專利名稱：具有較高化學穩(wěn)定性的含活性物質的薄膜形制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含活性物質的薄膜形制劑，其可用于口腔內應用和活性物質的經(jīng)粘膜的給藥，其特征是改善了化學穩(wěn)定性。
本發(fā)明進一步涉及所述類型的含活性物質的薄膜的制備方法。
背景技術：
含活性物質的膜形制劑典型具有包含作為基材的一種或多種聚合物的基質。在該聚合物基質中，至少包含一種溶解或分散形式的活性物質，例如一種藥物。各種更進一步的助劑或添加劑常常加入到基質中，例如為了調節(jié)各種物理或藥物的參數(shù)。這種薄膜形狀的制劑能夠在例如口腔的應用位置中釋放其中的活性物質，以便它們可被人體吸收。
許多藥物活性物質在化學上不穩(wěn)定，并會降解為降解產物，例如由于長期儲存。該降解反應引起活性物質的最初存在量減少，并且形成的降解產品可能有毒理學上的危險。作為該降解反應的結果，藥物產品的穩(wěn)定性下降。造成該降解反應的原因一方面是某些物理參數(shù)(例如溫度、光反應)，還有藥物組合物的化學組成成分。
這里所提到的降解反應，主要是氧化反應。當存在活性氧，例如過氧化物存在下，出現(xiàn)特別強烈的氧化反應。這些反應是自動氧化過程，以鏈反應形式發(fā)生。該自動氧化反應和基本的反應機理對于本領域的技術人員來說是公知的。特別是對于薄膜形狀的制劑，由于所述制劑具有可暴露在大氣氧的攻擊中較大的表面時，人們不得不認真對待有害的氧化過程。
為了抑制這種降解反應，這些給藥形式通常在沒有氧的情況下，例如在氮氣氛下生產和包裝，或使用抗氧化劑。
但是，已證明當薄膜形的含有活性物質的制劑長期儲存時，盡管采取了這些預防措施，活性物質的含量或多或少仍出現(xiàn)顯著的減少，尤其是如果涉及到對氧化敏感的活性物質時。

發(fā)明內容
因此，本發(fā)明的任務是使權利要求1前述部分提到的薄膜形、含有活性物質的制劑類型具有改善的活性物質穩(wěn)定性。本發(fā)明的任務是進一步提供能生產這種制劑的方法。
令人驚訝的是，該任務通過根據(jù)本發(fā)明權利要求的制劑和制造方法得到解決。
根據(jù)本發(fā)明，在所述薄膜形制劑中活性物質的穩(wěn)定性可通過在制造期間調節(jié)制劑的過氧化值為最大值40，優(yōu)選不大于15，特別優(yōu)選不大于5而得到改善。
過氧化值是過氧化物含量的量度，表明每千克的物質中活性氧的毫當量數(shù)。由于過氧化值限定到最大值為40，優(yōu)選為15，特別優(yōu)選為5，本發(fā)明的薄膜形制劑基本上無活性氧。
術語“活性氧”意思是氧化態(tài)大于-2的氧。該術語具體包括分子氧，還有通式結構R-O-O-R’的過氧化物，其中R和R’是氫原子，或R是烷基殘基和R’是氫原子，或R和R’是烷基殘基，且R和R’彼此可相同或者不同。
已知僅當活性氧的相對量沒有超過2重量％時，可獲得持續(xù)數(shù)個月的可接受的儲存穩(wěn)定性。例如，含有活性物質的薄膜形制劑(“干膠片”)可含有200mg具有250道爾頓分子量的活性物質，相應于0.8mMol的活性物質。在這種情況下，活性氧的含量必須不超過該值2％，即活性氧的含量必須不超過0.016mMol。該值相當于過氧化值30。例如，上述干膠片可以是一種具有500g/m2單位面積重量、40％活性物質載量和具有10cm2表面尺寸的可吸吮的干膠片。
在具有較低活性物質載量的更薄、更快釋放的干膠片中，相應地有較低的活性氧含量的上限。如果上述活性物質(分子量250道爾頓)以14mg的量包含在一干膠片中，這相當于0.056mMol的活性物質，因此，活性物質的含量一定不能超過0.001mMol的值(相當于2％)。這大約等于過氧化值14。所提到的干膠片可具有例如70g/m2的單位面積重量和20重量％的活性物質載量，單體系(干膠片)的靜重為70mg。
已知有幾種方法可測定過氧化值。
(A)最廣泛使用的方法是使定量的該待測物質在具有過量碘離子的氯仿-冰醋酸溶液中反應，隨后使用硫酸鈉再滴定形成的碘化物。
(B)不常使用且限于水溶液的方法是將該待測物質與四價鈦(IV)離子反應，然后用光度計測定形成的過氧化復合物。
(C)一種特別簡單的方法是使用商業(yè)可得的測試條的半定量過氧化物測試法。
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)在薄膜形制劑生產中的原料或配方成分，在其初始狀態(tài)常常包含相對較高濃度的過氧化氫物和過氧化物。這對聚合物、溶劑和某些添加劑(例如滲透增強劑)來說是實際的情況。借助于大氣中氧氣和重金屬雜質的存在，出現(xiàn)自由基鏈反應，在此期間活性物質分子中的某些鍵被攻擊，例如芐基或烯丙基中的C-H鍵、三級C-H鍵，和與醚氧原子臨近的C-H鍵。含有這種分子的活性物質分子尤其受到過氧化物的攻擊而被損害。
通過提議的降低制劑中的過氧化值，由自由基鏈反應引起的活性物質的不穩(wěn)定性比用如在氮氣氛下加入抗氧化劑的公知措施而可能被更有效地抑制。原因被推測是在已使用原料的情況下，即配方中的組分含有相對高濃度的過氧化物或過氧化氫物自由基的情況下，抗氧化劑或穩(wěn)定劑的加入沒有任何效果。
原則上，該制備的薄膜形制劑的過氧化值根據(jù)上面描述的方法(A)或(B)可被測定。另一方面，可能證實很難將待測的足夠量的薄膜形制劑溶解在不太多的上述溶劑中。
為了簡化起見，著手的優(yōu)選方法是單獨地測定薄膜形組合物的各配方組分的過氧化物含量(例如根據(jù)上述方法之一)，隨后計算該組合物的過氧化值，各配方組分的過氧化值根據(jù)其在該組合物中的百分數(shù)而被加權，最后被加在一起；該總數(shù)構成該組合物的總過氧化值。當計算總過氧化值時，生產中所用溶劑的過氧化物含量也必須考慮。
總過氧化值的計算通過下面的計算例來說明
薄膜形組合物包括三種配方組分X、Y和Z，其中X的含量為70重量％，Y的含量為20重量％，Z的含量為10重量％。組分X的過氧化值被測定為10，組分Y和Z的過氧化值分別為15和30。
總過氧化值被計算如下(10×70/100)+(15×20/100)+(30×10/100)＝7+3+3＝13由此可見，各個組分的過氧化值被其在在組合物中的百分數(shù)所對應的系數(shù)加權。
為了進一步改善該薄膜形組合物中所含的活性物質的穩(wěn)定性，根據(jù)優(yōu)選實施方案，使該組合物含有至少一種抗氧化劑?？杀豢紤]的物質特別是選自包括抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代甘油、巰基乙酸、生育酚(維生素E)、醋酸生育酚、維生素A、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、丁羥基茴香醚和丁羥基甲苯的組的抗氧化劑。除此之外，還有許多用于食品工業(yè)中的抗氧化劑也是適用的。優(yōu)選這些物質的濃度相對于薄膜形組合物為0.001～5重量％，特別優(yōu)選濃度為0.01～3重量％。
根據(jù)本發(fā)明的薄膜形組合物具有可以為單層或多層的聚合物基質。無論如何，至少一層含有活性物質。該聚合物基質含有至少一種作為基本物質的聚合物，或聚合物混合物。聚合物相對于全部薄膜形組合物的含量優(yōu)選為10～95重量％，特別優(yōu)選為25～85重量％。
發(fā)明的含有活性物質的薄膜的厚度的優(yōu)選范圍為0.01～5mm，特別優(yōu)選的范圍為0.05～1mm。
下面的聚合物特別優(yōu)選用于制備聚合物基質纖維素醚、特別是乙基纖維素、丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素醚混合物，以及醋酸纖維素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷聚合物、聚氨酯、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、藻酸鹽、膠質、明膠、淀粉和天然橡膠。
在本發(fā)明的進一步優(yōu)選實施方案提供中該基質含有一種或多種聚合物，選自包括親水的、水溶性聚合物或在水性介質中可降解的聚合物的組。這樣，有可能通過在水性介質中例如在體液中的溶解性或降解性以控制活性物質從制劑中釋放。例如，該薄膜可被配方成為快速或慢速的釋放系統(tǒng)。
特別考慮下面物質作為親水的、水溶性聚合物或在水性介質中可降解的聚合物纖維素衍生物，特別是羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素，及聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、水溶性多糖、特別是支鏈淀粉、黃原膠、藻酸酯、右旋糖苷和膠質、蛋白質、優(yōu)選形成凝膠的蛋白質、尤其是明膠。
根據(jù)另一優(yōu)選實施方案，進一步該藥劑的至少一層或至少一個表面具有粘膜粘性。
粘膜特性基本上通過形成基質的聚合物的類型及通過這些聚合物在制劑中的相對份數(shù)來確定。作為可以為根據(jù)本發(fā)明的粘膜粘性配方組分的形成基質的聚合物，優(yōu)選考慮下面的聚合物—但不除外任何其它的適合原料聚乙烯醇(例如Mowiol)；纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉(例如Walocel)、甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基乙基纖維素；淀粉和淀粉衍生物；明膠(各種類型)；聚乙烯吡咯烷酮；阿拉伯樹膠；支鏈淀粉；丙烯酸酯。
作為含在發(fā)明制劑中的活性物質，基本上所有的藥學活性物質以及任何其它的適于干預人體或動物的生理過程的活性物質都可以被考慮。
本發(fā)明的制劑由于其化學結構對氧化降解反應的增加程度敏感而特別適于活性物質給藥。在這些活性物質中，首先為那些具有下面的部分結構之一的活性物質-二級或三級氨基；-C＝C雙鍵，共軛雙鍵；-烯丙基中的C-H；-芐型的C-H基；-三級C-H基；-硫化物基團，硫醚基或亞砜基。
這種活性物質的例子為類固醇如17-β-雌二醇，雜環(huán)化合物，如二氫吡啶(例如二氫吡啶型的鈣拮抗劑)、尼古丁、(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)-乙基]氨基]-1-萘酚、芳香化合物、特別是取代的芳香化合物(例如腎上腺素、水楊酸和水楊酸衍生物、吩噻嗪)；氧化敏感的生物高聚物，蛋白質，氧化敏感的物質，如氨基、羥胺、醇和醛。
為了獲得某種效果或調節(jié)化學或物理性質，如果薄膜形制劑含有一種或多種選自包括增塑劑、染料和顏料、降解促進劑、潤濕劑、吸收或滲透增強物質、pH調節(jié)劑、填充劑、調味和芳香物質及甜味劑的組的添加劑是有利的。藥學上可接受的物質是本領域的技術人員公知的。這些添加劑優(yōu)選以高達50重量％的總濃度存在，特別為1.0～15重量％的總濃度。
作為增塑劑，例如，考慮選自包括碳氫化合物、醇類(特別是高級醇，如十二烷醇、十一醇、辛醇)、甘油三酸酯、多價醇、羧酸、羧酸衍生物、醚、酯(如鄰苯二甲酸二乙酯、己二酸正丁酯、檸檬酸酯)和胺類的組。
為了改善物理性質，活性物質基質可包括填充劑，例如二氧化鈦、氧化鋅、白堊、活性碳、精細分散的二氧化硅或玉米淀粉。
作為吸收或滲透促進劑(增強劑)，選自包括下面的物質和物質種類的組的物質特別適合飽和或不飽和的脂肪酸、脂肪酸酯、特別是甲醇、乙醇或異丙醇的酯類(例如油酸乙酯、油酸甲酯、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、己二酸甲酯、己二酸乙酯)的酯類、直鏈或支鏈脂肪醇或其酯類、特別是醋酸或乳酸的酯類(例如油酸乙酯、月桂酸乙酯、棕櫚酸乙酯、乳酸乙酯、乳酸丙酯、棕櫚酸丙酯、月桂酸丙酯、油酸丙酯)、多價脂肪醇或聚乙二醇、山梨醇酐脂肪酸酯及其通過乙氧基化方式得到的衍生物、脂肪醇乙氧基化物、聚氧乙烯脂肪酸酯、月桂酸二乙醇酰胺、油酸二乙醇酰胺、椰子脂肪酸二乙醇酰胺、D-α-生育酚、月桂酸己酯、2-辛基十二烷醇、右泛醇、異亞丙基甘油、乙氧基二甘醇(transcutol)(＝二乙二醇單乙醚)、DEET(＝N，N-二乙基-m-甲苯酰胺)、胂羧(solketal)、乙醇、1，2-丙二醇或其它短鏈醇(例如具有高達6個碳原子的醇)，以及薄荷醇和其它香精油或香精油的成分。為了使活性物質流最優(yōu)化，還可以結合使用兩種或多種增強劑。
本發(fā)明的制劑有利地適于經(jīng)粘膜給藥，例如通過口腔粘膜，也適于通過人體的其它經(jīng)粘膜表面給藥。由于含有活性劑薄膜層的粘膜粘性，從而有可能在一段長時間內發(fā)生可控制的活性物質的釋放。該薄膜形制劑可優(yōu)選被用于在口腔中釋放活性物質或其它物質，例如調味劑或芳香物。
另外，本發(fā)明的制劑可作為能夠在胃腸道中釋放和/或吸收藥物活性物質的口腔給藥形式。在可吸入的薄膜形制劑情況下，例如在吸入動作期間形成的含有活性物質的溶劑或懸浮液可被吞咽并隨后在胃腸道中被吸收。作為可吸入的含有活性物質的系統(tǒng)，優(yōu)選相對厚的薄膜，優(yōu)選厚度高達5mm，特別優(yōu)選0.5-5mm。
但是，本發(fā)明還包括用來吞咽，而活性物質的釋放只有在進入胃腸道時才實質上開始發(fā)生的口腔薄膜形給藥形式。這種口腔薄膜形給藥形式還包括在口腔給藥后其最初在口腔中不分解成碎片、然后被吞咽的含有活性物質的薄膜形系統(tǒng)。
本發(fā)明進一步涉及可獲得上述類型的薄膜形制劑的制造方法。根據(jù)本發(fā)明，該制造方法以這樣的方式發(fā)生，第一步，根據(jù)處方(包括使用的溶劑)確定用于制造該制劑的各配方組分及其過氧化值。然后，下一步，配方組分以這樣的方式選擇，各個配方組分的過氧化值的總數(shù)最大為40，根據(jù)該制劑中各配方組分的百分數(shù)對配方組分的過氧化值加權而計算。
以由此選擇的配方組分，可制備含有可被釋放的活性物質的溶液、分散系或熔融物。將該溶液、分散系或熔融物通過刮刀涂覆、輥涂、噴涂和擠壓方法涂覆到惰性載體上，然后干燥或讓其冷卻，因而形成薄膜層。
如果在確定各個組分的過氧化值的過程中得到過高的過氧化值，則有可以選擇該組分的可能具有較低過氧化值的替代物質(例如來自另一制造商的原料)，或者適當?shù)奶幚硐嚓P的配方組分以降低過氧化物含量。所以，可考慮使用還原劑的處理，例如使用無機亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽的水溶液，優(yōu)選亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉的水溶液(例如5～30重量％)。對于該處理，上述還原劑的水溶液被加入到有關配方組分的醇溶液中，優(yōu)選甲醇或乙醇溶液。存在的過氧化物通過該處理容易在快速反應中被破壞。
依據(jù)被處理組分的溶解特性，后者還可在水性溶液或者醇-水混合物中溶解。如果配方組分或輔助物質是液體(例如溶劑)，該處理可以以還原劑的水溶液(例如亞硫酸鈉)被直接加入到該液體中的方法進行。
因為這些物質是藥物可接受的輔料從而無需后續(xù)的分離，因此使用亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉特別有利。如果反應產物出現(xiàn)沉淀，后者可通過離心、沉淀或過濾分離。
在該處理之后，該原料實際上沒有過氧化物，并且即使對于先前的實質的裝料也可毫不猶豫地使用。穩(wěn)定性的額外改善可通過抗氧化劑獲得，該抗氧化劑抑制、或減緩系統(tǒng)在儲存過程中的新的過氧化物的形成。
具體實施例方式
本發(fā)明及其優(yōu)點將通過下面的實施例說明。
薄膜形制劑根據(jù)下面的配方制備實施例1乙醇/水尼古丁 15％HPMC 79.998％薄荷醇 5％抗壞血酸棕櫚酸酯 0.002％實施例2乙醇/水尼古丁 15％HPMC 79.99％薄荷醇 5％焦亞硫酸鈉 0.01％實施例3乙醇/水尼古丁 15％HPMC 79.95％薄荷醇 5％維生素E 0.05％對比實施例同實施例1，但不含抗壞血酸棕櫚酸酯。
對實施例所示的薄膜形組合物制劑進行穩(wěn)定性測試。在此測試中，該薄膜在40℃和相對空氣濕度為75％的條件下儲存，并且由氧化過程引起的活性劑含量的減少每隔一定的時間間隔(兩周、一個月、三個月)被測定。結果如

圖1所示；該百分數(shù)值表示降解產物相對于活性物質(藥劑)含量的含量。
權利要求
1.一種用于口腔或經(jīng)粘膜使用的薄膜形的含有活性物質的制劑，其特征在于，該制劑具有最大為40的過氧化值。
2.根據(jù)權利要求1的制劑，其特征在于，該制劑過氧化值最大為15，優(yōu)選最大為5。
3.根據(jù)權利要求1或2的制劑，其特征在于，該制劑基本沒有活性氧，術語“活性氧”指的是分子氧和含有氧的化合物，其中氧具有高于-2的氧化態(tài)，特別是具有通式結構R-O-O-R’的過氧化物，其中R和R’選自由烷基殘基和氫組成的組，及其中R和R’相同或不同。
4.根據(jù)前述任一項權利要求的制劑，其特征在于，該制劑包括至少一種抗氧化劑，優(yōu)選選自包含抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、生育酚(維生素E)、醋酸生育酚、硫代甘油、巰基乙酸、維生素A、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、丁羥基茴香醚和丁羥基甲苯的組。
5.根據(jù)權利要求4的制劑，其特征在于，抗氧化劑的濃度為0.001-5重量％，優(yōu)選濃度為0.01-3重量％。
6.根據(jù)前述任一項權利要求的制劑，其特征在于，該制劑具有單層或多層的聚合物基質，至少一層含有活性物質。
7.根據(jù)權利要求6的制劑，其特征在于，該基質包括一種或多種聚合物，選自包含纖維素醚，特別是乙基纖維素、丙基纖維素、羧甲基纖維素(CMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、纖維素醚混合物，以及醋酸纖維素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷聚合物、聚氨酯、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、藻酸鹽、膠質、明膠、淀粉和天然橡膠的組。
8.根據(jù)權利要求6的制劑，其特征在于，該基質包括一種或多種聚合物，選自親水的、水溶性聚合物或在水性介質中可降解的聚合物的組，優(yōu)選選自包含纖維素衍生物，特別是羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素，以及聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、水溶性多糖，特別是支鏈淀粉、黃原膠、藻酸酯、右旋糖苷和膠質，蛋白質，優(yōu)選形成凝膠的蛋白質、尤其是明膠的組。
9.根據(jù)前述任一項權利要求的制劑，其特征在于，該制劑的至少一層或至少一表面具有粘膜粘性。
10.根據(jù)前述任一項權利要求的制劑，其特征在于，該制劑含有一種或多種添加劑，選自增塑劑、染料和顏料、降解促進劑、潤濕劑、吸收或滲透增強物質、pH調節(jié)劑、填充劑、調味和芳香物質及甜味劑的組。
11.根據(jù)前述任一項權利要求的制劑，其特征在于，該制劑含有包括至少一種由于其化學結構易被過氧化物自由基攻擊的活性物質。
12.根據(jù)前述任一項權利要求的制劑的用途，用于藥用活性物質的經(jīng)粘膜給藥，優(yōu)選用于口腔應用。
13.根據(jù)前述任一項權利要求的制劑的用途，作為口服給藥形式用于在胃腸道中釋放活性物質。
14.根據(jù)前述任一項權利要求的制劑的用途，用于在口腔中釋放調味劑和芳香物質。
15.生產用于口腔或經(jīng)粘膜使用的薄膜形含有活性物質的制劑的方法，其特征在于，包括下面的步驟(a)根據(jù)處方確定用于制造該制劑的每種配方組分及其過氧化值；(b)配方組分以這樣的方式選擇，各個配方組分的過氧化值的總數(shù)最大為40，根據(jù)該制劑中每個配方組分的百分數(shù)對組分的過氧化值加權計算；(c)制備含有選擇的配方組分及釋放的活性物質的溶液、分散系或熔融物；(d)將該溶液、分散系或熔融物通過刮刀涂覆、輥涂、噴涂和擠壓方法涂覆到惰性載體上，然后干燥或讓其冷卻，因而形成薄膜層。
16.根據(jù)權利要求15的方法，其特征在于，過氧化值的總數(shù)最大為15，優(yōu)選最大為5。
17.根據(jù)權利要求15或16的方法，其特征在于，在步驟(a)之后，至少一個配方組分用適合于減少氧化物含量的還原劑處理。
18.根據(jù)權利要求17的方法，其特征在于，所述處理以這樣一種方式進行，無機亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽，優(yōu)選亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉的水溶液被加入到配方組分的醇溶液中，優(yōu)選甲醇或乙醇溶液中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于口腔或經(jīng)粘膜使用的薄膜形的含有活性物質的制劑。本發(fā)明的特征在于該制劑具有最大為40的過氧化值。
文檔編號A61K31/465GK1658833SQ03812839
公開日2005年8月24日 申請日期2003年5月8日 優(yōu)先權日2002年6月4日
發(fā)明者克瑞斯蒂娜·萬·弗克豪森, 瓦特·木勒, 馬克思·克儒姆 申請人:Lts羅曼治療方法有限公司