專利名稱：治療攝食障礙中用作黑皮素受體配體的n－?；哙ぱ苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黑皮素(MC)受體配體，該配體具有4-取代的哌啶環(huán)，以提供增強(qiáng)的活性。相對(duì)于其它黑皮素受體(尤其是MC-1受體)，這些配體優(yōu)選地對(duì)MC-3和/或MC-4受體具有選擇性，并適用于藥物組合物和治療方法。
背景技術(shù)：
黑皮素肽(黑皮素類)為動(dòng)物和人體中的天然肽激素，它們與MC受體結(jié)合并刺激MC受體。黑皮素肽的實(shí)施例包括α-MSH(黑素細(xì)胞刺激激素)、β-MSH、γ-MSH、ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)以及它們的肽片段。已知MSH主要能夠調(diào)節(jié)外周色素沉著，而ACTH已知可誘導(dǎo)類固醇生成。黑皮素肽也可調(diào)節(jié)許多其它的生理效應(yīng)。據(jù)報(bào)道，它們可影響動(dòng)機(jī)、學(xué)習(xí)、記憶、行為、炎癥、體溫、疼覺(jué)、血壓、心率、血管緊張度、尿鈉排泄、腦血流量、神經(jīng)生長(zhǎng)與修復(fù)、胎盤發(fā)育、醛甾酮合成與釋放、甲狀腺素釋放、精子發(fā)生、卵巢重量、催乳激素和FSH分泌、婦女子宮出血、皮脂和信息素分泌、性活動(dòng)、陰莖勃起、血糖含量、子宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)、食物促動(dòng)行為以及其它與分娩相關(guān)的事件。
MC-4和MC-3受體均位于下丘腦，據(jù)信這里為涉及調(diào)節(jié)攝食行為的腦部位。在對(duì)嚙齒動(dòng)物進(jìn)行腦內(nèi)室和外周注射后，對(duì)于MC-3/MC-4受體具有選擇性的化合物顯示出可改變食物攝取。具體地講，激動(dòng)劑顯示可減少食物攝取，而拮抗劑顯示可增加食物攝取。MC-4和MC-3受體的作用已被定義為控制哺乳動(dòng)物的體重調(diào)節(jié)。據(jù)信，MC-3受體影響攝食效率以及養(yǎng)料供給在脂肪中的分配，而MC-4受體調(diào)節(jié)食物攝取和可能的能量消耗。因此，這些受體亞型似乎可以通過(guò)獨(dú)特的和補(bǔ)充的途徑減少體重。因此，與僅對(duì)MC-3或MC-4受體有選擇性的那些化合物相比，同時(shí)刺激MC-3和MC-4受體的化合物可能具有較大的重量減輕效果。
體重疾病(如肥胖、厭食和惡病質(zhì))被廣泛認(rèn)為是嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題，并需要能治療這些疾病的化合物和藥物組合物。
本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了一類化合物，它們對(duì)MC-4和/或MC-3受體亞型具有出意料的高度親合力，并且典型地對(duì)這些MC受體比其它黑皮素受體亞型，尤其是MC-1亞型具有選擇性。
發(fā)明概述現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，4，4-二取代的氨基哌啶可有效地用作黑皮素受體配體。這些MC-4激動(dòng)劑包括所有的對(duì)映和非對(duì)映形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R為取代或未取代的烴基單元，其選自a)非芳族碳環(huán)；b)芳族碳環(huán)；c)非芳族雜環(huán)；d)芳族雜環(huán)；W1為具有下式的側(cè)鏈單元 R1選自i) 氫；ii) C3-C8的非芳族碳環(huán)；iii) C6-C14的芳族碳環(huán)；iv) C1-C7的非芳族雜環(huán)；和v) C3-C13的芳族雜環(huán)；
R3a和R3b各自獨(dú)立地選自i) 氫；ii) 甲基；和iii) R3a和R3b可合起來(lái)形成羰基單元；下標(biāo)x的值為0至10；W2為具有下式的側(cè)鏈單元 R2選自i) 氫；ii)C3-C8的非芳族碳環(huán)；iii) C6-C14的芳族碳環(huán)；iv)C1-C7的非芳族雜環(huán)；v) C3-C13的芳族雜環(huán)；vi)-C(Y)R4；vii) -C(Y)2R4；viii) -C(Y)N(R4)2；ix)-C(Y)NR4N(R4)2；x) -CN；xi)-[C(R4)2]C(R4)2；xii) -N(R4)2；xiii) -NR4CN；xiv) -NR5C(Y)R4；xv)-NR5C(Y)N(R4)2；xvi) -NHN(R4)2；xvii) -NHOR4；xviii) -NO2；xix) -OR4；xx)以及它們的組合；
Y為-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR4、-R4，以及它們的組合；R4為氫、C1-C4的烷基、-OH，以及它們的組合；R5為氫、鹵素，以及它們的組合；M為氫或成鹽陽(yáng)離子；R3a和R3b與上面相同；下標(biāo)y的值為0至10。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物包括A)一種或多種有效量的依照本發(fā)明的黑皮素受體配體；和B)一種或多種可藥用的賦形劑。
本發(fā)明還涉及控制人或高等哺乳動(dòng)物體重增加的方法，所述方法包括給所述人或高等哺乳動(dòng)物施用一種或多種有效量的依照本發(fā)明的黑皮素受體配體的步驟。
對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，通過(guò)閱讀下列詳述和所附的權(quán)利要求書，本發(fā)明的這些和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見(jiàn)。除非另外指明，本文中所述的所有百分?jǐn)?shù)、比率和比例均按重量計(jì)。除非另外指明，本文所述的溫度均以攝氏度(℃)計(jì)。所有引用的文獻(xiàn)均作為參考而引入相應(yīng)的部分中。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及黑皮素(MC)受體配體。黑皮素(MC)類肽調(diào)節(jié)很多生理效應(yīng)。合成肽和肽模擬物具有不同程度的選擇性和結(jié)合性，它們可以調(diào)節(jié)天然MC配體的相互作用。本發(fā)明涉及對(duì)MC4受體具有選擇性的配體，或同時(shí)對(duì)MC4和MC3受體具有選擇性的配體，同時(shí)能最小化在MC1、MC2和MC5受體上的相互作用。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，如本文所述的4，4-二取代的氨基哌啶可有效地用作黑皮素受體配體，尤其可用作MC4受體配體。本發(fā)明的化合物包含一個(gè)4-位被烴基環(huán)所取代的哌啶環(huán)。此外，本發(fā)明的化合物包含一個(gè)如下面的化學(xué)式所定義的自由氨基。
為了本發(fā)明之目的，本文所用術(shù)語(yǔ)“烴基”是指包括碳原子和氫原子的任何有機(jī)單元或部分。被包括在術(shù)語(yǔ)烴基中的為本發(fā)明如下所述的雜環(huán)。各種未取代的非雜環(huán)烴基單元的實(shí)施例包括戊基、3-乙基辛基、1，3-二甲基苯基、環(huán)己基、順式-3-己基、7，7-二甲基雙環(huán)[2.2.1]-庚烷-1-基和萘-2-基。
被包括在“烴基”定義中的為芳香的(芳基)和非芳香的碳環(huán)，其非限制性實(shí)施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己烷、環(huán)己烯基、環(huán)庚烷基、雙環(huán)-
-丁烷基、雙環(huán)-
-戊基、雙環(huán)-
-己烷基(側(cè)柏烷基)、雙環(huán)-
-己烷基、雙環(huán)-
-庚烷基(蒈烷基)、雙環(huán)-[2.2.1]-庚烷基(降冰片基)、雙環(huán)-
-辛烷基(石竹烯基)、螺戊烷基、二環(huán)戊烷螺基、十氫萘基、苯基、芐基、萘基、茚基、2H-茚基、奧基、菲基、蒽基、芴基、苊烯基、1，2，3，4-四氫萘基等。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”包括芳香的(雜芳基)和非芳香的雜環(huán)，其非限制性實(shí)施例包括吡咯基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、2H-咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、異噁唑基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮-基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、順式(s)-三嗪基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、嗎啉基、氮雜卓基、氧雜蒎烷基、4H-1，2-二氮雜卓基、茚基2H-茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲哚基、苯并噁唑基、2H-1-苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、2H-1，4-苯并噁嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基等，其中每個(gè)基團(tuán)都可以為取代的或未取代的。
術(shù)語(yǔ)“亞芳基”和“雜亞芳基”是指可用作連接基團(tuán)一部分的芳基和雜芳基單元，例如，具有下式的單元 其分別代表亞芳基和雜亞芳基。
術(shù)語(yǔ)“取代的”用于整個(gè)說(shuō)明書。在本文中術(shù)語(yǔ)“取代的”是指包括部分或單元，其能置換烴基部分的一個(gè)氫原子、兩個(gè)氫原子或三個(gè)氫原子。取代的也可包括置換兩相鄰碳原子上的氫原子以形成新的部分或單元。例如，需要單個(gè)氫原子置換的取代單元包括鹵素、羥基等。兩個(gè)氫原子的置換包括羰基、肟基等。從相鄰碳原子的兩個(gè)氫原子置換包括環(huán)氧基等。三個(gè)氫原子置換包括氰基等。環(huán)氧單元為需要相鄰碳上氫原子置換的取代單元的實(shí)施例。術(shù)語(yǔ)“取代的”被用于本說(shuō)明書全文，表示烴基部分尤其是芳族環(huán)、烷基鏈可具有一個(gè)或多個(gè)被取代基置換的氫原子。當(dāng)部分被描述為“取代的”時(shí)，任何數(shù)目的氫原子可被置換。例如，4-羥基苯基為“取代的芳族碳環(huán)”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛基為“取代的C8烷基單元，3-胍基丙基為“取代的C3烷基單元”，2-羧基吡啶基為“取代的雜芳基單元”。如下為當(dāng)雜芳基單元被描述為“取代的”時(shí)可用于置換氫原子的單元的非限制性實(shí)施例。
i) -[C(R4)2]p(CH＝CH)qR4；其中p為0至12；q為0至12；ii) -C(X)R4；iii)-C(X)2R4；iv) -C(X)CH＝CH2；v) -C(X)N(R4)2；vi) -C(X)NR4N(R4)2；vii)-CN；viii) -CNO；ix) -CF3、-CCl3、-CBr3；x) -N(R4)2；xi) -NR4CN；xii)-NR4C(X)R4；xiii) -NR4C(X)N(R4)2；xiv)-NHN(R4)2；xv) -NHOR4；xvi)-NCS；xvii) -NO2；xviii) -OR4；xix)-OCN；xx) -OCF3、-OCCl3、-OCBr3；xxi)-F、-Cl、-Br、-I及其組合；xxii) -SCN；xxiii) -SO3M；xxiv) -OSO3M；xxv)-SO2N(R4)2；xxvi) -SO2R4；xxvii) -[C(R4)2]nP(O)(OR4)R4；xxviii) -[C(R4)2]nP(O)(OR4)2；xxix) 以及它們的組合；
其中R4為氫、C1-C4的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、鹵素、-OH、-NO2、-CN，以及它們的組合；M為氫或成鹽陽(yáng)離子；X在下文中定義。適合的成鹽陽(yáng)離子包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、銨等。亞烷基芳基單元的非限制性實(shí)施例包括芐基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基。
本發(fā)明的化合物包括其所有對(duì)映體和非對(duì)映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有的核心骨架由下式表示 其中R為取代或未取代的烴基單元，其選自a)非芳族碳環(huán)；b)芳族碳環(huán)；c)非芳族雜環(huán)；d)芳族雜環(huán)；R單元的第一個(gè)方面涉及取代和未取代的芳基單元，其中R單元為取代或未取代的苯基、芐基、萘基和萘-2-基甲基。
這個(gè)方面的第一個(gè)迭代包括選自下列的R單元苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-羥基苯基和4-甲基苯基。這個(gè)方面的一個(gè)在增強(qiáng)MC-4活性方面尤其有效的實(shí)施例為4-氯苯基，特別是當(dāng)其與包含碳環(huán)(例如環(huán)己基)的W1單元相聯(lián)接時(shí)。
這個(gè)方面的第二個(gè)迭代包括選自下列的R單元1-萘基、2-萘基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基和1-羥基萘-2-基甲基。
R單元的第二個(gè)迭代涉及涉及取代和未取代的雜芳基單元，其中R單元包括取代或未取代的喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基和四氫異喹啉基。
這個(gè)方面的第一個(gè)迭代包括的R單元為1，2，3，4-四氫異喹啉基和1，2，3，4-四氫喹啉基。
這個(gè)方面的第二個(gè)迭代包括的R單元為6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉基和6-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉基。
R的另一個(gè)方面涉及包含C1-C4烷基單元的苯環(huán)，其非限制性實(shí)施例包括4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基，以及含有烷基的苯環(huán)，特別是2-甲基-4-異丙基苯環(huán)。
R的另一個(gè)方面還涉及取代或未取代的雜芳基環(huán)，其選自噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡咯基和吡啶基。
W1為具有下式的側(cè)鏈單元 其中R1選自i) 氫；ii) C3-C8的非芳族碳環(huán)；iii) C6-C14的芳族碳環(huán)；iv) C1-C7的非芳族雜環(huán)；和v) C3-C13的芳族雜環(huán)；R3a和R3b各自獨(dú)立地選自i) 氫；ii) 甲基；和iii) R3a和R3b可合起來(lái)形成羰基單元；下標(biāo)x的值為0至10。
W1的第一個(gè)方面涉及具有下式的單元具有下式-R1其中下標(biāo)x為0。這個(gè)方面的第一個(gè)實(shí)施方案涉及的R1單元為取代和未取代的碳環(huán)，其選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-亞甲基環(huán)戊基和環(huán)庚基。
這個(gè)方面的第二個(gè)實(shí)施方案涉及的R1單元為芳族或非芳族雜環(huán)，其選自噻吩-2-基、哌啶-4-基、吡啶-2-基和嗎啉-4-基。
W1的第二個(gè)方面涉及具有下式的單元
-CH2-R1其中下標(biāo)x為1。這個(gè)方面的第一個(gè)實(shí)施方案涉及的R1單元為取代和未取代的碳環(huán)，其選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-亞甲基環(huán)戊基和環(huán)庚基。
這個(gè)方面的第二個(gè)實(shí)施方案涉及的R1單元為芳族或非芳族雜環(huán)，其選自噻吩-2-基、哌啶-4-基、吡啶-2-基和嗎啉-4-基。
W2為具有下式的側(cè)鏈單元 其中R2選自i) 氫；ii) C3-C8的非芳族碳環(huán)；iii)C6-C14的芳族碳環(huán)；iv) C1-C7的非芳族雜環(huán)；v) C3-C13的芳族雜環(huán)；vi) -C(Y)R4；vii)-C(Y)2R4；viii) -C(Y)N(R4)2；ix) -C(Y)NR4N(R4)2；x) -CN；xi) -[C(R4)2]C(R4)2；xii)-N(R4)2；xiii) -NR4CN；xiv)-NR5C(Y)R4；xv) -NR5C(Y)N(R4)2；xvi)-NHN(R4)2；xvii) -NHOR4；xviii) -NO2；
xix)-OR4；xx) 以及它們的組合；Y為-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR4、-R4，以及它們的組合；R4為氫、C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、鹵素、-OH、-NO2、-CN，以及它們的組合；R5為氫、鹵素，以及它們的組合；M為氫或成鹽陽(yáng)離子。
R3a和R3b與上文定義的相同。
下標(biāo)y的值為0至10。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及的W2單元為短鏈烷基或鏈烯基(低級(jí)烴基)酯，其具有下式-C(O)OR4；其非限制性實(shí)施例為-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH＝CHCH3、-C(O)OCH2CH2CH(CH3)2、-C(O)OCH2C(CH3)3，等等。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及的W2單元為短鏈取代或未取代的酰胺，其具有下式-C(O)NHR4或-NHC(O)R4其非限制性實(shí)施例為-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH＝CHCH3、-C(O)NHCH2CH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2C(CH3)3、-C(O)NHCH2CH2SCH3、-C(O)NHCH2CH2OH、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)-CH2CH2CH3，等等。
本發(fā)明的另一個(gè)方面同樣涉及W2單元，包括具有下式的單元-(CH2)y-R2其中下標(biāo)y為1至3。
這個(gè)方面的第一個(gè)迭代涉及的R2單元為雜環(huán)，其選自i)具有下式的噻唑基、2-甲基噻唑基、4-甲基噻唑基、5-甲基噻唑基
ii)具有下式的1，3，4-噻二唑基、2-甲基-1，3，4-噻二唑基 iii)具有下式的1，2，5-噻二唑基、3-甲基-1，2，5-噻二唑基 iv)具有下式的噁唑基、2-甲基噁唑基、4-甲基噁唑基、5-甲基噁唑基 v)具有下式的咪唑基、2-甲基咪唑基、5-甲基咪唑基 vi)具有下式的5-甲基-1，2，4-噁二唑基、2-甲基-1，3，4-噁二唑基、5-氨基-1，2，4-噁二唑基
vii)具有下式的1，2-二氫[1，2，4]三唑-3-酮-1-基、2-甲基-1，2-二氫[1，2，4]三唑-3-酮-5-基 viii)具有下式的噁唑烷-2-酮-3-基、4，4-二甲基噁唑烷-2-酮-3-基、咪唑啉-2-酮-1-基、1-甲基咪唑啉-2-酮-1-基 和ix)具有下式的2-甲基-1，3，4-噁二唑基、2-氨基-1，3，4-噁二唑基、2-(N，N-二甲氨基)-1，3，4-噁二唑基 這個(gè)方面的第二個(gè)迭代涉及的R2單元選自i)具有下式的三唑 和ii)具有下式的四唑
包含這方面雜環(huán)的骨架的非限制性實(shí)施例包括 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及的W2單元具有下式-(CH2)y-R2下標(biāo)y為1、2或3，且R2選自a)-C(O)N(R4)2；b)-C(O)NR4N(R4)2；c)-NR4C(O)N(R4)2；和d)-NR4C(＝NR4)N(R4)2；R4為氫、甲基，以及它們的組合；R4為氫、甲基、-NO2、-CN，以及它們的組合。
包括這方面的W2單元的非限制性實(shí)施例具有下式a)-(CH2)yNHC(O)NH2；b)-(CH2)yNHC(＝NH)NH2；c)-(CH2)yNHC(＝NCH3)NHCN；d)-(CH2)yNHC(＝NNO2)NHCN；e)-(CH2)yNHC(＝NCH3)NHNO2；f)-(CH2)yNHC(＝NCN)NHNO2；和g)-(CH2)yNHC(＝NCN)NH2；其中y為1、2或3。第一個(gè)迭代包括W2單元，其中y等于3且R2具有下式
R2的另一個(gè)方面包括取代或未取代的6元雜環(huán)，其選自吡喃基、1，4-二氧六環(huán)基、嗎啉基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、三嗪基、1，4-噻烷基和硫代嗎啉基。
如下文進(jìn)一步所描述的，一類依照本發(fā)明的黑皮素受體配體涉及的化合物選自i) ii)
iii) 和iv) 其中R包括4-氯苯基、4-氟苯基和苯基。雖然在本發(fā)明所描述的結(jié)構(gòu)中包括了所有的對(duì)映體和非對(duì)映體，但是下列慣例適用于本說(shuō)明書全文。
化學(xué)名稱2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；同樣地代表
2-(R)-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；和代表2-(S)-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；及其可藥用的鹽，特別是三氟乙酸鹽。
該慣例的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施例涉及具有下列化學(xué)名稱的類似物2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；同樣地代表2-(R)-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；和代表2-(S)-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮。
此外，下列實(shí)施例中的手性中心可具有相反的構(gòu)型，且方法和反應(yīng)可同樣有效，例如，R可以為S，反之亦然。
制備黑皮素受體配體本發(fā)明的黑皮素受體配體具有下式 且所述配體可通過(guò)將包含4，4-二取代哌啶(或其受保護(hù)的變化)的較低部分與包含分子自由氨基末端的較高部分(典型地作為氮保護(hù)前體)偶合來(lái)制備。該策略可概括為下列方案
其中在常規(guī)條件下，使4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑基甲基哌啶和N-Boc-(4-氯苯基)丙氨酸縮合。在包含氨基的較高部分上移除N-保護(hù)基團(tuán)，提供最終的黑皮素受體配體。
可在縮合步驟之前制備最終分子的4，4-二取代的哌啶部分。在接下來(lái)說(shuō)明制備本發(fā)明類似物的常規(guī)方法的實(shí)施例中，使用了4-環(huán)己基哌啶。這些實(shí)施例說(shuō)明了將包括W1單元各種形式的中間體歸并到簡(jiǎn)單趨同合成路徑中的方法。
用于制備黑皮素受體配體的一個(gè)前體涉及羥基加合物4-環(huán)己基-4-羥甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，可通過(guò)下述方案制備。
試劑和條件(a)H2PtO2；(b)LAH；(c)(Boc)2O制備4-環(huán)己基哌啶-4-羧酸乙酯(1)向4-苯基哌啶-4-羧酸乙酯(56g，248mmol)的EtOH(700mL)溶液中，加入氧化鉑(IV)(10.2g，45mmol)和濃鹽酸。用氮?dú)獯迪礋浚⒃谠O(shè)置40psig(275.8kPa)的Parr氫化裝置上搖動(dòng)18小時(shí)。取出燒瓶，并加入額外的PtO2(2g，8.8mmol)，并在40psig(275.8kPa)下再繼續(xù)氫化6小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液以除去催化劑，并在真空下濃縮濾液以得到殘余物，該殘余物分配于飽和NaHCO3和二氯甲烷之間。移出有機(jī)相，并用二氯甲烷洗滌水相數(shù)次。合并有機(jī)層，干燥并在真空下濃縮，以接近定量的收率得到所需的蠟狀固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90-1.45(m，6H)，1.25-1.32(t，3H)，1.55-1.85(m，7H)，2.15-2.28(m，2H)，2.98-2.80(m，2H)，3.18-3.27(m，2H)，4.10-4.25(m，2H)，7.10(寬s，1H)；MS(ESI)m/z 240，(M+H+)。
制備(4-環(huán)己基哌啶-4-基)-甲醇(2)向冷卻的(-5℃)氫化鋁鋰(900mL，0.90moles，1.0M溶液于THF中)溶液中加入四氫呋喃(2000mL)和4-環(huán)己基-哌啶-4-羧酸乙酯，1，(59.5g，249mmol)。在-5℃和+3℃之間攪拌所得溶液1小時(shí)，然后使其升至室溫，并再攪拌66小時(shí)。然后，再將反應(yīng)冷至0℃，并小心地用飽和氯化銨(100mL)終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后加入乙酸乙酯∶甲醇∶三乙基胺(87∶10∶3)(500mL)。然后在室溫下攪拌該懸浮液20分鐘，并通過(guò)一層硅藻土過(guò)濾。將該固體再次懸浮于THF∶EtOAc(1∶1)(2000mL)中，室溫下攪拌1小時(shí)，并將該懸浮液再次通過(guò)一層硅藻土過(guò)濾。合并濾液并在真空下濃縮，以得到53.6g所需化合物與4-環(huán)己基哌啶-4-甲醛的混合物?？芍苯邮褂迷摯只旌衔?，而無(wú)需進(jìn)一步純化。
制備4-環(huán)己基-4-羥甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3)0℃時(shí)，攪拌下，將二叔丁基碳酸氫鈉(79g，362mmol)加入到(4-環(huán)己基哌啶-4-基)甲醇，2，(53.6g)和三乙基胺(180mL)的MeOH(1600mL)溶液中。將所得溶液升至室溫，并再攪拌4小時(shí)。在真空下濃縮該溶液，并用乙酸乙酯/己烷(3∶2)作為洗脫劑，通過(guò)層析法純化，以得到35.8g(48％收率)所需的白色固體狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00-1.32(m，5H)，1.35-1.60(m，14H)，1.65-1.88(m，5H)，3.15-3.30(m，2H)，3.48-3.65(m，2H)，3.63(s，2H)；MS(ESI)m/z298，(M+H+)。
從中間體化合物3出發(fā)，可獲得用于制備黑皮素受體配體的一系列其它前體。甲磺酸鹽4可被用于引入各種4-位取代的哌啶，例如三唑5 試劑和條件(a)MsCl，Et3N；(b)三唑化鈉，DMF或疊氮化物6，其可被用于引入各種官能團(tuán)，如下文進(jìn)一步所述。
試劑和條件(a)NaN3，DMF制備4-環(huán)己基-4-甲磺酰氧甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4)0℃時(shí)，攪拌下，將甲磺酰氯(1.8mL，23.0mmol)加入到4-環(huán)己基-4-羥甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，3，(3.42g，11.48mmol)和三乙基胺(4.8mL，2.8mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。然后，將反應(yīng)溶液升至室溫并攪拌1小時(shí)。用飽和的NaHCO3溶液結(jié)束反應(yīng)，并用二氯甲烷(50mL)萃取所得混合物兩次。合并有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮，以定量的收率得到所需的產(chǎn)物。該物質(zhì)無(wú)需純化即用于下一步驟。
制備4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5)向4-環(huán)己基-4-甲磺酰氧甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(39g，103.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中加入三唑化鈉(38g，415.2mmol)。將所得溶液在100℃下加熱24小時(shí)，然后冷卻至室溫。減壓下除去溶劑，并用二氧化硅純化粗產(chǎn)物(乙酸乙酯∶己烷(80∶20))，以得到28.7g(79.7％收率)所需的無(wú)色固體狀化合物。1H NMR(CD3OD)δ0.95-1.90(m，15H)，1.46(s，9H)，3.45-3.55(m，4H)，4.34(s，2H)，7.99(s，1H)，8.48(s，1H)。MS(ESI)m/z 349，(M+H+)，371(M+Na+)制備4-環(huán)己基-4-疊氮甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(6)向4-環(huán)己基-4-甲磺酰氧甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，4，(2.42g，6.73mmol)的DMF(25mL)溶液中加入疊氮化鈉(1.32g，20.2mmol)，并在100℃下將混合物加熱攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)冷卻，然后用水終止反應(yīng)。用EtOAc(30mL)萃取所得溶液，干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮，以得到棕色油狀粗產(chǎn)物，其用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑，在硅膠上通過(guò)層析法純化，以76％的收率(1.91g)得到所需的無(wú)色油狀產(chǎn)物。
中間體醛7可用于制備各種W2單元。
試劑和條件(a)(CH3CH2CH2)4NRuO4；4-甲基嗎啉-N-氧化物；3分子篩；室溫，1小時(shí)。
制備4-環(huán)己基-4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(7)在氬保護(hù)氣氛和室溫下，向混合4-環(huán)己基-4-羥甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，3，(1.0g，3.36mmol)、4-甲基嗎啉-N-氧化物(0.54g，4.64mmol)和分子篩(0.5g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入過(guò)釕酸四丙銨鹽(35.5mg)。將該混合物攪拌30分鐘至1小時(shí)，之后，將溶液通過(guò)一層二氧化硅過(guò)濾，并在真空下除去溶劑，以得到所需的無(wú)色油狀產(chǎn)物，該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。MS(ESI)m/z 318，(M+Na+)。
下列為可由醛7制備的官能團(tuán)和官能團(tuán)前體的非限制性實(shí)施例。
試劑和條件(a)(CH3O)3P(O)CH2CO2CH3，DBU，CH3CN；室溫，1小時(shí)。(b)H2Pd/C，MeOH；室溫，2小時(shí)。(c)DIBAL，CH2Cl2；室溫，40分鐘。(d)TosMIC，NaCN，EtOH；室溫，3小時(shí)。
制備4-環(huán)己基-4-(2-甲酯乙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8)在氬保護(hù)氣氛和室溫下，向磷?；宜崛柞?1.41mL，8.72mmole)、氯化鋰(477mg，11.3mmole)和1，8-二氮雙環(huán)[4.3.0]十一-7-烯(DBU)(1.55mL，11.3mmole)的無(wú)水乙腈(25mL)溶液中加入4-環(huán)己基-4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯，7，(2.58mg，8.72mmole)。將該混合物攪拌1小時(shí)，然后減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物用二氧化硅純化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1，Rf＝0.78)，以得到2.64g(86％收率)所需化合物。
制備4-環(huán)己基-4-(2-甲酯乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9)在氬保護(hù)氣氛下，向4-環(huán)己基-4-(2-甲酯乙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，8，(2.64g，7.5mmole)的甲醇(30mL)溶液中加入10％碳載鈀(120mg)。用氫氣吹洗混合物，然后在常壓下氫氣氛中，攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)一薄層硅藻土過(guò)濾，并減壓下濃縮濾液。粗產(chǎn)物用二氧化硅純化，以得到2.57g(97％收率)所需化合物。
制備4-環(huán)己基-4-(3-氧代丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10)向冷卻了的(-78℃)4-環(huán)己基-4-(2-甲酯乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，9，(1.0g，2.833mmole)的40mL無(wú)水二氯甲烷溶液中加入二異丁基氫化鋁(5.75mL，1M，5.75mmole)。該反應(yīng)在室溫下攪拌40分鐘后，加入甲醇(3mL)和水(20mL)終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物升至室溫，分出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮，以得到915mg(＞99％收率)無(wú)色油狀所需化合物。
制備4-環(huán)己基-4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(11)室溫下，用甲苯磺?；谆愲?tosMIC)(176mg，0.93mmole)和氰化鈉(6mg)處理4-環(huán)己基-4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，10，(300mg，0.93)的乙醇(10mL)溶液3小時(shí)。減壓下除去溶劑，并加入氨的甲醇溶液(2M，10mL)。該混合物在封管中攪拌過(guò)夜。然后，減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，并用氯仿提取殘余物，用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，并濃縮得到紅色的油。殘余物用二氧化硅純化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1，Rf＝0.58)，以得到141mg(42％收率)所需產(chǎn)物。
包括本發(fā)明黑皮素受體配體類別I的化合物為4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基哌啶，其具有下列通用骨架
其中R和R2定義于本文下表I中。
表1
下列為用于制備本發(fā)明黑皮素受體配體類別I所包括的類似物的方案。
試劑和條件(a)TFA/CH2Cl2/H2O；室溫，1小時(shí)。
試劑和條件(b)HOBt，NMM，EDCI，DMF；室溫，6小時(shí)。
試劑和條件(c)TFA/CH2Cl2/H2O；室溫，1小時(shí)。
實(shí)施例12-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮(14)制備4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶(12)向三氟乙酸/二氯甲烷/水(1∶1∶0.1，10mL)的溶液中加入4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，5，(3.5g，10mmol)，加入本文上面步驟中所獲得的殘余物，并且將反應(yīng)混合物攪拌30至60分鐘。然后，在真空下濃縮反應(yīng)液，并分配于NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間。在真空下濃縮有機(jī)相，并通過(guò)HPLC用硅膠純化粗產(chǎn)物，以得到所需產(chǎn)物。
制備[1-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(13)向4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶，12，(2.16g，8.74mmol)、(R)-2-N-(叔丁氧羰基)-氨基-3-(4-氯)苯基丙酸[Boc-D-Ph(p-Cl)-OH](2.65g，9.18mmol)、1-羥基苯并三唑(2.36g，17.5mmol)、N-甲基嗎啉(35.0mmol，3.83mL)的DMF(30mL)溶液中分批加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.16g，11.4mmol)。將反應(yīng)物攪拌6小時(shí)，其后加入NH4Cl水溶液終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，并干燥合并的有機(jī)層，在真空下濃縮，并用硅膠純化所得粗產(chǎn)物，以得到所需產(chǎn)物。
制備2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮(14)將三氟乙酸/二氯甲烷/水(1∶1∶0.1，5mL)的溶液加入到[1-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，13，(3.5g，6.65mmol)中，并且將反應(yīng)混合物攪拌30至60分鐘。然后，在真空下濃縮反應(yīng)液，并分配于NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間。在真空下濃縮有機(jī)相，并通過(guò)HPLC用硅膠純化粗產(chǎn)物，以得到所需產(chǎn)物。
下列方案使用用于制備其它類別I類似物的中間體6。
試劑和條件(a)TFA/CH2Cl2/H2O；室溫，1小時(shí)。
試劑和條件(b)EDCI，HOBt，NMM；室溫，18小時(shí)。
試劑和條件(c)TFA/CH2Cl2/H2O；室溫，1小時(shí)。
試劑和條件(d)H2Pd/C，吡啶，MeOH；室溫，2小時(shí)。
實(shí)施例22-(R)-氨基-1-(4-氨基甲基-4-環(huán)己基哌啶-1-基)-3-(4-氯苯基)-丙-1-酮(18)制備4-疊氮甲基-4-環(huán)己基哌啶(15)將三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(1∶1∶0.1，20mL)的即用型溶液加入到4-疊氮甲基-4-環(huán)己基哌啶-1-羧酸叔丁酯，6，(1.91g，5.92mmole)中，并攪拌反應(yīng)混合物0.5至1.0小時(shí)。然后減壓下濃縮該反應(yīng)液，并分配于碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。分出有機(jī)相，并在減壓下除去溶劑。粗殘余物用制備型HPLC純化，以得到1.32g(100％收率)所需產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。MS(ESI)m/z 223，(M+H+)制備[2-(4-疊氮甲基-4-環(huán)己基哌啶-1-基)-1-R-(4-氯芐基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(16)向4-疊氮甲基-4-環(huán)己基哌啶，15，(1.95g，8.74mmol)、2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氯苯基)丙酸(2.65g，9.18mmol)、1-羥基苯并三唑(2.36g，17.5mmol)、4-甲基嗎啉(35.0mmole，3.83mL)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺(2.16g，11.4mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。然后加入氯化銨水溶液，并用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。通過(guò)層析法純化粗產(chǎn)物，以得到3.35g(76％收率)標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z504，(M+H+)制備2-(R)-氨基-1-(4-疊氮甲基-4-環(huán)己基哌啶-1-基)-3-(4-氯苯基)丙-1-酮(17)將三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(1∶1∶0.1，15mL)的即用型溶液加入到[2-(4-疊氮甲基-4-環(huán)己基哌啶-1-基)-1-R-(4-氯芐基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，16，(3.35g，6.65mmole)中，并將反應(yīng)混合物攪拌0.5至1.0小時(shí)。減壓下濃縮該混合物，并分配于碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。分出有機(jī)相，并在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，以得到2.68g(99％收率)所需產(chǎn)物。MS(ESI)m/z 404，(M+H+)制備2-(R)-氨基-1-(4-氨基甲基-4-環(huán)己基哌啶-1-基)-3-(4-氯苯基)丙-1-酮(18)在氬保護(hù)氣氛下，向2-(R)-氨基-1-(4-疊氮甲基-4-環(huán)己基哌啶-1-基)-3-(4-氯苯基)丙-1-酮，17，(2.68，6.7mmole)和吡啶(5mL)的甲醇(25mL)溶液中加入碳載鈀(5％，150mg)。用氫氣流吹洗混合物，然后在常壓下氫氣氛中，攪拌2小時(shí)。然后通過(guò)一薄層硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，以得到2.4g(96％)所需化合物。
下列方案使用用于制備其它類別I類似物的中間體16。
試劑和條件(a)H2Pd/C，吡啶，MeOH；室溫，2小時(shí)。
試劑和條件(b)CH3NCS，CH2Cl2；室溫，2小時(shí)。
試劑和條件(c)TFA/CH2Cl2/H2O；室溫，1小時(shí)。
實(shí)施例31-{1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙?；鵠-4-環(huán)己基哌啶-4-基甲基}-3-甲基硫脲(21)制備[2-(4-氨基乙基-4-環(huán)己基哌啶-1-基)-1-R-(4-氯芐基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(19)在氬保護(hù)氣氛下，向[2-(4-疊氮甲基-4-環(huán)己基哌啶-1-基)-1-(R)-(4-氯芐基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，16，(5.04g，10mmole)和吡啶(10mL)的甲醇(50mL)溶液中加入碳載鈀(5％，300mg)。用氫氣流吹洗混合物，然后在常壓下氫氣氛中，攪拌2小時(shí)。然后通過(guò)一薄層硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，以得到4.6g(96％)所需化合物。
制備(1-(4-氯芐基)-2-{4-環(huán)己基-4-[(3-甲基硫脲基)-甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(20)室溫?cái)嚢柘?，向[2-(4-氨基乙基-4-環(huán)己基哌啶-1-基)-1-R-(4-氯芐基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，19，(46mg，0.096mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入異硫氰酸甲酯(10mg，0.11mmol)，并持續(xù)攪拌2小時(shí)。減壓下除去溶劑，并用二乙醚洗滌殘余物，以得到所需化合物。
制備1-{1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙?；鵠-4-環(huán)己基哌啶-4-基甲基}-3-甲基硫脲(21)將三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(1∶1∶0.1，2mL)的即用型溶液加入到(1-(4-氯芐基)-2-{4-環(huán)己基-4-[(3-甲基硫脲基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯，20，(0.5g，1mmol)中，并將反應(yīng)混合物攪拌0.5至1.0小時(shí)。減壓下濃縮該混合物，并分配于碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。分出有機(jī)相，并在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化，以得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(100％)。
下列方案使用用于制備其它類別I類似物的中間體6。
試劑和條件(b)Pd；室溫，18小時(shí)。
試劑和條件(c)TFA/CH2Cl2/H2O；室溫，1小時(shí)。
實(shí)施例4N-{1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙?；鵠-4-環(huán)己基-哌啶-4-基甲基}-胍(24)制備{2-[4-環(huán)己基-4-(二芐氧羰基胍基)哌啶-1-基]-1-(4-氯芐基)-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(22)攪拌下，將氯化汞(II)(401mg，0.48mmol)加入到[2-(4-氨基乙基-4-環(huán)己基哌啶-1-基)-1-R-(4-氯芐基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，19，(588mg，1.23mmol)、1，3-雙(苯酰氧基羰基)-2-甲基假硫代脲(441mg，1.23mmol)和三乙基胺(0.62mL，5.64mmol)的DMF(15mL)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋并通過(guò)一層硅藻土過(guò)濾。在真空下濃縮濾液，并用二氧化硅純化殘余物，以得到所需產(chǎn)物。
制備[1-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-胍基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(23)在氬保護(hù)氣氛下，向{2-[4-環(huán)己基-4-(二芐氧羰基胍基)哌啶-1-基]-1-(4-氯芐基)-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯22(100mg)的MeOH(3mL)溶液中加入10％的Pd/C(12g)。用氫氣流吹洗所得漿液，然后在氫氣氛中，攪拌2小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物通過(guò)一薄層硅藻土過(guò)濾，以除去催化劑，并在真空下濃縮濾液，以得到所需產(chǎn)物。
制備N-{1-[2-氧基-3-(4-氯苯基)丙?；鵠-4-環(huán)己基哌啶-4-基甲基}胍(24)將三氟乙酸/二氯甲烷/水(1∶1∶0.1，20mL)的溶液加入到[1-(4-氯芐基)-2-(4-環(huán)己基-4-胍基甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，23，(5.24g，6.65mmol)中，并且將反應(yīng)混合物攪拌30至60分鐘。然后，在真空下濃縮反應(yīng)液，并分配于NaHCO3水溶液和乙酸乙酯之間。在真空下濃縮有機(jī)相，并通過(guò)HPLC用硅膠純化粗產(chǎn)物，以得到所需產(chǎn)物。
下列方案使用用于制備其它類別I類似物的中間體3。
試劑和條件(a)(i)2-氨基噻唑，甲苯；回流18小時(shí)；(ii)HB(AcO)3，室溫，3小時(shí)。
試劑和條件(b)TFA/CH2Cl2/H2O；室溫，1小時(shí)。
試劑和條件(c)EDCI，HOBt，NMM；室溫，18小時(shí)。
試劑和條件(d)TFA/CH2Cl2/H2O；室溫，1小時(shí)。
實(shí)施例52-R-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-環(huán)己基-4-(噻唑-2-基氨基甲基)哌啶-1-基]丙-1-酮(28)制備4-環(huán)己基-4-(噻唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(25)將4-環(huán)己基-4-甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯，3，(296mg，1.0mmol)和2-氨基噻唑(103mg，1.0mmol)溶于甲苯(15mL)中，并使用Dean-Stark裝置使該混合物回流過(guò)夜。然后，冷卻該溶液至室溫，并加入三乙酰氧基硼氫化鈉。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋。用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。減壓下除去溶劑，并通過(guò)制備型HPLC純化殘余物，以得到312mg(82％收率)所需化合物。MS(ESI)m/z 380(M+H+)制備(4-環(huán)己基哌啶-4-基甲基)-噻唑-2-基胺(26)將三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(1∶1∶0.1，7mL)的即用型溶液加入到4-環(huán)己基-4-(噻唑-2-基氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，25，(312mg，0.82mmol)中，并攪拌反應(yīng)混合物0.5至1.0小時(shí)。然后減壓下濃縮該混合物，并分配于碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。分出有機(jī)相，并在減壓下除去溶劑。粗殘余物用制備型HPLC純化，以得到220mg(96％收率)所需產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。
制備{1-(R)-(4-氯芐基)-2-[4-環(huán)己基-4-(噻唑-2-基氨基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(27)向(4-環(huán)己基-哌啶-4-基甲基)-噻唑-2-基胺，26，(39mg，0.14mmol)、2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氯苯基)丙酸(44mg，0.147mmol)、1-羥基苯并三唑(38mg，0.28mmol)、4-甲基嗎啉(0.56mmole，62□L)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺(35mg，0.183mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。然后加入氯化銨水溶液，并用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物用二氧化硅純化，以得到48mg(61％收率)所需化合物。MS(ESI)m/z 561(M+H+)制備2-(R)-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-環(huán)己基-4-(噻唑-2-基氨基甲基)哌啶-1-基]丙-1-酮(28)將三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(1∶1∶0.1，3mL)的即用型溶液加入到{1-R-(4-氯芐基)-2-[4-環(huán)己基-4-(噻唑-2-基氨基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯，27，(48mg，0.086mmole)中，并將反應(yīng)混合物攪拌0.5至1.0小時(shí)。然后減壓下濃縮該混合物，并分配于碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。減壓下除去溶劑，并用制備型HPLC純化殘余物，以得到40mg，(99％收率)所需產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。MS(ESI)m/z 461(M+H+)包括本發(fā)明黑皮素受體配體類別II的化合物為4-環(huán)己基-4-[1，2，4]三唑-1-基哌啶，其具有下列通用骨架
其中R和R2定義于本文下表II中。
表II
下列為用于制備本發(fā)明黑皮素受體配體類別II所包括的類似物的方案。
試劑和條件(a)乙腈基膦酸二甲酯，LiCl，DBU；室溫，1小時(shí)。
試劑和條件(b)H2，NH3，Raney Ni；室溫，6小時(shí)。
試劑和條件(c)HgCl2，CbzNHC(SCH3)＝NCbz，TEA，DMF；室溫，1小時(shí)。
試劑和條件(d)TFA/CH2Cl2/H2O；室溫，1小時(shí)。
試劑和條件(e)EDCI，NMM，HOBt，DMF；室溫，18小時(shí)。
試劑和條件(f)H2，Pd/C，MeOH；室溫，2小時(shí)。

試劑和條件(g)TFA/CH2Cl2/H2O；室溫，1小時(shí)。
實(shí)施例6[2-[4-環(huán)己基-4-(3-胍基丙基)哌啶-1-基]-1-R-(4-氟芐基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(34)制備4-(2-氰乙烯基)-4-環(huán)己基哌啶-1-羧酸叔丁酯(29)在氬保護(hù)氣氛和室溫下，向乙腈基膦酸二甲酯(0.78mL，4.02mmol)、LiCl(184mg，4.02mmol)和DBU(0.55mL，4.02mmol)的無(wú)水乙腈(25mL)溶液中加入4-環(huán)己基-4-甲?；哙?1-羧酸叔丁酯，7，(992mg，3.35mmol)。將該混合物攪拌1小時(shí)，并在真空下除去溶劑。所得粗產(chǎn)物以二氯甲烷/甲醇(15∶1)作為洗脫劑，通過(guò)硅膠純化，以定量的收率得到所需產(chǎn)物。
制備4-(3-氨丙基)-4-環(huán)己基哌啶-1-羧酸叔丁酯(30)向4-(2-氰乙烯基)-4-環(huán)己基哌啶-1-羧酸叔丁酯，29，(800mg，2.35mmol)的MeOH(33mL)溶液中加入氨水(16mL)和Raney Ni(50mg)。用氮?dú)鈴姆磻?yīng)混合物中除去氣體，用氫氣吹洗該混合物，并在氫氣氛(45psi(310kPa))和室溫下，在標(biāo)準(zhǔn)氫化裝置上搖動(dòng)6小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液以除去催化劑，并在真空下除去溶劑，以定量的收率得到所需的無(wú)色粘稠油狀產(chǎn)物。
制備4-環(huán)己基-4-(3-二芐氧羰基胍丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(31)攪拌下，將氯化汞(II)(401mg，0.48mmol)加入到4-(3-氨丙基)-4-環(huán)己基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，30，(425mg，1.23mmole)、1，3-雙(苯酰氧基羰基)-2-甲基-2-假硫代脲(441mg，1.23mmol)和三乙基胺(0.62mL，5.64mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1.0小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋，并通過(guò)一層硅藻土過(guò)濾。減壓下濃縮濾液，并用二氧化硅純化該殘余物(二氯甲烷/丙酮，3∶1)，以得到629mg(78％收率)所需無(wú)色固體狀化合物。
制備N-[3-(4-環(huán)己基哌啶-4-基)丙基]-二芐氧羰基胍(32)將三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(1∶1∶0.1，11mL)的即用型溶液加入到4-環(huán)己基-4-(3-二芐氧羰基胍丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，31，(300mg，0.46mmole)中，并攪拌反應(yīng)混合物0.5至1.0小時(shí)。然后減壓下濃縮該混合物，并分配于碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。分出有機(jī)相，并在減壓下濃縮該有機(jī)相。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，以得到254mg(＞99％收率)所需化合物。
制備[2-[4-環(huán)己基-4-(3-二芐氧羰基胍丙基)哌啶-1-基]-1-R-(4-氟芐基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(33)向N-[3-(4-環(huán)己基哌啶-4-基)丙基]二芐氧羰基胍，32，(36mg，0.055mmol)、2-(R)叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酸(18.6mg，0.055mmol)、1-羥基苯并三唑(14.9mg，0.11mmol)、4-甲基嗎啉(0.22mmole，24ul)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺(14mg，0.07mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。然后加入氯化銨水溶液，并用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液。分出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物用二氧化硅純化，以得到35mg(77％收率)所需化合物。MS(ESI)m/z 800，(M+H+)。
制備[2-[4-環(huán)己基-4-(3-胍丙基)哌啶-1-基]-1-R-(4-氟芐基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(34)在氬保護(hù)氣氛下，向[2-[4-環(huán)己基-4-(3-二芐氧羰基胍丙基)哌啶-1-基]-1-(R)-(4-氟芐基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，33，(100mg)的甲醇(3mL)溶液中加入10％的碳載鈀(12mg)。用氫氣流吹洗混合物，然后在常壓下氫氣氛中，攪拌2小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物通過(guò)一薄層硅藻土過(guò)濾，并在減壓下濃縮濾液。粗殘余物用制備型HPLC純化，以得到18mg(98％收率)所需產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽。mS(ESI)m/z 532，(M+H+)。
制備N-(3-{1-[2-氨基-3-(4-氧苯基)丙?；鵠-4-環(huán)己基哌啶-4-基}丙基)胍(35)將三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(1∶1∶0.1，11mL)的即用型溶液加入到[2-[4-環(huán)己基-4-(3-胍丙基)哌啶-1-基]-1-R-(4-氟芐基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，34，(35mg，0.042mmol)中，并將反應(yīng)混合物攪拌0.5至1.0小時(shí)。減壓下濃縮該混合物，并分配于碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。分出有機(jī)相，并在減壓下濃縮該有機(jī)相。MS(ESI)m/z 432，(M+H+)。
下面為依照本發(fā)明的黑皮素受體配體的非限制性實(shí)施例。
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)己基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-[4，4’]二哌啶-1-基)丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(1’-甲磺酰基-4-[1，2，4]三唑-1-y-[4，4’]二哌啶-1-基)丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[1’-甲磺?；?4-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基-[4，4’]二哌啶-1-基]丙1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基-[4，4’]二哌啶-1-基]丙1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)己基-4-吡咯-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-環(huán)己基-4-(1H-咪唑-4-基甲基)哌啶-1-基]丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-環(huán)己基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)哌啶-1-基]丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)己基-4-噻吩-2-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)戊基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)戊基-4-吡咯-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-環(huán)戊基-4-(1H-咪唑-4-基甲基)哌啶-1-基]丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-環(huán)戊基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)哌啶-1-基]丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)戊基-4-噻吩-2-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)丙基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)丙基-4-吡咯-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-環(huán)丙基-4-(1H-咪唑-4-基甲基)哌啶-1-基]丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-環(huán)丙基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)哌啶-1-基]丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)丙基-4-噻吩-2-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)丙基甲基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-環(huán)庚基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4’-咪唑-1-基甲基-[1，4’]二哌啶-1’-基)丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-咪唑-1-基甲基-[4，4’]二哌啶-1-基)丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-咪唑-1-基甲基-1’-甲磺?；?[4，4’]二哌啶-1-基)丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(1’-乙?；?4-咪唑-1-基甲基-[4，4’]二哌啶-1-基)丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4’-(5H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-[1，4’]二哌啶-1’-基)丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-(2-咪唑-1-基乙基)-1’-甲磺酰基-[4，4’]二哌啶-1-基)丙-1-酮；1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)-丙酰基]-4-環(huán)己基哌啶-4-羧酸[1，2，4]三唑-4-基酰胺；1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)-丙?；鵠-4-環(huán)己基哌啶-4-羧酸(2-甲基-3H-咪唑-4-基)酰胺；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-環(huán)己基-4-(2-咪唑-1-基乙基)哌啶-1-基]丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-環(huán)丙基-4-(2-咪唑-1-基乙基)哌啶-1-基]丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-環(huán)丙基甲基-4-(2-咪唑-1-基乙基)哌啶-1-基]丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-噻吩-2-基-4-(2-咪唑-1-基乙基)哌啶-1-基]丙-1-酮；2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-[4-(2-亞甲基環(huán)戊基)甲基-4-(2-咪唑-1-基乙基)哌啶-1-基]丙-1-酮；2-{1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙?；鵠-4-(2-咪唑-1-基乙基)哌啶-4-基甲基}環(huán)戊酮；2-{1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙?；鵠-4-咪唑-1-基甲基哌啶-4-基甲基}環(huán)戊酮；2-{1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙?；鵠-4-環(huán)己基哌啶-4-羧酸(1H-[1，2，4]三唑-3-基)酰胺；
2-{1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙?；鵠-4-環(huán)己基哌啶-4-羧酸(1-乙酰基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)酰胺；2-{1-[2-氨基-3-(4-氯苯基)丙?；鵠-4-環(huán)己基哌啶-4-羧酸(1-甲磺?；?1H-[1，2，4]三唑-3-基)酰胺；配方本發(fā)明還涉及包括依照本發(fā)明的黑皮素受體配體的組合物或制劑。一般地，本發(fā)明的組合物包括a)一種或多種有效量的依照本發(fā)明的黑皮素受體配體；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
本發(fā)明組合物典型地以單位劑型提供。對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)“單位劑型”在本發(fā)明中定義為包括有效量的一種或多種黑皮素受體配體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含為約1mg至約750mg的一種或多種黑皮素受體配體，而在其它實(shí)施方案中，該組合物分別包含為約3mg至約500mg，或?yàn)榧s5mg至約300mg的一種或多種黑皮素受體配體。
對(duì)于本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“賦形劑”和“載體”遍及本發(fā)明的描述中可互換使用，并且所述術(shù)語(yǔ)在本文中是指“能用于實(shí)施配制安全有效的藥物組合物的成分”。
配制人員將會(huì)理解，賦形劑主要用于遞送安全、穩(wěn)定和官能化的藥物，它們不僅作為總遞送賦形劑的一部分，也是用于使受體有效吸收活性成分的工具。賦形劑可以作為惰性填充劑而簡(jiǎn)單直接地發(fā)揮作用，或者如本發(fā)明使用的，賦形劑可以是部分的pH穩(wěn)定系統(tǒng)或包衣，以保證成分安全地遞送至胃。配制人員也可利用如下事實(shí)，即本發(fā)明的化合物具有改進(jìn)的細(xì)胞效力、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)以及改進(jìn)的口服生物利用度。
可以用作可藥用賦形劑或其組分的物質(zhì)的非限制性實(shí)施例包括糖，特別是乳糖、葡萄糖和蔗糖、山梨醇、甘露糖醇；淀粉，特別是玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素及其衍生物，特別是羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；植物油、丙二醇、甘油和聚乙二醇；瓊脂；藻酸；潤(rùn)濕劑和潤(rùn)滑劑，特別是月桂基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；片劑，穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無(wú)熱原水；等滲鹽水；以及緩沖劑。
標(biāo)準(zhǔn)藥物配制技術(shù)公開(kāi)于Remin gton的“Pharmaceutical Sciences”(MackPublishing Company，Easton，Pa.)最新版和“Peptide and Protein DrugDelivery”(Marcel Dekker，NY，1991)中。用于制備本發(fā)明組合物的劑型或與下文所述使用方法相容的劑型描述于下列文獻(xiàn)中，所有文獻(xiàn)均引入本文以供參考“Modern Pharmaceutics”，第9章和第10章，(Banker & Rhodes編輯，1979)；Lieberman等人的“Pharmaceutical Dosage FormsTablets”(1981)；和Ansel的“Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms”第2版(1976)。
本發(fā)明還涉及化合物的形式，其在正常人或高等哺乳動(dòng)物的生理學(xué)條件下可釋放本發(fā)明所述的化合物。這方面的一個(gè)迭代包括本發(fā)明所述類似物的可藥用的鹽。為了與遞送模式、賦形劑等相容的目的，配制人員可選擇本類似物的一種成鹽形式而不選另一種，因?yàn)樵摶衔镒陨硎悄芫徍捅景l(fā)明所述的疾病過(guò)程的活性物質(zhì)種類。
與這個(gè)方面相關(guān)的為本發(fā)明類似物的各種前體或“前藥”形式。需要將本發(fā)明的化合物配制成這樣的化學(xué)物質(zhì)其自身不是本發(fā)明所述的黑皮素受體，但當(dāng)它們被遞送至人或高等哺乳動(dòng)物體內(nèi)時(shí)，它們卻是本類似物的形式，能通過(guò)身體正常功能(特別是存在于胃、血清中的酶)的催化而發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，所述化學(xué)反應(yīng)可釋放母體類似物。或可供選擇地，在發(fā)生將黑皮素受體配體釋放為其活性形式的變化之前，所述“前藥”形式可穿過(guò)血液/腦壁障。術(shù)語(yǔ)“前藥”涉及這些物質(zhì)種類，其在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為活性藥物。
使用方法本發(fā)明還涉及控制一種或多種黑皮素受體(MC-3或MC-4)調(diào)節(jié)或黑皮素受體調(diào)控的哺乳動(dòng)物疾病或狀況的方法，所述方法包括給人或高等哺乳動(dòng)物施用有效量的組合物的步驟，所述組合物包括一種或多種依照本發(fā)明的黑皮素受體配體。
因?yàn)楸景l(fā)明的黑皮素受體配體能以一定的方式遞送以到達(dá)多于一個(gè)的控制位點(diǎn)，所以它們可以同時(shí)調(diào)節(jié)多于一種的疾病狀態(tài)。由可刺激MC-3或MC-4受體的拮抗劑或激動(dòng)劑所導(dǎo)致的疾病的非限制性實(shí)施例包括，肥胖和其它體重病癥，特別是厭食和惡病質(zhì)。因此，使用本發(fā)明的黑皮素受體配體可影響各種由體重失調(diào)所引起的疾病、病狀、病癥或綜合癥，特別是胰島素抵抗力、葡萄糖不耐癥、類型-2糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病、血壓上升、高血壓、血脂異常、癌(如子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、乳房癌、前列腺癌、膽囊癌、結(jié)腸癌)、月經(jīng)紊亂、多毛癥、不育不孕、膽囊疾病、限制性肺疾病、睡眠窒息、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎和其它血栓栓子疾病。
MC-3和MC-4受體配體在治療與行為、記憶(包括學(xué)習(xí))、心血管功能、炎癥、膿毒癥、心原性休克和低血容量性休克、性功能障礙、陰莖勃起、肌肉萎縮、神經(jīng)生長(zhǎng)與修復(fù)、子宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)等有關(guān)的疾病方面也是有效的。
雖然本發(fā)明的黑皮素受體配體為離散的化學(xué)個(gè)體，但遞送方法或使用方法可與其它適宜的給藥系統(tǒng)相結(jié)合。例如，適用于本發(fā)明化合物的藥物遞送技術(shù)是將該化合物與能夠被轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)生物屏障的活性分子共軛(參見(jiàn)例如Zlokovic，B.V.的“Pharmaceutical Research”第12卷，第1395-1406頁(yè)(1995))。具體實(shí)施例構(gòu)成了本發(fā)明化合物與胰島素片段的偶合，從而實(shí)現(xiàn)透過(guò)血腦屏障運(yùn)輸(Fukuta，M.等人的“Pharmaceutical Res.”，第11卷，第1681-1688頁(yè)(1994))。對(duì)適用于本發(fā)明化合物的藥物遞送技術(shù)的總體回顧，可參見(jiàn)Zlokovic，B.V.的“Pharmaceutical Res.”，第12卷，第1395-1406頁(yè)(1995)和Pardridge，WM的“Pharmacol.Toxicol”，第71卷，第3-10頁(yè)(1992)。
方法可對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行功效評(píng)估，例如細(xì)胞因子抑制常數(shù)Ki的測(cè)量，可通過(guò)任何配制人員選用的方法獲得IC50值。
合適的檢測(cè)方法的非限制性實(shí)施例包括i)紫外可見(jiàn)光基質(zhì)酶檢測(cè)，描述于L.Al Reiter的“Int.J.Peptide ProteinRes.”，第43期，第87-96頁(yè)(1994)。
ii)熒光基質(zhì)酶檢測(cè)，描述于Thornberry等人的“Nature”，第356期，第768-774頁(yè)(1992)。
iii)PBMC細(xì)胞檢測(cè)，描述于2001年3月20日公布的Batchelor等人的美國(guó)專利6,204,261 B1。
iv)第二信使元素(如cAMP)的總結(jié)，描述于Chen等人的“Anal Biochem”，第226期，第349-54(1995)。
上述所有文獻(xiàn)均引入本文以供參考。
可使用本領(lǐng)域已知的各種方法，評(píng)估機(jī)能活性(體外預(yù)先篩分)。例如，第二信使的量度，如上面引用(iv)所述的cAMP，可通過(guò)CytosensorMicrophysiometer技術(shù)(Boyfield等人1996)來(lái)評(píng)估，或通過(guò)單獨(dú)使用本發(fā)明的化合物，或?qū)⒈景l(fā)明的化合物與天然或合成的MSH-肽相組合使用來(lái)評(píng)估。
與其它黑皮素受體相比，本發(fā)明化合物優(yōu)先(即選擇性地)與MC-4和/或MC-3相互影響。當(dāng)對(duì)人或其它動(dòng)物施用該化合物時(shí)，選擇性尤為重要，這可以將許多與其給藥有關(guān)的副作用減到最少。在本文中，化合物的MC-3/MC-4選擇性定義為化合物對(duì)MC-1受體的EC50值(“EC50-MC-1”)與化合物對(duì)MC-3/MC-4受體的EC50值(EC50-MC-3)/(EC50-MC-4)的比例，EC50值的測(cè)定如上所述。公式如下MC-3選擇性＝[EC50-MC-1]/[EC50-MC-3]MC-4選擇性＝[EC50-MC-1]/[EC50-MC-4]對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)，當(dāng)上述“MC-3-選擇性”比率為至少約10時(shí)，本文中將受體配體(類似物)定義為“選擇MC-3受體”。在其它處理、方法或組合物中，該值為至少約100，而對(duì)于本發(fā)明的其它實(shí)施方案，該選擇性為至少約500。
當(dāng)上述“MC-3-選擇性”比率為至少約10時(shí)，本文中的化合物定義為“選擇MC-4受體”。在其它處理、方法或組合物中，該值為至少約100，而對(duì)于本發(fā)明的其它實(shí)施方案，該選擇性為至少約500。
雖然已經(jīng)舉例說(shuō)明和描述了本發(fā)明的特定方面和其實(shí)施方案，但是對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以進(jìn)行各種其它變化和修改。因此有意識(shí)地在附加的權(quán)利要求書中包括屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。
權(quán)利要求
1.化合物，包括所有的對(duì)映和非對(duì)映形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R為取代或未取代的烴基單元，其選自；a)非芳族碳環(huán)；b)芳族碳環(huán)；c)非芳族雜環(huán)；d)芳族雜環(huán)；W1為具有下式的側(cè)鏈單元 R1選自i)氫；ii)C3-C8的非芳族碳環(huán)；iii)C6-C14的芳族碳環(huán)；iv)C1-C7的非芳族雜環(huán)；和v)C3-C13的芳族雜環(huán)；R3a和R3b各自獨(dú)立地選自i)氫；ii)甲基；和iii)R3a和R3b可合起來(lái)形成羰基單元；下標(biāo)x的值為0至10；W2為具有下式的側(cè)鏈單元 R2選自i)氫；ii) C3-C8的非芳族碳環(huán)；iii) C6-C14的芳族碳環(huán)；iv) C1-C7的非芳族雜環(huán)；v)C3-C13的芳族雜環(huán)；vi) -C(Y)R4；vii) -C(Y)2R4；viii) -C(Y)N(R4)2；ix) -C(Y)NR4N(R4)2；x)-CN；xi) -[C(R4)2]C(R4)2；xii) -N(R4)2；xiii) -NR4CN；xiv) -NR5C(Y)R4；xv) -NR5C(Y)N(R4)2；xvi) -NHN(R4)2；xvii) -NHOR4；xviii)-NO2；xix) -OR4；xx) 以及它們的組合；Y為-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR4、-R4，以及它們的組合；R4為氫、C1-C4的烷基、-OH，以及它們的組合；R5為氫、鹵素，以及它們的組合；M為氫或成鹽陽(yáng)離子；R3a和R3b與上面相同；下標(biāo)y的值為0至10。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R單元選自苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，5-二氟苯基、4-氯苯基、4-羥基苯基、4-甲基苯基和4-乙酰氧基苯基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W1具有下式-R1并且R1選自環(huán)己基、環(huán)丙基、環(huán)丙甲基、-環(huán)戊基、環(huán)庚基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基、1-乙?；哙?4-基、2-環(huán)戊酮、環(huán)戊酮-2-基甲基、2-亞甲基環(huán)戊基甲基和噻吩-2-基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的的化合物，其中R2為短鏈取代或未取代的酰胺，所述酰胺選自-C(O)NHCH3；-C(O)NHCH2CH3；-C(O)NHCH(CH3)2；-C(O)NHCH2CH2CH3；-C(O)NH2；-C(O)NHCH2CH2CH2CH3；-C(O)NHCH2CH(CH3)2；-C(O)NHCH2CH＝CHCH3；-C(O)NHCH2CH2CH(CH3)2；-C(O)NHCH2C(CH3)3；-C(O)NHCH2CH2SCH3；-C(O)NHCH2CH2OH；-NHC(O)CH3；-NHC(O)CH2CH3；和-NHC(O)CH2CH2CH3。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W2單元具有下式-(CH2)y-R2下標(biāo)y為1、2或3，并且R2選自A)包含2位氮原子的5元環(huán)i)具有下式的噻唑基、2-甲基噻唑基、4-甲基噻唑基、5-甲基噻唑基 ii)具有下式的1，3，4-噻二唑基、2-甲基-1，3，4-噻二唑基 iii)具有下式的1，2，5-噻二唑基、3-甲基-1，2，5-噻二唑基 iv)具有下式的噁唑基、2-甲基噁唑基、4-甲基噁唑基、5-甲基噁唑基 v)具有下式的咪唑基、2-甲基咪唑基、5-甲基咪唑基 vi)具有下式的5-甲基-1，2，4-噁二唑基、2-甲基-1，3，4-噁二唑基、5-氨基-1，2，4-噁二唑基 vii)具有下式的1，2-二氫[1，2，4]三唑-3-酮-1-基、2-甲基-1，2-二氫[1，2，4]三唑-3-酮-5-基 viii)具有下式的噁唑烷-2-酮-3-基、4，4-二甲基噁唑烷-2-酮-3-基、咪唑啉-2-酮-1-基、1-甲基咪唑啉-2-酮-1-基 或ix)具有下式的2-甲基-1，3，4-噁二唑基、2-氨基-1，3，4-噁二唑基、2-(N，N-二甲氨基)-1，3，4-噁二唑基 和B)具有多于2個(gè)氮原子的5元環(huán)，其選自i)具有下式的三唑 或ii)具有下式的四唑
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式 其中R選自苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，5-二氟苯基、4-氯苯基、4-羥基苯基、4-甲基苯基和4-乙酰氧基苯基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W1具有下式-R1R1選自哌啶-1-基、哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基、1-乙?；哙?4-基、2-環(huán)戊酮、環(huán)戊酮-2-基甲基、2-亞甲基環(huán)戊基甲基和噻吩-2-基；并且W2單元具有下式-(CH2)y-R2下標(biāo)y為1、2或3，并且R2選自a)-C(O)N(R4)2；b)-C(O)NR4N(R4)2；c)-NR4C(O)N(R4)2；和d)-NR4C(＝NR4)N(R4)2R4為氫、甲基、-NO2、-CN，以及它們的組合。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式 其中R選自苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，5-二氟苯基、4-氯苯基、4-羥基苯基、4-甲基苯基和4-乙酰氧基苯基，R4為氫、甲基、-CN、-NO2，以及它們的組合。
8.化合物或其可藥用的鹽，所述化合物或其可藥用的鹽具有下式 或 其中R為取代或未取代的芳族碳環(huán)；W2為具有下式的側(cè)鏈單元-(CH2)y-R2R2選自i) 氫；ii) C3-C8的非芳族碳環(huán)；iii) C6-C14的芳族碳環(huán)；iv) C1-C7的非芳族雜環(huán)；v) C3-C13的芳族雜環(huán)；vi) -C(Y)R4；vii) -C(Y)2R4；viii)-C(Y)N(R4)2；ix) -C(Y)NR4N(R4)2；x) -CN；xi) -[C(R4)2]C(R4)2；xii) -N(R4)2；xiii)-NR4CN；xiv) -NR5C(Y)R4；xv) -NR5C(Y)N(R4)2；xvi) -NHN(R4)2；xvii) -NHOR4；xviii)-NO2；xix) -OR4；xx) 以及它們的組合；Y為-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR4、-R4，以及它們的組合；R4為氫、C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、-OH、-CN、-NO2，以及它們的組合；R5為氫、鹵素，以及它們的組合；M為氫或成鹽陽(yáng)離子；y為值為1、2或3的下標(biāo)。
9.組合物，所述組合物包括A)有效量的一種或多種黑皮素受體配體，所述配體具有所有的對(duì)映體和非對(duì)映體形式或其可藥用的鹽，所述配體具有下式 其中R為取代或未取代的烴基單元，其選自a)非芳族碳環(huán)；b)芳族碳環(huán)；c)非芳族雜環(huán)；d)芳族雜環(huán)；W1為具有下式的側(cè)鏈單元 R1選自i) 氫；ii) C3-C8的非芳族碳環(huán)；iii)C6-C14的芳族碳環(huán)；iv) C1-C7的非芳族雜環(huán)；和v) C3-C13的芳族雜環(huán)；R3a和R3b各自獨(dú)立地選自i) 氫；ii) 甲基；和iii)R3a和R3b可合起來(lái)形成羰基單元；下標(biāo)x的值為0至10；W2為具有下式的側(cè)鏈單元 R2選自i) 氫；ii) C3-C8的非芳族碳環(huán)；iii) C6-C14的芳族碳環(huán)；iv) C1-C7的非芳族雜環(huán)；v) C3-C13的芳族雜環(huán)；vi) -C(Y)R4；vii) -C(Y)2R4；viii)-C(Y)N(R4)2；ix) -C(Y)NR4N(R4)2；x) -CN；xi) -[C(R4)2]C(R4)2；xii) -N(R4)2；xiii)-NR4CN；xiv) -NR5C(Y)R4；xv) -NR5C(Y)N(R4)2；xvi) -NHN(R4)2；xvii) -NHOR4；xviii)-NO2；xix) -OR4；xx) 以及它們的組合；Y為-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR4、-R4，以及它們的組合；R4為氫、C1-C4的烷基、-OH，以及它們的組合；R5為氫、鹵素，以及它們的組合；M為氫或成鹽陽(yáng)離子；R3a和R3b與上面相同；下標(biāo)y的值為0至10；和B)一種或多種可藥用的賦形劑。
10.用于控制人或高等哺乳動(dòng)物體重增加的方法，所述方法包括給所述人或高等哺乳動(dòng)物施用有效量的一種或多種黑皮素受體配體的步驟，所述配體具有所有的對(duì)映體和非對(duì)映體形式及其可藥用的鹽，所述配體具有下式 其中R為取代或未取代的烴基單元，其選自a)非芳族碳環(huán)；b)芳族碳環(huán)；c)非芳族雜環(huán)；d)芳族雜環(huán)；W1為具有下式的側(cè)鏈單元 R1選自i) 氫；ii) C3-C8的非芳族碳環(huán)；iii)C6-C14的芳族碳環(huán)；iv) C1-C7的非芳族雜環(huán)；和v) C3-C13的芳族雜環(huán)；R3a和R3b各自獨(dú)立地選自i) 氫；ii) 甲基；和iii)R3a和R3b可合起來(lái)形成羰基單元；下標(biāo)x的值為0至10；W2為具有下式的側(cè)鏈單元 R2選自i) 氫；ii) C3-C8的非芳族碳環(huán)；iii) C6-C14的芳族碳環(huán)；iv) C1-C7的非芳族雜環(huán)；v) C3-C13的芳族雜環(huán)；vi) -C(Y)R4；vii) -C(Y)2R4；viii)-C(Y)N(R4)2；ix) -C(Y)NR4N(R4)2；x) -CN；xi) -[C(R4)2]C(R4)2；xii) -N(R4)2；xiii)-NR4CN；xiv) -NR5C(Y)R4；xv) -NR5C(Y)N(R4)2；xvi) -NHN(R4)2；xvii) -NHOR4；xviii)-NO2；xix) -OR4；xx) 以及它們的組合；Y為-O-、-S-、＝O、＝S、＝NR4、-R4，以及它們的組合；R4為氫、C1-C4的烷基、-OH，以及它們的組合；R5為氫、鹵素，以及它們的組合；M為氫或成鹽陽(yáng)離子；R3a和R3b與上面相同；下標(biāo)y的值為0至10。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含4－取代哌啶環(huán)的化合物，該哌啶環(huán)連接著取代或未取代的烴基環(huán)。該化合物包括所有的對(duì)映和非對(duì)映形式及其可藥用的鹽，該化合物具有下式(I)其中優(yōu)選地，R為取代的芳基，W
文檔編號(hào)A61P9/12GK1655785SQ03812223
公開(kāi)日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2003年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月30日
發(fā)明者F·H·埃伯蒂諾, X·劉, M·G·索林斯基, J·A·沃斯, R·N·穆米 申請(qǐng)人:寶潔公司