專利名稱：抑制女性萎縮或治療或預(yù)防與女性萎縮相關(guān)的癥狀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制婦女特別是處于絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的皮膚萎縮、上皮或粘膜萎縮的方法。本發(fā)明也涉及預(yù)防或治療與婦女特別是處于絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的萎縮相關(guān)的癥狀。
背景技術(shù)：
在此并入本文用于說(shuō)明發(fā)明背景特別是提供涉及實(shí)際的額外詳細(xì)資料的出版物和其它材料作為參考。
絕經(jīng)期或絕經(jīng)后，上了年紀(jì)的婦女通常表現(xiàn)出由于雌激素缺乏而引起的癥狀。這些癥狀包括潮熱、背汗、失眠、抑郁、陰道干燥、尿失禁、惡心、疼痛、骨質(zhì)疏松、冠心病、乳房觸痛、水腫、疲勞、性行為減退，以及隨之而來(lái)的社會(huì)心理問(wèn)題(Payer，1990；Rekers，1990)。此外，暗示雌激素具有神經(jīng)保護(hù)作用。因此，雌激素濃度下降可以對(duì)年老婦女的精神活動(dòng)產(chǎn)生負(fù)面影響(Schneider & Finch，1997；WicRelgren，1997)。已知雌二醇能很好地治療更年期癥狀，其在治療這些癥狀中的應(yīng)用也迅速增多。然而，雌激素能增加出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的危險(xiǎn)性。通過(guò)連續(xù)孕激素用藥能夠降低子宮內(nèi)膜癌的致癌性，但是孕激素不能降低出現(xiàn)乳腺癌的危險(xiǎn)性。這種致癌性的危險(xiǎn)限制了雌激素替代療法的時(shí)間長(zhǎng)度，盡管它在繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期治療中非常有用，其原因在于雌激素在骨骼、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中以及對(duì)泌尿癥狀的保護(hù)性作用。
“SEMR”s(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)具有雌激素樣和抗雌激素的性質(zhì)(Kauffman & Bryant，1995)。該作用可以是組織特異性的，如它莫西芬和托瑞米芬，在骨骼中具有雌激素樣作用，在子宮和肝臟中具有部分雌激素樣作用，在乳腺癌中具有單純抗雌激素作用。雷洛昔芬和屈洛昔芬與它莫西芬和托瑞米芬相似，除了它們的抗雌激素性質(zhì)占優(yōu)勢(shì)外?；谝压_(kāi)的資料，所有的SERMs與其預(yù)防更年期癥狀相比更可能引起這些癥狀。然而，它們?cè)谀昀蠇D女中有其它重要的好處因此它們降低總的和LDL膽固醇，因此減小了出現(xiàn)心血管疾病的危險(xiǎn)性，因此它們可以預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松和抑制絕經(jīng)后婦女乳腺癌的發(fā)展。也有幾乎純的抗雌激素正在研發(fā)，它們主要在于治療乳腺癌(Wakeling & Bowler，1988)。
化合物(去氨基羥基)托瑞米芬，也就是已知的代碼FC-1271a或通用名ospemifene，在經(jīng)典激素實(shí)驗(yàn)(Kangas，1990)中顯示出相對(duì)弱的雌激素和抗雌激素作用。它有抗骨質(zhì)疏松作用，它在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃腿酥驹刚咧心芙档涂偟暮蚅DL膽固醇水平(國(guó)際專利公開(kāi)文本W(wǎng)O96/07402和WO97/32574)。它在動(dòng)物乳腺癌模型中對(duì)乳腺癌發(fā)展的早期階段也顯示抗腫瘤活性。Ospemifene是第一個(gè)SERM，其已對(duì)健康婦女的更年期癥狀顯示出有利作用。歐洲專利申請(qǐng)EP664124 A1提出雷洛昔芬或相關(guān)化合物用于抑制皮膚萎縮或陰道萎縮的用途，特別是在絕經(jīng)后的婦女中。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種抑制婦女皮膚萎縮或上皮或粘膜萎縮的方法，所述方法包括給予婦女有效量的式(I)化合物 或其幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其代謝產(chǎn)物。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防與婦女皮膚萎縮或上皮或粘膜萎縮相關(guān)癥狀的方法，所述方法包括給予婦女有效量的式(I)化合物
或其幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其代謝產(chǎn)物。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1A到1D顯示了每日各自用30mg ospemifene例如FC-1271a(1A)，60mgFC-1271a(1B)，90mgFC-1271a(1C)和60mg雷洛昔芬(1D)治療的個(gè)體，陰道上皮(epitelium)的表皮細(xì)胞的核碎裂指數(shù)(karyopyknosis index)的變化(從開(kāi)始到治療12周)。
發(fā)明詳述如本發(fā)明所述的方法對(duì)處于絕經(jīng)期或絕經(jīng)后的婦女特別有用。然而，如本發(fā)明所述的方法不限于此年齡組的婦女。
本發(fā)明特別涉及雌激素受體調(diào)節(jié)劑ospemifene在絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女中的應(yīng)用。Ospemifene是式(I)化合物的Z-異構(gòu)體，它是托瑞米芬的一個(gè)主要代謝產(chǎn)物，是已知的雌激素激動(dòng)劑和拮抗劑(Kangas，1990；國(guó)際專利公開(kāi)文本W(wǎng)O96/07402和WO97/32574)。
術(shù)語(yǔ)“代謝產(chǎn)物”應(yīng)該理解為涵蓋了任意已發(fā)現(xiàn)或有待發(fā)現(xiàn)的(去氨基羥基)托瑞米芬代謝產(chǎn)物。涉及這種代謝物的實(shí)例有在Kangas(1990)第9頁(yè)(TORE VI，TORE VII，TORE XVIII，TORE VIII，TOREXIII)提到的氧化代謝產(chǎn)物，尤其是TORE VI和TORE XVIII，以及所述化合物的其它代謝產(chǎn)物。
用語(yǔ)“抑制皮膚萎縮或上皮萎縮或粘膜萎縮”不限于對(duì)所述病癥的完全抑制。它應(yīng)該被理解為也包括對(duì)所述病癥的基本緩解。
化合物(I)異構(gòu)體的混合物的用途也應(yīng)包括在本發(fā)明內(nèi)。
能被抑制的具體形式的萎縮是泌尿生殖器萎縮?？梢詫⑴c泌尿生殖器萎縮相關(guān)的癥狀劃分為兩個(gè)小組泌尿癥狀和陰道癥狀。
泌尿癥狀的實(shí)例可提及的有排尿障礙、排尿困難、血尿、尿頻、尿急感、尿道感染、尿道炎癥、夜尿癥、尿失禁、緊迫性失禁和無(wú)意識(shí)遺尿(involuntary urinary leakage)。
陰道癥狀的實(shí)例可提及的有刺激、瘙癢、灼燒、惡臭性(maladorous)分泌物、感染、白帶、外陰瘙癢、壓迫感和性交后出血。
皮膚萎縮的影響是外表上的，但也能與病理疾病相關(guān)，例如經(jīng)歷傷口愈合皮膚性能的下降。皮膚的萎縮或老化表現(xiàn)為光滑度和紋理的變化，這使得看上去和感覺(jué)皮膚外表面很粗糙，皮膚彈性的變化影響皮膚的物理性質(zhì)，皮膚色素沉著的變化。絕經(jīng)后婦女皮膚的老化也能從角化細(xì)胞的有絲分裂速度，皮膚厚度的變化和與皮膚水分含量有關(guān)的葡萄糖胺聚糖和可溶性膠原的減少測(cè)定出。
在臨床研究中發(fā)現(xiàn)了ospemifene新的和令人驚奇的效果。在這個(gè)研究中，給予年老婦女志愿者不同劑量的雷洛昔芬(60mg/天)或ospemifene3個(gè)月。在每天30、60和90mg ospemifene的劑量水平下，觀察到陰道萎縮顯著減少。這些性質(zhì)在已知的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)中是新穎且獨(dú)特的，說(shuō)明ospemifene在每天25mg到稍低于100mg的劑量下，尤其是每天30到90mg，能夠成功地用于緩解源于絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女萎縮特別是泌尿生殖器萎縮的癥狀。此外，與任何已知的抗雌激素或SERM化合物相比，ospemifene具有較好的雌激素和抗雌激素作用譜。
如本發(fā)明所述的化合物(I)能通過(guò)各種途徑給予，例如口服、局部、經(jīng)皮、陰道內(nèi)或皮下途徑，其中口服或經(jīng)皮給藥途徑是最優(yōu)選的。
適宜的制劑形式包括有例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末、混懸劑、糖漿和經(jīng)皮制劑，膏劑、乳膏或凝膠。也可使用皮下植入劑來(lái)延長(zhǎng)使用時(shí)間。
對(duì)陰道局部給藥來(lái)說(shuō)，優(yōu)選陰道乳膏、凝膠、陰道栓(vagitories)、陰道片、陰道托或陰道環(huán)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)驗(yàn)進(jìn)行臨床I-II期研究以考察ospemifene對(duì)年齡在55到69歲的健康絕經(jīng)后婦女志愿者子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜病理(按照Vuopala等，1982記載的刮除術(shù)進(jìn)行活組織切片檢查)和子宮頸涂片的影響。對(duì)耐受性和藥物動(dòng)力學(xué)也進(jìn)行評(píng)定。用雷洛昔芬(60mg每天)作為參考。每天口服給予30、60和90mg劑量的Ospemifene。每一個(gè)劑量水平有29名志愿者，雷洛昔芬組也一樣。Ospemifene以明膠較囊的形式給予，膠囊含有30、60或90mg的ospemifene。用Hitachi EUB-405儀器通過(guò)超聲波檢查法評(píng)定子宮內(nèi)膜的厚度。用核碎裂指數(shù)這一本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的評(píng)價(jià)方法來(lái)評(píng)定陰道上皮。在這個(gè)方法中，以不同層基底細(xì)胞層；中間細(xì)胞層和表面細(xì)胞層細(xì)胞數(shù)的百分比來(lái)評(píng)定子宮頸涂片的陰道分?jǐn)?shù)。動(dòng)情力(estrogenicity)可通過(guò)向表面細(xì)胞分?jǐn)?shù)的遷移看出。在絕經(jīng)后的婦女中，該分?jǐn)?shù)通常接近于零，雌二醇治療使該分?jǐn)?shù)提高到接近于100。于治療前和治療后(三個(gè)月)取樣本。ospemifene陰道雌激素作用的評(píng)定下述表1顯示了給予不同劑量的ospemifene或雷洛昔芬3個(gè)月后，副基底(parabasal)細(xì)胞(MI1)成熟指數(shù)的變化和表面細(xì)胞(MI3)成熟指數(shù)的變化。
表1.給予不同劑量的ospemifene或雷洛昔芬3個(gè)月后，副基底細(xì)胞(MI1)成熟指數(shù)的變化和表面細(xì)胞(MI3)成熟指數(shù)的變化。(MI1指數(shù)100沒(méi)有動(dòng)情力；指數(shù)0全雌激素，MI3指數(shù)100全雌激素；指數(shù)0沒(méi)有動(dòng)情力)。

在圖1A到1D中，顯示了每天各自給予30mg ospemifene(1A)、60mg ospemifene(1B)、90mg ospemifene(1C)和60mg雷洛昔芬(1D)的個(gè)體，陰道上皮表面細(xì)胞的核碎裂指數(shù)的變化(從開(kāi)始到治療12周)。圖中，代碼FC-1271a用來(lái)替代通用名ospemifene。
子宮頸涂片評(píng)定表明在雷洛昔芬組(圖1D)中，表面細(xì)胞核碎裂指數(shù)從基線到治療后沒(méi)有一個(gè)有顯著變化。Ospemifene組中絕大多數(shù)個(gè)體的指數(shù)有微弱增加，但在剩下的個(gè)體中雌激素作用非常微弱，如果根本能測(cè)定的話。在所有的實(shí)例中，與已知能實(shí)際增加指數(shù)100的雌二醇相比，該增加是比較小的(＜40，除了一個(gè)90mg組的為45的情形以外)。因此這證明了在子宮頸涂片中有雖微弱但具統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的雌激素作用。在任何一個(gè)樣本中均沒(méi)有見(jiàn)到病理改變。
Ospemifene子宮內(nèi)膜雌激素作用的評(píng)定Ospemifene對(duì)子宮內(nèi)膜的組織結(jié)構(gòu)顯示微弱的雌激素作用。該作用明顯比雌激素替代療法中見(jiàn)到的更微弱。在子宮內(nèi)膜中沒(méi)有惡性發(fā)現(xiàn)物。由超聲波檢查法評(píng)定的子宮內(nèi)膜厚度顯示，分別在30、60和90mg劑量水平下，僅有小的、統(tǒng)計(jì)學(xué)不顯著的厚度增長(zhǎng)(平均0.2mm，0.5mm和0.5mm)。該測(cè)量值總是小于8mm，其被認(rèn)為是表示對(duì)SERMs樣它莫西芬生理學(xué)顯著動(dòng)情力的厚度(Hann等，1997；Lahti等，1993)。對(duì)泌尿生殖器萎縮及其相關(guān)癥狀的作用在臨床I和II期研究中，有241名絕經(jīng)后婦女接受了ospemifene治療。77名給予日劑量25-30mg的ospemifene，78名給予50-60mg，78名給予90-100mg，8名給予200mg。在對(duì)照組中，47名給予了安慰劑，29名給予了雷洛昔芬。一些人報(bào)告與泌尿生殖器萎縮有關(guān)的癥狀得到了自發(fā)緩解。該癥狀包括陰道和泌尿器的癥狀例如刺激性陰道不適、瘙癢、灼燒、刺痛、性交后出血、外陰瘙癢和/或惡臭性分泌物和白帶。個(gè)別人中緩解的泌尿癥狀包括尿失禁、復(fù)發(fā)尿道感染、排尿障礙、尿頻、夜尿癥、尿急感、緊迫性失禁和無(wú)意識(shí)遺尿。臨床醫(yī)生也報(bào)告了ospemifene緩解了泌尿生殖器萎縮的癥狀，特別是陰道蒼白(pallor)、瘀斑、脆弱、陰道粘膜萎縮和潰瘍的情形。
基于目前的數(shù)據(jù)，最佳臨床劑量預(yù)期要高于25mg每天，低于100mg每天。發(fā)現(xiàn)特別優(yōu)選的日劑量是在30到90mg范圍內(nèi)。在較高的劑量中(100和200mg每天)，ospemifene顯示了與那些它莫西芬和托瑞米芬更為相似的性質(zhì)。Ospemifene是一種特別有價(jià)值的藥物，因?yàn)樗辛己玫哪褪苄浴４送?，ospemifene降低了總的和LDL膽固醇，提高了HDL膽固醇，預(yù)防了骨質(zhì)疏松和早期乳腺癌。本發(fā)明建議ospemifene和其它式(I)化合物也能在絕經(jīng)期作為激素替代療法代替雌激素使用，已知雌激素能增加乳腺和子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性。
可以理解本發(fā)明的方法能以不同形式的實(shí)施方案并入，其中在此公開(kāi)的僅有一些。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，顯然還存在其它實(shí)施方案，但這并不背離本發(fā)明的精神。因此，所描述的實(shí)施方案是說(shuō)明性的，不應(yīng)被解釋為限制性的。
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權(quán)利要求
1.一種抑制婦女皮膚萎縮或上皮或粘膜萎縮的方法，所述方法包含給予婦女有效量的式(I)化合物 或其幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其代謝產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物(I)是ospemifene。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中萎縮是泌尿生殖器萎縮。
4.一種治療或預(yù)防與婦女皮膚萎縮或上皮或粘膜萎縮相關(guān)的癥狀的方法，所述方法包含給予婦女有效量的式(I)化合物， 或其幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其代謝產(chǎn)物。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中化合物(I)是ospemifene。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中萎縮是泌尿生殖器萎縮。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中癥狀是泌尿癥狀。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中泌尿癥狀是排尿障礙、排尿困難、血尿、尿頻、尿急感、尿道感染、尿道炎癥、夜尿癥、尿失禁、緊迫性失禁或無(wú)意識(shí)遺尿。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其中癥狀是陰道癥狀。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中陰道癥狀是刺激、瘙癢、灼燒、惡臭性分泌物、感染、白帶、外陰瘙癢、壓迫感或性交后出血。
11.如權(quán)利要求1或4所述的方法，其中化合物(I)、其異構(gòu)體、鹽或酯通過(guò)口服、局部、經(jīng)皮、陰道內(nèi)或皮下給藥。
12.式(I)化合物或幾其何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其代謝產(chǎn)物在制備用于抑制婦女皮膚萎縮或上皮或粘膜萎縮的藥物組合物中的應(yīng)用，
13.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中化合物(I)是ospemifene。
14.如權(quán)利要求12或13所述的應(yīng)用，其中萎縮是泌尿生殖器萎縮。
15.式(I)化合物或其幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其代謝產(chǎn)物在制備用于治療或預(yù)防與婦女皮膚萎縮或上皮或粘膜萎縮相關(guān)的癥狀的藥物組合物中的應(yīng)用，
16.如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中化合物(I)是ospemifene。
17.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中萎縮是泌尿生殖器萎縮。
18.如權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中癥狀是泌尿癥狀。
19.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中泌尿癥狀是排尿障礙、排尿困難、血尿、尿頻、尿急感、尿道感染、尿道炎癥、夜尿癥、尿失禁、緊迫性失禁或無(wú)意識(shí)遺尿。
20.如權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中癥狀是陰道癥狀。
21.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中陰道癥狀是刺激、瘙癢、灼燒、惡臭性分泌物、感染、白帶、外陰瘙癢、壓迫感或性交后出血。
22.如權(quán)利要求12或15所述的應(yīng)用，其中化合物(I)、其異構(gòu)體、鹽或酯通過(guò)口服、局部、經(jīng)皮、陰道內(nèi)或皮下給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制婦女皮膚萎縮或上皮或粘膜萎縮的方法，或者是治療或預(yù)防與萎縮相關(guān)的癥狀的方法，所述方法包括給予婦女有效量的式(I)化合物或其幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其代謝產(chǎn)物。
文檔編號(hào)A61P13/00GK1658851SQ03812878
公開(kāi)日2005年8月24日 申請(qǐng)日期2003年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月6日
發(fā)明者T·布洛姆, P·格倫羅斯, K·哈羅寧, P·海爾克寧 申請(qǐng)人:霍爾莫斯醫(yī)療有限公司