，7.38(ddd，J＝7.8，2.1，1.5Hz，1H，ArH)，8.15(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H，ArH)，8.27(d，J＝2.1Hz，1H，ArH).
篩選建立TELJAK細(xì)胞系用U937 mRNA作為模板，使用寡核苷酸5TEL(5′-GGAGGA TCCTGA TCT CTC TCG CTG TGA GAC-3′)和3TEL(5′-AGGCGTC GACTTC TTC TTC ATGGTT CTG-3′)通過PCR擴(kuò)增TEL的包含1-487核苷酸的編碼區(qū)域。在引物5TEL中存在一個(gè)BamH I位點(diǎn)，在引物3TEL中插入一個(gè)Sal I位點(diǎn)。使用Taq DNA聚合酶(Gibco/BRL)以及U937mRNA模板，用PCR產(chǎn)生包含JAK2(核苷酸2994-3914；；JAK2F5’-ACGC GTC GAC GGT GCC TTT GAA GAC CGG GAT-3’；JAK2R5’-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3’)和JAK3(核苷酸2520-3469；JAK3F 5’-GAAGTC GACTAT GCC TGCGAA GAC CCC ACG ATC TT-3’；JAK3R 5’-GGATCT AGACTA TGAAAA GGA CAT GGA GTG GTG TTT-3’)激酶結(jié)構(gòu)域的區(qū)域。在JAK2和JAK3中的正向引物插入一個(gè)SalI位點(diǎn)，在JAK2的反向引物中插入一個(gè)Not I位點(diǎn)，在JAK3的反向引物中加入一個(gè)Xba I位點(diǎn)。
對TEL PCR產(chǎn)物用BamH I/Sal I進(jìn)行消化，對JAK2 PCR產(chǎn)物用Sal I/Not I進(jìn)行消化，隨后進(jìn)行連接并克隆到用BamH I-Not I(pTELJAK2)消化的哺乳動物表達(dá)載體pTRE2(Clontech)中得到TEL/Jak2的融合體。
用pTELJAK2或pTELJAK3進(jìn)行轉(zhuǎn)染生長因子依賴性的攜帶pTET-off質(zhì)粒(Clontech)的骨髓單核細(xì)胞系BaF3，并選擇不依賴生長因子的細(xì)胞。BaF3野生型細(xì)胞在DMEM 10％FCS，10％WEHI 3B條件培養(yǎng)基中生長。BaF3 TELJAK細(xì)胞在DMEM10％Tet-SystemApproved FBS(沒有WEHI 3B的條件培養(yǎng)基)中培養(yǎng)。
細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行如下從培養(yǎng)基中收獲細(xì)胞制備得到細(xì)胞懸浮物(在本試驗(yàn)中的細(xì)胞應(yīng)該是在對數(shù)生長期的后期并且是高存活性的)。細(xì)胞用正確的生長培養(yǎng)基稀釋成1.1×終濃度(從50000細(xì)胞/mL到200,000細(xì)胞/mL，因細(xì)胞系而異)。
在平底的96孔板中加入受試化合物(10μL，10×終濃度)。加入細(xì)胞懸浮物(90μL/孔)，培養(yǎng)板在37℃，5％CO2下溫育40小時(shí)。加入MTT(20μL/孔，5mg/mL的PBS溶液)，并將培養(yǎng)板放回培養(yǎng)箱進(jìn)一步溫育6小時(shí)。加入裂解緩沖液(100μL/孔，10％SDS，0.01N HCl)，培養(yǎng)板在培養(yǎng)箱中存儲過夜。然后在590nm下讀取培養(yǎng)板的吸光值。
激酶的試驗(yàn)或者采用96孔基于捕捉(capture based)的ELISA試驗(yàn)，或者采用Alphascreen蛋白酪氨酸激酶試劑盒在384孔Optiplates(Packard)中進(jìn)行。在任何情況下，均使用大約1.5mg親和純化的PTK結(jié)構(gòu)域，并在50mM HEPES，pH 7.5，10mM MgCl2，150mM NaCl和10nM-1mMATP下進(jìn)行。使用生物素化的底物biotin？EGPWLEEEEEAYGWMDF？NH2(終濃度5mM)作為底物。在每個(gè)ELISA試驗(yàn)中，在轉(zhuǎn)移到抗生物素蛋白包被的ELISA板后用過氧化物酶連接的抗磷酸化酪氨酸(anti-phospho-tyrosine)抗體PY20對酪氨酸磷酸化進(jìn)行定量。在Alphascreen試驗(yàn)中，在柔和的光線下加入Alphascreen磷酸化酪氨酸受體珠，然后加入鏈霉抗生物素蛋白供體珠。在BMG Fluorostar上讀取ELISA板，在Packard Fusion Alpha上讀取Alphascreen板。在加入ATP前的15分鐘，加入抑制劑。抑制劑在DMSO水溶液中加入，其中的DMSO的濃度不超過1％。
結(jié)果一系列化合物的活性在表1給出。在濃度為50μM時(shí)具有抑制50％細(xì)胞生長能力的化合物(在標(biāo)準(zhǔn)條件下測定，見方法)以“+”注明。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解在不偏離本發(fā)明所廣泛描述的精神或范圍內(nèi)可以對本發(fā)明特定實(shí)施例進(jìn)行不同的變化或修飾。因此，本文的實(shí)施例可以認(rèn)為是解釋性的，而不是限制性的。
表1在轉(zhuǎn)化的細(xì)胞系(Tel-Jak2和Tel-Jak3)中，50μM的2-氨基-6-carba-二取代的吡嗪和2-氨基-6-carba-二取代的吡啶表現(xiàn)的抑制生長的能力(＞50％)。


參考文獻(xiàn)Spiotto MT，和Chung TD.(2000)STAT3 mediates IL-6-inducedgrowth inhibition，in the human prostate cancer cell line LNCaP.Prostate42 88-98.
權(quán)利要求
1.一種具有如下通式的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式或非對映體，其中R1是H、C1-4烷基Q是一個(gè)鍵、或C1-4烷基A是芳基、雜芳基，其任選地由0-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立的選自鹵素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、CN、芳基、雜芳基、OCF3、OC1-4烷基、OC2-5烷基NR4R5、O芳基、O雜芳基、CO2R4、CONR4R5、硝基、NR4R5、C1-4烷基NR4R5、NR6C1-4烷基NR4R5、NR4COR5、NR6CONR4R5、NR4SO2R5；R4、R5分別獨(dú)立的是H、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基、或者R4和R5可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR7的原子的任選地取代的3-8元環(huán)；R6選自H、C1-4烷基；R7選自H、C1-4烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基；R2是0-2個(gè)取代基，其獨(dú)立的選自鹵素、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、C1-4烷基NR8R9、OC1-4烷基NR8R9、CO2R8、CONR8R9、NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9；R8和R9各自獨(dú)立的是H、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基、或者R8和R9可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR11的原子的任選地取代的3-8元環(huán)；R10選自H、C1-4烷基、芳基或雜芳基；R11選自H、C1-4烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基；Y是鹵素、OH、NR12R13、NR12COR13、NR12CONR13、N12SO2R13；R12和R13各自獨(dú)立的是H、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基、或者R12和R13可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR14的原子的任選地取代的3-6元環(huán)；R14選自H、C1-4烷基；n＝0-4W選自H、C1-4烷基、C2-6鏈烯基，其中C1-4烷基或C2-6鏈烯基可以任選地被C1-4烷基、OH、OC1-4烷基和NR15R16取代；R15和R16各自獨(dú)立的是H、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基、或者R15和R16可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR17的原子的任選地取代的3-8元環(huán)；R17選自H、C1-4烷基；其中，當(dāng)Y是OH或NHCOCH3時(shí)，R2是1-2個(gè)取代基；其中，當(dāng)Y是NH2且R2不存在時(shí)，Y在對位。
2.選自通式II的化合物的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式或非對映體，其中R1是H、C1-4烷基Q是一個(gè)鍵、或C1-4烷基A是芳基、雜芳基，其任選地由0-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立的選自鹵素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、CN、芳基、雜芳基、OCF3、OC1-4烷基、OC2-5烷基NR4R5、O芳基、O雜芳基、CO2R4、CONR4R5、NR4R5、C1-4烷基NR4R5、NR6C1-4烷基NR4R5、NR4COR5、NR6CONR4R5、NR4SO2R5；R4、R5分別獨(dú)立的是H、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基、或者R4和R5可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR7的原子的任選地取代的3-8元環(huán)；R6選自H、C1-4烷基；R7選自H、C1-4烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基；R2是0-2個(gè)取代基，其獨(dú)立的選自鹵素、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、C1-4烷基NR8R9、OC1-4烷基NR8R9、CO2R8、CONR8R9、NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9；R8和R9各自獨(dú)立的是H、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基、或者R8和R9可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR11的原子的任選地取代的3-8元環(huán)；R10選自H、C1-4烷基、芳基或雜芳基；R11選自H、C1-4烷基、芳基、雜芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基雜芳基；Y是鹵素、OH、NR12R13、NR12COR13、NR12CONR13、N12SO2R13；R12和R13各自獨(dú)立的是H、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基、或者R12和R13可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR14的原子的任選地取代的3-6元環(huán)；R14選自H、C1-4烷基；n＝0-4W選自H、C1-4烷基、C2-6鏈烯基，其中C1-4烷基或C2-6鏈烯基可以被C1-4烷基、OH、OC1-4烷基和NR15R16任選地取代；R15和R16各自獨(dú)立的是H、C1-4烷基、C1-4烷基環(huán)烷基、C1-4烷基環(huán)雜烷基、或者R15和R16可以結(jié)合形成任選地含有一個(gè)選自O(shè)、S、NR17的原子的任選地取代的3-8元環(huán)；R17選自H、C1-4烷基；其中，當(dāng)Y是OH或NHCOCH3時(shí)，R2是1-2個(gè)取代基；其中，當(dāng)Y是NH2且R2不存在時(shí)，Y在對位。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2且W是C1-4烷基的化合物，其中該化合物攜帶W的手性碳具有S手性。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中該化合物是R和S異構(gòu)體的混合物，且該混合物包含至少70％的S異構(gòu)體。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中該化合物包含至少80％的S異構(gòu)體。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中該化合物包含至少90％的S異構(gòu)體。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中該化合物包含至少95％的S異構(gòu)體。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中該化合物包含至少99％的S異構(gòu)體。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物選自如下一組
10.一種包含載體和至少一種權(quán)利要求1到9任一項(xiàng)的化合物的組合物。
11.一種治療蛋白激酶相關(guān)疾病狀態(tài)的方法，該方法包括施用有效治療量的至少一種權(quán)利要求1到9任一項(xiàng)的化合物，或有效治療量的權(quán)利要求10的組合物。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中的疾病狀態(tài)涉及受體酪氨酸激酶，其選自如下組成的組EGF、HER2、HER3、HER4、IR、IGF-1R、IRR、PDGFRα、PDGFRβ、CSFIR、C-Kit、C-fms、Flk-1R、Flk4、KDR/Flk-1、Flt-1、FGFR-1R、FGFR-2R、FGFR-3R和FGFR-4R。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中的疾病狀態(tài)涉及細(xì)胞酪氨酸激酶，其選自如下組成的組Src、Frk、Btk、Csk、Abl、ZAP70、Fes/Fps、Fak、Ack、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中的疾病狀態(tài)涉及一種酪氨酸激酶，其選自由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成的組。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中的疾病狀態(tài)涉及一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，其選自如下組成的組ERK2、c-Jun、p38 MAPK、PKA、PKB、PKC、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10和CDKll。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中的疾病狀態(tài)選自如下組成的組特應(yīng)性，如過敏性哮喘、遺傳過敏性皮炎(濕疹)和過敏性鼻炎；細(xì)胞介導(dǎo)的超敏感性，如過敏性接觸性皮炎和過敏性肺炎；風(fēng)濕性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎、Sjgren’s綜合征、硬皮病、多肌炎、強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎；其它的自身免疫性疾病如I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺紊亂和阿爾茨海默氏癥；病毒性疾病如Epstein Barr病毒(EBV)、乙肝病毒、丙肝病毒、HIV、HTLV 1、水痘一帶狀皰疹病毒(VZV)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)；癌癥如白血病、淋巴瘤和前列腺癌。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中的疾病狀態(tài)選自肉瘤、癌瘤和白血病中的一種或多種。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中的蛋白激酶相關(guān)的疾病狀態(tài)選自纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、膽管癌、絨膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚性癌、Wilms瘤、子宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室鼓膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦脊膜瘤、黑色素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中的一種或多種。
19.一種根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中蛋白激酶相關(guān)的疾病狀態(tài)是一種癌，其形成于乳腺、前列腺、腎臟、膀胱或結(jié)腸組織。
20.一種根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中蛋白激酶相關(guān)的疾病狀態(tài)是產(chǎn)生于脂肪組織的增生或惡性的紊亂。
21.一種根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中增生或惡性的紊亂是一種脂肪細(xì)胞瘤。
22.權(quán)利要求21的方法，其中脂肪細(xì)胞瘤是脂肪瘤、纖維脂瘤、成脂細(xì)胞瘤、脂肪過多癥、hibemoma、血管瘤和脂肪肉瘤中的一種或多種。
23.至少一種權(quán)利要求1到9任一項(xiàng)的化合物在制備治療蛋白激酶相關(guān)疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
24.一種藥物組合物，包含有效治療量的至少一種權(quán)利要求1到9任一項(xiàng)的能夠治療蛋白激酶相關(guān)疾病狀態(tài)的化合物，和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明描述了通式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑合物、非對映體的晶體形式。同時(shí)描述了一種應(yīng)用式(I)的化合物治療蛋白激酶相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法。
文檔編號A61P37/08GK1656082SQ03811735
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月23日
發(fā)明者克里斯托弗·約翰·伯恩斯, 部先永, 安德魯·弗雷德里克·威爾克斯 申請人:西托匹亞有限公司