專利名稱：包括替勃龍和serm的對(duì)乳腺癌患者中經(jīng)絕后疾病的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM′s)治療的女性癌癥患者。
背景用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)抗癌藥物治療的女性乳腺癌患者或處于乳腺癌危險(xiǎn)中的女性患者患有雌激素缺乏相關(guān)病。
SERM′s通過(guò)它們?cè)诖萍に厥荏w的水平的作用引起雌激素缺乏相關(guān)病。然而SERM′s不主動(dòng)抑制內(nèi)源性雌激素合成。因此，用SERM′s治療的婦女仍具有某些循環(huán)雌激素(從腎上腺產(chǎn)生的前體形成的)，它的作用受到雌激素受體拮抗作用的競(jìng)爭(zhēng)。這不同于其它抗癌藥，例如芳香酶抑制劑，17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑和硫酸酯酶抑制劑，這些抑制劑作用于導(dǎo)致內(nèi)源性雌激素的合成的代謝途徑，于是主動(dòng)地抑制內(nèi)源性雌激素的合成。
用于抗癌治療中的常規(guī)SERM′s是他莫昔芬(一種部分雌激素受體拮抗劑)和雷洛昔芬(一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)。
雌激素缺乏相關(guān)病，例如更年期病和骨損失，也是絕經(jīng)(后)的婦女中熟知的癥狀。對(duì)于這些疾病和癥狀存在各種治療方法，例如雌二醇的補(bǔ)充，雌激素和結(jié)合孕激素的組合，以及其它藥物。
然而，對(duì)經(jīng)絕后婦女的現(xiàn)有療法不適合患有、或者已經(jīng)患有乳腺癌或者已知具有乳腺癌危險(xiǎn)性的婦女。原因在于，用于雌激素補(bǔ)充的典型藥物將增大乳腺腫瘤的復(fù)發(fā)或者甚至引起乳腺腫瘤。其實(shí)，雌激素和類雌激素療法的已知效果之一是它們刺激乳房(乳腺)和子宮。
化合物替勃龍，(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮被認(rèn)為是可用在絕經(jīng)(后)的婦女中激素替代療法(HRT)中的組織特異性的和有效的作用劑，用于治療絕經(jīng)障礙和經(jīng)絕后障礙，包括更年期病、血管舒縮癥狀、骨質(zhì)疏松癥和陰道萎縮(US5,037,817，WO 98/47517)。
替勃龍，也稱為利維愛(ài)(Livial)，是一種合成化合物，它與雌激素、孕酮和雄激素受體相比表現(xiàn)出弱的雌激素、雄激素和結(jié)合孕激素的活性。以前的研究已經(jīng)顯示了對(duì)骨、陰道、心血管系統(tǒng)、更年期癥狀、情緒和性欲具有有利的效果而對(duì)乳腺和子宮內(nèi)膜沒(méi)有雌激素樣的有害刺激(Kloosterboer，2001；Kloosterboer等，2000；PainResearch and Nuffield Department of Anaesthetics，1999；Tang等，1993)。研究表明了，在六個(gè)月到三年的時(shí)間中，替勃龍相對(duì)于基準(zhǔn)或安慰劑來(lái)說(shuō)增大了骨礦物質(zhì)密度(BMD)(Pain Research andNuffield Department of Anaesthetics，1999)。
至少在本發(fā)明以前，有關(guān)于不要將替勃龍用于癌癥危及的患者的警告。EP 613687描述了應(yīng)用替勃龍預(yù)防或治療腫瘤。然而，EP 613687涉及與本發(fā)明不同的醫(yī)療指征。
現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)了，對(duì)患有乳腺癌或處于乳腺癌危險(xiǎn)中的婦女給予與替勃龍結(jié)合的SERM(例如他莫昔芬)可減輕、預(yù)防和/或延遲更年期癥狀以及乳腺癌的復(fù)發(fā)。
這是一項(xiàng)意外的發(fā)現(xiàn)，不僅是由于在上述特別的群體中發(fā)現(xiàn)任何治療作用的固有的困難，而且由于替勃龍自身幾乎不具有任何雌激素活性，而且被代謝成比雌二醇的雌激素受體活性大約低50倍的化合物。該藥物在雌激素缺乏相關(guān)病的治療中有效這一發(fā)現(xiàn)是特別令人意外的。
現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有公開(kāi)過(guò)替勃龍和SERM(例如他莫昔芬)在上述特別的群體中的組合應(yīng)用，也不能從現(xiàn)有技術(shù)得知它有利而且安全的活性。
WO 01/54699(Endorecherche Inc.)描述了在經(jīng)絕后婦女的雌激素補(bǔ)充療法中添加SERM以治療或減輕經(jīng)絕后的病。但是WO 01/54699沒(méi)有公開(kāi)或建議替勃龍(它不是雌激素)和SERM的組合在治療患有乳腺癌或處于乳腺癌危險(xiǎn)中的女性患者這一特別群體中的具體應(yīng)用。
雖然在WO 01/54699中作為雌激素列表中的部分提到過(guò)替勃龍，但它實(shí)際上不是上文詳述的雌激素，而且WO 01/54699沒(méi)有給出替勃龍與SERM在治療經(jīng)絕后疾病方面的有益效果。此外，WO 01/54699根本不涉及患有乳腺癌的婦女這一特別群體。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了藥物上有效量的替勃龍和藥物上有效量的SERM在生產(chǎn)一種藥物方面的共同應(yīng)用，所述藥物在表現(xiàn)雌激素缺乏相關(guān)病的患有乳腺癌或處于乳腺癌危險(xiǎn)中的女性中用于治療雌激素缺乏相關(guān)病以及用于預(yù)防乳腺癌的復(fù)發(fā)。
附1A通過(guò)日志卡測(cè)定的服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中熱潮紅的平均數(shù)。


圖1B通過(guò)日志卡測(cè)定的服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中熱潮紅的數(shù)。
圖2A通過(guò)日志卡測(cè)定的服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中熱潮紅的嚴(yán)重度。
圖2B通過(guò)日志卡測(cè)定的服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中熱潮紅的嚴(yán)重度。
圖3服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中熱潮紅的強(qiáng)烈性記分。
圖4服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中盜汗的強(qiáng)烈性記分。
圖5服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女的正常生活中熱潮紅/盜汗干擾的強(qiáng)烈性記分。
圖6服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中陰道干涸的強(qiáng)烈性記分。
圖7服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中無(wú)規(guī)律的陰道出血。
圖8服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中以mm表示的子宮內(nèi)膜厚度。
圖9服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中以偏離基準(zhǔn)的％變化表示的子宮內(nèi)膜厚度。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供了藥物上有效量的替勃龍和藥物上有效量的SERM在生產(chǎn)一種藥物中的應(yīng)用，所述藥物在表現(xiàn)雌激素缺乏相關(guān)病的患有乳腺癌或處于乳腺癌危險(xiǎn)中的女性中用于治療雌激素缺乏相關(guān)病以及用于預(yù)防乳腺癌的復(fù)發(fā)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療表現(xiàn)雌激素缺乏相關(guān)病的患有乳腺癌或處于乳腺癌危險(xiǎn)中的女性患者中雌激素缺乏相關(guān)病的方法，其中，所述治療包括，給予所述患者藥物上有效量的替勃龍和藥物上有效量的SERM的組合，一起有效地治療所述病和預(yù)防乳腺癌的復(fù)發(fā)。
本發(fā)明還包括一種治療患有乳腺癌或處于乳腺癌危險(xiǎn)中的女性患者中雌激素缺乏相關(guān)病的試劑盒，該試劑盒包含含有治療上有效量的替勃龍的第一個(gè)容器和含有治療上有效量的SERM的第二個(gè)容器。
用于本發(fā)明的SERM可以是本領(lǐng)域已知的任何SERM。更具體地說(shuō)，該SERM可選自下組物質(zhì)他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、雷洛昔芬、EM-800、EM-652·HCl、arzoxifene(LY 353 381)、LY 335 563、GW-5638、Lasofoxifene、bazedoxifene(TSE 424)及其前體藥物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述SERM是他莫昔芬。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述SERM是雷洛昔芬。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述雌激素缺乏相關(guān)病包括更年期病。
更具體地說(shuō)，所述更年期病包括熱潮紅、盜汗、陰道干涸和任何其它已知的更年期癥狀。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述雌激素缺乏相關(guān)病包括骨損失。
可通過(guò)任何已知的給藥途徑給予替勃龍和選定的SERM。具體地說(shuō)，可經(jīng)腸、腸胃外或通過(guò)植入物給藥。
替勃龍的日劑量是0.003～3.0mg/kg體重，優(yōu)選給予0.03～0.4mg/kg體重的日劑量。更優(yōu)選地，本發(fā)明可通過(guò)提供0.2～5mg、優(yōu)選0.3～2.5mg日劑量的而且更優(yōu)選1.25或2.5mg固定劑量的替勃龍來(lái)實(shí)施。
SERM，例如他莫昔芬或雷洛昔芬的日劑量是10～100mg。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑量是60mg。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑量是30mg。在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，日劑量是20mg。
與藥物上合適的輔劑混合，例如下列標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中描述的輔劑，Gennaro等人的Remington′s Pharmaceutical Sciences，(第18版，Mack Publishing Company，1990，尤其參見(jiàn)Part 8PharmaceuticalPreparations and Their Manufacture)，可將所述化合物壓制成固體劑量單元，例如丸劑、片劑，或者加工成膠囊或栓劑。通過(guò)藥物上可接受的液體，還可將所述化合物作為呈溶液、懸浮液、乳液形式的注射制劑使用，或者作為噴霧劑，例如鼻噴霧劑使用。為了制備劑量單元，例如片劑，預(yù)計(jì)應(yīng)用常規(guī)添加劑，例如填料、著色劑、聚合物粘合劑等。通常，可應(yīng)用不干擾所述活性化合物的功能的任何藥物上可接受的添加劑。
可與所述組合物一起施用的合適的載體包括乳糖、淀粉、纖維素衍生物等，或其混合物，以適當(dāng)量應(yīng)用。
如本文應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“容器”包括本領(lǐng)域已知的任何藥物包裝單元形式，例如泡罩、瓶、囊、盒等。還可考慮以泡罩包裝中的泡罩為容器。
一個(gè)替勃龍片劑的實(shí)例具有下列組成替勃龍 2.5mg淀粉 10mg棕櫚酸抗壞血酸酯 0.2mg硬脂酸鎂 0.5mg
乳糖 補(bǔ)充到100mg而且是由通過(guò)將乳糖與一部分淀粉混合制備的基本顆粒制作的。將余下的淀粉與水混合成漿料并加到上述混合物中。將整個(gè)物料制粒并干燥。將這些基本顆粒與棕櫚酸抗壞血酸酯和替勃龍混合，篩分，與硬脂酸鎂精細(xì)地混合，然后壓制成片。
實(shí)施例對(duì)早期乳腺癌手術(shù)后用他莫昔芬治療的64名經(jīng)絕后婦女進(jìn)行了雙盲的、隨機(jī)的、安慰劑對(duì)比的試驗(yàn)研究。
年齡都低于65歲的這些婦女都是在診斷時(shí)經(jīng)絕后至少3年了。她們的促卵泡激素(FSH)水平大于40IU/L而且她們的雌二醇(E2)水平都低于20pg/mL。她們都具有子宮，正常的涂片，BMI為18～29kg/m2，沒(méi)有其它惡性腫瘤或嚴(yán)重的疾病，并且抽煙每天少于10支。
將這些婦女分成各32名婦女的兩組I.每天2.5mg替勃龍(Livial)和每天20mg他莫昔芬(Nolvadex-D)達(dá)12個(gè)月II.安慰劑和20mg/天他莫昔芬(Nolvadex-D)達(dá)12個(gè)月結(jié)果表明(圖1～9)，與服用安慰劑和他莫昔芬的婦女相比，在服用替勃龍和他莫昔芬的婦女中檢測(cè)的所有更年期癥狀，即熱潮紅、盜汗和陰道干涸都改善了。替勃龍對(duì)無(wú)規(guī)律的出血具有最小的效果。
通過(guò)經(jīng)陰道的超聲檢測(cè)法測(cè)定了子宮內(nèi)膜厚度。在9和12個(gè)月后，替勃龍具有與安慰劑相似的對(duì)子宮內(nèi)膜厚度的效果。所以，替勃龍可能預(yù)防和抵消與施用他莫昔芬相關(guān)的子宮內(nèi)膜刺激作用。
在6和12個(gè)月后進(jìn)行了子宮內(nèi)膜活組織檢查。12個(gè)月后沒(méi)有觀察到臨床上顯著的對(duì)子宮內(nèi)膜組織學(xué)的效果。該正結(jié)果令人意外，因?yàn)橐阎舴覍?duì)子宮內(nèi)膜具有負(fù)影響。
此外，在檢測(cè)的任何婦女中都沒(méi)有復(fù)發(fā)乳腺癌。
權(quán)利要求
1.藥物上有效量的替勃龍和藥物上有效量的SERM在生產(chǎn)一種藥物中的應(yīng)用，所述藥物在表現(xiàn)雌激素缺乏相關(guān)病的患有乳腺癌或處于乳腺癌危險(xiǎn)中的女性中用于治療雌激素缺乏相關(guān)病以及用于預(yù)防乳腺癌的復(fù)發(fā)。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中，所述SERM是他莫昔芬。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中，所述SERM是雷洛昔芬。
4.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述雌激素缺乏相關(guān)病包括更年期病。
5.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中，所述更年期病包括熱潮紅。
6.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中，所述更年期病包括盜汗。
7.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中，所述更年期病是陰道干涸。
8.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述雌激素缺乏相關(guān)病包括骨損失。
9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于，以0.3～2.5mg的日劑量給予替勃龍。
10.一種治療患有乳腺癌或處于乳腺癌危險(xiǎn)中的女性患者中雌激素缺乏相關(guān)病的方法，其中，所述治療包括，給予藥物上有效量的替勃龍和藥物上有效量的SERM的組合，一起有效地治療所述病和預(yù)防乳腺癌的復(fù)發(fā)。
11.權(quán)利要求10的方法，其中，所述SERM是他莫昔芬。
12.權(quán)利要求10的方法，其中，所述SERM是雷洛昔芬。
13.權(quán)利要求10的方法，其中，所述雌激素缺乏相關(guān)病包括更年期病。
14.權(quán)利要求13的方法，其中，所述更年期病包括熱潮紅。
15.權(quán)利要求13的方法，其中，所述更年期病包括盜汗。
16.權(quán)利要求13的方法，其中，所述更年期病是陰道干涸。
17.權(quán)利要求10的方法，其中，所述雌激素缺乏相關(guān)病包括骨損失。
18.權(quán)利要求10～17任一項(xiàng)的方法，其中，以0.3～2.5mg的日劑量給予替勃龍。
19.一種治療患有乳腺癌或處于乳腺癌危險(xiǎn)中的女性患者中雌激素缺乏相關(guān)病的試劑盒，該試劑盒包含含有治療上有效量的替勃龍的第一個(gè)容器和含有治療上有效量的SERM的第二個(gè)容器。
20.權(quán)利要求19的試劑盒，其中，所述SERM是他莫昔芬。
21.權(quán)利要求19的試劑盒，其中，所述SERM是雷洛昔芬。
22.權(quán)利要求19的試劑盒，其特征在于，所述雌激素缺乏相關(guān)病包括更年期病。
23.權(quán)利要求22的試劑盒，其中，所述更年期病包括熱潮紅。
24.權(quán)利要求22的試劑盒，其中，所述更年期病包括盜汗。
25.權(quán)利要求22的試劑盒，其中，所述更年期病是陰道干涸。
26.權(quán)利要求19的試劑盒，其特征在于，所述雌激素缺乏相關(guān)病包括骨損失。
27.權(quán)利要求19～26的應(yīng)用，其特征在于，以0.3～2.5mg的日劑量給予替勃龍。
全文摘要
本發(fā)明提供了替勃龍和SERM在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，所述藥物在表現(xiàn)雌激素缺乏相關(guān)病的患有乳腺癌或處于乳腺癌危險(xiǎn)中的女性中用于治療雌激素缺乏相關(guān)病以及用于預(yù)防乳腺癌的復(fù)發(fā)。
文檔編號(hào)A61P15/02GK1655796SQ03811804
公開(kāi)日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2003年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月24日
發(fā)明者H·J·克羅斯特伯爾, A·E·P·阿當(dāng) 申請(qǐng)人:阿克佐諾貝爾公司