專利名稱：黑皮素受體配體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黑皮素(MC)受體配體，該配體具有4-取代的哌啶環(huán)，以提供增強(qiáng)的活性。相對于其它黑皮素受體(尤其是MC-1受體)，這些配體優(yōu)選地對MC-3和/或MC-4受體具有選擇性，并適用于藥物組合物和治療方法。
背景技術(shù)：
黑皮素肽(黑皮素類)為動物和人體中的天然肽激素，它們與MC受體結(jié)合并刺激MC受體。黑皮素肽的實施例包括α-MSH(黑素細(xì)胞刺激激素)、β-MSH、γ-MSH、ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)以及它們的肽片段。已知MSH主要能夠調(diào)節(jié)外周色素沉著，而ACTH已知可誘導(dǎo)類固醇生成。黑皮素肽也可調(diào)節(jié)許多其它的生理效應(yīng)。據(jù)報道，它們可影響動機(jī)、學(xué)習(xí)、記憶、行為、炎癥、體溫、疼覺、血壓、心率、血管緊張度、尿鈉排泄、腦血流量、神經(jīng)生長與修復(fù)、胎盤發(fā)育、醛甾酮合成與釋放、甲狀腺素釋放、精子發(fā)生、卵巢重量、催乳激素和FSH分泌、婦女子宮出血、皮脂和信息素分泌、性活動、陰莖勃起、血糖含量、子宮內(nèi)胎兒生長、食物促動行為以及其它與分娩有關(guān)的事件。
MC-4和MC-3受體均位于下丘腦，據(jù)信這里為涉及調(diào)節(jié)攝食行為的腦部位。在對嚙齒動物進(jìn)行腦內(nèi)室和外周注射后，對于MC-3/MC-4受體具有選擇性的化合物顯示出可改變食物攝取。具體地講，激動劑顯示可減少食物攝取，而拮抗劑顯示可增加食物攝取。MC-4和MC-3受體的作用已被定義為控制哺乳動物的體重調(diào)節(jié)。據(jù)信，MC-3受體影響攝食效率以及養(yǎng)料供給在脂肪中的分配，而MC-4受體調(diào)節(jié)食物攝取和可能的能量消耗。因此，這些受體亞型似乎可以通過獨特的和補充的途徑減少體重。因此，與僅對MC-3或MC-4受體有選擇性的那些化合物相比，同時刺激MC-3和MC-4受體的化合物可能具有較大的重量減輕效果。
體重疾病(如肥胖、厭食和惡病質(zhì))被廣泛認(rèn)為是嚴(yán)重的公共健康問題，并需要能治療這些疾病的化合物和藥物組合物。
本申請人發(fā)現(xiàn)了一類化合物，它們對MC-4和/或MC-3受體亞型具有出人意料的高度親合力，并且典型地對這些MC受體比其它黑皮素受體亞型、特別是MC-1亞型具有選擇性。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，即某些4，4-二取代的哌啶可有效地用作黑皮素受體配體。該化合物包括所有的對映和非對映形式及其可藥用的鹽，該化合物具有下式 其中R為取代或未取代的烴基單元，其選自a)非芳族碳環(huán)；b)芳族碳環(huán)；c)非芳族雜環(huán)；和d)芳族雜環(huán)；W為具有下式的側(cè)單元-L-Q其中Q為氫或取代或未取代的單元，其選自i)C1-C22的直鏈或支鏈的烷基；ii)C2-C22的直鏈或支鏈的鏈烯基；iii)C2-C22的直鏈或支鏈的炔基；iv)C3-C13的芳族雜環(huán)；v)C3-C8的非芳族碳環(huán)；vi)C6-C14的芳族碳環(huán)；vii)C1-C7的非芳族雜環(huán)；
viii)C3-C13的芳族雜環(huán)；xix)-(CH2)mCO2R8；xx)-(CH2)mC(O)N(R8)2；和xxi)-SO2R9；每個R8為氫、取代或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、-OH、-SO2R9，以及它們的組合；R9為C1-C4的烷基或苯基；下標(biāo)m為0、1或2；L為具有下式的連接基團(tuán) T選自下述基團(tuán)i)-NR6S(O)2-；ii)-S(O)2NR6-；和iii)它們的組合；下標(biāo)w為0或1；R3a、R3b、R4a和R4b各自獨立地選自i)氫；ii)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基；iii)-N(R6)2；iv)-NR6C(Y)R6；v)R3a和R3b，或R4a和R4b可合起來形成羰基單元；和vi)它們的組合；Y為-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR6、＝NOH，以及它們的組合；下標(biāo)j為0至3；下標(biāo)k為0至3；W1為具有下式的側(cè)鏈單元-(CH2)x-R1R1為i)氫；
ii)C3-C8的取代或未取代的非芳族碳環(huán)；iii)C6-C14的取代或未取代的芳族碳環(huán)；iv)C1-C7的取代或未取代的非芳族雜環(huán)；或v)C3-C13的取代或未取代的芳族碳環(huán)；下標(biāo)x為0至10；W2為具有下式的側(cè)鏈單元 R2為i)氫；ii)C3-C8的非芳族碳環(huán)；iii)C6-C14的芳族碳環(huán)；iv)C1-C7的非芳族雜環(huán)；v)C3-C13的芳族雜環(huán)；vi)-C(Y)R6；vii)-C(Y)2R6；viii)-C(Y)N(R6)2；ix)-C(Y)NR6N(R6)2；x)-CN；xi)-CNO；xii)-[C(R7)2]C(R7)2；xiii)-N(R6)2；xiv)-NR6CN；xv)-NR6C(Y)R6；xvi)-NR6C(Y)N(R6)2；xvii)-NHN(R6)2；xviii)-NHOR6；xix)-NCS；xx)-NO2；
xxi)-OR6；xxii)-OCN；xxiii)-OCF3、-OCCl3、-OCBr3；xxiv)-F、-Cl、-Br、-I，以及它們的組合；xxv)-SCN；xxvi)-SO3M；xxvii)-OSO3M；xxviii)-SO2N(R6)2；xxix)-SO2R6；xxx)-[C(R6)2]nP(O)(OR6)R6；xxxi)-[C(R6)2]nP(O)(OR6)2；xxxii)以及它們的組合；R5a和R5b各自為氫，或者R5a和R5b可合起來形成羰基單元；Y為-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR6、＝NOH，以及它們的組合；R6為氫、C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、C2-C4的直鏈鏈烯基、鹵素、-OH、-NO2、-CN，以及它們的組合；M為氫或成鹽陽離子；下標(biāo)y為0至10。
對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，通過閱讀下列詳述和所附的權(quán)利要求書，本發(fā)明的這些和其它目的、特征和優(yōu)點將變得顯而易見。除非另外指明，本文中所述的所有百分?jǐn)?shù)、比率和比例均按重量計。除非另外指明，本文所述的溫度均以攝氏度(℃)計。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及黑皮素(MC)受體配體。黑皮素(MC)類肽調(diào)節(jié)很多生理效應(yīng)。合成肽和肽模擬物具有不同程度的選擇性和結(jié)合性，它們可以調(diào)節(jié)天然MC配體的相互作用。本發(fā)明涉及對MC4受體具有選擇性的配體，或同時對MC4和MC3受體具有選擇性的配體，同時能最小化在MC1、MC2和MC5受體上的相互作用。
為了本發(fā)明之目的，本文所用術(shù)語“烴基”是指包括碳原子和氫原子的任何有機(jī)單元或部分。被包括在術(shù)語烴基中的為本發(fā)明如下所述的雜環(huán)。各種未取代的非雜環(huán)烴基單元的實施例包括戊基、3-乙基辛基、1，3-二甲基苯基、環(huán)己基、順式-3-己基、7，7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-庚烷-1-基和萘-2-基。
被包括在“烴基”定義中的為芳香的(芳基)和非芳香的碳環(huán)，其非限制性實施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己烷、環(huán)己烯基、環(huán)庚烷基、雙環(huán)-
-丁烷基、雙環(huán)-
-戊基、雙環(huán)-
-己烷基(側(cè)柏烷基)、雙環(huán)-
-己烷基、雙環(huán)-
-庚烷基(蒈烷基)、雙環(huán)-[2.2.1]-庚烷基(降冰片基)、雙環(huán)-
-辛烷基(石竹烯基)、螺戊烷基、二環(huán)戊烷螺基、十氫萘基、苯基、芐基、萘基、茚基、2H-茚基、奧基、菲基、蒽基、芴基、苊烯基、1，2，3，4-四氫萘基等。
此外，在“烴基”的定義中，包括了術(shù)語“雜環(huán)”。術(shù)語“雜環(huán)”同時包括了芳族(雜芳基)和非芳族雜環(huán)，其非限制性實施例包括吡咯基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、2H-咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、異噁唑基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、順式(s)-三嗪基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、嗎啉基、氮雜基、氧雜基、4H-1，2-二氮雜基、茚基、2H-茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲哚基、苯并噁唑基、2H-1-苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、2H-1，4-苯并噁嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基，等等，其中每一個都可以為取代或未取代的。
被術(shù)語“亞烷基芳基”定義的單元的實施例為具有下式的芐基單元 而被術(shù)語“亞烷基雜芳基”定義的單元的實施例為具有下式的2-吡啶甲基單元 術(shù)語“亞芳基”和“雜亞芳基”是指可用作連接基團(tuán)一部分的芳基和雜芳基單元，例如，具有下式的單元
其分別代表亞芳基和雜亞芳基。
術(shù)語“取代的”用于整個說明書。在本文中術(shù)語“取代的”是指包括部分或單元，其能置換烴基部分的一個氫原子、兩個氫原子或三個氫原子。取代的也可包括置換兩相鄰碳原子上的氫原子以形成新的部分或單元。例如，需要單個氫原子置換的取代單元包括鹵素、羥基等。兩個氫原子的置換包括羰基、肟基等。從相鄰碳原子的兩個氫原子置換包括環(huán)氧基等。三個氫原子置換包括氰基等。環(huán)氧單元是需要相鄰碳上氫原子置換的取代單元的實施例。術(shù)語“取代的”被用于本說明書全文，表示烴基部分尤其是芳族環(huán)、烷基鏈可具有一個或多個被取代基置換的氫原子。當(dāng)部分被描述為“取代的”時，任何數(shù)目的氫原子可被置換。例如，4-羥基苯基為“取代的芳族碳環(huán)”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛基為“取代的C8烷基單元”，3-胍丙基為“取代的C3烷基單元”，和2-羧基吡啶基為“取代的雜芳基單元”。
當(dāng)烴基單元被稱作是“取代的”時，下列為用作替換氫原子的單元的非限制性實施例。非限制性實施例包括i)-[C(R6)2]p(CH＝CH)qR6；其中p為0至12；q為0至12；ii)-C(Y)R6；iii)-C(Y)2R6；iv)-C(Y)CH＝CH2；v)-C(Y)N(R6)2；vi)-C(Y)NR6N(R6)2；vii)-CN；viii)-CNO；ix)-CF3、-CCl3、-CBr3；x)-N(R6)2；xi)-NR6CN；xii)-NR6C(Y)R6；xiii)-NR6C(Y)N(R6)2；xiv)-NHN(R6)2；xv)-NHOR6；
xvi)-NCS；xvii)-NO2；xviii)-OR6；xix)-OCN；xx)-OCF3、-OCCl3、-OCBr3；xxi)-F、-Cl、-Br、-I及其組合；xxii)-SCN；xxiii)-SO3M；xxiv)-OSO3M；xxv)-SO2N(R6)2；xxvi)-SO2R6；xxvii)-[C(R7)2]nP(O)(OR6)R6；xxviii)-[C(R7)2]nP(O)(OR6)2；xxix)以及它們的組合；其中R6為氫、C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、鹵素、-OH、-NO2、-CN，以及它們的組合；R7為氫或鹵素，以及它們的組合；M為氫或成鹽陽離子；Y為-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR6、＝NOH，以及它們的組合。適合的成鹽陽離子包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、銨等。亞烷基芳基單元的非限制性實施例包括芐基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基。
本發(fā)明的化合物包括其所有對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有的核心骨架由下式表示 其中R為取代或未取代的烴基單元，其選自a)非芳族碳環(huán)；b)芳族碳環(huán)；c)非芳族雜環(huán)；
d)芳族雜環(huán)。
R單元的第一個方面涉及取代和未取代的芳基單元，其中R單元為取代或未取代的苯基、芐基、萘基和萘-2-基甲基。
這個方面的第一個迭代包括選自下列的R單元苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-羥基苯基和4-甲基苯基。這個方面的一個在增強(qiáng)MC-4活性方面尤其有效的實施例為4-氯苯基，特別是當(dāng)其與包含碳環(huán)(例如環(huán)己基)的W1單元相聯(lián)接時。
這個方面的第二個迭代包括選自下列的R單元1-萘基、2-萘基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基和1-羥基萘-2-基甲基。
R單元的第二個迭代涉及涉及取代和未取代的雜芳基單元，其中R單元包括取代或未取代的喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基和四氫異喹啉基。
這個方面的第一個迭代包括的R單元為1，2，3，4-四氫異喹啉基和1，2，3，4-四氫喹啉基。
這個方面的第二個迭代包括的R單元為6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉基和6-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉基。
R的另一個方面涉及包含C1-C4烷基單元的苯環(huán)，其非限制性實施例包括4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基，以及含有烷基的苯環(huán)，特別為2-甲基-4-異丙基苯環(huán)。
R的另一個方面還涉及取代或未取代的雜芳基環(huán)，其選自噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡咯基和吡啶基。
W為具有下式的側(cè)單元-L-Q其中Q為氫或取代或未取代的單元，其選自i)C1-C22的直鏈或支鏈的烷基；ii)C2-C22的直鏈或支鏈的鏈烯基；iii)C2-C22的直鏈或支鏈的炔基；iv)C3-C13的芳族雜環(huán)；v)C3-C8的非芳族碳環(huán)；vi)C6-C14的芳族碳環(huán)；vii)C1-C7的非芳族雜環(huán)；
viii)C3-C13的芳族雜環(huán)；xix)-(CH2)mCO2R8；xx)-(CH2)mC(O)N(R8)2；和xxi)-SO2R9；每個R8為氫、取代或未取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、-OH、-SO2R9，以及它們的組合；R9為取代的或未取代的C1-C4的烷基或苯基；下標(biāo)m為0、1或2，一個R9的迭代涉及選自甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基的單元。另一個迭代包括鹵代烷基，特別為三氟甲基。
典型地，包括Q的環(huán)的數(shù)目為1至3。本文所述的方面包括取代和未取代的單環(huán)，特別是哌啶、吡嗪、吡咯烷、咪唑等等，以及稠環(huán)單元，特別是喹啉、異喹啉、吲哚等等。Q各方面的實施例在下文中進(jìn)一步描述。包括Q的所有單元可以為被上文所述單元取代的，或者為未取代的。
Q單元的第一個方面涉及取代或未取代的包含5至12個碳原子的稠環(huán)雜環(huán)單元。
Q單元第一個方面的一個迭代涉及取代或未取代的包含一個氮原子的稠環(huán)雜環(huán)，其第一個實施方案涉及具有下式的喹啉或異喹啉環(huán) 或 第二個實施方案涉及具有下式的單元 且第三個實施方案涉及具有下式的四氫喹啉和四氫異喹啉環(huán) 或
本發(fā)明的第二個方面所涉及的Q單元包括含氮原子的六元環(huán)，該六元環(huán)還可任選地包含第二個氮原子或其它雜原子，例如具有下式的雜芳環(huán) 在這個方面中，其它單元包括嗎啉基、哌啶基、三嗪基，等等。
本發(fā)明Q單元的第三個方面涉及包含氮原子的5元雜環(huán)。Q第三個方面的第一個迭代涉及選自下列的雜環(huán)i)具有下式的噻唑基、2-甲基噻唑基、4-甲基噻唑基、5-甲基噻唑基 ii)具有下式的1，3，4-噻二唑基、2-甲基-1，3，4-噻二唑基 iii)具有下式的1，2，5-噻二唑基、3-甲基-1，2，5-噻二唑基 iv)具有下式的噁唑基、2-甲基噁唑基、4-甲基噁唑基、5-甲基噁唑基 v)具有下式的咪唑基、2-甲基咪唑基、5-甲基咪唑基
vi)具有下式的5-甲基-1，2，4-噁二唑基、2-甲基-1，3，4-噁二唑基、5-氨基-1，2，4-噁二唑基 vii)具有下式的1，2-二氫[1，2，4]三唑-3-酮-1-基、2-甲基-1，2-二氫[1，2，4]三唑-3-酮-5-基 viii)具有下式的噁唑烷-2-酮-3-基、4，4-二甲基噁唑烷-2-酮-3-基、咪唑啉-2-酮-1-基、1-甲基咪唑啉-2-酮-1-基 和ix)具有下式的2-甲基-1，3，4-噁二唑基、2-氨基-1，3，4-噁二唑基、2-(N，N-二甲氨基)-1，3，4-噁二唑基
這個方面的第二個迭代涉及的R2單元選自i)具有下式的三唑 和ii)具有下式的四唑 Q的其它方面還涉及具有下式的單元i)-(CH2)mCO2R8；或i)-(CH2)mC(O)N(R8)2；每個R8為氫、取代或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、-OH、-SO2R9，以及它們的組合；R9為C1-C4的烷基或苯基；下標(biāo)m為0、1或2。
該方面的第一個迭代涉及的Q單元為羧酸。
該方面的第二個迭代涉及的Q單元為酰胺，其非限制性實施例包括i)C(O)NHCH3；ii)-C(O)NHCH2CH3；ii)-C(O)NHCH(CH3)2；iv)-C(O)NHCH2CH2CH3；v)-C(O)NHCH2CH2CH2CH3；vi)-C(O)NHCH2CH(CH3)2；vii)-C(O)NH2；viii)-C(O)NHCH2CH＝CHCH3；xix)-C(O)NHCH2CH2CH(CH3)2；和xx)-C(O)NHCH2C(CH3)3。
該方面的第三個迭代涉及的Q單元為取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；其非限制性實施例包括
i)-C(O)NHCH2COH(CH3)2；ii)-C(O)NHCH2CNH2(CH3)2；ii)-C(O)NHCH2CH(CH3)NH2；和iv)-C(O)NHCH2CH(CH3)OH；L為具有下式的連接基團(tuán) 其中T選自i)-NR6S(O)2-；ii)-S(O)2NR6-；和iii)它們的組合。
下標(biāo)w為0或1。
R3a、R3b、R4a和R4b各自獨立地選自i)氫；ii)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基；iii)-N(R6)2；iv)-NR6C(Y)R6；v)R3a和R3b，或R4a和R4b可合起來形成羰基單元；和vi)它們的組合；Y為-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR6、＝NOH，以及它們的組合。R6為氫、C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、鹵素、-NH2、-OH、-NO2、-CN，以及它們的組合；下標(biāo)j為0至3，且下標(biāo)k為0至3。
L的第一個方面涉及連接基團(tuán)，其中下標(biāo)w等于0，且下標(biāo)j和k各等于1。該方面涉及R3a和R3b，以及R4a和R4b單元，這些單元獨立地選自i)氫；ii)甲基；和iii)它們的組合；其中該方面的迭代涉及的連接基團(tuán)為亞烷基單元，其非限制性實施例具有下式
連接基團(tuán)的另一方面涉及包含至少一個具有下式單元的單元i)-N(R6)2；ii)-NR6C(Y)R6；或iii)R3a和R3b，或R4a和R4b可合起來形成羰基單元；具有下式的迭代的非限制性實施例 和 連接單元的另一方面涉及的L單元包括這樣的單元其中下標(biāo)j和k各等于0，下標(biāo)w為1，且T為具有下式的單元 或 所述單元涉及依照本發(fā)明的化合物的類別I。
W1為具有下式的側(cè)鏈單元-(CH2)x-R1
R1為i)氫；ii)C3-C8的取代或未取代的非芳族碳環(huán)；iii)C6-C14的取代或未取代的芳族碳環(huán)；iv)C1-C7的取代或未取代的非芳族雜環(huán)；或v)C3-C13的取代或未取代的芳族雜環(huán)；下標(biāo)x為0至10。
W1的第一個方面涉及具有下式的單元具有下式-R1其中下標(biāo)x為0。這個方面的第一個實施方案涉及的R1單元為取代或未取代的碳環(huán)，其選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-亞甲基環(huán)戊基和環(huán)庚基。
這個方面的第二個實施方案涉及的R1單元為芳族或非芳族雜環(huán)，其選自噻吩-2-基、哌啶-4-基、吡啶-2-基和嗎啉-4-基。
W1的第二個方面涉及具有下式的單元-CH2-R1其中下標(biāo)x為1。這個方面的第一個實施方案涉及的R1單元為取代和未取代的碳環(huán)，其選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-亞甲基環(huán)戊基和環(huán)庚基。
這個方面的第二個實施方案涉及的R1單元為芳族或非芳族雜環(huán)，其選自噻吩-2-基、哌啶-4-基、吡啶-2-基和嗎啉-4-基。
W2為具有下式的側(cè)鏈單元 R2為i)氫；ii)C3-C8的非芳族碳環(huán)；
iii)C6-C14的芳族碳環(huán)；iv)C1-C7的非芳族雜環(huán)；v)C3-C13的芳族雜環(huán)；vi)-C(Y)R6；vii)-C(Y)2R6；viii)-C(Y)N(R6)2；ix)-C(Y)NR6N(R6)2；x)-CN；xi)-CNO；xii)-[C(R7)2]C(R7)2；xiii)-N(R6)2；xiv)-NR6CN；xv)-NR6C(Y)R6；xvi)-NR6C(Y)N(R6)2；xvii)-NHN(R6)2；xviii)-NHOR6；xix)-NCS；xx)-NO2；xxi)-OR6；xxii)-OCN；xxiii)-OCF3、-OCCl3、-OCBr3；xxiv)-F、-Cl、-Br、-I，以及它們的組合；xxv)-SCN；xxvi)-SO3M；xxvii)-OSO3M；xxviii)-SO2N(R6)2；xxix)-SO2R6；xxx)-[C(R6)2]nP(O)(OR6)R6；xxxi)-[C(R6)2]nP(O)(OR6)2；xxxii)以及它們的組合；每對R5a和R5b或者都為氫，從而形成亞甲基單元-(CH2)-，或者R5a和R5b可合起來形成羰基單元；Y與上面相同；R6為氫、C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、C2-C4的直鏈鏈烯基、鹵素、-OH、-NO2、-CN，以及它們的組合；M為氫或成鹽陽離子。
下標(biāo)y為0至10。
本發(fā)明的一個方面涉及的W2單元為短鏈烷基或鏈烯基(低級烴基)酯，R2具有下式-C(O)OR6；在一個迭代中，R6為C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或鏈烯基。非限制性實施例包括-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH2CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)OCH2CH2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH＝CHCH3、-C(O)OCH2CH2CH(CH3)2、-C(O)OCH2C(CH3)3，等等。
本發(fā)明的另一個方面涉及的R2單元為短鏈取代或未取代的酰胺，其具有下式-C(O)NHR6或-NHC(O)R6在一個迭代中，R6為C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或鏈烯基。非限制性實施例包括-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH＝CHCH3、-C(O)NHCH2CH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2C(CH3)3、-C(O)NHCH2CH2SCH3、-C(O)NHCH2CH2OH、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)-CH2CH2CH3，等等。
本發(fā)明的另一個方面同樣涉及W2單元，包括具有下式的單元-(CH2)y-R2其中下標(biāo)y為1至3。
這個方面的第一個迭代涉及的R2單元為雜環(huán)，其選自i)具有下式的噻唑基、2-甲基噻唑基、4-甲基噻唑基、5-甲基噻唑基
ii)具有下式的1，3，4-噻二唑基、2-甲基-1，3，4-噻二唑基 iii)具有下式的1，2，5-噻二唑基、3-甲基-1，2，5-噻二唑基 iv)具有下式的噁唑基、2-甲基噁唑基、4-甲基噁唑基、5-甲基噁唑基 v)具有下式的咪唑基、2-甲基咪唑基、5-甲基咪唑基 vi)具有下式的5-甲基-1，2，4-噁二唑基、2-甲基-1，3，4-噁二唑基、5-氨基-1，2，4-噁二唑基 vii)具有下式的1，2-二氫[1，2，4]三唑-3-酮-1-基、2-甲基-1，2-二氫[1，2，4]三唑-3-酮-5-基
viii)具有下式的噁唑烷-2-酮-3-基、4，4-二甲基噁唑烷-2-酮-3-基、咪唑啉-2-酮-1-基、1-甲基咪唑啉-2-酮-1-基 和ix)具有下式的2-甲基-1，3，4-噁二唑基、2-氨基-1，3，4-噁二唑基、2-(N，N-二甲氨基)-1，3，4-噁二唑基 這個方面的第二個迭代涉及的R2單元選自i)具有下式的三唑 和ii)具有下式的四唑 包含這方面雜環(huán)的骨架的非限制性實施例包括
本發(fā)明的另一個方面涉及的W2單元具有下式-(CH2)y-R2下標(biāo)y為1、2或3，且R2選自a)-C(O)N(R7)2；b)-C(O)NR7N(R7)2；c)-NR7C(O)N(R7)2；和d)-NR7C(＝NR7)N(R7)2；R4為氫、甲基，以及它們的組合；R7為氫、甲基、-NO2、-CN，以及它們的組合。
包括這方面的W2單元的非限制性實施例具有下式a)-(CH2)yNHC(O)NH2；b)-(CH2)yNHC(＝NH)NH2；c)-(CH2)yNHC(＝NCH3)NHCN；d)-(CH2)yNHC(＝NNO2)NHCN；e)-(CH2)yNHC(＝NCH3)NHNO2；f)-(CH2)yNHC(＝NCN)NHNO2；和g)-(CH2)yNHC(＝NCN)NH2；其中y為1、2或3。第一個迭代包括W2單元，其中y等于3且R2具有下式
R2的另一個方面包括取代或未取代的6元雜環(huán)，其選自吡喃基、1，4-二氧六環(huán)基、嗎啉基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、三嗪基、1，4-噻烷基和硫代嗎啉基。
制備黑皮素受體配體下列前體可用于制備本發(fā)明的黑皮素受體配體。
用于制備黑皮素受體配體的第一個前體涉及羥基加合物4-環(huán)己基-4-羥甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，可通過下述方案制備。
試劑和條件(a)H2ptO2；(b)LAH；(c)(Boc)2O制備4-環(huán)己基哌啶-4-羧酸乙酯(1)向4-苯基哌啶-4-羧酸乙酯(56g，248mmol)的EtOH(700mL)溶液中，加入氧化鉑(IV)(10.2g，45mmol)和濃鹽酸。用氮氣吹洗燒瓶，并在設(shè)置40psig(275.8kPa)的Parr氫化裝置上搖動18小時。取出燒瓶，并加入額外的PtO2(2g，8.8mmol)，并在40psig(275.8kPa)下再繼續(xù)氫化6小時。過濾反應(yīng)液以除去催化劑，并在真空下濃縮濾液以得到殘余物，該殘余物分配于飽和NaHCO3和二氯甲烷之間。移出有機(jī)相，并用二氯甲烷洗滌水相數(shù)次。合并有機(jī)層，干燥并在真空下濃縮，以接近定量的收率得到所需的蠟狀固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90-1.45(m，6H)，1.25-1.32(t，3H)，1.55-1.85(m，7H)，2.15-2.28(m，2H)，2.98-2.80(m，2H)，3.18-3.27(m，2H)，4.10-4.25(m，2H)，7.10(寬s，1H)；MS(ESI)m/z 240，(M+H+)。
制備(4-環(huán)己基哌啶-4-基)-甲醇(2)向冷卻的(-5℃)氫化鋁鉀(900mL，0.90moles，1.0M溶液于THF中)溶液中加入四氫呋喃(2000mL)和4-環(huán)己基-哌啶-4-羧酸乙酯，1，(59.5g，249mmol)。在-5℃和+3℃之間攪拌所得溶液1小時，然后使其升至室溫，并再攪拌66小時。然后，再將反應(yīng)冷至0℃，并小心地用飽和氯化銨(100mL)終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后加入乙酸乙酯∶甲醇∶三乙基胺(87∶10∶3)(500mL)。然后在室溫下攪拌該懸浮液20分鐘，并通過一層硅藻土過濾。將該固體再次懸浮于THF∶EtOAc(1∶1)(2000mL)中，室溫下攪拌1小時，并將該懸浮液再次通過一層硅藻土過濾。合并濾液并在真空下濃縮，以得到53.6g所需化合物與4-環(huán)己基哌啶-4-甲醛的混合物?？芍苯邮褂迷摯只旌衔?，而無需進(jìn)一步純化。
制備4-環(huán)己基-4-羥甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3)0℃時，攪拌下，將二叔丁基碳酸氫鈉(79g，362mmol)加入到(4-環(huán)己基哌啶-4-基)甲醇，2，(53.6g)和三乙基胺(180mL)的MeOH(1600mL)溶液中。將所得溶液升至室溫，并再攪拌4小時。在真空下濃縮該溶液，并用乙酸乙酯/己烷(3∶2)作為洗脫劑，通過層析法純化，以得到35.8g(48％收率)所需的白色固體狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00-1.32(m，5H)，1.35-1.60(m，14H)，1.65-1.88(m，5H)，3.15-3.30(m，2H)，3.48-3.65(m，2H)，3.63(s，2H)；MS(ESI)m/z298，(M+H+)。
從中間體化合物3出發(fā)，可獲得用于制備黑皮素受體配體的一系列其它前體。甲磺酸鹽4可被用于引入各種4-位取代的哌啶，例如三唑5 試劑和條件(a)MsCl，Et3N；(b)三唑化鈉，DMF或疊氮化物6，其可被用于引入各種官能團(tuán)，如下文進(jìn)一步所述。
試劑和條件(a)NaN3，DMF制備4-環(huán)己基-4-甲磺酰氧甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4)0℃時，攪拌下，將甲磺酰氯(1.8mL，23.0mmol)加入到4-環(huán)己基-4-羥甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，3，(3.42g，11.48mmol)和三乙基胺(4.8mL，2.8mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。然后，將反應(yīng)溶液升至室溫并攪拌1小時。用飽和的NaHCO3溶液結(jié)束反應(yīng)，并用二氯甲烷(50mL)萃取所得混合物兩次。合并有機(jī)層，干燥，過濾并在真空下濃縮，以定量的收率得到所需的產(chǎn)物。該物質(zhì)無需純化即可用于下一步驟。
制備4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5)向4-環(huán)己基-4-甲磺酰氧甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(39g，103.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中加入三唑化鈉(38g，415.2mmol)。將所得溶液在100℃下加熱24小時，然后冷卻至室溫。減壓下除去溶劑，并用二氧化硅純化粗產(chǎn)物(乙酸乙酯∶己烷(80∶20))，以得到28.7g(79.7％收率)所需的無色固體狀化合物。1H NMR(CD3OD)δ0.95-1.90(m，15H)，1.46(s，9H)，3.45-3.55(m，4H)，4.34(s，2H)，7.99(s，1H)，8.48(s，1H)。MS(ESI)m/z 349，(M+H+)，371(M+Na+)制備4-環(huán)己基-4-疊氮甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(6)向4-環(huán)己基-4-甲磺酰氧甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，4，(2.42g，6.73mmol)的DMF(25mL)溶液中加入疊氮化鈉(1.32g，20.2mmol)，并在100℃下將混合物加熱攪拌過夜。將反應(yīng)冷卻，然后用水終止反應(yīng)。用EtOAc(30mL)萃取所得溶液，干燥，過濾并在真空下濃縮，以得到棕色油狀粗產(chǎn)物，其用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑，在硅膠上通過層析法純化，以76％的收率(1.91g)得到所需的無色油狀產(chǎn)物。
中間體醛7可用于制備各種W2單元。
試劑和條件(a)(CH3CH2CH2)4NRuO4；4-甲基嗎啉-N-氧化物；3_分子篩；室溫，1小時。
制備4-環(huán)己基-4-甲?；哙?1-羧酸叔丁酯(7)在氬保護(hù)氣氛和室溫下，向混合4-環(huán)己基-4-羥甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，3，(1.0g，3.36mmol)、4-甲基嗎啉-N-氧化物(0.54g，4.64mmol)和分子篩(0.5g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入過釕酸四丙銨鹽(35.5mg)。將該混合物攪拌30分鐘至1小時，之后，將溶液通過一層二氧化硅過濾，并在真空下除去溶劑，以得到所需的無色油狀產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可使用。MS(ESI)m/z 318，(M+Na+)。
下列為可由醛7制備的官能團(tuán)和官能團(tuán)前體的非限制性實施例。
試劑和條件(a)(CH3O)3P(O)CH2CO2CH3，DBU，CH3CN；室溫，1小時。(b)H2∶Pd/C，MeOH；室溫，2小時。(c)DIBAL，CH2Cl2；室溫，40分鐘。(d)TosMIC，NaCN，EtOH；室溫，3小時。
制備4-環(huán)己基-4-(2-甲酯乙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8)在氬保護(hù)氣氛和室溫下，向磷酰基乙酸三甲酯(1.41mL，8.72mmole)、氯化鋰(477mg，11.3mmole)和1，8-二氮雙環(huán)[4.3.0]十一-7-烯(DBU)(1.55mL，11.3mmole)的無水乙腈(25mL)溶液中加入4-環(huán)己基-4-甲?；哙?1-羧酸叔丁酯，7，(2.58mg，8.72mmole)。將該混合物攪拌1小時，然后減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物用二氧化硅純化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1，Rf＝0.78)，以得到2.64g(86％收率)所需化合物。
制備4-環(huán)己基-4-(2-甲酯乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9)在氬保護(hù)氣氛下，向4-環(huán)己基-4-(2-甲酯乙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，8，(2.64g，7.5mmole)的甲醇(30mL)溶液中加入10％碳載鈀(120mg)。用氫氣吹洗混合物，然后在常壓下氫氣氛中，攪拌2小時。將反應(yīng)混合物通過一薄層硅藻土過濾，并減壓下濃縮濾液。粗產(chǎn)物用二氧化硅純化，以得到2.57g(97％收率)所需化合物。
制備4-環(huán)己基-4-(3-氧代丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10)向冷卻了的(-78℃)4-環(huán)己基-4-(2-甲酯乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，9，(1.0g，2.833mmol)的40mL無水二氯甲烷溶液中加入二異丁基氫化鋁(5.75mL，1m，5.75mmol)。該反應(yīng)在室溫下攪拌40分鐘后，加入甲醇(3mL)和水(20mL)終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物升至室溫，分出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮，以得到915mg(＞99％收率)無色油狀所需化合物。
制備4-環(huán)己基-4-[2-(3H-咪唑-4-基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(11)室溫下，用甲苯磺?；谆愲?tosMIC)(176mg，0.93mmole)和氰化鈉(6mg)處理4-環(huán)己基-4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，10，(300mg，0.93)的乙醇(10mL)溶液3小時。減壓下除去溶劑，并加入氨的甲醇溶液(2M，10mL)。該混合物在封管中攪拌過夜。然后，減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，并用氯仿提取殘余物，用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，并濃縮得到紅色的油。殘余物用二氧化硅純化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1，Rf＝0.58)，以得到141mg(42％收率)所需產(chǎn)物。
下列方案使用用于制備其它類似物中間體和前體的中間體3。
試劑和條件(a)(i)2-氨基噻唑，甲苯；回流18小時；(ii)HB(AcO)3，室溫，3小時。
試劑和條件(b)TFA/CH2Cl2/H2O；室溫，1小時。
制備4-環(huán)己基-4-(噻唑-2-基氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(12)將4-環(huán)己基-4-甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯，3，(296mg，1.0mmol)和2-氨基噻唑(103mg，1.0mmol)溶于甲苯(15mL)中，并使用Dean-Stark裝置使該混合物回流過夜。然后，冷卻該溶液至室溫，并加入三乙酰氧基硼氫化鈉。將該反應(yīng)在室溫攪拌3小時，然后用乙酸乙酯稀釋。用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。減壓下除去溶劑，并通過制備型HPLC純化殘余物，以得到312mg(82％收率)所需化合物。MS(ESI)m/z 380(M+H+)制備(4-環(huán)己基哌啶-4-基甲基)-噻唑-2-基胺(13)將三氟乙酸∶二氮甲烷∶水(1∶1∶0.1，7mL)的即用型溶液加入到4-環(huán)己基-4-(噻唑-2-基氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，12，(312mg，0.82mmol)中，并攪拌反應(yīng)混合物0.5至1.0小時。然后減壓下濃縮該混合物，并分配于碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。分出有機(jī)相，并在減壓下除去溶劑。粗殘余物用制備型HPLC純化，以得到220mg(96％收率)所需產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。
下列方案使用用于制備其它中間體和前體的中間體7。
試劑和條件(a)乙腈基膦酸二甲酯，LiCl，DBU；室溫，1小時。
試劑和條件(b)H2，NH3，Raney Ni；室溫，6小時。
試劑和條件(c)HgCl2，CbzNHC(SCH3)＝NCbz，TEA，DMF；室溫，1小時。
試劑和條件(d)TFA/CH2Cl2/H2O；室溫，1小時。
制備4-(2-氰乙烯基)-4-環(huán)己基哌啶-1-羧酸叔丁酯(14)在氬保護(hù)氣氛和室溫下，向乙腈基膦酸二甲酯(0.78mL，4.02mmol)、LiCl(184mg，4.02mmol)和DBU(0.55mL，4.02mmol)的無水乙腈(25mL)溶液中加入4-環(huán)己基-4-甲?；哙?1-羧酸叔丁酯，7，(992mg，3.35mmol)。將該混合物攪拌1小時，并在真空下除去溶劑。所得粗產(chǎn)物以二氯甲烷/甲醇(15∶1)作為洗脫劑，通過硅膠純化，以定量的收率得到所需產(chǎn)物。
制備4-(3-氨丙基)-4-環(huán)己基哌啶-1-羧酸叔丁酯(15)向4-(2-氰乙烯基)-4-環(huán)己基哌啶-1-羧酸叔丁酯，14，(800mg，2.35mmol)的MeOH(33mL)溶液中加入氨水(16mL)和Raney Ni(50mg)。用氮氣從反應(yīng)混合物中除去氣體，用氫氣吹洗該混合物，并在氫氣氛(45psi(310kPa))和室溫下，在標(biāo)準(zhǔn)氫化裝置上搖動6小時。過濾反應(yīng)液以除去催化劑，并在真空下除去溶劑，以定量的收率得到所需的無色粘稠油狀產(chǎn)物。
制備4-環(huán)己基-4-(3-二芐氧羰基胍丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(16)攪拌下，將氯化汞(II)(401mg，0.48mmol)加入到4-(3-氨丙基)-4-環(huán)己基哌啶-1-羧酸叔丁酯，15，(425mg，1.23mmole)、1，3-雙(苯酰氧基羰基)-2-甲基-2-假硫代脲(441mg，1.23mmol)和三乙基胺(0.62mL，5.64mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1.0小時，然后用乙酸乙酯稀釋，并通過一層硅藻土過濾。減壓下濃縮濾液，并用二氧化硅純化該殘余物(二氯甲烷/丙酮，3∶1)，以得到629mg(78％收率)所需無色固體狀化合物。
制備N-[3-(4-環(huán)己基哌啶-4-基)丙基]-二芐氧羰基胍(17)將三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(1∶1∶0.1，11mL)的即用型溶液加入到4-環(huán)己基-4-(3-二芐氧羰基胍丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，16，(300mg，0.46mmole)中，并攪拌反應(yīng)混合物0.5至1.0小時。然后減壓下濃縮該混合物，并分配于碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。分出有機(jī)相，并在減壓下濃縮該有機(jī)相。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，以得到254mg(＞99％收率)所需化合物。
依照本發(fā)明的類別I黑皮素受體配體的第一個方面包含4-環(huán)己基哌啶，其具有用下式表示的通用骨架
其中W1包含碳環(huán)，R、R2和Q在下文表I中定義。
表1
下列為用于制備類別I第一方面黑皮素受體配體的方案。僅為了說明性目的而不是作為限制，該實施例使用的R等于4-氯苯基，R2等于[1，2，4]三唑-1-基，W1等于環(huán)己基，且Q等于甲基。
試劑和條件(a)TFA/CH2Cl2/H2O；室溫，1小時。
試劑和條件(b)HOBt，NMM，EDCI，DMF；室溫，6小時。
試劑和條件(c)TFA/CH2Cl2/H2O；室溫，1小時。
試劑和條件(d)CH3SO2Cl，TEA，THF；0℃至室溫，18小時。
實施例1N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]甲基磺酰胺(21)制備4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶(18)向三氟乙酸/二氯甲烷/水(1∶1∶0.1，10mL)的溶液中加入4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，3，(3.5g，10mmol)，加入上文步驟中所獲得的殘余物，并且將反應(yīng)混合物攪拌30至60分鐘。然后，在真空下濃縮反應(yīng)液，并分配于NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間。在真空下濃縮有機(jī)相，并通過HPLC用硅膠純化粗產(chǎn)物，以得到所需產(chǎn)物。
制備[1-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(19)向4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶，18，(2.16g，8.74mmol)、(R)-2-N-(叔丁氧羰基)-氨基-3-(4-氯)苯基-丙酸[Boc-D-Ph(p-Cl)-OH](2.65g，9.18mmol)、1-羥基-苯并三唑(2.36g，17.5mmol)、N-甲基嗎啉(35.0mmol，3.83mL)的DMF(30mL)溶液中分批加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.16g，11.4mmol)。將反應(yīng)物攪拌6小時，其后加入NH4Cl水溶液終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，并干燥合并的有機(jī)層。在真空下濃縮，并用硅膠純化所得粗產(chǎn)物，以得到所需產(chǎn)物。
制備2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮(20)將三氟乙酸/二氯甲烷/水(1∶1∶0.1，5mL)的溶液加入到[1-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，19，(3.5g，6.65mmol)中，并且將反應(yīng)混合物攪拌30至60分鐘。
然后，在真空下濃縮反應(yīng)液，并分配于NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間。在真空下濃縮有機(jī)相，并通過HPLC用硅膠純化粗產(chǎn)物，以得到所需產(chǎn)物。
制備N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]甲基磺酰胺(21)0℃下，向2-(R)-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮，20，(400mg，0.93mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入三乙基胺(0.78mL，5.58mmol)和甲基磺酰氯(0.09mL，1.11mmol)。將所得懸浮液在室溫攪拌過夜，并減壓除去溶劑。粗殘余物用制備型HPLC純化，以得到314.5mg(54％收率)所需產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.80-1.92(m，15H)，2.78-3.08(m，5H)，3.30-3.90(m，4H)，4.25-4.40(m，2H)，4.65-4.75(m，1H)，7.25-7.40(m，4H)，8.00-8.08(m，1H)，8.52(s，1H)。
13C NMR(75MHz，CD3OD)ppm 27.75，27.79，27.85，27.96，28.55，31.08，31.76，39.31，39.41，40.16，40.49，41.89，42.96，43.82，52.61，53.28，54.62，55.29，130.08，130.22，132.81，132.92，134.40，134.58，136.86，137.04，146.62，151.80，151.94，172.50。(存在旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；19F NMR(282MHz，CD3OD)ppm 85.60，92.52。MS(ESI)m/z 508，(M+H+)。C24H34N5O3ClS 0.30 TFA的分析計算值C，54.49；H，6.37；N，12.91。檢測值C，54.46；H，5.93；N，11.97。
其它可適合置換環(huán)己基的W1單元包括環(huán)丙基、環(huán)丙甲基、環(huán)戊基、環(huán)戊酮-2-基和環(huán)庚基。
可通過該方法制備的類別I其它類似物的非限制性實施例包括N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]乙基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]丙基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]異丙基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]三氟甲基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]苯基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-(4-甲基苯基)磺酰胺；和N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]萘-2-基磺酰胺。
依照本發(fā)明的類別I黑皮素受體配體的第二個方面包含4-環(huán)己基哌啶，其具有用下式表示的通用骨架
其中W1包含雜環(huán)，R、R2和Q在下文表II中定義。
表II
下列為用于制備類別I第一方面黑皮素受體配體的方案。僅為了說明性目的而不是作為限制，該實施例使用的R等于4-氯苯基，R2等于[1，2，4]三唑-1-基，W1等于哌啶-4-基，且Q等于甲基。
試劑和條件(a)Na，丙醇；回流72小時。
試劑和條件(b)HOBt，NMM，EDCI，DMF，DIPEA；0℃至室溫，18小時。
試劑和條件(c)CH3SO2Cl，TEA，CH2Cl2；0℃至室溫，18小時。
試劑和條件(d)[1，2，4]三唑化鈉，DMF；55℃，18小時。
實施例2N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-氧代-2-(4’-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[1，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺(26)制備[1，4’]二哌啶基-4’-基甲醇(22)在一個配備攪拌子、回流冷凝器和橡膠塞的三頸圓底燒瓶中，放入[1，4’]二哌啶基-4’-羧酸酰胺(5.01g，23.7mmol)的140mL無水1-丙醇溶液，并將該溶液加熱至回流。分批加入金屬鈉(~9.276g，403.4mmol)(在己烷中漂洗以除去礦物油)。一旦金屬鈉完全溶解，將該混合物攪拌至下周。將該混合物冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。加入蒸餾水，并用氯仿萃取該溶液。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下除去溶劑，以得到4.4g所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可使用。
1H NMR(CD3OD，300mHz)δ1.48-1.60(m，8H)，1.72-1.80(m，2H)，2.61-2.71(m，6H)，2.92-3.01(m，2H)，3.37(s，1H)，3.56(s，2H)。MS(ESI)m/z 199(M+H+)。
制備[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4’-羥基甲基-[1，4’]-二哌啶基-1’-基)-2-氧代乙基]-氨基甲酸叔丁酯(23)在一個配備攪拌子的圓底燒瓶中，裝入[1，4’]二哌啶基-4’-基甲醇，22，(2.2g，11.1mmol，1.0當(dāng)量)、2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氯苯基)丙酸(3.648g，12.2mmol)、1-羥基苯并三唑(2.552g，18.9mmol)、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺(3.71g，18.9mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液。將該混合物冷至0℃，并加入N，N-二異丙基乙胺(4.1mL，37.7mmol)。移去冰浴，并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。減壓下濃縮該混合物，并用制備型HPLC純化，以得到2.83g(43％收率)所需產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(CD3OD，300mHz)δ0.85-2.13(m，19H)，2.65-3.82(m，8H)，3.90-4.10(m，3H)，4.48(m，1H)，4.76(m，1H)，7.22-7.48(m，4H)。MS(ESI)m/z 480(M+H+)。
制備3-[3-(4-氯苯基)-2-R-甲磺酰胺基丙?；鵠-3-氮雜-7-氮鎓-二螺[5.0.5.1]十三烷氯化物(25)向冷卻的(0℃)[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4’-羥甲基-[1，4’]二哌啶基-1’-基)-2-氧代乙基]-氨基甲酸叔丁酯，23，(500mg，0.84mmol，1.0當(dāng)量)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三乙基胺(0.24mL，1.7mmol)和甲基磺酰氯(0.13mL，1.7mmol)。移除冰浴，并將溶液升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌過夜。第二天早上加入水，并用二氯甲烷萃取該反應(yīng)混合物。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。所得粗產(chǎn)物是所需產(chǎn)物和3-[2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氯苯基)丙?；鵠-3-氮雜-7-氮鎓-二螺[5.0.5.1]十三烷氯化物24的混合物。用制備型HPLC分離該粗產(chǎn)物，以得到121.6mg(30％收率)所需產(chǎn)物和231.9mg(56％收率)主要的副產(chǎn)物，24。所需產(chǎn)物1H NMR(CD3OD，300mHz)δ1.48-2.18(m，10H)，2.72-3.63(m，13H)，3.97(m，1H)，4.48(m，1H)，4.70(m，1H)，7.28-7.42(m，4H)。
MS(ESI)m/z 475(M+H+)。副產(chǎn)物，241H NMR(CD3OD，300mHz)δ1.32-2.15(m，19H)，2.86-3.72(m，10H)，3.95(m，1H)，4.78(m，1H)，4.78(m，1H)，7.23-7.48(m，4H)。MS(ESI)m/z 498(M+H+)。
制備N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-氧代-2-(4’-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[1，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺(26)向3-[3-(4-氯苯基)-2-R-甲磺酰胺基-丙酰基]-3-氮雜-7-氮鎓-二螺[5.0.5.1]十三烷氯化物，25，(121.6mg，0.26mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入1，2，4-三唑化鈉衍生物(91.0mg，1.0mmol)。將該溶液加熱至55℃，并攪拌過夜。第二天早上將該溶液冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑，并用制備型HPLC純化粗產(chǎn)物，以得到81.9mg(43％收率)所需化合物，為雙三氟乙酸鹽。1H NMR(CD3OD，300mHz)δ1.17-2.35(m，10H)，2.79-4.00(m，11H)，4.20(m，1H)，4.47-4，74(m，2H)，5.00(m，2H)，7.25-7.46(m，4H)，8.19(s，1H)，8.68(m，1H)。MS(ESI)m/z 509(M+H+)。13C NMR(CD3OD，300mHz)δ15.50，22.88，25.16，25.34，29.10，29.82，38.64，39.18，39.68，41.55，41.63，42.19，42.53，54.39，54，60，66.89，68，54，129.69，129.88，132.37，132.69，132.80，133.97，134.09，136.58，136.75，147.44，153.07，153.53，153.66，162.35，162.60，171.95。
在類別II類似物的方面2中，適用于W1的其它單元包括苯基、吡啶-4-基、哌啶-4-基、嗎啉-4-基、吡嗪-1-基、吡喃-4-基，等等。
依照本發(fā)明的類別I黑皮素受體配體的第三個方面包含4-環(huán)己基哌啶，其具有用下式表示的通用骨架 其中W1包含雜環(huán)，R、R2和Q在下文表III中定義。
表III
下列為用于制備類別I第三方面黑皮素受體配體的方案。僅為了說明性目的而不是作為限制，該實施例使用的R等于4-氯苯基，R2等于胍基，W1等于環(huán)己基，且Q等于甲基。下文的方法以中間體17為起點。
試劑和條件(a)HOBt，NMM，EDCI，DMF；室溫，6小時。
試劑和條件(b)TFA/CH2Cl2/H2O；室溫，1小時。
試劑和條件(c)CH3SO2Cl，TEA，THF；0℃至室溫，6小時。
試劑和條件(d)H2，10％pd/C，MeOH；室溫，2小時。
實施例3N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-胍丙基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]甲基磺酰胺(30)制備{1-(4-氯芐基)-2-[4-環(huán)己基-4-(4-N’，N”-二芐氧羰基丙基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(27)向N-[3-(4-環(huán)己基-哌啶-4-基)-丙基]-二芐氧羰基胍，17，(4.67g，8.74mmol)、(R)-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-3-(4-氯)苯基丙酸[Boc-D-Ph(p-Cl)-OH](2.65g，9.18mmol)、1-羥基-苯并三唑(2.36g，17.5mmol)、N-甲基嗎啉(35.0mmol，3.83mL)的DMF(30mL)溶液中分批加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.16g，11.4mmol)。將反應(yīng)物攪拌6小時，其后加入NH4Cl水溶液終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，并干燥合并的有機(jī)層，在真空下濃縮，并用硅膠純化所得粗產(chǎn)物，以得到所需產(chǎn)物。
制備2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-環(huán)己基-4-(N’，N”-二芐氧羰基胍丙基)哌啶-1-基]-丙-1-酮(28)將三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(1∶1∶0.1，5mL)的溶液加入到{1-(4-氯芐基)-2-[4-環(huán)己基-4-(4-N’，N”-二芐氧羰基胍丙基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯，27，(5.43g，6.65mmol)中，并將反應(yīng)混合物攪拌30至60分鐘。然后，在真空下濃縮反應(yīng)液，并分配于NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間。在真空下濃縮有機(jī)相，并通過HPLC用硅膠純化粗產(chǎn)物，以得到所需產(chǎn)物。
制備N-{1-(R)-(4-氯芐基)-2-[4-環(huán)己基-4-(N’，N”-二芐氧羰基胍丙基]哌啶-1-基)-2-氧代乙基}甲基磺酰胺(29)0℃下，向2-(R)-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮，28，(666mg，0.93mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入三乙基胺(0.78mL，5.58mmol)和甲基磺酰氯(0.09mL，1.11mmol)。將所得懸浮液在室溫攪拌過夜，并減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，以得到所需化合物。
制備N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-胍丙基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]甲基磺酰胺(30)在氬保護(hù)氣氛下，向N-{1-(R)-(4-氯芐基)-2-[4-環(huán)己基-4-(N’，N”-二芐氧羰基胍丙基]哌啶-1-基)-2-氧代乙基}甲基磺酰胺，29，(100mg)的甲醇(3mL)溶液中加入10％的碳載鈀(12mg)。用氫氣流吹洗混合物，然后在常壓下氫氣氛中，攪拌2小時。然后，將反應(yīng)混合物通過一薄層硅藻土過濾，并在減壓下濃縮濾液。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，以得到所需化合物，為三氟乙酸鹽。
下列前體可用于制備包含本發(fā)明類別II的黑皮素受體配體。這些前體可以和用于制備包含上文所述類別I的4，4-二取代哌啶骨架的前體相結(jié)合。
用于制備黑皮素受體配體的第一個前體涉及3-(4-氯苯基)丙酸衍生物，該衍生物可通過下述方案獲得。
試劑和條件(a)SOCl2，苯；回流，24小時。
試劑和條件(b)4-甲基-5-苯基噁唑烷-2-酮，n-BuLi，THF；-78℃至室溫，2小時。
試劑和條件(c)NaBTMSA，4-溴-2-甲基-2-丁烯，THF；-78℃至室溫，18小時。
試劑和條件(d)LiOH/30％H2O2，THF；0℃，1小時。
制備3-(4-氯苯基)丙酰氯(31)向3-(4-氯苯基)丙酸(1.5g，8.15mmol)的苯(50mL)溶液中加入亞硫酰氯(1.18mL，16.3mmol)。將所得溶液加熱回流24小時，然后冷卻至室溫。減壓下除去溶劑，以得到1.45g(88％收率)所需無色油狀化合物。粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可使用。1H NMR(CDCl3300MHz)δ3.01(t，J＝7.2Hz，2H)，3.22(t，J＝6.9Hz，2H)，7.12-7.20(m，2H)，7.26-7.35(m，2H)。
制備3-[3-(4-氯苯基)-丙?；鵠-4-R-甲基-5-S-苯基噁唑烷-2-酮(32)向冷卻的(-78℃)4-甲基-5-苯基噁唑烷-2-酮，31，(600mg，3.39mmol)的無水四氫呋喃(20mL)溶液中加入正丁基鋰(2.5mL，1.6M溶液于己烷中，4.07mmol)。在-78℃下，攪拌所得溶液90分鐘，然后緩慢加入3-(4-氯苯基)丙酰氯(894mg，4.41mmol)。將該溶液溫?zé)嶂潦覝?0分鐘，然后減壓下除去溶劑。用二氧化硅純化粗產(chǎn)物(20∶80乙酸乙酯∶己烷，Rf~0.3)，以得到1.07g(92％收率)所需無色固體狀化合物。1H NMR(CDCl3300MHz)δ0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，3.01(t，J＝7.8Hz，2H)，3.18-3.40(m，2H)，4.77(m，1H)，5.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.18-7.48(m，9H)。MS(ESI)m/z 344(M+H+)制備3-[2-S-(4-氯芐基)-5-甲基-己-4-烯酰基]-4-R-甲基-5-S-苯基噁唑烷-2-酮(33)向冷卻的(-78℃)3-[3-(4-氯苯基)丙?；鵠-4-甲基-5-苯基噁唑烷-2-酮，32，(500mg，1.46mmol)的THF(15mL)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(1.75mL，1.0M溶液于THF中，1.75mmol)。在-78℃下攪拌所得溶液，然后緩慢加入4-溴-2-甲基-2-丁烯(0.20mL，1.75mmol)。所得溶液在室溫攪拌過夜，并減壓除去溶劑。粗殘余物用制備型HPLC純化，以得到213mg(36％收率)所需無色油狀化合物。1H NMR(CDCl3300MHz)δ0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，1.62(s，3H)，1.70(s，3H)，2.20-2.55(m，2H)，2.77-3.10(m，2H)，4.20-4.35(m，1H)，4.55-4.68(m，1H)，5.15-5.25(m，1H)，5.38(d，J＝7.2Hz，1H)，7.15-7.45(m，9H)。MS(ESI)m/z 412(M+H+)
制備(S)-2-(4-氯芐基)-5-甲基-己-4-烯酸(34)0℃下，向冷卻的3-[2-S-(4-氯芐基)-5-甲基-己-4-烯?；鵠-4-R-甲基-5-S-苯基噁唑烷-2-酮，33，(1mmol)的THF(5mL)溶液中加入LiOH/30％H2O2(各為1.5mmol)的混合物。將該反應(yīng)攪拌1小時，然后用1N HCl(pH~2)終止該反應(yīng)。除去溶劑，并用二氧化硅純化該產(chǎn)物，以得到所需白色固體狀產(chǎn)物。
通過使用上述方法及其改進(jìn)，還適宜制備下列前體35-40。
依照本發(fā)明的類別II黑皮素受體配體的第一個方面包含4-環(huán)己基哌啶，其具有用下式表示的通用骨架 其中R、R2、R4a、R4b、Q和下標(biāo)j在下文表IV中定義。
表IV
下列為用于制備類別II第一方面黑皮素受體配體的方案。僅為了說明性目的而不是作為限制，該實施例使用的R等于4-氟苯基，R2等于[1，2，4]三唑-1-基，W1等于環(huán)己基，且Q等于4-羥基苯基。下文中的方法將中間體18用于收斂步驟，其中4，4-取代的哌啶與最終化合物骨架的余下部分反應(yīng)。
試劑和條件(c)CH3SO2Cl，TEA，CH2Cl2；0℃至室溫，3小時。
試劑和條件(b)NaCN，DMF；60℃，18小時。
試劑和條件(c)i)NaOH，MeOH/H2O；ii)H2O2，H2O；95℃。
試劑和條件(d)(Boc)2O，TEA，二氧六環(huán)/H2O；0℃，18小時。
試劑和條件(e)2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮，EDCI，DMAP，CH2Cl2；-1℃至室溫，18小時。
試劑和條件(f)2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮，EDCI，DMAP，CH2Cl2；-1℃至室溫，18小時。
試劑和條件(g)(BOC)2O，DMAP，二甲苯；60℃，2小時。
試劑和條件(h)I)NaBTMSA甘醇二甲醚，THF；
ii)4-氟芐溴；-70℃至0℃，然后-70℃，1小時。
試劑和條件(i)LiOH H2O2，THF，DMAP，CH2Cl2；-3℃至室溫，18小時。
試劑和條件(j)HOBt，NMM，EDCI，DMF，DIPEA；0℃至室溫，18小時。
試劑和條件(k)TFA/CH2Cl2/H2O。室溫，1小時。
試劑和條件(l)Ac2O，MeOH TEA；0℃至室溫，1小時。
試劑和條件(m)H2，Pd/C，EtOH；室溫，2小時。
實施例4N-[5-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-4-R-(4-氟芐基)-1-S-(4-羥基芐基)-5-氧代戊基]-乙酰胺(53)制備甲磺酸3-(4-芐氧基苯基)-2-S叔丁氧羰基氨基丙酯(41)向冷卻的(0℃)[2-(4-芐氧基苯基)-1-S-羥甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(102.3g，286.2mmol)、三乙基胺(126mL，90.4mmol)的二氯甲烷(2000mL)溶液中，1小時內(nèi)分三次加入甲磺酸酐(55.4g，31.8mmol)。加完后，0℃下將所得溶液攪拌30分鐘，然后在90分鐘內(nèi)，使其升至室溫。將該溶液再次冷卻至0℃，并用冰冷的1N鹽酸水溶液(1996mL)終止反應(yīng)，然后在0℃下劇烈攪拌15分鐘。移出水層，并用二氯甲烷(500mL)萃取水層。用鹽水(500mL)洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮，以得到粘稠的漿液，該漿液用己烷(300mL)稀釋。通過過濾，收集形成的所得固體，用己烷(50mL)洗滌，并真空干燥至恒重，以得到119.6g(96％收率)所需化合物，該化合物無需進(jìn)一步純化即可使用。
制備[1-(4-芐氧基芐基)-2-氰基乙基]-氨基甲酸叔丁酯(42)向甲磺酸3-(4-芐氧基-苯基)-2-S-叔丁氧羰基氨基丙酯，41，(119.5g，274.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1020mL)溶液中加入氰化鈉(30.0g，612mmol)。將所得懸浮液在60℃下加熱18小時，然后冷卻至室溫。用水(4400mL)稀釋反應(yīng)，并用乙酸乙酯(3×2400mL)萃取。依次用水(2×2000mL)和飽和氯化鈉水溶液(2000mL)洗滌合并的有機(jī)萃取物。分出有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用二氧化硅(2∶3乙酸乙酯/己烷)純化，以得到75.1g(77.7％收率)所需固體狀化合物。
制備3-S-氨基-4-(4-芐氧基苯基)丁酸(43)將[1-(4-芐氧基芐基)-2-氰乙基]氨基甲酸叔丁酯，42，(52.0g，142mmol)的甲醇(1500mL)懸浮液加熱至45℃，然后加入水(156mL)和50％的氫氧化鈉水溶液(312mL，5960mmol)。將所得溶液在75℃下加熱5小時，然后冷卻至室溫。減壓除去甲醇，并用水(1200mL)稀釋殘余物，然后加熱至90℃。然后，在40分鐘內(nèi)加入過氧化氫(87mL，50％重量的溶液于水中，1500mmol)，并將所得溶液在95℃下再加熱18小時。加入額外的過氧化氫(40mL 690mmol)，并將該混合物加熱回流5小時，然后冷卻至40℃。將反應(yīng)混合物倒在冰(8000mL)上，然后用冰冷的2m硫酸酸化至pH值為2.1。將所得懸浮液劇烈攪拌15分鐘，并通過過濾收集所得固體。用水(2×500mL)洗滌該固體，并真空干燥至恒重。粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可使用。
制備4-(4-芐氧基苯基)-3-S-叔丁氧羰基氨基丁酸(44)向3-S-氨基-4-(4-芐氧基苯基)丁酸，43，(40.47g，142mmol)的1，4-二氧六環(huán)(1500mL)溶液中加入三乙基胺(108.8mL，780.6mmol)、水(1500mL)和碳酸氫鈉(23.6g，281mmol)。將所得懸浮液室溫下攪拌2小時，以得到完全的溶液。然后，將該溶液冷卻至0℃，并在30分鐘內(nèi)，滴加二叔丁基碳酸氫鈉(53.3g，244mmol)的1，4-二氧六環(huán)(300mL)溶液。加完后，0℃下將所得溶液攪拌1小時，然后使其升至室溫，攪拌18小時。減壓下除去有機(jī)溶劑，并將水層分配于水(1000mL)和乙酸乙酯(1000mL)之間。將混合物冷卻至0℃，然后通過緩慢加入1M硫酸氫鉀(~760mL)水溶液，將混合物酸化至pH值為2.1。移出水層，并用乙酸乙酯((2×500mL))萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液(2×750mL)洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到殘余物，然后用醚(400mL)粉化該殘余物。用己烷(400mL)稀釋該混合物，并減壓濃縮至粘稠漿液。通過過濾，收集所得固體，用己烷(2×100mL)洗滌，并真空干燥至恒重，以得到49.2g(90％收率)所需化合物，該化合物無需進(jìn)一步純化即可使用。
制備[1-S-(4-芐氧基芐基)-3-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧六環(huán)-5-基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(45)向冷卻的(-1℃)4-(4-芐氧基苯基)-3-S-叔丁氧羰基氨基丁酸，44，(96.4g，251mmol)的二氯甲烷(2500mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(45.8g，375mmol)、2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮(39.9g，277mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(72.5g，378mmol)。將所得溶液在-1℃下攪拌90分鐘，然后升至室溫過夜。用二氯甲烷(1000mL)稀釋反應(yīng)，冷卻至0℃，依次用冰冷的1M硫酸氫鉀(3×700mL)、水(1000mL)和飽和氯化鈉水溶液(1000mL)洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并減壓濃縮，得到黃色殘余物。將殘余物溶解于1∶1的二氯甲烷/醚(300mL)混合物中，用己烷(150mL)稀釋，然后減壓濃縮，得到粘稠的漿液。通過過濾，收集所得固體，用乙醚(100mL)洗滌，并真空干燥至恒重，以得到120.0g(94％收率)所需化合物，該化合物無需進(jìn)一步純化即可使用。
制備[1-R-(4-芐氧基芐基)-3-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧六環(huán)-5-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(46)向冷卻的(0℃)[1-S-(4-芐氧基芐基)-3-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧六環(huán)-5-基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯，45，(120.9g，236.3mmol)的二氯甲烷(2300mL)溶液中，在45分鐘內(nèi)分批加入乙酸(150mL，2620mmol)和硼氫化鈉(35.9g，949mmol)。加完后，0℃下將該混合物攪拌90分鐘，然后升至室溫過夜。通過緩慢加入水(1000mL)終止該反應(yīng)，然后移出水層，并用二氯甲烷(2×750mL)萃取。依次用水(2×1000mL)和飽和氯化鈉水溶液(3×1000mL)洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。通過層析法，在硅膠上純化粗產(chǎn)物(二氯甲烷-二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1-2∶1)。收集純餾分，并減壓濃縮，得到殘余物。該殘余物用二氯甲烷(400mL)粉化，然后在0℃下濃縮，得到粘稠的漿液。通過過濾，收集固體，用1∶1的乙醚∶己烷(2×75mL)洗滌，然后真空干燥至恒重，以得到46.8g(50％收率)所需化合物。
制備2-R-(4-芐氧基芐基)-6-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(47)將[1-R-(4-芐氧基芐基)-3-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧六環(huán)-5-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯，46，(38.5g，77.4mmol)的二甲苯(750mL)懸浮液加熱回流2小時，以形成完全的溶液，然后冷卻至60℃。加入二叔丁基碳酸氫鈉(11.5g，52.7mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(4.0g，33mmol)，并將所得溶液在60℃下攪拌2小時，然后冷卻至3℃。依次用冰冷的1M硫酸氫鉀(230mL)、水(200mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)和飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌該溶液。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，然后減壓濃縮，得到淺黃色殘余物。通過層析法，在硅膠上純化粗產(chǎn)物(二氯甲烷∶乙酸乙酯4∶1-3∶1)，收集純餾分，并減壓濃縮。將殘余物溶解于乙醚(200mL)中，并用己烷(100mL)稀釋所得溶液，然后0℃下真空濃縮，得到粘稠的漿液。通過過濾，收集固體，用含有5％乙醚的己烷(100mL)漂洗，然后真空干燥至恒重，以得到26.5g(87％收率)所需化合物。1H NMR(500MHz)1.52(s，9H)，1.65-1.80(m，3H)，1.90-2.05(m，1H)，2.45-2.58(m，2H)，2.60-2.70(m，1H)，3.00-3.08(m，1H)，4.35-4.40(m，1H)，5.05(s，2H)，6.93(d，2H)，7.13(d，2H)，7.28-7.35(m，1H)，7.35-7.50(m，4H)。13C NMR(125MHz)17.11，24.69，28.19，34.53，39.14，57.40，70.23，83.06，115.18，127.56，128.07，128.70，130.29，130.40，137.20，152.98，157.80，171.62。MS(ESI)m/z 418(M+Na+)。C24H29NO4的分析計算值C，72.89；H，7.39；N，3.54。檢測值C，72.97；H，7.44；N，3.53。
制備6-R-(4-芐氧基芐基)-3-R-(4-氟芐基)-2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(48)向冷卻的(-70℃)2-R-(4-芐氧基芐基)-6-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯，47，(12.0g，30.3mmol)的THF(240mL)和乙二醇二甲醚(240mL)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(33mL，1M溶液于THF中，33mmol)。將所得溶液升至0℃，保持30分鐘，然后冷卻至-70℃，并加入4-氟芐溴(5.2g，27.5mmol)。將所得溶液在-70℃下攪拌40分鐘，然后用飽和氯化銨水溶液(200mL)終止反應(yīng)。減壓下除去有機(jī)溶劑，并用乙酸乙酯(1000mL)萃取余下的水層。分出有機(jī)層，并用水(200mL)和飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用二氧化硅純化，以得到11.5g(38％)無色固體狀標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3300MHz)δ1.35-1.93(m，4H)，1.63(s，9H)，2.35-3.10(m，4H)，3.25-3.35(m，1H)，4.25-4.35(m，1H)，5.08(s，2H)，6.85-7.50(m，13H)。
制備2-R-芐基-6-(4-芐氧基苯基)-5-R-叔丁氧羰基氨基-己酸(49)向冷卻的(-3℃)6-R-(4-芐氧基芐基)-3-R-(4-氟芐基)-2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯，48，(11.5g，22.9mmol)的THF(150mL)溶液中緩慢加入一水合氫氧化鋰(3.7g，88mmol)，以便將反應(yīng)溫度保持在-3℃和+3℃之間。將所得反應(yīng)混合物在0℃下攪拌5分鐘，然后在5分鐘內(nèi)加入30％的過氧化氫水溶液(12mL)。將所得溶液在室溫攪拌1小時，然后攪拌18小時。減壓下除去有機(jī)溶劑，并將剩余殘余物分配于二氯甲烷(1000mL)和水(400mL)之間。然后加入硫酸氫鉀(200mL，1M溶液)，分出有機(jī)層，并用10％的硫酸氫鈉水溶液(2×500mL)、水(500mL)和飽和氯化鈉水溶液(500mL)洗滌。分出有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，以得到10.8g(91％)無色固體狀標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO 300MHz)δ1.10-1.75(m，3H)，1.37(s，9H)，2.42-2.90(m，5H)，3.30-3.70(m，2H)，5.08(s，2H)，6.68(d，1H)，6.90-7.55(m，13H)。13C NMR(DMSO 75MHz)ppm 28.65，28.95，32.51，37.68，47.27，52.12，69.84，77.96，128.29，128.42，129.09，130.73，131.17，131.28，132.13，136.40，137.98，156.04，157.36，159.91，163.12，176.84。
MS(ESI)m/z 522(M+H+)制備[1-S-(4-芐氧基芐基)-5-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-4-R-(4-氟芐基)-5-氧代戊基]氨基甲酸叔丁酯(50)向6-(4-芐氧基-苯基)-5-S-叔丁氧羰基氨基-2-R-(4-氟芐基)己酸，49，(110mg，0.21mmol)、4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶18(50mg，0.20mmol)、1-羥基苯并三唑(54mg，0.40mmol)、4-甲基嗎啉(88□l、0.80mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺(50mg，0.26mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后加入氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)，并分出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，以得到111mg(74％收率)所需化合物。MS(ESI)m/z 752，(M+H+)。
制備5-S-氨基-6-(4-芐氧基苯基)-1-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-R-(4-氟芐基)己-1-酮(51)將三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(1∶1∶0.1，6mL)的即用型溶液加入到[1-S-(4-芐氧基芐基)-5-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-4-R-(4-氟芐基)-5-氧代戊基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.13mmol)中，并將反應(yīng)混合物攪拌0.5至1.0小時。減壓下濃縮該混合物，然后分配于乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間。分出有機(jī)層，并減壓濃縮。粗原料無需進(jìn)一步純化即可使用。
制備N-[1-S-(4-芐氧基芐基)-5-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-4-R-(4-氟芐基)-5-氧代戊基]乙酰胺(52)向冷卻的(0℃)5-S-氨基-6-(4-芐氧基苯基)-1-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-R-(4-氟芐基)-己-1-酮，51，和三乙基胺(54□L，0.39mmol)的甲醇(5mL)溶液中滴加乙酸酐(39□L，0.41mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。減壓除去過量的三乙基胺、乙酸酐和溶劑。粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。mS(ESI)m/z694，(M+H+)。
制備N-[5-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-4-R-(4-氟芐基)-1-S-(4-羥基芐基)-5-氧代戊基]乙酰胺(53)在氬保護(hù)氣氛下，向N-[1-S-(4-芐氧基芐基)-5-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-4-R-(4-氟芐基)-5-氧代戊基]乙酰胺，52，(100mg)的乙醇(4mL)溶液中加入10％的碳載鈀(120mg)。用氫氣吹洗混合物，然后在常壓下氫氣氛中，攪拌2小時。然后，將反應(yīng)混合物通過一薄層硅藻土過濾，并在減壓下濃縮濾液。粗殘余物用制備型HPLC純化，以得到170mg所需產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。MS(ESI)m/z 604，(M+H+)。
類別II的第二方面涉及具有下式的化合物 其中或者R3a和R3b，或者R4a和R4b可合起來形成羰基單元。下列為特別指出的包括類別II類似物第二方面的化合物的實施例的非限制性實施例。
其中R3a和R3b各自為氫、j等于l、k等于0的化合物，所述化合物具有下式
其中R、R2和Q定義于本文下表V中。
表V
試劑和條件(a)Na，MeOH；回流2小時。
試劑和條件(b)脂肪酶，芐醇；40℃，18小時。
試劑和條件(c)5％pd/C，己烷/甲苯；室溫。
試劑和條件(d)HOBt，NMM，EDCI；室溫，18小時。
試劑和條件(e)LiOH，THF/H2O；室溫，18小時。
試劑和條件(f)1，1-乙二胺，EDCI，NMM，HOBt；室溫，12小時。
實施例5N-(1-氨基乙基)-3-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基-2-(4-氟芐基)-3-氧代丙酰胺(59)制備2-(4-氟芐基)丙二酸二甲酯(54)向無水甲醇(250mL)溶液中分片加入金屬鈉(2.875g，0.125mol)，直到?jīng)]有氣體放出。滴加丙二酸二甲酯(16.5g，0.125mol)，并攪拌該混合物30分鐘。滴加4-氟芐溴(23.8g，0.126mol)，并使該反應(yīng)回流2小時。真空下除去大部分溶劑，并加入HCl水溶液。用CHCl3萃取溶液，干燥，真空下除去溶劑。減壓蒸出粗產(chǎn)物，得到所需化合物，該化合物無需進(jìn)一步純化即可使用。
制備2-(4-氟芐基)丙二酸芐酯甲酯(55)將脂肪酶(4.0g)加入到2-(4-氟芐基)丙二酸二甲酯，54，(1.0，4.7mmol)和芐醇(2.9mL)的己烷(30mL)溶液中。將該懸浮液在40℃和200rpm下?lián)u動。18小時后，將該反應(yīng)過濾，真空下除去溶劑，并用二氧化硅純化粗產(chǎn)物，以得到所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可使用。
制備2-(4-氟芐基)丙二酸單甲酯(56)將5％pd/C(64mg)加入到2-(4-氟芐基)丙二酸芐酯甲酯，55，(126mg，0.4mmol)的1∶1己烷/甲苯(20mL)溶液中。在室溫下進(jìn)行氫化，直到原料消耗掉。過濾除去催化劑，并在真空下除去溶劑，以得到所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可使用。
制備3-(4-環(huán)己基-4-[1.2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-(4-氟芐基)-3-氧代丙酸甲酯(57)向2-(4-氟芐基)丙二酸單甲酯，56，(47.5mg，0.21mmol)、4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶，18，(50mg，0.20mmol)、1-羥基苯并三唑(54mg，0.40mmol)、4-甲基嗎啉(88□l，0.80mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺(50mg，0.26mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后加入氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)，并分出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，以得到所需化合物。
制備3-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-(4-氟芐基)-3-氧代丙酸(58)室溫下，向3-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-(4-氟芐基)-3-氧代丙酸甲酯，57，(456mg，1mmol)的THF/H2O(2∶1)溶液中加入LiOH(1.5當(dāng)量)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌，直到原料消耗掉。真空下除去溶劑，并用反相型HPLC純化殘余物，以得到所需產(chǎn)物。
制備N-(1-氨基乙基)-3-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基-2-(4-氟芐基)-3-氧代丙酰胺(59)向3-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-(4-氟芐基)-3-氧代丙酸，58，(442mg，1mmol)和1，1-乙二胺(60mg，1mmol)的混合物中加入1-羥基苯并三唑(48.5mg，1.1mmol)和4-甲基嗎啉(176□L，1.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。然后加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺(200mg，1.04mmol)，將反應(yīng)在室溫下攪拌12小時，然后倒入到水/CH2Cl2的混合物中。分出有機(jī)層，干燥并濃縮，以得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用反相型HPLC純化，以得到所需產(chǎn)物。
對于類別II化合物，其它適宜的R2單元包括-NHC(＝NH)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(＝NCH3)NH2或-NHC(＝NCN)NHNO2。其它適宜的Q單元包括喹啉基、異喹啉基、吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、咪唑基和三唑基。對于類別II的第一方面，下標(biāo)j可以為0、1或2。
配方本發(fā)明還涉及包括依照本發(fā)明的黑皮素受體配體的組合物或制劑。一般來講，本發(fā)明的組合物包括
a)一種或多種有效量的依照本發(fā)明的黑皮素受體配體；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
本發(fā)明組合物典型地以單位劑型提供。對于本發(fā)明來說，術(shù)語“單位劑型”在本發(fā)明中定義為包括有效量的一種或多種黑皮素受體配體。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含為約1mg至約750mg的一種或多種黑皮素受體配體，而在其它實施方案中，該組合物分別包含為約3mg至約500mg，或為約5mg至約300mg的一種或多種黑皮素受體配體。
對于本發(fā)明的目的，術(shù)語“賦形劑”和“載體”遍及本發(fā)明的描述中并可互換使用，并且所述術(shù)語在本文中是指“能用于實施配制安全有效的藥物組合物的成分”。
配制人員將會理解，賦形劑主要用于遞送安全、穩(wěn)定和官能化的藥物，它們不僅作為總遞送賦形劑的一部分，也是用于使受體有效吸收活性成分的工具。賦形劑可以作為惰性填充劑而簡單直接地發(fā)揮作用，或者如本發(fā)明使用的，賦形劑可以為部分的pH穩(wěn)定系統(tǒng)或包衣，以保證成分安全地遞送至胃。配制人員也可利用如下事實，即本發(fā)明的化合物具有改進(jìn)的細(xì)胞效力、藥動學(xué)性質(zhì)以及改進(jìn)的口服生物利用度。
可以用作可藥用賦形劑或其組分的物質(zhì)的非限制性實施例包括糖，特別是乳糖、葡萄糖和蔗糖、山梨醇、甘露糖醇；淀粉，特別是玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素及其衍生物，特別是羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；植物油、丙二醇、甘油和聚乙二醇；瓊脂；藻酸；潤濕劑和潤滑劑，特別是月桂基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；片劑，穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；以及緩沖劑。
標(biāo)準(zhǔn)藥物配制，(Easton，pa.)最新版和“Peptide and Protein DrugDelivery”(Marcel Dekker，NY，1991)。用于制備本發(fā)明組合物的劑型或與下文所述使用方法相容的劑型描述于下列文獻(xiàn)中，所有文獻(xiàn)均引入本文以供參考“Modern Pharmaceutics”，第9章和第10章，(Banker & Rhodes編輯，1979)；Lieberman等人的“Pharmaceutical Dosage FormsTablets”(1981)；和Ansel的“Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms”，第2版(1976)。
本發(fā)明還涉及化合物的形式，其在正常人或高等哺乳動物的生理學(xué)條件下可釋放本發(fā)明所述的化合物。這方面的一個迭代包括本發(fā)明所述類似物的可藥用的鹽。為了與遞送模式、賦形劑等相容的目的，配制人員可選擇本類似物的一種成鹽形式而不選另一種，因為該化合物自身為能緩和本發(fā)明所述的疾病過程的活性物質(zhì)種類。
與這個方面相關(guān)的為本發(fā)明類似物的各種前體或“前藥”形式。需要將本發(fā)明的化合物配制成這樣的化學(xué)物質(zhì)其自身不是本發(fā)明所述的黑皮素受體，但當(dāng)它們被遞送至人或高等哺乳動物體內(nèi)時，它們卻是本類似物的形式，能通過身體正常功能(特別是存在于胃、血清中的酶)的催化而發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，所述化學(xué)反應(yīng)可釋放母體類似物?；蚩晒┻x擇地，在發(fā)生將黑皮素受體配體釋放為其活性形式的變化之前，所述“前藥”形式可穿過血液/腦壁障。術(shù)語“前藥”涉及這些物質(zhì)種類，其在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為活性藥物。
使用方法本發(fā)明還涉及控制一種或多種黑皮素受體(MC-3或MC-4)調(diào)節(jié)或黑皮素受體調(diào)控的哺乳動物疾病或狀況的方法，所述方法包括給人或高等哺乳動物施用有效量的組合物的步驟，所述組合物包括一種或多種依照本發(fā)明的黑皮素受體配體。
因為本發(fā)明的黑皮素受體配體能以一定的方式遞送，以到達(dá)多于一個的控制位點，所以它們可以同時調(diào)節(jié)多于一種的疾病狀態(tài)。由可刺激MC-3或MC-4受體的拮抗劑或激動劑所導(dǎo)致的疾病的非限制性實施例包括，肥胖和其它體重病癥，特別是厭食和惡病質(zhì)。因此，使用本發(fā)明的黑皮素受體配體可影響各種由體重失調(diào)所引起的疾病、病狀、病癥或綜合癥，特別是胰島素抵抗力、葡萄糖不耐癥、類型-2糖尿病、冠狀動脈疾病、血壓上升、高血壓、血脂異常、癌(如子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、乳房癌、前列腺癌、膽囊癌、結(jié)腸癌)、月經(jīng)紊亂、多毛癥、不育不孕、膽囊疾病、限制性肺疾病、睡眠窒息、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎和其它血栓栓子疾病。
MC-3和MC-4受體配體在治療與行為、記憶(包括學(xué)習(xí))、心血管功能、炎癥、膿毒癥、心原性休克和低血容量性休克、性功能障礙、陰莖勃起、肌肉萎縮、神經(jīng)生長與修復(fù)、子宮內(nèi)胎兒生長等有關(guān)疾病上也是有效的。
雖然本發(fā)明的黑皮素受體配體為離散的化學(xué)個體，但遞送方法或使用方法可與其它適宜的給藥系統(tǒng)相結(jié)合。例如，適用于本發(fā)明化合物的藥物遞送技術(shù)是將該化合物與能夠被轉(zhuǎn)運通過生物屏障的活性分子共軛(參見例如Zlokovic，B.V.的“Pharmaceutical Research”，第12卷，第1395-1406頁(1995))。具體實施例構(gòu)成了本發(fā)明化合物與胰島素片段的偶合，從而實現(xiàn)透過血腦屏障運輸(Fukuta，m.等人的“Pharmaceutical Res.”，第11卷，第1681-1688頁(1994))。對適用于本發(fā)明化合物的藥物遞送技術(shù)的總體回顧，可參見Zlokovic，B.V.的“Pharmaceutical Res.”，第12卷，第1395-1406頁(1995)和Pardridge，WM的“Pharmacol.Toxicol.”，第71卷，第3-10頁(1992)。
方法可對本發(fā)明的化合物進(jìn)行功效評估，例如細(xì)胞因子抑制常數(shù)Ki的測量可通過任何配制人員選用的方法獲得IC50值。
合適的檢測方法的非限制性實施例包括i)紫外可見光基質(zhì)酶檢測，描述于L. Al Reiter的“Int.J.Peptide ProteinRes.”，第43期，第87-96頁(1994)。
ii)熒光基質(zhì)酶檢測，描述于Thornberry等人的“Nature”，第356期，第768-774頁(1992)。
iii)PBMC細(xì)胞檢測，描述于2001年3月20日公布的Batchelor等人的美國專利6,204,261 B1。
iv)第二信使元素(如cAMP)的總結(jié)，描述于Chen等人的“Anal Biochem”，第226期，第349-54頁(1995)。
上述所有文獻(xiàn)均引入本文以供參考。
可使用本領(lǐng)域已知的各種方法評估機(jī)能活性(體外預(yù)先篩分)。例如，第二信使的量度，如上面引用(iv)所述的cAMP，可通過CytosensorMicrophysiometer技術(shù)(Boyfield等人1996)來評估，或通過單獨使用本發(fā)明的化合物，或?qū)⒈景l(fā)明的化合物與天然或合成的MSH-肽相組合使用來評估。
與其它黑皮素受體相比，本發(fā)明化合物優(yōu)先(即選擇性地)與MC-4和/或MC-3相互影響。當(dāng)對人或其它動物施用該化合物時，選擇性尤為重要，這可以將許多與其給藥有關(guān)的副作用減到最少。在本文中，化合物的MC-3/MC-4選擇性定義為化合物對MC-1受體的EC50值(“EC50-MC-1”)與化合物對MC-3/MC-4受體的EC50值(EC50-MC-3)/(EC50-MC-4)的比例，EC50值的測定如上所述。公式如下MC-3選擇性＝[EC50-MC-1]/[EC50-MC-3]MC-4選擇性＝[EC50-MC-1]/[EC50-MC-4]
對本發(fā)明來說，當(dāng)上述“MC-3-選擇性”比率為至少約10時，本文中將受體配體(類似物)定義為“選擇MC-3受體”。在其它處理、方法或組合物中，該值為至少約100，而對于本發(fā)明的其它實施方案，該選擇性為至少約500。
當(dāng)上述“MC-3-選擇性”比率為至少約10時，本文中的化合物定義為“選擇MC-4受體”。在其它處理、方法或組合物中，該值為至少約100，而對于本發(fā)明的其它實施方案，該選擇性為至少約500。
權(quán)利要求
1.化合物，包括所有的對映和非對映形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R為取代或未取代的烴基單元，其選自a)非芳族碳環(huán)；b)芳族碳環(huán)；c)非芳族雜環(huán)；和d)芳族雜環(huán)；W為具有下式的側(cè)單元-L-Q其中Q為氫或取代或未取代的單元，其選自i)C1-C22的直鏈或支鏈的烷基；ii)C2-C22的直鏈或支鏈的鏈烯基；iii)C2-C22的直鏈或支鏈的炔基；iv)C3-C13的芳族雜環(huán)；v)C3-C8的非芳族碳環(huán)；vi)C6-C14的芳族碳環(huán)；vii)C1-C7的非芳族雜環(huán)；viii)C3-C13的芳族雜環(huán)；xix)-(CH2)mCO2R8；xx)-(CH2)mC(O)N(R8)2；和xxi)-SO2R9；每個R8為氫、取代或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、-OH、-SO2R9，以及它們的組合；R9為C1-C4的烷基或苯基；下標(biāo)m為0、1或2；L為具有下式的連接基團(tuán) T選自下述基團(tuán)i)-NR6S(O)2-；ii)-S(O)2NR6-；和iii)它們的組合；下標(biāo)w為0或1；R3a、R3b、R4a和R4b各自獨立地選自i)氫；ii)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基；iii)-N(R6)2；iv)-NR6C(Y)R6；v)R3a和R3b，或R4a和R4b可合起來形成羰基單元；和vi)它們的組合；Y為-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR6、＝NOH，以及它們的組合；下標(biāo)j為0至3；下標(biāo)k為0至3；W1為具有下式的側(cè)鏈單元-(CH2)x-R1R1為i)氫；ii)C3-C8的取代或未取代的非芳族碳環(huán)；iii)C6-C14的取代或未取代的芳族碳環(huán)；iv)C1-C7的取代或未取代的非芳族雜環(huán)；或v)C3-C13的取代或未取代的芳族雜環(huán)；下標(biāo)x為0至10；W2為具有下式的側(cè)鏈單元 R2為i)氫；ii)C3-C8的非芳族碳環(huán)；iii)C6-C14的芳族碳環(huán)；iv)C1-C7的非芳族雜環(huán)；v)C3-C13的芳族雜環(huán)；vi)-C(Y)R6；vii)-C(Y)2R6；viii)-C(Y)N(R6)2；ix)-C(Y)NR6N(R6)2；x)-CN；xi)-CNO；xii)-[C(R7)2]C(R7)2；xiii)-N(R6)2；xiv)-NR6CN；xv)-NR6C(Y)R6；xvi)-NR6C(Y)N(R6)2；xvii)-NHN(R6)2；xviii)-NHOR6；xix)-NCS；xx)-NO2；xxi)-OR6；xxii)-OCN；xxiii)-OCF3、-OCCl3、-OCBr3；xxiv)-F、-Cl、-Br、-I，以及它們的組合；xxv)-SCN；xxvi)-SO3M；xxvii)-OSO3M；xxviii)-SO2N(R6)2；xxix)-SO2R6；xxx)-[C(R6)2]nP(O)(OR6)R6；xxxi)-[C(R6)2]nP(O)(OR6)2；xxxii)以及它們的組合；R5a和R5b各自為氫，或R5a和R5b可合起來形成羰基單元；Y與上面相同；R6為氫、C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、C2-C4的直鏈鏈烯基、鹵素、-OH、-NO2、-CN，以及它們的組合；M為氫或成鹽陽離子；下標(biāo)y為0至10。
2.如權(quán)利要求1所述的合物，其中R為取代或未取代的芳基單元，所述芳基單元選自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-羥基苯基、4-甲基苯基、1-萘基、2-萘基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、1-羥基萘-2-基甲基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡咯基和吡啶基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q為取代或未取代的包含一個氮原子的稠環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)選自 或
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q為取代或未取代的包含兩個氮原子的稠環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)選自A)具有下式的6元環(huán) B)具有下式的5元環(huán)i)具有下式的噻唑基、2-甲基噻唑基、4-甲基噻唑基、5-甲基噻唑基 ii)具有下式的1，3，4-噻二唑基、2-甲基-1，3，4-噻二唑基 iii)具有下式的1，2，5-噻二唑基、3-甲基-1，2，5-噻二唑基 iv)具有下式的噁唑基、2-甲基噁唑基、4-甲基噁唑基、5-甲基噁唑基 v)具有下式的咪唑基、2-甲基咪唑基、5-甲基咪唑基 vi)具有下式的5-甲基-1，2，4-噁二唑基、2-甲基-1，3，4-噁二唑基、5-氨基-1，2，4-噁二唑基 vii)具有下式的1，2-二氫[1，2，4]三唑-3-酮-1-基、2-甲基-1，2-二氫[1，2，4]三唑-3-酮-5-基 viii)具有下式的噁唑烷-2-酮-3-基、4，4-二甲基噁唑烷-2-酮-3-基、咪唑啉-2-酮-1-基、1-甲基咪唑啉-2-酮-1-基 ix)具有下式的2-甲基-1，3，4-噁二唑基、2-氨基-1，3，4-噁二唑基、2-(N，N-二甲氨基)-1，3，4-噁二唑基 x)具有下式的三唑 和xi)具有下式的四唑
5.如權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物，其中L為連接單元，其選自 和
6.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中W1為具有下式的單元-R1或-CH2-R1R1單元為取代和未取代的碳環(huán)，所述碳環(huán)選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-亞甲基環(huán)戊基、環(huán)庚基、噻吩-2-基、哌啶-4-基、吡啶-2-基和嗎啉-4-基。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，其中W2具有下式-(CH2)y-R2其中下標(biāo)y為1至3；R2為酯，其選自-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH2CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)OCH2CH2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH＝CHCH3、-C(O)OCH2CH2CH(CH3)2和-C(O)OCH2C(CH3)3，或者為酰胺，其選自-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH2-CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH＝CHCH3、-C(O)NHCH2CH2CH(CH3)2、-C(O)NH-CH2C(CH3)3、-C(O)NHCH2CH2SCH3、-C(O)NHCH2CH2OH、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3和-NHC(O)-CH2CH2CH3；R6為C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或鏈烯基。
8.如權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，其中W2具有下式-(CH2)y-R2下標(biāo)y為1至3；R2單元為取代或未取代的包含兩個氮原子的稠環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)選自A)具有下式的6元環(huán) B)具有下式的5元環(huán)i)具有下式的噻唑基、2-甲基噻唑基、4-甲基噻唑基、5-甲基噻唑基 ii)具有下式的1，3，4-噻二唑基、2-甲基-1，3，4-噻二唑基 iii)具有下式的1，2，5-噻二唑基、3-甲基-1，2，5-噻二唑基 iv)具有下式的噁唑基、2-甲基噁唑基、4-甲基噁唑基、5-甲基噁唑基 v)具有下式的咪唑基、2-甲基咪唑基、5-甲基咪唑基 vi)具有下式的5-甲基-1，2，4-噁二唑基、2-甲基-1，3，4-噁二唑基、5-氨基-1，2，4-噁二唑基 vii)具有下式的1，2-二氫[1，2，4]三唑-3-酮-1-基、2-甲基-1，2-二氫[1，2，4]三唑-3-酮-5-基 viii)具有下式的噁唑烷-2-酮-3-基、4，4-二甲基噁唑烷-2-酮-3-基、咪唑啉-2-酮-1-基、1-甲基咪唑啉-2-酮-1-基 ix)具有下式的2-甲基-1，3，4-噁二唑基、2-氨基-1，3，4-噁二唑基、2-(N，N-二甲氨基)-1，3，4-噁二唑基 x)具有下式的三唑 和xi)具有下式的四唑
9.化合物，包括所有的對映和非對映形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R為4-氟苯基或4-氯苯基；R2為[1，2，4]三唑-1-基、2H-四唑-5-基、咪唑-1-基、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(＝NCH3)NH2或-NHC(＝NCN)NHNO2；W1為環(huán)己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)戊酮-2-基和環(huán)庚基；Q為甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、苯基或萘-2-基。
10.化合物，包括所有的對映和非對映形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R為4-氟苯基或4-氯苯基；R2為[1，2，4]三唑-1-基、2H-四唑-5-基、咪唑-1-基、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(＝NCH3)NH2或-NHC(＝NCN)NHNO2；W1為哌啶-1-基、苯基、吡啶-4-基、哌啶-4-基、嗎啉-4-基、吡嗪-1-基和吡喃-4-基；Q為甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、苯基或萘-2-基。
11.化合物，包括所有的對映和非對映形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R為4-氟苯基或4-氯苯基；R2為[1，2，4]三唑-1-基、2H-四唑-5-基、咪唑-1-基、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(＝NCH3)NH2或-NHC(＝NCN)NHNO2；W1為環(huán)己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)戊酮-2-基和環(huán)庚基；Q為甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、苯基或萘-2-基。
12.化合物，包括所有的對映和非對映形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R為4-氟苯基或4-氯苯基；R2為[1，2，4]三唑-1-基、2H-四唑-5-基、咪唑-1-基、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(＝NCH3)NH2或-NHC(＝NCN)NHNO2；R4a為氫或甲基；R4b為氫、甲基、氨基、甲氨基、乙酰氨基；Q為苯基、4-羥基苯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、咪唑基和三唑基，下標(biāo)j為0、1或2。
13.化合物及其鹽，所述化合物及其鹽選自N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]乙基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]乙基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]乙基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]乙基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]丙基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]丙基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]丙基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]丙基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]異丙基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]異丙基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]異丙基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]異丙基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]三氟甲基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]三氟甲基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]三氟甲基磺酰胺；和N-[1-(S)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]三氟甲基磺酰胺。
14.化合物及其鹽，所述化合物及其鹽選自N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]乙基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]乙基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]乙基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]乙基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]丙基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]丙基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]丙基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]丙基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]異丙基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]異丙基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]異丙基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]異丙基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]三氟甲基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]三氟甲基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]三氟甲基磺酰胺；和N-[1-(S)-(4-氟芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]三氟甲基磺酰胺。
15.化合物及其鹽，所述化合物及其鹽選自N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-氧代-2-(4’-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[1，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氯芐基)-2-氧代-2-(4’-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[1，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氟芐基)-2-氧代-2-(4’-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[1，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氟芐基)-2-氧代-2-(4’-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[1，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-氧代-2-(4’-咪唑-1-基甲基-[1，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氯芐基)-2-氧代-2-(4’-咪唑-1-基甲基-[1，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氟芐基)-2-氧代-2-(4’-咪唑-1-基甲基-[1，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氟芐基)-2-氧代-2-(4’-咪唑-1-基甲基-[1，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-氧代-2-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[4，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氯芐基)-2-氧代-2-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[4，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氟芐基)-2-氧代-2-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[4，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氟芐基)-2-氧代-2-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[4，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-氧代-2-(1’-乙?；?4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[4，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氯芐基)-2-氧代-2-(1’-乙?；?4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[4，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氟芐基)-2-氧代-2-(1’-乙酰基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[4，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氟芐基)-2-氧代-2-(1’-乙?；?4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[4，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氯芐基)-2-氧代-2-(1’-甲磺?；?4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[4，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(S)-(4-氯芐基)-2-氧代-2-(1’-甲磺?；?4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[4，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；N-[1-(R)-(4-氟芐基)-2-氧代-2-(1’-甲磺?；?4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[4，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺；和N-[1-(S)-(4-氟芐基)-2-氧代-2-(1’-甲磺?；?4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[4，4’]二哌啶基-1’-基)乙基]甲基磺酰胺。
16.化合物，包括所有的對映和非對映形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R為4-氟苯基或4-氯苯基；R2為[1，2，4]三唑-1-基、2H-四唑-5-基、咪唑-1-基、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(＝NCH3)NH2或-NHC(＝NCN)NHNO2；W1為環(huán)己基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、吡喃-2-基、吡喃-4-基或取代的哌啶-4-基；Q選自vii)C1-C7的非芳族雜環(huán)；viii)C3-C13的芳族雜環(huán)；xix)-(CH2)mCO2R8；或xx)-(CH2)mC(O)N(R8)2每個R8為氫、取代或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；-OH；-SO2R9，以及它們的組合；R9為C1-C4的烷基或苯基；下標(biāo)m為0、1或2。
17.組合物，所述組合物包括A)有效量的一種或多種黑皮素受體配體，所述配體具有所有的對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述配體具有下式 其中R為取代或未取代的烴基單元，其選自a)非芳族碳環(huán)；b)芳族碳環(huán)；c)非芳族雜環(huán)；和d)芳族雜環(huán)；W為具有下式的側(cè)單元-L-Q其中Q為氫或取代或未取代的單元，其選自i)C1-C22的直鏈或支鏈的烷基；ii)C2-C22的直鏈或支鏈的鏈烯基；iii)C2-C22的直鏈或支鏈的炔基；iv)C3-C13的芳族雜環(huán)；v)C3-C8的非芳族碳環(huán)；vi)C6-C14的芳族碳環(huán)；vii)C1-C7的非芳族雜環(huán)；viii)C3-C13的芳族雜環(huán)；xix)-(CH2)mCO2R8；xx)-(CH2)mC(O)N(R8)2；和xxi)-SO2R9；每個R8為氫、取代或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、-OH、-SO2R9，以及它們的組合；R9為C1-C4的烷基或苯基；下標(biāo)m為0、1或2；L為具有下式的連接基團(tuán) T選自下述基團(tuán)i)-NR6S(O)2-；ii)-S(O)2NR6-；和iii)它們的組合；下標(biāo)w為0或1；R3a、R3b、R4a和R4b各自獨立地選自i)氫；ii)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基；iii)-N(R6)2；iv)-NR6C(Y)R6；v)R3a和R3b，或R4a和R4b可合起來形成羰基單元；和vi)它們的組合；Y為-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR6、＝NOH，以及它們的組合；下標(biāo)j為0至3；下標(biāo)k為0至3；W1為具有下式的側(cè)鏈單元-(CH2)x-R1R1為i)氫；ii)C3-C8的取代或未取代的非芳族碳環(huán)；iii)C6-C14的取代或未取代的芳族碳環(huán)；iv)C1-C7的取代或未取代的非芳族雜環(huán)；或v)C3-C13的取代或未取代的芳族雜環(huán)；下標(biāo)x為0至10；W2為具有下式的側(cè)鏈單元 R2為i)氫；ii)C3-C8的非芳族碳環(huán)；iii)C6-C14的芳族碳環(huán)；iv)C1-C7的非芳族雜環(huán)；v)C3-C13的芳族雜環(huán)；vi)-C(Y)R6；vii)-C(Y)2R6；viii)-C(Y)N(R6)2；ix)-C(Y)NR6N(R6)2；x)-CN；xi)-CNO；xii)-[C(R7)2]C(R7)2；xiii)-N(R6)2；xiv)-NR6CN；xv)-NR6C(Y)R6；xvi)-NR6C(Y)N(R6)2；xvii)-NHN(R6)2；xviii)-NHOR6；xix)-NCS；xx)-NO2；xxi)-OR6；xxii)-OCN；xxiii)-OCF3、-OCCl3、-OCBr3；xxiv)-F、-Cl、-Br、-I，以及它們的組合；xxv)-SCN；xxvi)-SO3M；xxvii)-OSO3M；xxviii)-SO2N(R6)2；xxix)-SO2R6；xxx)-[C(R6)2]nP(O)(OR6)R6；xxxi)-[C(R6)2]nP(O)(OR6)2；xxxii) 以及它們的組合；R5a和R5b各自為氫，或R5a和R5b可合起來形成羰基單元；Y與上面相同；R6為氫、C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、C2-C4的直鏈鏈烯基、鹵素、-OH、-NO2、-CN，以及它們的組合；M為氫或成鹽陽離子；下標(biāo)y為0至10；和B)一種或多種可藥用的賦形劑。
18.用于控制人或高等哺乳動物體重增加的方法，所述方法包括給所述人或高等哺乳動物施用有效量的一種或多種黑皮素受體配體的步驟，所述配體具有所有的對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述配體具有下式 其中R為取代或未取代的烴基單元，其選自a)非芳族碳環(huán)；b)芳族碳環(huán)；c)非芳族雜環(huán)；和d)芳族雜環(huán)；W為具有下式的側(cè)單元-L-Q其中Q為氫或取代或未取代的單元，其選自i)C1-C22的直鏈或支鏈的烷基；ii)C2-C22的直鏈或支鏈的鏈烯基；iii)C2-C22的直鏈或支鏈的炔基；iv)C3-C13的芳族雜環(huán)；v)C3-C8的非芳族碳環(huán)；vi)C6-C14的芳族碳環(huán)；vii)C1-C7的非芳族雜環(huán)；viii)C3-C13的芳族雜環(huán)；xix)-(CH2)mCO2R8；xx)-(CH2)mC(O)N(R8)2；和xxi)-SO2R9；每個R8為氫、取代或未取代的C1-C6的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、-OH、-SO2R9，以及它們的組合；R9為C1-C4的烷基或苯基；下標(biāo)m為0、1或2；L為具有下式的連接基團(tuán) T選自下述基團(tuán)i)-NR6S(O)2-；ii)-S(O)2NR6-；和iii)它們的組合；下標(biāo)w為0或1；R3a、R3b、R4a和R4b各自獨立地選自i)氫；ii)C1-C4的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基；iii)-N(R6)2；iv)-NR6C(Y)R6；v)R3a和R3b，或R4a和R4b可合起來形成羰基單元；和vi)它們的組合；Y為-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR6、＝NOH，以及它們的組合；下標(biāo)j為0至3；下標(biāo)k為0至3；W1為具有下式的側(cè)鏈單元-(CH2)x-R1R1為i)氫；ii)C3-C8的取代或未取代的非芳族碳環(huán)；iii)C6-C14的取代或未取代的芳族碳環(huán)；iv)C1-C7的取代或未取代的非芳族雜環(huán)；或v)C3-C13的取代或未取代的芳族雜環(huán)；下標(biāo)x為0至10；W2為具有下式的側(cè)鏈單元 R2為i)氫；ii)C3-C8的非芳族碳環(huán)；iii)C6-C14的芳族碳環(huán)；iv)C1-C7的非芳族雜環(huán)；v)C3-C13的芳族雜環(huán)；vi)-C(Y)R6；vii)-C(Y)2R6；viii)-C(Y)N(R6)2；ix)-C(Y)NR6N(R6)2；x)-CN；xi)-CNO；xii)-[C(R7)2]C(R7)2；xiii)-N(R6)2；xiv)-NR6CN；xv)-NR6C(Y)R6；xvi)-NR6C(Y)N(R6)2；xvii)-NHN(R6)2；xviii)-NHOR6；xix)-NCS；xx)-NO2；xxi)-OR6；xxii)-OCN；xxiii)-OCF3、-OCCl3、-OCBr3；xxiv)-F、-Cl、-Br、-I，以及它們的組合；xxv)-SCN；xxvi)-SO3M；xxvii)-OSO3M；xxviii)-SO2N(R6)2；xxix)-SO2R6；xxx)-[C(R6)2]nP(O)(OR6)R6；xxxi)-[C(R6)2]nP(O)(OR6)2；xxxii)以及它們的組合；R5a和R5b各自為氫，或R5a和R5b可合起來形成羰基單元；Y與上面相同；R6為氫、C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、C2-C4的直鏈鏈烯基、鹵素、-OH、-NO2、-CN，以及它們的組合；M為氫或成鹽陽離子；下標(biāo)y為0至10。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含4－取代哌啶環(huán)的化合物，該哌啶環(huán)連接著取代或未取代的烴基環(huán)。該化合物包括所有的對映和非對映形式及其可藥用的鹽，該化合物具有下式(I)其中優(yōu)選地，R為取代的芳基，W為具有下式的側(cè)鏈單元－L－QL為連接單元，Q優(yōu)選地為環(huán)狀烴基單元；W
文檔編號A61P3/04GK1656070SQ03812195
公開日2005年8月17日 申請日期2003年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月30日
發(fā)明者F·H·埃伯蒂諾, X·劉, M·G·索林斯基, J·A·沃斯 申請人:寶潔公司