專利名稱：炔諾酮持續(xù)釋放制劑及其有關(guān)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及炔諾酮的持續(xù)釋放透皮制劑及其有關(guān)方法。因此，本發(fā)明涵蓋藥物科學(xué)、醫(yī)學(xué)和其他健康科學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
女性激素、例如雌激素和孕激素已經(jīng)顯示具有大量醫(yī)學(xué)用途，例如激素替代療法(HRT)和女性的避孕。含有雌激素或孕激素的口服與透皮劑型是熟知的，二者經(jīng)常都是在單一的制劑中一起給藥的。由于HRT和避孕的嚴格性和終身性，透皮制劑是即時釋放口服劑型的替代選擇。不過，因為皮膚是大多數(shù)藥物的強大屏障，透皮制劑通常需要更多的時間來獲得顯著的起效和提供所需的治療效果。
一種已經(jīng)受到很多關(guān)注的特定孕激素是炔諾酮(NE)及其前體藥物乙酸炔諾酮(NEA)。這兩種化合物都已經(jīng)作為大量特定制劑的一部分被透皮給藥。這類制劑的實例參見美國專利No.5,211,952、5,252,334、5,422,119、5,770,219、5,783,208、5,980,932、6,149,935和6,465,004，它們各自結(jié)合在此作為參考。Chiang等(總稱為“Chiang”)的美國專利No.5,770,219和6,149,935公開了“基于雌二醇、炔諾酮、乙酸炔諾酮和左諾孕醇的整體基質(zhì)系統(tǒng)***”。進而，為了減少或消除對傳統(tǒng)滲透增強劑的需要，Chiang提供了“由壓力敏感性乙烯乙酸酯-丙烯酸酯共聚物制成的基質(zhì)層(含有所分散的藥物)”。在每一參考文獻的實施例中單獨評價了分別含有乙酸炔諾酮和炔諾酮的透皮藥具以及所述基質(zhì)系統(tǒng)所實現(xiàn)的流速。
Chiang技術(shù)的缺點是Chiang沒能迅速達到最大藥物血清濃度。象很多其他透皮系統(tǒng)一樣，也正如圖3所述，僅在給藥第二天后才達到NEA的最大皮膚流量。其結(jié)果是，在給藥第一天期間所接受的每日劑量可能不足以達到所需效果。例如由于由避孕制度造成的嚴格服藥要求，在透皮貼劑給藥第一天期間達到所需炔諾酮血液水平的失敗可能相當(dāng)于跳過一天的口服制度給藥，并且可能增加妊娠的危險。
因此，不斷進行的研究和開發(fā)努力繼續(xù)尋找更加迅速達到炔諾酮血清水平的炔諾酮透皮制劑。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供對受治療者給以女性激素的透皮組合物和方法。一方面，這樣一種透皮組合物可以包括藥學(xué)上可接受的透皮載體和在該載體中的治療有效量的炔諾酮和乙酸炔諾酮。另一方面，該透皮組合物可以進一步包括治療有效量的雌激素類固醇。
在本發(fā)明的透皮組合物可以包括不同濃度和相互比例的炔諾酮和乙酸炔諾酮成分。不過在一方面，炔諾酮與乙酸炔諾酮的重量比可以是約1∶1至約1∶25。另一方面，該比例可以是約1∶2至約1∶8。
雌激素類固醇也可以是類型和含量各異的。一方面，該雌激素類固醇可以是一種雌二醇。另一方面，該雌二醇可以是乙炔雌二醇。進一方面，雌激素類固醇的含量可以足以提供等同于由粘合基質(zhì)貼劑給藥的約25至45μg/cm2乙炔雌二醇所產(chǎn)生效果的治療效果。
除了炔諾酮、乙酸炔諾酮和可選的雌激素類固醇活性成分以外，本發(fā)明的透皮組合物可以可選地包括一種或多種滲透增強劑。一方面，該滲透增強劑可以選自由月桂基型增強劑、多元醇型增強劑和它們的混合物組成的組。另一方面，該增強劑可以是一種月桂基型增強劑，選自由月桂醇、1-月桂基-2-吡咯烷酮和它們的混合物組成的組。另外一方面，該增強劑可以是月桂醇與1-月桂基-2-吡咯烷酮的混合物。進一方面，該增強劑可以是一種多元醇型增強劑。另外一方面，該多元醇型增強劑可以是雙丙甘油(dipropylene glycerol)。
盡管滲透增強劑的用量可以因大量條件而異，例如所選擇的增強劑的類型、載體的材料等，不過在一方面，增強劑的量可以是透皮組合物的約0.01％w/w至約50％w/w。另一方面，增強劑的量可以是透皮組合物的約3％w/w至約8％w/w。
大量藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，都可以用于本發(fā)明。不過在一方面，載體可以是一種聚合粘合基質(zhì)。另一方面，該聚合粘合劑可以是一種丙烯酸類壓力敏感性粘合劑。
本發(fā)明的透皮組合物可以被構(gòu)造成提供大量特定結(jié)果，這些結(jié)果呈現(xiàn)優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)組合物的優(yōu)點。例如在一方面，本文所述透皮組合物可以在給藥開始后約24小時內(nèi)為接受組合物給藥的受治療者提供最大炔諾酮血清濃度。另一方面，組合物可以為受治療者提供比含有單獨炔諾酮或乙酸炔諾酮的相等劑量透皮組合物顯著更高的炔諾酮血清濃度。這類協(xié)同結(jié)果是意外的和極為有利的。
本發(fā)明另外涵蓋各種制備和使用本文所述透皮組合物的方法。一方面，本發(fā)明包括在透皮給藥開始后約24小時內(nèi)為受治療者透皮提供最大炔諾酮血清濃度的方法，該方法對受治療者的皮膚共同給以炔諾酮和乙酸炔諾酮。另一方面，提供超過由單獨炔諾酮或單獨乙酸炔諾酮向受治療者透皮遞送所實現(xiàn)的炔諾酮血清濃度的方法，該方法對受治療者的皮膚給以組合量的炔諾酮和乙酸炔諾酮，與單獨炔諾酮或乙酸炔諾酮的量相等。另外，本發(fā)明提供增強炔諾酮和乙酸炔諾酮滲透受治療者皮膚的方法，該方法對皮膚共同給以炔諾酮和乙酸炔諾酮與一種滲透增強劑，該增強劑選自由月桂醇、1-月桂基-2-吡咯烷酮、雙丙甘油和它們的混合物組成的組。
因而已經(jīng)在廣義上概述了本發(fā)明的重要特征，以便可以更好地理解下列其詳細說明，并且可以更好地領(lǐng)會本發(fā)明對本領(lǐng)域的貢獻。本發(fā)明的其他特征將因下列發(fā)明詳細說明以及權(quán)利要求而變得更加清楚，或者可以通過實施發(fā)明而獲知。
詳細說明A.定義在描述和要求保護本發(fā)明時，將按照下述定義使用下列術(shù)語。
單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)形式，上下文另有明示的除外。因而例如，對“一種粘合劑”的稱謂包括對一種或多種這類粘合劑的稱謂，對“一種賦形劑”的稱謂包括對一種或多種這類賦形劑的稱謂。
本文所用的“雌激素”和“雌性激素”可以互換使用，表示任意這樣的物質(zhì)，天然的或合成的，主要通過與雌激素受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)或藥理學(xué)作用。實例包括但不限于17-β-雌二醇、17-α-雌二醇、雌三醇、雌酮和植物雌激素。這些雌激素可以被衍生或修飾，例如生成綴合馬雌激素、酯化雌激素、乙炔雌二醇等。酯化雌激素的實例包括但不限于雌二醇-3，17-二乙酸酯、雌二醇-3-乙酸酯、雌二醇-17-乙酸酯、雌二醇-3，17-二戊酸酯、雌二醇-3-戊酸酯、雌二醇-17-戊酸酯。雌激素也可以以鹽(例如雌激素硫酸鈉)、異構(gòu)體或前體藥物的形式存在。
本文所用的“炔諾酮”或“NE”表示具有下列一般化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物 炔諾酮是本領(lǐng)域熟知的，在Merck Index(1996年第12版)第1149頁被列為第6790專題，結(jié)合在此作為參考。
本文所用的“乙酸炔諾酮”或“NEA”表示具有下列一般化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物
乙酸炔諾酮是本領(lǐng)域熟知的炔諾酮的酯型前體藥物，描述在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy(1995年第19版)第1096頁上，結(jié)合在此作為參考。
本文所用的“受治療者”表示可以從本發(fā)明的藥物組合物或方法的給藥獲益的哺乳動物。受治療者的實例包括人類，尤其是女性，也可以包括其他動物，例如馬、豬、牛、狗、貓、兔和水生哺乳動物。
本文所用的術(shù)語“制劑”和“組合物”是可互換使用的。術(shù)語“藥物”、“藥”、“活性成分”和“生物活性成分”也是可互換使用的，表示藥理活性物質(zhì)或組合物。本領(lǐng)域的這些術(shù)語是藥學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的。
本文所用的術(shù)語“給藥”和“給以”表示對受治療者呈遞藥物的方式。給藥可以借助本領(lǐng)域熟知的各種途徑來完成，例如口服和非口服方法。
本文所用的“透皮”表示促進藥物通過皮膚表面轉(zhuǎn)移的給藥途徑，其中透皮組合物是對皮膚表面給藥的。
本文所用的“皮膚”、“皮膚表面”、“真皮”和“表皮”可以互換使用，意味著不僅包括受治療者的外部皮膚，包含一個或多個表皮層，而且包括可以接受藥物組合物給藥的粘膜表面。粘膜表面的實例包括呼吸道(包括鼻和肺)、口腔(口和頰)、陰道和直腸腔的粘膜。因此術(shù)語“透皮”還可以涵蓋“透粘膜”。
本文所用的“增強”、“穿透增強”或“滲透增強”表示皮膚對藥物滲透性的增加，以增加藥物滲透通過皮膚的速率。因而，“滲透增強劑”、“穿透增強劑”或簡單的“增強劑”表示實現(xiàn)這類滲透增強作用的一種試劑或試劑混合物。已經(jīng)研究過若干化合物作為滲透增強劑的用途。例如參見美國專利No.5,601,839、5,006,342、4,973,468、4,820,720、4,006,218、3,551,154和3,472,931。滲透增強劑的索引由David W.Osborne和jill J.Henke公開在他們的出版物中，題為Skin Penetration Enhancers Cited in the Technical Literature，發(fā)表于“Pharmaceutical Technology”(June 1998)，也可以參見互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)址pharmtech.com/technical/osborne/osborne.htm，結(jié)合在此作為參考。
增強劑的“有效量”表示足以增加藥物通過皮膚滲透至選定程度的量。測定滲透增強劑特性的方法是本領(lǐng)域熟知的。例如參見Merrittetal.，Diffusion Apparatus for Skin Penetration，J.of ControlledRelease 61(1984)，全文結(jié)合在此作為參考。“有效量”或“治療有效量”或相似術(shù)語表示藥物的無毒性但是足以在治療已知該藥物有效的病癥中達到治療效果的量。有效量的確定是藥學(xué)和醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。例如參見Curtis L.Meinert & Susan Tonascia，Clinical TrialsDesign，Conduct and Analysis，Monographs inEpidemiology and Biostatistics，vol.8(1986)。
本文所用的“藥學(xué)上可接受的載體”和“載體”可以互換使用，表示任意惰性的和藥學(xué)上可接受的材料，基本上沒有生物活性，構(gòu)成制劑的主體部分。載體可以是聚合的，例如粘結(jié)劑，或者非聚合的，與組合物的其他組分(例如藥物、粘合劑、填充劑、滲透增強劑、抗刺激劑、軟化劑、潤滑劑等，根據(jù)需要)混合構(gòu)成該制劑。
術(shù)語“混合”意味著藥物和/或增強劑可以被溶解、分散或懸浮在載體中。
術(shù)語“基質(zhì)”、“基質(zhì)系統(tǒng)”或“基質(zhì)貼劑”表示這樣一種組合物，它包含溶解或分散在聚合相中的有效量藥物，還可以含有其他成分，例如滲透增強劑、稀釋劑、減皮膚刺激劑、賦形劑、增塑劑、軟化劑和其他可選的成分。該定義意味著包括這樣的實施方式，其中這類聚合相被層壓成壓力敏感性粘結(jié)劑或者用在覆蓋性粘結(jié)劑內(nèi)。
基質(zhì)系統(tǒng)還可以包含一個粘合層，具有附著于其遠側(cè)表面的不可滲透背膜，在透皮用藥之前，在粘合層近側(cè)表面上還有一個釋放襯。背膜保護基質(zhì)貼劑的聚合相，防止藥物和/或可選成分釋放至環(huán)境中。釋放襯發(fā)揮與不可滲透背膜相似的功能，但是在貼劑用于皮膚之前從基質(zhì)貼劑上除去，如上所定義。具有上述一般特性的基質(zhì)貼劑是透皮遞送領(lǐng)域已知的。例如參見美國專利No.5,985,317、5,783,208、5,626,866、5,227,169，結(jié)合在此作為參考。
本文所用的“液體藥庫系統(tǒng)”、其字首縮寫“LRS”或“液體藥庫貼”表示這樣一種透皮遞送貼劑或系統(tǒng)，其中藥物和其他可選成分、例如滲透增強劑是與所需粘度的流體載體混合的，例如凝膠或軟膏，用于限制在具有不可滲透背膜和接觸皮膚的可滲透膜的藥庫中，或者粘合膜層壓在一起，提供在藥庫成分與皮膚之間的擴散性接觸。在用藥時，除去可揭去的釋放襯，將貼劑貼在皮膚表面上。LRS貼劑是透皮藥物遞送領(lǐng)域已知的。LRS透皮貼劑的實例非限制性地是如美國專利No.4,849,224、4,983,395所描述或提到的那些，它們?nèi)慕Y(jié)合在此作為參考。
濃度、含量、溶解度和其他數(shù)值數(shù)據(jù)可以按照一定范圍的格式提供?？梢岳斫獾氖牵@類范圍格式僅為簡便起見而采用，應(yīng)當(dāng)被靈活地解釋為不僅包括作為該范圍上下限所明確引述的數(shù)值，而且包括涵蓋在該范圍內(nèi)的所有個別數(shù)值或子范圍，如同每一數(shù)值和子范圍被明確引述一樣。
例如，0.1至5ng/ml的濃度范圍應(yīng)當(dāng)被解釋為不僅包括所明確引述的0.1ng/ml和5ng/ml的濃度上下限，而且包括個別的濃度，例如0.2ng/ml、0.7ng/ml、1.0ng/ml、2.2ng/ml、3.6ng/ml、4.2ng/ml，和子范圍，例如0.3-2.5ng/ml、1.8-3.2ng/ml、2.6-4.9ng/ml等。這種解釋在適用時應(yīng)當(dāng)與所描述的范圍寬度和特性無關(guān)。
B.本發(fā)明如上所述，本發(fā)明提供用于女性激素、例如雌激素和孕激素遞送的透皮組合物和方法。已經(jīng)確定，乙酸炔諾酮在透皮制劑中不會就地轉(zhuǎn)化為炔諾酮，而是僅在從制劑中移出并且進入受治療者血清之后才轉(zhuǎn)化為炔諾酮。因此，申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，炔諾酮和乙酸炔諾酮對受治療者皮膚的共同給藥能夠產(chǎn)生各種優(yōu)于單獨炔諾酮或乙酸炔諾酮透皮給藥的優(yōu)點。例如在一方面，炔諾酮和乙酸炔諾酮的透皮共同遞送可以產(chǎn)生協(xié)同效果，在受治療者中達到比遞送等量唯一炔諾酮或唯一乙酸炔諾酮更高的炔諾酮血清濃度。另一方面，炔諾酮和乙酸炔諾酮的透皮共同給藥可以在給藥開始后約24小時內(nèi)為受治療者提供最大炔諾酮血清濃度。這類協(xié)同性意外效果代表了相關(guān)領(lǐng)域的顯著進步。
一方面，所要遞送的女性激素可以是炔諾酮和乙酸炔諾酮。另一方面，女性激素可以進一步包括一種雌性激素。大量雌性激素可以適用于本發(fā)明的透皮組合物，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員為了獲得特別的所需效果，可以選擇特定的激素?？梢杂迷诒景l(fā)明透皮制劑中的雌性激素的實例非限制性地包括17-β-雌二醇、17-α-雌二醇、雌三醇、雌酮和植物雌激素。這些雌激素可以被衍生或修飾，例如生成綴合馬雌激素、酯化雌激素、乙炔雌二醇等。酯化雌激素的實例包括但不限于雌二醇-3，17-二乙酸酯、雌二醇-3-乙酸酯、雌二醇-17-乙酸酯、雌二醇-3，17-二戊酸酯、雌二醇-3-戊酸酯、雌二醇-17-戊酸酯。不過在一方面，雌性激素可以是一種雌二醇。另一方面，該雌二醇可以是乙炔雌二醇。
包括在本發(fā)明透皮制劑中的炔諾酮和乙酸炔諾酮的具體含量可以根據(jù)所要實現(xiàn)的具體所需效果加以選擇。不過在一方面，炔諾酮的量可以是制劑的約0.01％w/w至約25％w/w，乙酸炔諾酮的量可以是約0.01％w/w至約20％w/w。進一方面，炔諾酮的量可以是制劑的約0.3％w/w至約5％w/w，乙酸炔諾酮的量可以是制劑的約3％w/w至約25％w/w。另一方面，炔諾酮的量可以是約0.5％w/w至約3％w/w，乙酸炔諾酮的量可以是制劑的約3％w/w至約12％w/w。另外一方面，炔諾酮的量可以是約1％w/w至約2％w/w，乙酸炔諾酮的量可以是制劑的約4％w/w至約8％w/w。進一方面，炔諾酮的量可以是制劑的約1.5％w/w至約2.5％w/w。另外一方面，炔諾酮的量可以是制劑的約1％，乙酸炔諾酮的量可以是制劑的約7.5％。
非此即彼地，有可能將制劑中炔諾酮的量和乙酸炔諾酮的量量化為一種比例。一方面，炔諾酮和乙酸炔諾酮在制劑中的重量比可以是約1∶1至約1∶25。另一方面，該比例可以是約1∶2至約1∶8。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員為了設(shè)計具有具體所需特性的產(chǎn)品，可以選擇其他特定的比例。
另外，包括在本發(fā)明透皮組合物中的雌性激素的特定含量可以因大量條件而異。所要遞送的特定雌激素、包括在制劑中的其他組分和所要達到的血清濃度或分布都可以考慮在內(nèi)。不過在一方面，雌性激素的量可以足以提供基本上等同于由粘合基質(zhì)貼劑給藥的約20至60μg/cm2乙炔雌二醇所產(chǎn)生效果的治療效果。另一方面，雌性激素的量可以足以提供基本上等同于由粘合基質(zhì)貼劑給藥的約25至45μg/cm2乙炔雌二醇所產(chǎn)生效果的治療效果。進一方面，雌性激素的量可以足以提供基本上等同于由粘合基質(zhì)貼劑給藥的約37.5μg/cm2乙炔雌二醇所產(chǎn)生效果的治療效果。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認識到大量慣用機理用于確定足以提供等同于指定乙炔雌二醇濃度的治療效果的雌性激素量，這類確定無需額外的實驗方法即可容易進行。
除了生物活性成分的所需含量和數(shù)量以外，本發(fā)明的透皮制劑還可以可選地包括一種滲透增強劑或滲透增強劑混合物。正如下列實施例所更加充分列舉的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)月桂基型和多元醇型試劑對炔諾酮和乙酸炔諾酮提供顯著的滲透增強效果。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)所要實現(xiàn)的特定效果可以選擇特定的月桂基或多元醇型增強劑及其用量。不過作為一般情況，包括在透皮制劑中的增強劑的含量可以是制劑的約0.01％w/w至約50％w/w。在更詳細的方面，增強劑的含量可以是制劑的約3％w/w至約16％w/w。進一方面，增強劑的含量可以是制劑的約8％w/w。另外一方面，增強劑的含量可以是制劑的約5％w/w。
一方面，包括在制劑中的增強劑可以是一種月桂基型增強劑。多種月桂基型增強劑都可以適用于本發(fā)明。不過在一方面，所用月桂基型增強劑可以非限制性地包括月桂醇、1-月桂基-2-吡咯烷酮和它們的混合物。另一方面，增強劑可以是約5％w/w月桂醇與約3％w/w 1-月桂基-2-吡咯烷酮的混合物。另外一方面，增強劑可以是一種多元醇型增強劑。進而，多種多元醇型增強劑都可以適用于本發(fā)明。不過在一方面，所用多元醇型增強劑可以是雙丙甘油。
本發(fā)明的透皮制劑可以采取閉合藥具的形式，例如透皮貼劑。這樣一種透皮貼劑可以是粘合基質(zhì)貼劑、液體藥庫系統(tǒng)型貼劑、頰用片等。廣泛的每種特定藥具類型是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。可選成分、例如粘結(jié)劑、賦形劑、背膜、釋放襯等和各自的所需用量將因所需貼劑的類型而異，可以根據(jù)需要由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員加以確定，以制成具有所需特性和性質(zhì)的特定制劑。
在本發(fā)明的一方面，制劑可以是一種透皮粘合基質(zhì)貼劑。在有些方面，這類基質(zhì)貼劑可以包括一個背膜、一個聚合粘合基質(zhì)和活性成分。可以帶有可除去的保護性釋放襯，以保護含有藥物的粘合基質(zhì)直至備用?？梢圆捎闷渲兴幬锉恢苯影趩我坏膲毫γ舾行哉澈蠈又械恼w系統(tǒng)以及除了壓力敏感性粘合層以外還含有一個或多個聚合藥庫的系統(tǒng)。如上所述，在本發(fā)明的一方面，滲透增強劑可以用于增加藥物的遞送速率，還可以用于改變其他參數(shù)，例如貼劑大小等。
適用于本發(fā)明的聚合粘合劑可以包括但不限于交聯(lián)或未交聯(lián)的丙烯酸共聚物(例如DUROTAK 2516，2074等，National Starch andChemical Co.)、丙烯酸、乙酸乙烯酯、天然與合成橡膠、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚尿烷、聚異丁烯共聚物、聚醚嵌段酰胺共聚物和它們的混合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將領(lǐng)會到，可以根據(jù)最終產(chǎn)品的所需特定特性選擇所用粘合性聚合物的特定類型和數(shù)量。不過在一方面，粘合性聚合物在粘合基質(zhì)層中的含量可以是粘合層的至少約50％w/w。另一方面，含量可以是粘合層的至少約60％w/w。另外一方面，含量可以是粘合層的至少約85％w/w。進一方面，含量可以是粘合層的至少約90％w/w。另外一方面，含量可以是粘合層的約50％w/w至約95％w/w。
如上所述，按照本發(fā)明，除了聚合粘合基質(zhì)和藥物以外，含藥粘合基質(zhì)層還可以含有其他適合于與本發(fā)明聯(lián)合給藥的可選成分，例如載體(carrier)、載體(vehicle)、滲透增強劑、賦形劑、稀釋劑、軟化劑(例如甘油)等。這類材料的藥學(xué)上可接受之處在于它們是無毒的，不會阻礙藥物遞送，在任意其他原因上也不是生物學(xué)或其他方面所不可取的。這類附加材料的實例包括水、礦物油、硅酮、無機凝膠、水性乳液、液體糖、蠟、石油凝膠和多種其他油與聚合材料。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員為了提供具有特別的所需特性的基質(zhì)貼劑，將能夠選擇特定量的特定添加劑。
在本發(fā)明的另一方面，可用于背層的聚合物是聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚尿烷、聚乙烯乙酸乙烯酯、聚偏1，1-二氯乙烯、嵌段共聚物(例如PEBAX)等。
本發(fā)明的制劑包括長時間給以治療有效量炔諾酮和乙酸炔諾酮的持續(xù)釋放制劑。不過在一方面，炔諾酮和乙酸炔諾酮的持續(xù)遞送周期可以是至少7天。另一方面，持續(xù)遞送周期可以是至少5天。進一方面，持續(xù)遞送周期可以是至少3天。
除了本文所公開的透皮制劑和組合物以外，本發(fā)明還包括制備和使用它們的方法。一方面，受治療者中由單獨炔諾酮或單獨乙酸炔諾酮透皮遞送所實現(xiàn)的炔諾酮血清濃度可以被透皮給以相等組合量炔諾酮和乙酸炔諾酮所超過。另一方面，受治療者中最大炔諾酮血清濃度可以通過遞送炔諾酮與乙酸炔諾酮組合而在透皮給藥開始后約24小時內(nèi)得以實現(xiàn)。另外一方面，利用本文所列舉的增強劑可以增強炔諾酮和乙酸炔諾酮通過受治療者皮膚的滲透。
實施例下列炔諾酮制劑實施例供更加清楚地理解本發(fā)明的某些實施方式，決不表示對發(fā)明的限制。
實施例1含有炔諾酮和乙酸炔諾酮的透皮基質(zhì)系統(tǒng)是如下制備的。丙烯酸粘結(jié)劑溶液(Durotak 87-2074)的固體含量是這樣測定的，將少量置于預(yù)稱重的鋁皿中，然后放入75℃對流烘箱(A4718-Q，Blue M)中過夜。蒸發(fā)溶劑后，得到干燥粘結(jié)劑的重量，計算固體含量，為干濕重之比。
粘結(jié)劑87-2074含有大約28-31％固體，一直是未稀釋使用的?；陬A(yù)先測定的固體含量，將已知量粘結(jié)劑稱入玻璃瓶中。就全部制劑而言，先向每瓶中的液體粘結(jié)劑加入適量炔諾酮(NE)(干燥后得到1％w/w藥物含量)。蓋上瓶蓋，用石蠟?zāi)?parafilm)密封，旋轉(zhuǎn)，直至全部NE溶解。向不需要增強劑的制劑瓶加入適量乙酸炔諾酮(NEA)(干燥后得到7.5％w/w藥物)。向其他含有炔諾酮與粘結(jié)劑的瓶子加入適量乙酸炔諾酮和月桂醇或1-月桂基-2-吡咯烷酮(LP-300)或者月桂醇與1-月桂基-2-吡咯烷酮(LP-300)的混合物，干燥后得到所需的組成。再次蓋緊瓶蓋，用石蠟?zāi)っ芊?，旋轉(zhuǎn)過夜，在此期間NE或NEA和增強劑溶解，得到澄清的溶液。
將少量每種制劑(約10g)置于硅酮釋放涂覆的3Mil厚聚酯(PET)襯(Loparex Inc.，10393S)的高釋放面上，用10Mil間距切刀切割。將每一切片置于75℃對流烘箱(A4718-Q，Blue M)達15分鐘。干燥后，向每一切片層壓3Mil聚乙烯(PET)單層背膜(3M，CoTranTM9720)。
實施例2利用按照上述工藝制備的粘合基質(zhì)貼劑，利用改進型Franz擴散池進行體外皮膚流量研究。采用熱分離的人尸體表皮膜。將每種制劑的基質(zhì)貼劑切成0.71cm2圓片。揭去釋放襯，棄去，將基質(zhì)片層壓在表皮膜的角質(zhì)層上。然后將皮膚-基質(zhì)組件夾在擴散池的供體與受體室之間，固定，使表皮一側(cè)面對受體室。向受體室灌注0.02％w/v疊氮化鈉(NaN3)溶液。然后將小池置于維持在32±1℃的循環(huán)水浴中。
在24、48、72、96、120、144和168小時，收集受體室的全部內(nèi)容物，進行藥物量化分析。然后向受體室重新灌注新鮮的受體介質(zhì)。在樣本的HPLC分析后，計算每單位面積滲透的藥物間隔流量和累計量。流量研究結(jié)果包含在下表1和2中。
表1含有與沒有月桂基型增強劑的透皮基質(zhì)制劑對比每日遞送(μg/cm2)
*n＝6**n＝3表2含有與沒有多元醇型增強劑的透皮制劑對比每日遞送(μg/cm2)
*n＝3
從上述結(jié)果可以看到，與不含增強劑的制劑相比，每種供試增強劑顯示滲透性有顯著增加。進而由含有和沒有增強劑的制劑可以看到，NE與NEA的組合在全部情況下都在給藥開始后第一個24小時內(nèi)產(chǎn)生峰流量速率，流量速率歷經(jīng)7天的持續(xù)釋放周期逐漸下降。因此可以得出結(jié)論，NE與NEA的組合將在給藥開始約24小時內(nèi)提供最大炔諾酮血清濃度，并且將歷經(jīng)至少7天的持續(xù)釋放周期進一步提供良好的血液濃度。
可以理解的是，上述組合物和應(yīng)用方式僅僅是本發(fā)明優(yōu)選實施方式的說明。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以推導(dǎo)出大量變化和替代組合，而不背離本發(fā)明的精神和范圍，權(quán)利要求書打算涵蓋這樣的變化和組合。
因而，盡管上面已經(jīng)利用目前被視為最可行和優(yōu)選的發(fā)明實施方式確切而詳細地描述了本發(fā)明，不過對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言將顯而易見的是可以進行大量變化，包括但不限于大小、材料、形狀、形式、功能與操作方式、組合和用途上的變化，而不背離本文所陳述的原理和概念。
權(quán)利要求
1.用于對受治療者給藥的透皮組合物，包含藥學(xué)上可接受的透皮載體；和在該載體中治療有效量的炔諾酮和乙酸炔諾酮。
2.權(quán)利要求1的透皮組合物，其中炔諾酮與乙酸炔諾酮的重量比是約1∶1至約1∶25。
3.權(quán)利要求2的透皮組合物，其中炔諾酮與乙酸炔諾酮之比為約1∶2至約1∶8。
4.權(quán)利要求1的透皮組合物，其中該組合物在給藥開始后約24小時內(nèi)在受治療者中提供最大炔諾酮血清濃度。
5.權(quán)利要求1的透皮組合物，其中該組合物在給藥時為受治療者提供比含有單獨炔諾酮或乙酸炔諾酮的相等劑量透皮組合物顯著更高的炔諾酮血清濃度。
6.權(quán)利要求1的透皮組合物，進一步包含治療有效量的一種雌性激素。
7.權(quán)利要求6的透皮組合物，其中所述雌性激素是一種雌二醇。
8.權(quán)利要求7的透皮組合物，其中該雌二醇是乙炔雌二醇。
9.權(quán)利要求6的透皮組合物，其中雌性激素的含量足以提供等同于由粘合基質(zhì)貼劑給藥的約25至45μg/cm2乙炔雌二醇所產(chǎn)生效果的治療效果。
10.權(quán)利要求1的透皮組合物，進一步包含一種有效量的滲透增強劑，選自由月桂基型增強劑、多元醇型增強劑和它們的混合物組成的組。
11.權(quán)利要求10的透皮組合物，其中該滲透增強劑是一種月桂基型增強劑，選自由月桂醇、1-月桂基-2-吡咯烷酮和它們的混合物組成的組。
12.權(quán)利要求11的透皮組合物，其中該月桂基型增強劑是月桂醇與1-月桂基-2-吡咯烷酮的混合物。
13.權(quán)利要求12的透皮組合物，其中該滲透增強劑是一種多元醇型增強劑。
14.權(quán)利要求13的透皮組合物，其中該多元醇型增強劑是雙丙甘油。
15.權(quán)利要求10的透皮組合物，其中該增強劑的含量是透皮組合物的約3％w/w至約8％w/w。
16.權(quán)利要求1的透皮組合物，其中該載體包含一種聚合粘合基質(zhì)。
17.權(quán)利要求16的透皮組合物，其中該聚合粘合基質(zhì)包含一種丙烯酸壓力敏感性粘結(jié)劑。
18.在透皮給藥開始后約24小時內(nèi)為受治療者透皮提供最大炔諾酮血清濃度的方法，包含對受治療者的皮膚透皮共同給以炔諾酮和乙酸炔諾酮。
19.超過由單獨炔諾酮或單獨乙酸炔諾酮向受治療者透皮遞送所實現(xiàn)的炔諾酮血清濃度的方法，包含對受治療者的皮膚給以組合量的炔諾酮和乙酸炔諾酮，與單獨炔諾酮或乙酸炔諾酮的量相等。
20.增強炔諾酮和乙酸炔諾酮滲透受治療者皮膚的方法，包含對皮膚共同給以炔諾酮和乙酸炔諾酮與一種滲透增強劑，該增強劑選自由月桂醇、1-月桂基-2-吡咯烷酮、雙丙甘油和它們的混合物組成的組。
全文摘要
公開和描述了炔諾酮的持續(xù)遞送制劑。一方面，該制劑可以是一種透皮制劑，包括炔諾酮和乙酸炔諾酮。另一方面，該制劑可以進一步包括一種滲透增強劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)炔諾酮和乙酸炔諾酮的共同給藥可提供大量優(yōu)點，例如基本上在給藥開始后24小時內(nèi)達到峰炔諾酮血清水平。
文檔編號A61F13/00GK1655794SQ03811969
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月30日
發(fā)明者A·盧伊茲, A·阿尼格博古, D·全 申請人:沃特森藥物公司