專利名稱：苯并呋喃衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物，特別是用作活化的凝血因子X的抑制劑的苯并呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
背景技術(shù)：
近年來，隨著生活習(xí)慣的西方化和人口的老齡化，血栓栓塞疾病例如心肌梗塞形成、腦梗塞和外周動(dòng)脈血栓形成逐年增加，并且治療它們的社會(huì)意義已經(jīng)變得越來越大。
在血栓栓塞疾病的療法中，抗凝血療法，以及溶解纖維蛋白療法和抗血小板療法加入到(takes part in)醫(yī)學(xué)療法中用于治療和預(yù)防血栓形成(Sogorinsho 412141-2145，1989)。特別是在預(yù)防血栓形成中，對(duì)長(zhǎng)期給藥持續(xù)的安全性和可靠的及適當(dāng)?shù)某尸F(xiàn)的抗凝血活性是必要的。一種香豆素衍生物，尤其是華法林鉀，作為唯一可得到的口服抗凝血藥在全世界已被經(jīng)常使用。然而，由于因作用機(jī)制引起的特性，它需要長(zhǎng)的時(shí)間才能顯示出藥物效力并且具有非常長(zhǎng)的血液半衰期，盡管表現(xiàn)藥物效力的濃度范圍相對(duì)窄并且在個(gè)體間也顯示顯著的差異。因?yàn)檫@些原因，抗凝血能力很難被控制(Journal of ClinicalPharmacology，1992，第32卷，第196-209頁；NEW ENGLANDJOURNAL OF MEDICINE，1991，第324卷，第26期，第1865-1875頁)。另外，可存在藥物副反應(yīng)例如出血、噁心、嘔吐、腹瀉、脫發(fā)等風(fēng)險(xiǎn)，因此，它們的臨床應(yīng)用非常困難，因而需要開發(fā)有用的和易于控制使用(handle)的抗凝血藥。
另外，增強(qiáng)血液凝固能力是顯著引起非穩(wěn)定性心絞痛、腦栓塞、腦動(dòng)脈栓塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺栓塞、伯格氏病、深度靜脈血栓形成、彌漫性血管內(nèi)凝血、人造心臟瓣膜置換后的血栓形成、體外循環(huán)期間血液循環(huán)重建和血栓形成后再阻塞等的因素之一。因此，需要顯示良好劑量應(yīng)答和較低的出血風(fēng)險(xiǎn)、伴隨很少的副作用并可在口服給藥后發(fā)揮充分效果的出色的抗凝血藥(Thrombosis Research，1992，第68卷，第507-512頁)。凝血酶不僅參與血纖蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)檠w蛋白，后者為凝血級(jí)聯(lián)的最后階段，而且也深入?yún)⑴c血小板的激活和聚集(Matsuo，O.，“t-PA and Pro-UK”，Gakusaikikaku，1986，第5-40頁)，并且它們的抑制劑作為新藥開發(fā)的目標(biāo)一直是抗凝血藥研究的核心。然而，凝血酶抑制劑口服給藥時(shí)顯示低的生物利用度并且也存在關(guān)于安全性的缺點(diǎn)，例如作為副作用之一的出血傾向(Biomedica Biochimica Acta，1985，第44卷，第1201-1210頁)，迄今，還沒有能夠口服給藥的凝血酶抑制劑上市。
活化的凝血因子X是位于外源性和內(nèi)源性凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)反應(yīng)兩者的常見途徑的位置中的關(guān)鍵酶。Xa因子位于凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)中的凝血酶上游。因此，抑制Xa因子在抑制凝血系統(tǒng)中可能比抑制凝血酶更為有效和更有特異性(Thrombosis Research，1980，第19卷，第339-349頁)。
因此，在活化的凝血因子X抑制劑當(dāng)中，后者抑制凝血因子Xa并顯示獨(dú)特的酶選擇性和高生物利用度，與現(xiàn)有的抗凝血藥相比較，它被期望在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)控制其抗凝血活性，因而在口服給藥時(shí)可表現(xiàn)優(yōu)越的治療作用。因此，開發(fā)可口服給予的新的活化的凝血因子X抑制劑(FXa抑制劑)已成為迫切的需要。
具有活化的凝血因子X抑制作用的已知化合物的實(shí)例包括用于預(yù)防或者治療血栓形成的硫代苯甲酰胺化合物(WO99/42439)。
下面的苯并呋喃化合物也是已知的(Indian Journal of HeteroCyclic Chemistry，1994，第3卷，第3247-3252頁)，但所述文獻(xiàn)未提及化合物對(duì)活化的凝血因子X的抑制作用。
下式稠合的雙環(huán)酰胺化合物也是已知的 其具有抑制激活的淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)的活性并且用作預(yù)防或者治療自身免疫性疾病的藥物(WO 02/12189)。WO 02/12189也未提及對(duì)活化的凝血因子X的抑制作用。在小冊(cè)子(pamphlet)中已公開具有吡啶和呋喃的稠合環(huán)的化合物，環(huán)上的酰胺和氨基甲?；欢〈蝗欢?，所述化合物在氨基甲酰基的氮原子上全都具有苯環(huán)，所述苯環(huán)由X和Y同時(shí)取代。
發(fā)明公開本發(fā)明提供對(duì)活化的凝血因子X具有優(yōu)越的抑制作用的新的苯并呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明已深入研究并且發(fā)現(xiàn)下式的苯并呋喃衍生物對(duì)活化的凝血因子X具有優(yōu)越的抑制作用并已完成本發(fā)明。
即本發(fā)明如下(i)以下式[1]的苯并呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中x為式-N＝或式-CH＝的基團(tuán)；
Y為任選取代的氨基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的飽和雜環(huán)基；A為單鍵、在鏈內(nèi)或鏈的末端任選具有雙鍵的碳鏈或者氧原子；R1為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基或由低級(jí)烷基任選取代的氨基；下式的環(huán)B為任選取代的苯環(huán) 和R3為氫原子或低級(jí)烷基。
(ii)根據(jù)(i)的化合物，其中環(huán)B為由獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代的苯環(huán)鹵原子、任選取代的低級(jí)烷基、羥基、任選取代的低級(jí)烷氧基、由任選取代的飽和雜環(huán)基取代的氧基、取代的羰基、任選取代的氨基、硝基、氰基、4，5-二氫噁唑基或下式的基團(tuán) 和對(duì)于Y，“任選取代的環(huán)烷基”為由選自任選取代的氨基、任選取代的選自下式的結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)和任選取代的低級(jí)烷基的基團(tuán)任選取代的環(huán)烷基 和 (iii)根據(jù)(ii)的化合物，其中對(duì)于Y而言，“任選取代的飽和雜環(huán)基”為由選自以下的基團(tuán)任選取代的飽和雜環(huán)基(1)低級(jí)烷基，(2)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(3)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基取代的哌啶基，(6)選自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氫噁唑基和噻唑基的不飽和雜環(huán)基，
(7)低級(jí)烷?；?8)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷?；?，(9)由吡啶基取代的羰基，(10)低級(jí)烷基磺?；?，(11)低級(jí)烷氧基羰基，(12)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基，和(13)氧代基團(tuán)；對(duì)于Y，“任選取代的氨基”為由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(1)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(2)低級(jí)烷基，和(3)低級(jí)烷氧基羰基；對(duì)Y的作為環(huán)烷基上的取代基的“任選取代的氨基”為由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(1)低級(jí)烷基，(2)環(huán)烷基，(3)羥基-低級(jí)烷基，(4)由低級(jí)烷基取代的1，3-二氧六環(huán)基，(5)由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷?；?，(c)由被低級(jí)烷基取代的氨基取代的低級(jí)烷?；?，(d)低級(jí)烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低級(jí)烷基，(7)由低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷基，(8)由羧基取代的低級(jí)烷基，(9)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基甲酰基取代的低級(jí)烷基，(10)由芳基取代的低級(jí)烷基，(11)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(12)低級(jí)烷氧基羰基，(13)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷酰基，
(14)低級(jí)烷?；?，(15)嘧啶基，(16)由嗎啉基取代的低級(jí)烷?；?17)低級(jí)烷基磺?；?18)由低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?，(19)由芳基取代的羰基，(20)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷?；?，(21)由低級(jí)烷酰氧基取代的低級(jí)烷?；?，(22)由羥基取代的芳基，和(23)羥基-低級(jí)烷?；?；對(duì)Y的作為環(huán)烷基上的取代基的“任選取代的選自下式的結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)” 和 為選自下式的基團(tuán) 和 其由氧代基團(tuán)任選取代；對(duì)Y的作為環(huán)烷基上的取代基的“任選取代的低級(jí)烷基”為由選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基(1)氧代吡咯烷基，(2)氧代嗎啉基，和(3)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷?；?；作為對(duì)環(huán)B的取代基的“任選取代的低級(jí)烷基”為由選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基
(1)低級(jí)烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲?；?a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)低級(jí)烷氧基，(4)由嗎啉基取代的羰基，(5)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羥基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羥基；作為對(duì)環(huán)B的取代基的“任選取代的低級(jí)烷氧基”為由選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷氧基(1)羧基，(2)低級(jí)烷氧基羰基，(3)低級(jí)烷氧基，(4)羥基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基任選取代的氨基氧基，(6)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，(7)由嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羥基哌啶基取代的羰基，(9)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低級(jí)烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基、(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷酰基，(13)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲?；?a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基團(tuán)；
作為對(duì)環(huán)B的取代基的“由任選取代的飽和雜環(huán)基取代的氧基”為由被芳基任選取代的雜環(huán)基取代的氧基；作為對(duì)環(huán)B的取代基的“取代的羰基”為由選自以下的基團(tuán)取代的羰基(1)低級(jí)烷氧基，(2)羥基，(3)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基，(c)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(d)羥基-低級(jí)烷基，(e)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基，(f)由芳基取代的低級(jí)烷基，和(g)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(4)嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代嗎啉基，(5)羥基哌啶基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基，(7)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基，和(8)低級(jí)烷基-哌嗪基；作為對(duì)環(huán)B的取代基的“任選取代的氨基”為由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(1)低級(jí)烷基，(2)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(3)羥基-低級(jí)烷基，(4)低級(jí)烷?；?5)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷?；?，(6)羥基-低級(jí)烷?；?7)由低級(jí)烷酰氧基取代的低級(jí)烷?；?，(8)由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的低級(jí)烷酰基(a)低級(jí)烷基和(b)低級(jí)烷酰基，(9)低級(jí)烷氧基羰基，(10)由芳基取代的低級(jí)烷氧基羰基，
(11)由低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?12)低級(jí)烷基磺?；?，和(13)由嗎啉基取代的低級(jí)烷基磺?；?。
(iv)根據(jù)(iii)的化合物，其中B為未取代的苯環(huán)；和Y為由選自以下的基團(tuán)任選取代的飽和雜環(huán)基(1)低級(jí)烷基，(2)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(3)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基取代的哌啶基，(6)選自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氫噁唑基和噻唑基的不飽和雜環(huán)基，(7)低級(jí)烷?；?，(8)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷?；?9)由吡啶基取代的羰基，(10)低級(jí)烷基磺?；?，(11)低級(jí)烷氧基羰基，(12)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基，和(13)氧代基團(tuán)。
(v)根據(jù)(iii)的化合物，其中B為未取代的苯環(huán)；和Y為由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(1)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(2)低級(jí)烷基，和(3)低級(jí)烷氧基羰基。
(vi)根據(jù)(iii)的化合物，其中B為未取代的苯環(huán)；和Y為由以下基團(tuán)任選取代的環(huán)烷基A)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(1)低級(jí)烷基，(2)環(huán)烷基，
(3)羥基-低級(jí)烷基，(4)由低級(jí)烷基取代的1，3-二氧六環(huán)基，(5)由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷酰基，(c)由被低級(jí)烷基取代的氨基取代的低級(jí)烷?；?，和(d)低級(jí)烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低級(jí)烷基，(7)由低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷基，(8)由羧基取代的低級(jí)烷基，(9)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，(10)由芳基取代的低級(jí)烷基，(11)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(12)低級(jí)烷氧基羰基，(13)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷酰基，(14)低級(jí)烷?；?15)嘧啶基，(16)由嗎啉基取代的低級(jí)烷酰基，(17)低級(jí)烷基磺?；?18)由低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?，(19)由芳基取代的羰基，(20)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷?；?21)由低級(jí)烷酰氧基取代的低級(jí)烷?；?22)由羥基取代的芳基，和(23)羥基-低級(jí)烷?；?；B)選自下式的結(jié)構(gòu)式的基團(tuán) 和 其由氧代基團(tuán)任選取代；或
C)由選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基(1)氧代吡咯烷基，(2)氧代嗎啉基，和(3)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷?；?br> (vii)根據(jù)(iii)的化合物，其中環(huán)B為由被選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基取代的苯環(huán)(1)低級(jí)烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲酰基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)低級(jí)烷氧基，(4)由嗎啉基取代的羰基，(5)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羥基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羥基；和Y為由選自以下的基團(tuán)任選取代的飽和雜環(huán)基(1)低級(jí)烷基，(2)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(3)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基取代的哌啶基，(6)選自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氫噁唑基和噻唑基的不飽和雜環(huán)基，(7)低級(jí)烷酰基，(8)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷?；?，(9)由吡啶基取代的羰基，(10)低級(jí)烷基磺?；?11)低級(jí)烷氧基羰基，
(12)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基，和(13)氧代基團(tuán)。
(viii)根據(jù)(iii)的化合物，其中環(huán)B為由被選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基取代的苯環(huán)(1)低級(jí)烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲?；?a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)低級(jí)烷氧基，(4)由嗎啉基取代的羰基，(5)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羥基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羥基；和Y為由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(1)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(2)低級(jí)烷基，和(3)低級(jí)烷氧基羰基。
(ix)根據(jù)(iii)的化合物，其中環(huán)B為由被選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基取代的苯環(huán)(1)低級(jí)烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲酰基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)低級(jí)烷氧基，(4)由嗎啉基取代的羰基，(5)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羥基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羥基；和
Y為由以下基團(tuán)任選取代的環(huán)烷基A)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(1)低級(jí)烷基，(2)環(huán)烷基，(3)羥基-低級(jí)烷基，(4)由低級(jí)烷基取代的1，3-二氧六環(huán)基，(5)由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷酰基，(c)由被低級(jí)烷基取代的氨基取代的低級(jí)烷?；?，和(d)低級(jí)烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低級(jí)烷基，(7)由低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷基，(8)由羧基取代的低級(jí)烷基，(9)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，(10)由芳基取代的低級(jí)烷基，(11)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(12)低級(jí)烷氧基羰基，(13)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷?；?，(14)低級(jí)烷?；?，(15)嘧啶基，(16)由嗎啉基取代的低級(jí)烷?；?，(17)低級(jí)烷基磺?；?，(18)由低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?，(19)由芳基取代的羰基，(20)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷?；?，(21)由低級(jí)烷酰氧基取代的低級(jí)烷?；?，(22)由羥基取代的芳基，和(23)羥基-低級(jí)烷?；?；B)選自下式的結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)
和 其由氧代基團(tuán)任選取代；或C)由選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基(1)氧代吡咯烷基，(2)氧代嗎啉基，和(3)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷酰基。
(x)根據(jù)(iii)的化合物，其中環(huán)B為由被選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷氧基取代的苯環(huán)(1)羧基，(2)低級(jí)烷氧基羰基，(3)低級(jí)烷氧基，(4)羥基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基任選取代的氨基氧基，(6)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，(7)由嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羥基哌啶基取代的羰基，(9)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低級(jí)烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基、(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷?；?，(13)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲?；?a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基團(tuán)；和
Y為由選自以下的基團(tuán)任選取代的飽和雜環(huán)基(1)低級(jí)烷基，(2)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(3)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基取代的哌啶基，(6)選自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氫噁唑基和噻唑基的不飽和雜環(huán)基，(7)低級(jí)烷酰基，(8)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷酰基，(9)由吡啶基取代的羰基，(10)低級(jí)烷基磺酰基，(11)低級(jí)烷氧基羰基，(12)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基，和(13)氧代基團(tuán)。
(xi)根據(jù)(iii)的化合物，其中環(huán)B為由被選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷氧基取代的苯環(huán)(1)羧基，(2)低級(jí)烷氧基羰基，(3)低級(jí)烷氧基，(4)羥基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基任選取代的氨基氧基，(6)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，(7)由嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羥基哌啶基取代的羰基，(9)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低級(jí)烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基、(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷酰基，(13)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲?；?a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基團(tuán)；和Y為由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(1)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(2)低級(jí)烷基，和(3)低級(jí)烷氧基羰基。
(xii)根據(jù)(iii)的化合物，其中環(huán)B為由被選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷氧基取代的苯環(huán)(1)羧基，(2)低級(jí)烷氧基羰基，(3)低級(jí)烷氧基，(4)羥基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基任選取代的氨基氧基，(6)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，(7)由嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羥基哌啶基取代的羰基，(9)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低級(jí)烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基、(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷?；?，(13)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲?；?a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基團(tuán)；和
Y為由以下基團(tuán)任選取代的環(huán)烷基A)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(1)低級(jí)烷基，(2)環(huán)烷基，(3)羥基-低級(jí)烷基，(4)由低級(jí)烷基取代的1，3-二氧六環(huán)基，(5)由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷?；?c)由被低級(jí)烷基取代的氨基取代的低級(jí)烷?；?，和(d)低級(jí)烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低級(jí)烷基，(7)由低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷基，(8)由羧基取代的低級(jí)烷基，(9)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，(10)由芳基取代的低級(jí)烷基，(11)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(12)低級(jí)烷氧基羰基，(13)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷?；?14)低級(jí)烷?；?，(15)嘧啶基，(16)由嗎啉基取代的低級(jí)烷?；?，(17)低級(jí)烷基磺?；?，(18)由低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?19)由芳基取代的羰基，(20)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷酰基，(21)由低級(jí)烷酰氧基取代的低級(jí)烷酰基，(22)由羥基取代的芳基，和(23)羥基-低級(jí)烷酰基；B)選自下式的結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)
和 其由氧代基團(tuán)任選取代；或C)由選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基(1)氧代吡咯烷基，(2)氧代嗎啉基，和(3)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷酰基。
(xiii)根據(jù)(iii)的化合物，其中環(huán)B為由被選自以下的基團(tuán)取代的羰基取代的苯環(huán)(1)低級(jí)烷氧基，(2)羥基，(3)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基，(c)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(d)羥基-低級(jí)烷基，(e)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基，(f)由芳基取代的低級(jí)烷基，和(g)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(4)嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代嗎啉基，(5)羥基哌啶基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基，(7)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基，和(8)低級(jí)烷基-哌嗪基；和Y為由選自以下基團(tuán)任選取代的飽和雜環(huán)基(1)低級(jí)烷基，(2)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(3)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基取代的哌啶基，
(6)選自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氫噁唑基和噻唑基的不飽和雜環(huán)基，(7)低級(jí)烷?；?，(8)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷?；?9)由吡啶基取代的羰基，(10)低級(jí)烷基磺酰基，(11)低級(jí)烷氧基羰基，(12)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基，和(13)氧代基團(tuán)。
(xiv)根據(jù)(iii)的化合物，其中環(huán)B為由被選自以下的基團(tuán)取代的羰基取代的苯環(huán)(1)低級(jí)烷氧基，(2)羥基，(3)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基，(c)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(d)羥基-低級(jí)烷基，(e)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基，(f)由芳基取代的低級(jí)烷基，和(g)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(4)嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代嗎啉基，(5)羥基哌啶基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基，(7)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基，和(8)低級(jí)烷基-哌嗪基；和Y為由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(1)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(2)低級(jí)烷基，和(3)低級(jí)烷氧基羰基。
(xv)根據(jù)(iii)的化合物，其中環(huán)B為由被選自以下的基團(tuán)取代的羰基取代的苯環(huán)(1)低級(jí)烷氧基，
(2)羥基，(3)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基，(c)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(d)羥基-低級(jí)烷基，(e)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基，(f)由芳基取代的低級(jí)烷基，和(g)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(4)嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代嗎啉基，(5)羥基哌啶基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基，(7)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基，和(8)低級(jí)烷基-哌嗪基；和Y為由以下基團(tuán)任選取代的環(huán)烷基A)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(1)低級(jí)烷基，(2)環(huán)烷基，(3)羥基-低級(jí)烷基，(4)由低級(jí)烷基取代的1，3-二氧六環(huán)基，(5)由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷?；?c)由被低級(jí)烷基取代的氨基取代的低級(jí)烷?；?，和(d)低級(jí)烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低級(jí)烷基，(7)由低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷基，(8)由羧基取代的低級(jí)烷基，(9)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，(10)由芳基取代的低級(jí)烷基，(11)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(12)低級(jí)烷氧基羰基，(13)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷酰基，(14)低級(jí)烷?；?，
(15)嘧啶基，(16)由嗎啉基取代的低級(jí)烷酰基，(17)低級(jí)烷基磺?；?，(18)由低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?，(19)由芳基取代的羰基，(20)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷?；?21)由低級(jí)烷酰氧基取代的低級(jí)烷?；?，(22)由羥基取代的芳基，和(23)羥基-低級(jí)烷?；籅)選自下式的結(jié)構(gòu)式的基團(tuán) 和 其由氧代基團(tuán)任選取代；或C)由選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基(1)氧代吡咯烷基，(2)氧代嗎啉基，和(3)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷?；?br> (xvi)根據(jù)(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(vii)、(x)或(xiii)的化合物，其中飽和雜環(huán)為含有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和4-至7-元雜環(huán)基。
(xvii)根據(jù)(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(vii)、(x)或(xiii)的化合物，其中飽和雜環(huán)基為咪唑烷基、吡唑烷基(piperazolidinyl)、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、高哌啶基、吡咯烷基、噁唑烷基或1，3-二氧六環(huán)基。
(xviii)根據(jù)(iii)的化合物，其中下式的基團(tuán)
為下式的基團(tuán) 且下式的基團(tuán) 為下式的基團(tuán) 或 R1為鹵原子或低級(jí)烷基；R2為選自以下的基團(tuán)A)氫原子，B)由選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基(1)低級(jí)烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲?；?a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)低級(jí)烷氧基，(4)由嗎啉基取代的羰基，(5)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羥基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羥基；C)由選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷氧基(1)羧基，(2)低級(jí)烷氧基羰基，
(3)低級(jí)烷氧基，(4)羥基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基任選取代的氨基氧基，(6)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，(7)由嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羥基哌啶基取代的羰基，(9)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低級(jí)烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基、(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷酰基，(13)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲酰基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基團(tuán)；或D)由選自以下的基團(tuán)取代的羰基(1)低級(jí)烷氧基，(2)羥基，(3)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基，(c)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(d)羥基-低級(jí)烷基，(e)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基，(f)由芳基取代的低級(jí)烷基，和(g)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(4)嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代嗎啉基，(5)羥基哌啶基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基，(7)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基，和(8)低級(jí)烷基-哌嗪基；A為單鍵；和
R3為氫原子。
(xix)根據(jù)(xviii)的化合物，其中Y為選自以下的基團(tuán)(1)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(2)由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的環(huán)烷基(a)低級(jí)烷基、(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷?；?，(3)由選自下式的結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)取代的環(huán)烷基 和 其由氧代基團(tuán)任選取代，(4)由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基取代的氨基取代的環(huán)烷基(a)低級(jí)烷?；?，和(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(5)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基取代的環(huán)烷基；和R2為選自以下的基團(tuán)(1)氫原子，(2)氰基，(3)由低級(jí)烷基任選取代的氨基，(4)羥基，(5)低級(jí)烷氧基，(6)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，(7)由羥基取代的低級(jí)烷氧基，(8)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基取代的低級(jí)烷氧基，(9)低級(jí)烷氧基羰基，(10)羧基，(11)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基羰基(a)低級(jí)烷基，和(b)羥基-低級(jí)烷基，(12)嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基或硫代嗎啉基羰基，(13)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基或由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(14)低級(jí)烷基，(15)由低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷基，(16)羧基-低級(jí)烷基，(17)由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲?；〈牡图?jí)烷基(a)低級(jí)烷基，和(b)羥基-低級(jí)烷基，(18)由嗎啉基羰基取代的低級(jí)烷基，(19)由被羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基取代的低級(jí)烷基，或由被羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基取代的低級(jí)烷基，或(20)羥基-低級(jí)烷基。
(xx)根據(jù)(xviii)的化合物，其中Y為由選自下式的結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)取代的環(huán)烷基 和 其由氧代基團(tuán)任選取代，或者由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的環(huán)烷基(a)低級(jí)烷基和(b)低級(jí)烷酰基；和R2為選自以下的基團(tuán)(1)氫原子，(2)氨基-取代的羰基，其由選自以下的基團(tuán)任選取代(a)低級(jí)烷基和(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基；(3)低級(jí)烷氧基羰基，(4)嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基或硫代嗎啉基羰基，(5)由低級(jí)烷基取代的氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，(6)羧基-低級(jí)烷基，(7)由嗎啉基羰基取代的低級(jí)烷基，和(8)羥基-低級(jí)烷基。
(xxi)根據(jù)(xviii)的化合物，其中Y為由氧代吡咯烷基取代的環(huán)烷基、由氧代嗎啉基取代的環(huán)烷基或由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的環(huán)烷基(a)低級(jí)烷基，和(b)低級(jí)烷?；缓蚏2為選自以下的基團(tuán)(1)氫原子，(2)羥基-低級(jí)烷基，(3)羧基-低級(jí)烷基，(4)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，或(5)由選自以下的基團(tuán)取代的羰基(a)由低級(jí)烷基任選取代的氨基和(b)嗎啉基。
(xxii)根據(jù)(xviii)的化合物，其中Y為選自以下的基團(tuán)(1)由被具有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的氨基取代的環(huán)烷基，(2)由被具有1-2個(gè)碳原子的低級(jí)烷酰基取代的氨基取代的環(huán)烷基，(3)由被氧代基團(tuán)任選取代的吡咯烷-1-基取代的環(huán)烷基，(4)由被氧代基團(tuán)任選取代的哌啶-1-基取代的環(huán)烷基，(5)由被氧代基團(tuán)任選取代的嗎啉-4-基取代的環(huán)烷基，(6)由被具有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的氨基取代的低級(jí)烷基取代的環(huán)烷基，或(7)由被具有1-2個(gè)碳原子的低級(jí)烷酰基取代的氨基取代的低級(jí)烷基取代的環(huán)烷基。
(xxiii)一種選自以下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽1.反式-5-二甲基氨基羰基-3-[4-(N-甲?；?N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；2.反式-3-[4-(N-乙?；?N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-(2-羥基乙基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；3.反式-5-(嗎啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；和4.反式-3-(4-二甲基氨基環(huán)己基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。
(xxiv)一種具有式[1-1]的部分結(jié)構(gòu)的苯并呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中符號(hào)與以上定義相同。
(xxv)一種式[2]的苯并呋喃衍生物或其鹽 其中符號(hào)與以上定義相同。
(xxvi)一種藥用組合物，組合物包含作為活性成分的以上(i)-(xxiv)中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
(xxvii)一種治療血栓形成的方法，方法包括給予有此需要的患者有效量的以上(i)-(xxiv)中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
(xxviii)以上(i)-(xxiv)中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療患有血栓形成的患者中的用途。
(xxix)一種基本上不引起磷脂代謝障礙(phospholipidosis)的治療血栓形成的藥物，藥物包含作為活性成分的顯示分布體積為0.1-3.0L/kg并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的因子Xa(FXa)抑制劑。
(xxx)一種基本上沒有肝細(xì)胞毒性的治療血栓形成的藥物，藥物包含作為活性成分的顯示分布體積為0.1-3.0L/kg或更低并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的FXa抑制劑。
(xxxi)一種基本上不引起磷脂代謝障礙的用于口服給予治療血栓形成的藥物，藥物包含作為活性成分的顯示分布體積為0.1-3.0L/kg并具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的因子Xa(FXa)抑制劑。
(xxxii)一種基本上沒有肝細(xì)胞毒性的用于口服給予治療血栓形成的藥物，藥物包含作為活性成分的顯示分布體積為0.1-3.0L/kg或更低并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的FXa抑制劑。
(xxxiii)一種基本上不引起磷脂代謝障礙的治療血栓形成的藥物，藥物包含作為活性成分的FXa抑制劑，所述FXa抑制劑具有下式的部分結(jié)構(gòu) 并且顯示分布體積為0.1-3.0L/kg并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用。
(xxxiv)一種基本上沒有肝細(xì)胞毒性的治療血栓形成的藥物，所述藥物包含作為活性成分的FXa抑制劑，所述FXa抑制劑具有下式的部分結(jié)構(gòu) 并且顯示分布體積為0.1-3.0L/kg和具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用。
(xxxv)一種用于口服給予治療血栓形成的藥物，所述藥物基本上不引起磷脂代謝障礙并且包含作為活性成分的FXa抑制劑，所述FXa抑制劑具有下式的部分結(jié)構(gòu)
并且顯示分布體積為0.1-3.0L/kg和具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用。
(xxxvi)一種基本上沒有肝細(xì)胞毒性的用于口服給予治療血栓形成的藥物，所述藥物包含作為活性成分的FXa抑制劑，所述FXa抑制劑具有下式的部分結(jié)構(gòu) 并且顯示分布體積為0.1-3.0L/kg和具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用。
實(shí)施本發(fā)明的最佳模式在下文中將詳細(xì)描述本發(fā)明的化合物[1]。
除非另外指明，于在此描述的結(jié)構(gòu)式的定義中使用的術(shù)語“低級(jí)”意指具有1-6個(gè)碳原子的直形或分支的碳鏈。
因此，“低級(jí)烷基”的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。在它們中，具有1-4個(gè)碳原子的烷基為優(yōu)選，并且甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基尤其優(yōu)選。
術(shù)語“低級(jí)烷氧基”意指其中氧原子結(jié)合于以上提及的烷基的取代基。在它們中，具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基為優(yōu)選，并且尤其優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
“在鏈中或在鏈的末端任選具有雙鍵的碳鏈”的實(shí)例包括“低級(jí)亞烷基”、“低級(jí)亞鏈烯基”和“低級(jí)鏈烯基亞基(alkenylidenegroup)”。
“低級(jí)亞烷基”的實(shí)例包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，尤其是亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基等。在它們中，具有1-5個(gè)碳原子的亞烷基為優(yōu)選。
“低級(jí)亞鏈烯基(alkenylene)”的實(shí)例包括具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞鏈烯基，尤其是亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基等。在它們中，具有2-5個(gè)碳原子的亞鏈烯基為優(yōu)選。
“低級(jí)鏈烯基亞基(alkenylidene)”的實(shí)例包括具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基亞基，尤其是乙烯基亞基(vinylidene)、丙烯基亞基(propenylidene)、丁烯基亞基(butenylidene)、戊烯基亞基(pentenylidene)等。
“低級(jí)烷?；钡膶?shí)例包括通過從低級(jí)羧酸的羧基除去“OH”基團(tuán)形成的烷?；绕涫羌柞；⒁阴；?、丙?；?、丁?；取?br> “飽和雜環(huán)基”意指含有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和雜環(huán)基，優(yōu)選為含有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的4-至7-元雜環(huán)基。稠合雜環(huán)被包括在內(nèi)。具體的實(shí)例包括咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、高哌啶基、吡咯烷基、噁唑烷基、1，3-二氧六環(huán)基等。以上所有的雜環(huán)基中，哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吡咯烷基為優(yōu)選。
“不飽和雜環(huán)基”意指含有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的不飽和雜環(huán)基，優(yōu)選為含有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的4-至7-元雜環(huán)基。稠合雜環(huán)被包括在內(nèi)。具體的實(shí)例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、4，5-二氫噁唑基、噻唑基、異噻唑基等。以上所有的不飽和雜環(huán)基中，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噁唑基、4，5-二氫噁唑基和噻唑基為優(yōu)選。
“鹵原子”的實(shí)例包括氟、氯、溴或碘原子。以上所有的鹵原子中，氟、氯或溴原子為優(yōu)選。
術(shù)語“環(huán)烷基”意指環(huán)狀低級(jí)烷基，優(yōu)選為環(huán)己基。
術(shù)語“芳基”意指苯基或萘基，優(yōu)選為苯基。
當(dāng)A和Y通過雙鍵連接時(shí)，符號(hào)“Y”指相應(yīng)的二價(jià)基團(tuán)。
化合物[1]的藥學(xué)上可接受的鹽包括與無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的鹽；與有機(jī)酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等形成的鹽；與酸性氨基酸例如天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽；與金屬例如鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等形成的鹽；與有機(jī)堿例如甲胺、乙胺、乙醇胺等形成的鹽或與堿性氨基酸例如賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽。
本發(fā)明的化合物[1]可以季銨鹽的形式存在并且這樣的季銨鹽落入本發(fā)明化合物[1]的范圍內(nèi)。
另外，本發(fā)明的化合物[1]包括分子內(nèi)鹽、水合物、溶劑合物或結(jié)晶多形現(xiàn)象等。
此外，當(dāng)化合物[1]具有雙鍵時(shí)，它可以幾何異構(gòu)體(順式、反式)的形式存在，當(dāng)化合物[1]具有不飽和鍵例如羰基時(shí)，它可以互變異構(gòu)體的形式存在，當(dāng)化合物[1]具有不對(duì)稱碳原子時(shí)，它可以作為光學(xué)異構(gòu)體存在并且本發(fā)明包括這些異構(gòu)體和它們的混合物。
另外，本發(fā)明的化合物[1]包括如以上提及的化合物的前藥。前藥的實(shí)例包括通過用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)以上化合物的官能團(tuán)例如氨基或羧基制備的那些前藥。
通過以下方法可制備本發(fā)明的化合物。
在本發(fā)明的化合物[1]當(dāng)中，通過使式[2]的氨基化合物 其中符號(hào)與以上定義相同，與式[3-A]的羧酸化合物或者它的羧基的活性衍生物反應(yīng)YA1-COOH[3-A]其中符號(hào)與以上定義相同，可制備其中A為單鍵或在鏈中或者在鏈的末端任選具有雙鍵的碳鏈的化合物，即式[1-A]的化合物 其中A1為單鍵或在鏈中或者在鏈的末端任選具有雙鍵的碳鏈，并且其它的符號(hào)與以上定義相同。
在本發(fā)明的化合物[1]當(dāng)中，通過使以上的化合物[2]與式[3-B1]的化合物YA2-H [3-B1]其中符號(hào)與以上定義相同，和式[3-B2]的化合物反應(yīng)L1-CO-L2[3-B2]其中L1和L2為相同或不同的并且每一個(gè)為離去基團(tuán)，可制備其中A為氧原子，或者A2為單鍵，并且Y為任選取代的氨基的化合物，即式[1-B]的化合物 其中A2為氧原子并且其它的符號(hào)與以上定義相同，或者其中A2為單鍵并且其它的符號(hào)與以上定義相同。
如果必要，經(jīng)烷基化、還原性烷基化、酰胺化、磺?；?酰胺化、脒基-醚化、芳基化、還原、脫烷基化、水解、季銨化(quaternaryamination)、甲?；?、吡咯基化、氨基或羧基的保護(hù)和脫保護(hù)等，通過相互轉(zhuǎn)化，其中殘基Y和/或生成的化合物[1-A]或者[1-B]的環(huán)B的取代基(R2)被充分地轉(zhuǎn)化為化合物[1]，也可制備化合物[1]。
起始原料的制備方法化合物[2]的制備通過包括以下的方法可以制備化合物[2]將以下式[10]的化合物的醛基轉(zhuǎn)化為氰基， 其中符號(hào)與以上定義相同，得到式[9]的化合物 其中符號(hào)與以上定義相同，使化合物[9]與下式[8]的化合物反應(yīng)
其中L3為離去基團(tuán)和P1為羧基的保護(hù)基團(tuán)，得到式[7]的化合物 其中符號(hào)與以上定義相同，使化合物[7]的保護(hù)基團(tuán)P1脫保護(hù)，得到式[6]的化合物 其中符號(hào)與以上定義相同，如果必要，在將其羧基轉(zhuǎn)化為活性衍生物后，使化合物[6]與化合物[5]反應(yīng) 其中符號(hào)與以上定義相同，得到式[4]的化合物 并且使化合物[4]環(huán)合。
另外，通過使式[9]的化合物與式[12]的化合物反應(yīng)
其中L4為離去基團(tuán)且其它的符號(hào)與以上定義相同，也可制備化合物[4]。
通過使式[13]的化合物 其中L5為離去基團(tuán)且其它的符號(hào)與以上定義相同，與式[14]的化合物反應(yīng) 其中符號(hào)與以上定義相同，也可制備化合物[4]。
另外，通過使式[11]的化合物甲?；?其中符號(hào)與以上定義相同，可制備式[10]的化合物。
用以下方法可實(shí)施以上方法[A]和[B]。
以用于酰胺化的常規(guī)方法，可實(shí)施其中使用化合物[2]和化合物[3-A]制備化合物[1-A]的反應(yīng)。即，于合適的溶劑中，在縮合劑存在或者不存在下，并且如果必要，在酸清除劑存在下，通過使化合物[2]與化合物[3-A]、其活性衍生物或其鹽反應(yīng)，可進(jìn)行該反應(yīng)。
縮合劑包括常規(guī)試劑例如N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)或其鹽酸鹽、羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷?；B氮化物(phosphoryl azide)(DPPA)、氰基膦酸二乙酯(DEPC)等。以上所有的試劑中，DCC、EDC或其鹽酸鹽為優(yōu)選。
化合物[3-A]的活性衍生物的實(shí)例包括常規(guī)使用的那些衍生物，例如酰鹵、混合酸酐、活性酯等。可用于將化合物[3-A]轉(zhuǎn)化為其活性衍生物的活化劑的實(shí)例包括亞硫酰氯、亞硫酰溴、草酰氯、N-羥基胺類例如1-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑等，和酚類例如對(duì)-硝基苯酚等。以上所有的活化劑中，亞硫酰氯、草酰氯、1-羥基琥珀酰亞胺和1-羥基苯并三唑?yàn)閮?yōu)選。酰氯方法是尤其優(yōu)選的。
化合物[3-A]或者化合物[3-A]的活性衍生物的鹽的實(shí)例包括與無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等形成的鹽。依所使用的方法而定，酸清除劑也是可用的，其包括無機(jī)或有機(jī)堿。
當(dāng)在堿存在下或通過使用這樣的堿作為溶劑實(shí)施本發(fā)明反應(yīng)時(shí)，可有利于本反應(yīng)。無機(jī)堿的實(shí)例包括無機(jī)堿例如堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、堿土金屬碳酸鹽(碳酸鈣等)、堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)。有機(jī)堿的實(shí)例包括三低級(jí)烷基胺(三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的堿中，三乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶或吡啶對(duì)于實(shí)施該反應(yīng)是優(yōu)選的。在溶劑存在或不存在下，優(yōu)選在溶劑存在下，可進(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)。
溶劑的實(shí)例包括不干擾反應(yīng)的任何惰性溶劑，例如鹵代烴(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、芳族烴(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等)、酯(乙酸乙酯等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、二甲基亞砜、吡啶、2，6-二甲基吡啶等，混合溶劑包括兩種或更多種這些溶劑，如果必要，并且也包括這些溶劑的任何一種與水的混合物。優(yōu)選根據(jù)所用的法選擇任何合適的溶劑。在以上所有的溶劑中，二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、吡啶等為優(yōu)選，并且尤其優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和吡啶。本發(fā)明反應(yīng)可在從冷卻至加熱的寬范圍內(nèi)進(jìn)行。例如，反應(yīng)可優(yōu)選在-10℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)的溫度下實(shí)施，尤其是在冰冷卻至60℃下實(shí)施。
方法[B]于合適的溶劑中，在合適的酸清除劑存在下，按照用于羰基化的常規(guī)方法，可實(shí)施其中通過使化合物[2]分別與式[3-B1]和[3-B2]的化合物反應(yīng)制備化合物[1-B]的方法。
用于式[3-B2]的化合物的離去基團(tuán)的實(shí)例包括鹵原子。化合物[3-B2]的實(shí)例包括光氣、三光氣、CDI等，并且三光氣為優(yōu)選。
在反應(yīng)中使用的酸清除劑的實(shí)例包括無機(jī)和有機(jī)堿。無機(jī)堿的實(shí)例包括堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)和堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)。有機(jī)堿的實(shí)例包括三低級(jí)烷基胺(三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的堿中，三乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶和吡啶是優(yōu)選的。
溶劑的實(shí)例包括不干擾反應(yīng)的任何惰性溶劑，例如鹵代烴(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、醚(乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等)、酯(乙酸乙酯等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、吡啶、2，6-二甲基吡啶等和包含兩種或更多種這些溶劑的混合溶劑，如果必要。優(yōu)選根據(jù)所用的法選擇任何合適的溶劑。以上所有的溶劑中，二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、吡啶等為優(yōu)選，并且二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺尤其優(yōu)選。本發(fā)明反應(yīng)可在-78℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)的寬的溫度范圍內(nèi)實(shí)施。例如，反應(yīng)可優(yōu)選在-10℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)的溫度下實(shí)施，尤其是在冰冷卻至室溫的溫度下進(jìn)行。
另外，實(shí)施方法[A]和[B]后，如果必要，在生成的式[1-A]和/或[1-B]化合物具有一個(gè)或更多個(gè)可得到的能在基團(tuán)Y和/或環(huán)B的取代基中進(jìn)一步反應(yīng)的部分的條件下(主要指例如胺、醇或酚的OH、酯、羧酸、硝基、鹵素等的保護(hù)基團(tuán))，通過經(jīng)進(jìn)行以下反應(yīng)相互轉(zhuǎn)化，也可得到目的化合物[1]。
如下可進(jìn)行需要時(shí)進(jìn)行的用于烷基化、還原性烷基化、酰胺化、磺?；?酰胺化、脒基-醚化、芳基化、還原、脫烷基化、水解、季銨化、吡咯基化、氨基或羧基的保護(hù)和脫保護(hù)的反應(yīng)。
需要時(shí)，以常規(guī)方法可實(shí)施烷基化。例如，于合適的溶劑中，在堿存在或不存在下，通過使化合物[1]與烷基鹵例如烷基氯、烷基溴、烷基碘等反應(yīng)，可進(jìn)行該反應(yīng)。
可使用的堿的實(shí)例包括無機(jī)和有機(jī)堿。無機(jī)堿包括堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)。、有機(jī)堿的實(shí)例包括三低級(jí)烷基胺(三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的堿中，堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫，三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等為優(yōu)選。
也可加入堿金屬碘化物例如碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀等，它們可有利于反應(yīng)。
可使用不干擾反應(yīng)的任何惰性溶劑(未加限制)，并且其實(shí)例包括醚(乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈類(乙腈等)、醇類(甲醇、乙醇、丙醇等)、二甲基亞砜、吡啶、2，6-二甲基吡啶等和包含兩種或更多種這些溶劑的混合溶劑，如果必要。優(yōu)選根據(jù)所用的法選擇任何合適的溶劑。以上所有的溶劑中，四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、乙腈、乙醇、二甲基亞砜等為優(yōu)選并且N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇和它們的混合溶劑為更優(yōu)選。
本發(fā)明反應(yīng)可在冷卻至加熱的寬的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在-10℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
需要時(shí)，以常規(guī)方法可實(shí)施還原性烷基化。例如，在合適的溶劑中，在合適的金屬氫化物還原劑存在下，或在催化還原條件下，于合適的金屬催化劑存在下，通過使化合物[1]與相應(yīng)的羰基化合物反應(yīng)可進(jìn)行該反應(yīng)。
在該反應(yīng)中，可使用任何常規(guī)金屬氫化物還原劑(未加限制)；然而，不影響酰胺鍵等的還原劑例如硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等為優(yōu)選。
此外，有機(jī)酸例如乙酸等或無機(jī)酸例如鹽酸等也可被加入到本發(fā)明反應(yīng)中，其可有利于該反應(yīng)。
另外，當(dāng)所使用的化合物[1]為與無機(jī)酸例如鹽酸等形成鹽的形式的胺時(shí)，合適的中和劑例如有機(jī)堿(如三乙胺)或堿金屬乙酸鹽(如乙酸鈉)可被加入到反應(yīng)物中，其可有利于該反應(yīng)。
可使用不干擾反應(yīng)的任何惰性溶劑(未加限制)，并且其實(shí)例包括鹵代烴(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、醚(乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、芳族烴(苯、甲苯、二甲苯等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇等)、水和包含兩種或更多種這些溶劑的混合溶劑，如果必要。優(yōu)選根據(jù)所用的法選擇任何合適的溶劑。以上所有的溶劑中，二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、丙醇等為優(yōu)選，并且尤其優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷和四氫呋喃。
反應(yīng)可在冷卻至加熱的寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。例如反應(yīng)可優(yōu)選在-10℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)，尤其在冰冷至混合物的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
在金屬催化劑存在下，按照催化氫化，可類似地實(shí)施本發(fā)明反應(yīng)。金屬催化劑的實(shí)例包括鈀-碳、鉑-碳、氧化鉑、蘭尼鎳等。
此外，有機(jī)酸例如乙酸等或者無機(jī)酸例如鹽酸等也可被加入到本發(fā)明反應(yīng)物中，其可有利于該反應(yīng)。
另外，當(dāng)所使用的化合物[1]為與無機(jī)酸例如鹽酸等形成鹽的形式的胺時(shí)，合適的中和劑例如有機(jī)堿(如三乙胺)或堿金屬乙酸鹽(如乙酸鈉)可被加入到反應(yīng)物中，其可有利于該反應(yīng)。
可使用不干擾反應(yīng)的任何惰性溶劑(未加限制)，并且其實(shí)例包括醚(乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、芳族烴(苯、甲苯、二甲苯等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇等)、水，以及如果必要可包含兩種或更多種這些溶劑的混合溶劑。優(yōu)選根據(jù)所用的法選擇任何合適的溶劑。以上所有的溶劑中，四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇等為優(yōu)選，并且尤其優(yōu)選四氫呋喃、甲醇、乙醇等。
反應(yīng)可在冷卻至加熱的寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。例如反應(yīng)可優(yōu)選在-10℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)，尤其在冰冷卻的室溫的溫度下進(jìn)行。
需要時(shí)，以與以上提及的化合物[2]和化合物[3-A]之間的反應(yīng)相似的方法，可實(shí)施酰胺化。
需要時(shí)，以常規(guī)方法可實(shí)施磺?；０坊?。例如，在合適的溶劑中，在堿存在或不存在下，通過使化合物[1]與任選取代的烷基磺酰鹵反應(yīng)可進(jìn)行該反應(yīng)。對(duì)該反應(yīng)，可使用與以上在化合物[2]和化合物[3-A]之間的酰胺化反應(yīng)中使用的那些相似的酸清除劑、溶劑和反應(yīng)溫度。
需要時(shí)，以常規(guī)方法可實(shí)施脒基-醚化。例如，在合適的溶劑中，在合適的酸清除劑存在或不存在下，通過使化合物[1]與異氰酸2-溴乙基酯或異氰酸2-氯乙基酯反應(yīng)可進(jìn)行該反應(yīng)。
可使用的堿的實(shí)例包括無機(jī)和有機(jī)堿。無機(jī)堿包括堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)等。有機(jī)堿的實(shí)例包括三低級(jí)烷基胺(三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的堿中，三乙胺和二異丙基乙胺為優(yōu)選。
在溶劑存在或不存在下，優(yōu)選在溶劑存在下，可進(jìn)行該反應(yīng)。
可使用不干擾反應(yīng)的任何惰性溶劑(未加限制)，并且其實(shí)例包括鹵代烴(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、芳族烴(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、二甲基亞砜、吡啶、2，6-二甲基吡啶等，以及如果必要可包含兩種或更多種這些溶劑的混合溶劑。以上所有的溶劑中，二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等為優(yōu)選，并且更優(yōu)選四氫呋喃。
反應(yīng)可在從冷卻至加熱的寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。例如，反應(yīng)在-10℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)的溫度下，尤其是在冰冷卻至室溫下進(jìn)行。
需要時(shí)，以常規(guī)方法可實(shí)施芳基化。例如，在合適的溶劑中，在合適的堿存在或不存在下，通過使化合物[1]與鹵代芳基化合物反應(yīng)可進(jìn)行該反應(yīng)。
可使用的堿的實(shí)例包括無機(jī)和有機(jī)堿。無機(jī)堿包括堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)等。有機(jī)堿的實(shí)例包括三低級(jí)烷基胺(三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的堿中，三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀等為優(yōu)選。
在溶劑存在或不存在下，優(yōu)選在溶劑存在下，可進(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)。
可使用不干擾反應(yīng)的任何惰性溶劑(未加限制)，并且其實(shí)例包括芳族烴(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、2-丁醇等)、二甲基亞砜、吡啶、2，6-二甲基吡啶等，以及如果必要可包括兩種或更多種這些溶劑的混合溶劑。以上所有的溶劑中，二甲苯、四氫呋喃、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、乙醇、2-丁醇等為優(yōu)選，并且更優(yōu)選四氫呋喃、N，N-二甲基乙酰胺和2-丁醇。
反應(yīng)可在從冷卻至加熱的寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。例如，反應(yīng)在-10℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)，尤其是在室溫-反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
需要時(shí)，以常規(guī)方法可實(shí)施還原。例如，在合適的溶劑中，通過使化合物[1]與合適的還原劑或在金屬催化劑存在下與氫反應(yīng)可進(jìn)行該反應(yīng)。
在反應(yīng)中，可使用任何常規(guī)的還原劑(未加限制)；然而，金屬氫化物還原劑例如氫化鋁鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉等，金屬例如鋅、鐵、錫等和金屬鹽例如氯化亞錫等為優(yōu)選，并且更優(yōu)選金屬例如錫等和金屬鹽例如氯化亞錫(tin chloride)等。在催化氫化之中，可使用任何常規(guī)的金屬催化劑(未加限制)；然而，鈀-碳、蘭尼鎳、蘭尼鈷、氧化鉑等為優(yōu)選并且更優(yōu)選金屬例如蘭尼鎳等。另外，依所使用的方法而定，當(dāng)在無機(jī)酸例如鹽酸等同時(shí)存在的酸性條件下進(jìn)行時(shí)，有時(shí)可有利于反應(yīng)。
在其中使用金屬氫化物還原劑的反應(yīng)中，可使用不干擾反應(yīng)的任何惰性溶劑(未加限制)，并且其實(shí)例包括醚(乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、芳族烴(苯、甲苯、二甲苯等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇等)、水等，以及如果必要可包含兩種或更多種這些溶劑的混合溶劑。優(yōu)選根據(jù)所用的法選擇任何合適的溶劑。
在其中使用金屬例如鋅、鐵、錫等或金屬鹽例如氯化亞錫等的反應(yīng)中，可使用不干擾反應(yīng)的任何惰性溶劑(未加限制)，并且其實(shí)例包括水、醇(甲醇、乙醇、丙醇等)、酯(乙酸乙酯等)、醚(乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、芳族烴(苯、甲苯、二甲苯等)和包含兩種或更多種這些溶劑的混合溶劑，如果必要。優(yōu)選根據(jù)所用的法選擇任何合適的溶劑。以上所有溶劑中，乙酸乙酯、水或包含水和醇的混合溶劑、醚、酰胺、腈等為優(yōu)選。
在其中于金屬催化劑存在下實(shí)施氫化的反應(yīng)中，可使用不干擾反應(yīng)的任何惰性溶劑(未加限制)，并且其實(shí)例包括醇、醚、脂族烴、芳族烴、酰胺、酯(乙酸乙酯等)、有機(jī)酸(甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)和包含兩種或更多種這些溶劑的混合溶劑，如果必要。優(yōu)選根據(jù)所用的法選擇任何合適的溶劑。
本發(fā)明的反應(yīng)可在從冷卻至加熱的寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。例如，反應(yīng)可優(yōu)選在-10℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
在催化氫化反應(yīng)中所使用的氫氣壓力通常為約1-100個(gè)大氣壓。
本發(fā)明反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間依所使用的還原劑的種類或催化劑的活性而定；然而，時(shí)間通常在約10分鐘和24小時(shí)之間。
需要時(shí)，以常規(guī)方法可實(shí)施脫烷基化。例如，在合適的溶劑中或不存在溶劑的情況下，通過使化合物[1]與合適的脫烷基化劑反應(yīng)可進(jìn)行該反應(yīng)。
可使用任何常規(guī)的脫烷基化劑(未加限制)，并且其優(yōu)選的實(shí)例包括三溴化硼、三氯化硼、碘代三甲基硅烷、氯化鋁(III)、吡啶鎓氯化物等，三溴化硼、碘代三甲基硅烷等為優(yōu)選。
可使用不干擾反應(yīng)的任何惰性溶劑(未加限制)，并且其實(shí)例包括鹵代烴(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)，以及如果必要可包含兩種或更多種這些溶劑的混合溶劑。優(yōu)選根據(jù)所用的法選擇任何合適的溶劑。
反應(yīng)可在從冷卻至加熱的寬的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在-78℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
需要時(shí)，以常規(guī)方法可實(shí)施水解。
需要時(shí)，以常規(guī)方法可實(shí)施季銨化。以與以上提及的烷基化相似的方法可進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。
在合適的溶劑中，于酸存在下，通過例如使具有氨基的化合物與四氫-2，5-二甲氧基呋喃反應(yīng)，可實(shí)施吡咯基化。
酸的實(shí)例包括有機(jī)酸例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等和無機(jī)酸例如鹽酸等，這些酸也可用作溶劑。
除了以上提及的有機(jī)酸和無機(jī)酸以外，可使用不干擾反應(yīng)的任何惰性溶劑(未加限制)，并且其實(shí)例包括鹵代烴(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、芳族烴(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)等，并且有機(jī)酸為優(yōu)選。
反應(yīng)可在從冷卻至加熱的寬的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在-78℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
需要時(shí)，按照任何已知的方法，可實(shí)施氨基或羧基的保護(hù)或者保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)。
的制備](1)在合適的溶劑中，在甲酸鈉存在或不存在下，通過使化合物[10]與羥胺或其鹽酸鹽反應(yīng)，可實(shí)施把化合物[10]的醛基轉(zhuǎn)變?yōu)榍杌缘玫交衔颷9]的反應(yīng)?？杉尤朊撍畡?。可得到的溶劑包括有機(jī)低級(jí)脂肪酸例如甲酸；然而，優(yōu)選根據(jù)所用方法選擇合適的溶劑。
本發(fā)明反應(yīng)可在從冷卻至加熱的寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。例如，反應(yīng)可優(yōu)選在冰冷卻至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)，尤其是在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
(2)以用于苯酚化合物的O-烷基化的常規(guī)方法，可進(jìn)行生成的化合物[9]和化合物[8]之間的下一步反應(yīng)，得到化合物[7]。在合適的溶劑中，在堿存在下或通過使用這樣的堿作為溶劑，通過使化合物[9]與化合物[8]反應(yīng)，可進(jìn)行該反應(yīng)。
化合物[8]中的離去基團(tuán)可優(yōu)選為例如鹵原子?；衔颷8]的羧基的優(yōu)選保護(hù)基的實(shí)例包括低級(jí)烷基和苯基-低級(jí)烷基。
可使用的堿的實(shí)例包括無機(jī)和有機(jī)堿兩者，例如堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、堿金屬氫化物(氫化鈉等)、堿金屬醇鹽(甲醇鈉、叔丁醇鉀等)、三低級(jí)烷基胺(三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的堿中，堿金屬碳酸鹽、二異丙基乙胺、吡啶等為優(yōu)選。
溶劑的實(shí)例包括不干擾反應(yīng)的任何惰性溶劑，例如酮(例如丙酮、甲基乙基酮等)、芳族烴(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、2-丁醇等)、二甲基亞砜、吡啶、2，6-二甲基吡啶等，以及如果必要可包含兩種或更多種這些溶劑的混合溶劑。以上所有的溶劑中，酮類例如丙酮、甲基乙基酮等和酰胺類例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等為優(yōu)選。
本發(fā)明的反應(yīng)可在從冷卻至加熱的寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。例如，反應(yīng)可優(yōu)選在冰冷卻至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
也可加入堿金屬碘化物例如碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀等，它可有利于該反應(yīng)。
(3)通過通常用于使羧基去保護(hù)的方法，可進(jìn)行用于從化合物[7]中除去保護(hù)基以得到化合物[6]的反應(yīng)。
(4)以與化合物[2]與化合物[3-A]的反應(yīng)相似的方法，可進(jìn)行化合物[5]與化合物[6]縮合以得到化合物[4]的反應(yīng)。
(5)通過在合適溶劑中用堿處理化合物[4]，可進(jìn)行將化合物[4]環(huán)合以得到化合物[2]的反應(yīng)。
可使用的堿的實(shí)例包括無機(jī)和有機(jī)堿兩者，例如堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、堿金屬氫化物(氫化鈉等)、堿金屬醇鹽(甲醇鈉、叔丁醇鉀等)、三低級(jí)烷基胺(三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶、可力丁等。以上所有的堿中，堿金屬碳酸鹽、堿金屬醇鹽、二異丙基乙胺、吡啶等為優(yōu)選。
在溶劑存在或不存在下，優(yōu)選在溶劑存在下，可進(jìn)行該反應(yīng)。溶劑的實(shí)例包括不干擾反應(yīng)的任何惰性溶劑，例如芳族烴(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、2-丁醇等)、二甲基亞砜、吡啶、2，6-二甲基吡啶等，以及如果必要可包含兩種或更多種這些溶劑的混合溶劑。以上所有溶劑中，二甲苯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、甲醇、吡啶等為優(yōu)選，并且尤其優(yōu)選N，N-二甲基乙酰胺和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。
本發(fā)明的反應(yīng)可在從冷卻至加熱的寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在冰冷卻至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
(6)如果必要，于合適的溶劑中，在堿存在下，可進(jìn)行化合物[9]與化合物[12]之間的反應(yīng)，得到化合物[4]?；衔颷12]中的離去基團(tuán)可優(yōu)選為例如鹵原子。
在本發(fā)明反應(yīng)中可使用的堿的實(shí)例包括無機(jī)和有機(jī)堿。無機(jī)堿包括堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、堿金屬氫化物(氫化鈉等)。也可使用碳酸銫和碘化鈉的混合物。有機(jī)堿包括堿金屬醇鹽類(甲醇鈉、叔丁醇鉀等)、三低級(jí)烷基胺(三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等)、叔胺(1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等)、胺(N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等)、吡啶、二甲基吡啶和可力丁等。以上所有的堿中，堿金屬碳酸鹽、二異丙基乙胺、吡啶等為優(yōu)選。在本發(fā)明反應(yīng)中，以上的堿也可用作溶劑。
在本發(fā)明反應(yīng)中可使用的溶劑的實(shí)例包括不干擾反應(yīng)的任何惰性溶劑，例如酮(例如丙酮、甲基乙基酮等)、芳族烴(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、2-丁醇等)、二甲基亞砜、吡啶、2，6-二甲基吡啶等。也可使用包含兩種或更多種這些溶劑的混合溶劑。以上所有的溶劑中，酮類和酰胺類為優(yōu)選。
在冰冷卻至溶劑的回流溫度的溫度下通?？蛇M(jìn)行該反應(yīng)。
本發(fā)明所用的反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘至24小時(shí)之間；然而，如果必要，可適當(dāng)選擇更長(zhǎng)或更短的反應(yīng)時(shí)間。另外，也可加入堿金屬碘化物例如碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀等，其可有利于該反應(yīng)。
如果必要，于合適的溶劑中，在堿存在下，可進(jìn)行化合物[13]與化合物[14]之間的反應(yīng)?；衔颷13]中的離去基團(tuán)可優(yōu)選為例如鹵原子或硝基。
在本發(fā)明反應(yīng)中可使用的堿的實(shí)例包括堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、堿金屬氫化物(氫化鈉等)和堿金屬醇鹽類(甲醇鈉、叔丁醇鉀等)。以上所有的堿中，氫化鈉為優(yōu)選。
在本發(fā)明反應(yīng)中可使用的溶劑的實(shí)例包括酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)和醚(乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等)，并且N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等為優(yōu)選。
如果必要，以常規(guī)方法可進(jìn)行化合物[11]的甲?；缘玫交衔颷10]的反應(yīng)。例如，在合適的溶劑中，按照達(dá)夫反應(yīng)(Duff reaction)、伽特曼-柯區(qū)反應(yīng)(Gatterman-Koch reaction)、維斯邁爾反應(yīng)(Vilsmeierreaction)等的方法，通過與甲?；噭┓磻?yīng)可進(jìn)行該反應(yīng)。
可使用任何常規(guī)的甲?；噭?未加限制)，并且六亞甲基四胺等為優(yōu)選。
溶劑的實(shí)例包括不干擾反應(yīng)的任何惰性溶劑，例如有機(jī)酸(乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等)、鹵代烴(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、芳族烴(苯、甲苯、二甲苯等)、醚(乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷等)、酮(丙酮、甲基乙基酮等)、酯(乙酸乙酯等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、腈(乙腈等)、水，以及如果必要可包含兩種或更多種這些溶劑的混合溶劑。優(yōu)選根據(jù)所用的法選擇任何合適的溶劑。
本發(fā)明的反應(yīng)可在從冷卻至加熱的寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在-78℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域熟知的方法，例如重結(jié)晶、柱層析等，可分離和純化因此產(chǎn)生的得到的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物[1]或者其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)活化的凝血因子X具有優(yōu)越的抑制作用，因此用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物(例如，人、猴、兔、狗、貓、豬、馬、公牛、小鼠、大鼠、豚鼠等)體內(nèi)由血栓和栓子引起的各種疾病，所述疾病包括例如，穩(wěn)定性心絞痛、非穩(wěn)定性心絞痛、腦血栓形成、腦梗塞、腦動(dòng)脈栓塞、一過性局部缺血發(fā)作(TIA)、局部缺血的腦血管疾病例如蛛網(wǎng)膜下出血后腦血管痙攣、由冠狀動(dòng)脈血栓形成引起的局部缺血性心臟病、充血性慢性心衰、心肌梗塞、急性心肌梗塞、肺梗塞、肺栓塞、肺血管疾病、經(jīng)濟(jì)-類型綜合征、腎疾病(糖尿病性腎病、慢性腎小球性腎炎、IgA腎病變等)、伴有動(dòng)脈粥樣硬化的血栓形成、外周動(dòng)脈閉塞、外周靜脈閉塞、伯格氏病、深度靜脈血栓形成、彌漫性血管內(nèi)凝固(DIC)、人造血管假體植入或人造心臟瓣膜或者關(guān)節(jié)置換后的血栓形成、血液循環(huán)重建例如經(jīng)皮經(jīng)管腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)或經(jīng)皮經(jīng)管腔冠狀動(dòng)脈造管術(shù)(PTCR)后的血栓形成和再阻塞、系統(tǒng)性炎性應(yīng)答綜合征(SIRS)、多器官衰竭(MODS)、體外循環(huán)中的血栓形成、在抽血情況下的血液凝固、糖尿病性循環(huán)紊亂、移植排斥反應(yīng)、在移植術(shù)情況下的器官保護(hù)和改善等。
本發(fā)明化合物的特征為對(duì)活化的凝血因子X顯示優(yōu)越的抑制作用、減小的毒性、并引起很少的在現(xiàn)有抗凝血藥可見的副作用(出血等)。
當(dāng)FXa抑制劑具有小的分布體積(內(nèi)在的/血液濃度)時(shí)，它基本上沒有副作用例如磷脂代謝障礙、肝細(xì)胞毒性等。因此，F(xiàn)Xa抑制劑，尤其是具有分布體積為0.1-3.0L/kg并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的那些FXa抑制劑，基本上沒有副作用例如磷脂代謝障礙、肝細(xì)胞毒性等，并用作治療血栓形成的藥物。例如，反式-5-二甲基氨基羰基-3-[4-(N-甲?；?N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺具有分布體積為0.8L/kg和少于100nM的IC50值的FXa抑制作用，可為基本上沒有副作用例如磷脂代謝障礙、肝細(xì)胞毒性等的優(yōu)良藥物。
具有小的分布體積的FXa抑制劑優(yōu)選具有以下部分結(jié)構(gòu) 并且更優(yōu)選具有以下部分結(jié)構(gòu) 本發(fā)明的化合物(1)或者其藥學(xué)上可接受的鹽可被配制為含有治療有效量的化合物(1)和其藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。藥學(xué)上可接受的載體包括稀釋劑、粘合劑(例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮)、賦形劑(例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鉀、山梨糖醇、甘氨酸)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅(silica))、崩解劑(例如馬鈴薯淀粉)和潤(rùn)濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)等。
本發(fā)明的化合物[1]或者其藥學(xué)上可接受的鹽可口服或非腸道給藥，并且用作合適的藥用制劑。用于口服給藥的合適的制劑的實(shí)例包括固體制劑(片劑、顆粒劑、膠囊、粉劑等)、溶液劑、混旋劑和乳劑。用于非腸道給藥的合適的制劑的實(shí)例包括栓劑、注射劑或使用注射用蒸餾水、生理鹽水或葡萄糖水溶液等制備的用于連續(xù)輸注的制劑或者吸入劑。
本發(fā)明的化合物[1]或者其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量可依給藥途徑、患者的年齡、體重和狀況或者疾病的種類或嚴(yán)重性而定，通常在約0.1-50mg/kg/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約0.1-30mg/kg/天的范圍內(nèi)。
實(shí)施例通過實(shí)施例和參考實(shí)施例將詳細(xì)闡明本發(fā)明，但是不應(yīng)構(gòu)成對(duì)它的限制。
實(shí)施例1反式-5-甲氧基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在參考實(shí)施例113中得到的反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己烷甲酸(634mg)溶于亞硫酰氯(10ml)中，于室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)溶液，使殘余物溶于氯仿(5ml)中。在冰冷卻下，將混合物滴加入到于參考實(shí)施例72中得到的3-氨基-5-甲氧基-羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(691mg)在吡啶(15ml)中的懸浮液中。加入后，使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，然后攪拌17小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑氯仿)純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(785mg)。
APCI-MS M/Z539/541[M+H]+
實(shí)施例2反式-3-[4-(N-乙?；?N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基甲基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在參考實(shí)施例114中得到的反式-4-(N-乙?；?N-甲基氨基)環(huán)己烷甲酸(1.80g)溶于亞硫酰氯(20ml)中，于室溫下攪拌該混合物12小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)溶液，使殘余物溶于氯仿(70ml)中，在冰冷卻下，向其中加入于參考實(shí)施例73中得到的3-氨基-5-甲氧基羰基甲基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.20g)。向混合物中另外加入吡啶(4.95ml)，使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后僅用乙酸乙酯)純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(2.97g)。
APCI-MS M/Z541/543[M+H]+實(shí)施例33-[2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙酰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽 將在參考實(shí)施例129中得到的(1-異丙基哌啶-4-基)乙酸鹽酸鹽(432mg)溶于亞硫酰氯(5ml)中，于室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。減壓蒸發(fā)亞硫酰氯，使生成的殘余物溶于二氯甲烷(10ml)中，并且用冰冷卻。向這個(gè)溶液中加入于參考實(shí)施例74中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(374mg)和吡啶(420μl)，使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑氯仿，然后氯仿/甲醇＝10/1，隨后6/1)純化生成的殘余物，得到3-[2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙酰氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(489mg)，將其進(jìn)一步溶于二氯甲烷(10ml)中，向其中加入4N鹽酸的二氧六環(huán)(5ml)溶液，于室溫下攪拌該混合物30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)溶液，使生成的殘余物懸浮于甲醇-氯仿中。經(jīng)過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(423mg)。
APCI-MS M/Z455/457[M+H]+實(shí)施例4-75以與實(shí)施例1、實(shí)施例2或?qū)嵤├?相似的方法處理相應(yīng)的氨基化合物和羧酸化合物，得到游離形式的以下化合物，將其進(jìn)一步用鹽酸處理，得到其鹽酸鹽。











實(shí)施例763-[(1-異丙基哌啶-4-基)羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將于參考實(shí)施例74中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(201mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，向其中連續(xù)加入在參考實(shí)施例130中得到的(1-異丙基哌啶-4-基)甲酸鹽酸鹽(199mg)、4-二甲基氨基吡啶(137mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(203mg)，將混合物在60℃下攪拌4小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，向其中傾入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，加入到NH-硅膠墊上。減壓蒸發(fā)溶劑，把生成的殘余物經(jīng)HPLC反復(fù)純化并懸浮于乙醚/正己烷中。經(jīng)過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(174mg)。
APCI-MS M/Z441[M+H]+
實(shí)施例77反式-5-羧基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例1中得到的反式-5-甲氧基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(710mg)懸浮于四氫呋喃-甲醇(1∶1，10ml)中，在冰冷卻下向其中加入4N氫氧化鈉水溶液(2ml)。使混合物升溫至室溫并攪拌18小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向其中傾入冰水，用10％鹽酸中和混合物。經(jīng)過濾收集沉淀，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(655mg)。
ESI-MS M/Z523/525[M-H]-實(shí)施例78-86以與實(shí)施例77相似的方法處理相應(yīng)的羧酸酯，得到游離形式的以下化合物，將其進(jìn)一步用鹽酸處理，得到其鹽酸鹽。


實(shí)施例87反式-5-(嗎啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例77中得到的反式-5-羧基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(830mg)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺-吡啶(1∶1，30ml)中，在冰冷卻下向其中連續(xù)加入嗎啉(196mg)、1-羥基苯并三唑(406mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(576mg)，于室溫下攪拌該混合物17小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入冰水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取混合物，用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑氯仿)純化生成的殘余物。使生成的殘余物懸浮于乙酸乙酯-正己烷中，經(jīng)過濾收集沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物(805mg)。
APCI-MS M/Z594/596[M+H]+實(shí)施例88-143以與實(shí)施例87相似的方法處理相應(yīng)的化合物，得到游離形式的以下化合物，將其進(jìn)一步用鹽酸處理，得到其鹽酸鹽。








實(shí)施例144反式-5-(4，5-二氫噁唑-2-基)-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例78中得到的反式-5-羧基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(220mg)懸浮于吡啶(3ml)中，在冰冷卻下向其中連續(xù)加入溴化2-溴代乙基銨(125mg)、1.0M 1-羥基苯并三唑-N，N-二甲基甲酰胺(600μl)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(115mg)，于室溫下攪拌該混合物2.5天。向反應(yīng)溶液中傾入冰水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑氯仿，然后氯仿/乙酸乙酯＝4/1)純化生成的殘余物，使生成的殘余物懸浮于二異丙基醚中。經(jīng)過濾收集沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物(117mg)。
APCI-MS M/Z510/512[M+H]+實(shí)施例145反式-3-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-(2-羥基乙基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例2中得到的反式-3-[4-(N-乙?；?N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基甲基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.95g)懸浮于四氫呋喃(65ml)中，向其中加入硼氫化鋰(238mg)，于室溫下攪拌該混合物12小時(shí)。在冰冷卻下向反應(yīng)溶液中傾入10％鹽酸，于室溫下攪拌該混合物15分鐘。隨后，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)物溶液，用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯，然后氯仿/甲醇＝40/1)純化生成的殘余物，使生成的殘余物懸浮于乙醚中。經(jīng)過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(2.24g)。
APCI-MS M/Z513/515[M+H]+實(shí)施例146-149以與實(shí)施例145相似的方法處理相應(yīng)的化合物，得到游離形式的以下化合物，將其進(jìn)一步用鹽酸處理，得到其鹽酸鹽。
實(shí)施例150反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-羥基甲基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽 將在實(shí)施例78中得到的反式-5-羧基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(243mg)懸浮于亞硫酰氯(2.5ml)中，于室溫下攪拌該混合物10分鐘，然后于50℃下攪拌10分鐘。使混合物冷卻至室溫并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物溶液減壓濃縮至干。使生成的殘余物懸浮于四氫呋喃/氯仿(2∶1，15ml)中，向其中加入硼氫化鈉(150mg)，于室溫下攪拌該混合物過夜。于冰冷卻下向反應(yīng)溶液中傾入1N鹽酸，攪拌混合物0.5小時(shí)。向其中另外傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑氯仿，然后氯仿/甲醇＝200/1)純化生成的殘余物，得到反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-羥基甲基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(46mg)。使該產(chǎn)物溶于氯仿(1ml)中，向其中加入在甲醇中的2N鹽酸(0.1ml)，減壓濃縮反應(yīng)溶液。使生成的殘余物懸浮于乙酸乙酯-甲醇中，經(jīng)過濾收集沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物(45mg)。
APCI-MS M/Z471/473[M+H]+實(shí)施例151反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-6-羥基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽 在-78℃下，于2分鐘內(nèi)，向在實(shí)施例23中得到的反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-6-甲氧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(473mg)于二氯甲烷(20ml)中的懸浮液中滴加三溴化硼(3.5g)。于室溫下攪拌該混合物4天，把反應(yīng)物溶液傾入到冰水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯-四氫呋喃的混合溶劑提取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。使生成的殘余物懸浮于氯仿/乙醚中，經(jīng)過濾收集沉淀，干燥，得到反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-6-羥基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(335mg)。把該產(chǎn)物(48mg)懸浮于甲醇中并用在二氧六環(huán)中的4N鹽酸處理，得到標(biāo)題化合物(54mg)。
APCI-MS M/Z457/459[M+H]+實(shí)施例152反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-羥基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽 以與實(shí)施例151相似的方法處理在實(shí)施例19中得到的反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-甲氧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(473mg)，得到標(biāo)題化合物(33mg)。
APCI-MS M/Z457/459[M+H]+實(shí)施例153反式-6-叔丁氧基羰基甲氧基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例151中得到的反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-6-羥基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(90mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，向其中加入碳酸銫(110mg)和溴代乙酸叔丁基酯(35.5μl)。于室溫下攪拌該混合物12小時(shí)，于50℃下進(jìn)一步攪拌2.5小時(shí)。使反應(yīng)物溶液放置冷卻，用水稀釋，用乙酸乙酯提取。減壓濃縮有機(jī)層，經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后乙酸乙酯)純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(21mg)。
APCI-MS M/Z571/573[M+H]+實(shí)施例154-155以與實(shí)施例153相似的方法處理在實(shí)施例151中得到的反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-6-羥基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺和相應(yīng)的起始化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。
實(shí)施例156反式-6-羧基甲氧基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽
將在實(shí)施例153中得到的反式-6-叔丁氧基羰基甲氧基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(21mg)懸浮于于4N鹽酸的二氧六環(huán)中(8ml)溶液中，于室溫下攪拌該混合物28小時(shí)。用乙醚稀釋反應(yīng)溶液，經(jīng)過濾收集沉淀，用乙醚洗滌幾次，干燥，得到標(biāo)題化合物(17mg)。
APCI-MS M/Z515/517[M+H]+實(shí)施例157反式-5-羧基甲氧基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽 將在實(shí)施例31中得到的反式-5-叔丁氧基羰基甲氧基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.92g)溶于6N鹽酸(40ml)中，于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入異丙醇(100ml)，經(jīng)過濾收集沉淀的固體，用異丙醇和乙醚洗滌，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(1.86g)。
APCI-MS M/Z515/517[M+H]+實(shí)施例158-179以與實(shí)施例87相似的方法處理在實(shí)施例157中得到的反式-5-羧基甲氧基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽和相應(yīng)的起始化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。



實(shí)施例180反式-5-氨基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽 將在實(shí)施例18中得到的反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-硝基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(3.00g)懸浮于乙醇(100ml)中，向其中加入氯化亞錫(II)(無水)(7.02g)和水(1.0ml)。將混合物在回流下加熱7小時(shí)，使之放置冷卻。向反應(yīng)溶液中加入10％氫氧化鈉水溶液(30ml)和四氫呋喃(200ml)，于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。在硅藻土上過濾不溶性物質(zhì)，并減壓濃縮濾液，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后氯仿/乙酸乙酯＝1/1)純化。使生成的殘余物懸浮于乙酸乙酯/正己烷中，經(jīng)過濾收集沉淀并干燥，得到反式-5-氨基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.43g)。將該產(chǎn)物(35mg)溶于乙醇中，用4N鹽酸/乙酸乙酯處理，得到標(biāo)題化合物(43mg)。
APCI-MS M/Z456/458[M+H]+實(shí)施例181反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-甲基氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽 向在實(shí)施例22中得到的反式-5-[N-(芐氧基羰基)-N-甲基氨基]-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(100mg)中加入30％溴化氫的乙酸(2ml)溶液，于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入乙醚(20ml)，經(jīng)過濾收集沉淀并懸浮于飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得到反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-甲基氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。隨后，將該產(chǎn)物溶于乙醇中，用4N鹽酸的乙酸乙酯處理，得到標(biāo)題化合物(88mg)。
APCI-MS M/Z470/472[M+H]+實(shí)施例182反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-(2-甲基氨基乙氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺三鹽酸鹽 將在實(shí)施例36中得到的反式-5-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙氧基]-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(300mg)溶于二氧六環(huán)(5ml)中，向其中加入4N鹽酸的二氧六環(huán)(10ml)溶液，于室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，使生成的殘余物懸浮于乙醚中。經(jīng)過濾收集沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物(301mg)。
APCI-MS M/Z514/516[M+H]+
實(shí)施例183反式-5-(2-氨基氧基乙氧基)-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽 以與實(shí)施例182相似的方法處理在實(shí)施例10中得到的反式-5-[2-(叔丁氧基羰基氨基氧基)乙氧基]-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(250mg)，得到標(biāo)題化合物(334mg)。
APCI-MS M/Z556/558[M+H]+實(shí)施例184反式-5-甲氧基乙酰氨基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽 將在實(shí)施例180中得到的反式-5-氨基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(100mg)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，在冰冷卻下向其中連續(xù)加入甲氧基乙酸(23mg)、1-羥基苯并三唑(39mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(55mg)，于室溫下攪拌該混合物17小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑氯仿，然后氯仿/甲醇＝30/1)純化生成的殘余物，得到反式-5-甲氧基乙酰氨基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。隨后，將該產(chǎn)物溶于乙醇中，用4N鹽酸的乙酸乙酯處理，得到標(biāo)題化合物(84mg)。
APCI-MS M/Z528/530[M+H]+實(shí)施例185-188以與實(shí)施例184相似的方法處理在實(shí)施例180中得到的反式-5-氨基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺和相應(yīng)的起始化合物，得到以游離形式存在的化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。

實(shí)施例189反式-5-乙酰氧基乙酰氨基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽 將在實(shí)施例180中得到的反式-5-氨基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(100mg)溶于二氯甲烷(8ml)中，在冰冷卻下向其中加入乙酰氧基乙酰氯(36mg)和吡啶(36μl)，于室溫下攪拌該混合物17小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑氯仿，然后氯仿/甲醇＝50/1)純化生成的殘余物，得到反式-5-乙酰氧基乙酰氨基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(110mg)。將一份該產(chǎn)物溶于乙醇中，用4N鹽酸的乙酸乙酯處理，得到標(biāo)題化合物(16mg)。
APCI-MS M/Z556/558[M+H]+實(shí)施例190-196以與實(shí)施例189相似的方法處理相應(yīng)的化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。

實(shí)施例197反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-羥基乙酰氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽 將在實(shí)施例189中得到的反式-5-乙酰氧基乙酰氨基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(70mg)溶于四氫呋喃/甲醇(1∶1，8ml)中，向其中加入碳酸鉀(5mg)，于室溫下攪拌該混合物48小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇＝30/1)純化生成的殘余物。把生成的反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-羥基乙酰氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺溶于乙醇中，用4N鹽酸的乙酸乙酯處理，得到標(biāo)題化合物(46mg)。
APCI-MS M/Z514[M+H]+實(shí)施例198反式-5-二甲基氨基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽 將在實(shí)施例180中得到的反式-5-氨基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(50mg)懸浮于二氯甲烷(3ml)中，在冰冷卻下向其中連續(xù)加入35％甲醛水溶液(82μl)和三乙酰氧基硼氫化鈉(70mg)。使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌11.5小時(shí)。在冰冷卻下，向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷提取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯)純化生成的殘余物，得到反式-5-二甲基氨基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(44mg)。將該產(chǎn)物懸浮于甲醇中，用4N鹽酸的乙酸乙酯處理，得到標(biāo)題化合物(49mg)。
APCI-MS M/Z528/530[M+H]+實(shí)施例199-200以與實(shí)施例198相似的方法處理在實(shí)施例180中得到的反式-5-氨基-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺和相應(yīng)的起始化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。

實(shí)施例201反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-(2-羥基-1-羥基甲基乙氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽 將在實(shí)施例35中得到的反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-(2-苯基-[1，3]二氧六環(huán)-5-基氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(200mg)溶于四氫呋喃(5ml)中，向其中加入2N鹽酸(5ml)，于室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。把反應(yīng)物溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液和碳酸鉀堿化，用氯仿提取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑甲醇/乙酸乙酯＝1/20→甲醇/乙酸乙酯＝1/5)純化生成的殘余物，得到反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-(2-羥基-1-羥基甲基乙氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(162mg)。使該產(chǎn)物溶于甲醇中，向其中加入4N鹽酸的乙酸乙酯(1ml)溶液。減壓蒸發(fā)溶劑，使生成的殘余物懸浮于乙醚中，經(jīng)過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(141mg)。
APCI-MS M/Z531/533[M+H]+實(shí)施例202反式-3-[4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
將在參考實(shí)施例115中得到的反式-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)環(huán)己烷甲酸(4.12g)溶于二氯甲烷(80ml)中，向其中加入吡啶(7.9ml)。在冰冷卻下，向混合物中滴加亞硫酰氯(1.04ml)，于室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。濃縮反應(yīng)物溶液，在冰冷卻下向生成的殘余物中連續(xù)加入吡啶(80ml)、在參考實(shí)施例72中得到的3-氨基-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.76g)和4-二甲基氨基吡啶(195mg)。使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌17小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，經(jīng)過濾收集沉淀，用水和乙醚連續(xù)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(4.63g)。
APCI-MS M/Z585[M+H]+實(shí)施例203反式-3-[4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在參考實(shí)施例116中得到的反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己烷甲酸(2.54g)溶于二氯甲烷(50ml)中，向其中加入吡啶(4.22ml)，用冰冷卻混合物。向混合物中滴加亞硫酰氯(0.76ml)，于室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。把反應(yīng)物溶液再次用冰冷卻，向其中加入在參考實(shí)施例74中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.00g)和二氯甲烷(20ml)，于室溫下攪拌該混合物15小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入水，用氯仿提取混合物。用水、5％枸櫞酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。把生成的殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑氯仿)純化，懸浮于乙醚中。經(jīng)過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(2.94g)。
APCI-MS M/Z513/515[M+H]+實(shí)施例204-217以與實(shí)施例202或?qū)嵤├?03相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到以下化合物。


實(shí)施例218反式-5-甲氧基羰基-3-[4-(甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽 將在實(shí)施例202中得到的反式-3-[4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(4.60g)溶于二氧六環(huán)(20ml)中，向其中加入在二氧六環(huán)中的4N鹽酸(10ml)，于室溫下攪拌該混合物48小時(shí)。用乙醚稀釋反應(yīng)溶液，經(jīng)過濾收集沉淀，用乙醚洗滌幾次，干燥，得到標(biāo)題化合物(4.02g)。
APCI-MS M/Z485/487[M+H]+實(shí)施例219反式-3-(4-氨基環(huán)己基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽 將在實(shí)施例203中得到的反式-3-[4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(10.70g)溶于二氧六環(huán)(150ml)中，向其中加入4N鹽酸的二氧六環(huán)(150ml)溶液。于室溫下攪拌該混合物12小時(shí)，減壓濃縮。用乙醚研磨殘余物，經(jīng)過濾收集，得到標(biāo)題化合物(9.80g)。
APCI-MS M/Z412/414[M+H]+
實(shí)施例2203-[2-(哌啶-4-基)乙酰氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例212中得到的3-[2-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)乙酰氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.34g)懸浮于乙酸乙酯(30ml)中，向其中加入2.6N鹽酸的乙酸乙酯(30ml)溶液，于室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向生成的殘余物中加入氯仿和碳酸氫鈉水溶液。經(jīng)過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(1.47g)。
APCI-MS M/Z413/415[M+H]+實(shí)施例221-233以與實(shí)施例218、實(shí)施例219或?qū)嵤├?20相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。

實(shí)施例234反式-3-[4-(N-甲?；?N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 伴隨在冰冷卻下攪拌，向咪唑(783mg)和三乙胺(2.41ml)在氯仿(80ml)中的溶液中滴加甲酸(709μl)。向其中另外加入在氯仿(10ml)中的草酰氯(1.00ml)，于室溫下攪拌該混合物0.5小時(shí)。把反應(yīng)物溶液再次用冰冷卻，向其中加入在實(shí)施例218中得到的反式-5-甲氧基羰基-3-[4-(甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽(1.50g)。使混合物升溫至室溫并攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入冰水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。用飽和鹽水洗滌提取液，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑氯仿)純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.45g)。
APCI-MS M/Z513/515[M+H]+實(shí)施例235-238以與實(shí)施例234相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到以下化合物。

實(shí)施例239反式-3-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例218中得到的反式-5-甲氧基羰基-3-[4-(甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽(1.50g)懸浮于二氯甲烷(80ml)中，在冰冷卻下向其中加入乙酰氯(307μl)和三乙胺(1.60ml)。使混合物升溫至室溫，攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物，用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑氯仿)純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.51g)。
APCI-MS M/Z527/529[M+H]+實(shí)施例2403-[(1-乙酰基哌啶-4-基)羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例228中得到的3-[(哌啶-4-基)羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(140mg)懸浮于二氯甲烷(10ml)中，在冰冷卻下向其中加入乙酰氯(30μl)和三乙胺(74μl)，于室溫下攪拌該混合物6小時(shí)。用氯仿稀釋反應(yīng)溶液，用水、5％枸櫞酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水連續(xù)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將生成的殘余物溶于乙酸乙酯中，用活性炭處理。把生成的殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(38mg)。
APCI-MS M/Z441/443[M+H]+實(shí)施例241-245以與實(shí)施例239或?qū)嵤├?40相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。

實(shí)施例246反式-3-[4-(N-乙?；?N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例223中得到的反式-5-(2-甲氧基乙氧基)-3-[4-(甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽(110mg)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，向其中連續(xù)加入乙酸(13.2μl)、1-羥基苯并三唑(31mg)、三乙胺(80μl)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(44mg)，于室溫下攪拌該混合物15小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入乙酸(8.2μl)、1-羥基苯并三唑(20mg)、三乙胺(67μl)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(28mg)，將混合物在室溫下另外攪拌20小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后乙酸乙酯)純化生成的殘余物。使得到的固體懸浮于正己烷/二異丙基醚中，經(jīng)過濾收集，得到標(biāo)題化合物(42mg)。
APCI-MS M/Z543/545[M+H]+
實(shí)施例2473-[1-(吡啶-3-基)羰基)哌啶-4-基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽 將在實(shí)施例228中得到的3-[(哌啶-4-基)羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(100mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中連續(xù)加入煙酸(34mg)、1-羥基苯并三唑(37mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(53mg)，于室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液和水，經(jīng)過濾收集沉淀，用氯仿洗滌，干燥，得到3-[1-((吡啶-3-基)羰基)哌啶-4-基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(103mg)。用在二氧六環(huán)中的鹽酸處理該產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(115mg)。
APCI-MS M/Z504/506[M+H]+實(shí)施例248-257以與實(shí)施例246或?qū)嵤├?47相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。

實(shí)施例258反式-5-羧基-3-[4-(N-甲?；?N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
將在實(shí)施例234中得到的反式-3-[4-(N-甲?；?N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.90g)懸浮于四氫呋喃/甲醇(1∶1，50ml)中，在冰冷卻下向其中加入4N氫氧化鈉水溶液(5ml)。使混合物升溫至室溫，攪拌17小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向殘余物中傾入冰水，用10％鹽酸中和混合物。經(jīng)過濾收集沉淀，用水和四氫呋喃連續(xù)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(1.59g)。
ESI-MS M/Z497/499[M-H]-實(shí)施例259-260以與實(shí)施例258相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其用鹽酸處理，得到其鹽酸鹽。

實(shí)施例261反式-5-二甲基氨基羰基-3-[4-(N-甲?；?N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例258中得到的反式-5-羧基-3-[4-(N-甲?；?N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(196mg)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺/吡啶(1∶1，8ml)中，在冰冷卻下向其中連續(xù)加入二甲胺鹽酸鹽(49mg)、1-羥基苯并三唑(108mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(153mg)，于室溫下攪拌該混合物48小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用水和飽和鹽水洗滌提取液，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯)純化生成的殘余物。使生成的殘余物懸浮于乙醚/正己烷中，經(jīng)過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(141mg)。
APCI-MS M/Z526/528[M+H]+實(shí)施例262-275以與實(shí)施例261相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。


實(shí)施例276-277以與實(shí)施例145相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到以下化合物。

實(shí)施例278反式-3-[4-(N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽 將在實(shí)施例221中得到的反式-3-[4-(甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(125mg)懸浮于乙醇(5ml)中，向其中加入2-碘代乙醇(105μl)和碳酸鈉(57mg)，將混合物在50℃下攪拌15小時(shí)。向混合物中另外加入2-碘代乙醇(53μl)，將混合物在80℃下攪拌另外6小時(shí)。向其中再次加入2-碘代乙醇(53μl)，將混合物在80℃下攪拌24小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向殘余物中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。用水、飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/2，然后乙酸乙酯)純化生成的殘余物，得到反式-3-[4-(N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(53mg)。隨后，使產(chǎn)物溶于氯仿/甲醇(5/1，6ml)中，向其中加入4N鹽酸的乙酸乙酯(1ml)溶液。減壓蒸發(fā)溶劑。使生成的殘余物懸浮于乙醚中，經(jīng)過濾收集，得到標(biāo)題化合物(55mg)。
APCI-MS M/Z471/473[M+H]+實(shí)施例2793-[[1-((吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-基]羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例228中得到的3-((哌啶-4-基)羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(100mg)懸浮于N，N-二甲基乙酰胺(3ml)中，向其中加入4-(氯代甲基)吡啶鹽酸鹽(45mg)、碳酸鈉(80mg)和碘化鈉(41mg)，于室溫下攪拌該混合物12小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝2/1，然后1/1)純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(109mg)。
APCI-MS M/Z490/492[M+H]+實(shí)施例280-289以與實(shí)施例278或?qū)嵤├?79相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。

實(shí)施例290反式-3-[4-(2-羥基乙基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(4-氯代苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽 將在實(shí)施例225中得到的反式-3-[4-氨基環(huán)己基羰基氨基]-N-(4-氯代苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽(150mg)懸浮于乙腈/甲醇(5/1，6ml)中，向其中加入三乙胺(93μl)，于室溫下攪拌該混合物幾分鐘。將反應(yīng)物溶液用冰冷卻，向其中加入2-碘代乙醇(29μl)，將混合物在50℃下攪拌3小時(shí)。向其中加入另外的2-碘代乙醇(58μl)，將混合物在50℃下攪拌3小時(shí)。向其中再次加入2-碘代乙醇(58μl)，將混合物在50℃下進(jìn)一步攪拌15小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向殘余物中傾入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇＝20/1)純化生成的殘余物，得到反式-3-[4-(2-羥基乙基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(4-氯代苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺(104mg)。把該產(chǎn)物(104mg)溶于氯仿/甲醇(5/1，6ml)中，向其中加入4N鹽酸的乙酸乙酯(1ml)溶液。減壓蒸發(fā)溶劑，使生成的殘余物懸浮于乙醚中，經(jīng)過濾收集，得到標(biāo)題化合物(95mg)。
APCI-MS M/Z456/458[M+H]+實(shí)施例291-296以與實(shí)施例290相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。
實(shí)施例297反式-3-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽 將在實(shí)施例219中得到的反式-3-[4-氨基環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽(200mg)懸浮于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，向其中加入雙(2-氯乙基)醚(73μl)、碘化鈉(185mg)和碳酸鈉(131mg)，將混合物在50℃下攪拌5小時(shí)，然后在80℃下攪拌3小時(shí)。向其中另外加入雙(2-氯乙基)醚(73μl)，將混合物在80℃下攪拌15小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向殘余物中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝5/1，然后1/1)純化生成的殘余物，得到反式-3-[4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(70mg)。隨后，使該產(chǎn)物溶于氯仿/甲醇(5/1，6ml)中，向其中加入4N鹽酸的乙酸乙酯(1ml)溶液。減壓蒸發(fā)溶劑。使生成的殘余物懸浮于乙醚中，經(jīng)過濾收集，得到標(biāo)題化合物(65mg)。
APCI-MS M/Z483/485[M+H]+實(shí)施例298-301以與實(shí)施例297相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。

實(shí)施例302反式-3-[4-(N-羧基甲基-N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽 以與實(shí)施例156相似的方法處理在實(shí)施例293中得到的反式-3-[4-(N-叔丁氧基羰基甲基-N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(820mg)，得到標(biāo)題化合物(778mg)。
ESI-MS M/Z507/509[M+Na]+實(shí)施例303-305以與實(shí)施例87相似的方法處理在實(shí)施例302中得到的反式-3-[4-(N-羧基甲基-N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。

實(shí)施例306反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽 將在實(shí)施例219中得到的反式-3-(4-氨基環(huán)己基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽(9.30g)懸浮于二氯甲烷(430ml)中，在冰冷卻下向其中加入三乙胺(7.99ml)，攪拌混合物幾分鐘。然后，向其中連續(xù)加入35％甲醛水溶液(7.59ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(12.10g)，使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌12小時(shí)。在冰冷卻下向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝3/1，然后乙酸乙酯)純化殘余物，得到反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(6.92g)。使該產(chǎn)物溶于氯仿/甲醇(5/1，60ml)中，在冰冷卻下向其中加入4N鹽酸的乙酸乙酯(50ml)溶液。減壓濃縮反應(yīng)溶液，使生成的殘余物懸浮于乙醚中，經(jīng)過濾收集，得到標(biāo)題化合物(7.83g)。
APCI-MS M/Z44 /443[M+H]+實(shí)施例307反式-3-[4-[N-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-N-甲基氨基]環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
將在實(shí)施例221中得到的反式-3-[4-(甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(250mg)懸浮于二氯甲烷(8ml)中，在冰冷卻下向其中加入3-叔丁氧基羰基氨基丙醛(198mg)和三乙胺(160μl)，攪拌混合物幾分鐘。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(243mg)并使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌4小時(shí)。在冰冷卻下，向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝3/1，然后1/1)純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(312mg)。
APCI-MS M/Z584/586[M+H]+實(shí)施例308-326以與實(shí)施例306或?qū)嵤├?07相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。


實(shí)施例327反式-3-[4-[N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基氨基]環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺三鹽酸鹽 (1)將3-氨基丙醛縮二乙醇(5.00g)溶于二氯甲烷(70ml)中，在冰冷卻下向其中連續(xù)加入35％甲醛水溶液(13.5ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(18.0g)，使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌6小時(shí)。在冰冷卻下向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，向其中另外加入碳酸鉀。用氯仿提取混合物，用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗品3-(二甲基氨基)丙醛縮二乙醇(5.31g)
(2)將在實(shí)施例327-(1)中得到的3-(二甲基氨基)丙醛縮二乙醇(284mg)溶于四氫呋喃(3ml)中，向其中加入濃鹽酸(3ml)，于室溫下攪拌該混合物15小時(shí)。將反應(yīng)物溶液減壓濃縮至干，使生成的殘余物溶于二氯甲烷(7ml)中。向其中加入在實(shí)施例221中得到的反式-3-[4-(甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(150mg)和三乙胺(226μl)，攪拌混合物幾分鐘。然后，向其中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(137mg)，使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌15小時(shí)。在冰冷卻下向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇＝20/1)純化生成的殘余物，得到反式-3-[4-[N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基氨基]環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(99mg)。隨后，使該產(chǎn)物溶于氯仿/甲醇(5/1，6ml)中，向其中加入4N鹽酸的乙酸乙酯(1ml)溶液，減壓蒸發(fā)溶劑。使生成的殘余物懸浮于乙醚中，經(jīng)過濾收集，得到標(biāo)題化合物(106mg)。
APCI-MS M/Z512/514[M+H]+實(shí)施例328-332以與實(shí)施例327相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。

實(shí)施例333反式-3-[4-(哌啶-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽 將在實(shí)施例219中得到的反式-3-(4-氨基環(huán)己基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽(125mg)懸浮于二氯甲烷(10ml)中，在冰冷卻下向其中加入三乙胺(102μl)，攪拌混合物幾分鐘。然后，連續(xù)加入約25％戊二醛水溶液(150mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(155mg)，將混合物在冰冷卻下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝3/1，然后1/1)純化生成的殘余物，得到反式-3-[4-(哌啶-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(106mg)。隨后，使該產(chǎn)物溶于氯仿/甲醇(5/1，6ml)中，在冰冷卻下向其中加入4N鹽酸的乙酸乙酯(5ml)溶液。減壓濃縮反應(yīng)溶液，使生成的殘余物懸浮于乙醚中，經(jīng)過濾收集，得到標(biāo)題化合物(107mg)。
APCI-MS M/Z481/483[M+H]+實(shí)施例334反式-3-[4-(N-乙?；?N-異丙基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
將在實(shí)施例310中得到的反式-3-[4-(異丙基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(100mg)和三乙胺(61μl)溶于氯仿(5ml)中，向其中加入乙酰氯(24μl)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，向其中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后乙酸乙酯)純化生成的殘余物。使生成的殘余物懸浮于正己烷中，經(jīng)過濾收集，得到標(biāo)題化合物(60mg)。
APCI-MS M/Z497/499[M+H]+實(shí)施例335反式-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例219中得到的反式-3-(4-氨基環(huán)己基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽(150mg)懸浮于二氯甲烷(5ml)中，在冰冷卻下向其中加入三乙胺(129μl)，攪拌混合物幾分鐘。然后，向其中連續(xù)加入15％琥珀酰半醛(succinic semialdehyde)水溶液(290μl)和三乙酰氧基硼氫化鈉(131mg)，在冰冷卻下攪拌混合物0.5小時(shí)。然后，向其中連續(xù)加入1-羥基苯并三唑(63mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(118mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，于室溫下攪拌該混合物15小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向其中傾入氯仿。用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水連續(xù)洗滌混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后乙酸乙酯)純化生成的殘余物，使生成的殘余物懸浮于正己烷中，經(jīng)過濾收集，得到標(biāo)題化合物(29mg)。
APCI-MS M/Z481/483[M+H]+實(shí)施例336反式-3-[4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-羧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以與實(shí)施例77相似的方法處理在實(shí)施例209中得到的反式-3-[4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(540mg)，得到標(biāo)題化合物(475mg)。
ESI-MS M/Z555/557[M-H]-實(shí)施例337反式-3-[4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-羧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以與實(shí)施例77相似的方法處理在實(shí)施例202中得到的反式-3-[4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(3.52g)，得到標(biāo)題化合物(3.19g)ESI-MS M/Z569/571[M-H]-實(shí)施例338-340以與實(shí)施例87相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到以下化合物。
實(shí)施例341-344以與實(shí)施例218相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。
實(shí)施例345反式-5-二甲基氨基羰基-3-[4-(異丙基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽 將在實(shí)施例344中得到的反式-3-(4-氨基環(huán)己基羰基氨基)-5-二甲基氨基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽(160mg)懸浮于二氯甲烷(8ml)中，在冰冷卻下向其中連續(xù)加入三乙胺(129μl)、丙酮(113μl)和三乙酰氧基硼氫化鈉(130mg)，使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌17小時(shí)。在冰冷卻下，向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯，然后氯仿/甲醇＝30/1)純化生成的殘余物。將生成的殘余物溶于乙醇中，向其中加入4N鹽酸的乙酸乙酯溶液。濃縮反應(yīng)物溶液，使生成的殘余物懸浮于乙醚中，經(jīng)過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(94mg)。
APCI-MS M/Z526/528[M+H]+實(shí)施例346反式-5-羧基-3-[4-(異丙基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例311中得到的反式-3-[4-(異丙基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(690mg)懸浮于四氫呋喃/甲醇(1∶1，10ml)中，在冰冷卻下向其中加入4N氫氧化鈉水溶液(3ml)。使混合物升溫至室溫，攪拌18小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，傾入到冰水中。用10％鹽酸中和混合物，經(jīng)過濾收集沉淀，用水、四氫呋喃和乙醚連續(xù)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(702mg)。
ESI-MS M/Z497/499[M-H]-實(shí)施例347-349以與實(shí)施例87相似的方法處理在實(shí)施例346中得到的反式-5-羧基-3-[4-(異丙基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。
實(shí)施例350-354以與實(shí)施例218相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。
實(shí)施例355-362以與實(shí)施例239或?qū)嵤├?46相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。

實(shí)施例363-364以與實(shí)施例306相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。
實(shí)施例365-366以與實(shí)施例201相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。
實(shí)施例367碘化[4-[2-(4-氯代苯基氨基甲?；?苯并呋喃-3-基氨基甲?；鵠環(huán)己基]三甲基銨 將在實(shí)施例308中得到的反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(4-氯代苯基)苯并呋喃-2-甲酰胺(106mg)溶于二氯甲烷(5ml)中，向其中加入碘甲烷(30μl)，于室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入二氯甲烷/乙醚(1/5，25ml)，經(jīng)過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(126mg)。
ESI-MS M/Z454/456[M-H]+
實(shí)施例368碘化[4-[2-(5-氯代吡啶-2-基氨基甲?；?苯并呋喃-3-基氨基甲?；鵠環(huán)己基]三甲基銨 以與實(shí)施例367相似的方法處理在實(shí)施例306中得到的反式-3-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(150mg)和碘甲烷(21μl)，得到標(biāo)題化合物(137mg)。
ESI-MS M/Z455/457[M-H]+實(shí)施例3693-[2-[1-(4，5-二氫噁唑-2-基)哌啶-4-基]乙酰氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例220中得到的3-[2-(哌啶-4-基)乙酰氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(103mg)懸浮于四氫呋喃(5ml)中，向其中加入2-溴代乙基異氰酸酯(27μl)，于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。向其中加入三乙胺(280μl)，于室溫下攪拌該混合物另外6小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入水和乙酸乙酯，經(jīng)過濾收集沉淀，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(50mg)。
APCI-MS M/Z482/484[M+H]+實(shí)施例370-372以與實(shí)施例369相似的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到以下化合物。
實(shí)施例3733-[[1-(2-噻唑基)哌啶-4-基]羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽 將在實(shí)施例228中得到的3-[(哌啶-4-基)羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(100mg)懸浮于2-丁醇(5ml)中，向其中加入2-溴代噻唑(113μl)和N，N-二異丙基乙胺(131μl)，將混合物在回流下加熱24小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入2-溴代噻唑(57μl)和N，N-二甲基乙酰胺(2ml)，將混合物在回流下進(jìn)一步加熱24小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝3/1，然后乙酸乙酯)純化生成的殘余物，得到3-[[1-(2-噻唑基)哌啶-4-基]羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(38mg)。用在二氧六環(huán)中的氯化氫進(jìn)一步處理該產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(25mg)。
APCI-MS M/Z482/484[M+H]+實(shí)施例374反式-3-[4-((嘧啶-2-基)氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽 以與實(shí)施例373相似的方法處理在實(shí)施例219中得到的反式-3-[4-氨基環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽(350mg)和2-氯代嘧啶(99mg)，得到標(biāo)題化合物(65mg)。
APCI-MS M/Z491/493[M+H]+實(shí)施例375反式-3-[4-(吡咯-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
將在實(shí)施例219中得到的反式-3-(4-氨基環(huán)己基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽(200mg)、四氫-2，5-二甲氧基呋喃(53μl)、乙酸鈉(68mg)在乙酸(3ml)中于80℃下攪拌2小時(shí)。向混合物中加入四氫-2，5-二甲氧基呋喃(26μl)，將混合物在80℃下進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)物溶液傾入到冰水中，用氯仿提取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1/5→乙酸乙酯/己烷＝1/3)純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(96mg)。
APCI-MS M/Z463/465[M+H]+實(shí)施例3763-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氧基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將4-羥基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(175mg)和三光氣(90mg)溶于二氯甲烷(5ml)中，在冰冷卻及攪拌下，向其中加入吡啶(77μl)。把反應(yīng)物溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后再次用冰冷卻。向混合物中加入在參考實(shí)施例74中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(250mg)，將混合物攪拌幾分鐘。向混合物中加入吡啶(105μl)，于室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。將反應(yīng)物溶液傾入到水中，用氯仿提取混合物。用5％枸櫞酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝10/1，然后5/1)純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(406mg)。
APCI-MS M/Z515/517[M+H]+
實(shí)施例377反式-3-[4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基氧基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以與實(shí)施例376相似的方法處理在參考實(shí)施例74中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(500mg)和反式-(4-羥基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁基酯(375mg)，得到標(biāo)題化合物(680mg)。
APCI-MS M/Z529/531[M+H]+實(shí)施例378-379以與實(shí)施例220相似的方法處理在實(shí)施例376或?qū)嵤├?77中得到的化合物，得到以下化合物。
實(shí)施例380-381以與實(shí)施例345相似的方法處理在實(shí)施例378或?qū)嵤├?79中得到的化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。
實(shí)施例3823-[3-(1-異丙基哌啶-4-基)脲基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽 (1)將在參考實(shí)施例130中得到的1-異丙基哌啶-4-甲酸鹽酸鹽(3.00g)懸浮于甲苯(180ml)中，向其中加入三乙胺(5.0ml)和二苯基磷酰基疊氮化物(4.0ml)，將混合物在100℃下加熱2小時(shí)。冷卻后，于室溫下向反應(yīng)溶液中加入芐醇(4.5ml)，將混合物在回流下加熱4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯稀釋生成的殘余物，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水連續(xù)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥生成物，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙醚＝2/1，然后正己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化殘余物，得到含有(1-異丙基哌啶-4-基)氨基甲酸芐基酯的粗產(chǎn)物(6.32g)。
APCI-MS M/Z277[M+H]+(2)將在實(shí)施例382-(1)中得到的含有(1-異丙基哌啶-4-基)氨基甲酸芐基酯的粗產(chǎn)物(6.32g)溶于乙醇(100ml)中，向其中加入10％披鈀炭(600mg)，將混合物在環(huán)境溫度及氫氣氛下攪拌過夜。經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液，用甲苯共沸蒸餾。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后氯仿/甲醇＝20/1，并且隨后為10/1)純化生成的殘余物，得到4-氨基-1-異丙基哌啶(1.90g)。用在二氧六環(huán)中的4N鹽酸處理生成的4-氨基-1-異丙基哌啶，得到4-氨基-1-異丙基哌啶二鹽酸鹽。
APCI-MS M/Z143[M+H]+(3)將在實(shí)施例382-(2)中得到的4-氨基-1-異丙基哌啶二鹽酸鹽(112mg)和三光氣(54mg)懸浮于二氯甲烷(3ml)中，在冰冷卻、攪拌下，向其中加入吡啶(253μl)。把反應(yīng)物溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，向其中加入在參考實(shí)施例74中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(150mg)，于室溫下攪拌該混合物12小時(shí)，然后在回流下進(jìn)一步加熱15小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝4/1，然后2/1)純化生成的殘余物，得到3-[3-(1-異丙基哌啶-4-基)脲基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(112mg)。隨后，用4N鹽酸的乙酸乙酯(2ml)溶液處理該產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(114mg)。
APCI-MS M/Z456/458[M+H]+實(shí)施例383反式-3-(4-甲基高哌嗪-1-基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽 以與實(shí)施例382-(3)相似的方法處理在參考實(shí)施例74中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(200mg)和1-甲基高哌嗪(86μl)，得到標(biāo)題化合物(110mg)。
APCI-MS M/Z428/430[M+H]+實(shí)施例384反式-3-[4-(2-氧代哌啶-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 (1)將在實(shí)施例219中得到的反式-3-(4-氨基環(huán)己基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽(300mg)懸浮于N，N-二甲基乙酰胺(5ml)中，向其中加入5-溴代戊酸甲酯(106μl)、N，N-二異丙基乙胺(537μl)和碘化鉀(111mg)，將混合物在100℃下攪拌24小時(shí)。向其中另外加入5-溴代戊酸甲酯(106μl)、N，N-二異丙基乙胺(537μl)和碘化鉀(111mg)，將混合物在100℃下攪拌12小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和鹽水連續(xù)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后乙酸乙酯)純化生成的殘余物，得到反式-3-[4-(4-甲氧基羰基丁基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(101mg)。
APCI-MS M/Z527/529[M+H]+(2)將在以上(1)中得到的反式-3-[4-(4-甲氧基羰基丁基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(95mg)溶于四氫呋喃(3ml)中，向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(216μl)，于室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。向混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(684μl)，把混合物另外攪拌2天。將反應(yīng)物溶液減壓濃縮至干，向生成的殘余物中加入N，N-二甲基甲酰胺(3ml)、1-羥基苯并三唑(73mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(104mg)。于室溫下攪拌該混合物1天，向其中另外加入1-羥基苯并三唑(73mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(104mg)，把混合物另外攪拌1天。向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯)純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(40mg)。
APCI-MS M/Z495/497[M+H]+實(shí)施例385反式-5-(N2-羥基)脒基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例6中得到的反式-5-氰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(107mg)懸浮于二甲基亞砜(2ml)中，向其中加入氯化羥胺(hydroxy-ammoniumchloride)(36mg)和28％甲醇鈉的甲醇(100μl)溶液。將混合物在50℃下加熱2小時(shí)，在80℃下進(jìn)一步加熱2小時(shí)。把反應(yīng)物溶液傾入到冰水中，經(jīng)過濾收集沉淀，經(jīng)HPLC反復(fù)純化，得到標(biāo)題化合物(25mg；APCI-MS M/Z539/541[M+H]+)和反式-5-氨基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(18mg；APCI-MS M/Z524/526[M+H]+)
實(shí)施例386反式-5-[2-(胍基氧基)乙氧基]-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽 (1)將在實(shí)施例183中得到的反式-5-(2-氨基氧基乙氧基)-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽(90mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中加入N，N-二異丙基乙胺(38μl)和N，N’-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(carboxamidine)(57mg)，于室溫下攪拌該混合物1天。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將殘余物傾入到水中，用氯仿提取。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后乙酸乙酯)純化生成的殘余物，得到反式-5-{2-[N，N’-雙(叔丁氧基羰基)胍基氧基]乙氧基}-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(82mg)。
ESI-MS M/Z820/822[M+Na]+，798/800[M+H]+(2)向在以上(1)中得到的反式-5-{2-[N，N’-雙(叔丁氧基羰基)胍基氧基]乙氧基}-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(73mg)中加入三氟乙酸(2ml)中，于室溫下攪拌該混合物12小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用飽和碳酸鉀水溶液中和殘余物，用氯仿提取。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑氯仿，然后氯仿/甲醇＝97/3)純化殘余物，得到反式-5-[2-(胍基氧基)乙氧基]-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(15mg)。隨后，將該產(chǎn)物(15mg)懸浮于甲醇(0.5ml)中，向其中加入4N鹽酸的二氧六環(huán)(25μl)溶液。向混合物中傾入乙醚，并用乙醚洗滌沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物(17mg)。
ESI-MS M/Z598/600[M+H]+實(shí)施例387-391 以與實(shí)施例87相似的方法處理在實(shí)施例77中得到的反式-5-羧基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺和相應(yīng)的起始化合物，得到以下化合物。
實(shí)施例392-393
以與實(shí)施例261相似的方法處理在實(shí)施例258中得到的反式-5-羧基-3-[4-(N-甲?；?N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺和氨基化合物，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。
實(shí)施例394-399 以與實(shí)施例239相似的方法處理在實(shí)施例343中得到的反式-5-二甲基氨基羰基-3-[4-(甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽和酰氯化合物，得到以下化合物。

實(shí)施例400反式-5-二甲基氨基羰基-3-[4-(N-羥基乙酰基-N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例398中得到的反式-3-[4-(N-乙酰氧基乙?；?N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-二甲基氨基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(91mg)溶于四氫呋喃/甲醇(2∶3，5ml)中，在室溫下向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(300μl)，攪拌混合物4小時(shí)。用稀鹽酸酸化反應(yīng)溶液，用氯仿稀釋混合物。經(jīng)硫酸鈉干燥混合物，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)HPLC反復(fù)純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(44mg)。
APCI-MS M/Z556/558[M+H]+實(shí)施例401-403 以與實(shí)施例334相似的方法處理在實(shí)施例345、347或348中得到的化合物，得到以下化合物。
實(shí)施例404-405以與實(shí)施例1或?qū)嵤├?相似的方法處理在參考實(shí)施例86中得到的3-氨基-5-硝基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺和羧酸，得到以下化合物。
實(shí)施例406反式-5-氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽 將在實(shí)施例404中得到的反式-5-硝基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.50g)懸浮于乙醇/四氫呋喃(1∶1，400ml)中，向其中加入蘭尼鎳，將混合物在室溫下于常壓氫氣下攪拌12小時(shí)。向生成的黃色懸浮液中傾入氯仿(200ml)，于室溫下攪拌該混合物0.5小時(shí)。經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑氯仿-氯仿/甲醇＝4/1)純化殘余物，懸浮于乙酸乙酯/乙醚中。經(jīng)過濾收集沉淀，用乙醚洗滌，干燥，得到反式-5-氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.94g)。將該產(chǎn)物(150mg)懸浮于甲醇中，用在二氧六環(huán)中的4N鹽酸處理混合物，得到標(biāo)題化合物(158mg)。
APCI-MS M/Z496/498[M+H]+實(shí)施例407反式-3-[4-(N-乙?；?N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽 以與實(shí)施例406相似的方法處理在實(shí)施例405中得到的反式-3-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-硝基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.27g)，得到反式-3-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.62g)。將生成的游離化合物(150mg)懸浮于甲醇中，用在二氧六環(huán)中的4N鹽酸處理，得到標(biāo)題化合物(158mg)。
APCI-MS M/Z484/486[M+H]+實(shí)施例408-409以與實(shí)施例198相似的方法處理在實(shí)施例406中得到的反式-5-氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽或在實(shí)施例407中得到的反式-3-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽，得到游離形式的以下化合物，或者將其進(jìn)一步用氯化氫處理，得到其鹽酸鹽。
實(shí)施例410反式-5-二甲基氨基羰基-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在參考實(shí)施例141中得到的反式-4-(3-氧代嗎啉-4-基)環(huán)己烷甲酸(85mg)溶于氯仿(3ml)中，向其中加入亞硫酰氯(30μl)和1滴N，N-二甲基甲酰胺，于室溫下攪拌該混合物15小時(shí)。向生成的反應(yīng)物溶液中加入在參考實(shí)施例156中得到的3-氨基-5-二甲基氨基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(96mg)和吡啶(2ml)，于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取混合物。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝2/1，然后乙酸乙酯)純化生成的殘余物，經(jīng)循環(huán)HPLC進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物(28mg)。
APCI-MS M/Z568/570[M+H]+實(shí)施例411-417以與實(shí)施例410相似的方法處理在參考實(shí)施例156-158中得到的氨基化合物和相應(yīng)的羧酸，得到以下化合物。

實(shí)施例418反式-4-甲氧基羰基-3-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以與實(shí)施例1相似的方法處理在參考實(shí)施例152中得到的3-氨基-4-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(351mg)和在參考實(shí)施例142中得到的反式-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)環(huán)己烷甲酸(432mg)，得到標(biāo)題化合物(129mg)。
APCI-MS M/Z541/543[M+H]+實(shí)施例419反式-4-羧基-3-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)環(huán)已基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以與實(shí)施例77相似的方法處理在實(shí)施例418中得到的反式-4-甲氧基羰基-3-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(107mg)，得到標(biāo)題化合物(80.4mg)。
ESI-MS M/Z525/527[M-H]-實(shí)施例420反式-4-二甲基氨基羰基-3-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以與實(shí)施例87相似的方法處理在實(shí)施例419中得到的反式-4-羧基-3-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(50mg)，得到標(biāo)題化合物(36.4mg)。
APCI-MS M/Z554/556[M+H]+
實(shí)施例421反式-4-甲氧基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以與實(shí)施例1相似的方法處理在參考實(shí)施例152中得到的3-氨基-4-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.33g)和在參考實(shí)施例142中得到的反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己烷甲酸(2.06g)，得到標(biāo)題化合物(1.90g)。
APCI-MS M/Z539/541[M+H]+實(shí)施例422反式-4-羧基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以與實(shí)施例77相似的方法處理在實(shí)施例421中得到的反式-4-甲氧基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(880mg)，得到標(biāo)題化合物(623mg)。
ESI-MS M/Z523/525[M-H]-
實(shí)施例423反式-4-羥基甲基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以與實(shí)施例145相似的方法處理在實(shí)施例421中得到的反式-4-甲氧基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(350mg)，得到標(biāo)題化合物(40.9mg)。
ESI-MS M/Z511/513[M+H]+實(shí)施例424反式-4-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基]氨基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽 以與實(shí)施例87相似的方法處理在實(shí)施例422中得到的反式-4-羧基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(70mg)，得到反式-4-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基]氨基羰基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(40.7mg)。將該產(chǎn)物溶于甲醇中，用4N鹽酸的二氧六環(huán)(50μl)溶液處理，得到標(biāo)題化合物(35.7mg)。
APCI-MS M/Z609/611[M+H]+
實(shí)施例425反式-4-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例422中得到的反式-4-羧基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(325mg)溶于叔丁醇(8ml)中，在室溫下向其中加入三乙胺(91μl)和二苯基磷?；B氮化物(phosphoryl azide)(140μl)，將混合物在60℃下攪拌1.5小時(shí)，然后在回流下加熱5.5小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)溶液，用氯仿提取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇＝100/1，然后10/1)純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(141.7mg)。
ESI-MS M/Z596/598[M+H]+實(shí)施例426反式-4-氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例425中得到的反式-4-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(108mg)溶于三氟乙酸(2ml)中，于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。
減壓濃縮反應(yīng)溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和生成的殘余物，用氯仿提取。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后乙酸乙酯)純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(85.4mg)。
ESI-MS M/Z496/498[M+H]+實(shí)施例427反式-4-二甲基氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以與實(shí)施例198相似的方法處理在實(shí)施例426中得到的反式-4-氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(41.7mg)，得到標(biāo)題化合物(8.0mg)。
APCI-MS M/Z524/526[M+H]+實(shí)施例428反式-4-甲磺酰氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在實(shí)施例426中得到的反式-4-氨基-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(27mg)溶于吡啶(2ml)中，在冰冷卻下向其中加入甲磺酰氯(7μl)。于室溫下攪拌該混合物過夜，在冰冷卻下向其中另外加入吡啶(3ml)和甲磺酰氯(500μl)。于室溫下攪拌該混合物6小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水，用氯仿提取混合物。減壓蒸發(fā)溶劑，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑氯仿，然后氯仿/甲醇＝9/1)純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(21.2mg)。
APCI-MS M/Z574/576[M+H]+實(shí)施例429反式-3-[4-(3-氧代-嗎啉-4-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以與實(shí)施例410相似的方法處理在參考實(shí)施例74中得到的3-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(66mg)和在參考實(shí)施例141中得到的反式-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)環(huán)己烷甲酸(68mg)，得到標(biāo)題化合物(74mg)。
APCI-MS M/Z497/499[M+H]+參考實(shí)施例13-甲?；?4-羥基苯甲酸甲酯 將4-羥基苯甲酸甲酯(1.52g)溶于三氟乙酸(20ml)中，向其中加入六亞甲基四胺(700mg)，將混合物在回流下加熱2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向其中傾入冰水，然后用乙酸乙酯提取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。使生成的殘余物溶于氯仿中，然后過濾以除去不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，然后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到標(biāo)題化合物(540mg)。
ESI-MS M/Z179[M-H]-。
參考實(shí)施例2(3-甲?；?4-羥基苯基)乙酸甲酯 將(4-羥基苯基)乙酸甲酯(1.66g)溶于三氟乙酸(20ml)中，向其中加入六亞甲基四胺(700mg)，將混合物在回流下加熱2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向其中傾入冰水，然后用乙酸乙酯提取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝9/1，隨后4/1)純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.08g)。
ESI-MS M/Z193[M-H]-。
參考實(shí)施例3-4以與參考實(shí)施例1或參考實(shí)施例2相似的方法處理相應(yīng)的化合物，得到以下化合物。
參考實(shí)施例53-氰基-4-羥基苯甲酸甲酯 將在參考實(shí)施例1中得到的3-甲?；?4-羥基苯甲酸甲酯(28.60g)溶于甲酸(120ml)中，向其中加入氯化羥胺(14.30g)，將混合物在回流下加熱15小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(24.25g)。
ESI-MS M/Z176[M-H]-。
參考實(shí)施例6(3-氰基-4-羥基苯基)乙酸甲酯 將在參考實(shí)施例2中得到的(3-甲?；?4-羥基苯基)乙酸甲酯(1.05g)溶于甲酸(15ml)中，向其中加入氯化羥胺(0.49g)和甲酸鈉(0.81g)并將混合物在回流下加熱8小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(520mg)。
ESI-MS M/Z190[M-H]-。
參考實(shí)施例7-19以與參考實(shí)施例5或參考實(shí)施例6相似的方法處理相應(yīng)的化合物，得到以下化合物。


參考實(shí)施例202-(4-甲氧基羰基-2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺 (1)將氯代乙酰氯(95.5ml)溶于二氯甲烷(500ml)中，在冰冷卻下向其中滴加2-氨基-5-氯代吡啶(128.6g)和三乙胺(169ml)在二氯甲烷(1000ml)中的懸浮液，使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌0.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向其中傾入冰水，然后用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并用活性炭處理。過濾以除去不溶性物質(zhì)后，減壓濃縮濾液并使生成的殘余物懸浮于二異丙基醚中。經(jīng)過濾收集沉淀，用二異丙基醚洗滌，干燥，得到2-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(153.4g)。
APCI-MS M/Z205/207[M+H]+。
(2)將在參考實(shí)施例5中得到的3-氰基-4-羥基苯甲酸甲酯(500mg)溶于丙酮(25ml)中，向其中加入在參考實(shí)施例20(1)中得到的2-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(695mg)、碳酸鉀(546mg)和碘化鈉(550mg)，將混合物在回流下加熱2小時(shí)。使之冷卻后，經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)，把不溶性物質(zhì)用丙酮洗滌幾次。合并濾液和洗液并減壓濃縮，然后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑氯仿，隨后氯仿/乙酸乙酯＝4/1)純化。使生成的殘余物懸浮于乙醚中，然后經(jīng)過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(660mg)。
APCI-MS M/Z346/348[M+H]+。
參考實(shí)施例212-[2-氰基-4-(甲氧基羰基甲基)苯氧基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺 將在參考實(shí)施例6中得到的(3-氰基-4-羥基苯基)乙酸甲酯(500mg)溶于丙酮(25ml)中，向其中加入在參考實(shí)施例20(1)中得到的2-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(640mg)、碳酸銫(1.20g)和碘化鈉(510mg)，將混合物在回流下加熱5小時(shí)。使之冷卻后，經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)并把不溶性物質(zhì)用丙酮洗滌幾次。合并濾液和洗液，減壓濃縮，向殘余物中傾入水，用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯/氯仿＝3/1/1)純化生成的殘余物。使生成的殘余物懸浮于乙醚-正己烷中，然后經(jīng)過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(570mg)。
APCI-MS M/Z360/362[M+H]+。
參考實(shí)施例22-23以與參考實(shí)施例20或參考實(shí)施例21相似的方法處理相應(yīng)的化合物，得到以下化合物。
參考實(shí)施例24(2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯 將2-氰基苯酚(107.1g)溶于丙酮(1000ml)中并加入溴代乙酸叔丁基酯(200.0g)。另外，加入碳酸鉀(141.6g)，然后把反應(yīng)物溶液在回流下加熱2小時(shí)。使之冷卻后，經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)，然后把不溶性物質(zhì)用丙酮洗滌幾次。合并濾液和洗液，減壓濃縮并用二異丙基醚共沸處理。把生成的殘余物從正己烷-二異丙基醚(5/1)(600ml)中結(jié)晶，然后在冷卻下攪拌。經(jīng)過濾收集沉淀，用冷的正己烷-二異丙基醚(10/1)(600ml)洗滌幾次，干燥，得到標(biāo)題化合物(194.5g)。
APCI-MS M/Z251[M+NH4]+。
參考實(shí)施例25-36以與參考實(shí)施例24相似的方法處理相應(yīng)的化合物，得到以下化合物。


參考實(shí)施例37(2-氰基苯氧基)乙酸 將在參考實(shí)施例24中得到的(2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(300.0g)溶于二氯甲烷(400ml)中，向其中加入三氟乙酸(990ml)，于室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，使生成的殘余物懸浮于乙醚(100ml)中，向其中傾入二異丙基醚(500ml)。經(jīng)過濾收集沉淀，用二異丙基醚洗滌幾次，干燥，得到標(biāo)題化合物(198.4g)。
ESI-MS M/Z176[M-H]-。
參考實(shí)施例38-49以與參考實(shí)施例37相似的方法處理相應(yīng)的化合物，得到以下化合物。


參考實(shí)施例50[4-(N-芐氧基羰基-N-甲基氨基)-2-氰基苯氧基]乙酸 (1)將在參考實(shí)施例29中得到的2-(4-硝基-2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(500mg)溶于四氫呋喃(20ml)中，向其中加入10％披鈀炭(100mg)，將混合物在常壓氫氣下攪拌2小時(shí)。經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)，然后減壓濃縮濾液，得到(4-氨基-2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(440mg)。
APCI-MS M/Z249[M+H]+。
(2)將在參考實(shí)施例50(1)中得到的(4-氨基-2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(430mg)溶于四氫呋喃(10ml)中，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)，然后在冰冷卻下加入氯代甲酸芐基酯(355mg)。在冰冷卻下，把反應(yīng)物溶液攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝9/1，隨后3/1)純化生成的殘余物，得到(4-芐氧基羰基氨基-2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(540mg)。
APCI-MS M/Z383[M+H]+。
(3)將在參考實(shí)施例50(2)中得到的(4-芐氧基羰基氨基-2-氰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(100mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中加入60％油性氫化鈉(12.5mg)。于室溫下攪拌該混合物20分鐘后，向其中滴加碘甲烷(24.4μl)并攪拌混合物另外1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中傾入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝9/1，隨后3/1)純化生成的殘余物，得到[4-(N-芐氧基羰基-N-甲基氨基)-2-氰基苯氧基]乙酸叔丁基酯(91mg)。
APCI-MS M/Z414[M+NH4]+。
(4)以與參考實(shí)施例37相似的方法處理在參考實(shí)施例50(3)中得到的[4-(N-芐氧基羰基-N-甲基氨基)-2-氰基苯氧基]乙酸叔丁基酯(2.42g)，得到標(biāo)題化合物(2.06g)。
ESI-MS M/Z339[M-H]-。
參考實(shí)施例51(2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺 將在參考實(shí)施例37中得到的(2-氰基苯氧基)乙酸(48.63g)溶于二氯甲烷(1000ml)中，向其中加入草酰氯(26.34ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10滴)，于室溫下攪拌該混合物3.5小時(shí)。把反應(yīng)物溶液在冰浴中冷卻，向其中加入2-氨基-5-氯代吡啶(32.08g)，然后加入吡啶(60.54ml)。5分鐘后，使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌過夜。向反應(yīng)溶液中加入冰水，用10％鹽酸將溶液調(diào)節(jié)至約pH4，然后用氯仿提取。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)以除去溶劑。使生成的殘余物懸浮于氯仿-乙酸乙酯中，經(jīng)過濾收集，得到(2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(51.58g)。另外，減壓濃縮濾液，然后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑氯仿)純化，得到標(biāo)題化合物(11.50g)。
APCI-MS M/Z288/290[M+H]+。
參考實(shí)施例52-66以與參考實(shí)施例51相似的方法處理相應(yīng)的化合物，得到以下化合物。


參考實(shí)施例67(2-氰基苯氧基)-N-(4-氯代苯基)乙酰胺
將在參考實(shí)施例37中得到的(2-氰基苯氧基)乙酸(30.00g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(300ml)中，向其中連續(xù)加入4-氯代苯胺(25.9g)、4-二甲基氨基吡啶(22.7g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(35.6g)，于室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯-四氫呋喃稀釋生成的殘余物，用水、5％鹽酸、水和飽和鹽水連續(xù)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)以除去溶劑。使生成的殘余物懸浮于二異丙基醚中，然后經(jīng)過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(44.00g)。
APCI-MS M/Z287/289[M+H]+。
參考實(shí)施例68-71以與參考實(shí)施例67相似的方法處理相應(yīng)的化合物，得到以下化合物。
參考實(shí)施例723-氨基-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在參考實(shí)施例20中得到的2-(4-甲氧基羰基-2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(1.73g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(15ml)中，向其中加入碳酸鈉(160mg)，將混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。使之冷卻后，把反應(yīng)物溶液傾入到冰水中，經(jīng)過濾收集生成的沉淀，用水、四氫呋喃和乙醚連續(xù)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(1.20g)。
APCI-MS M/Z346/348[M+H]+。
參考實(shí)施例733-氨基-5-甲氧基羰基甲基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在參考實(shí)施例21中得到的2-[2-氰基-4-(甲氧基羰基甲基)苯氧基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(500mg)溶于N，N-二甲基乙酰胺(15ml)中，向其中加入碳酸鈉(74mg)，將混合物在100℃下攪拌16小時(shí)。使之冷卻后，向反應(yīng)溶液中傾入冰水，用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯/氯仿＝3/1/1)純化生成的殘余物，懸浮于乙醚-正己烷中，然后經(jīng)過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(180mg)。
APCI-MS M/Z360/362[M+H]+。
參考實(shí)施例743-氨基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在參考實(shí)施例51中得到的(2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(150.00g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(1500ml)中，向其中加入碳酸鈉(60.8g)，將混合物在70℃下攪拌7小時(shí)。使之冷卻后，把反應(yīng)物溶液傾入到冰水中，經(jīng)過濾收集生成的沉淀，用水洗滌幾次。把沉淀溶于乙酸乙酯中，用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，用活性炭處理有機(jī)層。過濾不溶性物質(zhì)，然后減壓濃縮濾液，使生成的殘余物懸浮于乙醚-乙酸乙酯中。經(jīng)過濾收集沉淀，用乙醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(119.33g)。
APCI-MS M/Z288/290[M+H]+。
參考實(shí)施例75-96以與參考實(shí)施例72、73或74相似的方法處理相應(yīng)的化合物，得到以下化合物。



參考實(shí)施例97(2-氰基-4-羥基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺 在-58℃下，于40分鐘內(nèi)，向在參考實(shí)施例59中得到的(2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(40.0g)在二氯甲烷(2000ml)中的懸浮液中滴加三溴化硼(173g)。在內(nèi)部溫度保持在-20℃和0℃之間的同時(shí)，把反應(yīng)物溶液攪拌26小時(shí)，然后傾入到冰水中。經(jīng)過濾收集沉淀的固體，用水洗滌，然后減壓干燥。把一份生成的固體(37.2g)，即其中的24.3g，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇＝50/1-10/1)純化，得到標(biāo)題化合物(17.0g)。
APCI-MS M/Z304/306[M+H]+。
參考實(shí)施例983-氨基-5-羥基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以與參考實(shí)施例73相似的方法處理在參考實(shí)施例97中得到的(2-氰基-4-羥基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(321mg)，得到標(biāo)題化合物(274mg)。
APCI-MS M/Z304/306[M+H]+。
參考實(shí)施例99(4-叔丁氧基羰基甲氧基-2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺 將在參考實(shí)施例97中得到的(2-氰基-4-羥基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(5.75g)溶于丙酮(160ml)中，向溶液中加入碳酸銫(8.08g)、溴代乙酸叔丁基酯(4.58g)和碘化鈉(3.64g)。把反應(yīng)物溶液在回流下加熱8小時(shí)，向其中加入另外的碳酸銫(1.89g)、溴代乙酸叔丁基酯(840μl)和碘化鈉(875mg)，將混合物在回流下加熱另外14小時(shí)。使之冷卻后，將反應(yīng)物溶液傾入到冰水中，用10％鹽酸調(diào)節(jié)至pH 1-2并用乙酸乙酯提取。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/1，2/1，隨后1/1)純化生成的殘余物，并且另外經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝2/1，隨后1/1)純化，得到標(biāo)題化合物(4.02g)。
APCI-MS M/Z418/420[M+H]+。
參考實(shí)施例1003-氨基-5-叔丁氧基羰基甲氧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以與參考實(shí)施例73相似的方法處理在參考實(shí)施例99中得到的(4-叔丁氧基羰基甲氧基-2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(8.18g)，得到標(biāo)題化合物(5.72g)。
APCI-MS M/Z418/420[M+H]+。
參考實(shí)施例1013-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 (1)將在參考實(shí)施例97中得到的(2-氰基-4-羥基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(100mg)溶于四氫呋喃中，向其中加入2-甲氧基乙醇(9.30ml)和三苯基膦(31.0g)，在冰冷卻下向其中另外滴加偶氮二羧酸二乙酯(22.2ml)。使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌17小時(shí)，減壓濃縮。向生成的殘余物中傾入二異丙基醚，經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)，然后減壓濃縮濾液。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑氯仿/乙酸乙酯＝10/1)純化生成的殘余物，得到為粗品物質(zhì)的[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-氰基苯氧基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(71.48g)，其無須進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
APCI-MS M/Z362/364[M+H]+。
(2)以與參考實(shí)施例72相似的方法處理在參考實(shí)施例101(1)中得到的含有[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-氰基苯氧基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(71.48g)的粗品物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物(24.40g)。
APCI-MS M/Z362/364[M+H]+。
參考實(shí)施例102-106以與參考實(shí)施例101相似的方法處理在參考實(shí)施例97中得到的(2-氰基-4-羥基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺和相應(yīng)的醇，得到以下化合物。
參考實(shí)施例107(2，4-二氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺 將4-硝基芐腈(3.02g)和氰化鉀(2.02g)溶于二甲基亞砜(100ml)中，在100℃下攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)物溶液冷卻至室溫，向其中加入碳酸鉀(1.49g)、在參考實(shí)施例20(1)中得到的2-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(10.42g)和碘化鈉(8.76g)，將混合物在60℃下攪拌4.5小時(shí)。把反應(yīng)物溶液傾入到水中，經(jīng)過濾收集沉淀的固體，用水洗滌，空氣干燥。將生成的固體溶于乙酸乙酯中，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝5/1-1/1)純化生成的殘余物，然后使生成的殘余物懸浮于乙酸乙酯-二異丙基醚中。經(jīng)過濾收集沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物(2.81g)。
APCI-MS M/Z313/315[M+H]+。
參考實(shí)施例1083-氨基-5-氰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以與參考實(shí)施例73相似的方法處理在參考實(shí)施例107中得到的(2，4-二氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(1.02g)，得到標(biāo)題化合物(0.96g)。
APCI-MS M/Z313/315[M+H]+。
參考實(shí)施例109(3-氯-2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺 (1)將在參考實(shí)施例20(1)中得到的2-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(30.68g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中，向其中加入乙酸鈉(24.55g)，將混合物在60℃下攪拌5小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌。把溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，用活性炭處理，減壓濃縮濾液。使生成的殘余物懸浮于正己烷中，經(jīng)過濾收集生成的結(jié)晶，用正己烷洗滌，干燥，得到N-(5-氯代吡啶-2-基)-2-乙酰氧基乙酰胺(30.58g)。
APCI-MS M/Z229/231[M+H]+。
(2)將在參考實(shí)施例109(1)中得到的2-乙酰氧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(30.36g)懸浮于甲醇(1200ml)中，在冰冷卻下向其中加入碳酸鉀(22.0g)。使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌0.5小時(shí)，減壓濃縮。向生成的殘余物中傾入乙酸乙酯(1500ml)和冰水(1000ml)，然后用乙酸乙酯提取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。使生成的殘余物懸浮于少量的乙酸乙酯中，向其中加入二異丙基醚，經(jīng)過濾收集沉淀的結(jié)晶，用二異丙基醚洗滌，干燥，得到2-羥基-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(22.85g)。
APCI-MS M/Z187/189[M+H]+。
(3)將2-氯-6-硝基芐腈(187mg)和在參考實(shí)施例109(2)中得到的2-羥基-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(183mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，在冰冷卻下向其中加入60％含油的氫化鈉(80mg)。冷卻下攪拌6小時(shí)后，向反應(yīng)溶液中傾入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。使生成的殘余物懸浮于正己烷-二異丙基醚中，經(jīng)過濾收集生成的產(chǎn)物，干燥，得到標(biāo)題化合物(286mg)。
APCI-MS M/Z322/324[M+H]+。
參考實(shí)施例1103-氨基-4-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在參考實(shí)施例109中得到的(3-氯-2-氰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(274mg)溶于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，向其中加入碳酸銫(333mg)，將混合物在100℃下攪拌8小時(shí)。使之冷卻后，向反應(yīng)溶液中加入冰水，經(jīng)過濾收集沉淀，用水洗滌。把沉淀溶于熱的乙酸乙酯中，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。向有機(jī)層中加入活性炭和NH-硅膠(5g)，過濾混合物以除去不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，使生成的殘余物懸浮于乙酸乙酯-乙醚中，經(jīng)過濾收集生成的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(112mg)。
APCI-MS M/Z322/324[M+H]+。
參考實(shí)施例1113-氨基-4-甲氧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將2-甲氧基-6-硝基芐腈(589mg)和在參考實(shí)施例109(2)中得到的2-羥基-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(560mg)溶于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中并向其中加入碳酸鉀(810mg)。把反應(yīng)物溶液在60℃下攪拌過夜，向其中加入另外的碳酸鉀(810mg)，將混合物在100℃下攪拌4小時(shí)。使之冷卻后，向反應(yīng)溶液中傾入冰水，用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，用活性炭處理。經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)，用氯仿-甲醇洗滌，合并濾液和洗液并減壓濃縮。使生成的殘余物懸浮于二異丙基醚中，然后經(jīng)過濾收集生成的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(104mg)。
APCI-MS M/Z317/319[M+H]+。
參考實(shí)施例112反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯 (1)在冷卻至-30℃下，于約1小時(shí)期間內(nèi)，將亞硫酰氯(254ml)滴加入到甲醇(1500ml)中。加入后，把反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)，向其中加入反式-環(huán)己烷-1，4-二甲酸(500.0g)，于室溫下攪拌該混合物17小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用氯仿稀釋殘余物，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。把生成的殘余物從正己烷中結(jié)晶，經(jīng)過濾收集生成的產(chǎn)物，干燥，得到反式-環(huán)己烷-1，4-二甲酸二甲酯(545.0g)。
APCI-MS M/Z201[M+H]+。
(2)將在參考實(shí)施例112(1)中得到的反式-環(huán)己烷-1，4-二甲酸二甲酯(150.0g)溶于四氫呋喃(1500ml)中，在冰冷卻下向溶液中滴加28％甲醇鈉-在甲醇(149g)和水(13.2g)中的混合物。使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌3.5小時(shí)，向其中加入正己烷(1500ml)，過濾混合物以收集沉淀。在冰冷卻下，將生成的固體加入到濃鹽酸(50ml)、水(450ml)和氯仿(1000ml)的混合物中，在室溫下攪拌20分鐘。分離氯仿層，用氯仿提取水層。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。把生成的殘余物從正己烷中結(jié)晶，經(jīng)過濾收集生成的產(chǎn)物，干燥，得到反式-環(huán)己烷-1，4-二甲酸單甲酯(106.0g)。
ESI-MS M/Z185[M-H]-。
(3)將在參考實(shí)施例112(2)中得到的反式-環(huán)己烷-1，4-二甲酸單甲酯(100.0g)溶于叔丁醇(1000ml)中，向其中加入二苯基磷酰基疊氮化物(155g)和三乙胺(78.6ml)。將混合物在約60℃下加熱1小時(shí)，在回流下進(jìn)一步加熱另外17小時(shí)。使之冷卻后，向反應(yīng)溶液中加入冰水，用乙酸乙酯提取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。使生成的殘余物溶于甲醇(250ml)中，向其中加入水(750ml)，在冰冷卻下攪拌混合物。0.5小時(shí)后，經(jīng)過濾收集沉淀，用水-甲醇(3∶1，1000ml)和正己烷連續(xù)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(117.0g)。
APCI-MS M/Z275[M+H]+。
參考實(shí)施例113反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)環(huán)己烷甲酸 (1)將在參考實(shí)施例112中得到的反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯(234.0g)溶于二氧六環(huán)(500ml)中，向其中加入4N鹽酸-二氧六環(huán)(500ml)，于室溫下攪拌該混合物19小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，使生成的殘余物懸浮于乙醚中，然后經(jīng)過濾收集沉淀，得到反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(121.9g)。
APCI-MS M/Z158[M+H]+。
(2)將反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(45.31g)懸浮于二氯甲烷(1000ml)中，在冰冷卻下向其中加入4-氯代丁酰氯(31.5ml)，向混合物中滴加三乙胺(81.5ml)在二氯甲烷(80ml)中的溶液。使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌3小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)溶液。向生成的殘余物中傾入乙酸乙酯和5％鹽酸，分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，用活性炭處理，減壓濃縮濾液。使生成的殘余物懸浮于二異丙基醚中，過濾以收集沉淀，干燥，得到反式-4-(4-氯代丁酰氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯(38.81g)。
APCI-MS M/Z262/264[M+H]+。
(3)將在油中的60％氫化鈉(9.60g)懸浮于N，N-二甲基乙酰胺(500ml)中，在冰冷卻下向該混合物中逐漸加入在參考實(shí)施例113(2)中得到的反式-4-(4-氯代丁酰氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯(52.32g)。使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌24小時(shí)，向其中傾入飽和氯化銨水溶液和冰水，用氯仿提取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯)純化生成的殘余物，使得到的固體懸浮于正己烷-二異丙基醚中。經(jīng)過濾收集生成的結(jié)晶，干燥，得到反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)環(huán)己烷甲酸甲酯(39.20g)。
APCI-MS M/Z226[M+H]+。
(4)將在參考實(shí)施例113(3)中得到的反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)環(huán)己烷甲酸甲酯(39.15g)溶于甲醇(400ml)中，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(60ml)，于室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。通過在冰冷卻下傾入10％鹽酸把反應(yīng)物溶液調(diào)節(jié)至pH1-2，用氯化鈉飽和，然后用氯仿提取。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后減壓蒸發(fā)以除去溶劑。將生成的殘余物懸浮于少量的乙酸乙酯中，向其中傾入二異丙基醚，經(jīng)過濾收集生成的結(jié)晶。把結(jié)晶用二異丙基醚洗滌幾次，干燥，得到標(biāo)題化合物(35.94g)。
ESI-MS M/Z210[M-H]-。
參考實(shí)施例114反式-4-(N-乙?；?N-甲基氨基)環(huán)己烷甲酸 (1)將反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯(30.00g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中，在冰冷卻下向其中加入在油中的60％氫化鈉(5.60g)。于冷卻下攪拌0.5小時(shí)后，向反應(yīng)溶液中連續(xù)加入碘甲烷(14.5ml)和甲醇(0.15ml)，使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌4小時(shí)。在冰冷卻下，向反應(yīng)溶液中傾入飽和氯化銨和冰水，用乙酸乙酯提取混合物。用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝10/1，隨后7/1)純化生成的殘余物，得到反式-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯(26.33g)。
APCI-MS M/Z272[M+H]+。
(2)將在參考實(shí)施例114(1)中得到的反式-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯(26.32g)溶于二氧六環(huán)(100ml)中，向其中加入4N鹽酸-二氧六環(huán)溶液(100ml)。把反應(yīng)物溶液在室溫下攪拌4小時(shí)，向溶液中傾入二異丙基醚(500ml)。經(jīng)過濾收集沉淀，用二異丙基醚洗滌，干燥，得到反式-4-(甲基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(19.01g)。
APCI-MS M/Z172[M+H]+。
(3)將在參考實(shí)施例114(2)中得到的反式-4-(甲基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(18.93g)懸浮于二氯甲烷(400ml)中，在冰冷卻下向溶液中加入乙酰氯(8.42ml)，然后滴加三乙胺(38.1ml)在二氯甲烷(40ml)中的溶液。使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌2小時(shí)，向其中加入5％鹽酸，用二氯甲烷提取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯)純化生成的殘余物，得到反式-4-(N-乙?；?N-甲基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯(19.05g)。
APCI-MS M/Z214[M+H]+。
(4)將在參考實(shí)施例114(3)中得到的反式-4-(N-乙?；?N-甲基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯(19.00g)溶于甲醇(200ml)中，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(60ml)，于室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。在冰冷卻下，用10％鹽酸把反應(yīng)物溶液調(diào)節(jié)至pH1-2，用氯化鈉飽和，然后用氯仿提取。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后減壓蒸發(fā)以除去溶劑。將生成的殘余物懸浮于少量的乙酸乙酯中，向混合物中傾入二異丙基醚，經(jīng)過濾收集結(jié)晶。把結(jié)晶用二異丙基醚洗滌幾次，干燥，得到標(biāo)題化合物(16.31g)。
ESI-MS M/Z198[M-H]-。
參考實(shí)施例115反式-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)環(huán)己烷甲酸 將在參考實(shí)施例114(1)中得到的反式-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯(44.78g)溶于甲醇(300ml)中，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(100ml)，于室溫下攪拌該混合物6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，在冰冷卻下向殘余物中加入冰水、乙酸乙酯和10％鹽酸，然后用乙酸乙酯提取混合物。用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。將生成的殘余物懸浮于少量的乙酸乙酯中，向混合物中傾入正己烷，經(jīng)過濾收集結(jié)晶。把結(jié)晶用正己烷-二異丙基醚洗滌幾次，干燥，得到標(biāo)題化合物(39.20g)。
ESI-MS M/Z256[M-H]-。
參考實(shí)施例116反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己烷甲酸 以與參考實(shí)施例115相似的方法處理在參考實(shí)施例112中得到的反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯(44.78g)，得到標(biāo)題化合物(24.04g)。
ESI-MS M/Z242[M-H]-。
參考實(shí)施例117反式-4-二甲基氨基環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽 (1)將在參考實(shí)施例113(1)中得到的反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(93.0g)溶于甲醇(1000ml)中，向其中加入35％甲醛水溶液(95.4ml)、乙酸鈉(39.4g)和10％披鈀炭(10g)，將混合物在常壓氫氣下攪拌3.5小時(shí)。經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液，向生成的殘余物中加入20％碳酸鉀水溶液(500ml)，用氯仿提取反應(yīng)混合物。經(jīng)硫酸鈉和碳酸鉀干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化生成的殘余物，得到反式-4-二甲基氨基環(huán)己烷甲酸甲酯(87.3g)。
APCI-MS M/Z186[M+H]+。
(2)將在參考實(shí)施例117(1)中得到的反式-4-二甲基氨基環(huán)己烷甲酸甲酯(27.6g)溶于二氧六環(huán)(300ml)和水(100ml)中，向其中加入6N鹽酸(50ml)，將混合物在回流下加熱4小時(shí)。向混合物中加入另外的6N鹽酸(50ml)，把反應(yīng)混合物在回流下加熱另外1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用甲苯共沸蒸餾，然后使生成的殘余物懸浮于二異丙基醚中。經(jīng)過濾收集沉淀，用二異丙基醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(27.5g)。
APCI-MS M/Z172[M+H]+。
參考實(shí)施例118反式-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽 (1)將在參考實(shí)施例113(1)中得到的反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(10g)、1，4-二碘代丁烷(19.2g)、碳酸鈉(16.4g)懸浮于四氫呋喃(300ml)和N，N-二甲基乙酰胺(60ml)的混合物中，將混合物在70℃下攪拌20小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，使殘余物溶于乙酸乙酯-水中，分離有機(jī)層。用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1/5)純化生成的殘余物，得到反式-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己烷甲酸甲酯(10.9g)。
APCI-MS M/Z212[M+H]+。
(2)向在參考實(shí)施例118(1)中得到的反式-4-(吡咯烷-1-基)環(huán)己烷甲酸甲酯(10.9g)在二氧六環(huán)(150ml)中的溶液中加入2N鹽酸(80ml)，將混合物在110℃下攪拌3小時(shí)，同時(shí)蒸發(fā)以除去甲醇。減壓濃縮反應(yīng)溶液，使生成的殘余物懸浮于乙醚中，然后經(jīng)過濾收集，得到標(biāo)題化合物(11.1g)。
APCI-MS M/Z198[M+H]+。
參考實(shí)施例119反式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽 (1)將在參考實(shí)施例113(1)中得到的反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(47.5g)、雙(2-氯代乙基)醚(34.5ml)、碳酸鈉(77.9g)和碘化鈉(88g)懸浮于四氫呋喃(1400ml)和N，N-二甲基乙酰胺(280ml)的混合物中，將混合物在回流下加熱18小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入雙(2-氯代乙基)醚(23ml)和碘化鈉(22g)，把混合物再回流另外6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，使殘余物溶于乙酸乙酯-水中，分離有機(jī)層。用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1/30，隨后乙酸乙酯/己烷＝1/5，并且然后1/3)純化生成的殘余物，得到反式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己烷甲酸甲酯(53.9g)。
APCI-MS M/Z228[M+H]+。
(2)向在參考實(shí)施例119(1)中得到的反式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己烷甲酸甲酯(53.8g)在二氧六環(huán)(750ml)中的溶液中加入2N鹽酸(400ml)，將混合物在110℃下攪拌4小時(shí)，同時(shí)蒸發(fā)以除去甲醇。濃縮反應(yīng)物溶液，使生成的殘余物懸浮于乙醚中，然后經(jīng)過濾收集生成的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(54.8g)。
APCI-MS M/Z214[M+H]+。
參考實(shí)施例120反式-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基]乙酸鹽酸鹽 (1)將氫氧化鉀(12.8g)溶于水(30ml)中，向其中加入乙醚(45ml)。在冰冷卻下，向生成的混合物中加入N-亞硝基-N-甲基脲(5.07g)。把反應(yīng)物溶液在冷卻下攪拌10分鐘，分離有機(jī)層，經(jīng)氫氧化鉀干燥，得到重氮甲烷在乙醚中的溶液。
(2)在氬氣氛下，將在參考實(shí)施例116中得到的反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己烷甲酸(3.0g)懸浮于乙醚(40ml)中，在-10℃下向其中加入三乙胺(1.89ml)，然后向混合物中滴加氯代甲酸異丁基酯(1.75ml)。把反應(yīng)物溶液在-10℃下攪拌30分鐘，于-10℃下向反應(yīng)溶液中滴加在參考實(shí)施例120(1)中得到的重氮甲烷在乙醚中的溶液，使混合物升溫至室溫，攪拌15小時(shí)。在冰冷卻下，向溶液中傾入10％枸櫞酸水溶液，分離有機(jī)層。用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1/3，隨后乙酸乙酯/己烷＝1/2)純化生成的殘余物，得到反式-[4-(2-重氮基乙?；?環(huán)己基]氨基甲酸叔丁基酯(1.86g)。
APCI-MS M/Z285[M+NH4]+。
(3)在氬氣氛下，于光屏蔽的反應(yīng)器中，將在參考實(shí)施例120(2)中得到的反式-[4-(2-重氮基乙?；?環(huán)己基]氨基甲酸叔丁基酯(1.62g)溶于甲醇(30ml)中，使混合物冷卻至-25℃。向反應(yīng)溶液中加入苯甲酸銀(153mg)在三乙胺(2.4ml)中的溶液，使混合物升溫至室溫，攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，將生成的殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液和飽和鹽水連續(xù)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)以除去溶劑，得到反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]乙酸甲酯(1.25g)。
APCI-MS M/Z289[M+NH4]+。
(4)向在參考實(shí)施例120(3)中得到的反式-[4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己基]乙酸甲酯(1.23g)于1，4-二氧六環(huán)(8ml)中的溶液中加入4N鹽酸-二氧六環(huán)溶液(8ml)，于室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。將反應(yīng)物溶液減壓濃縮至干，得到反式-(4-氨基環(huán)己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(898mg)。
APCI-MS M/Z172[M+H]+。
(5)在冰冷卻下，向在參考實(shí)施例120(4)中得到的反式-(4-氨基環(huán)己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(895mg)在二氯甲烷(30ml)中的懸浮液中加入三乙胺(1.2ml)并攪拌混合物。在冰冷卻下向其中連續(xù)加入35％甲醛水溶液(1.71ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.74g)。使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌6小時(shí)。在冰冷卻下，把飽和碳酸氫鈉水溶液傾入到混合物中，用氯仿提取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后減壓除去溶劑，得到反式-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基]乙酸甲酯(771mg)。
APCI-MS M/Z200[M+H]+。
(6)向在參考實(shí)施例120(5)中得到的反式-[4-(二甲基氨基)環(huán)己基]乙酸甲酯(760mg)在二氧六環(huán)(25ml)中的溶液中加入1N鹽酸(15ml)，將混合物在回流下加熱3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，使生成的殘余物懸浮于乙醚中。經(jīng)過濾收集沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物(795mg)。
APCI-MS M/Z186[M+H]+。
參考實(shí)施例121反式-4-(二甲基氨基甲基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽
(1)將反式-4-(氨基甲基)環(huán)己烷甲酸(6.29g)懸浮于甲醇(32ml)中，在冰冷卻下向懸浮液中滴加亞硫酰氯(6ml)。使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌過夜并減壓濃縮至干，得到反式-4-(氨基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(8.69g)。
APCI-MS M/Z172[M+H]+。
(2)將在參考實(shí)施例121(1)中得到的反式-4-(氨基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(8.69g)懸浮于二氯甲烷(400ml)中，向其中加入三乙胺(11.2ml)，于室溫下攪拌該混合物幾分鐘，在冰冷卻下向其中加入35％甲醛水溶液(15.9ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(25.43g)。使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌2小時(shí)，向溶液中傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取溶液。用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)以除去溶劑，得到反式-4-(二甲基氨基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(7.42g)。
APCI-MS M/Z200[M+H]+。
(3)將在參考實(shí)施例121(2)中得到的反式-4-(二甲基氨基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(7.41g)溶于二氧六環(huán)(140ml)中，向其中加入2N鹽酸(70ml)，將混合物在回流下加熱3小時(shí)。使之冷卻后，減壓濃縮反應(yīng)溶液，把生成的殘余物與甲苯共沸蒸餾，然后干燥生成的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(8.45g)。
APCI-MS M/Z186[M+H]+。
參考實(shí)施例122反式-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)環(huán)己烷甲酸 將反式-4-(氨基甲基)環(huán)己烷甲酸(8.35g)懸浮于二氧六環(huán)(100ml)中，向其中加入水(50ml)和1N氫氧化鈉水溶液(50ml)，然后在冰冷卻下滴加二碳酸二叔丁基酯(12.7g)。使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌4小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)溶液。用乙酸乙酯稀釋生成的殘余物，通過加入枸櫞酸水溶液調(diào)節(jié)至約pH3-4并用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。使生成的殘余物懸浮于正己烷中，經(jīng)過濾收集生成的產(chǎn)物，干燥，得到標(biāo)題化合物(13.30g)。
ESI-MS M/Z256[M-H]-。
參考實(shí)施例1233-(哌啶-4-基)丙酸乙酯鹽酸鹽 (1)將在油中的60％氫化鈉(33.6g)懸浮于四氫呋喃(600ml)中，在冰冷卻下向其中滴加膦?；宜崛阴?188.4g)在四氫呋喃(100ml)中的溶液。將混合物在冰冷卻下攪拌0.5小時(shí)，向其中滴加吡啶-4-甲醛(carbaldehyde)(75.00g)在四氫呋喃(100ml)中的溶液，攪拌混合物1小時(shí)。在冰冷卻下向反應(yīng)溶液中傾入冰水(1000ml)，用乙酸乙酯提取混合物。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。在冰冷卻下使生成的殘余物懸浮于少量的二異丙基醚中，經(jīng)過濾收集沉淀。用少量的二異丙基醚和正己烷連續(xù)洗滌沉淀，干燥，得到3-(吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(77.53g)。
APCI-MS M/Z178[M+H]+。
(2)將在參考實(shí)施例123(1)中得到的3-(吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(28.00g)溶于乙酸(280ml)中，向其中加入氧化鉑(1.80g)，將混合物在55磅/平方英寸氫氣氛下于室溫下振搖24小時(shí)。經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。使生成的殘余物溶于二氧六環(huán)(200ml)中，向其中加入4N鹽酸-二氧六環(huán)(200ml)，把混合物減壓蒸發(fā)以除去溶劑。使生成的殘余物懸浮于乙醚-二異丙基醚中，經(jīng)過濾收集沉淀，用二異丙基醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(33.50g)。
APCI-MS M/Z186[M+H]+。
參考實(shí)施例124(哌啶-4-基)乙酸乙酯鹽酸鹽 將(吡啶-4-基)乙酸乙酯(50.00g)溶于乙酸(500ml)中，向其中加入氧化鉑(3.44g)，在55磅/平方英寸氫氣氛下于室溫下把混合物振搖20小時(shí)。經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。使生成的殘余物溶于二氧六環(huán)(200ml)中，向其中加入4N鹽酸-二氧六環(huán)(400ml)，然后把混合物減壓蒸發(fā)以除去溶劑。使生成的殘余物懸浮于乙醚-二異丙基醚中，經(jīng)過濾收集沉淀，用二異丙基醚洗滌，然后干燥，得到標(biāo)題化合物(61.80g)。
APCI-MS M/Z172[M+H]+。
參考實(shí)施例1253-(1-異丙基哌啶-4-基)丙酸乙酯 將在參考實(shí)施例123中得到的3-(哌啶-4-基)丙酸乙酯鹽酸鹽(70.83g)溶于乙醇(700ml)中，向其中加入2-碘代丙烷(38.2ml)和碳酸鉀(132.3g)，將混合物在回流下加熱6小時(shí)。經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。用乙酸乙酯(800ml)稀釋生成的殘余物，用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝20/1，隨后9/1)純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(57.13g)。
APCI-MS M/Z228[M+H]+。
參考實(shí)施例126-127以與參考實(shí)施例125相似的方法處理相應(yīng)的化合物，得到以下化合物。
參考實(shí)施例1283-(1-異丙基哌啶-4-基)丙酸鹽酸鹽 將在參考實(shí)施例125中得到的3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙酸乙酯(57.12g)溶于二氧六環(huán)(1200ml)中，向其中加入2N鹽酸(600ml)，將混合物在回流下加熱3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用二氧六環(huán)共沸蒸餾，使生成的殘余物懸浮于乙醚-二異丙基醚(1∶1，500ml)中。經(jīng)過濾收集沉淀，用二異丙基醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(55.36g)。
APCI-MS M/Z200[M+H]+。
參考實(shí)施例129-130以與參考實(shí)施例128相似的方法處理相應(yīng)的化合物，得到以下化合物。
參考實(shí)施例1311-(吡啶-4-基)哌啶-4-甲酸 將4-氯代吡啶鹽酸鹽(9.55g)和三乙胺(26.0ml)溶于乙醇(10ml)和水(30ml)中，向其中加入異煙酸乙酯(10.00g)，然后于密封管中把反應(yīng)物溶液于150℃下加熱96小時(shí)。使之冷卻后，向反應(yīng)溶液中加入乙醇，經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，使生成的殘余物懸浮于氯仿中，經(jīng)過濾收集沉淀，從水-N，N-二甲基甲酰胺中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(10.34g)。
APCI-MS M/Z207[M+H]+。
參考實(shí)施例132[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]乙酸鹽酸鹽 (1)將在參考實(shí)施例124中得到的(哌啶-4-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(5.00g)、4-氯代吡啶鹽酸鹽(3.62g)和三乙胺(10.1ml)懸浮于二甲苯(130ml)中，在回流下加熱20小時(shí)。用水冷卻反應(yīng)物溶液，經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，用氯仿稀釋生成的殘余物，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑氯仿/乙酸乙酯＝4/1)純化生成的殘余物，得到[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]乙酸乙酯(4.15g)。
APCI-MS M/Z249[M+H]+。
(2)將在參考實(shí)施例132(1)中得到的[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]乙酸乙酯(4.15g)溶于二氧六環(huán)(200ml)中，向其中加入1N鹽酸(70ml)，將混合物在回流下加熱4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，把生成的殘余物冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(3.90g)。
APCI-MS M/Z221[M+H]+。
參考實(shí)施例1333-[1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丙酸鹽酸鹽 (1)將在參考實(shí)施例123中得到的3-(哌啶-4-基)丙酸乙酯鹽酸鹽(5.00g)懸浮于四氫呋喃(50ml)中，在室溫下向其中加入4，6-二氯嘧啶(2.80g)和二異丙基乙胺(13.1ml)。把反應(yīng)物溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，向其中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝5/1，隨后3/1)純化生成的殘余物，得到3-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丙酸乙酯(5.58g)。
APCI-MS M/Z298/300[M+H]+。
(2)將在參考實(shí)施例133(1)中得到的3-[1-(6-氯代嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丙酸乙酯(5.54g)溶于乙醇(100ml)中，向其中加入10％鈀-炭(0.55g)，將混合物在常壓氫氣氛下攪拌4小時(shí)。經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。向生成的殘余物中傾入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，分離有機(jī)層，用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑，得到3-[1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丙酸乙酯(3.57g)。
APCI-MS M/Z264[M+H]+。
(3)將在參考實(shí)施例133(2)中得到的3-[1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基]丙酸乙酯(3.54g)溶于二氧六環(huán)(140ml)中，向其中加入1N鹽酸(70ml)，將混合物在回流下加熱3小時(shí)。使之冷卻后，減壓濃縮反應(yīng)溶液，用二氧六環(huán)兩次共沸蒸餾。使生成的殘余物懸浮于乙醚中，經(jīng)過濾收集生成的產(chǎn)物，用乙醚洗滌，然后干燥，得到標(biāo)題化合物(3.63g)。
ESI-MS M/Z234[M-H]-。
參考實(shí)施例1343-(1-異丙基哌啶-4-基)丙烯酸鹽酸鹽 (1)將氫化鋁鋰(1.10g)懸浮于四氫呋喃(80ml)中，在冰冷卻下向其中滴加在參考實(shí)施例127中得到的1-異丙基哌啶-4-甲酸乙酯(5.00g)在四氫呋喃(30ml)中的溶液。把反應(yīng)物溶液在冰冷卻下攪拌2小時(shí)，連續(xù)滴加水(1.1ml)、15％氫氧化鈉水溶液(1.1ml)和水(3.3ml)，攪拌另外10分鐘。向生成的反應(yīng)物溶液中加入碳酸鉀，攪拌混合物20分鐘，然后經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，然后經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑氯仿/乙酸乙酯＝1/1)純化生成的殘余物，得到(1-異丙基哌啶-4-基)甲醇(4.29g)。
APCI-MS M/Z158[M+H]+。
(2)將草酰氯(2.0ml)溶于二氯甲烷(120ml)中，在干冰-丙酮冷卻下向其中滴加二甲基亞砜(3.3ml)在二氯甲烷(15ml)中的溶液。在冰冷卻下攪拌10分鐘后，于15分鐘期間內(nèi)滴加在參考實(shí)施例134(1)中得到的(1-異丙基哌啶-4-基)甲醇(3.00g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。加入后，把反應(yīng)物溶液在冰冷卻下攪拌2小時(shí)，于10分鐘期間內(nèi)向其中滴加三乙胺(13.3ml)。當(dāng)升溫至室溫時(shí)，把反應(yīng)物溶液攪拌1小時(shí)，然后把溶液傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液中。用二氯甲烷提取混合物，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。用乙酸乙酯提取水層，把提取液與通過從以上二氯甲烷提取液除去溶劑得到的殘余物合并，用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗品物質(zhì)1-異丙基哌啶-4-甲醛(1.96g)。
APCI-MS M/Z156[M+H]+。
(3)將膦酰基乙酸三乙酯(7.96g)溶于四氫呋喃(50ml)中，在冰冷卻下向其中逐漸加入在油中的60％氫化鈉(1.45g)。在冰冷卻下攪拌20分鐘后，向混合物中加入于四氫呋喃(25ml)中的在參考實(shí)施例134(2)中得到的1-異丙基哌啶-4-甲醛(5.03g)。把反應(yīng)物溶液攪拌3小時(shí)，用乙醚稀釋，向其中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)NH-硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝9/1)純化生成的殘余物，得到3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙烯酸乙酯(6.87g)。
APCI-MS M/Z226[M+H]+。
(4)將在參考實(shí)施例134(3)中得到的3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙烯酸乙酯(1.01g)溶于乙醇(20ml)中，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(4.5ml)，于室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入2N鹽酸(9ml)，減壓濃縮混合物，然后把生成的殘余物冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(1.43g)。
APCI-MS M/Z198[M+H]+。
參考實(shí)施例135(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)乙酸 (1)將在參考實(shí)施例124中得到的(哌啶-4-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(10.00g)懸浮于四氫呋喃(95ml)中，向其中加入碳酸氫鈉(12.14g)和水(150ml)，然后在冰冷卻下向其中滴加二碳酸二叔丁基酯(11.60g)在四氫呋喃(55ml)中的溶液。把反應(yīng)物溶液在室溫下攪拌20小時(shí)，向溶液中傾入碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化生成的殘余物，得到(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)乙酸乙酯(13.06g)。
APCI-MS M/Z272[M+H]+。
(2)將在參考實(shí)施例135(1)中得到的(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)乙酸乙酯(13.00g)溶于四氫呋喃-乙醇(2∶1，180ml)中，向其中加入氫氧化鈉(4.80g)在水(60ml)中的溶液。把反應(yīng)物溶液在室溫下攪拌過夜，減壓濃縮，用乙醚洗滌生成的水層。在冰冷卻下，用1N鹽酸酸化水層，然后用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(11.10g)。
ESI-MS M/Z242[M-H]-。
參考實(shí)施例136-137以與參考實(shí)施例135相似的方法處理相應(yīng)的化合物，得到以下化合物。
參考實(shí)施例1384-羧基亞甲基-1-哌啶甲酸叔丁基酯 (1)在氬氣氛下，將叔丁醇鉀(4.49g)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷卻下向混合物中滴加膦?；宜崛阴?5.83g)。于冰冷卻下攪拌0.5小時(shí)后，向反應(yīng)溶液中滴加4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(4.07g)，使混合物升溫至室溫并攪拌1.5小時(shí)。在冰冷卻下向反應(yīng)溶液中加入冰水，經(jīng)過濾收集沉淀，干燥，得到4-乙氧基羰基亞甲基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(3.02g)。
APCI-MS M/Z287[M+NH4]+。
(2)將在參考實(shí)施例138(1)中得到的4-乙氧基羰基亞甲基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1.08g)溶于二氧六環(huán)(12ml)中，向其中加入1N氫氧化鈉水溶液(8ml)并于室溫下攪拌該混合物過夜。用1N鹽酸酸化反應(yīng)溶液，然后用乙酸乙酯提取。用水和飽和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇＝50/1)純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(0.72g)。
ESI-MS M/Z240[M-H]-。
參考實(shí)施例139(4-異丙基哌嗪-1-基)乙酸 (1)將1-異丙基哌嗪(1.21g)溶于乙腈(12ml)中，向其中加入碳酸鉀(3.15g)，然后滴加溴代乙酸芐基酯(2.08g)在乙腈(2ml)中的溶液。把反應(yīng)物溶液在回流下加熱1小時(shí)，使之冷卻后，經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇＝50/1，隨后9/1)純化生成的殘余物，得到(4-異丙基哌嗪-1-基)乙酸芐基酯(2.84g)。
APCI-MS M/Z277[M+H]+。
(2)將在參考實(shí)施例139(1)中得到的(4-異丙基哌嗪-1-基)乙酸芐基酯(2.83g)溶于甲醇(40ml)中，向其中加入10％披鈀炭(0.31g)，然后將混合物在常壓氫氣氛下攪拌7小時(shí)。經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(1.82g)。
APCI-MS M/Z187[M+H]+。
參考實(shí)施例1403-(4-異丙基哌嗪-1-基)丙酸二鹽酸鹽 (1)將1-異丙基哌嗪(650mg)溶于乙腈(7ml)中，在冰冷卻下向其中加入丙烯酸叔丁基酯(743μl)。使反應(yīng)物溶液升溫至室溫并攪拌4小時(shí)，向其中加入另外的丙烯酸叔丁基酯(148μl)，然后于室溫下攪拌該混合物另外10小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入另外的丙烯酸叔丁基酯(222μl)，攪拌混合物6小時(shí)，向其中傾入水，用乙酸乙酯提取溶液。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇＝20/1，隨后10/1)純化生成的殘余物，得到3-(4-異丙基哌嗪-1-基)丙酸叔丁基酯(1.18g)。
APCI-MS M/Z257[M+H]+。
(2)將在參考實(shí)施例140(1)中得到的3-(4-異丙基哌嗪-1-基)丙酸叔丁基酯(1.15g)溶于二氧六環(huán)(10ml)中，向其中加入4N鹽酸-二氧六環(huán)(25ml)，把反應(yīng)物溶液在室溫下攪拌48小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，使生成的殘余物懸浮于乙醚中。收集沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物(1.06g)。
APCI-MS M/Z201[M+H]+。
參考實(shí)施例141反式-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)環(huán)己烷甲酸 將在油中的60％氫化鈉(6.80g)懸浮于N，N-二甲基乙酰胺(80ml)中，在冰冷卻下于10分鐘期間內(nèi)向混合物中滴加2-芐氧基乙醇(12.9g)在N，N-二甲基乙酰胺(50ml)中的溶液。在室溫下攪拌15分鐘后，用冰冷卻反應(yīng)物溶液，向其中逐漸加入氯代乙酸(8.13g)，于室溫下攪拌該混合物11小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向生成的殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液，用乙醚洗滌混合物。用濃鹽酸酸化水層，然后用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑，得到(2-芐氧基乙氧基)乙酸(18.24g)。
ESI-MS M/Z209[M-H]-。
將在(1)中得到的(2-芐氧基乙氧基)乙酸(6.51g)、在參考實(shí)施例113(1)中得到的反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(5.27g)和1-羥基苯并三唑(5.06g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中。在冰冷卻下向混合物中連續(xù)加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(7.10g)和三乙胺(4.50ml)，于室溫下攪拌該混合物3天。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向生成的殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1∶1，隨后乙酸乙酯)純化生成的殘余物，得到反式-4-[2-(2-芐氧基乙氧基)乙酰氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯(8.24g)。
APCI-MS M/Z350[M+H]+。
將在(2)中得到的反式-4-[2-(2-芐氧基乙氧基)乙酰氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯(5.09g)溶于乙酸(150ml)中，向其中加入5％披鈀炭(1.01g)把混合物于常壓氫氣氛下攪拌2.4小時(shí)。過濾反應(yīng)物溶液以除去催化劑，然后減壓濃縮濾液。使生成的殘余物溶于氯仿中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)以除去溶劑，得到反式-4-[2-(2-羥基乙氧基)乙酰氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯(3.32g)。
APCI-MS M/Z260[M+H]+。
將在(3)中得到的反式-4-[2-(2-羥基乙氧基)乙酰氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯(1.37g)溶于氯仿(15ml)中，在冰冷卻下向其中加入三乙胺(890μl)。然后，在相同溫度下滴加甲磺酰氯(450μl)。把反應(yīng)物溶液在冰冷卻下攪拌3小時(shí)，用水稀釋，用氯仿提取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，通過減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到反式-4-[2-(2-甲磺酰氧基乙氧基)乙酰氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯(1.83g)。
APCI-MS M/Z338[M+H]+。
將在(4)中得到的反式-4-[2-(2-甲磺酰氧基乙氧基)乙酰氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯(1.08g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(15ml)中，在冰冷卻下向其中加入在油中的60％氫化鈉(135mg)，于室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。向通過減壓濃縮反應(yīng)溶液得到的殘余物中加入水和過量的氯化鈉，用氯仿提取混合物。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1∶1，隨后乙酸乙酯)純化生成的殘余物，得到反式-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)環(huán)己烷甲酸甲酯(715mg)。
APCI-MS M/Z242[M+H]+。
以與參考實(shí)施例113(4)相似的方法處理在(5)中得到的反式-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)環(huán)己烷甲酸甲酯(500mg)，得到標(biāo)題化合物(322mg)。
ESI-MS M/Z226[M-H]-。
參考實(shí)施例142反式-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)環(huán)己烷甲酸 (1)將在參考實(shí)施例113(1)中得到的反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(5.00g)溶于氯仿(60ml)中，在冰冷卻下向其中加入三乙胺(11ml)，然后滴加2-氯代乙基氯代甲酸酯(3.3ml)在氯仿(10ml)中的溶液。在室溫下攪拌2.5小時(shí)后，向反應(yīng)溶液中加入5％鹽酸，然后用氯仿提取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)以除去溶劑。使生成的殘余物懸浮于氯仿-二異丙基醚中，經(jīng)過濾收集沉淀，干燥，得到反式-4-(2-氯代乙氧基羰基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯(5.11g)。
APCI-MS M/Z264/266[M+H]+。
(2)將在(1)中得到的反式-4-(2-氯代乙氧基羰基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯(3.70g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(50ml)中，在冰冷卻下向其中加入在油中的60％氫化鈉(630mg)，于室溫下攪拌該混合物16.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯提取混合物，用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。經(jīng)減壓蒸發(fā)除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/1，隨后乙酸乙酯)純化生成的殘余物，得到反式-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)環(huán)己烷甲酸甲酯(1.83g)。
APCI-MS M/Z228[M+H]+。
(3)以與參考實(shí)施例113(4)相似的方法處理在(2)中得到的反式-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)環(huán)己烷甲酸甲酯(1.84g)，得到標(biāo)題化合物(1.75g)。
ESI-MS M/Z212[M-H]-。
參考實(shí)施例143反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)環(huán)己烷甲酸 (1)以與參考實(shí)施例113(2)相似的方法處理在參考實(shí)施例121(1)中得到的反式-4-(氨基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(4.57g)，得到反式-4-(4-氯代丁酰氨基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(5.35g)。
APCI-MS M/Z276/278[M+H]+。
(2)以與參考實(shí)施例113(3)相似的方法處理在(1)中得到的反式-4-(4-氯代丁酰氨基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(3.75g)，得到反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(2.07g)。
APCI-MS M/Z240[M+H]+。
(3)以與參考實(shí)施例113(4)相似的方法處理在(2)中得到的反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(2.04g)，得到反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)環(huán)己烷甲酸(2.41g)。
ESI-MS M/Z224[M-H]-。
參考實(shí)施例144反式-4-[(N-乙?；?N-甲基氨基)甲基]環(huán)己烷甲酸 (1)將在參考實(shí)施例121(1)中得到的反式-4-(氨基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(5.86g)溶于氯仿(100ml)中，在冰冷卻下向其中加入三乙胺(12ml)，然后向其中加入乙酰氯(2.69g)。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)40分鐘，向反應(yīng)溶液中加入水，用氯仿提取混合物。用10％鹽酸、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/1，隨后乙酸乙酯)純化生成的殘余物，得到反式-4-(乙酰氨基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(5.92g)。
APCI-MS M/Z214[M+H]+。
(2)將在(1)中得到的反式-4-(乙酰氨基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(4.32g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，在冰冷卻下向其中連續(xù)加入在油中的60％氫化鈉(1.00g)、碘甲烷(5.91g)和甲醇(5滴)。在室溫下攪拌8小時(shí)后，向其中加入另外的氫化鈉(430mg)、碘甲烷(1.5ml)和甲醇(2滴)，攪拌混合物2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯提取混合物。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/2，隨后乙酸乙酯)純化生成的殘余物，得到反式-4-[(N-乙?；?N-甲基氨基)甲基]環(huán)己烷甲酸甲酯(3.04g)。
APCI-MS M/Z228[M+H]+。
(3)以與參考實(shí)施例113(4)相似的方法處理在(2)中得到的反式-4-[(N-乙?；?N-甲基氨基)甲基]環(huán)己烷甲酸甲酯(3.03g)，得到標(biāo)題化合物(2.67g)。
ESI-MS M/Z212[M-H]-。
參考實(shí)施例1455-(2-氧代-吡咯烷-1-基)戊酸 (1)將5-氨基戊酸(7.35g)溶于甲醇(50ml)中，在冰冷卻下向其中滴加亞硫酰氯(4.9ml)，使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌17小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，使生成的殘余物懸浮于乙醚，經(jīng)過濾收集沉淀，得到5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽(9.93g)。
APCI-MS M/Z132[M+H]+。
(2)將在(1)中得到的5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽(1.68g)懸浮于氯仿(20ml)中。在冰冷卻下向懸浮液中加入三乙胺(2.54g)，然后滴加4-氯代丁酰氯(1.55g)。使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌2小時(shí)，向反應(yīng)溶液中傾入冰水，用氯仿提取混合物。用10％鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。把生成物減壓蒸發(fā)以除去溶劑，得到5-(4-氯代丁酰氨基)戊酸甲酯(2.34g)。
APCI-MS M/Z236/238[M+H]+。
(3)將在(2)中得到的5-(4-氯代丁酰氨基)戊酸甲酯(2.33g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中，在冰冷卻下向其中逐漸加入在油中的60％氫化鈉(0.47g)。使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌20小時(shí)，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑氯仿，隨后氯仿/乙酸乙酯＝20/1)純化生成的殘余物，得到5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)戊酸甲酯(2.15g)。
APCI-MS M/Z200[M+H]+。
(4)將在(3)中得到的5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)戊酸甲酯(1.00g)溶于甲醇(20ml)中，向其中加入4N氫氧化鈉水溶液(2.5ml)，使反應(yīng)物溶液升溫至室溫，攪拌18小時(shí)。用乙醚洗滌反應(yīng)物溶液，向其中加入2N鹽酸(5.0ml)，然后減壓濃縮。用氯仿提取生成的殘余物，經(jīng)硫酸鈉干燥。把生成物減壓蒸發(fā)以除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.90g)。
ESI-MS M/Z184[M-H]-。
參考實(shí)施例1462-甲?；?3-羥基苯甲酸甲酯和4-甲?；?3-羥基苯甲酸甲酯 將3-羥基苯甲酸甲酯(75.5g)溶于三氟乙酸(2L)中，在室溫下向其中加入六亞甲基四胺(141.4g)，將混合物在回流下加熱3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向生成的殘余物中加入水，用碳酸鉀和碳酸氫鈉把混合物調(diào)節(jié)至pH8，用水稀釋，用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝8/1，5/1，隨后2/1)純化生成的殘余物，得到2-甲?；?3-羥基苯甲酸甲酯(54.6g)(ESI-MS M/Z179[M-H]-)和4-甲?；?3-羥基苯甲酸甲酯(4.4g)(ESI-MS M/Z179[M-H]-)。
參考實(shí)施例1474-氰基-3-羥基苯甲酸甲酯 將在參考實(shí)施例146中得到的4-甲?；?3-羥基苯甲酸甲酯(1.96g)溶于甲酸(50ml)中，向其中加入氯化羥胺(0.85g)和甲酸鈉(0.85g)，將混合物在回流下加熱14小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用水稀釋，用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。使生成的殘余物懸浮于氯仿/二異丙基醚中，然后經(jīng)過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(0.66g)。另外，減壓濃縮濾液，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/2)純化生成的殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.08g)。
ESI-MS M/Z176[M-H]-。
參考實(shí)施例1482-(2-氰基-5-甲氧基羰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺 將在參考實(shí)施例147中得到的4-氰基-3-羥基苯甲酸甲酯(655mg)溶于丙酮(20ml)中，向其中加入在參考實(shí)施例20(1)中得到的2-氯-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(897mg)、碳酸鉀(773mg)和碘化鈉(657mg)，將混合物在回流下加熱40分鐘。減壓濃縮反應(yīng)溶液，向其中加入水，用乙酸乙酯-四氫呋喃提取混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。使生成的殘余物懸浮于氯仿/二異丙基醚中，經(jīng)過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(1.16g)。
APCI-MS M/Z346/348[M+H]+。
參考實(shí)施例1493-氨基-6-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在參考實(shí)施例148中得到的2-(2-氰基-5-甲氧基羰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(1.03g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，向其中加入碳酸鈉(97mg)，將混合物在100℃下攪拌4小時(shí)。把反應(yīng)物溶液傾入到水(50ml)中，經(jīng)過濾收集沉淀，用水和乙醇洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(839mg)。
APCI-MS M/Z346/348[M+H]+。
參考實(shí)施例1502-氰基-3-羥基苯甲酸甲酯 (1)將在參考實(shí)施例146中得到的2-甲酰基-3-羥基苯甲酸甲酯(9.23g)懸浮于甲醇(150ml)中，在冰冷卻下向懸浮液中加入氯化羥胺(3.56g)的水溶液(15ml)和乙酸鈉(4.36g)的水溶液(15ml)。使混合物升溫至室溫，攪拌2小時(shí)，然后蒸發(fā)以除去甲醇。用水稀釋生成的殘余物，用氯仿提取。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)以除去溶劑，得到2-羥基亞氨基甲基-3-羥基苯甲酸甲酯(9.89g)。
APCI-MS M/Z196[M+H]+。
(2)將在(1)中得到的2-羥基亞氨基甲基-3-羥基苯甲酸甲酯(10.57g)懸浮于氯仿(100ml)中，在冰冷卻下向其中加入三乙胺(19.35g)。在相同的溫度下，于30分鐘期間內(nèi)，向生成的溶液中滴加三氟乙酸酐(25.40g)。把反應(yīng)物溶液在室溫下攪拌3天，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)以除去溶劑。使生成的殘余物溶于甲醇(150ml)中，向其中加入碳酸鉀(15.6g)，于室溫下攪拌該混合物50分鐘。用水稀釋反應(yīng)溶液，用濃鹽酸酸化，然后用氯仿提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，經(jīng)蒸發(fā)除去其溶劑，使生成的殘余物懸浮于乙酸乙酯-二異丙基醚中。經(jīng)過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(8.71g)。
ESI-MS M/Z176[M-H]-。
參考實(shí)施例1512-(2-氰基-3-甲氧基羰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺 以與參考實(shí)施例148相似的方法處理在參考實(shí)施例150中得到的2-氰基-3-羥基苯甲酸甲酯(1.70g)，得到標(biāo)題化合物(2.69g)。
APCI-MS M/Z346/348[M+H]+。
參考實(shí)施例1523-氨基-4-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 以與參考實(shí)施例149相似的方法處理在參考實(shí)施例151中得到的2-(2-氰基-3-甲氧基羰基苯氧基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)乙酰胺(1.51g)，得到標(biāo)題化合物(335mg)。
APCI-MS M/Z346/348[M+H]+。
參考實(shí)施例1533-氨基-5-羧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將3-氨基-5-甲氧基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.01g)懸浮于四氫呋喃(20ml)-甲醇中，在冰冷卻下向其中加入4N氫氧化鈉水溶液(5ml)，把反應(yīng)物溶液在室溫下攪拌13小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用水稀釋生成的殘余物，通過傾入10％鹽酸把混合物調(diào)節(jié)至約pH3。經(jīng)過濾收集沉淀，用水和乙醇連續(xù)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(1.87g)。
ESI-MS M/Z330[M-H]-。
參考實(shí)施例154-155以與參考實(shí)施例153相似的方法處理在參考實(shí)施例149或參考實(shí)施例152中得到的酯，得到以下化合物。

參考實(shí)施例1563-氨基-5-二甲基氨基羰基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將在參考實(shí)施例153中得到的3-氨基-5-羧基-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.51g)懸浮于吡啶(15ml)中，在冰冷卻下向其中連續(xù)加入二甲胺鹽酸鹽(0.77g)、1-羥基苯并三唑(1.37g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.79g)，于室溫下攪拌該混合物14小時(shí)。用水(100ml)稀釋反應(yīng)溶液，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液以調(diào)節(jié)至pH8-9。經(jīng)過濾收集沉淀，用水和乙醇連續(xù)洗滌，然后干燥，得到標(biāo)題化合物(1.50g)。
APCI-MS M/Z359/361[M+H]+。
參考實(shí)施例157-158以與參考實(shí)施例156相似的方法處理在參考實(shí)施例154或參考實(shí)施例155中得到的羧酸，得到以下化合物。

工業(yè)應(yīng)用式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是低毒和安全的，并且對(duì)活化的凝血因子X具有優(yōu)越的抑制作用。因此，所述化合物[1]用作預(yù)防和治療由血栓或栓子引起的疾病的藥物。
權(quán)利要求
1.一種以下式[1]的苯并呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中x為式-N＝或式-CH＝的基團(tuán)；Y為任選取代的氨基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的飽和雜環(huán)基；A為單鍵、在鏈內(nèi)或鏈的末端任選具有雙鍵的碳鏈或者氧原子；R1為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基或由低級(jí)烷基任選取代的氨基；下式的環(huán)B為任選取代的苯環(huán)和 R3為氫原子或低級(jí)烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)B為由獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代的苯環(huán)鹵原子、任選取代的低級(jí)烷基、羥基、任選取代的低級(jí)烷氧基、由任選取代的飽和雜環(huán)基取代的氧基、取代的羰基、任選取代的氨基、硝基、氰基、4，5-二氫噁唑基或下式的基團(tuán) 和對(duì)于Y的“任選取代的環(huán)烷基”為由選自任選取代的氨基、任選取代的選自下式的結(jié)構(gòu)式的基團(tuán) 和 和任選取代的低級(jí)烷基的基團(tuán)任選取代的環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中對(duì)于Y的“任選取代的飽和雜環(huán)基”為由選自以下的基團(tuán)任選取代的飽和雜環(huán)基(1)低級(jí)烷基，(2)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(3)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基取代的哌啶基，(6)選自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氫噁唑基和噻唑基的不飽和雜環(huán)基，(7)低級(jí)烷?；?，(8)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷?；?9)由吡啶基取代的羰基，(10)低級(jí)烷基磺?；?，(11)低級(jí)烷氧基羰基，(12)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基，和(13)氧代基團(tuán)；對(duì)于Y的“任選取代的氨基”為由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(1)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(2)低級(jí)烷基，和(3)低級(jí)烷氧基羰基；對(duì)于Y的作為環(huán)烷基上的取代基的“任選取代的氨基”為由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(1)低級(jí)烷基，(2)環(huán)烷基，(3)羥基-低級(jí)烷基，(4)由低級(jí)烷基取代的1，3-二氧六環(huán)基，(5)由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷?；?，(c)由被低級(jí)烷基取代的氨基取代的低級(jí)烷酰基，和(d)低級(jí)烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低級(jí)烷基，(7)由低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷基，(8)由羧基取代的低級(jí)烷基，(9)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基甲酰基取代的低級(jí)烷基，(10)由芳基取代的低級(jí)烷基，(11)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(12)低級(jí)烷氧基羰基，(13)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷?；?14)低級(jí)烷?；?，(15)嘧啶基，(16)由嗎啉基取代的低級(jí)烷?；?17)低級(jí)烷基磺?；?，(18)由低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?19)由芳基取代的羰基，(20)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷?；?，(21)由低級(jí)烷酰氧基取代的低級(jí)烷?；?，(22)由羥基取代的芳基，和(23)羥基-低級(jí)烷?；?；對(duì)Y的作為環(huán)烷基上的取代基的“任選取代的選自下式的結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)” 和 為選自下式的基團(tuán) 和 其由氧代基團(tuán)任選取代；對(duì)Y的作為環(huán)烷基上的取代基的“任選取代的低級(jí)烷基”為由選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基(1)氧代吡咯烷基，和(2)氧代嗎啉基，和(3)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷?；蛔鳛閷?duì)環(huán)B的取代基的“任選取代的低級(jí)烷基”為由選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基(1)低級(jí)烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲?；?a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)低級(jí)烷氧基，(4)由嗎啉基取代的羰基，(5)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羥基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羥基；作為對(duì)環(huán)B的取代基的“任選取代的低級(jí)烷氧基”為由選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷氧基(1)羧基，(2)低級(jí)烷氧基羰基，(3)低級(jí)烷氧基，(4)羥基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基任選取代的氨基氧基，(6)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，(7)由嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羥基哌啶基取代的羰基，(9)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低級(jí)烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基、(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷酰基，(13)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲?；?a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基團(tuán)；作為對(duì)環(huán)B的取代基的“由任選取代的飽和雜環(huán)基取代的氧基”為由被芳基任選取代的雜環(huán)基取代的氧基；作為對(duì)環(huán)B的取代基的“取代的羰基”為由選自以下的基團(tuán)取代的羰基(1)低級(jí)烷氧基，(2)羥基，(3)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基，(c)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(d)羥基-低級(jí)烷基，(e)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基，(f)由芳基取代的低級(jí)烷基，和(g)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(4)嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代嗎啉基，(5)羥基哌啶基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基，(7)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基，和(8)低級(jí)烷基-哌嗪基；作為對(duì)環(huán)B的取代基的“任選取代的氨基”為由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(1)低級(jí)烷基，(2)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(3)羥基-低級(jí)烷基，(4)低級(jí)烷?；?，(5)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷?；?，(6)羥基-低級(jí)烷?；?，(7)由低級(jí)烷酰氧基取代的低級(jí)烷酰基，(8)由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的低級(jí)烷?；?a)低級(jí)烷基和(b)低級(jí)烷酰基，(9)低級(jí)烷氧基羰基，(10)由芳基取代的低級(jí)烷氧基羰基，(11)由低級(jí)烷基取代的氨基甲酰基，(12)低級(jí)烷基磺?；?，和(13)由嗎啉基取代的低級(jí)烷基磺酰基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中B為未取代的苯環(huán)；和Y為由選自以下的基團(tuán)任選取代的飽和雜環(huán)基(1)低級(jí)烷基，(2)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(3)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基取代的哌啶基，(6)選自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氫噁唑基和噻唑基的不飽和雜環(huán)基，(7)低級(jí)烷?；?，(8)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷酰基，(9)由吡啶基取代的羰基，(10)低級(jí)烷基磺?；?11)低級(jí)烷氧基羰基，(12)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基，和(13)氧代基團(tuán)。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中B為未取代的苯環(huán)；和Y為由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(1)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(2)低級(jí)烷基，和(3)低級(jí)烷氧基羰基。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中B為未取代的苯環(huán)；和Y為由以下基團(tuán)任選取代的環(huán)烷基A)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(1)低級(jí)烷基，(2)環(huán)烷基，(3)羥基-低級(jí)烷基，(4)由低級(jí)烷基取代的1，3-二氧六環(huán)基，(5)由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷?；?，(c)由被低級(jí)烷基取代的氨基取代的低級(jí)烷酰基，和(d)低級(jí)烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低級(jí)烷基，(7)由低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷基，(8)由羧基取代的低級(jí)烷基，(9)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，(10)由芳基取代的低級(jí)烷基，(11)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(12)低級(jí)烷氧基羰基，(13)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷?；?，(14)低級(jí)烷?；?，(15)嘧啶基，(16)由嗎啉基取代的低級(jí)烷酰基，(17)低級(jí)烷基磺?；?，(18)由低級(jí)烷基取代的氨基甲酰基，(19)由芳基取代的羰基，(20)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷酰基，(21)由低級(jí)烷酰氧基取代的低級(jí)烷酰基，(22)由羥基取代的芳基，和(23)羥基-低級(jí)烷?；?；B)選自下式的結(jié)構(gòu)式的基團(tuán) 和 其由氧代基團(tuán)任選取代；或C)由選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基(1)氧代吡咯烷基，(2)氧代嗎啉基，和(3)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷?；?。
7.權(quán)利要求3的化合物，其中環(huán)B為由被選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基取代的苯環(huán)(1)低級(jí)烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲?；?a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)低級(jí)烷氧基，(4)由嗎啉基取代的羰基，(5)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羥基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羥基；和Y為由選自以下的基團(tuán)任選取代的飽和雜環(huán)基(1)低級(jí)烷基，(2)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(3)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基取代的哌啶基，(6)選自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氫噁唑基和噻唑基的不飽和雜環(huán)基，(7)低級(jí)烷酰基，(8)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷酰基，(9)由吡啶基取代的羰基，(10)低級(jí)烷基磺?；?11)低級(jí)烷氧基羰基，(12)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基，和(13)氧代基團(tuán)。
8.權(quán)利要求3的化合物，其中環(huán)B為由被選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基取代的苯環(huán)(1)低級(jí)烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲?；?a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)低級(jí)烷氧基，(4)由嗎啉基取代的羰基，(5)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羥基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羥基；和Y為由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(1)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(2)低級(jí)烷基，和(3)低級(jí)烷氧基羰基。
9.權(quán)利要求3的化合物，其中環(huán)B為由被選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基取代的苯環(huán)(1)低級(jí)烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲?；?a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)低級(jí)烷氧基，(4)由嗎啉基取代的羰基，(5)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羥基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羥基；和Y為由以下基團(tuán)任選取代的環(huán)烷基A)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(1)低級(jí)烷基，(2)環(huán)烷基，(3)羥基-低級(jí)烷基，(4)由低級(jí)烷基取代的1，3-二氧六環(huán)基，(5)由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷?；?c)由被低級(jí)烷基取代的氨基取代的低級(jí)烷?；?，和(d)低級(jí)烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低級(jí)烷基，(7)由低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷基，(8)由羧基取代的低級(jí)烷基，(9)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，(10)由芳基取代的低級(jí)烷基，(11)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(12)低級(jí)烷氧基羰基，(13)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷?；?14)低級(jí)烷?；?15)嘧啶基，(16)由嗎啉基取代的低級(jí)烷?；?，(17)低級(jí)烷基磺?；?18)由低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?，(19)由芳基取代的羰基，(20)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷酰基，(21)由低級(jí)烷酰氧基取代的低級(jí)烷酰基，(22)由羥基取代的芳基，和(23)羥基-低級(jí)烷酰基；B)選自下式的結(jié)構(gòu)式的基團(tuán) 和 其由氧代基團(tuán)任選取代；或C)由選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基(1)氧代吡咯烷基，(2)氧代嗎啉基，和(3)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷?；?br> 10.權(quán)利要求3的化合物，其中環(huán)B為由被選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷氧基取代的苯環(huán)(1)羧基，(2)低級(jí)烷氧基羰基，(3)低級(jí)烷氧基，(4)羥基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基任選取代的氨基氧基，(6)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，(7)由嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羥基哌啶基取代的羰基，(9)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低級(jí)烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基、(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷?；?13)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲?；?a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基團(tuán)；和Y為由選自以下的基團(tuán)任選取代的飽和雜環(huán)基(1)低級(jí)烷基，(2)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(3)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基取代的哌啶基，(6)選自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氫噁唑基和噻唑基的不飽和雜環(huán)基，(7)低級(jí)烷?；?8)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷?；?，(9)由吡啶基取代的羰基，(10)低級(jí)烷基磺酰基，(11)低級(jí)烷氧基羰基，(12)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基，和(13)氧代基團(tuán)。
11.權(quán)利要求3的化合物，其中環(huán)B為由被選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷氧基取代的苯環(huán)(1)羧基，(2)低級(jí)烷氧基羰基，(3)低級(jí)烷氧基，(4)羥基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基任選取代的氨基氧基，(6)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，(7)由嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羥基哌啶基取代的羰基，(9)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低級(jí)烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基、(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷?；?，(13)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲?；?a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基團(tuán)；和Y為由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(1)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(2)低級(jí)烷基，和(3)低級(jí)烷氧基羰基。
12.權(quán)利要求3的化合物，其中環(huán)B為由被選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷氧基取代的苯環(huán)(1)羧基，(2)低級(jí)烷氧基羰基，(3)低級(jí)烷氧基，(4)羥基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基任選取代的氨基氧基，(6)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，(7)由嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羥基哌啶基取代的羰基，(9)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低級(jí)烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基、(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷?；?13)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲?；?a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基團(tuán)；和Y為由以下基團(tuán)任選取代的環(huán)烷基A)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(1)低級(jí)烷基，(2)環(huán)烷基，(3)羥基-低級(jí)烷基，(4)由低級(jí)烷基取代的1，3-二氧六環(huán)基，(5)由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷酰基，(c)由被低級(jí)烷基取代的氨基取代的低級(jí)烷?；?，和(d)低級(jí)烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低級(jí)烷基，(7)由低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷基，(8)由羧基取代的低級(jí)烷基，(9)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，(10)由芳基取代的低級(jí)烷基，(11)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(12)低級(jí)烷氧基羰基，(13)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷?；?14)低級(jí)烷?；?15)嘧啶基，(16)由嗎啉基取代的低級(jí)烷酰基，(17)低級(jí)烷基磺?；?，(18)由低級(jí)烷基取代的氨基甲酰基，(19)由芳基取代的羰基，(20)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷?；?，(21)由低級(jí)烷酰氧基取代的低級(jí)烷?；?22)由羥基取代的芳基，和(23)羥基-低級(jí)烷酰基；B)選自下式的結(jié)構(gòu)式的基團(tuán) 和 其由氧代基團(tuán)任選取代；或C)由選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基(1)氧代吡咯烷基，(2)氧代嗎啉基，和(3)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷?；?。
13.權(quán)利要求3的化合物，其中環(huán)B為由被選自以下的基團(tuán)取代的羰基取代的苯環(huán)(1)低級(jí)烷氧基，(2)羥基，(3)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基，(c)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(d)羥基-低級(jí)烷基，(e)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基，(f)由芳基取代的低級(jí)烷基，和(g)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(4)嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代嗎啉基，(5)羥基哌啶基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基，(7)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基，和(8)低級(jí)烷基-哌嗪基；和Y為由選自以下的基團(tuán)任選取代的飽和雜環(huán)基(1)低級(jí)烷基，(2)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(3)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(4)哌啶基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基取代的哌啶基，(6)選自吡啶基、嘧啶基、4，5-二氫噁唑基和噻唑基的不飽和雜環(huán)基，(7)低級(jí)烷?；?，(8)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷酰基，(9)由吡啶基取代的羰基，(10)低級(jí)烷基磺酰基，(11)低級(jí)烷氧基羰基，(12)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基，和(13)氧代基團(tuán)。
14.權(quán)利要求3的化合物，其中環(huán)B為由被選自以下的基團(tuán)取代的羰基取代的苯環(huán)(1)低級(jí)烷氧基，(2)羥基，(3)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基，(c)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(d)羥基-低級(jí)烷基，(e)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基，(f)由芳基取代的低級(jí)烷基，和(g)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(4)嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代嗎啉基，(5)羥基哌啶基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基，(7)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基，和(8)低級(jí)烷基-哌嗪基；和Y為由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(1)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(2)低級(jí)烷基，和(3)低級(jí)烷氧基羰基。
15.權(quán)利要求3的化合物，其中環(huán)B為由被選自以下的基團(tuán)取代的羰基取代的苯環(huán)(1)低級(jí)烷氧基，(2)羥基，(3)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基，(c)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(d)羥基-低級(jí)烷基，(e)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基，(f)由芳基取代的低級(jí)烷基，和(g)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(4)嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代嗎啉基，(5)羥基哌啶基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基，(7)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基，和(8)低級(jí)烷基-哌嗪基；和Y為由以下基團(tuán)任選取代的環(huán)烷基A)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(1)低級(jí)烷基，(2)環(huán)烷基，(3)羥基-低級(jí)烷基，(4)由低級(jí)烷基取代的1，3-二氧六環(huán)基，(5)由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷酰基，(c)由被低級(jí)烷基取代的氨基取代的低級(jí)烷?；?，和(d)低級(jí)烷氧基羰基，(6)由氰基取代的低級(jí)烷基，(7)由低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷基，(8)由羧基取代的低級(jí)烷基，(9)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，(10)由芳基取代的低級(jí)烷基，(11)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(12)低級(jí)烷氧基羰基，(13)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷酰基，(14)低級(jí)烷?；?，(15)嘧啶基，(16)由嗎啉基取代的低級(jí)烷?；?，(17)低級(jí)烷基磺酰基，(18)由低級(jí)烷基取代的氨基甲酰基，(19)由芳基取代的羰基，(20)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷?；?21)由低級(jí)烷酰氧基取代的低級(jí)烷?；?22)由羥基取代的芳基，和(23)羥基-低級(jí)烷?；籅)選自下式的結(jié)構(gòu)式的基團(tuán) 和 其由氧代基團(tuán)任選取代；或C)由選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基(1)氧代吡咯烷基，(2)氧代嗎啉基，和(3)由以下基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷酰基。
16.權(quán)利要求1、2、3、4、7、10和13中任何一項(xiàng)的化合物，其中所述飽和雜環(huán)為含有1-4個(gè)獨(dú)立選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和4-至7-元雜環(huán)基。
17.權(quán)利要求1、2、3、4、7、10和13中任何一項(xiàng)的化合物，其中所述飽和雜環(huán)基為咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、高哌啶基、吡咯烷基、噁唑烷基或1，3-二氧六環(huán)基。
18.權(quán)利要求3的化合物，其中下式的基團(tuán) 為下式的基團(tuán) 而下式的基團(tuán) 為下式的基團(tuán) 或 R1為鹵原子或低級(jí)烷基；R2為選自以下的基團(tuán)A)氫原子，B)由選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基(1)低級(jí)烷氧基羰基，(2)羧基，(3)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲?；?a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)低級(jí)烷氧基，(4)由嗎啉基取代的羰基，(5)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)由羥基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羥基；C)由選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷氧基(1)羧基，(2)低級(jí)烷氧基羰基，(3)低級(jí)烷氧基，(4)羥基，(5)由低級(jí)烷氧基羰基任選取代的氨基氧基，(6)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，(7)由嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)由羥基哌啶基取代的羰基，(9)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基，(10)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)由低級(jí)烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基、(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷酰基，(13)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲酰基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(c)由羥基取代的低級(jí)烷基，和(d)由二-低級(jí)烷基氨基取代的低級(jí)烷基；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基團(tuán)；或D)由選自以下的基團(tuán)取代的羰基(1)低級(jí)烷氧基，(2)羥基，(3)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基(a)低級(jí)烷基，(b)低級(jí)烷氧基，(c)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，(d)羥基-低級(jí)烷基，(e)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基，(f)由芳基取代的低級(jí)烷基，和(g)由吡啶基取代的低級(jí)烷基，(4)嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代嗎啉基，(5)羥基哌啶基，(6)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基，(7)由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基，和(8)低級(jí)烷基-哌嗪基；A為單鍵；和R3為氫原子。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中Y為選自以下的基團(tuán)(1)由低級(jí)烷基取代的哌啶基，(2)由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的環(huán)烷基(a)低級(jí)烷基、(b)低級(jí)烷氧基羰基，和(c)低級(jí)烷?；?，(3)由選自下式的結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)取代的環(huán)烷基 和 其由氧代基團(tuán)任選取代，(4)由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基取代的氨基取代的環(huán)烷基(a)低級(jí)烷?；?b)低級(jí)烷氧基羰基，和(5)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基取代的低級(jí)烷基取代的環(huán)烷基；和R2為選自以下的基團(tuán)(1)氫原子，(2)氰基，(3)由低級(jí)烷基任選取代的氨基，(4)羥基，(5)低級(jí)烷氧基，(6)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，(7)由羥基取代的低級(jí)烷氧基，(8)由被低級(jí)烷基任選取代的氨基取代的低級(jí)烷氧基，(9)低級(jí)烷氧基羰基，(10)羧基，(11)由選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基羰基(a)低級(jí)烷基，和(b)羥基-低級(jí)烷基，(12)嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基或硫代嗎啉基羰基，(13)由羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基或由羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基，(14)低級(jí)烷基，(15)由低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷基，(16)羧基-低級(jí)烷基，(17)由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基甲?；〈牡图?jí)烷基(a)低級(jí)烷基和(b)羥基-低級(jí)烷基，(18)由嗎啉基羰基取代的低級(jí)烷基，(19)由被羥基-低級(jí)烷基取代的哌啶基羰基取代的低級(jí)烷基，或由被羥基-低級(jí)烷基取代的吡咯烷基羰基取代的低級(jí)烷基，或(20)羥基-低級(jí)烷基。
20.權(quán)利要求18的化合物，其中Y為由選自下式的結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)取代的環(huán)烷基 和 其由氧代基團(tuán)任選取代，或者由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的環(huán)烷基(a)低級(jí)烷基和(b)低級(jí)烷?；?；和R2為選自以下的基團(tuán)(1)氫原子，(2)氨基-取代的羰基，它由選自以下的基團(tuán)任選取代(a)低級(jí)烷基和(b)低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基；(3)低級(jí)烷氧基羰基，(4)嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基或硫代嗎啉基羰基，(5)由低級(jí)烷基-取代的氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，(6)羧基-低級(jí)烷基，(7)由嗎啉基羰基取代的低級(jí)烷基，和(8)羥基-低級(jí)烷基。
21.權(quán)利要求18的化合物，其中Y為由氧代吡咯烷基取代的環(huán)烷基、由氧代嗎啉基取代的環(huán)烷基或由被選自以下的基團(tuán)任選取代的氨基取代的環(huán)烷基(a)低級(jí)烷基和(b)低級(jí)烷酰基；和R2為選自以下的基團(tuán)(1)氫原子，(2)羥基-低級(jí)烷基，(3)羧基-低級(jí)烷基，(4)由低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，或(5)由選自以下的基團(tuán)取代的羰基(a)由低級(jí)烷基任選取代的氨基和(b)嗎啉基。
22.權(quán)利要求18的化合物，其中Y為選自以下的基團(tuán)(1)由具有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的氨基取代的環(huán)烷基，(2)由具有1-2個(gè)碳原子的低級(jí)烷?；〈陌被〈沫h(huán)烷基，(3)由被氧代基團(tuán)任選取代的吡咯烷-1-基取代的環(huán)烷基，(4)由被氧代基團(tuán)任選取代的哌啶-1-基取代的環(huán)烷基，(5)由被氧代基團(tuán)任選取代的嗎啉-4-基取代的環(huán)烷基，(6)由具有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的氨基取代的低級(jí)烷基取代的環(huán)烷基，或(7)由具有1-2個(gè)碳原子的低級(jí)烷?；〈陌被〈牡图?jí)烷基取代的環(huán)烷基。
23.一種選自以下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽1.反式-5-二甲基氨基羰基-3-[4-(N-甲酰基-N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；2.反式-3-[4-(N-乙?；?N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-(2-羥基乙基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；3.反式-5-(嗎啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；和4.反式-3-(4-二甲基氨基環(huán)己基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。
24.一種具有式[1-1]的部分結(jié)構(gòu)的苯并呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中的符號(hào)與以上定義相同。
25.一種式[2]的苯并呋喃衍生物或其鹽 其中的符號(hào)與以上定義相同。
26.一種藥用組合物，它包含作為活性成分的權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.一種治療血栓形成的方法，它包括給予有此需要的患者有效量的權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.以上權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療患有血栓形成的患者中的用途。
29.一種基本上沒有磷脂代謝障礙的治療血栓形成的藥物，所述藥物包含作為活性成分的顯示分布體積為0.1-3.0L/kg并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的因子Xa(FXa)抑制劑。
30.一種基本上沒有肝細(xì)胞毒性的治療血栓形成的藥物，所述藥物包含作為活性成分的顯示分布體積為0.1-3.0L/kg或更低并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的FXa抑制劑。
31.一種基本上沒有磷脂代謝障礙的用于口服給藥治療血栓形成的藥物，所述藥物包含作為活性成分的顯示分布體積為0.1-3.0L/kg并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的因子Xa(FXa)抑制劑。
32.一種基本上沒有肝細(xì)胞毒性的用于口服給藥治療血栓形成的藥物，所述藥物包含作為活性成分的顯示分布體積為0.1-3.0L/kg或更低并且具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用的FXa抑制劑。
33.一種基本上沒有磷脂代謝障礙的治療血栓形成的藥物，它包含作為活性成分的FXa抑制劑，所述FXa抑制劑具有下式的部分結(jié)構(gòu) 并且顯示0.1-3.0L/kg的分布體積和具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用。
34.一種基本上沒有肝細(xì)胞毒性的治療血栓形成的藥物，它包含作為活性成分的FXa抑制劑，所述FXa抑制劑具有下式的部分結(jié)構(gòu) 并且顯示0.1-3.0L/kg的分布體積和具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用。
35.一種基本上沒有磷脂代謝障礙的用于口服給藥治療血栓形成的藥物，它包含作為活性成分的FXa抑制劑，所述FXa抑制劑具有下式的部分結(jié)構(gòu) 并且顯示0.1-3.0L/kg的分布體積和具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用。
36.一種基本上沒有肝細(xì)胞毒性的用于口服給藥治療血栓形成的藥物，它包含作為活性成分的FXa抑制劑，所述FXa抑制劑具有下式的部分結(jié)構(gòu) 并且顯示0.1-3.0L/kg的分布體積和具有100nM或更低的IC50值的FXa抑制作用。
全文摘要
用于藥物尤其是用作活化的凝血因子X抑制劑的苯并呋喃衍生物。它為由通式[1]表示的苯并呋喃衍生物或者所述衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽[1]其中X表示－N＝或－CH＝；Y表示任選取代的氨基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的飽和雜環(huán)基；A表示單鍵、在鏈內(nèi)或鏈的末端任選具有雙鍵的碳鏈或者氧原子；R
文檔編號(hào)A61P7/02GK1656086SQ0381179
公開日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2003年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月28日
發(fā)明者川口隆行, 赤塚英則, 飯島徹, 坪井康范, 三井隆志, 村上潤(rùn) 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社