專利名稱：新哌啶化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的具有極好的速激肽受體拮抗作用的哌啶化合物。
背景技術：
速激肽是一組神經肽的通用名，在哺乳動物中已經已知物質P(以下稱為SP)，神經激肽-A，和神經激肽-B。已知這些肽通過結合它們存在于體內的相應受體(神經激肽-1，神經激肽-2，神經激肽-3)而顯示各種類型的生物學活性。它們之中，SP是神經肽中具有最長歷史的那些中的一種，并已經被詳細研究。在1931年在馬腸管的提取物中證實它的存在，它是包含11個氨基酸的肽，其結構在1971年測定。
SP廣泛存在于周圍神經系統(tǒng)中，它具有生理學活性如血管舒張作用，血管通透性促進作用，平滑肌收縮作用，神經興奮性過度(神經元興奮)作用，唾液分泌作用，利尿作用，免疫作用等，以及初級感覺神經元的神經遞質功能。特別地，已知經疼痛刺激后從脊髓后角末端釋放的SP將疼痛信息轉移至次級神經元，從周圍末端釋放的SP誘導受體的炎癥反應。由這些事實，認為SP與各種疾病(例如疼痛，炎癥，變態(tài)反應，頻尿，小便失禁，呼吸疾病，精神疾病，抑郁，心神不安，嘔吐等)有關，而且認為SP與阿爾茨海默類型的癡呆有關[綜述Physiological Reviews，73卷，第229-308頁(1993)，Journal of Autonomic Pharmacology，13卷，第23-93頁(1993)]。
目前，作為上述各種疾病(特別是對于嘔吐，抑郁，排尿紊亂等)的治療劑，還未發(fā)現任何具有極好的速激肽受體拮抗作用(明確地，SP受體拮抗作用)而同時具有充分令人滿意的安全性、可持續(xù)性(代謝，體內動力學，和吸收)等的化合物。因此，一直在尋找一種具有極好的速激肽受體拮抗作用，并且具有充分令人滿意的臨床效果的化合物作為治療劑。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種化合物，其具有極好的速激肽受體拮抗作用和在安全性、可持續(xù)性(代謝，體內動力學和吸收)等方面具有令人滿意的臨床效果。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及由式[I]表示的哌啶化合物或其藥用鹽 其中環(huán)A表示任選取代的苯環(huán)，環(huán)B表示任選取代的苯環(huán)，R1表示任選取代的烷基，任選取代的羥基，取代的硫醇基，取代的羰基，取代的亞磺?；?，取代的磺酰基，或由下式表示的基團 其中R11和R12相同或不同，且各自為氫原子，取代的羰基，取代的磺?；芜x取代的烷基或含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子作為雜原子的雜環(huán)基團，其中雜環(huán)基團任選地被取代，并且包含在雜環(huán)基團中的氮原子任選地被氧化，或者R11和R12與相鄰氮原子一起形成選自以下各項的雜環(huán)哌啶子基，氮雜環(huán)庚基，吡咯烷子基(pyrrolidino)，咪唑烷基，六氫嘧啶基，噻唑烷基，嗎啉代基，三唑基，四唑基和嘌呤基，其中雜環(huán)基團被任選地取代，包含在雜環(huán)基團中的氮原子被任選地氧化，R2表示氫原子，任選取代的羥基，任選取代的氨基，任選取代的烷基，取代的羰基或鹵素原子，Z表示氧原子或由-N(R3)-表示的基團，其中R3表示氫原子或任選取代的烷基，R4表示氫原子或任選取代的烷基。
在本發(fā)明中，環(huán)A表示任選取代的苯環(huán)，該苯環(huán)取代基例舉為烷基，鹵素原子，氰基，任選保護的羥基或烷氧基。環(huán)A可以含有1-3個這些相同或不同的取代基。
在本發(fā)明中，環(huán)B表示任選取代的苯環(huán)，該苯環(huán)的取代基例舉為三鹵代烷基，鹵素原子，氰基，苯基，含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子作為雜原子的雜環(huán)基，烷基，任選保護的羥基或烷氧基。環(huán)B可以含有1-3個這些相同或不同的取代基。
本發(fā)明化合物中環(huán)A和環(huán)B的優(yōu)選實例例舉為一種化合物，其中環(huán)A是下式的苯環(huán) 和環(huán)B是下式的苯環(huán) 其中A1，A2和A3相同或不同，且各自是氫原子，鹵素原子，烷基，任選保護的羥基或烷氧基，B1，B2和B3相同或不同，且各自是氫原子，三鹵代烷基，鹵素原子，氰基，苯基，含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子作為雜原子的雜環(huán)基，烷基，任選保護的羥基或烷氧基。三鹵代烷基例舉為三氟甲基或三氯甲基等。雜環(huán)基團例舉為四唑基等。
在本發(fā)明中，任選保護的羥基的保護基例舉為常規(guī)保護基如任選取代的芳烷基，任選取代的甲硅烷基和?；Ｒ陨现?，優(yōu)選芳烷基如芐基和苯乙基，取代的甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基，和?；缂柞；阴；?，丙酰基，丙二?；?，丙烯酰基和苯甲?；?。
在本發(fā)明中，R1是任選取代的烷基，任選取代的羥基，取代的硫醇基，取代的羰基，取代的亞磺?；?，取代的磺?；蛴上率奖硎镜幕鶊F
其中R11和R12相同或不同，且各自為氫原子，取代的羰基，取代的磺?；?，任選取代的烷基或含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子作為雜原子的雜環(huán)基團，其中雜環(huán)基團任選地被取代，包含在雜環(huán)基團中的氮原子任選地被氧化，或者R11和R12與相鄰氮原子一起形成選自以下各項的雜環(huán)哌啶子基，氮雜環(huán)庚基，吡咯烷子基，咪唑烷基，六氫嘧啶基，噻唑烷基，嗎啉代基，三唑基，四唑基和嘌呤基，其中雜環(huán)基團被任選地取代，包含在雜環(huán)基團中的氮原子被任選地氧化。
以上之中，R1優(yōu)選為任選取代的烷基，任選取代的羥基，取代的硫醇基，取代的羰基，取代的亞磺?；?，取代的磺?；蛴上率奖硎净鶊F 其中R11和R12相同或不同，且各自為氫原子，取代的羰基，取代的磺?；芜x取代的烷基或含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子作為雜原子的雜環(huán)基團，其中雜環(huán)基團任選地被取代，包含在雜環(huán)基團中的氮原子任選地被氧化，更優(yōu)選任選取代的烷基，任選取代的羥基，取代的硫醇基，取代的羰基，取代的亞磺酰基，取代的磺?；蛴上率奖硎镜幕鶊F 其中R11是取代的羰基，取代的磺?；蚝?-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子作為雜原子的雜環(huán)基團，其中雜環(huán)基團任選地被取代，包含在雜環(huán)基團中的氮原子任選地被氧化，R12為氫原子，任選取代的烷基，取代的羰基，取代的磺?；蚝?-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子作為雜原子的雜環(huán)基團，其中雜環(huán)基團任選地被取代，包含在雜環(huán)基團中的氮原子任選地被氧化，
在本發(fā)明中，R1的任選取代的烷基的取代基例舉為烷氧羰基，嗎啉代羰基，吡啶基氨基羰基，嗎啉代氨基羰基，烷氧基苯基取代的哌啶子基羰基(piperidinocarbonyl)，二烷基氨基羰基，羥基，羥烷基氨基羰基氧基或烷基哌嗪子基羰基(alkylpiperazinocarbonyl)。
在本發(fā)明中，R1的任選取代的羥基的取代基例舉為(1)取代的羰基，(2)取代的亞磺酰基，(3)取代的磺酰基或(4)任選取代的烷基。
上面(1)中取代的羰基的取代基例舉為任選取代的烷基，任選取代的烷氧基，取代的氨基，含有1-2個選自氮原子和氧原子的原子作為雜原子的單環(huán)雜環(huán)基團(該單環(huán)雜環(huán)基團任選地被取代)。任選取代的烷基的取代基例舉為羥基。任選取代的烷氧基的取代基例舉為烷氧基，羥基或鹵素原子。取代的氨基的取代基例舉為被選自以下的基團取代的烷基鹵素原子，二烷基氨基，哌啶基，嗎啉代基，羧基，嗎啉代羰基，二烷基氨基羰基，烷基氨基羰基，烷酰基氨基，烷硫基，烷氧基，烷基磺?；?，烷?；趸土u基；羥基烷?；蛲檠趸轷；〈倪哙せ?；或二烷基氨基磺酰基。單環(huán)雜環(huán)基團例舉為嗎啉代基，哌嗪基，咪唑基，硫代嗎啉代基，哌啶子基，呋喃基，四氫噻唑啉基或吡咯烷基(pirrolidinyl)。單環(huán)雜環(huán)基團的取代基例舉為可以被羥基取代的烷基，烷氧羰基，羧基，羥烷基氨基羰基，烷氧基烷基氨基羰基，烷硫基烷基氨基羰基，烷基亞磺?；榛被驶榛酋；榛被驶騿徇?，氧代或羥基。
以上(2)中取代的亞磺?；娜〈e為烷基或噻吩基。
以上(3)中取代的磺?；娜〈e為烷基或噻吩基。
以上(4)中任選取代的烷基的取代基例舉為任選取代的羥基，二烷基氨基或含有1-4選自硫原子、氮原子和氧原子的原子作為雜原子的單環(huán)雜環(huán)基團(單環(huán)雜環(huán)基團任選地被取代)。任選取代的羥基的取代基例舉為烷基，烷基磺酰基或四氫吡喃基。單環(huán)雜環(huán)基團例舉為吡啶基，哌啶基，嗎啉代基，異噁唑基，三唑基，四唑基或吡咯烷基。單環(huán)雜環(huán)基團的取代基例舉為烷基或苯基。
在本發(fā)明中，R1的取代硫醇基的取代基例舉為取代的苯基，取代的羰基或任選取代的烷基。取代的苯基的取代基例舉為羥基。取代的羰基的取代基例舉為烷基。任選取代的烷基的取代基例舉為烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基烷氧羰基氨基，羥基烷酰基氨基，嗎啉代羰基氨基，羥基烷基氨基羰基氨基，烷?；趸蛄u基。
在本發(fā)明中，R1的取代羰基的取代基例舉為羥基，烷氧基，任選取代的氨基或含有1-4個選自硫原子、氮原子和氧原子的原子作為雜原子的單環(huán)雜環(huán)基團(單環(huán)雜環(huán)基團任選地被取代)。任選取代的氨基的取代基例舉為選自以下的基團任選地被羥基取代的吡啶基，嘧啶基，烷基吡啶并基(pyrido)，吡嗪基，和任選地被羥基或氰基取代的烷基。單環(huán)雜環(huán)基團例舉為哌啶子基，哌嗪子基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基或吡咯烷子基。單環(huán)雜環(huán)基團的取代基例舉為烷基，羥基，氧代(oxo group)，嘧啶基，吡嗪基，烷基磺?；?，烷?；蛄u基烷基。
在本發(fā)明中，R1的取代亞磺?；娜〈e為羥基或任選取代的烷基。任選取代的烷基的取代基例舉為羥基。
在本發(fā)明中，R1的取代的磺?；娜〈e為任選取代的烷基。任選取代的烷基的取代基例舉為羥基或烷酰基氧基。
在本發(fā)明中，當R1是下式的基團 (1)R11和R12的取代的羰基的取代基例舉為任選取代的烷基，任選取代的烷氧基，任選取代的芳基，取代的氨基或含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子作為雜原子的雜環(huán)基團，其中雜環(huán)基團任選地被取代，包含在雜環(huán)基團中的氮原子任選地被氧化。任選取代的烷基的取代基例舉為烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，其中其烷基部分任選地被羥基取代，氨基羰基，烷氧羰基氨基，烷酰基氨基，被烷氧羰基和烷基取代的氨基，被烷?；屯榛〈陌被?，烷氧基，鹵素，四唑基，吡啶基，呋喃基，羥基，烷硫基，2-氧代吡咯烷子基，2-氨基噻唑基，2-硫醇基-4-烷基噻唑基，2，2-二烷基-1，3-二氧戊環(huán)基，環(huán)烷基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；绶曰?，5-甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮基，氨基或二烷基氨基。任選取代的芳基的取代基例舉為硝基或氨基，芳基例舉為苯基，萘基，菲基或蒽基。取代的氨基的取代基例舉為任選地被選自鹵素原子、烷氧基和羥基的基團所取代的烷基，氨基被單取代或雙取代。雜環(huán)基團例舉為飽和或不飽和單環(huán)或二環(huán)芳香族雜環(huán)基，如噻吩基，呋喃基，四氫呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，異噻唑基，異噁唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并吡喃基，吲哚基，異吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹嗪基，1，5-二氮雜萘基，喹喔啉基，噌啉基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，喹唑啉基，2，3-二氮雜萘基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，蝶啶基，吡啶并嘧啶基，異苯并二氫呋喃基，苯并二氫呋喃基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，四氫喹喔啉基，二氫-2，3-二氮雜萘基等。在這些雜環(huán)基團中，優(yōu)選使用吡啶基，吡咯烷基，哌嗪基，喹啉基，哌啶基，嘧啶基，噻唑基，吡嗪基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基，吲哚基，噌啉基，呋喃基，四氫呋喃基，噻吩基等。雜環(huán)基團的取代基例舉為二烷基氨基，烷氧羰基，嗎啉代烷基，羥烷基，烷基，芐氧基，烷氧羰基，烷?；?，羥基，氧代或甲?；?。
(2)R11和R12的取代的磺?；娜〈e為任選取代的烷基，氰基苯基，二烷基氨基，或鏈烯基。任選取代的烷基的取代基例舉為鹵素原子，羥基，任選地被羥基取代的二烷基氨基，嗎啉代基，哌啶子基或4-甲基哌嗪子基。
(3)R11和R12的任選取代的烷基的取代基例舉為二烷基氨基羰基，烷氧基，二烷基氨基，氰基，嗎啉代基，吡啶基或鹵素原子。
(4)R11和R12的含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子作為雜原子的雜環(huán)基團例舉為飽和或不飽和單環(huán)或二環(huán)芳香族雜環(huán)基團，如噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，異噻唑基，異噁唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并吡喃基，吲哚基，異吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹嗪基，1，5-二氮雜萘基，喹喔啉基，噌啉基，喹啉基，異喹啉基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，喹唑啉基，2，3-二氮雜萘基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，蝶啶基，吡啶并嘧啶基，異苯并二氫呋喃基，苯并二氫呋喃基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，四氫喹喔啉基，二氫-2，3-二氮雜萘基等。在這些雜環(huán)基團中，優(yōu)選使用吡啶基，吡咯基，哌嗪基，喹啉基，哌啶基，嘧啶基，噻唑基，吡嗪基，嗎啉代基，吲哚基，噌啉基，呋喃基，噻吩基等。雜環(huán)基團的取代基例舉為二烷基氨基，烷氧羰基，烷基，烷氧基，羥基，鹵素原子等。
另外，當R11和R12在其末端形成鍵，與相鄰氮原子形成選自哌啶子基，氮雜環(huán)庚基，吡咯烷子基，咪唑烷基，六氫嘧啶基，噻唑烷基，嗎啉代基，三唑基，四唑基和嘌呤基的雜環(huán)時，該雜環(huán)的取代基例舉為被烷氧基或羥基取代的烷基，哌啶基，烷氧基苯基，烷?；u基，氧代和氨基。
當雜環(huán)基團的氮原子被氧化時，氧化的氮原子是指其中氮原子被陽離子化的狀態(tài)，其例舉為N-氧代嗎啉代基或N-烷基嗎啉代基。
在本發(fā)明中，R2表示氫原子，任選取代的羥基，任選取代的氨基，任選取代的烷基，取代的羰基或鹵素原子。
在本發(fā)明中，R2的任選取代的羥基的取代基例舉為烷基。
在本發(fā)明中，R2的任選取代的氨基的取代基例舉為烷基。
在本發(fā)明中，R2的任選取代的烷基的取代基例舉為烷氧基。
在本發(fā)明中，R2的取代的羰基的取代基例舉為羥基，烷氧基或烷基氨基。
在本發(fā)明中，Z例舉為氧原子或-N(R3)-的基團。
在本發(fā)明中，R3例舉為氫原子或任選取代的烷基。R3的任選取代的烷基的取代基例舉為羥基，烷?；?，鹵素原子，烷氧基或烷基氨基。
在本發(fā)明中，R4例舉為氫原子或任選取代的烷基。R4的任選取代的烷基的取代基例舉為鹵素原子，烷氧基或烷基氨基。
作為本發(fā)明的優(yōu)選化合物，提及其中R1是任選取代的烷基的化合物。
任選取代的烷基的優(yōu)選取代基是二烷基氨基羰基，嗎啉代羰基，羥基，烷氧羰基或羥烷基氨基羰基氧基。
作為本發(fā)明的優(yōu)選化合物，提及其中R1是任選取代的羥基的化合物。這些之中，優(yōu)選其中R1是任選取代的烷氧基的化合物。另外優(yōu)選的是其中R1是任選取代的羰基氧基的化合物。
任選取代的烷氧基的優(yōu)選取代基是羥基，烷基磺?；趸臍溥拎趸?，三唑基，四唑基，其任選被烷基取代，或烷氧基，更優(yōu)選羥基或四氫吡喃基氧基。任選取代的羰基氧基的優(yōu)選取代基是嗎啉代基；咪唑基；其中其烷基部分任選地被以下基團取代的烷基氨基羥基，嗎啉代羰基，二烷基氨基羰基，烷基氨基羰基，烷?；被?，烷硫基，烷氧基，烷基磺酰基，烷酰基氧基或羧基；被以下基團取代的取代的哌啶子基羥基，烷氧羰基，羧基，羥烷基氨基羰基，烷氧基烷基氨基羰基，烷硫基烷基氨基羰基，烷基亞磺?；榛被驶?，烷基磺酰基烷基氨基羰基或羥烷基；被羥基烷酰基或烷氧基烷?；〈倪哙せ被黄渲辛蛟尤芜x地被氧代取代的硫代嗎啉代基；氧代吡咯烷基；氧代四氫噻唑啉基；或二烷基氨基磺酰基氨基，更優(yōu)選嗎啉代基；其中其烷基部分任選地被羥基取代的烷基氨基；或其中硫原子被氧代取代的硫代嗎啉代基。
作為本發(fā)明的優(yōu)選化合物，提及其中R1是取代的硫醇基的化合物。
任選取代的硫醇基的優(yōu)選取代基是烷?；?；或任選地被以下基團取代的烷基羥基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷氧羰基氨基，羥基烷酰基氨基，嗎啉代羰基氨基，羥基烷基氨基羰基氨基或烷?；趸?br> 作為本發(fā)明的優(yōu)選化合物，提及其中R1是取代的羰基的化合物。
任選取代的羰基的優(yōu)選取代基是烷氧基；任選被嘧啶基或烷基吡啶并基取代的氨基；其中其烷基任選地被羥基或氰基取代的烷基氨基；二(羥烷基)氨基；其中其吡啶基部分任選地被羥基取代的吡啶基氨基；被羥基或氧代取代的哌啶子基；被氧代，烷基，烷基磺?；蛲轷；〈倪哙鹤踊?；嗎啉代基；硫代嗎啉代基；或被羥烷基或羥基取代的吡咯烷子基，更優(yōu)選嘧啶基氨基或羥基哌嗪子基。
作為本發(fā)明的優(yōu)選化合物，提及其中R1是取代的亞磺?；幕衔铩?br> 任選取代的亞磺?；膬?yōu)選取代基是任選地被羥基取代的烷基，或羥基，更優(yōu)選任選地被羥基取代的烷基。
作為本發(fā)明的優(yōu)選化合物，提及其中R1是取代的磺酰基的化合物。
任選取代的磺?；膬?yōu)選取代基是任選地被羥基取代的烷基或烷酰基氧基，更優(yōu)選任選地被羥基取代的烷基。
作為本發(fā)明的優(yōu)選化合物，提及其中R1是下式基團的化合物 其中R11和R12相同或不同，且各自為氫原子，取代的羰基，取代的磺?；芜x取代的烷基或含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子作為雜原子的雜環(huán)基團，其中雜環(huán)基團任選地被取代，包含在雜環(huán)基團中的氮原子任選地被氧化，或者R11和R12與相鄰氮原子一起形成選自以下各項的雜環(huán)哌啶子基，氮雜環(huán)庚基，吡咯烷子基，咪唑烷基，六氫嘧啶基，噻唑烷基，嗎啉代基，三唑基，四唑基和嘌呤基，其中雜環(huán)基團被任選地取代，包含在雜環(huán)基團中的氮原子被任選地氧化。
這些之中，優(yōu)選其中R11是取代的羰基和R12是氫原子或烷基的化合物。另外，分別優(yōu)選其中R11分別為任選取代的烷酰基，任選取代的氨基羰基，嗎啉代羰基，和被烷酰基取代的哌啶基羰基的各種化合物。另一優(yōu)選實例是其中R11是取代的磺?；蚏12為氫原子或烷基的化合物。
任選取代的烷?；膬?yōu)選取代基是烷?；?，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，氨基羰基，烷氧羰基氨基，烷?；被?，被烷氧羰基和烷基取代的氨基，被烷?；屯榛〈陌被?，任選地被苯基取代的烷氧基，呋喃基，四唑基，羥基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?-氨基噻唑基，2-氧代吡咯烷子基，2-硫醇基-4-烷基噻唑烷基(thiazolydinyl)或環(huán)烷基，更優(yōu)選烷氧基，羥基或環(huán)烷基。任選取代的氨基羰基的優(yōu)選取代基是鹵素原子，羥基或任選地被烷氧基取代的烷基，更優(yōu)選烷基。任選取代的磺?；膬?yōu)選取代基是任選地被羥基或鹵素基團取代的烷基，鏈烯基或二烷基氨基，更優(yōu)選烷基。
本發(fā)明的化合物例舉為式[I]的化合物，其中環(huán)A為下式的苯環(huán)
和環(huán)B是下式的苯環(huán) 其中A1是烷基，氫原子，鹵素原子或烷氧基，A2是氫原子或鹵素原子，A3是氫原子，B1是三鹵代烷基，鹵素原子或烷基，B2是三鹵代烷基，鹵素原子或烷基，B3是氫原子，R1是羥基；被以下基團取代的烷基二烷基氨基羰基，嗎啉代羰基，羥基，烷氧羰基，嗎啉代氨基羰基，羥烷基氨基羰基氧基或烷基哌嗪子基羰基；二羥基苯硫基；烷?；蚧蝗芜x地被以下基團取代的烷硫基羥基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷氧羰基氨基，羥基烷?；被?，嗎啉代羰基氨基，羥烷基氨基羰基氨基或烷?；趸?；二烷硫鎓(dialkylthionium)；任選地被以下基團取代的烷氧基羥基，烷基磺?；趸?，四氫吡喃基氧基，二烷基氨基，吡啶基，三唑基，四唑基，其任選地被烷基取代，哌啶子基，嗎啉代基，吡咯烷子基或烷氧基；噻吩基磺?；趸粏徇驶趸?；烷基哌嗪子基羰基氧基；咪唑基羰基氧基；哌啶子基烷基氨基羰基氧基；嗎啉代烷基氨基羰基氧基；其中其烷基部分任選地被以下基團取代的烷基氨基羰基氧基羥基，嗎啉代羰基，二烷基氨基羰基，烷基氨基羰基，烷酰基氨基，烷硫基，烷氧基，烷基磺?；?，烷?；趸螋然?；二烷基氨基烷基氨基羰基氧基；以下基團取代的哌啶子基-羰基氧基羥基，烷氧羰基，羧基，羥烷基氨基羰基，烷氧基烷基氨基羰基，烷硫基烷基氨基羰基，烷基亞磺?；榛被驶?，烷基磺?；榛被驶蛄u烷基；任選地被羥基取代的二烷基氨基羰基氧基；被羥基烷?；蛲檠趸轷；〈倪哙せ被驶趸?；其中硫原子任選地被氧代取代的硫代嗎啉代羰基氧基；氧代吡咯烷基羰基氧基；氧代四氫噻唑啉基羰基氧基；二烷基氨基磺?；被驶趸?；羧基；烷氧羰基；任選地被嘧啶基或吡嗪基取代的氨基羰基；其中烷基部分任選地被羥基或氰基取代的烷基氨基羰基；二(羥烷基)氨基羰基；其中吡啶基部分任選地被羥基取代的吡啶基氨基羰基；被烷基吡啶并基取代的氨基羰基；被羥基或氧代取代的哌啶子基羰基；被氧代、烷基、嘧啶基、吡嗪基、烷基磺?；蛲轷；〈倪哙鹤踊驶粏徇驶?；硫代嗎啉代羰基；被羥烷基或羥基取代的吡咯烷子基羰基；任選地被羥基取代的烷基亞磺酰基；羥基亞磺酰基；任選地被羥基或烷?；趸〈耐榛酋；?；或下式基團 其中R11為氫原子；吡啶基；任選地被選自以下的基團取代的烷?；轷；?，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基，烷氧羰基氨基，烷酰基氨基，被烷氧羰基和烷基取代的氨基，被烷酰基和烷基取代的氨基，鹵素原子，二烷基氨基，任選地被苯基取代的烷氧基，呋喃基，四唑基，羥基，烷硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺?；?，2-氨基噻唑基，2-氧代吡咯烷子基，2，2-二烷基-1，3-二氧戊環(huán)基，2-硫醇基-4-烷基噻唑啉基，環(huán)烷基和5-烷基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮基；任選地被氨基或硝基取代的苯基羰基；任選地被烷基或羥基取代的吡啶基羰基；任選地被甲?；?、嗎啉代烷基或羥烷基取代的呋喃基羰基；噻吩基羰基；喹啉基羰基；被烷基取代的吲哚基羰基；任選地被烷基或烷?；〈倪拎夯驶?；嗎啉代羰基；任選地被芐氧基、烷氧羰基、烷?；?、羥基或氧代取代的吡咯烷基羰基；四氫呋喃基羰基；被烷氧羰基或烷?；〈倪哙せ驶涣虼鷨徇驶?，其中硫原子任選地被氧代取代；3-烷基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮羰基；烷基氨基羰基，其中其烷基部分任選地被鹵素原子、羥基或烷氧基取代；二烷基氨基羰基；任選地被烷氧基、羥基或鹵素原子取代的烷氧羰基；任選地被選自以下的基團取代的烷基磺酰基羥基，嗎啉代基，烷基哌嗪子基，任選地被羥基取代的二烷基氨基和鹵素原子；鏈烯基磺酰基；二烷基氨基磺?；换蛉芜x地被以下基團取代的烷基嗎啉代基，鹵素原子，烷氧基，氰基，吡啶基，二烷基氨基羰基或二烷基氨基，和R12為氫原子；吡啶基；吡嗪基；或烷基，或-N(R11)(R12)是三唑基，四唑基，氨基嘌呤基，嗎啉代基，其中氮原子被烷基取代的嗎啉代基，N-氧代嗎啉代基，任選地被哌啶子基取代的哌啶子基，任選地被羥基或烷氧基烷基取代的吡咯烷子基，被羥烷基和氧代取代的咪唑烷基，被羥烷基和氧代取代的六氫嘧啶基，二氧代吡咯烷子基，噻唑烷基或氮雜環(huán)庚基，R2是氫原子，Z是氧原子或由-N(R3)-表示的基團，R3是任選地被羥基或烷酰基取代的烷基，R4是氫原子或任選地被羥基取代的烷基。
這些之中，優(yōu)選其中R1被以下基團取代的化合物羥基；被以下基團取代的烷基二烷基氨基羰基，嗎啉代羰基，嗎啉代氨基羰基或烷基哌嗪子基羰基；二羥基苯硫基；烷?；蚧蝗芜x地被羥基取代的烷硫基；任選地被以下基團取代的烷氧基羥基，烷基磺?；趸臍溥拎趸?，二烷基氨基，吡啶基，三唑基，任選地被烷基取代的四唑基，哌啶子基，嗎啉代基，吡咯烷子基或烷氧基；嗎啉代羰基氧基；烷基哌嗪子基羰基氧基；咪唑基羰基氧基；哌啶子基烷基氨基羰基氧基；嗎啉代烷基氨基羰基氧基；烷基氨基羰基氧基，其中其烷基部分任選地被羥基、嗎啉代羰基或羧基所取代；二烷基氨基烷基氨基羰基氧基；任選地被羥基或羥烷基取代的哌啶子基羰基氧基；任選地被羥基取代的二烷基氨基羰基氧基；硫代嗎啉代羰基氧基，其中硫原子任選地被氧代所取代；氧代吡咯烷基羰基氧基；氧代四氫噻唑啉基羰基氧基；二烷基氨基磺酰基氨基羰基氧基；烷氧羰基；任選地被羥烷基取代的氨基羰基；任選地被羥基取代的烷基亞磺?；蝗芜x地被羥基取代的烷基磺?；换蛳率交鶊F 其中R11是氫原子；任選地被選自以下的基團所取代的烷?；被?，鹵素原子，二烷基氨基，烷氧基，呋喃基，四唑基，羥基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?，2-氨基噻唑基，2，2-二烷基-1，3-二氧戊環(huán)基，2-硫醇基-4-烷基噻唑啉基，環(huán)烷基和5-烷基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮基；任選地被氨基或硝基取代的苯基羰基；吡啶基羰基；任選地被甲酰基、嗎啉代烷基或羥烷基取代的呋喃基羰基；噻吩基羰基；喹啉基羰基；任選地被烷基取代的吡嗪基羰基；嗎啉代羰基；吡咯烷子基羰基；四氫呋喃基羰基；被烷氧羰基取代的哌啶基羰基；任選地被鹵素原子、羥基或烷氧基取代的烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；任選地被烷氧基、羥基或鹵素原子取代的烷氧羰基；任選地被選自以下的基團取代的烷基磺?；u基，嗎啉代基，烷基哌嗪子基，任選地被羥基取代的二烷基氨基和鹵素原子；鏈烯基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；或任選地被以下基團取代的烷基嗎啉代基，鹵素原子，烷氧基，氰基，吡啶基，二烷基氨基羰基或二烷基氨基，和R12為氫原子；吡啶基；或烷基。
更優(yōu)選一種化合物，其中R1為羥基；被以下基團取代的烷基二烷基氨基羰基嗎啉代羰基，嗎啉代氨基羰基或烷基哌嗪子基羰基；二羥基苯硫基；烷酰基硫基；任選地被羥基取代的烷硫基；任選地被以下基團取代的烷氧基羥基，烷基磺?；趸?，四氫吡喃基氧基，吡啶基，三唑基，四唑基，其任選地被烷基或烷氧基取代；嗎啉代羰基氧基；咪唑基羰基氧基；哌啶子基烷基氨基羰基氧基；嗎啉代烷基氨基羰基氧基；任選地被羥基、嗎啉代羰基或羧基取代的烷基氨基羰基氧基；二烷基氨基烷基氨基羰基氧基；任選地被羥基或羥烷基取代的哌啶子基羰基氧基；任選地被羥基取代的二烷基氨基羰基氧基；鹵代嗎啉代羰基氧基，其中硫原子任選地被氧代取代；氧代吡咯烷基羰基氧基；氧代四氫噻唑啉基羰基氧基；二烷基氨基磺酰基氨基羰基氧基；烷氧羰基；任選地被羥烷基取代的氨基羰基；任選地被羥基取代的烷基亞磺酰基；任選地被羥基取代的烷基磺?；?；或下式的基團 其中R11是任選地被選自以下的基團取代的烷酰基氨基，鹵素原子，烷氧基，呋喃基，四唑基，羥基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?，2-氨基噻唑基，2，2-二烷基-1，3-二氧戊環(huán)基，2-硫醇基-4-烷基噻唑啉基，環(huán)烷基和5-烷基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮基；任選地被氨基或硝基取代的苯基羰基；吡啶基羰基；任選地被甲?；蛄u烷基取代的呋喃基羰基；喹啉基羰基；嗎啉代羰基；吡咯烷子基羰基；四氫呋喃基羰基；被烷氧羰基取代的哌啶基羰基；任選地被鹵素原子、羥基或烷氧基取代的烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；任選地被烷氧基、羥基或鹵素原子取代的烷氧羰基；任選地被羥基或鹵素原子取代的烷基磺酰基；鏈烯基磺?；?；或噻吩基磺?；蚏12為氫原子；吡啶基；或烷基。
在本發(fā)明的化合物中，作為優(yōu)選化合物提及一種化合物，其中環(huán)A是下式的苯環(huán) 環(huán)B是下式的苯環(huán) 其中A1是烷基，氫原子，鹵素原子或烷氧基，A2是氫原子或鹵素原子，A3是氫原子，B1是三鹵代烷基，氫原子或烷基，B2是三鹵代烷基，氫原子或烷基，B3是氫原子，R1是羥基；被以下基團取代的烷基二烷基氨基羰基，嗎啉代羰基，羥基，烷氧羰基或羥烷基氨基羰基氧基；二羥基苯基亞硫酰基；烷?；蚧?；任選地被以下基團取代的烷硫基羥基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷氧羰基氨基，羥基烷?；被?，嗎啉代羰基氨基，羥烷基氨基羰基氨基或烷?；趸?；二烷硫鎓；任選地被以下基團取代的烷氧基羥基，烷基磺?；趸?，四氫吡喃基氧基，三唑基，任選地被烷基取代的四唑基，或烷氧基；噻吩基磺?；趸?；嗎啉代羰基氧基；咪唑基羰基氧基；烷基氨基羰基氧基，其中其烷基部分任選地被以下基團所取代羥基，嗎啉代羰基，二烷基氨基羰基，烷基氨基羰基，烷?；被榱蚧?，烷氧基，烷基磺?；?，烷?；趸螋然?；以下基團取代的哌啶子基羰基氧基羥基，烷氧羰基，羧基，羥烷基氨基羰基，烷氧基烷基氨基羰基，烷硫基烷基氨基羰基，烷基亞磺?；榛被驶?，烷基磺?；榛被驶蛄u烷基；任選地被羥基取代的二烷基氨基羰基氧基；被羥基烷酰基或烷氧基烷?；〈倪哙せ被驶趸涣虼鷨徇驶趸?，其中硫原子任選地被氧代取代；氧代吡咯烷基羰基氧基；氧代四氫噻唑啉基羰基氧基；二烷基氨基磺酰基氨基羰基氧基；羧基；烷氧羰基；任選地被嘧啶基取代的氨基羰基；其中烷基部分任選地被羥基或氰基取代的烷基氨基羰基；二(羥烷基)氨基羰基；吡啶基氨基羰基，其中吡啶基部分任選地被羥基取代；被烷基吡啶并基取代的氨基羰基；羥基或氧代取代的哌啶子基羰基；以下基團取代的哌嗪子基羰基氧代，烷基，烷基磺?；蛲轷；?；嗎啉代羰基；硫代嗎啉代羰基；被羥烷基或羥基取代的吡咯烷子基羰基；任選地被羥基取代的烷基亞磺?；?；羥基亞磺?；?；任選地被羥基或烷酰基氧基取代的烷基磺?；?；或下式的基團 其中R11是任選地被選自以下的基團所取代的烷酰基烷?；?，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，氨基羰基，烷氧羰基氨基，烷?；被檠豸驶屯榛〈陌被?，烷?；屯榛〈陌被芜x地被苯基取代的烷氧基，呋喃基，四唑基，羥基，烷硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺?；?，2-氨基噻唑基，2-氧代吡咯烷子基，2，2-二烷基-1，3-二氧戊環(huán)基，2-硫醇基-4-烷基噻唑啉基和環(huán)烷基；任選地被氨基或硝基取代的苯基羰基；任選地被羥基取代的吡啶基羰基；任選地被甲?；蛄u基取代的呋喃羰基；噻吩基羰基；烷基取代的吲哚基羰基；嗎啉代羰基；任選地被以下基團取代的吡咯烷基羰基芐氧基，烷氧羰基，烷?；?，羥基或氧代基；四氫呋喃基羰基；烷氧羰基或烷?；〈倪哙せ驶黄渲辛蛟尤芜x地被氧代取代的硫代嗎啉代羰基；3-烷基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮羰基；烷基氨基羰基，其中其烷基部分任選地被鹵素原子、羥基或烷氧基取代；二烷基氨基羰基；任選地被烷氧基、羥基或鹵素原子取代的烷氧羰基；任選地被選自以下的基團取代的烷基磺?；u基，和鹵素原子；鏈烯基磺?；?；或二烷基氨基磺?；?；和R12為氫原子；吡嗪基；或烷基，或-N(R11)(R12)是三唑基，四唑基，氨基嘌呤基，其中氮原子被烷基取代的嗎啉代基，N-氧代嗎啉代基，被羥烷基和氧代取代的咪唑烷基，被羥烷基和氧代取代的六氫嘧啶基，或二氧代吡咯烷子基，R2是氫原子，Z是氧原子或由-N(R3)-表示的基團，R3是任選地被羥基取代的烷基，R4是氫原子或任選地被羥基取代的烷基。
這些之中，優(yōu)選一種化合物，其中環(huán)A是下式的苯環(huán) 環(huán)B是下式的苯環(huán) 其中A1是烷基，A2是鹵素原子，A3是氫原子，B1是三鹵代烷基，B2是三鹵代烷基，B3是氫原子，R1是羥基或四氫吡喃基氧基取代的烷氧基；烷基氨基羰基氧基，其中其烷基部分任選地被羥基取代；硫代嗎啉代羰基氧基，其中硫原子被氧代取代；烷基亞硫?；?；羥基取代的烷?；贿x自烷基、吡嗪基和嘧啶基的基團取代的氨基羰基；烷?；〈倪哙鹤踊驶?；羥基取代的哌啶子基羰基；任選地被羥基取代的烷基亞磺酰基；任選地被羥基取代的烷基磺?；?；或下式的基團
其中R11是任選地被選自以下的基團所取代的烷酰基烷氧基，羥基和環(huán)烷基；烷氧羰基；羥基取代的吡啶基羰基；嗎啉代羰基；烷基氨基羰基；或烷基磺?；?；吡嗪基，和R12為氫原子，或烷基，-N(R11)(R12)是三唑基，四唑基或N-氧代嗎啉代基，R2是氫原子，Z是由-N(R3)-表示的基團，R3是烷基，R4是氫原子或烷基。
進一步更優(yōu)選一種化合物，其中R1是烷基氨基羰基氧基，其中其烷基部分被羥基所取代；硫代嗎啉代羰基氧基，其中硫原子被氧代所取代；被羥基取代的烷?；?；烷?；〈倪哙鹤踊?piperzino)羰基；羥基取代的哌啶子基羰基；被羥基取代的烷基亞磺酰基；任選地被羥基取代的烷基磺酰基；或下式的基團 其中R11是被羥基取代的烷?；蚏12為氫原子。
在本發(fā)明中，特別優(yōu)選的化合物是選自下列(A)至(BK)中的化合物或其藥用鹽。
(A)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲基丙酰基氨基)哌啶，(B)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-嗎啉代-羰基氨基哌啶，(C)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基乙氧基)-哌啶，
(D)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{2-(2-四氫吡喃基氧基)乙氧基}哌啶，(E)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基-乙酰氨基哌啶，(F)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基-羰基氨基哌啶，(G)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-乙氧基羰基氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，(H)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-metansurfonyl氨基哌啶，(I)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基乙氧基)哌啶，(J)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-乙酰氨基哌啶，(K)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(3-羥基丙氧基)哌啶，(L)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-(2-環(huán)丙基-2-羥基乙酰氨基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，(M)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙酰氨基)哌啶，(N)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-3-羥基丁酰氨基)哌啶，(O)(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基-氨基羰基氧基)哌啶，(P)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲亞磺?；哙?，(Q)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲磺?；哙ぃ?R)(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]-氨基羰基-4-乙氨基羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，
(S)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲氧基丙?；被?哌啶，(T)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-甲磺?；?N-甲基氨基)哌啶，(U)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶，(V)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁酰氨基)哌啶，(W)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基乙亞磺?；?哌啶，(X)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-乙酰氨基哌啶，(Y)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-2-羥基丙?；被?哌啶，(Z)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((R)-3-羥基丁酰氨基)哌啶，(AA)(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基]-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙磺?；?哌啶，(AB)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基乙亞磺?；?哌啶，(AC)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{(S)-((S)-2-羥基丙烷)亞磺?；鶀哌啶，(AD)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{(R)-((S)-2-羥基丙烷)亞磺?；鶀哌啶，(AE)(2R，4S)-1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙亞磺?；?哌啶，(AF)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-2-羥基丙磺?；?哌啶，(AG)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-甲基乙磺酰基)哌啶，
(AH)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙亞磺酰基)哌啶，(AI)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{(S)-((S)-2-羥基丙烷)亞磺酰基}哌啶，(AJ)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{(R)-((S)-2-羥基丙烷)亞磺酰基}哌啶，(AK)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{(R)-((R)-2-羥基丙烷)亞磺?；鶀哌啶，(AL)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{(S)-((R)-2-羥基丙烷)亞磺酰基}哌啶，(AM)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-2-羥基丙磺?；?哌啶，(AN)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-3-羥基-丁酰氨基)哌啶，(AO)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((R)-3-羥基-丁酰氨基)哌啶，(AP)(2R，4S)-4-(4-乙酰基哌嗪子基羰基)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，(AQ)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-甲基-乙亞磺?；?哌啶，(AR)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-氧代硫代-嗎啉代羰基氧基)哌啶，(AS)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基-乙磺?；?哌啶，(AT)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-甲基-乙磺?；?哌啶，(AU)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(4-羥基哌啶子基羰基)哌啶，(AV)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲磺?；?哌啶，
(AW)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((R)-2-羥基-丙?；?哌啶，(AX)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-甲基-N-吡嗪-2-基氨基羰基)哌啶，(AY)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(吡嗪-2-基-氨基)哌啶，(AZ)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-甲基-N-吡嗪-2-基氨基)哌啶，(BA)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-甲基乙基亞硫酰基)哌啶，(BB)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-三唑基)哌啶，(BC)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-四唑基)哌啶，(BD)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-氧代嗎啉代)哌啶，(BE)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-氧代嗎啉代)哌啶，(BF)(2R，4S)-1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-氧代嗎啉代)-哌啶，(BG)(2R，4S)-1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基吡啶-5-基-羰基氨基)哌啶，(BH)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-嘧啶-4-基氨基羰基)哌啶，(BI)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-甲基-N-嘧啶-4-基氨基羰基)哌啶，(BJ)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基乙酰氨基)哌啶，或(BK)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-甲基乙硫基)哌啶。
在本發(fā)明中，更特別優(yōu)選的化合物是選自下列(a)至(s)的化合物或其藥用鹽。
(a)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙?；被?哌啶，(b)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-3-羥基丁酰氨基)哌啶，(c)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基-氨基羰基氧基)哌啶，(d)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁酰氨基)哌啶，(e)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((R)-3-羥基丁酰氨基)哌啶，(f)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙磺?；?哌啶，(g)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙亞磺?；?哌啶，(h)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-2-羥基-丙磺酰基)哌啶，(i)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-3-羥基-丁酰氨基)哌啶，(j)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((R)-3-羥基-丁酰氨基)哌啶，(k)(2R，4S)-4-(4-乙?；哙鹤踊驶?-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，(l)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-氧代硫代-嗎啉代羰基氧基)哌啶，(m)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基-乙磺酰基)哌啶，(n)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-甲基-乙磺?；?哌啶，
(o)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(4-羥基哌啶子基羰基)哌啶。
(p)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲磺?；?哌啶，(q)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((R)-2-羥基-丙酰基)哌啶，(r)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基乙酰氨基)哌啶，或(s)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-甲基乙硫基)哌啶。
在本發(fā)明的化合物中，作為優(yōu)選的化合物提及一種化合物，其中環(huán)A是下式的苯環(huán) 環(huán)B是下式的苯環(huán) 其中A1是烷基，A2是鹵素原子，A3是氫原子，B1是三鹵代烷基或鹵素原子，B2是三鹵代烷基或鹵素原子，B3是氫原子，R1是羥基；被以下基團取代的烷基二烷基氨基羰基或嗎啉代羰基，任選地被羥基取代的烷氧基，烷基磺酰基氧基，三唑基，或任選地被烷基取代的四唑基；嗎啉代羰基氧基；羥基烷基氨基羰基氧基；咪唑基羰基氧基；任選地被羥基取代的烷基亞磺?；?；烷基磺?；?；被羥基取代的烷基氨基羰基；羥基取代的哌啶子基羰基；或下式的基團
其中R11是任選地被以下基團取代的烷?；u基或5-烷基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮基；吡啶基羰基；呋喃基羰基；噻吩基羰基；嗎啉代羰基；烷氧羰基；或烷基磺酰基；R12為氫原子；或烷基，或-N(R11)(R12)是三唑基，其中氮原子被烷基取代的嗎啉代基，或N-氧代嗎啉代基，R2是氫原子，Z是由-N(R3)-表示的基團，R3是烷基，R4是氫原子或烷基。
這些之中，優(yōu)選一種化合物，其中R1是羥基；被以下基團取代的烷基二烷基氨基羰基或嗎啉代羰基；任選地被以下基團取代的烷氧基羥基，烷基磺?；趸?，三唑基，或任選地被烷基取代的四唑基；嗎啉代羰基氧基；羥基烷基氨基羰基氧基；咪唑基羰基氧基；任選地被羥基取代的烷基亞磺酰基；烷基磺?；槐涣u基取代的烷基氨基羰基；羥基取代的哌啶子基羰基；或下式的基團 其中R11是任選地被以下基團取代的烷?；u基或5-烷基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮基；吡啶基羰基；呋喃基羰基；噻吩基羰基；嗎啉代羰基；烷氧羰基；烷基磺?；籖12為氫原子；或烷基。
在本發(fā)明的化合物中，更優(yōu)選一種化合物，其中R1是羥基；羥基或三唑基取代的烷氧基；羥基烷基氨基羰基氧基；任選地被羥基取代的烷基亞磺?；煌榛酋；涣u基取代的烷基氨基羰基；羥基取代的哌啶子基羰基；或下式的基團 其中R11是任選地被羥基取代的烷?；?；和R12為氫原子；或烷基，或-N(R11)(R12)是其中氮原子被烷基取代的嗎啉代基，N-氧代嗎啉代基，烷基或烷酰基取代的哌嗪基，R2是氫原子，Z是由-N(R3)-表示的基團，R3是烷基，R4是氫原子或烷基。
更優(yōu)選一種化合物，其中R1是羥基；被羥基或三唑基取代的烷氧基；羥基烷基氨基羰基氧基；任選地被羥基取代的烷基亞磺?；煌榛酋；?；羥基取代的烷基氨基羰基；羥基取代的哌啶子基羰基；或下式基團 其中R11是任選地被羥基取代的烷?；?；R12是氫原子；或烷基。
在本發(fā)明的化合物中，其它優(yōu)選的化合物是一種化合物，其中R1是羥基；任選地被羥基、烷基磺?；趸蛩倪蚧〈耐檠趸?；羥基烷基氨基羰基氧基；任選地被羥基取代的烷基亞磺?；?；烷基磺?；?；羥基取代的烷基氨基羰基；羥基取代的哌啶子基羰基；或下式基團 其中R11是任選地被羥基取代的烷酰基；呋喃基羰基；嗎啉代羰基；烷氧羰基；或烷基磺?；?；和R12是氫原子；或烷基，或
-N(R11)(R12)是三唑基，或四唑基，R2是氫原子，Z是由-N(R3)-表示的基團，R3是烷基，R4是氫原子或烷基。
另一優(yōu)選的化合物例舉為一種化合物，其中環(huán)A是下式的苯環(huán) 環(huán)B是下式的苯環(huán) 其中A1是烷基，A2是鹵素原子，A3是氫原子，B1是三鹵代烷基，B2是三鹵代烷基，B3是氫原子，R1是羥烷基氨基羰基氧基；任選地被羥基取代的烷基亞磺?；?；烷基磺?；涣u基取代的烷基氨基羰基；羥基取代的哌啶子基羰基；或下式的基團 其中R11是任選地被羥基取代的烷?；?；或烷氧羰基；和R12是氫原子；或烷基R2是氫原子，Z是由-N(R3)-表示的基團，R3是烷基，R4是氫原子或烷基。
還另外優(yōu)選的化合物是一種化合物，其中環(huán)A是下式的苯環(huán) 環(huán)B是下式的苯環(huán) 其中A1是烷基，A2是鹵素原子，A3是氫原子，B1是三鹵代烷基，B2是三鹵代烷基，B3是氫原子，R1是羥烷基氨基羰基氧基；任選地被羥基取代的烷基亞磺?；煌榛酋；?；羥基取代的烷基氨基羰基；羥基取代的哌啶子基羰基；或下式的基團 其中R11是任選地被羥基取代的烷酰基，和R12是氫原子；或烷基，或-N(R11)(R12)是其中氮原子被烷基取代的嗎啉代基，或N-氧代嗎啉代基，R2是氫原子，Z是由-N(R3)-表示的基團，R3是烷基，R4是氫原子或烷基。
更優(yōu)選一種化合物，其中R1是羥烷基氨基羰基氧基；任選地被羥基取代的烷基亞磺酰基；烷基磺酰基；羥基取代的烷基氨基羰基；羥基取代的哌啶子基羰基；或下式的基團
其中R11是任選地被羥基取代的烷?；?，和R12是氫原子；或烷基。
本發(fā)明的化合物[I]可以以游離形式或以藥用鹽形式用于藥物應用。
作為本發(fā)明化合物[I]的藥用鹽，可以提及例如無機酸鹽如鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽和氫溴酸鹽；和有機酸鹽等，如乙酸鹽，富馬酸鹽，草酸鹽，檸檬酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽和酒石酸鹽。
另外，本發(fā)明化合物[I]或其藥用鹽包括其內鹽，溶劑化物和水合物等中的任何一種。
盡管在本發(fā)明的化合物[I]中可以存在基于不對稱碳的旋光異構體，本發(fā)明包括這些旋光異構體及其混合物中的任何一種。在本發(fā)明中，在這些旋光異構體中，優(yōu)選在哌啶環(huán)的2-位上(環(huán)A的連接位點)具有R構型的化合物，特別優(yōu)選在哌啶環(huán)的第二位上(環(huán)A的連接位點)具有R構型和在4-位上(R1的連接位點)具有S構型的化合物。
本發(fā)明的化合物[I]或其藥用鹽具有極好的速激肽受體拮抗作用，特別是SP受體拮抗作用，由此它用作預防和治療哺乳動物(例如小鼠，蒙古沙鼠，雪貂，大鼠，倉鼠，兔，貓，狗，牛，羊，猴，人等)中以下疾病的安全藥物炎癥或變應性疾病(例如特應性皮炎，皮炎，皰疹，牛皮癬(proriasis)，哮喘，支氣管炎，咳痰，鼻炎，類風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，骨質疏松癥，多發(fā)性硬化，結膜炎，眼炎，膀胱炎等)，疼痛，偏頭痛，神經痛，癢(itchiness)，咳嗽，和另外的中樞神經系統(tǒng)病(例如精神分裂癥，帕金森病，抑郁，心神不安，身心失調，嗎啡依賴性，癡呆(例如阿爾茨海默氏病等))，消化器官病(例如過敏性腸病，潰瘍性結腸炎，局限性回腸炎，與脲酶陽性的螺菌(例如幽門螺旋菌等)有關的紊亂(例如胃炎，胃潰瘍等))，惡心，嘔吐，泌尿疾病(例如頻尿，尿失禁等)，循環(huán)病(例如心絞痛，高血壓，心力衰竭，血栓形成等)和免疫疾病等。特別地，因為化合物[I]或其藥用鹽，是本發(fā)明的活性成分，在腦中高度可運輸，同時具有低毒性，表現出幾乎沒有副作用，所以它用作中樞神經系統(tǒng)疾病如嘔吐、抑郁等或泌尿疾病如頻尿等的治療劑或預防劑。
關于神經激肽-1受體結合作用，根據European Journal of Pharmacology，254卷，第221-227頁(1994)所述方法，關于抗神經激肽-1受體誘導作用，根據European Journal of Pharmacology，265卷，第179-183頁(1994)所述方法，和關于對嘔吐的作用根據British Journal of Pharmacology 119卷，第931-936頁(1996)所述方法，另外關于對頻尿的抑制作用根據Journal ofUrology，155卷，No.1，第355-360頁(1996)所述方法，可以進行本發(fā)明化合物或其藥用鹽的測定。
本發(fā)明的化合物[I]或其藥用鹽可以口服或腸胃外給藥，使用口服或腸胃外給藥常規(guī)使用的藥物載體可以將它配制成適當的制劑。作為該藥物載體，可以提及例如粘合劑(糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨糖醇，黃蓍膠，聚乙烯吡咯烷酮等)，賦形劑(乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸鉀，山梨糖醇，甘氨酸等)，潤滑劑(硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，硅石等)，崩解劑(馬鈴薯淀粉等)和濕潤劑(無水十二烷基硫酸鈉等)等。
此外，當將這些藥物制劑口服給藥時，它們可以是固體制劑如片劑，顆粒，膠囊，粉末，或液體制劑如溶液，混懸劑和乳劑。在另一方面，當將它們腸胃外給藥時，例如，它們可以作為注射液或輸液劑施用，其使用注射用蒸餾水，生理鹽水，葡萄糖水溶液等，或者可以將它們作為栓劑施用等等。
本發(fā)明的化合物[I]或其藥用鹽的劑量可能根據給藥方法，患者的年齡、體重或病癥等而變化，例如，在口服給藥的情形中，通常以0.1-20mg/kg/日的劑量施用，特別優(yōu)選0.1-10mg/kg/日，在腸胃外給藥的情形中，通常劑量為0.01-10mg/kg/日，特別優(yōu)選0.01-1mg/kg/日。
通過將式[II]的化合物與式[III]的化合物在脲的存在下反應可以制備本發(fā)明的目標化合物[I]
其中環(huán)A表示任選取代的苯環(huán)，R1是任選取代的烷基，任選取代的羥基，取代的硫醇基，取代的羰基，取代的亞磺酰基，取代的磺酰基或下式基團 其中R11和R12相同或不同，且各自為氫原子，取代的羰基，取代的磺?；芜x取代的烷基或含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子作為雜原子的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基任選地被取代，包含在雜環(huán)基中的氮原子任選地被氧化，或R11和R12與相鄰的氮原子一起形成選自以下各項的雜環(huán)哌啶子基，氮雜環(huán)庚基，吡咯烷子基，噻唑烷基，嗎啉代，三唑基，四唑基和嘌呤基，其中雜環(huán)基任選地被取代，包含在雜環(huán)基中的氮原子任選地被氧化，R2表示氫原子，任選取代的羥基，任選取代的氨基，任選取代的烷基，取代的羰基或鹵素原子， 其中環(huán)B表示任選取代的苯環(huán)，R3表示氫原子或任選取代的烷基，R4表示氫原子或任選取代的烷基。

在本發(fā)明的目標化合物[I]中，例如通過還原式[IV]的化合物可以制備式[I-a]的化合物 其中環(huán)A，環(huán)B，R2，Z，R3和R4具有與如上定義相同的含義， 其中環(huán)A，環(huán)B，R2，Z，R3和R4具有與如上定義相同的含義。
在本發(fā)明的化合物中，通過將式[IV]的化合物與式[V]的化合物反應可以制備式[I-b]的化合物 其中環(huán)A，環(huán)B，R11，R12，R2，Z，R3和R4具有與如上定義相同的含義，
其中環(huán)A，環(huán)B，R2，Z，R3和R4具有與如上定義相同的含義， 其中X1表示氫原子，羥基，硅原子，鋰原子或鎂原子，R11和R12具有與如上定義相同的含義。
在本發(fā)明的化合物中，通過將式[IV]的化合物與式[VI]的化合物反應，還原得到的式[VII]的化合物可以制備式[I-c]的化合物， 其中環(huán)A，環(huán)B，R2，Z，R3和R4具有與如上定義相同的含義，R13表示任選取代的羧基，
其中環(huán)A，環(huán)B，R2，Z，R3和R4具有與如上定義相同的含義，X2CH2R13[VI]其中X2表示離去基團，R13具有與如上定義相同的含義， 其中環(huán)A，環(huán)B，R13，Z，R2，R3和R4具有與如上定義相同的含義。
在本發(fā)明的化合物中，通過將式[II]的化合物與式[III’]的化合物在形成脲鍵的試劑的存在下反應可以制備式[I”]的化合物 其中環(huán)A，環(huán)B，R1，R2和R4具有與如上定義相同的含義， 其中環(huán)A，R1和R2具有與如上定義相同的含義，
其中B和R4具有與如上定義相同的含義。
如下所述可以進行這些[方法A]至[方法E]。
在脲鍵形成試劑的存在下在適當溶劑中可以進行化合物[II]與化合物[III]的反應。脲鍵形成試劑例舉為下式表示的化合物 其中W1和W2相同或不同，且各自表示離去基團等。
W1和W2相同或不同且各自例舉為咪唑基，鹵素原子，苯氧基等。特別優(yōu)選1，1’-羰二咪唑，光氣等，可以使用羰基二鹵化物如1，1’-羰二咪唑，三光氣或光氣等。另外，可以使用任何溶劑，只要它對反應不施加任何不良影響，例如可以適當地使用乙腈，二氯甲烷，四氫呋喃等。該反應可以例如在0℃-80℃，優(yōu)選0℃-50℃下進行。
另外，在該反應中，化合物[I]也可以如下制備將化合物[II]與下式的形成脲鍵的試劑反應 其中W1和W2相同或不同，且各自表示離去基團，以提供產生的式[VIII-a]的化合物
其中環(huán)A，R1，R2和W2具有與如上定義相同的含義，隨后使化合物[VIII-a]成為其活性衍生物，將其與化合物[III]反應，或備選地，化合物[I]可以如下制備將化合物[III]與下式的形成脲鍵的試劑反應 其中W1和W2具有與如上定義相同的含義，以提供產生的式[VIII-b]的化合物 其中環(huán)B，R3，R4和W2具有與如上定義相同的含義，隨后使化合物[VIII-b]成為其活性衍生物，將其與化合物[II]反應。
作為活性衍生物，提及這樣的化合物，其中化合物[VIII-a]或化合物[VIII-b]中W2成為如下式所示的基團等， 例如可以在0℃-80℃，優(yōu)選0℃-50℃下進行化合物[II]或化合物[III]與形成脲鍵的試劑的反應。另外，可以使用任何溶劑，只要它對反應不施加任何不良影響，例如可以適當地使用乙腈，二氯甲烷，四氫呋喃等。
使用致衍生劑(derivative-leading agent)如甲基碘例如在0℃-80℃，優(yōu)選0℃-50℃下可以進行使化合物[VIII-a]或化合物[VIII-b]成為其活性衍生物的反應。另外，可以使用任何溶劑，只要它對反應不施加任何不良影響，例如可以適當地使用乙腈，二氯甲烷，四氫呋喃等。
各種活性衍生物與化合物[III]或化合物[II]的反應可以在堿的存在下，例如在0℃-80℃，優(yōu)選0℃-50℃下進行。另外，三乙胺等可以用作堿，可以使用任何溶劑，只要它對反應不施加任何不良影響，例如可以適當地使用乙腈，二氯甲烷，四氫呋喃等。
在還原劑的存在下在適當溶劑中可以進行化合物[IV]的還原。作為還原劑，優(yōu)選硼氫化鈉等，例如可以使用硼氫化鈉，氫化鋁如二異丁基氫化鋁等。另外，可以使用任何溶劑，只要它對反應不施加任何不良影響，例如可以適當地使用乙醇，四氫呋喃，二氯甲烷等。該反應例如可以在-70℃至回流下，優(yōu)選在-70℃至20℃下進行。
通過將化合物進行還原性胺化反應，在適當溶劑中可以進行化合物[IV]與化合物[V]的反應。該還原性胺化反應可以通過在酸性條件下，在還原劑如硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或還原催化劑如鈀存在下氫化進行。作為化合物[V]中的基團[X1]，提及例如氫原子，羥基，硅原子，鋰原子或鎂原子，優(yōu)選氫原子和羥基?？梢允褂萌魏稳軇?，只要它對反應不施加任何不良影響，例如可以適當地使用二氯甲烷，乙酸，乙醇，甲醇等。作為化合物[V]的鹽，可以適當地使用鹽酸鹽，乙酸鹽等。本反應可以例如在-10℃至80℃，優(yōu)選0℃至30℃下進行。
可以任選地在堿的存在下在適當溶劑中進行化合物[IV]與化合物[VI]的反應。作為化合物[VI]的離去基團[X2]，提及二乙基膦?；?，三苯膦基等。作為堿，提及例如叔丁醇鉀，三乙胺，氫氧化鈉等，優(yōu)選叔丁醇鉀，三乙胺等。另外，可以使用任何溶劑，只要它對反應不施加任何不良影響，例如可以適當地使用四氫呋喃，二氯甲烷等。本反應例如可以在-30℃至80℃下，優(yōu)選-20℃至30℃下進行。
另外，化合物[VII]的還原可以通過常規(guī)方法，在還原催化劑如鈀等的存在下氫化來進行。作為溶劑，可以適當地使用甲醇，乙醇等。本反應可以例如在0℃-50℃下進行。
化合物[II]與化合物[III’]的反應可以在形成脲鍵的試劑的存在下在適當溶劑中進行。作為脲鍵形成試劑，有如下式所示的那些 其中W1和W2相同或不同，且各自表示離去基團。
作為相同或不同的W1和W2，可以提及咪唑基，鹵素原子或苯氧基等。特別是，優(yōu)選1，1’-羰二咪唑，光氣，例如可以使用羰基二鹵化物如1，1’-羰二咪唑，三光氣，光氣等。另外，可以使用任何溶劑，只要它對反應不施加任何不良影響，例如可以適當地使用乙腈，二氯甲烷，四氫呋喃等。本反應例如可以在0℃至80℃下，優(yōu)選0℃至50℃下進行。
另外，化合物[I”]也可以如下制備將化合物[II]與下式的形成脲鍵的試劑反應 其中W1和W2相同或不同，且各自表示離去基團，以提供產生的式[VIII-a]的化合物
其中環(huán)A，R1，R2和W2具有與如上定義相同的含義，隨后使化合物[VIII-a]成為其活性衍生物，將其與化合物[III’]反應，或備選地，化合物[I”]可以如下制備將化合物[III’]與下式的形成脲鍵的試劑反應 其中W1和W2具有與如上定義相同的含義，以提供式[VIII’]的化合物 其中環(huán)B，R4和W2具有與如上定義相同的含義，隨后使化合物[VIII’]成為其活性衍生物，將其與化合物[II]反應。
作為活性衍生物，例如提及這樣的化合物，其中化合物[VIII-a]或化合物[VIII’]中W2成為如下式所示的基團 例如可以在0℃-80℃，優(yōu)選0℃-50℃下進行化合物[II]或化合物[III’]與形成脲鍵的試劑的反應。另外，可以使用任何溶劑，只要它對反應不施加任何不良影響，例如可以適當地使用乙腈，二氯甲烷，四氫呋喃等。
使用致衍生劑如甲基碘例如在0℃-80℃，優(yōu)選0℃-50℃下可以進行使化合物[VIII-a]或化合物[VIII’]成為其活性衍生物的反應。另外，可以使用任何溶劑，只要它對反應不施加任何不良影響，例如可以適當地使用乙腈，二氯甲烷，四氫呋喃等。
各種活性衍生物與化合物[III]或化合物[II]的反應可以在堿的存在下，例如在0℃-80℃，優(yōu)選0℃-50℃下進行。另外，三乙胺等可以用作堿，可以使用任何溶劑，只要它對反應不施加任何不良影響，例如可以適當地使用乙腈，二氯甲烷，四氫呋喃等。
通過將上述方法中獲得的化合物的基團R1和基團R3轉換為期望的取代基也可以制備本發(fā)明的化合物[I]。根據期望取代基的種類可以適當地選擇取代基轉換的方法，可以采用下列各種方法(方法a)至(方法q)。
(方法a)通過將相應的含有羥基作為R1的化合物通過常規(guī)方法進行烷基化，?；蚧酋；?，可以制備其中式[I]中的R1是包含取代羥基(例如任選取代的烷氧基，取代的羰基氧基或烷基磺?；趸?的基團的化合物[I]。例如，烷基化可以在-10℃至80℃下進行，酰化可以在5℃至80℃下進行，磺?；梢栽?℃至80℃下進行。
(方法b)通過常規(guī)方法用氨基取代基取代相應的含有氨基作為R1的化合物，可以制備其中式[I]中的R1是包含取代的氨基的化合物[I](例如，烷氧羰基如叔丁氧羰基，芳基烷氧羰基如芐氧基羰基等，烷?；缂柞；?，乙酰基，丙酰基等，烷基如甲基，乙基，丙基等，烷基磺?；缂谆酋；一酋；龋溝┗酋；缫蚁┗酋；?，雜環(huán)基如吡啶基等等)。備選地，它可以通過使用氨基甲酸酯合成試劑如N，N’-琥珀酰亞胺碳酸酯與例如烷氧基烷基醇等來制備。根據取代基的種類，通過烷基化，?；酋；蓟?，通過常規(guī)方法可以適當地進行取代。另外，通過取代氨基上的氫原子，可以將它制成二取代的化合物。本反應可以在-20℃至50℃進行。
此外，在R1是包含取代氨基的基團的化合物[I]具有脲鍵的情形中，按照與[方法A]相同的方法或日本臨時專利公開號10-195037所述方法，它可以通過將相應的胺化合物和形成脲鍵的試劑反應來制備。
此外，其中式[I]中R1是包含取代氨基的化合物[I]可以通過將包含氨基的化合物加入相應的在R1處含有碳-碳雙鍵的化合物來制備。本反應可以通過在加熱下將溶劑回流或在不存在催化劑下來進行。
(方法c)其中式[I]中的R1是包含氨基的基團的化合物[I]可以通過從相應的在R1處含有保護氨基的化合物中去除保護基來制備。保護基的去除可以通過常規(guī)方法(例如酸處理，堿處理，催化還原等)進行。在本反應中，酸處理的反應可以在5℃-120℃下進行，堿處理的反應可以在5℃-40℃下進行，催化還原的反應可以在10℃-40℃下進行。
另外，其中式[I]中的R1是包含氨基的基團的化合物[I]可以通過還原相應的在R1處具有硝基的化合物來制備。還原可以在酸的存在下，通過與氯化錫，鋅等反應來進行。例如，在加熱下將溶劑回流的同時可以進行本反應。
另外，其中式[I]中的R1是包含氨基的基團的化合物[I]可以通過將相應的在R1處含有羧基的化合物進行Curtius重排等來制備。例如按照Advanced Organic Chemistry，4卷，第1054頁所述方法可以進行Curtius重排。即，它可以如下進行通過亞硫酰氯等將羧基轉化為?；龋S后將其進行疊氮化鈉等的疊氮化，接著水解。
(方法d)其中式[I]中的R1是包含羥基的基團的化合物[I]可以通過常規(guī)方法，通過從相應的在R1處含有保護的羥基的化合物中去除保護基來制備。取決于保護基的種類，保護基的去除可以通過酸處理，堿處理，催化還原等來進行。本反應可以例如在0℃-80℃，特別優(yōu)選5℃-50℃下進行。
另外，其中式[I]中的R1是包含羥基的基團的化合物[I]可以通過還原相應的在R1處含有甲酰基的化合物來制備。還原可以通過在還原劑如硼氫化鈉等的存在下使化合物反應來進行。本發(fā)明可以例如在-80℃至80℃，特別優(yōu)選-70℃至20℃下進行。
另外，其中式[I]中的R1是包含羥基的基團的化合物[I]可以通過還原相應的在R1處含有酯或羧基的化合物來制備。還原可以通過在還原劑如氫化鋁鋰等的存在下使化合物反應來進行。本發(fā)明可以例如在-50℃至200℃，特別優(yōu)選-20℃至60℃下進行。
(方法e)在式[I]中的R1是羥基和它在鍵合部分具有不對稱中心的情形中，例如按照Mitsunobu等，Synthesis，第1-28頁，1981所述的方法，可以將化合物的構型轉換成相反的構型。特別是，通過在三苯膦，苯甲酸和偶氮二羧酸二乙酯的存在下在適當溶劑中使化合物反應可以進行轉換。本發(fā)明可以例如在0℃至60℃，特別優(yōu)選5℃至40℃下進行。
(方法f)例如按照Mitsunobu等，Synthesis，第1-28頁，1981所述的方法，通過將相應的在R1處含有羥基的化合物與相應的包含硫醇基的化合物反應，可以制備其中式[I]中的R1是包含任選取代的硫醇基的基團的化合物[I]。特別是，通過在三苯膦，和偶氮二羧酸二乙酯的存在下在適當溶劑中使化合物反應可以進行反應。本反應可以例如在加熱下使溶劑回流的同時進行。
通過將相應的在R1處含有鹵素的化合物[I]與相應的包含硫醇基的化合物反應，可以制備其中式[I]中的R1是包含任選取代的硫醇基的基團的化合物[I]。本發(fā)明可以例如在-50℃至150℃，特別優(yōu)選10℃至100℃下進行。
另外，通過將相應的在R1處含有硫醇基的化合物[I]或含有保護的硫醇基的相應化合物(例如乙?；牧虼蓟?進行烷基化，可以制備其中R1是包含烷硫基的基團的化合物[I]。本反應可以在堿的存在下，例如在-10℃至80℃，特別優(yōu)選5℃至50℃下進行。
(方法g)例如按照Mitsunobu等，Synthesis，第1-28頁，1981所述的方法，通過將相應的在R1處含有羥基的化合物[I]進行胺化可以制備其中式[I]中的R1是包含取代氨基的化合物[I]。
(方法h)按照常規(guī)方法(例如，根據酯殘基的種類，通過用堿如氫氧化鈉等水解，用鹽酸、氫溴酸等酸處理，在氫氣氛下使用鈀(黑色)、披鈀碳等還原)，將相應的在R1處含有酯化羧基的化合物[I]進行脫酯化可以制備其中式[I]的R1是含有游離羧基的基團的化合物[I]。在脫酯化反應中，例如可以在5℃-70℃下進行堿水解，可以在5℃-80℃下進行酸處理，可以在10℃-40℃下進行還原。
(方法i)在縮合劑存在或不存在下，通過將相應的在R1處含有游離羧基的化合物[I]與相應的胺化合物反應，或通過將相應的在R1處含有游離氨基的化合物[I]與相應的羧酸化合物反應，可以制備其中式[I]中的R1是包含酰胺鍵的化合物[I]。作為縮合劑，使用1，1’-羰二咪唑，1，3-二環(huán)己基碳二亞胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，氯甲酸異丁酯或N-甲基嗎啉等，其通常用于從羧酸和胺形成酰胺鍵的反應。本反應可以例如在-20℃至50℃下進行。
(方法j)通過用氧化劑(例如3-氯過苯甲酸，過氧化氫，過乙酸等)處理相應的在R1處含有雜環(huán)基的化合物[I]，可以制備其中式[I]中的R1是包含雜環(huán)基的基團的化合物[I]，所述雜環(huán)基中氮原子被氧代取代(氮原子被氧化)(例如N-氧代嗎啉代基等)。本反應可以例如在5℃至50℃下進行。
(方法k)通過將相應的在R1處含有雜環(huán)基的化合物[I]與烷基鹵反應，可以制備化合物[I]，其中式[I]中的R1是包含雜環(huán)基的基團，所述雜環(huán)基中氮原子被氧化，且除了上述化合物以外(方法j)(例如N-烷基-4-嗎啉代基等)。本反應可以例如在20℃至80℃下進行。
(方法l)通過將相應的其中R3是氫原子的化合物[I]通過常規(guī)方法進行烷基化，可以制備其中式[I]中的R3是烷基的化合物[I]。該烷基可以被取代。本反應可以例如在20℃至80℃下進行。
(方法m)通過用氧化劑(例如3-氯過苯甲酸，過乙酸，高碘酸鈉，過硫酸氫鉀制劑等)處理相應的在R1處含有硫代的化合物[I]，可以制備其中式[I]中的R1是包含其硫原子被氧代單取代的基團(例如亞磺?；?的化合物[I]。本反應可以例如在-80℃至150℃下，特別優(yōu)選在0℃至40℃下進行。
(方法n)通過用氧化劑(例如3-氯過苯甲酸，過乙酸，高碘酸鈉，過硫酸氫鉀制劑等)處理相應的在R1處含有硫代的化合物[I]，可以制備其中式[I]中的R1是包含其硫原子被氧代雙取代的基團(例如磺?；?的化合物[I]。本反應可以例如在-80℃至150℃下，特別優(yōu)選在0℃至40℃下進行。
(方法o)
通過將相應的在R1處含有羰基的化合物[I]進行還原性胺化可以制備其中式[I]中的R1是包含氨基的基團的化合物[I]。可以以與上述[方法C]相同的方法進行本反應。
(方法p)例如按照Synlett，April，第375-377頁，1997所述方法，通過將相應的在R1處含有烷基亞磺?；幕衔颷I]反應可以制備其中式[I]中的R1是包含亞磺酸的基團的化合物[I]。
(方法q)例如在縮合劑如1，1’-羰二咪唑等的存在下，通過將相應的在R1處含有氨基烷基氨基的化合物[I]進行環(huán)化，可以制備其中式[I]中的R1是包含咪唑烷基或六氫嘧啶基的基團的化合物[I]。本反應可以例如在-20℃至50℃下進行。
作為用于上述(方法a)至(方法q)的反應中的溶劑，可以使用任何溶劑，只要它不影響反應，例如通過適當選擇可以使用以下這些二噁烷，乙二醇二甲醚，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，苯，四氫呋喃，甲苯，乙酸乙酯，乙醇，二氯甲烷，四氯化碳，1，3-二甲基-2-咪唑烷，乙酸，二乙醚，甲氧乙烷，二甲亞砜，乙腈，水及其混合物。
順便提及，本發(fā)明中作為原材料的化合物[IV]是新化合物，它可以例如，如以下化學式所示制備
其中R51表示烷基，R61表示氨基的保護基，R52表示在其末端可以成鍵的烷基，X3表示離去基團，X4表示離去基團，環(huán)A，環(huán)B，R3和R4具有與如上定義相同的含義。
即將吡啶化合物[IX]和格利雅化合物[X]進行縮合反應，另外，將氨基保護以提供化合物[XI]。隨后，將它進行還原反應以提供化合物[XII]。接著，用縮酮保護化合物[XII]的羰基，制備化合物[XIII]，去除氨基的保護基，以提供化合物[XIV]。隨后將化合物[XIV]和化合物[XV]進行縮合反應，以提供化合物[XVI]，接著將其與化合物[XVII]反應，或將化合物[XIV]和化合物[III]進行縮合反應，以提供化合物[XVIII]，通過去除其保護基，提供化合物[IV]。
化合物[IV]具有不對稱碳，因此存在基于不對稱碳的旋光異構體。通過使用上述化合物[XIV]的旋光異構體，可以制備期望的化合物[IV]的旋光異構體。
通過將化合物[XIV]的外消旋混合物通過常規(guī)方法進行旋光拆開，可以制備化合物[XIV]的旋光異構體。例如通過將化合物[XIV]與N-?；?旋光氨基酸或N-磺?；?旋光氨基酸反應提供兩種非對映異構體鹽，和通過利用其溶解度差異分離和收集非對映異構體鹽中之一，可以進行旋光拆開。
N-?；?旋光氨基酸的?；e為乙?；；?，甲苯磺酰基或芐氧基羰基，旋光氨基酸例舉為L-苯丙氨酸，L-亮氨酸，L-谷氨酰胺，L-甲硫氨酸，L-纈氨酸，L-蘇氨酸，D-苯丙氨酸或D-苯基甘氨酸。
另外，本發(fā)明作為原材料的化合物[II]是新化合物，它可以例如，如以下化學式所示制備 其中，環(huán)A，R11，R12，R61和X1具有與上述定義相同的含義。
即將化合物[XII]和化合物[V]進行還原性胺化，以提供化合物[XIX]，通過去除其氨基的保護基，制備化合物[II-a]?？梢砸耘c[方法C]相同的方法進行還原性胺化。
在制備上述化合物[IV]中，中間體化合物各自不限于反應式所示的那些，可以適當地使用其鹽或其還原衍生物，只要它不影響反應。
此外，在本發(fā)明的原材料[II]中，可以例如，如以下化學式所示制備化合物[II-b]
其中R53表示烷基，X3表示鹵素原子，環(huán)A具有與以上定義相同的含義。
即，將吡啶化合物[XX]和化合物[XXI]縮合，還原得到的化合物[XXII]以提供化合物[II-b]。
此外，在本發(fā)明的原材料中，可以如下所示制備式[II-c]的化合物 其中符號具有與以上定義相同的含義。
其中符號具有與以上定義相同的含義。
即化合物[XII]被還原以提供化合物[XXIII]，獲得的化合物[XXIII]的氨基進行脫保護以提供化合物[II-c]。
盡管存在化合物[II-c]的旋光異構體，以與上述化合物[XIV]的旋光拆分類似的方法，可以從外消旋混合物通過旋光拆分制備它。
另外，在制備本發(fā)明原材料的化合物中，當原材料或中間體含有官能團時，可以通過除了上述方法以外的常規(guī)方法將適當的保護基引入各個官能團，如果它們不必需，可以適當地去除這些保護基。
在本說明書中，烷基是指例如直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，異戊基等，優(yōu)選含有1-4個碳原子的那些。鏈烯基是指例如直鏈或支鏈的含有2-7個碳原子的鏈烯基，如乙烯基，芳基，丙烯基，異丙烯基等，優(yōu)選含有1-4個碳原子的那些。烷氧基是指直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基等，優(yōu)選含有1-4個碳原子的那些。烷?；侵钢辨溁蛑ф湹暮?-6個碳原子的烷酰基，如甲酰基，乙?；?，丙?；?，丁?；祯；宥』驶?，優(yōu)選含有1-4個碳原子的那些。環(huán)狀低級烷基是指含有3-8個碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等，優(yōu)選含有3-6個碳原子的那些。另外，鹵素原子例舉為氯原子，溴原子，氟原子和碘原子。
實施例以下，通過參照實施例和參考實施例將更詳細地解釋本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實施例限制。
實施例1(1)在30ml甲醇中溶解1.43g 1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，向其中加入114mg硼氫化鈉。在室溫下攪拌混合物3小時。向反應混合物中加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯，在攪拌混合物以后，分離層。用水和鹽水洗滌有機層，干燥，然后通過在減壓下蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1)純化殘渣，以提供0.99g 1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，如下表1所示。
(2)通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)進一步純化200mg以上(1)的化合物，以提供18mg(a)反-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶和125mg(b)順-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，如下表1所示。
實施例2
在10ml四氫呋喃中溶解200mg(2R)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，向其中加入60mg硼氫化鈉，將混合物回流。在連續(xù)回流混合物的同時，向其中滴加1ml甲醇和5ml四氫呋喃的混合溶劑。在5小時后，將反應混合物倒入水中，分離層。用乙酸乙酯萃取水層，用水和飽和鹽水洗滌合并的有機層并干燥，然后通過在減壓下蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶2)純化殘渣，以提供33mg(a)(2R，4R)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶和160mg(b)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，如下表2所示。
實施例3使用(2R)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，以與實施例2相同的方法處理以提供(a)(2R，4R)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶和(b)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，如下表2所示。
實施例4在5ml二甲基甲酰胺中溶解150mg 1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，在0℃下向其中加入40mg氫化鈉(60％)。向該溶液中，在0℃下加入0.2ml甲基碘，將混合物在室溫下攪拌16小時。在向該溶液加入水和乙酸乙酯后，攪拌混合物，分離層。用水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化濃縮的殘渣，提供72mg(a)順-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基哌啶和36mg(b)反-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基哌啶，如下表3所示。
實施例5
使用1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶和2-吡啶甲基氯鹽酸鹽，以與以上實施例4相同的方法處理，提供1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-吡啶基甲氧基)哌啶，如下表4所示。
實施例6在含有98mg 1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶的2ml甲苯溶液中，在室溫下加入57.6mg二甲氨基乙基氯鹽酸鹽，12.5mg四丁基溴化銨和1ml 10M氫氧化鈉水溶液。在室溫下攪拌混合物2小時后，在60℃下另外進行攪拌16小時。在完成反應后，將乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物和分離層。有機層進一步用水洗滌，用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣。用4M鹽酸-乙酸乙酯溶液處理獲得的油狀物質。通過過濾收集形成的沉淀并干燥，提供53mg 1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)氨基羰基-4-(1-二甲基氨基乙氧基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽，如下表4所示。
實施例7以與實施例6相同的方法處理1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽和1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，提供1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-哌啶基乙氧基)哌啶鹽酸鹽，如下表4所示。
實施例8在3ml二氯甲烷中溶解100mg 1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，向其中加入0.03ml哌啶和0.018ml乙酸，攪拌混合物。向其中加入129.7mg三乙酰氧基硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物12小時。將反應混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，分離層并用二氯甲烷萃取水層。用水和鹽水洗滌合并的有機層，干燥，通過在減壓下蒸餾去除溶劑。隨后，通過NH硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化殘渣，提供反-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶子基哌啶和順-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶子基哌啶。將每種獲得的化合物分別溶解在1ml氯仿中，向其中加入0.2ml 4M鹽酸-乙酸乙酯溶液。在攪拌混合物片刻以后，在減壓下濃縮混合物以提供58mg(a)反-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶子基哌啶鹽酸鹽和16mg(b)順-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶子基哌啶鹽酸鹽，如下表5所示。
實施例9-44使用相應的原材料和以與實施例8相同的方法處理，提供如下表6-18中所示的化合物。
實施例45在20ml乙酸中溶解2.45g 1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，向其中加入3.85g乙酸銨和5g硫酸鈉。在室溫下攪拌混合物1小時。隨后，向其中加入1.18g三乙氧基硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物24小時。在反應完成后，向其中加入2M碳酸氫鈉水溶液，氯仿和水。攪拌混合物0.5小時，分離層。再次用氯仿萃取水層，用硫酸鈉干燥合并的有機層并在減壓下濃縮。通過硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化殘渣。用4M鹽酸-乙酸乙酯溶液處理獲得的油性物質，在減壓下濃縮。隨后，用異丙醚研磨濃縮物，提供1.16g 4-氨基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽，如下表19所示。
實施例46使用(2R)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，以與實施例45相同的方法處理，提供(2R)-4-氨基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽，如下表19所示。
實施例47在含有1.06g 4-氨基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶的20ml二氯甲烷溶液中加入0.42ml三乙胺和660mg二丁氧基碳酸酯，在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化殘渣，以提供130mg(a)反-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶和120mg(b)順-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶，如下表20所示。
實施例48用4M鹽酸-乙酸乙酯溶液處理100mg反-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶。向其中加入乙醚和己烷，通過過濾收集形成的沉淀，用己烷洗滌并真空干燥，以提供56mg反-4-氨基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽，如下表21所示。
實施例49使用順-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶，以與實施例48相同的方法處理，提供順-4-氨基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽，如下表21所示。
實施例50在1.2ml二氯甲烷中溶解60mg 4-氨基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，在冰冷卻下向其中加入0.02ml三乙胺和0.013ml丙酰氯，在冰冷卻下攪拌混合物20分鐘。將反應混合物倒入飽和鹽水中并分離層。用二氯甲烷萃取水層，用鹽水洗滌合并的有機層，干燥和通過蒸餾去除溶劑。通過薄層硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝9∶1)純化殘渣，提供40mg(a)反-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-丙酰氨基哌啶和27mg(b)順-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-丙?；被哙?，如下表22所示。
實施例51-69使用相應的原材料，以與實施例50相同的方法處理，提供如下表23-33所示的化合物。
實施例70在0℃下在含有98mg 4-氨基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶的4ml二氯甲烷溶液中連續(xù)加入0.056ml三乙胺和0.028ml乙酰氯，在0℃下攪拌混合物0.5小時。在反應完成后，向其中加入碳酸氫鈉水溶液和氯仿，攪拌混合物并分離層。再次用氯仿萃取水層，用硫酸鎂干燥合并的有機層并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1)純化殘渣并真空干燥，以提供粉末形式的86mg4-乙酰氨基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表34所示。
實施例71使用4-氨基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和煙酰氯鹽酸鹽，以與實施例70相同的方法處理，提供1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基羰基氨基)哌啶，如下表34所示。
實施例72向含有124mg 4-氨基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶的3ml二甲基甲酰胺溶液加入44mg N-叔丁氧羰基甘氨酸，58mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和13.5mg1-羥基-1H-苯并三唑，在室溫下攪拌混合物16小時。在反應完成后，向其中加入碳酸氫鈉水溶液和氯仿，攪拌混合物并分離層。再次用氯仿萃取水層，用硫酸鎂干燥合并的有機層并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，用4M鹽酸-乙酸乙酯溶液處理。在減壓下濃縮混合物。用異丙醚洗滌形成的沉淀，通過過濾收集并真空干燥，提供83mg 4-氨基乙酰氨基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽，如下表35所示。
實施例73使用4-氨基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和N，N-二甲基甘氨酸，以與實施例72相同的方法處理，以提供1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-4-二甲基氨基乙酰氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽，如下表35所示。
實施例74向含有320 mg順-1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(4-硝基苯甲酰基)氨基哌啶的25ml乙醇溶液加入480mg二氯化錫，將混合物回流4小時。在反應完成后，通過在減壓下蒸餾去除乙醇。向其中加入二乙醚和2M氫氧化鈉水溶液，并分離層。再次用2M氫氧化鈉水溶液洗滌有機層，再用水洗滌。用硫酸鎂干燥該有機層并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，用4M鹽酸-乙酸乙酯溶液處理獲得的油性物質。在減壓下濃縮反應混合物，用異丙醚研磨，提供152mg順-4-(4-氨基苯甲酰基)氨基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽，如下表36所示。
實施例75向含有3.91g N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲胺的60ml四氫呋喃溶液加入2.34g 1，1’-羰二咪唑，在40℃攪拌混合物過夜。在通過蒸餾去除溶劑后，加入乙酸乙酯。用水和飽和鹽水洗滌整個有機層，并干燥。通過二異丙醚收集白色結晶，該結晶是通過在減壓下蒸餾去除溶劑獲得的。將獲得的白色結晶溶解在60ml乙腈中，向其中加入3.5ml甲基碘。在反應于60℃進行2小時以后，通過在減壓下蒸餾去除溶劑。將224mg殘渣溶解在2ml二氯甲烷中，在冰冷卻下，向其中加入100mg順-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(丙酰氨基)哌啶和0.11ml三乙胺，在室溫下攪拌混合物過夜。將反應混合物倒入水中，分離層。用二氯甲烷萃取水層，用水和飽和鹽水洗滌合并的有機層并干燥，通過在減壓下蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)純化殘渣，提供83.5mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-丙酰氨基哌啶，如下表37所示。
實施例76-84使用相應的原材料，以與實施例75相同的方法處理，提供如下表37-39所示的化合物。
實施例85在冰冷卻下向含有212mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶的1ml乙酸乙酯溶液中加入2ml 4M鹽酸-乙酸乙酯溶液，在冰冷卻下攪拌混合物30分鐘。在減壓下通過蒸餾去除溶劑以后，向殘渣中加入氯仿和2M氫氧化鈉水溶液。分離層并用氯仿萃取水層，干燥合并的有機層并通過在減壓下蒸餾去除溶劑，提供177mg(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表40所示。
實施例86使用(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶，并以與實施例85相同的方法處理，提供(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表40所示。
實施例87
在冰冷卻下向含有253mg(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和0.139ml三乙胺的2ml二氯甲烷溶液中加入0.071ml甲磺酰氯，攪拌混合物1小時。將反應混合物倒入水中并分離層。用氯仿萃取水層，洗滌合并的有機層并干燥，通過在減壓下蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化殘渣，提供243mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-甲磺酰基氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表41所示。
實施例88使用(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和乙磺酰氯，以與實施例87相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-乙磺?；被?2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表41所示。
實施例89在冰冷卻下向含有58.4mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-甲磺酰基氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶的1ml二甲基甲酰胺溶液中加入4.6mg氫化鈉。攪拌混合物30分鐘，向其中加入0.010ml甲基碘，進一步攪拌混合物1小時。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取水層。用水和飽和鹽水洗滌合并的有機層，通過在減壓下蒸餾去除溶劑。隨后，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘渣，提供36.7mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-(N-甲磺?；?N-甲基)氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表41所示。
實施例90使用(2R，4S)-1-[N-(1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙磺?；被哙?，以與實施例89相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-甲基-N-乙磺?；?氨基哌啶，如下表41所示。
實施例91在室溫下向20ml甲苯溶液和10ml的10M氫氧化鈉水溶液中加入1.21ml 2-(2-溴乙氧基)四氫吡喃，所述甲苯溶液中含有985mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶和129mg四丁基溴化銨，將混合物的穩(wěn)定升高至60℃-70℃，攪拌混合物過夜。另外向其中加入2.42ml 2-(2-溴乙氧基)四氫吡喃，攪拌混合物過夜。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層并干燥，通過在減壓下蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)純化殘渣，提供1.12g(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙氧基}哌啶，如下表42所示。
實施例92向包含1.04g(2R，4S)-1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙氧基}哌啶的30ml甲醇溶液中，加入64mg對甲苯磺酸一水合物，攪拌混合物20分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，然后通過硅膠柱色譜法(氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1)純化殘渣，提供703mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基乙氧基)哌啶，如下表42所示。
實施例93在冰冷卻下，向包含53.6mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基乙氧基)哌啶、13.8mg4H-[1，2，4]-三唑和24.4mg三苯膦的2ml四氫呋喃溶液中，加入0.092ml40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液。將混合物的溫度升高至室溫，攪拌混合物過夜。接著，將溫度升高至50℃，向其中加入24.4mg三苯膦，攪拌混合物30分鐘。將反應混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌有機層，干燥，通過蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1和氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣以提供43.2mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{2-(1，2，4)三唑基乙氧基}哌啶，如下表42所示。
實施例94和95以與實施例93相同的方法處理相應的原材料，提供如下表42所示的化合物。
實施例96在冰冷卻下，向含有215mg(2R，4S)-1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基乙氧基)哌啶和0.084ml三乙胺的2ml二氯甲烷溶液中加入0.037ml甲磺酰氯，攪拌混合物30分鐘。將反應混合物倒入水中，用氯仿萃取。用鹽水洗滌有機層，干燥，通過在減壓下蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘渣，提供189mg(2R，4S)-1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲磺酰基氧基乙氧基)哌啶，如下表42所示。
實施例97(1)在冰冷卻下，向含有61.5mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲磺?；趸已趸?哌啶和0.028ml三乙胺的1ml二氯甲烷溶液中加入0.013ml嗎啉，在加熱下將混合物回流過夜。另外向其中加入1ml嗎啉，攪拌混合物8小時。將反應混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層并干燥，通過蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)和NH硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘渣，提供36.3mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-嗎啉代乙氧基)哌啶。
(2)在1.0ml氯仿中溶解30.7mg上面(1)的化合物，向其中加入0.02ml 4M鹽酸-乙酸乙酯溶液。攪拌混合物片刻，在減壓下濃縮，提供35.3mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-嗎啉代乙氧基)哌啶鹽酸鹽，如下表42所示。
實施例98使用(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲磺?；趸已趸?哌啶和二乙胺，以與實施例97(1)相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-4-(2-二乙基氨基乙氧基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如表42所示。
實施例99在2ml二氯甲烷中溶解200mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，隨后向其中加入0.1ml異氰酸乙酯和0.1ml三乙胺，在加熱下60℃攪拌混合物3天。冷卻反應混合物至室溫，向其中加入水和氯仿，分離層。再次用氯仿萃取水層，用硫酸鎂干燥合并的有機層。通過在減壓下蒸餾去除溶劑，通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化殘渣，提供78mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-4-乙基氨基羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表42所示。
實施例100在2ml二氯甲烷中溶解200mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，隨后，向其中加入0.1ml嗎啉-4-羧基氯和0.1ml三乙胺，在加熱下60℃攪拌混合物3天。在反應混合物冷卻至室溫以后，向其中加入水和氯仿，分離層。再次用氯仿萃取水層，用硫酸鎂干燥合并的有機層。通過在減壓下蒸餾去除溶劑以后，通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化殘渣，提供68mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-嗎啉代羰基氧基哌啶，如下表42所示。
實施例101在5ml四氫呋喃中溶解248mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，隨后向其中加入81mg1，1’-羰二咪唑，在加熱下60℃攪拌混合物16小時。反應混合物冷卻至室溫，加入水和氯仿并分離層。再次用氯仿萃取水層，進一步用水洗滌合并的有機層。用硫酸鎂干燥有機層，通過在減壓下蒸餾去除溶劑。通過NH硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化獲得的濃縮殘渣，提供135mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-咪唑基)羰基氧基哌啶，如下表42所示。
實施例102(1)在3ml乙腈中溶解298mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-咪唑基)羰基氧基哌啶，隨后，向其中加入0.06ml甲基碘，在加熱下攪拌混合物1小時。溶液冷卻至室溫，通過在減壓下蒸餾去除溶劑。向殘渣中加入2.5ml二氯甲烷，0.11ml 4-甲基哌嗪和0.14ml三乙胺，在室溫下攪拌混合物16小時。向反應混合物中加入碳酸氫鈉水溶液和氯仿，攪拌混合物30分鐘。分離層并進一步用水洗滌獲得的有機層，用硫酸鎂干燥。通過在減壓下蒸餾去除溶劑，通過NH硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化獲得的殘渣，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪子基)羰基氧基哌啶。
(2)用4M鹽酸-乙酸乙酯溶液處理以上(1)的化合物，提供78mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-4-(4-甲基哌嗪子基)羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽，如下表43所示。
實施例103-105使用相應的原材料，以與實施例102(1)和(2)相同的方法處理，提供如下表43所示的化合物。
實施例106(1)在100ml四氫呋喃中溶解5g順-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶、10.5g三苯膦和4.88g苯甲酸，隨后，在冰冷卻下向其中加入18.3ml 40％的偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液，在室溫下攪拌混合物3小時。向反應混合物中加入水和乙酸乙酯，攪拌混合物30分鐘。通過層分離溶液，用硫酸鎂干燥獲得的有機層，在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化殘渣，提供4.36g反-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-4-苯甲酰氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶。
(2)在10ml甲醇中溶解1.4g以上(1)的化合物，隨后向其中加入325mg碳酸鉀，在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮溶液以通過蒸餾去除溶劑以后，向其中加入水和乙酸乙酯，分離層。用硫酸鎂干燥有機層，在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化殘渣，提供0.68g反-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，如下表44所示。
實施例107在10ml四氫呋喃中加入98mg反-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，70mg[1，2，4]三唑和262mg三苯膦，隨后向其中加入0.48ml 40％的偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液，在回流下攪拌混合物16小時。在反應完成后，向其中加入碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，攪拌混合物30分鐘。通過層分離反應混合物，用硫酸鎂干燥獲得的有機層，在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝9∶1)純化殘渣，提供46mg順-1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1，2，4-三唑基)哌啶，如下表44所示。
實施例108使用順-1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶和4，6-二羥基-2-巰基嘧啶，以與實施例107相同的方法處理，提供如下表45所示的化合物。
實施例109使用(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，以與實施例106(1)和(2)相同的方法處理，提供(2R，4R)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，如下表46所示。
實施例110-112使用相應的原材料，以與實施例107相同的方法處理，提供如下表46所示的化合物。
實施例113(1)將含有1.2ml膦酰乙酸三乙酯的30ml四氫呋喃溶液冰冷卻，向其中緩慢加入氫化鈉。在保持相同溫度同時，攪拌混合物30分鐘，向其中滴加含有3.02g(2R)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶的30ml四氫呋喃溶液。在室溫下攪拌混合物過夜。將反應混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用水和飽和鹽水洗滌合并的有機層并干燥，通過在減壓下蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化殘渣，提供(2R)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-乙氧基羰基次甲基(methylidene)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，其為無色液體。
(2)將以上(1)的化合物溶解在50ml甲醇中，向其中加入500mg披鈀碳，在氫氣氛下室溫攪拌混合物過夜。去除催化劑和在減壓下蒸餾去除甲醇，通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化殘渣，提供3.23g(2R)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-乙氧基羰基甲基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表46所示。
實施例114(1)在20ml甲醇中溶解3.23g(2R)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-乙氧基羰基甲基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入5.73ml 2M氫氧化鈉水溶液。在室溫下攪拌混合物過夜，在通過2M鹽酸中和混合物以后，通過在減壓下蒸餾去除甲醇，用乙酸乙酯萃取水層。用水和飽和鹽水洗滌有機層，干燥，通過在減壓下蒸餾去除溶劑，提供2.97g(2R)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧甲基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，其為黃色粉末。
(2)將200mg以上(1)的化合物溶解在2ml二甲基甲酰胺中，向其中加入84mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)羰二咪唑鹽酸鹽，65mg 1-羥基-1H-苯并三唑和0.037ml嗎啉，在室溫下攪拌混合物過夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。干燥有機層，通過蒸餾去除溶劑以獲得殘渣，通過NH硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘渣，提供138mg(2R)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-嗎啉代羰基甲基哌啶，如下表46所示。
實施例115-117使用相應的原材料，以與實施例114(2)相同的方法處理，提供如下表46所示的化合物。
實施例118(1)在10ml乙醇中溶解1.49g(2R)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，向其中加入226mg鹽酸羥胺，267mg乙酸鈉。攪拌混合物過夜。通過在減壓下蒸餾去除乙醇，將水加入殘渣并用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層并干燥。通過在減壓下蒸餾去除溶劑，以提供樹脂態(tài)的化合物。
(2)將以上(1)的化合物溶解在50ml甲醇中，向其中加入844mg氯化鎳。將混合物冰冷卻，向其中緩慢加入224mg硼氫化鈉。在攪拌混合物過夜以后，將其在減壓下濃縮，向其中加入水和乙酸乙酯并分離層。用飽和鹽水洗滌有機層并干燥。通過在減壓下蒸餾去除溶劑，以提供1.44g(2R)-4-氨基-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表47所示。
實施例119使用(2R)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基苯基)甲基-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，以與實施例119(1)和(2)相同的方法處理，提供(2R)-4-氨基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基苯基)甲基-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表47所示。
實施例120使用(2R)-4-氨基-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，以與實施例50相同的方法處理，提供(a)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-吡嗪基羰基氨基)哌啶和(b)(2R，4R)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-吡嗪基羰基氨基)哌啶，如下表47所示。
實施例121在含有80mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-嗎啉代哌啶的2ml乙腈溶液中，加入0.034ml甲基碘，在60℃下攪拌混合物過夜。通過蒸餾去除溶劑，干燥沉淀的黃色粉末，提供98mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-甲基-4-嗎啉代)哌啶碘化物，如下表48所示。
實施例122使用(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-嗎啉代哌啶，以與實施例121相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-甲基-4-嗎啉代)哌啶碘化物，如下表48所示。
實施例123在含有80mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-嗎啉代哌啶的2ml二氯甲烷溶液中加入34mg 3-氯過苯甲酸，在室溫下攪拌混合物過夜。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取水層。用水和飽和鹽水洗滌合并的有機層并干燥，通過在減壓下蒸餾去除溶劑。干燥沉淀的白色粉末，提供79mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-氧代嗎啉代)哌啶，如下表48所示。
實施例124使用(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-嗎啉代哌啶，以與實施例123相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-氧代嗎啉代)哌啶，如下表48所示。
實施例125-127使用相應的原材料，以與實施例8相同的方法處理，提供如下表49所示的化合物。
實施例128-136使用相應的原材料，以與實施例50相同的方法處理，提供如下表49-51所示的化合物。
實施例137在2ml二氯甲烷中溶解263mg(2R)-4-氨基-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，在室溫下，向其中加入52μl異氰酸2-氯乙酯和167μl三乙胺，攪拌混合物2小時。向溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，分離二氯甲烷層，進一步用氯仿萃取水層。用飽和鹽水洗滌合并的有機層，干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝9∶1)純化殘渣，以提供109mg(2R)-4-(2-氯乙基)脲基-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如表51所示。
實施例138在20ml二甲基甲酰胺中溶解2.65g(2R)-4-氨基-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽和1g 5-甲酰呋喃-2-羧酸，向其中加入1.92g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，0.6g 1-羥基-1H-苯并三唑和1.4ml三乙胺。在室溫下攪拌混合物3小時。在反應完成后，向其中加入檸檬酸水溶液和乙酸乙酯并分離層。進一步用飽和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥合并的有機層，在減壓下濃縮。通過NH硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘渣，提供289mg(a)(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-4-(5-甲?；秽?2-基)氨基甲?；?2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和185mg(b)(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-4-(5-甲酰基呋喃-2-基)氨基甲?；?2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表52所示。
實施例140-168使用相應的原材料，以與實施例138相同的方法處理，提供如下表53-57所示的化合物。
實施例169在1ml四氫呋喃中溶解80mg(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，在冰冷卻下，向其中加入25.7mg 1，1-羰二咪唑，在冰冷卻下攪拌混合物30分鐘。向該溶液中，在冰冷卻下加入19μl 2-氨基乙醇，44μl三乙胺，在室溫下攪拌混合物22小時。通過蒸餾去除溶劑，向殘渣加入水和二氯甲烷并分離層。用飽和鹽水洗滌有機層，干燥并濃縮。向殘渣中加入異丙醚，通過過濾收集沉淀的白色結晶，提供74mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基)脲基哌啶，如下表57所示。
實施例170-173使用相應的原材料并以與實施例169相同的方法處理，以提供如下表57所示的化合物。
實施例174-177使用相應的原材料并以與實施例87相同的方法處理，以提供如下表58所示的化合物。
實施例178在10ml二氯甲烷中溶解1.01g(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和0.558ml三乙胺，在冰冷卻下向其中加入0.314ml 2-氯乙磺酰氯，攪拌混合物4小時。將溶液倒入水中，分離層，進一步用二氯甲烷萃取水層。用飽和鹽水洗滌合并的有機層，干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘渣，提供725mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-亞乙基磺酰氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表58所示。
實施例179使用(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基氨基哌啶，以與實施例178相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-(1-亞乙基磺?；?1-甲基氨基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如表58所示。
實施例180-181使用相應的原材料，以與實施例87相同的方法處理，提供如下表59所示的化合物。
實施例183-184使用相應的原材料，以與實施例89相同的方法處理，提供如下表59所示的化合物。
實施例185使用(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶和2-甲氧基乙基氯，以與實施例91相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶，如下表59所示。
實施例186-189使用相應的原材料，以與實施例91和實施例92相同的方法處理，提供如下表59-60所示的化合物。
實施例190使用(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基乙氧基)哌啶和甲磺酰氯，以與實施例96相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲磺?；趸已趸?-哌啶，如下表60所示。
實施例191-196使用相應的原材料，以與實施例97相同的方法處理，提供如下表60-61所示的化合物。
實施例197-198使用相應的原材料，以與實施例101相同的方法處理，提供如下表62所示的化合物。
實施例199-205使用相應的原材料，以與實施例102(1)或實施例102(1)和(2)相同的方法處理，提供如下表63所示的化合物。
實施例206使用(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶子基哌啶，以與實施例123相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-氧代哌啶子基)哌啶，如下表65所示。
實施例207在4ml乙醇中溶解124mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-4-(5-甲?；秽?2-基)氨基甲?；?2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入3.8mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物2小時。向溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，攪拌混合物10分鐘并濃縮，通過蒸餾去除乙醇。向殘渣加入乙酸乙酯和水，分離層。將有機層干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供68mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(5-羥基甲基呋喃-2-基)氨基甲酰基哌啶，如下表65所示。
實施例208在4ml二氯乙烷中溶解124mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-4-(5-甲?；秽?2-基)氨基甲酰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，44μl嗎啉和2.9μl乙酸，向其中加入106mg三乙氧基硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物3小時。向溶液中加入碳酸鈉水溶液和氯仿，攪拌混合物10分鐘并分離層。用硫酸鎂干燥有機層并濃縮。通過NH硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化殘渣。用4M鹽酸-乙酸乙酯溶液處理獲得的油狀物質，提供78mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(5-嗎啉代甲基呋喃-2-基)氨基甲?；哙}酸鹽，如下表65所示。
實施例209在3.3ml甲苯和0.4ml二氯甲烷的混合物中溶解197mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，向其中加入78mg 1，1’-羰二咪唑。在60℃下攪拌混合物4小時。向其中加入蒸餾水，用氯仿萃取混合物，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。將殘渣溶解在3.7ml乙腈中，向其中加入100μl甲基碘，在50℃下攪拌混合物3小時。在減壓下濃縮溶液，向殘渣中加入3.6ml甲苯和156μl硫代嗎啉，在70℃下攪拌混合物16小時。向其中加入蒸餾水，用氯仿萃取混合物，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶2)純化殘渣，提供197mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-硫代嗎啉代羰基氧基哌啶，如下表65所示。
實施例210-212使用相應的原材料，以與實施例209相同的方法處理，提供如下表65所示的化合物。
實施例213在1.9ml二氯甲烷中溶解62mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-硫代嗎啉代羰基氧基哌啶，在冰冷卻下，向其中加入22mg 3-氯過苯甲酸，在0℃下攪拌混合物30分鐘。通過加入0.1M氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯來萃取溶液。用硫酸鎂干燥有機層并濃縮。通過薄層硅膠色譜法(氯仿∶丙酮＝4∶1)純化殘渣，提供63mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-氧硫代嗎啉代)羰基氧基哌啶，如下表65所示。
實施例214在2.4ml二氯甲烷中溶解79mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-硫代嗎啉代羰基氧基哌啶，向其中加入68mg 3-氯過苯甲酸，在室溫下攪拌混合物4小時。通過加入0.1M氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯萃取溶液。用硫酸鎂干燥有機層并濃縮。通過薄層硅膠色譜法(氯仿∶丙酮＝4∶1)純化殘渣，提供76mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-4-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表65所示。
實施例215在1ml四氫呋喃中溶解78mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2，2，5-三甲基[1，3]二氧戊環(huán)-5-基)氨基甲?；哙?，在冰冷卻下，向其中加入0.5ml 2M鹽酸水溶液。在15分鐘后，將溫度升至室溫，進一步攪拌混合物30分鐘。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘渣，提供64mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{1，1-二(羥基甲基)乙基}氨基甲酰基哌啶，如下表66所示。
實施例216在1ml二氯甲烷中溶解50.5mg(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，在冰冷卻下，向其中加入25.3mg異氰酸甲酯。在混合物的溫度升至室溫后，攪拌混合物30分鐘。將溶液倒入水中，分離二氯甲烷層，進一步用氯仿萃取水層。用飽和鹽水洗滌合并的有機層，干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供47.9mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基脲基哌啶，如下表66所示。
實施例217使用(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和異氰酸叔丁酯，以與實施例216相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-叔丁基脲基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如表66所示。
實施例218在1ml二氯甲烷中溶解50.5mg(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，在冰冷卻下，向其中加入42μl三乙胺和18μl二甲基氨基甲酰氯。在混合物穩(wěn)定升至室溫以后，攪拌混合物過夜。將溶劑倒入水中，分離二氯甲烷層，進一步用氯仿萃取水層。用飽和鹽水洗滌合并的有機層，干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝39∶1)純化殘渣，提供41.8mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-(3，3-二甲基脲基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表66所示。
實施例219-224使用相應的原材料，以與實施例216相同的方法處理，提供如下表67所示的化合物。
實施例225(1)使用80mg(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，以與實施例216相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪氨基甲?；?哌啶。
(2)將以上(1)的化合物溶解在1ml乙酸乙酯中，在冰冷卻下向其中加入0.5ml 4M鹽酸-乙酸乙酯溶液，在冰冷卻下攪拌混合物30分鐘。通過在減壓下蒸餾去除溶劑，向其中加入二乙醚。通過過濾收集沉淀的白色結晶，提供80mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪氨基甲?；?哌啶鹽酸鹽，如下表67所示。
實施例226在2ml二氯甲烷中溶解100mg(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，在冰冷卻下，向其中加入33μl三乙胺和19μl氯甲酸甲酯，在冰冷卻下攪拌混合物30分鐘。將溶液倒入水中并分離二氯甲烷層，進一步用二氯甲烷萃取水層。用飽和鹽水洗滌合并的有機層，干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供80mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基氨基甲?；哙ぃ缦卤?6所示。
實施例227-229
使用相應的原材料，以與實施例226相同的方法處理，提供如下表68所示的化合物。
實施例230在1.2ml乙腈中溶解22mg 2-乙氧基-乙醇，向其中加入94mg N，N’-二琥珀酰亞胺碳酸酯和0.1ml三乙胺，在室溫下攪拌混合物1.5小時。通過蒸餾去除溶劑，向殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，并萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，干燥并濃縮。將殘渣溶解在0.8ml二氯甲烷中，向其中加入80mg(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和33μl三乙胺，在室溫下攪拌混合物30分鐘。向溶液加入飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷，并萃取。用飽和鹽水洗滌合并的有機層，干燥并濃縮。通過薄層硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供85mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-(2-乙氧基乙氧基)氨基甲酰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表68所示。
實施例231使用3-羥基-3-甲基丁醇和(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，以與實施例230相同的方式處理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)氨基甲?；哙?，如下表68所示。
實施例232(1)在1ml四氫呋喃中溶解119mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙烯基磺?；被哙?。在室溫下向其中加入26μl嗎啉，混合物在加熱下回流。5小時后，加入26μl嗎啉，在加熱下混合物進一步回流2.5小時。濃縮溶液并通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供129mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-嗎啉代乙基)磺?；被哙?。
(2)在1ml氯仿中溶解34.1mg以上(1)的化合物，向其中加入25μl 4M鹽酸-乙酸乙酯溶液。濃縮混合物，提供33.1mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-嗎啉代乙基)磺酰基氨基哌啶鹽酸鹽，如下表69所示。
實施例233-238使用相應的原材料，以與實施例232(1)和(2)相同的方法處理，提供如下表69所示的化合物。
實施例239在1.6ml二甲基甲酰胺和0.2ml二氯甲烷的混合物中溶解101mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，向其中加入39mg(S)-(-)-2-吡咯烷酮-5-羧酸，58mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和12mg 4-(二甲基氨基)吡啶，在室溫下攪拌混合物6小時，接著在60℃下攪拌4天。向溶液中加入5％檸檬酸水溶液，用氯仿萃取混合物。用飽和氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶丙酮＝4∶1至2∶1)純化殘渣，提供64mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-{(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基}羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表70所示。
實施例240(1)在3.2ml甲苯和0.4ml二氯甲烷的混合物中溶解179mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，向其中加入69mg 1，1’-羰二咪唑，在60℃下攪拌混合物3小時。向其中加入蒸餾水，用氯仿萃取混合物。用硫酸鎂干燥有機層，在減壓下濃縮。將殘渣溶解在3.2ml乙腈中，向其中加入88μl甲基碘，在50℃下攪拌混合物3小時。在濃縮溶液以后，加入3.2ml甲苯和114μl噻唑烷，在70℃下攪拌混合物16小時。向其中加入蒸餾水，用氯仿萃取混合物。用硫酸鎂干燥有機層，并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)純化殘渣，提供141mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1，3-四氫噻唑-3-基)羰基氧基哌啶。
(2)在2ml二氯乙烷中溶解62mg以上(1)的化合物，在冰冷卻下，向其中加入22mg 3-氯過苯甲酸，在0℃下攪拌混合物1小時。向混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液并萃取。用硫酸鎂干燥有機層并在減壓下濃縮。通過薄層硅膠色譜法(氯仿∶丙酮＝4∶1)純化殘渣，提供42mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-氧-1，3-四氫噻唑-3-基)羰基氧基哌啶，如下表70所示。
實施例241(1)在1.9ml甲苯中溶解101mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，向其中加入46μl異氰酸乙酸乙酯和一滴乙酸，在70℃下攪拌混合物16小時。濃縮溶液并通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)純化殘渣，提供124mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-乙氧羰基甲基氨基羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶。
(2)在1.35ml四氫呋喃和0.15ml甲醇的混合物中溶解106mg以上(1)的化合物，向其中加入92μl 2M氫氧化鈉溶液，在室溫下攪拌混合物1小時。在溶液濃縮以后，向其中加入10％檸檬酸水溶液，通過過濾收集沉淀并用水洗滌，提供92mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧甲基氨基羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表70所示。
實施例242在0.9ml二甲基甲酰胺中溶解61mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧甲基氨基羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入9μl嗎啉，15mg 1-羥基苯并三唑一水合物和19mg1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，在室溫下攪拌混合物1天。向溶液中加入蒸餾水，用氯仿萃取混合物，用硫酸鎂干燥有機層并濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供50mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-嗎啉代羰基甲基氨基羰基氧基哌啶，如下表70所示。
實施例243在1.9ml甲苯中溶解101mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，向其中加入37μl氯磺酰基異氰酸酯，在室溫下攪拌混合物10分鐘。向其中加入207μl二乙胺，在室溫下攪拌混合物1小時。向溶液中加入蒸餾水，用氯仿萃取混合物。用硫酸鎂干燥有機層并濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供116mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-二乙氨基磺?；被驶趸?2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表70所示。
實施例244使用(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶和(S)-(-)-2-吡咯烷酮-5-羧酸，以與實施例239相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-4-{(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基}羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表70所示。
實施例245在2ml甲苯中溶解264mg(2R)-4-氨基-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽，80mg 2-溴吡啶，12mg乙酸鈀，32mg 2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-雙萘和48mg叔丁醇鈉，在80℃下攪拌混合物16小時。將溶液冷卻至室溫，向其中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液，萃取混合物。用硫酸鎂干燥有機層并濃縮。通過NH硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘渣，提供68mg(a)(2R，4S)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-吡啶基氨基)哌啶和56mg(b)(2R，4R)-1-[N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-吡啶基氨基)哌啶，如下表71所示。
實施例246-247使用相應的原材料，以與實施例245相同的方法處理，獲得如下表71-72所示的化合物。
實施例248-249使用相應的原材料，以與實施例75相同的方法處理，獲得如下表72所示的化合物。
實施例250(1)在5ml四氫呋喃中溶解800mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入5ml 2M氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌混合物3天。向反應混合物中加入檸檬酸水溶液以使其變?yōu)樗嵝?，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層并干燥。濃縮該溶液，提供700mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶。
(2)在二甲基甲酰胺中溶解110mg以上(1)的化合物，向其中加入96mg 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，30mg 1-羥基苯并三唑，0.1ml 40％銨水溶液，在室溫下攪拌混合物3小時。向該溶液加入檸檬酸水溶液和乙酸乙酯，分離層。用飽和鹽水洗滌有機層，干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝9∶1)純化殘渣，提供87mg(2R，4S)-4-氨基羰基-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表73所示。
實施例251-253使用相應的原材料，以與實施例250(1)和(2)或實施例250(2)相同的方法處理，提供如下表73所示的化合物。
實施例254(1)在40ml四氫呋喃中溶解2g(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，向其中加入1.59g四溴化碳和1.26g三苯膦，在室溫下攪拌混合物2小時。向溶液中加入80ml二乙醚，在攪拌混合物以后，通過過濾去除沉淀的不溶物。濃縮有機層，通過硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化殘渣，提供1.26g(2R，4R)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-溴-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶。
(2)在20ml二甲基甲酰胺中溶解1.14g以上(1)的化合物，向其中加入1.14g硫代乙酸鉀，在80℃下攪拌混合物2小時。在溶液冷卻至室溫以后，向其中加入檸檬酸水溶液和乙酸乙酯并分離層。用飽和鹽水洗滌有機層，干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)純化殘渣，提供920mg(2R，4S)-4-乙酰硫代-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表74所示。
實施例255-256使用相應的原材料，以與實施例254(1)和(2)相同的方法處理，提供如下表74所示的化合物。
實施例257在10ml甲醇中溶解880mg(2R，4S)-4-乙酰硫代-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入甲基碘和5ml 1M氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌混合物2小時。向溶液中加入檸檬酸水溶液以中和它，通過蒸餾去除甲醇。向殘渣中加入乙酸乙酯和飽和鹽水并分離層。干燥有機層并濃縮。通過硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)純化殘渣，提供560mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲硫基哌啶，如下表74所示。
實施例258-263使用相應的原材料，以與實施例257相同的方法處理，提供如下表74-75所示的化合物。
實施例264-270使用相應的原材料，以與實施例213相同的方法處理，提供如下表76-77所示的化合物。
實施例271-278使用相應的原材料，以與實施例214相同的方法處理，提供如下表78-79所示的化合物。
實施例279-312使用相應的原材料，以與實施例138相同的方法處理，提供如下表80-87所示的化合物。
實施例313向4.2ml乙酸乙酯中的4M鹽酸加入361mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基-羰基-4-[{(2S，4R)-4-芐氧基-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基羰基}氨基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-哌啶，在室溫下攪拌混合物1小時。在真空蒸發(fā)以后用己烷研磨殘渣，通過潷析去除溶劑。將殘渣溶解在4ml二氯甲烷中，在冰冷卻下向混合物中加入158ml三乙胺和36ml乙酰氯。在攪拌1小時后在冰冷卻下向混合物中加入水并用氯仿萃取混合物。用硫酸鎂干燥有機層并真空干燥。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝49∶1至19∶1)純化殘渣，提供304mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-4-{[(2S，4R)-4-芐氧基-1-乙?；量┩?2-基羰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如表86所示。
實施例314-316使用相應的原材料，以與實施例313相同的方法處理，提供如下表86和87所示的化合物。
實施例317-318使用相應的原材料，以與實施例113(2)相同的方法處理，提供如下表87所示的化合物。
實施例319在1.8ml甲苯中溶解98mg(2R，4S)-4-氨基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基-羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入24mg琥珀酸酐和0.033ml三乙胺，將混合物回流18小時。將混合物冷卻至室溫，然后加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，干燥有機層并濃縮。通過薄層硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供79mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-4-(2，5-二氧代吡咯烷子基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表87所示。
實施例320-330使用相應的原材料，以與實施例209相同的方法處理，提供如下表88-90所示的化合物。
實施例331使用相應的原材料，以與實施例113相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(乙氧基羰基甲基)-哌啶，如下表91所示。
實施例332在20m1四氫呋喃中溶解2.03g(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙氧基羰基甲基哌啶，在冰冷卻下向其中加入450mg氫化鋁鋰，攪拌混合物1小時。緩慢向其中加入2ml水，在攪拌混合物10分鐘以后，加入5ml 1M氫氧化鈉水溶液，進一步攪拌混合物10分鐘。去除形成的白色沉淀，將二乙醚和水加入濾液，分離層。進一步用水洗滌有機層，干燥，并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至3∶2)純化殘渣，提供830mg(2R，4S)-1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基)哌啶，如下表91所示。
實施例333使用相應的原材料，以與實施例245相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-吡嗪-2-基氨基)哌啶，如下表91所示。
實施例334在2ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解114mg(2R，4S)-1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-吡嗪-2-基氨基)哌啶，在冰冷卻下向其中加入10mg氫化鈉(40％油混合物)，在攪拌混合物5分鐘以后，加入0.013ml甲基碘，在室溫下攪拌混合物2小時。向溶液中加入水和乙酸乙酯，在攪拌混合物10分鐘以后，分離層。用鹽水洗滌有機層，干燥并在減壓下濃縮。通過NH硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15至1∶1)純化殘渣，提供98mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-吡嗪-2-基-N-甲基氨基)哌啶，如下表91所示。
實施例335在40ml二氯甲烷中溶解8.0g(2R)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，向其中加入10ml甲胺的乙醇溶液(35％，約8M)，2ml乙酸和4.24g三乙氧基硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物16小時。向溶液加入2M碳酸鈉水溶液和氯仿，在攪拌混合物30分鐘以后，分離層。進一步用氯仿萃取水層，干燥合并的有機層并在減壓下濃縮。通過NH硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘渣，提供(a)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基氨基哌啶和(b)(2R，4R)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基氨基哌啶的混合物。
(2)將以上(1)的混合物溶解在40ml二氯甲烷中，向其中加入4.4g二碳酸二叔丁酯，將混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮溶液，通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化殘渣，提供4.2g(2R，4S)-1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(叔丁氧羰基-N-甲基氨基)哌啶。
(3)用4M鹽酸-乙酸乙酯溶液處理以上(2)的化合物，在減壓下濃縮。通過己烷和乙酸乙酯的混合溶液重結晶殘渣，提供3.6g(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基氨基哌啶鹽酸鹽，如下表91所示。
實施例336(1)使用2.12g(2R，4S)-4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶，以與實施例248相同的方法處理，提供3.8g(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶。
(2)以與實施例250(1)相同的方法處理以上(1)的化合物，提供2.3g(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表91所示。
實施例337-340使用相應的原材料，以與實施例250(2)相同的方法處理，提供如下表91所示的化合物。
實施例341(1)使用4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和相應的原材料，以與實施例248相同的方法處理，通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，提供(2R，4S)-1-[N-(1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙氧基羰基哌啶。
(2)使用以上(1)的化合物，以與實施例250(1)相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表92所示。
實施例342-349使用(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和相應的原材料，以與實施例250(2)相同的方法處理，提供如下表92所示的化合物。
實施例350在12ml四氫呋喃中溶解1.62g(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中滴加2ml硼烷的二甲硫復合物(約10M)，在室溫下攪拌混合物16小時。向反應混合物加入10ml甲醇和攪拌混合物0.5小時。在反應完成后，在減壓下濃縮混合物，通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝9∶1)純化殘渣，提供1.32g(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基甲基哌啶，如下表93所示。
實施例351-352使用(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基甲基哌啶和相應的原材料，以與實施例209相同的方法處理，提供如下表93所示的化合物。
實施例353使用4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和相應的原材料，以與實施例341相同的方法處理，提供化合物(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表94所示。
實施例354-365使用(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和相應的原材料，以與實施例250(2)相同的方法處理，提供如下表94和95所示的化合物。
實施例366在2ml二氯甲烷中溶解132mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入0.027ml草酰二氯和一滴N，N-二甲基甲酰胺，在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物。向殘渣加入2.5ml四氫呋喃和0.12ml 2-氨基吡嗪，在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，通過NH硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化殘渣，提供63mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-吡嗪基氨基羰基)哌啶，如下表96所示。
實施例367使用(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，以與實施例350相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基甲基哌啶，如下表96所示。
實施例368在20ml甲苯和20ml乙酸酐的混合物中溶解1.07g實施例268的化合物，向其中加入165mg乙酸鈉，攪拌混合物，同時在加熱下回流16小時。在反應混合物冷卻至室溫以后，向其中緩慢加入碳酸氫鈉水溶液，直至不產生泡沫為止。
向混合物中加入水和乙酸乙酯，分離層。進一步用乙酸乙酯萃取水層，干燥合并的有機層并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化殘渣，提供980mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙酰氧基甲硫基哌啶，如下表97所示。
實施例369使用(2R，4S)-4-乙酰氧基甲硫基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，以與實施例214相同的方法處理，提供(2R，4S)-4-乙酰氧基甲基磺?；?1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表97所示。
實施例370在10ml四氫呋喃和5ml 2M氫氧化鈉水溶液中溶解200mg(2R，4S)-4-乙酰氧基甲基磺?；?1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，在室溫下攪拌混合物3小時。用2M鹽酸中和反應混合物，用乙酸乙酯萃取混合物2次。干燥合并的有機層并在減壓下濃縮，提供80mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基亞磺?；哙?，如下表97所示。
實施例371在2.5ml乙腈中溶解130mg實施例261的化合物，向其中加入0.5ml甲基碘，在50℃下攪拌混合物2小時。濃縮反應混合物，用二乙醚洗滌殘渣，提供117mg(2R，4S)-[1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶-4-基]二甲基碘化锍，如下表97所示。
實施例372在100ml四氫呋喃中溶解10.7g(2R)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-羥基丙基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，向其中加入20ml吡啶和20ml乙酸酐，在室溫下攪拌混合物5小時。向反應混合物加入碳酸氫鈉水溶液和二乙醚，攪拌混合物1小時。分離層，在用水洗滌有機層2次以后，干燥并在減壓下濃縮。將殘渣溶解在100ml乙醇中，在冰冷卻下向其中加入1.5g硼氫化鈉，攪拌混合物0.5小時。向反應混合物加入氯化銨水溶液，在攪拌混合物30分鐘以后，通過在減壓下蒸餾去除溶劑。向殘渣中加入水，用氯仿萃取溶液2次。干燥合并的有機層并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝9∶1)純化殘渣，提供9.6g(2R，4S)-1-{N-(3-乙酰氧基丙基)-N-(3，5-雙三氟甲基芐基)}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，如下表98所示。
實施例373-376使用(2R，4S)-1-{N-(3-乙酰氧基丙基)-N-(3，5-雙三氟甲基芐基)}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶和相應的原材料，以與實施例209相同的方法處理，提供如下表98所示的化合物。
實施例377在5ml甲醇中溶解600mg(2R，4S)-1-{N-(3-乙酰氧基丙基)-N-(3，5-雙三氟甲基芐基)}氨基羰基-4-乙基氨基羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入5ml 2M氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌混合物16小時。向反應混合物中加入2M鹽酸水溶液中和，用氯仿萃取混合物2次。干燥合并的有機層，在減壓下濃縮，通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝9∶1)純化，提供550mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-(3-羥丙基)}氨基羰基-4-乙基氨基羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表99所示。
實施例378-381使用相應的原材料，以與實施例377相同的方法處理，提供如下表99所示的化合物。
實施例382使用(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-(3-羥基丙基)}氨基羰基-4-硫代嗎啉代羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，以與實施例213相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-(3-羥丙基)}氨基羰基-4-(1-氧代硫代嗎啉代)羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表99所示。
實施例383(1)使用(2R，4S)-1-{N-乙酰氧基丙基-N-(3，5-雙三氟甲基芐基)}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，以與實施例254(1)和(2)相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-{N-乙酰氧基丙基-N-(3，5-雙三氟甲基芐基)}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙?；虼哙?。
(2)使用以上(1)的化合物，以與實施例257相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-羥丙基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙基硫代)哌啶。
(3)使用以上(2)的化合物，以與實施例213相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-羥丙基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(丙烷-2-亞磺酰基)哌啶，如下表99所示。
實施例384使用(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-羥丙基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙硫基)哌啶，以與實施例214相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-羥丙基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(丙烷-2-磺?；?哌啶，如下表99所示。
實施例385使用148mg(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶和相應的原材料，以與參考實施例6相同的方法處理，提供36mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-二甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表100所示。
實施例386使用相應的原材料，以與實施例385相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-二氯芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表100所示。
實施例387在10ml四氫呋喃中溶解676mg(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基氧基)哌啶鹽酸鹽，向其中加入0.28ml三乙胺，攪拌混合物30分鐘。向反應混合物加入330mg 1，1’-羰二咪唑，在65℃下攪拌混合物2小時。通過在減壓下蒸餾去除溶劑，將殘渣溶解在5ml二氯甲烷中。用水和飽和鹽水洗滌混合物并干燥。真空蒸發(fā)混合物，將殘渣溶解在5ml乙腈中。向溶液中加入1ml甲基碘，在60℃下攪拌混合物2小時。通過在減壓下蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解在20ml四氫呋喃中，向其中加入600mg N-{1-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-羥乙基}-N-甲胺和0.5ml三乙胺，在70℃下攪拌混合物3小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯和水，分離層。干燥有機層并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化，提供780mg(a)(2R，4S)-4-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基氧基)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-羥乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和(b)(2R，4S)-4-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基氧基)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-羥乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶的混合物，如下表101所示。
實施例388在2ml甲醇中溶解122mg實施例387的化合物，向其中加入1ml 2M氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌混合物16小時。用6M鹽酸水溶液中和反應混合物，通過在減壓下蒸餾去除溶劑。向殘渣中加入氯仿和水并分離層。進一步用氯仿萃取水層，干燥合并的有機層并在減壓下濃縮。將殘渣真空干燥，提供88mg(a)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-羥乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶和(b)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-羥乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶的混合物，如下表101所示。
實施例389(1)在50ml二氯甲烷中溶解4.92g(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，在室溫下向溶液中加入2.43g羰二咪唑，攪拌混合物1.5小時。向反應混合物中加入水并用二氯甲烷分離層。用飽和鹽水洗滌有機層，干燥，通過在減壓下蒸餾去除溶劑，提供5.99g(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-咪唑基羰基氧基)哌啶。
(2)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的甲苯溶液(12ml)中溶解1.17g以上(1)的化合物，在室溫下向其中加入0.925ml 3-哌啶甲酸乙酯，攪拌混合物過夜。向反應混合物中加入乙酸乙酯，用水和飽和鹽水洗滌混合物并干燥。通過在減壓下蒸餾去除溶劑，通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝39∶1)純化殘渣，提供1.24g(2R，4S)-1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)氨基羰基-4-(4-乙氧基羰基哌啶子基羰基氧基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如表102所示。
實施例390在15ml乙醇中溶解1.08g實施例389的化合物，在室溫下向其中加入4.8ml 1M氫氧化鉀-乙醇溶液。在將混合物的溫度升至50℃以后，攪拌混合物3小時。向反應混合物加入2M鹽酸水溶液，通過在減壓下蒸餾去除乙醇。向其中加入水和氯仿，用氯仿分離層。用飽和鹽水洗滌有機層并干燥，通過在減壓下蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝9∶1)純化殘渣，提供1.05g(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-4-(4-羧基哌啶子基羰基氧基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表102所示。
實施例391在1ml二氯甲烷中溶解64.8mg實施例390的化合物和18.6mg乙醇胺，在室溫下向其中加入48.6mg羰二咪唑，在室溫下攪拌混合物過夜。向其中加入飽和氯化銨水溶液，用二氯甲烷萃取混合物。干燥有機層，通過在減壓下蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供17.8mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{4-(2-羥乙基氨基羰基)哌啶子基羰基氧基}哌啶，如下表102所示。
實施例392-398使用實施例390的化合物和相應的原材料，以與實施例391相同的方法處理，提供如下表102-103所示的化合物。
實施例399(1)在12ml甲苯中溶解1.17g(2R，4S)-1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-咪唑基羰基氧基)哌啶，在室溫下向其中加入1.14g 4-氨基-1-芐基哌啶，攪拌混合物3天。向反應混合物中加入乙酸乙酯，用水和飽和鹽水洗滌混合物并干燥。通過在減壓下蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供0.89g(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-4-(1-芐基哌啶-4-基)氨基羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶。
(2)在10ml甲醇中溶解890mg以上(1)的化合物，向其中加入400mg披鈀碳和一滴濃鹽酸，在氫氣氛中攪拌混合物4.5小時。在過濾反應混合物和將濾液在真空中蒸發(fā)以后，將殘渣結晶(乙酸乙酯-己烷)，提供802mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(4-哌啶基)氨基羰基氧基哌啶。
(3)在2ml二氯甲烷中溶解14.2mg 3-羥基-3-甲基丁酸，在室溫下向其中加入21.1mg羰二咪唑，在室溫下攪拌混合物過夜。向反應混合物中加入61.9mg以上(2)的化合物，進一步攪拌混合物過夜。向反應混合物中加入水，用氯仿萃取混合物。干燥有機層，通過在減壓下蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供57.5mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{1-(3-羥基-3-甲基丁酰)哌啶-4-基}氨基羰基氧基哌啶，如下表104所示。
實施例400-402以與實施例399(3)相同的方法處理實施例399(2)的化合物和相應的原材料，提供如下表104所示的化合物。
實施例403以與實施例209相同的方法處理，通過以與實施例2相同的方法處理參考實施例11(2)的化合物獲得的(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-乙基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，提供如下表105所示的化合物。
實施例404以與實施例209相同的方法處理相應的原材料，提供如下表105所示的化合物。
實施例405以與實施例213相同的方法處理實施例404的化合物，提供如下表105所示的化合物。
實施例406以與實施例214相同的方法處理實施例404的化合物，提供如下表105所示的化合物。
實施例407-413以與實施例257相同的方法處理相應的原材料，提供如下表106-107所示的化合物。
實施例414在50ml甲醇中溶解1.17g(2R，4S)-4-乙酰硫代-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，在室溫下向其中加入1.17g 2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯。隨后，向其中滴加25ml 1M氫氧化鈉水溶液。攪拌反應混合物5分鐘，通過減壓蒸餾去除溶劑，用二氯甲烷萃取混合物，用飽和鹽水洗滌并干燥。通過減壓蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘渣，提供710mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-4-(2-叔丁氧羰基氨基乙硫基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表107所示。
實施例415(1)在冰冷卻下向681mg實施例414的化合物加入2ml 4M鹽酸-乙酸乙酯溶液，在室溫下攪拌混合物1小時。通過蒸餾去除溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取混合物。干燥有機層并通過在減壓下蒸餾去除溶劑，提供612mg(2R，4S)-4-(2-氨基乙硫基)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽，如下表107所示。
(2)在1ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解55.2mg以上(1)的化合物和9.1mg羥基乙酸，向其中加入24.9mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和19.9ml N-羥基苯并三唑一水合物，在室溫下攪拌混合物過夜。向其中加入乙酸乙酯，用水和飽和鹽水洗滌混合物，干燥并通過減壓蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供28.8mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{2-(1-羥基乙酰氨基)乙硫基}哌啶，如下表107所示。
實施例416-419以與實施例415(2)相同的方法處理實施例415(1)的化合物和相應的原材料，提供如下表108所示的化合物。
實施例420在1ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解55.2mg實施例415(1)的化合物，向其中加入9.1mg羰二咪唑，在室溫下攪拌混合物3小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌混合物并干燥。通過蒸餾去除溶劑，將殘渣溶解在1ml乙腈中，向其中加入0.025ml甲基碘。在50℃下攪拌混合物過夜。隨后，進一步加入0.025ml甲基碘，在相同溫度下攪拌混合物過夜。在通過減壓蒸餾去除N，N-二甲基甲酰胺和甲基碘以后，加入1ml甲苯和0.040ml嗎啉，在室溫下攪拌混合物5天。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥有機層并通過減壓蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供38.0mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-嗎啉代羰基氨基乙硫基)哌啶，如下表108所示。
實施例421
以與實施例420相同的方法處理實施例415(1)的化合物和相應的原材料，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{2-(2-羥基甲基氨基)羰基氨基乙硫基}哌啶，如下表108所示。
實施例422使用相應的原材料，以與實施例213相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{4-(2-甲基亞磺酰基乙基氨基羰基)哌啶子基羰基氧基}-哌啶，如下表108所示。
實施例423使用相應的原材料，以與實施例214相同的方法處理，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{4-(3-甲基磺?；被驶?哌啶子基羰基氧基}-哌啶，如下表108所示。
實施例424-425使用相應的原材料，以與實施例209相同的方法處理，提供如下表109所示的化合物。
實施例426在1.5ml二氯甲烷中溶解82.0mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲硫基乙基氨基羰基氧基)哌啶，在室溫下向其中加入99.5mg間氯過苯甲酸，攪拌混合物1小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯分層。用飽和鹽水洗滌有機層并干燥，通過減壓蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供48.6mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲基磺酰基乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表109所示。
實施例427以與實施例426相同的方法處理(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(3-甲硫基丙基氨基羰基氧基)哌啶，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(3-甲基磺?；被驶趸?哌啶，如下表109所示。
實施例428-431以與實施例169相同的方法處理相應的原材料，提供如下表110所示的化合物。
實施例432-433以與實施例213相同的方法處理相應的原材料，提供如下表111所示的化合物。
實施例434-435以與實施例214相同的方法處理相應的原材料，提供如下表111所示的化合物。
實施例436在2.8ml乙腈中溶解130mg咪唑-1-羧酸N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，向其中加入411μl甲基碘，在50℃攪拌混合物3小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘渣懸浮在2.7ml二氯甲烷中，向其中加入89mg(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶和50μl三乙胺，在室溫下攪拌混合物20小時。向反應混合物中加入5％檸檬酸水溶液，用氯仿萃取混合物。用硫酸鎂干燥有機層，在減壓下濃縮。通過薄層硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供63mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-(2-甲氧基乙基)}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表112所示。
實施例437在2.7ml二氯甲烷中溶解94mg 2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶，向其中加入163mg 3-[(3，5-雙三氟甲基芐基)-甲基氨基甲?；鵠-1-甲基-3H-咪唑-1-鎓碘鹽和50μl三乙胺，在室溫下攪拌混合物18小時。向反應混合物加入蒸餾水并用氯仿萃取混合物。用硫酸鎂干燥有機層，在減壓下濃縮。通過薄層硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供84mg 1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表112所示。
實施例438在5.2ml乙腈中溶解201mg咪唑-1-羧酸N-[(1S)-1-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基]-N-甲酰胺，向其中加入137μl甲基碘。在50℃下攪拌混合物3小時以后，在減壓下濃縮反應混合物。將殘渣溶解在4.5ml二氯甲烷中，向其中加入132mg 4-(2-羥乙基氨基甲?；趸?-2-苯基哌啶和84μl三乙胺，在室溫下攪拌混合物18小時。向反應混合物中加入5％檸檬酸水溶液，用氯仿萃取混合物，干燥有機層并在減壓下濃縮。通過薄層硅膠色譜法(氯仿∶丙酮＝4∶1)純化殘渣，提供75mg(2R，4R)-1-[N-((S)-1-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基)-N-甲基]氨基羰基-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)-2-苯基哌啶，如下表112所示。
實施例439(1)在3ml乙腈中溶解127mg 1-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基咪唑-1-羧酸酯，向其中加入448μl甲基碘。在50℃下攪拌混合物3小時，濃縮反應混合物。將殘渣懸浮在2.7ml二氯甲烷中，向其中加入102mg2-[(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶4-基氧基羰基氨基]乙酸乙酯和50μl三乙胺，在室溫下攪拌混合物18小時。向反應混合物中加入蒸餾水，用氯仿萃取混合物。干燥有機層并濃縮。通過薄層硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化殘渣，提供43mg(2R，4S)-4-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基氧基)-1-{(S)-1-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶。
MS(m/z)623[M++1](2)在0.9ml四氫呋喃和0.1ml甲醇的混合物中溶解43mg以上(1)的化合物，向其中加入103μl 1M氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌混合物1小時。向反應混合物中加入蒸餾水，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥和濃縮有機層。通過薄層硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供37mg(2R，4S)-1-{(S)-1-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表112所示。
實施例440在2.4ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解50mg(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基)苯基-4-羥基哌啶，在氮氣氛下在室溫下向其中加入0.044ml三乙胺和99.3mgN-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基氨基羰酰氯。在室溫下攪拌反應混合物21小時。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物2次。合并有機層，用飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)純化殘渣，提供128mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，如下表113所示。
實施例441在2.0ml二氯甲烷中溶解560mg(2R，4S)-1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶，在氮氣氛下在冰冷卻下向其中加入含有0.22ml吡啶的和0.314ml氯甲酸苯酯的1.5ml二氯甲烷溶液。在0℃-5℃的溫度下攪拌反應混合物3.5小時，進一步在室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入水中并通過加入二氯甲烷萃取2次。合并有機層并用1M鹽酸水溶液洗滌2次，進一步用飽和鹽水洗滌。干燥有機層并濃縮。將殘渣溶解在11ml N，N-二甲基甲酰胺中，在氮氣氛下和在室溫下向其中加入0.274ml乙醇胺，在60℃下攪拌混合物26小時。將反應混合物倒入水中，通過加入乙酸乙酯萃取2次。合并有機層并用飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝39∶1)純化殘渣，提供493mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表113所示。
實施例442在8ml二氯甲烷中溶解1.0g(2R)-4-氨基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入0.31ml三乙胺和466mg二叔丁氧基碳酸酯，在室溫下攪拌混合物16小時。向反應混合物中加入水并用二氯甲烷萃取混合物2次。合并有機層并用飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化殘渣，提供481mg(a)(2R，4R)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶和516mg(b)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶，如下表113所示。
實施例443在3.5ml乙酸乙酯中溶解700mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶，在冰冷卻下向其中加入3.5ml 4M鹽酸-乙酸乙酯溶液，在冰冷卻下攪拌混合物30分鐘。通過蒸餾去除溶劑，向殘渣中加入乙酸乙酯并進行過濾。向收集的物質中加入氯仿和2M氫氧化鈉水溶液并分離層。用氯仿萃取水層。干燥合并的有機層并濃縮，提供489mg(2R，4S)-4-氨基-1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表113所示。
實施例444-449使用相應的原材料和以與實施例138相同的方法處理，提供如下表114所示的化合物。
實施例450-451使用相應的原材料和以與實施例102(1)相同的方法處理，提供如下表114所示的化合物。
實施例452-469
使用相應的原材料和以與實施例250(2)相同的方法處理，提供如下表115-117所示的化合物。
實施例470在1ml二氯甲烷中溶解52.8mg(2R，4S)-4-氨基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基-羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽，在室溫下向其中加入0.017ml三乙胺和24.3mg 1，1-羰二咪唑，攪拌混合物30分鐘。向反應混合物加入水并用二氯甲烷萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，干燥并濃縮。在1ml乙腈中溶解殘渣，加入0.025ml甲基碘，在60℃下攪拌混合物過夜。濃縮反應混合物，在1ml甲苯-乙腈(7∶3)溶液中溶解殘渣，加入24.4mg乙醇胺，在室溫下攪拌混合物30分鐘。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥有機層并濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝9∶1)純化殘渣，提供53.1mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基氨基)哌啶，如下表118所示。
實施例471-480使用相應的原材料和以與實施例470相同的方法處理，提供如下表118-119所示的化合物。
實施例481在10ml二氯甲烷中溶解490mg(2R)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基-羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶和312mg 2-(2-氨基乙基氨基)乙醇，在室溫下向其中加入0.086ml乙酸和669mg三乙酰氧基硼氫化鈉，攪拌混合物過夜。向反應混合物中加入水，用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，干燥并濃縮，提供581mg(2R，4RS)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-{2-(2-羥乙基氨基)乙基氨基}哌啶[(2R，4S)∶(2R，4R)＝74∶26]。在2ml二氯甲烷中溶解116mg(2R，4RS)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{2-(2-羥乙基氨基)乙基氨基}哌啶，在室溫下向其中加入39mg 1，1-羰二咪唑，攪拌混合物40分鐘。向反應混合物中加入水，用氯仿萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝9∶1)純化殘渣，提供(a)75.5mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-[3-(2-羥乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基]哌啶，和提供(b)22.6mg(2R，4R)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-[3-(2-羥乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基]哌啶，如下表120所示。
實施例482-486使用相應的原材料和以與實施例481相同的方法處理，提供如下表120-122所示的化合物。
實施例487在1ml二氯甲烷中溶解12.4ml乙二醇，在室溫下向其中加入32.4mg1，1-羰二咪唑。在室溫下攪拌混合物7.5小時，向混合物中加入52.8mg(2R，4S)-4-氨基-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽和0.021ml三乙胺。攪拌混合物4天，濃縮反應混合物。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝9∶1)純化殘渣，提供16.4mg(2R，4S)-1-(N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基)-氨基-羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基氧基羰基氨基)-哌啶，如下表123所示。
實施例488(1)在3ml二氯甲烷中溶解58mg三光氣，在-60℃下向其中滴加2ml二氯甲烷溶液和0.201ml三乙胺，該二氯甲烷溶液含有138mg N-{2-甲氧基-5-(5-三氟甲基四唑-1-基)芐基}-N-甲胺，然后將混合物升溫至0℃。濃縮混合物，在2ml二氯甲烷中溶解殘渣。向混合物中滴加2ml二氯甲烷溶液和0.084ml三乙胺，該二氯甲烷溶液含有135mg(2R，4S)-4-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基氧基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-哌啶，在室溫下攪拌混合物1天。向混合物中加入水，用氯仿萃取混合物。用硫酸鎂干燥有機層并濃縮。通過薄層硅膠色譜法(氯仿∶丙酮＝10∶1)純化殘渣，提供44mg(2R，4S)-4-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基氧基)-1-[N-{2-甲氧基-5-(5-三氟甲基四唑-1-基)芐基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶。MS(m/z)652[M++1](2)在0.9ml混合物溶液(四氫呋喃∶甲醇＝8∶1)中溶解44mg(2R，4S)-4-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基氧基)-1-[N-{2-甲氧基-5-(5-三氟甲基四唑-1-基)芐基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入0.101ml 1M氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌混合物6小時。向反應混合物中加水，用乙酸乙酯萃取混合物。用硫酸鎂干燥有機層并濃縮。通過薄層硅膠柱色譜法純化殘渣(氯仿∶甲醇＝19∶1)，提供36mg(2R，4S)-1-[N-{2-甲氧基-5-(5-三氟甲基四唑-1-基)芐基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表124所示。
參考實施例1在-20℃下在氮氣氛下向由14.2g鎂、93.1g 2-溴-5-氟甲苯和500ml四氫呋喃制備的格氏試劑中滴加50ml 4-甲氧基吡啶。在滴加完成后，在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。接著，將反應混合物冷卻至-50℃，滴加85ml氯甲酸芐酯，同時保持溫度為-40℃或以下。在完成滴加后，緩慢升高反應混合物的溫度，在-15℃下加200g冰，攪拌混合物30分鐘。接著，向其中加入200ml 5M檸檬酸水溶液，在室溫下攪拌混合物1小時。通過減壓蒸餾從反應混合物中去除四氫呋喃。向殘渣中加入200ml乙酸乙酯并萃取混合物2次。合并有機層，用碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，通過減壓蒸餾去除溶劑。通過過濾收集殘渣并用異丙醚洗滌，提供146.5g 1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧-3，4-二氫-2H-吡啶，如下表125所示。
參考實施例2在4600ml乙酸中溶解190g 1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧-3，4-二氫-2H-吡啶，向其中加入91g鋅粉末，在室溫下攪拌混合物24小時。通過過濾從反應混合物中去除不溶物，通過減壓蒸餾去除溶劑。向殘渣中加入400ml乙酸乙酯，用碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌混合物，用硫酸鎂干燥。通過減壓蒸餾去除溶劑，通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)純化殘渣，提供166g 1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，如下表125所示。
參考實施例3向132g 1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶中加入650ml甲醇，84ml三甲氧基甲烷和2g強酸性樹脂IR-120(由Japan Organo Co.，Ltd.制備)，在室溫下攪拌混合物3天。通過過濾從反應混合物中去除不溶物，通過減壓蒸餾去除溶劑，提供146g 1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶，如下表125所示。
參考實施例4在300ml乙醇中加入30g 1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶和3.0g 10％披鈀碳，在氫氣氛下在室溫下攪拌混合物3小時。通過過濾從反應混合物中去除不溶物，通過在減壓下蒸餾去除溶劑。向殘渣中加入300ml乙酸乙酯。在冰冷卻下緩慢滴加20ml 4M鹽酸-乙酸乙酯溶液。通過過濾收集結晶并用乙酸乙酯洗滌。在干燥后，將結晶加入二氯甲烷-碳酸鈉水溶液的混合物，攪拌混合物。在分離有機層以后，進一步用二氯甲烷萃取水層。合并有機層并用硫酸鎂干燥，通過減壓蒸餾去除溶劑，提供16.7g 2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶，如下表125所示。
參考實施例5向10.1g 2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶和3.18g L-N-乙酰纈氨酸的130ml乙酸乙酯懸浮液中加入35ml甲醇，加熱混合物溶解，然后在室溫下冷卻。在3.5小時后，通過過濾收集沉淀的結晶，用20ml乙酸乙酯洗滌。在減壓下干燥獲得的結晶。隨后，向其中加入50ml氯仿，用30ml 2M氫氧化鈉水溶液和30ml飽和鹽水洗滌混合物，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。向獲得的殘渣中加入乙醚，進一步在減壓下濃縮沉淀的結晶，提供2.94g(2R)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶(光學純度97.0％ee)，如下表125所示。
參考實施例6在5.0g N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲胺的36ml四氫呋喃溶液中加入3.47g 1，1’-羰二咪唑，在65℃下攪拌混合物20分鐘。通過減壓蒸餾去除溶劑，向其中加入二氯甲烷。用飽和鹽水洗滌整個有機層并干燥，通過蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解在26ml乙腈中，向其中加入4.84ml甲基碘，在60℃下攪拌混合物2小時。通過減壓蒸餾去除溶劑，將殘渣溶解在80ml二氯甲烷中。在冰冷卻下，向其中加入5.17g 2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶和3ml三乙胺，在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物倒入水中并分離層。用二氯甲烷萃取水層。用飽和鹽水洗滌合并的有機層并干燥，通過蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶3)純化殘渣，提供9.7g 1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶，如下表126所示。
參考實施例7在180ml四氫呋喃中溶解9.7g 1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶，在冰冷卻下，向其中加入70ml 1M硫酸水溶液，在室溫下攪拌混合物1小時。在用1M氫氧化鈉水溶液將混合物pH調整至8-9以后，通過蒸餾去除四氫呋喃。向殘渣中加入水和乙酸乙酯，分離層。用乙酸乙酯萃取水層。用飽和鹽水洗滌合并的有機層并干燥。通過蒸餾去除溶劑。向獲得的殘渣中加入二異丙醚，通過過濾收集白色結晶，提供7.86g 1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，如下表126所示。
參考實施例8在3.91g N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲胺的60ml四氫呋喃溶液中加入2.34g 1，1’-羰二咪唑，在40℃下攪拌混合物過夜。通過蒸餾從反應混合物中去除溶劑，向其中加入乙酸乙酯，用水和飽和鹽水洗滌有機層，并干燥。通過蒸餾去除溶劑，通過用二異丙醚過濾收集獲得的白色結晶。將獲得的白色結晶溶解在60ml乙腈中，加入3.4ml甲基碘，在60℃下攪拌混合物2小時。通過在減壓下蒸餾去除溶劑，將殘渣溶解在40ml二氯甲烷中。在冰冷卻下，向其中加入3.47g 2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶和3.82ml三乙胺，在室溫下攪拌混合物過夜。將反應混合物倒入水中并分離層。用二氯甲烷萃取水層。用水和飽和鹽水洗滌合并的有機層并干燥，通過減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解在90ml四氫呋喃中，在冰冷卻下，向其中加入30ml 1M硫酸水溶液，在室溫下攪拌混合物5小時。在用1 M氫氧化鈉水溶液將混合物的pH調整至8-9以后，通過蒸餾去除四氫呋喃。向殘渣中加入水和乙酸乙酯，并分離層。用乙酸乙酯萃取水層。用水和鹽水洗滌合并的有機層并干燥，通過減壓蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘渣，提供2.12g(2R)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，如下表126所示。
參考實施例9-11使用相應的原材料，以與參考實施例8相同的方法處理，提供如下表126-127所示的化合物。
參考實施例12在140ml乙醇中溶解16.7g 1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，向其中加入3.74g鹽酸羥胺和4.41g乙酸鈉，在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下去除乙醇。向殘渣中加入水和乙酸乙酯，并分離層。用乙酸乙酯萃取水層。用飽和鹽水洗滌合并的有機層并干燥，在減壓下去除溶劑。將殘渣溶解在500ml甲醇中，在攪拌混合物以后向其中加入23.2g氯化鎳六水合物，在冰冷卻下緩慢加入3.7g硼氫化鈉，在冰冷卻下攪拌混合物4小時。通過在減壓下蒸餾去除甲醇，向殘渣中加入氨水和二氯甲烷，在室溫下攪拌混合物1小時。將反應混合物分層，用二氯甲烷萃取水層。用飽和鹽水洗滌合并的有機層并干燥，通過蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解在480ml二氯甲烷中，在冰冷卻下向其中加入8.2ml三乙胺和5.1ml丙酰氯，在冰冷卻下攪拌混合物1小時。將反應混合物倒入飽和鹽水中并分離層。用二氯甲烷萃取水層。用飽和鹽水洗滌合并的有機層并干燥，通過減壓蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化殘渣，提供6.43g(a)反-1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-丙酰氨基哌啶和5.65g(b)順-1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-丙酰氨基哌啶，如下表127所示。
參考實施例13使用1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶和異丁酰氯，以與參考實施例12相同的方法處理，提供(a)反-1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-異丁酰氨基哌啶和(b)順-1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-異丁酰氨基哌啶，如下表128所示。
參考實施例14在17ml乙醇中溶解1.73g反-1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-丙酰氨基哌啶，向其中加入280mg披鈀碳(50.9％的含濕量)，在氫氣氛下在室溫下攪拌混合物3小時。將反應混合物過濾通過硅藻土，通過蒸餾去除乙醇。通過NH硅膠柱色譜法(氯仿∶己烷∶乙酸乙酯＝5∶5∶2)純化殘渣，提供772mg反-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-丙酰氨基哌啶，如下表129所示。
參考實施例15-17使用相應的原材料，以與參考實施例14相同的方法處理，提供如下表129-130所示的化合物。
參考實施18在900ml乙醇中溶解110g 1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，向其中加入24.8g鹽酸羥胺和29.3g乙酸鈉，在室溫下攪拌混合物5小時。通過蒸餾去除乙醇，向殘渣中加入水和乙酸乙酯。分離層并用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌合并的有機層并干燥，通過在減壓下蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解在2.4升甲醇中，向其中加入92.5g氯化鎳六水合物。在攪拌混合物以后，在冰冷卻下緩慢加入18.4g硼氫化鈉，在冰冷卻下攪拌混合物4小時。通過蒸餾去除甲醇，向殘渣中加入氨水和二氯甲烷，在室溫下攪拌混合物1小時。將反應混合物分層，用二氯甲烷萃取水層。用飽和鹽水洗滌合并的有機層并干燥，通過蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解在1.21二氯甲烷中，在冰冷卻下向其中加入45.2ml三乙胺，74.5ml二碳酸二叔丁酯，在室溫下攪拌混合物1小時。將反應混合物倒入飽和鹽水中，用二氯甲烷萃取水層。用飽和鹽水洗滌合并的有機層并干燥，通過減壓蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化殘渣，提供36.7g(a)反-1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶和37.9g(b)順-1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶，如下表131所示。
參考實施例19在350ml乙醇中溶解37.0g順-1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶，向其中加入5.5g披鈀碳(含濕量50.9％)，在氫氣氛下在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物過濾通過硅藻土，通過蒸餾去除乙醇，提供25.8g順-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶，如下表132所示。
參考實施例20在室溫下向1.34g 3-羥基-2-羥甲基-2-甲基丙酸和13ml丙酮二甲基縮醛中加入95mg對甲苯磺酸一水合物，攪拌混合物6小時。進一步向其中加入95mg對甲苯磺酸一水合物，攪拌混合物過夜。濃縮溶液并倒入水中和萃取。用氯仿萃取水層。用飽和鹽水洗滌合并的有機層，干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供333mg 2，2，5-三甲基-[1，3]二噁烷-5-羧酸，如下表132所示。
參考實施例21在400ml四氫呋喃中溶解31.5g 2-氯異煙酸，向其中32.5g 1，1’-羰二咪唑。在冰冷卻下攪拌混合物1小時。向溶液中加入50ml乙醇，在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮溶液，通過加入乙酸乙酯和水萃取。用硫酸鎂干燥有機層，真空干燥殘渣，提供35.6g 2-氯異煙酸乙酯，如下表132所示。
參考實施例22在250ml甲苯和50ml乙醇的混合物中溶解20g 2-氯異煙酸乙酯和20g 2-甲基-4-氟苯基硼酸，和5.8g四(三苯膦)鈀和250ml 2M碳酸鈉水溶液，在50-70℃攪拌混合物2小時。將溶液冷卻至室溫并通過加入乙酸乙酯和水萃取。進一步用水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)純化殘渣，提供24.8g 4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶，如下表132所示。
參考實施例23在200ml乙醇中溶解5.2g 4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶和1.5g氧化鉑，向溶液中加入15ml濃鹽酸。在氫氣氛下在室溫下攪拌混合物5小時。向其中加入200ml水，攪拌混合物30分鐘，然后，通過濾過硅藻土去除不溶物。用乙醇洗滌不溶物，合并濾液和用于洗滌的液體并濃縮。向殘渣中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。在證實水溶液足夠堿性以后，然后進行萃取。用乙酸乙酯萃取水層3次，用硫酸鎂干燥合并的有機層并濃縮，提供3.6g 2，4-順-4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表132所示。
實施例24(1)在加熱下在50ml乙酸乙酯和50ml二乙醚的混合物中溶解7.4g2，4-順-4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和4.0g N-對甲苯磺酰-D-苯丙氨酸。通過加熱濃縮溶劑，向其中加入30ml二異丙醚，攪拌混合物。去除沉淀的結晶，用濃氨水洗滌母液，干燥并減壓濃縮。向殘渣中加入4.0g N-對甲苯磺酰-L-苯丙氨酸，向其中加入50ml乙酸乙酯和30ml二異丙醚，通過加熱溶解，在室溫下攪拌混合物16小時。通過過濾收集沉淀的結晶，用二異丙醚洗滌并干燥，提供4.0g(2R，4S)-4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶的N-對甲苯磺酰-L-苯丙氨酸鹽。
(2)將以上(1)的化合物溶解在氨水溶液中，在證實溶液足夠堿性以后，用氯仿萃取它2次。干燥合并的有機層并在減壓下濃縮，提供2.6g(2R，4S)-4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶(光學純度96％ee)，如下表133所示。
參考實施25(1)在50ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解7.5g 3-氨基丙醇，向其中加入16g叔丁基二甲基甲硅烷基氯和6.8g咪唑，在室溫下攪拌混合物16小時。向反應混合物中加入11g檸檬酸，在室溫下攪拌混合物1小時以后，在減壓下濃縮混合物。向殘渣中加入2M氫氧化鈉水溶液和二乙醚并分離層。干燥有機層并減壓濃縮。將殘渣和12.1g 3，5-雙三氟甲基苯甲醛溶解在300ml二氯甲烷中，加入21.2g三乙氧基硼氫化鈉和2.9ml乙酸，在室溫下攪拌混合物3小時。向反應混合物中加入2M碳酸鈉水溶液。攪拌混合物30分鐘，用氯仿萃取2次。干燥合并的有機層，減壓濃縮，通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，提供20g 3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基-3，5-雙三氟甲基芐胺。
(2)使用12.5g以上(1)的化合物和參考實施例5的化合物，以與參考實施例6相同的方法處理，提供19g(2R)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶。
(3)使用19.0g以上(2)的化合物，以與參考實施例7相同的方法處理，提供19g(2R)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-(3-羥丙基)}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，如下表133所示。
參考實施例26(1)在40ml二氯甲烷中溶解4.8g參考實施例5的化合物，向其中加入4.4g二碳酸二叔丁酯，在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘渣溶解在100ml丙酮中，向其中加入200mg酸性樹脂(IR-120)，在室溫下攪拌混合物3天。在從反應混合物中去除樹脂以后，在減壓下濃縮混合物。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，提供3.9g(R)-1-叔丁氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶。
(2)在20ml乙醇中溶解3.9g以上(1)的化合物，在-20℃下向其中加入400mg硼氫化鈉，攪拌混合物1小時。向反應混合物中加入氯化銨水溶液，通過蒸餾去除乙醇。向殘渣中加入乙酸乙酯和水并分離層，進一步用水洗滌。干燥有機層并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化殘渣，提供3.1g(2R，4S)-1-叔丁氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基哌啶。
(3)使用3.1g以上(2)的化合物和相應的原材料，以與實施例209相同的方法處理，提供2.3g(2R，4S)-1-叔丁氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶。
(4)在20ml 4M鹽酸-乙酸乙酯溶液中溶解2.3g以上(3)的化合物，在室溫下攪拌溶液1小時。減壓濃縮反應混合物。干燥殘渣，提供1.5g(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基氧基)哌啶鹽酸鹽。
(5)在25ml 1M氫氧化鈉水溶液中溶解1.5g以上(4)的化合物，用氯仿萃取溶液2次。干燥合并的有機層并減壓濃縮。干燥殘渣，提供1.5g(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表133所示。
參考實施例27在250ml乙腈中溶解4.8g 3，5-雙三氟甲基，向其中加入6.6g三甲基碘化锍，3.2g碎氫氧化鉀和0.5ml水，在氧化鋁球的存在下在65℃-70℃的溫度下攪拌混合物16小時。在反應完成后，去除不溶物，向濾液中加入乙酸乙酯和水并分離層。洗滌有機層，干燥并減壓濃縮。向殘渣中加入50ml 40％甲胺-甲醇溶液，在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物。通過NH硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化殘渣，提供1.23g 1-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-羥乙胺，如下表133所示。
參考實施例28(1)在43ml二氯甲烷中溶解2.45g 3，5-雙三氟甲基苯甲醛，835mg 2-甲氧基乙胺和687μl乙酸，向其中加入3.12g三乙氧基硼氫化鈉，在氮氣氛下在室溫下攪拌混合物1小時。用0.5M氫氧化鈉水溶液洗滌反應混合物，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過NH硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1至9∶1)純化殘渣，提供2.76g 3，5-雙三氟甲基芐基-2-甲氧基乙胺。MS(m/z)302[M++1]+(2)在37ml甲苯和4ml二氯甲烷的混和溶液中溶解2.76g 3，5-雙三氟甲基芐基-2-甲氧基乙胺，向其中加入1.78g 1，1’-羰二咪唑，在60℃下攪拌混合物3小時。用硫酸鎂干燥有機層，干燥并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶丙酮＝9∶1～2∶1)純化殘渣，提供3.45g咪唑-1-羧酸3，5-雙三氟甲基芐基-2-甲氧基乙酰胺，如下表133所示。
參考實施例29(1)在15ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解3.94g 2-溴-5-氟苯酚和1.62ml甲基碘，在冰冷卻下向其中緩慢加入5.08g碳酸鉀。在室溫下攪拌混合物3小時。在通過過濾去除不溶物以后，將蒸餾水加入濾液，用二乙醚萃取混合物和用飽和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1至9∶1)純化殘渣，提供4.10g 1-溴-4-氟-2-甲氧基苯。MS(m/z)204/206(M++1)(2)向7ml四氫呋喃中加入486mg鎂和痕量碘，向其中加入4.10g以上(1)的化合物在16ml四氫呋喃中的溶液，以制備格氏試劑。在氮氣氛下在-60℃或以下向溶液中滴加1.96g 4-甲氧基吡啶在7ml四氫呋喃中的溶液。隨后，滴加3.75g氯甲酸芐酯在18ml四氫呋喃中的溶液，攪拌混合物3小時。將混合物的溫度升至室溫，向其中加入40ml 5％檸檬酸水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物并用飽和鹽水洗滌。干燥有機層并濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)純化殘渣，提供3.15g 1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶。MS(m/z)356[M++1](3)在79ml乙醇和6ml四氫呋喃的混和溶液中溶解3.15g以上(2)的化合物，向其中加入706mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物6小時。濃縮反應混合物，向殘渣中加入蒸餾水。用氯仿萃取混合物，干燥有機層并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶丙酮＝19∶1-9∶1)純化殘渣，提供1.62g 1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-羥基哌啶。MS(m/z)360[M++1](4)在20ml甲苯中溶解1.62g以上(3)的化合物，向其中加入876mg 1，1’-羰二咪唑，在60℃下攪拌混合物1小時。向其中加入1.09ml乙醇胺，在60℃下攪拌混合物6小時。向反應混合物中加入蒸餾水，用氯仿萃取混合物。干燥有機層并濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶丙酮＝4∶1至1∶1)純化殘渣，提供1.81g 1-芐氧羰基-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶。MS(m/z)447[M++1](5)在20ml甲醇中溶解1.81g以上(4)的化合物，向其中加入90mg 10％披鈀碳，在氫氣氛下在室溫下攪拌混合物1小時。在過濾去除不溶物以后，濃縮濾液。向殘渣中加入二乙醚，通過過濾收集沉淀，提供1.30g 2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表134所示。
參考實施例30(1)在40ml四氫呋喃中溶解5.46g 4-甲氧基吡啶，在氮氣氛下在-60℃或以下向其中滴加55ml 1M苯基溴化鎂-四氫呋喃溶液。隨后，向其中滴加10.24g氯甲酸芐酯在50ml四氫呋喃中的溶液，攪拌混合物3小時。將混合物的溫度升至室溫，向其中加入120ml 5％檸檬酸水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，用飽和鹽水洗滌。干燥并濃縮有機層。向殘渣中加入二異丙醚，通過過濾收集沉淀，提供8.51g 1-芐氧羰基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氫-2H-吡啶。MS(m/z)308[M++1](2)在260ml乙酸中溶解8.48g以上(1)的化合物，向其中加入3.61g鋅粉，在室溫下攪拌混合物18小時。隨后，加入1.8g鋅粉，在室溫下攪拌混合物6小時以后，向其中另外加入1.8g鋅粉，在50℃下攪拌混合物3天。在過濾去除不溶物以后，在減壓下濃縮濾液。用乙酸乙酯萃取殘渣，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。干燥并濃縮有機層，提供8.54g 1-芐氧羰基-4-氧代-2-苯基哌啶。MS(m/z)310[M++1](3)在15ml四氫呋喃中溶解619mg以上(2)的化合物，在氮氣氛下在-60℃或以下向其中加入4ml 1M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液。攪拌混合物10分鐘。向反應混合物中加入667μl 6M鹽酸水溶液，濃縮混合物。向殘渣中加入蒸餾水，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，干燥并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)純化殘渣，提供553mg 1-芐氧羰基-4-羥基-2-苯基哌啶。MS(m/z)312[M++1](4)在14ml甲苯和1.6ml二氯甲烷的混和溶液中加入511mg以上(3)的化合物，向其中加入319mg 1，1’-羰二咪唑，在60℃下攪拌混合物2小時。向其中加入396μl乙醇胺，在60℃下攪拌混合物3小時。向反應混合物中加入蒸餾水，用氯仿萃取混合物。干燥有機層并濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶丙酮＝9∶1至2∶1)純化殘渣，提供462mg 1-芐氧羰基-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)-2-苯基哌啶。MS(m/z)399[M++1](5)在10ml甲醇中溶解430mg以上(4)的化合物，向其中加入30mg 10％披鈀碳，在氫氣氛下在室溫下攪拌混合物5天。過濾去除不溶物，濃縮濾液，提供348mg 4-(2-羥乙基氨基羧基氧基)-2-苯基哌啶，如下表134所示。
參考實施例31(1)在47ml乙醇中溶解2.61g 3，5-雙三氟甲基苯乙酮，向其中加入478mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物30分鐘。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，濃縮混合物。用乙酸乙酯萃取殘渣，用飽和鹽水洗滌。干燥有機層并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至4∶1)純化殘渣，提供2.51g 1-(3，5-雙三氟甲基苯基)-乙醇。MS(m/z)258[M++1](2)在40ml甲苯和4ml乙腈的混和溶液中，溶解2.49g以上(1)的化合物，向其中加入1.72g 1，1’-羰二咪唑，在室溫下攪拌混合物3小時。向反應混合物中加入水和用乙酸乙酯萃取混合物，用飽和鹽水洗滌。干燥有機層并在減壓下濃縮，提供3.40g 1-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基咪唑-1-羧酸酯，如下表134所示。
參考實施例32向1.74g鎂和40ml四氫呋喃中加入痕量碘，在氮氣氛下和在室溫下，滴加10.4g 2-溴-5-氟甲苯，共40分鐘。在加熱下將反應混合物回流1小時，制備格氏試劑溶液。在氮氣氛下在-40℃于20分鐘內向制備的格氏試劑溶液中滴加5.46g 4-甲氧基吡啶。在滴加完成后，在-40℃至-30℃的溫度下攪拌混合物30分鐘。隨后，將反應混合物冷卻至-40℃，在保持溫度為-40℃或以下的同時，向其中滴加12g二碳酸二叔丁酯在20ml四氫呋喃中的溶液。在滴加完成后，緩慢升高反應混合物的溫度。在-15℃下，向其中加入冰并攪拌混合物20分鐘。進一步向其中加入檸檬酸水溶液，在室溫下攪拌混合物40分鐘。通過蒸餾去除四氫呋喃，向得到的殘渣中加入乙酸乙酯，萃取2次。用飽和鹽水洗滌合并的有機層，干燥并減壓濃縮。向殘渣中加入二異丙醚，通過用二異丙醚過濾收集獲得的結晶，提供11.9g 1-叔丁氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧-3，4-二氫-2H-吡啶，如下表134所示。
參考實施例33向6.0ml乙醇中加入916mg 1-叔丁氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶和110mg 10％披鈀碳(50.5％的含濕量)，在氫氣氛下在室溫下攪拌混合物12小時。在通過過濾去除不溶物以后，過濾去除溶劑。將殘渣溶解在15ml甲苯中，冷卻溶液至-78℃。在氮氣氛下向溶液中緩慢滴加1.8ml丁基氫化鋁鋰(甲苯溶液重量的65％)。在滴加完成后，在-78℃至-60℃的溫度下攪拌混合物1小時。向反應混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液，攪拌混合物10分鐘。通過濾過硅藻土分離形成的沉淀，用乙酸乙酯萃取2次。合并有機層并用飽和氨水和飽和鹽水洗滌。干燥有機層并在減壓下濃縮。在向殘渣中加入7.5ml乙酸乙酯以后，在冰冷卻下向其中緩慢滴加7.5ml 4M鹽酸-乙酸乙酯溶液。通過過濾收集結晶并用乙酸乙酯洗滌。在干燥后，將結晶加入乙酸乙酯-1M氫氧化鈉水溶液的混合物中并攪拌。分離有機層，用乙酸乙酯萃取水層3次。合并有機層并用硫酸鈉干燥。通過在減壓下蒸餾去除溶劑，提供471mg 2-(4-氟-2-甲基)苯基-4-羥基哌啶，如下表134所示。
參考實施例34在3.0ml二氯甲烷中溶解831ml三光氣，在氮氣氛下在冰冷卻下在10分鐘內向其中滴加1.08g N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲胺和1.76ml三乙胺在5.0ml二氯甲烷中的溶液。在0℃-5℃下攪拌反應混合物30分鐘。蒸發(fā)去除溶劑，干燥殘渣。向殘渣中加入水和二氯甲烷并用二氯甲烷萃取混合物2次。合并有機層并用飽和鹽水洗滌，并干燥。然后，通過蒸餾去除溶劑。通過硅膠柱色譜法(己烷-己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化殘渣，提供760mg N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基氨基羰酰氯，如下表134所示。
參考實施例35在20ml甲醇中溶解24.5g 3，5-雙三氟甲基苯甲醛，在冰冷卻下，向其中加入60ml乙胺(2M四氫呋喃溶液)。隨后，向其中緩慢加入4.38g硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物3小時。向反應混合物中加入蒸餾水并減壓濃縮。用二氯甲烷萃取殘渣，干燥有機層并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至氯仿∶甲醇＝9∶1)純化殘渣，提供6.35g N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-乙胺，如下表135所示。
參考實施例36(1)向20ml四氫呋喃中加入1.34g鎂和痕量碘，向其中滴加9.50g2-溴甲苯在45ml四氫呋喃中的溶液，制備格氏試劑。在氮氣氛下在-60℃或以下向格氏試劑中滴加5.46g 4-甲氧基吡啶在20ml四氫呋喃中的溶液。隨后，在-40℃下向其中滴加10.24g氯甲酸芐酯在50ml四氫呋喃中的溶液，攪拌混合物3小時。將混合物的溫度升至室溫，向其中加入120ml 5％檸檬酸水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，用飽和鹽水洗滌。干燥有機層并減壓濃縮。用二異丙醚結晶殘渣，通過過濾收集結晶，提供11.15g 1-芐氧羰基-2-(2-甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶。MS(m/z)322[M++1](2)在125ml乙醇和35ml四氫呋喃的混和溶液中溶解11.15g 1-芐氧羰基-2-(2-甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶，向其中加入2.76g硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物1天。進一步向其中加入1.38g硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物1天。減壓濃縮反應混合物，向殘渣中加入蒸餾水。用氯仿萃取混合物，干燥有機層并減壓蒸餾。通過硅膠色譜法(氯仿∶丙酮＝49∶1至9∶1)純化殘渣，提供6.18g 1-芐氧羰基-4-羥基-2-(2-甲基苯基)哌啶。MS(m/z)326[M++1]
(3)在21ml甲苯中溶解1.63g 1-芐氧羰基-4-羥基-2-(2-甲基苯基)哌啶，向其中加入973mg 1，1’-羰二咪唑，在60℃下攪拌混合物1小時。向溶液中加入1.21ml乙醇胺，在60℃下攪拌混合物6小時。向反應混合物中加入蒸餾水，用氯仿萃取。干燥有機層并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶丙酮＝9∶1至氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘渣，提供1.34g 1-芐氧羰基-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)-2-(2-甲基苯基)哌啶。MS(m/z)413[M++1](4)在30ml甲醇中溶解1.33g 1-芐氧羰基-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)-2-(2-甲基苯基)哌啶，向其中加入70mg 10％披鈀碳，在氫氣氛下在室溫下攪拌混合物14小時。在過濾去除不溶物以后，濃縮濾液，提供880mg4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)-2-(2-甲基苯基)哌啶，如下表135所示。
參考實施例37(1)使用25g 4-氟-1-溴苯，以與參考實施例1相同的方法處理，提供22.3g 1-芐氧羰基-2-(4-氟苯基)-4-氧-3，4-二氫-2H-吡啶。
(2)在400ml乙醇中溶解20g以上(1)的化合物，向其中加入7.6g硼氫化鈉，在-20℃下攪拌混合物2小時。在反應完成后，向其中緩慢加入檸檬酸水溶液直至無泡沫產生。通過減壓蒸餾去除溶劑，加入水和氯仿分層。進一步用氯仿萃取水層，干燥合并的有機層并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)純化殘渣，提供6.3g(a)(2R，4S)-1-芐氧羰基-2-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶和(b)(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶的混合物。
(3)使用6.2g以上(2)的化合物，以與實施例209相同的方法處理，提供7.3g(a)(2R，4S)-1-芐氧羰基-2-(4-氟苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶和(b)(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-(4-氟苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶的混合物。
(4)使用6.3g以上(3)的化合物，以與參考實施例4相同的方法處理，提供2.6g(a)(2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶和(b)(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羥乙基氨基羰基氧基)哌啶的混合物，如下表135所示。
參考實施例38在5ml甲醇中溶解0.639g N-甲苯磺?；?D-苯丙氨酸，將溶液升溫至59℃，然后向其中滴加1.3ml甲醇溶液，該甲醇溶液含有0.418g 2-(4-氟-2-甲基)苯基-4-羥基哌啶。在結晶開始20分鐘以內形成結晶以后，在5分鐘的期間內向混合物中滴加2-(4-氟-2-甲基)苯基-4-羥基哌啶中的其它甲醇溶液。在1小時內混合物從59℃冷卻至30℃，然后形成結晶1.5小時。通過過濾分離獲得的結晶，用冷卻的甲醇洗滌，在60℃風干1晚上，提供0.325g(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基)苯基-4-羥基哌啶N-甲苯磺酰基-D-苯丙氨酸鹽。向獲得的鹽中加入0.62ml 2M鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。向水層加入0.3ml 5M氫氧化鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取4次。干燥有機層，減壓濃縮，提供0.129g(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基)苯基-4-羥基哌啶，如下表136所示。
參考實施例39在40ml二氯甲烷中溶解2.72g 2-甲氧基-5-(5-三氟甲基四唑-1-基)苯甲醛，向其中加入2.5ml 8M甲胺的乙醇溶液，0.572ml乙酸和3.12g三乙氧基硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物6小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應混合物，干燥并濃縮有機層。通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝49∶1至4∶1)純化殘渣，提供2.2g N-{2-甲氧基-5-(5-三氟甲基四唑-1-基)芐基}-N-甲胺，如下表136所示。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
表34 表35
表36
表37
表38
表39
表40 表41
表42
表43
表44
表45
表46
表47
表48
表49
表50
表51
表52
53
表54
表55
表56
表57
表58
表59
表60
表61
表62
表63
表64
表65
表66
表67
表68
表69
表70
表71
表72
表73
表74
表75
表76
表77
表78
表79 表80
表81
表82
表83
表84
表85
表86
表87
表88
表89
表90
表91
表92
表93
表94
表95
表96 表97
表98
表99
表100
表101
表102
表103
表104
表105 表106
表107
表108
表109
表110
表111
表112
表113
表114
表115
表116
表117
表118
表119
表120 表121
表122 表123
表124
表125
表126
表127
表128
表129
表130
表131
表132
表133
表134
表135
表136
工業(yè)適用性本發(fā)明的化合物或其鹽具有極好的速激肽受體拮抗作用。另外，本發(fā)明的化合物或其鹽在安全性、吸收、對腦的可運輸性、代謝穩(wěn)定性、血液濃度和可持續(xù)性方面優(yōu)異，因此它具有極好的藥物效果。
權利要求
1.由由式[I]表示的哌啶化合物或其藥用鹽 其中環(huán)A表示任選取代的苯環(huán)，環(huán)B表示任選取代的苯環(huán)，R1表示任選取代的烷基，任選取代的羥基，取代的硫醇基，取代的羰基，取代的亞磺酰基，取代的磺酰基，或由下式表示的基團 其中R11和R12相同或不同，且各自為氫原子，取代的羰基，取代的磺?；芜x取代的烷基，含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子作為雜原子的雜環(huán)基團，其中所述雜環(huán)基團任選地被取代，包含在雜環(huán)基團中的氮原子任選地被氧化，或者R11和R12與相鄰氮原子一起形成選自以下各項的雜環(huán)哌啶子基，氮雜環(huán)庚基，吡咯烷子基，咪唑烷基，六氫嘧啶基，噻唑烷基，嗎啉代基，三唑基，四唑基和嘌呤基，其中所述雜環(huán)基團任選地被取代，包含在雜環(huán)基團中的氮原子被任選地氧化，R2表示氫原子，任選取代的羥基，任選取代的氨基，任選取代的烷基，取代的羰基或鹵素原子，Z表示氧原子或由-N(R3)-表示的基團，其中R3表示氫原子或任選取代的烷基，R4表示氫原子或任選取代的烷基。
2.按照權利要求1的化合物，其中R1是任選取代的烷基。
3.按照權利要求1的化合物，其中R1是任選取代的羥基。
4.按照權利要求1的化合物，其中R1是取代的硫醇基。
5.按照權利要求1的化合物，其中R1是取代的羰基。
6.按照權利要求1的化合物，其中R1是取代的亞磺?；?。
7.按照權利要求1的化合物，其中R1是取代的磺?；?。
8.按照權利要求1的化合物，其中R1是由下式表示的基團 其中R11和R12相同或不同，且各自為氫原子，取代的羰基，取代的磺酰基，任選取代的烷基或含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子作為雜原子的雜環(huán)基團，其中所述雜環(huán)基團任選地被取代，包含在雜環(huán)基團中的氮原子任選地被氧化，或者R11和R12與相鄰氮原子一起形成選自以下各項的雜環(huán)哌啶子基，氮雜環(huán)庚基，吡咯烷子基，咪唑烷基，六氫嘧啶基，噻唑烷基，嗎啉代基，三唑基，四唑基和嘌呤基，其中所述雜環(huán)基團任選地被取代，包含在雜環(huán)基團中的氮原子被任選地氧化。
9.選擇下列(a)至(s)的化合物或其藥用鹽(a)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙酰氨基)哌啶，(b)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-3-羥基丁酰氨基)哌啶，(c)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥乙基-氨基羰基氧基)哌啶，(d)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁酰氨基)哌啶，(e)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((R)-3-羥基丁酰氨基)哌啶，(f)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙磺?；?哌啶，(g)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基-2-甲基丙亞磺?；?哌啶，(h)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-2-羥基-丙磺?；?哌啶，(i)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-3-羥基-丁酰氨基)哌啶，(j)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((R)-3-羥基-丁酰氨基)哌啶，(k)(2R，4S)-4-(4-乙酰基哌嗪子基羰基)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，(l)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-氧代硫代-嗎啉代羰基氧基)哌啶，(m)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基-乙磺?；?哌啶，(n)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-甲基-乙磺?；?哌啶，(o)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(4-羥基哌啶子基羰基)哌啶，(p)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲磺?；?哌啶，(q)(2R，4S)-1-{N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((R)-2-羥基-丙?；?哌啶，(r)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羥基乙酰氨基)哌啶，和(s)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-甲基乙硫基)哌啶。
10.一種制備式[I’]的哌啶化合物或其藥用鹽的方法， 其中環(huán)A表示任選取代的苯環(huán)，環(huán)B表示任選取代的苯環(huán)，R1表示任選取代的烷基，任選取代的羥基，取代的硫醇基，取代的羰基，取代的亞磺?；?，取代的磺酰基，或下式所示基團 其中R11和R12相同或不同，且各自為氫原子，取代的羰基，取代的磺?；?，任選取代的烷基或含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子作為雜原子的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基任選地被取代，包含在雜環(huán)基中的氮原子任選地被氧化，或R11和R12與相鄰的氮原子一起形成選自以下各項的雜環(huán)哌啶子基，氮雜環(huán)庚基，吡咯烷子基，咪唑烷基，六氫嘧啶基，噻唑烷基，嗎啉代，三唑基，四唑基和嘌呤基，其中雜環(huán)基任選地被取代，包含在雜環(huán)基中的氮原子任選地被氧化，R2表示氫原子，任選取代的羥基，任選取代的氨基，任選取代的烷基，取代的羰基或鹵素原子，R3表示氫原子或任選取代的烷基，R4表示氫原子或任選取代的烷基，該方法包含將式[II]的化合物與式[III]的化合物在脲鍵形成試劑的存在下反應，并且如果需要，轉化為其藥用鹽 其中環(huán)A，R1，和R2具有與如上定義相同的含義， 其中環(huán)B，R3和R4具有與如上定義相同的含義。
11.一種制備式[I-a]的哌啶化合物或其藥用鹽的方法， 其中環(huán)A表示任選取代的苯環(huán)，環(huán)B表示任選取代的苯環(huán)，R2表示氫原子，任選取代的羥基，任選取代的氨基，任選取代的烷基，取代的羰基或鹵素原子，Z表示氧原子或由-N(R3)-表示的基團，其中R3表示氫原子或任選取代的烷基，R4表示氫原子或任選取代的烷基，該方法包含還原式[IV]的化合物，并且如果需要，轉化為其藥用鹽 其中環(huán)A，環(huán)B，R2，Z和R4具有與如上定義相同的含義。
12.一種制備式[I-b]的哌啶化合物或其藥用鹽的方法， 其中環(huán)A表示任選取代的苯環(huán)，環(huán)B表示任選取代的苯環(huán)，R2表示氫原子，任選取代的羥基，任選取代的氨基，任選取代的烷基，取代的羰基或鹵素原子，Z表示氧原子或由-N(R3)-表示的基團，其中R3表示氫原子或任選取代的烷基，R4表示氫原子或任選取代的烷基，R11和R12相同或不同，且各自為氫原子，取代的羰基，取代的磺酰基，任選取代的烷基或含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子作為雜原子的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基任選地被取代，包含在雜環(huán)基中的氮原子任選地被氧化，或R11和R12與相鄰的氮原子一起形成選自以下各項的雜環(huán)哌啶子基，氮雜環(huán)庚基，吡咯烷子基，咪唑烷基，六氫嘧啶基，噻唑烷基，嗎啉代，三唑基，四唑基和嘌呤基，其中雜環(huán)基任選地被取代，包含在雜環(huán)基中的氮原子任選地被氧化，該方法包含將式[IV]的化合物與式[V]的化合物反應，并且如果需要，轉化為其藥用鹽， 其中環(huán)A，環(huán)B，R2，Z，R3和R4具有與如上定義相同的含義。 其中R11和R12具有與如上定義相同的含義，X1表示氫原子，羥基，硅原子，鋰原子或鎂原子。
13.一種制備式[I-c]的哌啶化合物或其藥用鹽的方法， 其中環(huán)A表示任選取代的苯環(huán)，環(huán)B表示任選取代的苯環(huán)，R13表示任選取代的羧基，R2表示氫原子，任選取代的羥基，任選取代的氨基，任選取代的烷基，取代的羰基或鹵素原子，Z表示氧原子或由-N(R3)-表示的基團，其中R3表示氫原子或任選取代的烷基，R4表示氫原子或任選取代的烷基，該方法包含將式[IV]的化合物與式[VI]的化合物反應，還原得到的式[VII]的化合物，并且如果需要，轉化為其藥用鹽， 其中環(huán)A，環(huán)B，R2，Z，R3和R4具有與如上定義相同的含義，X2CH2R13[VI]其中X2表示離去基團，R13具有與如上定義相同的含義， 其中環(huán)A，環(huán)B，R13，R2，Z，R3和R4具有與如上定義相同的含義。
14.一種制備式[I”]的哌啶化合物或其藥用鹽的方法， 其中環(huán)A表示任選取代的苯環(huán)，環(huán)B表示任選取代的苯環(huán)，R1表示任選取代的烷基，任選取代的羥基，取代的硫醇基，取代的羰基，取代的亞磺?；?，取代的磺?；蛴上率奖硎镜幕鶊F 其中R11和R12相同或不同，且各自為氫原子，取代的羰基，取代的磺酰基，任選取代的烷基或含有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子作為雜原子的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基任選地被取代，包含在雜環(huán)基中的氮原子任選地被氧化，或R11和R12與相鄰的氮原子一起形成選自以下各項的雜環(huán)哌啶子基，氮雜環(huán)庚基，吡咯烷子基，咪唑烷基，六氫嘧啶基，噻唑烷基，嗎啉代，三唑基，四唑基和嘌呤基，其中雜環(huán)基任選地被取代，包含在雜環(huán)基中的氮原子任選地被氧化，R2表示氫原子，任選取代的羥基，任選取代的氨基，任選取代的烷基，取代的羰基或鹵素原子，R4表示氫原子或任選取代的烷基，該方法包含在脲鍵形成試劑的存在下將式[II]的化合物與式[III’]的化合物反應，并且如果需要，轉化為其藥用鹽 其中環(huán)A，R1，和R2具有與如上定義相同的含義， 其中環(huán)B和R4具有與如上定義相同的含義。
15.一種藥物組合物，其包含臨床有效量的按照權利要求1-9中任何一項的化合物和藥用載體。
16.按照權利要求1-9中任何一項的化合物，其用作臨床有效成分。
17.按照權利要求1-9中任何一項的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療和預防選自以下各項的疾病炎癥，變應性疾病，疼痛，偏頭痛，神經痛，癢，咳嗽，中樞神經系統(tǒng)疾病，消化器官疾病，惡心，嘔吐，泌尿疾病，循環(huán)病和免疫疾病。
18.一種治療和預防疾病的方法，所述疾病選自以下各項炎癥，變應性疾病，疼痛，偏頭痛，神經痛，癢，咳嗽，中樞神經系統(tǒng)疾病，消化器官疾病，惡心，嘔吐，泌尿疾病，循環(huán)疾病和免疫疾病，該方法包含向哺乳動物施用臨床有效量的按照權利要求1-9中任何一項的化合物。
19.按照權利要求18的方法，其中所述疾病是泌尿疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供新的式[I]的哌啶化合物或其藥用鹽其中環(huán)A表示任選取代的苯環(huán)，環(huán)B表示任選取代的苯環(huán)，R
文檔編號A61K31/445GK1656071SQ03812260
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月29日 優(yōu)先權日2002年5月29日
發(fā)明者高橋政巳, 三宅努, 盛谷恭典, 淺井秀敏, 石井健敏, 河野理夏子 申請人:田邊制藥株式會社