專利名稱：具有改良生物相容性的醫(yī)用假體裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有改良生物相容性的醫(yī)用假體裝置。
背景技術(shù)：
現(xiàn)已提出通過改性金屬假體的金屬表面，例如，通過等離子體轟擊、蝕刻或電解，以提高金屬假體例如鈦假體的生物相容性。
已描述了陽極氧化作用可在植入體表面形成厚的氧化物層(即，比自然形成的氧化物層厚)。例如，WO 00/72777描述了一種電解氧化方法，其中將植入體浸在酸性電解質(zhì)中，植入體(陽極)與電能源接觸，電能源與浸在同樣酸性電解質(zhì)的對電極(陰極)連接?，F(xiàn)在還提出通過在假體表面例如在鈦假體的金屬表面上，接合或整合不同的活性生物分子，以提高假體和植入體的生物相容性。由此方法制備的植入體具有改良的適應(yīng)性；顯示出提高的組織粘性和提高的組織相容性；具有增進(jìn)細(xì)胞生長、分化和成熟的生物活性表面；降低的免疫反應(yīng)性；抗菌活性；提高的生物礦化能力；得到改良的傷口和/或骨骼的愈合；導(dǎo)致提高骨密度；減少“負(fù)載時(shí)間”(“time-to-load”)和引起較少的炎癥。
常常使用例如具有兩種反應(yīng)官能度的化學(xué)反應(yīng)物，如福爾馬林或戊二醛進(jìn)行此類結(jié)合，但是這些試劑的反應(yīng)性常常會(huì)導(dǎo)致生物分子在生物學(xué)上失活和/或增加不期望的免疫反應(yīng)性。
發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)金屬假體裝置在其金屬部分上具有相應(yīng)的金屬氫氧化物層，可顯示有利的結(jié)構(gòu)和生物相容性，并且可能通過電解作用制備這樣的裝置。
因此，第一方面，本發(fā)明涉及一種醫(yī)用假體裝置，該裝置含有選自鈦或其合金、鋯或其合金、鉭或其合金、鉿或其合金、鈮或其合金和鉻-釩合金的金屬材料(A)，其中金屬材料(A)的表面涂有一層相應(yīng)的氫氧化物材料(B)，氫氧化物材料(B)分別選自氫氧化鈦、氫氧化鋯、氫氧化鉭、氫氧化鉿、氫氧化鈮和鉻和/或釩氫氧化物。
第二方面，本發(fā)明涉及一種制備此類醫(yī)用假體裝置的方法，所述方法包括在促進(jìn)金屬氫氧化物形成氫氧化物材料(B)層的條件下，電解處理金屬材料(A)的表面部分。
此外還發(fā)現(xiàn)在通過電解作用在金屬體上形成氫氧化物層的無機(jī)過程中，可在氫氧化物層中或與氫氧化物層連鎖、接合、捕集和/或整合各種不同的生物分子。在此項(xiàng)觀察之前，認(rèn)為在金屬體上接合和穩(wěn)定未改性的生物活性分子非常困難，特別是用作脊椎動(dòng)物體內(nèi)植入體所用金屬體上的生物活性表面。
因此，本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案涉及一種醫(yī)用假體裝置，該裝置包括選自鈦或其合金、鋯或其合金、鉭或其合金、鉿或其合金、鈮或其合金和鉻-釩合金的金屬材料(A)，其中金屬材料(A)的表面涂有一層相應(yīng)的氫氧化物材料(B)，氫氧化物材料(B)分別選自氫氧化鈦、氫氧化鋯、氫氧化鉭、氫氧化鉿、氫氧化鈮和鉻和/或釩氫氧化物，所述氫氧化物材料(B)層含有一種或多種與其結(jié)合的生物分子物質(zhì)(C)。
此外，本發(fā)明涉及一種制備上述優(yōu)選實(shí)施方案的醫(yī)用假體裝置的方法，所述方法包括將金屬材料(A)的表面部分電解處理以形成氫氧化物材料(B)層，所述電解處理在使生物分子帶負(fù)電的條件下，在一種或多種生物分子的物質(zhì)(C)存在下進(jìn)行。
發(fā)明詳述在本申請上下文中，術(shù)語“醫(yī)用假體裝置”包括在其范圍內(nèi)的用于植入脊椎動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，例如人的體內(nèi)的任何裝置。
醫(yī)用假體裝置在這里還指(醫(yī)用)植入體。
此類裝置非限制性的例子有替代骨骼和/或恢復(fù)身體功能的醫(yī)用裝置，例如股骨髖部關(guān)節(jié)；股骨頭；髖臼杯；肘，包括干、楔、關(guān)節(jié)插入物；膝，包括股骨和脛骨部分、干、楔、關(guān)節(jié)插入物或膝蓋骨部分；肩，包括干和頭；腕；踝；手；手指；腳趾；椎骨；脊椎盤；人造關(guān)節(jié)；牙齒植入體；聽小骨整形植入體(ossiculoplastic implant)；中耳植入體，包括砧骨、錘骨、鐙骨、砧骨-鐙骨、錘骨-砧骨、錘骨-砧骨-鐙骨；耳蝸植入體；整形外科固定裝置，例如釘、螺釘、鉤環(huán)和板；心臟瓣膜；起搏器；導(dǎo)管；容器；填充植入體；保持助聽器的植入體；外部固定的植入體；以及子宮內(nèi)裝置(IUDs)；和生物電子裝置，例如耳蝸內(nèi)或顱內(nèi)電子裝置。
通常，醫(yī)用植入體由一種或幾種植入部分組成。例如牙齒植入體通常包括連接第二植入部分的牙齒固定裝置，例如基牙和/或恢復(fù)牙。但是，植入的任何裝置，例如牙齒固定裝置可獨(dú)自作為植入體，即使其它部分與其連接。
這里使用的術(shù)語“表面部分”是指植入體的至少一個(gè)規(guī)定的表面區(qū)域。因此，表面部分包括植入體的整個(gè)表面區(qū)域或其部分區(qū)域。
植入骨組織的植入體表面部分的一個(gè)例子是牙齒固定裝置的表面，該植入體用于植入患者的下顎骨并與骨組織接觸。
植入骨組織的植入體表面部分的另一個(gè)例子是髖關(guān)節(jié)植入體的表面，該植入體用于植入患者的股骨頸。
這里使用的“植入骨組織”是指植入體至少部分植入骨組織，例如牙齒植入體、整形外科植入體等。植入骨組織的植入體也可指骨組織植入體。
在本申請上下文中，術(shù)語“生物分子”是指包括和包含在最廣義措辭中的非常廣泛的各種不同的生物活性分子，它們可以是天然生物分子(即，來自自然來源的天然存在的分子)，合成生物分子(即，合成制備的天然存在的分子和合成制備的非天然存在的分子或分子形式)或重組生物分子(即，利用重組技術(shù)制備)。
意在適于混入本發(fā)明的金屬氫氧化物層(以穩(wěn)定的和/或生理可逆的方式)的主要的組和種類的生物分子的非限制性列舉在下面給出提取的生物分子生物粘合劑血纖蛋白；絲心蛋白；貽貝足蛋白(mefpl，“貝類粘合蛋白”)；其它貝類粘合蛋白；具有豐富的甘氨酸嵌段的蛋白和肽；具有聚-丙氨酸嵌段的蛋白和肽；以及蠶絲。
細(xì)胞附著因子細(xì)胞附著因子是介導(dǎo)細(xì)胞附著和擴(kuò)散在生物學(xué)表面或其它細(xì)胞和組織上的生物分子。此類分子典型地包括在脊椎動(dòng)物發(fā)育、新生、再生和修復(fù)過程中參與細(xì)胞-基質(zhì)和細(xì)胞-細(xì)胞相互作用的分子。此類中典型的生物分子是細(xì)胞外表面的分子，如白細(xì)胞上的CD類受體、免疫球蛋白和血細(xì)胞蛋白，和粘附這樣細(xì)胞分子的細(xì)胞外基質(zhì)分子/配體。可能用作涂有金屬氫氧化物的植入體的生物活性涂層的細(xì)胞附著因子的典型例子有錨蛋白；鈣粘著蛋白(鈣依賴粘著分子)；連接蛋白；硫酸皮膚素；巢蛋白；血纖維蛋白；纖連蛋白；糖脂；血型糖蛋白；糖蛋白；硫酸乙酰肝素；硫酸肝素；透明質(zhì)酸；免疫球蛋白；硫酸角蛋白；整聯(lián)蛋白；層粘連蛋白；N-CAMs(鈣非依賴性粘著分子)；蛋白多糖；spektrin；粘著斑蛋白(vinculin)；玻連蛋白(vitronectin)。
生物聚合物生物聚合物是任何生物地制備的分子，給予恰當(dāng)?shù)臈l件可以集合成聚合的大分子結(jié)構(gòu)。此類分子構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的重要部分，并參與提供組織的彈性、強(qiáng)度、剛性、整體性等。一些可能用作涂有金屬氫氧化物的植入體上的生物活性涂層的重要生物聚合物有藻酸鹽；牙釉蛋白；纖維素；殼聚糖；膠原；明膠；低聚糖；果膠。
血蛋白此類蛋白典型地包含通常存在于全血中的任何溶解或聚集的蛋白。此類蛋白可參與寬范圍的生物過程，如炎癥、細(xì)胞復(fù)位(homing)、凝固、細(xì)胞信號傳輸、防御免疫反應(yīng)、新陳代謝等?？赡苡米魍坑薪饘贇溲趸锏闹踩塍w上的生物活性涂層的典型例子有白蛋白；蛋清蛋白；細(xì)胞因子；凝血因子IX；凝血因子V；凝血因子VII；凝血因子VIII；凝血因子X；凝血因子XI；凝血因子XII；凝血因子XIII；血紅蛋白(有或者沒有鐵)；免疫球蛋白(抗體)；纖維蛋白；血小板衍生生長因子(PDGFs)；纖溶酶原；凝血栓蛋白；轉(zhuǎn)鐵蛋白。
酶酶是對一種或多種生物物質(zhì)具有特殊催化作用的任何蛋白或肽，生物物質(zhì)事實(shí)上可以是從單糖到復(fù)雜的高分子如DNA的任何物質(zhì)。酶可能通過基質(zhì)分子的降解作用來用于觸發(fā)組織中的生物學(xué)應(yīng)答，或者可用于激活或釋放植入體涂層中的其它生物活性化合物?？赡苡米魍坑薪饘贇溲趸锏闹踩塍w的生物活性涂層的一些重要的例子有抗體酶(具有酶催化能力的抗體)；腺苷酸環(huán)化酶；堿性磷酸酶；羧化酶；膠原酶；環(huán)加氧酶；水解酶；異構(gòu)酶；連接酶；裂合酶；金屬-基質(zhì)蛋白酶(MMPs)；核酸酶；氧化還原酶；肽酶；肽水解酶；肽基轉(zhuǎn)移酶；磷脂酶；蛋白酶；蔗糖酶-異麥芽糖酶；TIMPs；轉(zhuǎn)移酶。
細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和生物分子特異性細(xì)胞，例如成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)。這些基質(zhì)參與一些重要的過程?；|(zhì)對于例如傷口愈合、組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、發(fā)育和修復(fù)、組織強(qiáng)度和組織完整性是決定性的?；|(zhì)還決定細(xì)胞外環(huán)境，如pH值、離子強(qiáng)度、克分子滲透壓濃度等等。此外細(xì)胞外基質(zhì)分子對于生物礦物形成(骨骼、軟骨、牙齒)的誘導(dǎo)和控制是決定性的。可能用作涂有金屬氫氧化物的植入體上的生體活性涂層的重要的細(xì)胞外蛋白和生物分子包括Ameloblastin；amelin；牙釉蛋白；膠原(I-XH)；牙質(zhì)-唾液-蛋白(DSP)；牙質(zhì)-唾液磷酸蛋白(DSPP)；彈性蛋白；enamelin；纖維蛋白；纖連蛋白；角蛋白(1至20)；層粘連蛋白；tuftelin；碳水化合物；硫酸軟骨素；硫酸乙酰肝素；硫酸肝素；透明質(zhì)酸；脂類和脂肪酸；脂多糖類。
生長因子和激素生長因子和激素是與細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)(受體)結(jié)合并在靶細(xì)胞中產(chǎn)生信號以開始一個(gè)特定的生物過程的分子。此類過程的例子有生長、程序性細(xì)胞死亡、其它分子的釋放(例如細(xì)胞外基質(zhì)分子或糖)、細(xì)胞分化和成熟、代謝速度的調(diào)節(jié)等等?？赡艿挠米魍坑薪饘贇溲趸锏闹踩塍w上的生體活性涂層的此類生物分子的典型例子有苯丙酸諾龍(Act)；雙調(diào)蛋白(AR)；血管形成蛋白(Ang 1-4)；Apo3(弱細(xì)胞程序死亡誘導(dǎo)物，亦稱TWEAK、DR3、WSL-1、TRAMP或LARD)；β-動(dòng)物纖維素(BTC)；堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF、FGF-b)；酸性成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF、FGF-a)；4-lBB配體；腦-衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)；乳房和腎得到的Bolokine BRAK)；骨形態(tài)蛋白(BMPs)；B-淋巴細(xì)胞化學(xué)吸引物/B細(xì)胞吸引性趨化因子1(BLC/BCA-1)；CD27L(CD27配體)；CD30L(CD30配體)；CD40L(CD40配體)；A增生-誘發(fā)配體(APRIL)；Cardiotrophin-1(CT-1)；睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)；結(jié)締組織生長因子(CTGF)；細(xì)胞因子；6-半胱氨酸趨化因子(6Ckine)；表皮生長因子(EGFs)；Eotaxin(Eot)；上皮細(xì)胞-衍生的嗜中性白細(xì)胞活化蛋白78(ENA-78)；促紅細(xì)胞生成素(Epo)；成纖維細(xì)胞生長因子(FGF 3-19)；Fractalkine；神經(jīng)膠質(zhì)-衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNFs)；糖皮質(zhì)激素-誘導(dǎo)的TNF受體配體(GITRL)；粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)；粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；粒細(xì)胞趨化蛋白(GCPs)；生長激素(GH)；I-309；生長相關(guān)的致癌基因(GRO)；抑制素(Inh)；可誘導(dǎo)干擾素的T細(xì)胞α化學(xué)吸引劑(I-TAC)；Fas配體(FasL)；Heregulins(HRGs)；肝素-粘合表皮生長因子-類生長因子(HB-EGF)；fms-類酪氨酸激酶3配體(Flt-3L)；血過濾(Hemofiltrate)CC趨化因子(HCC-1至4)；肝細(xì)胞生長因子(HGF)；胰島素；胰島素樣生長因子(IGF1和2)干擾素-γ誘導(dǎo)蛋白10(IP-10)；白細(xì)胞介素(IL1-18)；干擾素-γ(IFN-γ)；角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子(KGF)；角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子-2(FGF-10)；Leptin(OB)；白血病抑制因子(LIF)；淋巴細(xì)胞毒素β(LT-B)；Lymphotactin(LTN)；巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(M-CSF)；巨噬細(xì)胞-衍生的趨化因子(MDC)；巨噬細(xì)胞刺激蛋白(MSP)；巨噬細(xì)胞炎性蛋白(MIPs)；Midkine(MK)；單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1至4)；由IFN-γ誘導(dǎo)的單細(xì)胞活素(MIG)；MSX1；MSX2；苗勒氏抑制物質(zhì)(MIS)；脊髓原始抑制因子1(MPIF-1)；神經(jīng)生長因子(NGF)；神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(NTs)；嗜中性白細(xì)胞活化肽2(NAP-2)；制瘤素M(OSM)；骨鈣蛋白；OP-1；骨橋蛋白；OX40配體；血小板衍生生長因子(PDGF aa、ab和bb)；血小板因子4(PF4)；Pleiotrophin(PTN)；與肺有關(guān)的和活化-調(diào)節(jié)趨化因子(PARC)；在活化、正常的T細(xì)胞表達(dá)和分泌上的調(diào)節(jié)(RANTES)；感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元-衍生的因子(SMDF)；小型可誘導(dǎo)細(xì)胞因子亞科A成員26(SCYA26)；干細(xì)胞生長因子(SCF)；基質(zhì)細(xì)胞衍生的因子1(SDF-1)；胸腺和活化-調(diào)節(jié)趨化因子(TARC)；胸腺表達(dá)趨化因子(TECK)；TNF和與ApoL相關(guān)的白細(xì)胞-表達(dá)配體-1(TALL-1)；TNF-相關(guān)的細(xì)胞程序死亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)；TNF-相關(guān)的活化細(xì)胞因子(TRANCE)；淋巴細(xì)胞毒素誘導(dǎo)型表達(dá)和與HSV糖蛋白D對抗得到的HVEM T-淋巴細(xì)胞受體(LIGHT)；胎盤生長因子(PIGF)；促血小板生成素(Tpo)；轉(zhuǎn)化生長因子(TGFα、TGFβ1、TGFβ2)；腫瘤壞死因子(TNFα和β)；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF-A、B、C和D)；降鈣素；和甾族化合物如自然存在的性激素，如雌激素、黃體酮、睪酮以及其類似物。因此，可以考慮在某些植入體例如IUD′s(子宮內(nèi)裝置)含有例如雌激素或黃體酮或其類似物。
核酸(DNA)DNA為蛋白和肽編碼基因。而且，DNA含有調(diào)節(jié)所含基因表達(dá)的寬組序列。根據(jù)來源、功能、起源和結(jié)構(gòu)，存在幾種類型的DNA?？梢岳米鳛橹踩塍w上生物活性、緩釋涂層的以DNA為基礎(chǔ)的分子的典型例子有A-DNA；B-DNA；攜帶哺乳動(dòng)物DNA的人工染色體(YACs)；染色體DNA；環(huán)狀DNA；攜帶哺乳動(dòng)物DNA的裝配型質(zhì)粒；DNA；雙鏈DNA(dsDNA)；基因組DNA；半甲基化DNA；線狀DNA；哺乳動(dòng)物cDNA(互補(bǔ)DNA；DNA復(fù)制的RNA)；哺乳動(dòng)物DNA；甲基化DNA；線粒體DNA；攜帶哺乳動(dòng)物DNA的噬菌體；攜帶哺乳動(dòng)物DNA的質(zhì)粒；重組DNA；哺乳動(dòng)物DNA的限制片段；逆轉(zhuǎn)錄子攜帶的哺乳動(dòng)物DNA；單鏈DNA(ssDNA)；轉(zhuǎn)座子攜帶的哺乳動(dòng)物DNA；T-DNA；病毒攜帶的哺乳動(dòng)物DNA；Z-DNA。
核酸(RNA)RNA轉(zhuǎn)錄DNA編碼的信息。(有時(shí)(在一些病毒中)RNA是必要的信息編碼單元)。除了作為基因表達(dá)的中間體，RNA已顯示出一些生物學(xué)功能。核糖酶是具有催化作用的簡單的RNA分子。這些RNA可以促進(jìn)DNA和RNA裂解和連接，水解肽，并且是RNA翻譯變成肽的核心(核糖體是一種核糖酶)?？捎米魍坑薪饘贇溲趸锏闹踩塍w的生物活性涂層的RNA分子的典型例子有乙?；D(zhuǎn)移RNA(活化tRNA、氨基酰tRNA)；環(huán)形RNA；線形RNA；哺乳動(dòng)物核內(nèi)異質(zhì)RNA(hnRNA)、哺乳動(dòng)物信使RNA(mRNA)；哺乳動(dòng)物RNA；哺乳動(dòng)物核糖體RNA(rRNA)；哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)；信使RNA；聚腺苷酸RNA；核糖體RNA(rRNA)；重組RNA；攜帶哺乳動(dòng)物RNA的逆轉(zhuǎn)錄子；核糖酶；轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)；攜帶哺乳動(dòng)物RNA的病毒；短的抑制RNA(siRNA)。
受體受體是細(xì)胞表面結(jié)合信號并且穿越細(xì)胞膜傳遞信號，然后變成細(xì)胞的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的生物分子(例如，激素配體和生長因子)。不同的受體是不同“連線”規(guī)定不同的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，即使是對于相同的配體。這使通過改變細(xì)胞表面上受體的方式使細(xì)胞對外部信號起不同的作用。典型地，受體以可逆的方式結(jié)合其配體，使它們適宜作為生長因子的載體，釋放到組織中。因此，通過用生長因子受體涂覆植入體，然后用其主配體裝載這些受體，獲得能用于植入后控制生長因子釋放到周圍組織的生物活性表面。可能用作涂有金屬氫氧化物的植入體上的生物活性涂層的受體的典型例子包括CD類受體CD；EGF受體；FGF受體；纖連蛋白受體(VLA-5)；生長因子受體，IGF結(jié)合蛋白(IGFBP1至4)；整聯(lián)蛋白(包括VLA 1-4)；層粘連蛋白受體；PDGF受體；轉(zhuǎn)化生長因于α和β受體；BMP受體；Fas；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(Flt-1)；玻連蛋白受體。
合成的生物分子合成的生物分子是以(模擬)天然存在的生物分子為基礎(chǔ)的分子。通過合成這樣的分子，可以引入寬范圍的化學(xué)和結(jié)構(gòu)修飾，能夠穩(wěn)定分子或使其具有更高的生物活性或特異性。因此，如果提取的分子很不穩(wěn)定或不具備特異性而不能應(yīng)用，可將它們設(shè)計(jì)并合成用作植入體的表面涂層。而且，很多生物分子的量很小，以工業(yè)規(guī)模提取是不可能的。這樣稀少的生物分子必須合成制備，例如，通過重組技術(shù)或通過(生物)化學(xué)方法。下面列舉了幾類合成分子，這些分子可用于植入體的涂層合成的DNAA-DNA；反義DNA；B-DNA；反信息(互補(bǔ))DNA(cDNA)；化學(xué)改性的DNA；化學(xué)穩(wěn)定的DNA；DNA；DNA類似物；DNA低聚物；DNA聚合物；DNA-RNA雜交體；雙鏈DNA(dsDNA)；半甲基化DNA；甲基化DNA；單鏈DNA(ssDNA)；重組DNA；三股螺旋DNA；T-DNA；Z-DNA。
合成的RNA反義RNA；化學(xué)改性的RNA；化學(xué)穩(wěn)定的RNA；核內(nèi)異質(zhì)RNA(hnRNA)；信使RNA(mRNA)；核糖酶；RNA；RNA類似物；RNA-DNA雜交體；RNA低聚物；RNA聚合物；核糖體RNA(rRNA)；轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(tRNA)；短的有抑制性的RNA(siRNA)。
合成的生物聚合物陽離子和陰離子的脂質(zhì)體；乙酸纖維素；透明質(zhì)酸；聚乳酸；聚乙二醇海藻酸酯；聚乙二醇酸；聚-脯氨酸；多糖。
合成的肽含有DOPA和/或diDOPA的十肽菌素；序列為“Ala Lys Pro Ser TyrPro Pro Thr Tyr Lys”的肽；Pro由羥脯氨酸替代的肽；一個(gè)或多個(gè)Pro由DOPA替代的肽；一個(gè)或多個(gè)Pro由diDOPA替代的肽；一個(gè)或多個(gè)Tyr由DOPA替代的肽；肽類激素；基于上述列舉的提取蛋白的肽序列；包含RGD(Arg Gly Asp)主體的肽。
重組蛋白所有重組制備的肽和蛋白。
人工合成酶抑制劑合成酶抑制劑的范圍從簡單分子(如某些金屬離子，通過直接與酶接合阻斷酶的活性)到模擬酶的天然物質(zhì)的合成分子，并由此與主要物質(zhì)競爭。包括酶抑制劑的植入體涂層可幫助穩(wěn)定和阻礙涂層中其它生物分子的分解，從而使生物活性化合物的反應(yīng)時(shí)間更長和/或濃度更高。酶抑制劑的例子有胃蛋白酶抑制劑；聚-脯氨酸；D-糖類；D-氨基酸(D-aminocaids)；氰化物；二異丙基氟磷酸(DFP)；金屬離子；N-甲苯磺酰基-1-苯丙氨酸氯甲基酮(TPCK)；毒扁豆堿；對硫磷；青霉素。
用于混入氫氧化物的維生素(合成的或提取的)生物素；麥角鈣化醇(D族維生素；對于骨骼礦化作用十分重要)；維生素P；葉酸；煙酸；煙酰胺；煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD、NAD+)；煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP、NADPH)；視黃酸(維生素A)；核黃素；B族維生素；維生素C(對于膠原合成十分重要)；維生素E；K族維生素。
其它用于混入氫氧化物涂層的生物活性分子二磷酸腺苷(ADP)；一磷酸腺苷(AMP)；三磷酸腺苷(ATP)；氨基酸；環(huán)AMP(cAMP)；3，4-二羥基苯丙氨酸(DOPA)；5′-二(二羥苯基-L-丙氨酸(diDOPA)；diDOPA醌；類多巴O-聯(lián)苯酚；脂肪酸；葡萄糖；羥脯氨酸；核苷；核苷酸(RNA和DNA堿基)；前列腺素；糖類；鞘氨醇1-磷酸酯；雷帕霉素；合成性激素，如雌激素、黃體酮或睪酮類似物，例如，他莫昔芬(Tamoxifene)；雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)如雷洛昔芬(Raloxifene)；二-膦酸酯如阿侖特羅(alendronate)、risendronate和依替膦酸鈉(etidronate)；抑制素如西伐他丁(cerivastatin)、洛伐他汀、辛伐他丁(simvaststin)、帕伐他汀、氟伐地汀、阿伐他汀和3，5-二羥基-7-[3-(4-氟苯基)-1-(甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-庚-6-烯鈉鹽(enoate)。
用于混入氫氧化物涂層的藥物混入氫氧化物層的藥物可被用于局部作用，如提高局部對入侵微生物的抵抗力，局部疼痛的控制能力，局部前列腺素合成的抑制作用，局部炎癥的調(diào)節(jié)作用，局部生物礦化(biomineralisation)的誘導(dǎo)作用和局部組織生長的刺激作用。適于混入金屬氫氧化物涂層的藥物的例子包括抗生素；環(huán)加氧酶抑制劑；激素；炎癥抑制劑；NSAID′s(非甾體抗炎劑)；止痛藥；前列腺素合成抑制劑；甾體，四環(huán)素(也作為生物礦化劑)。用于混入氫氧化物涂層的生物活性離子離子在多種生物機(jī)理中十分重要。通過在植入體的金屬氫氧化物層中引入生物活性離子，可能局部刺激生物過程，如酶功能、酶阻斷、生物分子的細(xì)胞吸收、特異細(xì)胞的復(fù)位(homing)、生物礦化作用、細(xì)胞程序死亡、生物分子的細(xì)胞分泌、細(xì)胞代謝和細(xì)胞防御?；烊虢饘贇溲趸锏纳w活性離子的例子包括鈣；鉻；銅；氟化物；金；碘化物；鐵；鉀；鎂；錳；硒；硫；錫(tin)；銀；鈉；鋅；硝酸根；亞硝酸根；磷酸根；氯化物；硫酸根；碳酸根；羧基；氧化物。
標(biāo)記生物分子生物標(biāo)記物是產(chǎn)生可檢測信號的分子，例如，通過光發(fā)射、酶活性、放射性、特定的顏色、磁性、X-射線密度、特定的結(jié)構(gòu)、抗原性等，可通過特定的儀器或試驗(yàn)或通過顯微鏡檢查或成像方法如X-射線或核磁共振檢測。標(biāo)記物常用于在研究中監(jiān)測生物過程和新的生物醫(yī)學(xué)治療策略的開發(fā)。在植入體上，此類標(biāo)記物典型地應(yīng)用于監(jiān)測過程，如生物相容性、組織的形成、組織再生、生物礦化、炎癥、感染、再生、修復(fù)、組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、組織破損、組織更新、生物分子從植入體表面釋放、釋放的生物分子的生物活性、從植入體表面釋放的核酸的吸收和表達(dá)和植入體表面的抗菌能力以在臨床研究前提供“原理驗(yàn)證”、作用、功效和安全性驗(yàn)證。
適于混入氫氧化物涂層的標(biāo)記生物分子包括鈣黃綠素；alizaran紅；四環(huán)素tetracyclins；氫化熒光素；fura；熒光素酶；堿性磷酸酶；放射性同位素標(biāo)記的氨基酸(例如，用32P、33P、3H、35S、14C、125I、51Cr、45Ca標(biāo)記)；放射性同位素標(biāo)記的核苷酸(例如，用32P、33P、3H、35S、14C標(biāo)記)；放射性同位素標(biāo)記的肽和蛋白；放射性同位素標(biāo)記的DNA和RNA；免疫-金復(fù)合物(抗體附著在金顆粒上)；免疫-銀復(fù)合物；免疫-磁鐵復(fù)合物；綠色熒光蛋白(GFP)；紅色熒光蛋白(E5)；生物素?；鞍缀碗?；生物素?；怂?；生物素?；贵w；生物素?；?連接器；指示基因(表達(dá)時(shí)產(chǎn)生信號的任何基因)；碘化丙啶(propidium)；聯(lián)脒黃。
根據(jù)本發(fā)明的裝置可用于許多目的。這樣目的的例子包括用于在植入部位誘導(dǎo)局部堅(jiān)硬組織(例如，骨骼組織)的形成；在植入部位或全身控制微生物的生長和/或入侵；減少植入部位或全身的炎癥；刺激韌帶修復(fù)、再生或形成；誘導(dǎo)軟骨形成；在生物礦化作用中成核、控制和/或用作模板；提高植入體和組織間的連接；改善植入體的骨結(jié)合；提高組織與植入體的粘合性；阻礙組織粘著(半永久性或臨時(shí))植入體；提高組織或組織和植入體間的接觸、提高(外科)傷口的組織密封；誘導(dǎo)不需要的細(xì)胞細(xì)胞程序死亡(細(xì)胞死亡)(例如，癌細(xì)胞)；誘導(dǎo)特定的細(xì)胞分化和/或成熟、增加組織拉伸強(qiáng)度；提高傷口愈合；加快傷口愈合；模板組織形成；引導(dǎo)組織形成；局部基因治療；刺激神經(jīng)發(fā)育；提高鄰近植入體的組織中的血管形成；刺激局部細(xì)胞外基質(zhì)合成；抑制局部細(xì)胞外基質(zhì)分解；誘導(dǎo)局部生長因子釋放；增加局部組織新陳代謝；提高組織或身體-部分的功能；減少局部疼痛和不適。上述用途根據(jù)植入體的類型和植入體上氫氧化物涂層中存在的生物分子的性質(zhì)和/或濃度而定。
當(dāng)金屬材料(A)是鈦、鋯、鉭、鉿或鈮的合金時(shí)，可以是一種或多種這些金屬元素的合金；或可以是包含一種或多種其它金屬如鋁、釩、鉻、鈷、鎂、鐵、金、銀、銅、汞、錫或鋅的合金；或兩者均有。
優(yōu)選金屬材料(A)是鈦或其合金，例如與鋯、鉭、鉿、鈮、鋁、釩、鉻、鈷、鎂、鐵、金、銀、銅、汞、錫或鋅的合金。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，金屬材料(A)是鈦。
相應(yīng)的氫氧化物材料(B)優(yōu)選氫氧化鈦。
如上所述，在金屬部件上具有相應(yīng)的金屬氫氧化物涂層的假體裝置表現(xiàn)出有利的結(jié)構(gòu)上和生物適應(yīng)性性質(zhì)。例如，氫氧化物層在體內(nèi)似乎比好像更穩(wěn)定的相應(yīng)的氧化物更有活性。因此，不受任何具體理論的限制，認(rèn)為金屬氫氧化物層將會(huì)比金屬氧化物層更大程度地促進(jìn)與內(nèi)源性磷酸鈣的相互作用，這是由于與覆蓋較惰性的氧化物的植入體相比，金屬氫氧化物在體內(nèi)具有提高的反應(yīng)活性，并由此提高骨整合作用。
優(yōu)選地，氫氧化物材料層含有一種或多種與其結(jié)合的生物分子物質(zhì)。合適的生物分子如上列舉。在本文中，應(yīng)注意到形成的氫氧化物層可在體內(nèi)控制與其結(jié)合的生物分子的釋放。
生物分子物質(zhì)可存在于氫氧化物材料表面，作為包合物和/或截留在氫氧化物材料中。
優(yōu)選用于本發(fā)明的生物分子是在上述列舉的生物分子中pI(或等電點(diǎn))低于7.0(即，在pH值高于7.0時(shí)具有凈負(fù)電)的生物分子。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)明白雖然具有低于7.0的pI的性質(zhì)不限制于任何上述列舉的生物分子的特定基團(tuán)或取代基，但是可以根據(jù)它們的起源以及在起始生物體內(nèi)的功能建立所有類型的生物分子。
此外，生物分子應(yīng)優(yōu)選在pH7.0以上穩(wěn)定，更優(yōu)選pH8.0以上，特別是在pH9.0以上穩(wěn)定。在本文中，術(shù)語“穩(wěn)定”是指所述的生物分子在指出的pH值范圍不分裂或分解(例如，RNA在pH值9.0以上將分裂)或其它功能上不可逆的破壞。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的生物分子是-刺激骨愈合的生物分子，例如TGFs、BMPs、牙釉蛋白和成釉蛋白(ameloblastin)；
-刺激傷口愈合的生物分子，例如VEGFs、PDGF、HGF、KGF和FGF；-刺激礦物沉積的生物分子，例如成釉蛋白(ameloblastin)、聚-脯氨酸和膠原；-刺激細(xì)胞連接的生物分子，例如細(xì)胞外基質(zhì)、CD分子、整聯(lián)蛋白和RGD-肽；-刺激骨連接的生物分子，例如細(xì)胞外基質(zhì)、CD分子、整聯(lián)蛋白和RGD-肽；-刺激細(xì)胞增殖的生物分子，例如生長因子；-刺激成骨細(xì)胞增殖的生物分子，例如BMP、TGF、IL-6、骨鈣蛋白、osteoprotegrin、BSP和細(xì)胞因子；-刺激細(xì)胞分化的生物分子，例如牙釉蛋白和生長因子；-刺激成骨細(xì)胞分化的生物分子，例如牙釉蛋白和生產(chǎn)因子用氫氧化物覆蓋的裝置部件氫氧化物層(B)之上或之中存在的生物分子物質(zhì)的量在大的范圍內(nèi)變動(dòng)，如依賴于所述生物分子物質(zhì)的化學(xué)和生物學(xué)特征。因而，與氫氧化物材料(B)結(jié)合的生物分子物質(zhì)生長因子。涂有氫氧化物的假體裝置部分的氫氧化物涂層(B)上或涂層中的生物分子物質(zhì)(C)的量可在寬的范圍內(nèi)變化，例如，根據(jù)所述生物分子物質(zhì)的化學(xué)或生物特性而定。因此，與氫氧化物材料(B)結(jié)合的生物分子物質(zhì)(C)存在的量可以從每平方毫米涂有氫氧化物的植入體表面1皮克到1毫克。但是，預(yù)計(jì)大多數(shù)有用的生物分子涂層將從每平方毫米0.1納克到100微克。
根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)用假體裝置，對于結(jié)合一個(gè)或多個(gè)生物分子物質(zhì)(C)和沒有這些生物分子物質(zhì)的假體裝置都優(yōu)選無菌的。
如上所述，本發(fā)明用于制備涂有氫氧化物的裝置的方法包括將金屬材料(A)的表面部分在pH值大于7.0的條件下進(jìn)行電解處理以形成氫氧化物層(B)。電解條件可以根據(jù)生產(chǎn)的不同粗糙度、孔隙度和厚度的氫氧化物層而變化。pH值低于7.0，形成的是金屬氧化層而不是金屬氫氧化物層。
因此，可以使用7.0以上的任何pH值，例如在pH值7.1-14.0范圍內(nèi)，但是用于含有一種或多種生物分子的氫氧化物層制備的優(yōu)選pH值在7.1-12.0范圍之內(nèi)，特別是在pH值7.1-11.0范圍內(nèi)，如pH值7.1-10.0，例如pH值7.1-9.0。
典型地，很高的pH值(通常pH值12.0以上)將生成粗糙的(蝕刻)基礎(chǔ)金屬表面，而低pH值條件(典型地pH值7.1-10.0)，將保持原來的表面形貌，例如光滑的基礎(chǔ)金屬表面。
這里使用的術(shù)語“氫氧化物層”是指與對應(yīng)的氧化物相比包含占主要成分的氫氧化物的層。
高電壓的條件(典型地在10V-150V之間)將生成比低電壓條件(典型地低于10V)更多孔的氫氧化物層。
對于氫氧化物層的厚度而言，時(shí)間是最重要的；電解時(shí)間較長，涂層將變得較厚。但是，電壓、溫度和pH值也會(huì)影響氫氧化物層的厚度。如果施加較高的電壓，氫氧化物層會(huì)變厚。較高的溫度和/或較高的pH值也會(huì)增加氫氧化物層的厚度。
氫氧化物層的厚度可以在1納米-50微米范圍內(nèi)，優(yōu)選等于或大于0.5微米，更優(yōu)選等于或大于1微米，例如在1-20微米范圍內(nèi)，特別是在4-15微米范圍內(nèi)。
如上所述，本發(fā)明用于制備具有一種或多種與氫氧化物層結(jié)合的生物分子物質(zhì)(C)的涂有氫氧化物的裝置的方法包括將金屬材料(A)的表面部分進(jìn)行電解處理，形成氫氧化物層(B)，所述處理在一種或多種如上論述的生物分子物質(zhì)(C)存在下進(jìn)行。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)使生物分子具有凈負(fù)電的電解條件(pH、離子強(qiáng)度等)是重要的。因此優(yōu)選生物分子是兩性電解質(zhì)，例如是弱酸或堿，根據(jù)它們?nèi)苋氲娜芤旱碾x子強(qiáng)度和pH值改變它們的凈電荷。因此，在對生物氫氧化物制備需要的條件下將其混入氫氧化物層是穩(wěn)定的，例如，氫氧化物制備提供足夠OH-離子同時(shí)保持所述的生物分子的負(fù)凈電荷的環(huán)境。這主要是指電解質(zhì)應(yīng)具有低鹽濃度以及由此的離子強(qiáng)度；相對高的溫度，雖然優(yōu)選低于任何使生物分子變性的溫度；和pH值大于7.0。
因此，電解質(zhì)可以是任何鹽溶液，優(yōu)選例如氯化鈉、硫酸鈉、磷酸鈣、氯化鈣的溶液、磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、鹽水、模擬生理?xiàng)l件的鹽溶液、二-碳酸鹽、碳酸鹽等的水溶液，其中溶解所需的生物分子。典型地，鹽的離子強(qiáng)度是1M，但是濃度可以根據(jù)生物分子的化學(xué)性質(zhì)和濃度調(diào)到低到0.01M和高達(dá)10M。
含有生物分子的電解質(zhì)的溫度可以從凝固點(diǎn)(0℃)到電解質(zhì)的沸點(diǎn)，典型地約為100℃。但是，當(dāng)制備本發(fā)明的在氫氧化物層中包含生物分子物質(zhì)的裝置時(shí)，該范圍的上限使用溫度明顯地取決于存在的生物分子物質(zhì)(C)的性質(zhì)，能否經(jīng)得起這樣的溫度而沒有損害。如果生物分子能承受這樣的溫度，對于氫氧化物形成的最適溫度是從環(huán)境溫度(20℃)至80℃。但是，如果所述的生物分子在高溫下不穩(wěn)定，電解質(zhì)可以冷卻到低至0℃。如果相應(yīng)地調(diào)節(jié)pH值和鹽濃度，將會(huì)增加反應(yīng)時(shí)間。
典型地，將電解質(zhì)的pH值通過強(qiáng)堿，例如NaOH、KOH等調(diào)節(jié)到所需的pH，雖然應(yīng)考慮pH值大于12將在鈦上生成不規(guī)則的蝕刻植入體表面，pH值小于10將主要保持原來的表面形貌。如果在制備包含生物分子物質(zhì)的裝置，可根據(jù)所需的氫氧化物/生物分子比例調(diào)節(jié)pH值。高pH值生成具有高氫氧化物/生物分子比例(＝更多金屬氫氧化物)的植入體表面，然而pH值接近中性，而不低于所述的生物分子的pI，將生成具有低氫氧化物/生物分子比例(＝相對更多生物分子)的表面。因此，可以使用7以上的任何pH值，例如在pH值7.1-14.0范圍內(nèi)，但是優(yōu)選pH值在7.1-12.0范圍之內(nèi)，特別是在7.1-11.0范圍內(nèi)，如pH值7.1-10.0，例如pH值7.1-9.0，這取決于生物分子化學(xué)特性和濃度、使用的電解質(zhì)和優(yōu)選的氫氧化物/生物分子的比例。對于較高的氫氧化物/生物分子比例(＝更多氫氧化物)，pH值應(yīng)調(diào)節(jié)至更堿性，對于較低的氫氧化物/生物分子比例(＝更多生物分子)，pH值應(yīng)調(diào)節(jié)至接近，但略高于PI生物分子。唯一的要求是氫氧根離子(OH-)和帶負(fù)電荷的生物分子(生物分子-，凈電荷)存在于電解質(zhì)中。
電解質(zhì)中的生物分子(一種生物分子或兩種或多種的任意組合)的濃度可以根據(jù)生物活性類型、分子類型、化學(xué)和生物特性、毒性、效力、作用方式，是否從氫氧化物層中釋放、體內(nèi)的穩(wěn)定性、電解質(zhì)中的穩(wěn)定性、可用性、最適宜的pH值等而在非常寬的范圍內(nèi)變化，因此，電解質(zhì)中生物分子的濃度可以在每毫升1pg-50mg范圍內(nèi)。優(yōu)選的范圍在每毫升10pg-1mg之間，但是最佳的生物分子濃度始終應(yīng)該通過用各自生物分子或生物分子-混合物的試點(diǎn)實(shí)驗(yàn)最終確定。而且，除了主要影響氫氧化物層的厚度以及由此造成的氫氧化物層中生物分子的濃度，進(jìn)行電解的時(shí)間跨度可以不同。
用于本發(fā)明方法的電解池可以是任何常規(guī)設(shè)計(jì)的電解池，但是典型地是在室之間除電解質(zhì)外沒有任何導(dǎo)電連接的雙室池。將氫氧化物-改性的金屬植入體放在陽極(即，帶正電荷電極)室中，而陰極(帶負(fù)電荷的電極)，典型地由鉑制成，置于分離的室。各個(gè)室的電解質(zhì)通過多孔玻璃或陶瓷濾器連通，使電流不受阻礙的通過，但是在這雙個(gè)室之間沒有任何電解質(zhì)的交換。這在制備包含生物分子物質(zhì)的裝置時(shí)是重要的，因?yàn)殛帢O反應(yīng)的產(chǎn)物可能干擾生物分子-氫氧化物層的形成或破壞或改性陽極電解質(zhì)中的生物分子。兩池的間隔也允許使用較小陽極電解質(zhì)體積，從而更有效的利用生物分子，也可能使用兩個(gè)電解質(zhì)體系，使電解過程最優(yōu)化，例如，對生物分子最適宜的一種電解質(zhì)在陽極一側(cè)上，另一種電解質(zhì)在陰極一側(cè)上，該電解質(zhì)可以使電解本身的效果(電導(dǎo)率、避免毒性產(chǎn)物、或甚至產(chǎn)生有用的副產(chǎn)物/涂層)優(yōu)化。
如上所述，陽極池的溫度(Tan)應(yīng)盡可能地高至氫氧化物制備的最佳溫度80℃。
電解過程本身還會(huì)產(chǎn)生熱，這會(huì)造成兩個(gè)問題；電解質(zhì)組分將會(huì)蒸發(fā)，導(dǎo)致體積減小，離子強(qiáng)度和生物分子的濃度增至優(yōu)選范圍以上，并且溫度升高可以引起生物分子沉淀、凝結(jié)、變性、降解或破壞。因此、電解池的陽極隔室優(yōu)選裝備有用于冷凝蒸發(fā)的電解質(zhì)的冷卻罩和用于穩(wěn)定電解過程中溫度和體積的溫度調(diào)節(jié)散熱器殼。
通過調(diào)節(jié)電流、電荷和電解質(zhì)組成也可以達(dá)到對大多數(shù)生物分子負(fù)電荷有利的環(huán)境。否則，脈沖場電解裝備中的電極極性在制備生物-氫氧化物層期間的控制循環(huán)中交換，是省略正凈電荷問題的一種方法。
電源典型地是所謂的電流泵，例如，釋放恒定電流的裝置，即使在電路內(nèi)電阻有變化。雖然可以使用0.1-1000伏特的電壓，但是電壓典型地低于10伏特。電解過程中的電流密度典型地在每平方厘米(cm2)植入體樣品0.1mA-1A范圍內(nèi)。優(yōu)選的電荷密度是1mA/cm2，盡管調(diào)節(jié)電解質(zhì)、pH值和溫度來提高生物分子相容性可以控制較小的或較大的偏離該值。
處理的持續(xù)時(shí)間取決于幾個(gè)參數(shù)，例如所需的生物-氫氧化物層厚度、電解質(zhì)的組成和特性、生物分子的特性、溫度和pH值、所需的氫氧化物/生物分子比例、植入體樣品的大小、陽極電解質(zhì)的體積、生物分子的濃度，等等。因此，處理的持續(xù)時(shí)間可以在0.5小時(shí)至幾天之間。然而，最佳的時(shí)間跨度通常在8-24小時(shí)之間。
為監(jiān)測生物-氫氧化物過程，甘汞電極可以典型地放置在陽極室中。當(dāng)氫氧化物層形成過程在陽極最適宜時(shí)，甘汞電極和鈦陽極之間可觀察到大約1伏特的差異。如果電流與該值相差很大，該過程將會(huì)在次優(yōu)化條件下運(yùn)行并且應(yīng)考慮裝置中的變化。此外，溫度探針和pH值探針可以典型地放置在陽極室中以監(jiān)測該過程在所需的pH值和溫度界限內(nèi)進(jìn)行。攪拌裝置例如磁性攪拌器也可以應(yīng)用在陽極電池中，來連續(xù)地混合電解質(zhì)和保持溫度均一，并且防止局部離子強(qiáng)度、pH值和生物分子濃度發(fā)生變化。
電解步驟之后，將剛涂有生物分子/氫氧化物的金屬植入體立即從電解質(zhì)中移走，并根據(jù)所述的生物分子的要求進(jìn)行處理。典型地，無菌的植入體樣品可以進(jìn)行空氣干燥，并且然后包裝在無菌、密封塑料袋中，在其中儲(chǔ)存直至用于移植。但是，一些生物分子對干燥敏感，因此需要采用濕藏系統(tǒng)，例如，類似罐裝或在類似鹽水或生產(chǎn)過程的簡單電解質(zhì)的液體中儲(chǔ)存。雖然電解可以在無菌甚至滅菌的條件下進(jìn)行，但是在使用之前包括滅菌的步驟可以避免這種操作需要，滅菌所使用的常規(guī)方法例如電離輻射、加熱、高壓滅菌或環(huán)氧乙烷氣體等等。方法的選擇取決于存在于金屬氫氧化物層中的生物分子的具體特性和性質(zhì)。
通常，醫(yī)用裝置的滅菌通過高壓滅菌進(jìn)行，通常在120℃。根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)用假體裝置的高壓滅菌不會(huì)影響氫氧化物層的組成或結(jié)構(gòu)。
電解處理之前，應(yīng)將植入體徹底清潔。典型地包括如果需要可將植入體通過電解拋光或噴砂處理的機(jī)械預(yù)處理來改變表面結(jié)構(gòu)，隨后用熱的苛性鈉徹底清潔，接著在酸洗液處理之前，例如氫氟酸，進(jìn)行除脂步驟，例如在濃縮的三氯乙烯、乙醇或甲醇中，以除去表面上的氧化物和雜質(zhì)。將酸洗后的植入體樣品在熱重蒸餾離子交換水中徹底洗滌。
為生產(chǎn)混入一種或多種生物分子物質(zhì)(C)以及沒有此類物質(zhì)的無菌裝置，生產(chǎn)裝置的方法可在無菌條件下進(jìn)行，或者改性的植入體也可以在該方法結(jié)束后進(jìn)行滅菌。處理后滅菌可通過任何在醫(yī)用裝置和植入體領(lǐng)域公知的滅菌方法進(jìn)行。這些方法典型地包括高壓滅菌、加熱、紫外線照射或者電離輻射，或者用環(huán)氧乙烷或類似的化學(xué)試劑進(jìn)行化學(xué)滅菌。優(yōu)選的方法取決于生物分子物質(zhì)的存在及其類型和數(shù)量，以及醫(yī)用裝置的規(guī)范性的規(guī)則。特別是當(dāng)處理混有一種或多種生物分子物質(zhì)(C)的裝置或植入體時(shí)，優(yōu)選在無菌條件下進(jìn)行生產(chǎn)以盡可能少的干擾生物分子物質(zhì)。
在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，制備具有雙層或雙重區(qū)域涂層的金屬裝置或植入體，首先將裝置或植入體進(jìn)行如上所述的第一次電解處理以形成沒有任何生物分子物質(zhì)(C)的第一氫氧化物層或區(qū)域，接著在一種或多種如上所述的生物分子物質(zhì)(C)的存在下進(jìn)行第二次電解處理，在第一層上沉積第二氫氧化物層或區(qū)域，那么所述的第二層具有與之結(jié)合的生物分子物質(zhì)(C)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及一種醫(yī)用假體裝置，例如牙齒植入體，含有接觸軟組織的第一氫氧化物區(qū)域，和接觸硬組織的第二氫氧化物區(qū)域，其中所述的第一區(qū)域包含一種或多種作用于軟組織的生物分子，所述的第二區(qū)域包含一種或多種作用于硬組織的生物分子。
例如，第一區(qū)域可含有刺激傷口愈合的生物分子，例如VEGFs、PDGF、HGF、KGF和FGF，第二區(qū)域可含有刺激礦物沉積物的生物分子，例如ameloblastin、聚-脯氨酸和膠原，或刺激骨骼連接的生物分子，例如細(xì)胞外基質(zhì)、CD分子、整聯(lián)蛋白和RGD-肽。但是，也可以使用其它生物分子的組合。
應(yīng)該注意到可以使用兩個(gè)以上的區(qū)域，例如三個(gè)或四個(gè)區(qū)域。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種醫(yī)用假體裝置，例如牙齒植入體，包含具有一種或多種與其結(jié)合的生物分子的第一氫氧化物層，和在第一層上的第二氫氧化物層，所述的第二層具有一種或多種與之結(jié)合的并且和與第一層結(jié)合的生物分子不同的生物分子。與第二層結(jié)合的生物分子在體內(nèi)將在與第一層結(jié)合的生物分子之前釋放?？梢苑謩e選擇第一和第二層的生物分子，以使在植入后的生物進(jìn)程中的釋放最適宜。應(yīng)該注意到可以應(yīng)用兩個(gè)以上的層，例如三層或四層。
通過以下的非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，其中實(shí)施例1、3、5和11-13敘述進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，實(shí)施例2、4和6-10舉例說明考慮的操作實(shí)施例。
實(shí)施例1氫氧化鈦層的制備和特性在仔細(xì)清潔后，將表面積為0.35平方厘米的2級鈦硬幣形電解拋光的鈦植入在由0.5M NaCl和1M NaOH組成的液體中進(jìn)行陽極極化。在升高的溫度下進(jìn)行該操作以達(dá)到鈦和氫氧化物形成氫氧化鈦的反應(yīng)的適宜速率。
選擇溫度80℃為反應(yīng)速率。
通過X射線衍射分析確認(rèn)氫氧化鈦的存在。通過金相橫截面顯微鏡檢查確定氫氧化鈦層的厚度。厚度與處理所用的時(shí)間有關(guān)，電解4小時(shí)后為4微米，8小時(shí)后增加到5微米，16小時(shí)后增加到8微米，24小時(shí)后為12微米。
實(shí)施例2通過在表面電解混入氫氧化物來提高生物相容性的鈦植入體的測試八個(gè)直徑為6.25mm的硬幣形植入體附在鈦電極上并浸沒在包含0.5M NaCl的無菌電解質(zhì)中，使用1.0M NaOH將pH值調(diào)節(jié)到8.0。將電極加在的電源正電出口，并根據(jù)實(shí)施例1的裝置施加100mA、10V的電流。在植入體表面產(chǎn)生氫氧化鈦薄層的電解過程在70℃連續(xù)進(jìn)行八小時(shí)。將八個(gè)另外的共存于電解質(zhì)中，但不附著在電極上的植入體作為對照物包括在內(nèi)。
電解后，在無菌水中清潔植入體并隨后放入無菌的玻璃容器中，在其中風(fēng)干。
具有氫氧化鈦表面的植入體(n＝8)和對照物(n＝8)放在兔子(新西蘭白兔)脛骨標(biāo)定的皮層質(zhì)骨缺損中。在每個(gè)植入體下方做一個(gè)深入骨髓的小的中心穿孔，使骨原細(xì)胞遷移到植入體表面。采用的方法全部按照為骨連接到鈦植入體表面的研究建立的標(biāo)準(zhǔn)化和驗(yàn)證性模型(Ronold，H.J.和Ellingsen，J.E.每只兔子接受四個(gè)植入體，每個(gè)脛骨中兩個(gè)。測試和對照的植入體的位置是隨機(jī)的并且進(jìn)行盲性操作。
植入6周后，將兔子處死并切除附著植入體的脛骨。
切除后直接將脛骨固定在專門設(shè)計(jì)夾具中，并用校準(zhǔn)的脫落方法分離植入體，測定植入體和骨骼間的結(jié)合強(qiáng)度。分離植入體所用的力以牛頓(N)記錄。結(jié)果(表I)表明愈合六周后通過電解混入氫氧化物離子使表面改性的鈦植入體比對照植入體顯著地(p＜0.01)更堅(jiān)固地附著在皮層質(zhì)骨上。此結(jié)果在臨床上是重要的，由于早期骨連接是減少骨骼恢復(fù)時(shí)間的一個(gè)信號。這對于整形外科和牙齒植入體治療中的“早期加載”策略的成功的臨床結(jié)果是重要的。
表I以從骨中分離植入體需要的拉力來評價(jià)植入體的附著情況，以牛頓(N)為單位測量。
實(shí)施例3包含細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)的氫氧化鈦植入體表層的制備將表面積0.35cm2的電解拋光鈦植入體浸在電解質(zhì)中，用實(shí)施例1的裝置在該植入體上生產(chǎn)包含細(xì)胞外基質(zhì)分子牙釉蛋白的氫氧化鈦層。兩個(gè)室中的電解質(zhì)都是1M NaCl的無菌水溶液，通過使用NaOH將pH值調(diào)節(jié)到pH8.5，牙釉蛋白的起始濃度是0.1mg/ml。在電荷密度1mA/cm2，電壓10伏特的條件下進(jìn)行電解。Tan設(shè)為70℃。電解18小時(shí)，之后從電解池中移走鈦植入體，在無菌水中洗滌并在干燥器中風(fēng)干。
干燥后的鈦樣品用1ml鹽水(pH6.5)洗滌三次。洗滌后，將鈦樣品在0.1ml 2xSDS試樣緩沖液(0.4g SDS、1.0g2-巰基乙醇的10ml0.125M Tris/HCl溶液，pH6.8)中煮沸5分鐘，以溶解殘留在鈦表面的蛋白質(zhì)。然后用標(biāo)準(zhǔn)光度測定法以2xSDS試樣緩沖液為空白，在280和310nm測定光吸光度，分析從清洗鈦表面溶解到SDS溶液中的牙釉蛋白的量，并比較在2xSDS試樣緩沖液中標(biāo)準(zhǔn)稀釋度的系列牙釉蛋白所得的結(jié)果。16個(gè)植入體連續(xù)地重復(fù)實(shí)驗(yàn)兩次。在整個(gè)過程中每次有5個(gè)相同的鈦植入體形式的陰性內(nèi)對照物放置在反應(yīng)室中，但不附著在陽極上。
本實(shí)驗(yàn)清楚地表明了在電解過程中有大量的牙釉蛋白混入了氫氧化物層。由于在洗滌溶液中沒有蛋白存在的跡象，所以牙釉蛋白不僅僅作為簡單的涂層存在。僅用強(qiáng)洗滌劑(SDS)、還原劑(巰基乙醇)和高溫(100℃)條件可以從氫氧化鈦表層中提取牙釉蛋白。通過和牙釉蛋白標(biāo)準(zhǔn)品比較，計(jì)算蛋白提取物的量為32-94μg/cm2，平均值為每平方厘米67μg牙釉蛋白。將存在于相同的電解池中的相同的對照植入體作為實(shí)驗(yàn)性植入體，但不連接到陽極，表明沒有牙釉蛋白附著在鈦表面。
實(shí)施例4含有合成的生長因子為基礎(chǔ)的肽的氫氧化鈦植入體表層的制備將總表面積0.6cm2的硬幣形電解拋光鈦植入體浸在電解質(zhì)中，用實(shí)施例3的裝置在該植入體上生產(chǎn)含有合成的、全長(37個(gè)氨基酸)的纖維細(xì)胞生長因子4(FGF-4)肽的氫氧化鈦涂層。電解質(zhì)、pH值、電壓、電流密度和電解時(shí)間合適地與實(shí)施例3相同。FGF-4的起始濃度合適地為0.1mg/ml，陽極室溫度合適地為50℃。
如實(shí)施例1，在鹽水和2xSDS-PAGE緩沖液中洗滌、沉淀、離心、在SDS-PAGE中重新溶解、煮沸和電泳之后，將凝膠中的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)入銀染色溶液并且全長的合成FGF-4肽在凝膠中顯出一條清楚的帶?？蓪⒆鳛閷?shí)驗(yàn)性植入體存在于相同電解池之中但不連接到陽極的相同的對照植入體作為對照物。
實(shí)施例5含有核酸的氫氧化鈦植入體表層的制備將總表面積0.35cm2的電解拋光鈦植入體浸在電解質(zhì)中，用實(shí)施例3的裝置在該植入體上生產(chǎn)含有放射標(biāo)記的總?cè)颂ケPDNA形式的核酸的氫氧化鈦層。兩個(gè)室中的電解質(zhì)都是1M NaCl的無菌水。通過使用NaOH將pH值調(diào)節(jié)到pH8。電解質(zhì)中DNA的起始濃度是10μg/ml。在電荷密度1mA/cm2，電壓10伏特以及Tan65℃的條件下進(jìn)行電解。電解16或24小時(shí)，之后從電解池中移走鈦樣品，在充足的Tris-EDTA緩沖液(TE-緩沖液；10mM Tris-Cl和1mM EDTA的無菌水溶液，pH值7.6)中清洗，然后在干燥器中風(fēng)干過夜。
使用生產(chǎn)高特異-活性探針和[α-32P]dATP(Amersham)的Stratagene Prime-ItII隨機(jī)引物的標(biāo)記藥盒將DNA進(jìn)行放射性同位素標(biāo)記。DNA標(biāo)記之后，在Packard Tricarb閃爍計(jì)數(shù)器中測定DNA探針的放射性比度為每微克標(biāo)記的DNA每分鐘衰變數(shù)為3.0×108(dpm/μg)。
干燥之后，將具有試驗(yàn)性核酸的鈦樣品在熒光屏(Fujii)上放置15分鐘。然后移走樣品并在BioRad熒光物質(zhì)成像設(shè)備中掃描該熒光屏，使用100pm柵極(每一植入體12,265點(diǎn))測定每個(gè)植入體表面出現(xiàn)的分裂的數(shù)目。將16個(gè)植入體連續(xù)重復(fù)實(shí)驗(yàn)兩次，在整個(gè)過程中每次有5個(gè)相同的鈦植入體形式的陰性內(nèi)對照物放置在反應(yīng)室中，但不附著在陽極上。第一系列的反應(yīng)時(shí)間是24小時(shí)，第二系列是16小時(shí)。計(jì)算每個(gè)植入體dpm的總數(shù)并轉(zhuǎn)換為每平方厘米μg DNA(μgDNA/cm2)。
本實(shí)驗(yàn)清楚地表明了大量的DNA在電解過程中混入了氫氧化物層。DNA不僅僅作為簡單涂層存在，因?yàn)镈NA不溶解或在用TE漂洗過程中沒有從試驗(yàn)植入體洗掉。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間是24小時(shí)時(shí)，植入體上存在的DNA的數(shù)量介于0.15-0.55μg/cm2范圍內(nèi)，平均值為0.38μg/cm2。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間減少到16小時(shí)時(shí)，相應(yīng)的值介于0.10-0.32μg/cm2范圍內(nèi)，平均0.28μg DNA/cm2。這一數(shù)字正好在基因治療和DNA疫苗以及其它分子醫(yī)學(xué)應(yīng)用的合適范圍內(nèi)。相同的對照植入體作為實(shí)驗(yàn)性植入體存在于同樣的電解池中，除了沒有連接到陽極，顯示只有非常少量(皮克)的DNA附著于表面。
實(shí)施例6生物礦物-誘導(dǎo)的氫氧化鈦植入體表層的制備用實(shí)施例3的裝置制備含有合成聚-脯氨酸的氫氧化鈦層，合成聚-脯氨酸肽在磷酸鈣飽和溶液中可作為礦物形成的生物成核劑。生物分子可以混入浸在電解質(zhì)中總面積為0.35cm2的電解拋光的硬幣形鈦植入體表面上的氫氧化物層中。兩室中的電解質(zhì)合適地是1M NaCl的無菌水，通過NaOH調(diào)節(jié)pH值至pH值10，并且合成聚-脯氨酸的起始濃度合適地是0.1mg/ml。電解可以采用在1Ma/cm2電流密度、10伏特電壓和陽極室溫度40℃條件下進(jìn)行。電解合適地進(jìn)行18小時(shí)，之后從電解池移走鈦植入體，在無菌水中漂洗并在干燥器中風(fēng)干。
干燥之后，將鈦植入體和附著試驗(yàn)性礦物成核肽的對照物放在5ml的磷酸鈣飽和溶液中。在室溫培養(yǎng)4小時(shí)后，從礦物溶液中移走植入體，在無菌水中漂洗并在干燥器中風(fēng)干。干燥時(shí)可以將植入體直接進(jìn)行用于評估改性表面上存在的礦物焦點(diǎn)數(shù)目的掃描電子顯微鏡檢查?？蓪⒆鳛閷?shí)驗(yàn)性植入體存在于同樣的電解池中但不連接到陽極的相同的對照植入體用作對照物。
實(shí)施例7礦物-誘導(dǎo)的生物-氫氧化鈦植入體表層的制備八個(gè)直徑6.25mm的硬幣形植入體附著在鈦電極上并浸沒在包含0.5M NaCl的無菌電解質(zhì)中，通過使用1.0M NaOH調(diào)節(jié)pH值至8.0，并且合成聚-脯氨酸肽(pI＝5.85)(認(rèn)為其可以刺激礦物晶體成核)的最終濃度為0.01mg/ml。將電極加在電源的正電出口，在100mA、10伏特的電流，和池溫40℃條件下按照實(shí)施例1的裝置進(jìn)行八小時(shí)。電解過程在植入體表面產(chǎn)生混入合成肽的氫氧化鈦薄層。將八個(gè)另外的共存于電極解液中，但不附著在電極上的植入體作為對照物。
電解后，在無菌水中漂洗植入體并隨后放入無菌的玻璃容器中風(fēng)干。
干燥后將無菌的肽/氫氧化物-改性鈦植入體和對照物在50℃浸在50ml的磷酸鈣飽和溶液中。然后將該溶液經(jīng)過48小時(shí)冷卻到室溫。從礦物溶液中移走植入體，在無菌水中簡單漂洗并在干燥器中風(fēng)干。干燥時(shí)，直接通過用于植入體表面上存在的礦物沉淀焦點(diǎn)的數(shù)目和性質(zhì)的定量和定性評定的掃描電子顯微術(shù)(SEM)分析植入體。
表面上的礦物形成塊體(mfu)的數(shù)目直接對應(yīng)實(shí)驗(yàn)過程中表面上存在的礦物成核點(diǎn)的數(shù)目。
結(jié)果(表II)表明表面通過電解混入合成聚-脯氨酸肽分子和氫氧化根離子改性的鈦植入體顯著地(P＜0.01)增加了礦物沉積焦點(diǎn)的數(shù)目。沉積的礦物具有高的鈣和磷含量，表明沉積物全都是磷酸鈣。這有力地顯示了電解混入與生物分子相結(jié)合的氫氧化根離子可以強(qiáng)烈地影響體內(nèi)植入的鈦表面上礦物的沉積。具有誘導(dǎo)和促進(jìn)骨礦物(磷酸鈣)在其表面上成核和沉積的能力的金屬植入體表面很可能在臨床上優(yōu)于其它的植入體。認(rèn)為骨礦物沉積物在植入體表面上的增長速率可以加速植入體的骨整合和刺激周圍骨組織的愈合。認(rèn)為適當(dāng)?shù)墓钦鲜钦瓮饪坪脱例X植入體治療的成功臨床結(jié)果的標(biāo)志。
表II通過SEM評價(jià)每平方毫米植入體表面上礦物形成塊體(mfu)的數(shù)目，數(shù)值大于10000記為“融合”。
<p>表3薄層膜劑的組成(mg/200mg膜劑)
表4薄層膜劑的半定量評分量度
將作為實(shí)驗(yàn)性植入體存在于同樣的電解池中但不連接到陽極的相同的對照植入體用作對照物。
實(shí)施例9雙區(qū)域生物分子-鈦-氫氧化物層狀植入體表面的制備用實(shí)施例3的裝置制備兩個(gè)氫氧化鈦層的分離區(qū)域。將總表面積2cm2的電解拋光的桿狀鈦植入體按照實(shí)施例3和4進(jìn)行處理。首先將植入體放在實(shí)施例3的電解質(zhì)中，使每個(gè)植入體只有一半浸在該電解質(zhì)中。實(shí)施例1的步驟完成后，將植入體的上部翻轉(zhuǎn)向下放入類似于實(shí)施例4中使用的新的電解質(zhì)中，使各植入體未處理的一半浸在電解質(zhì)中。然后以實(shí)施例4的步驟和反應(yīng)條件進(jìn)行電解，之后從電解池中移走鈦樣品，在無菌水中漂洗并在干燥器中風(fēng)干。
電解后將雙區(qū)域植入體在中心一分為二。用氫氧化鈦-合成FGF-4肽成層的一半可以按照實(shí)施例4進(jìn)行分析。另一半用氫氧化鈦-牙釉蛋白成層的植入體可以按照實(shí)施例3分析。以作為實(shí)驗(yàn)性植入體存在于同樣的電解室中但不連接到陽極的相同的對照植入體用作為對照物。
實(shí)施例10含有生物分子的骨誘導(dǎo)(osteoinductive)氫氧化鈦植入體表層的制備八個(gè)直徑6.25mm的硬幣形植入體附著在鈦電極上并浸沒在含有0.5M NaCl的無菌電解質(zhì)中，通過使用1.0M NaOH調(diào)節(jié)pH值至8.0，和牙釉蛋白(認(rèn)為刺激傷口愈合和骨形成的蛋白)的最終濃度為1mg/ml。將電極加在電源正電出口，在100mA、10伏特的電流和60℃條件下按照實(shí)施例1的裝置進(jìn)行16小時(shí)。該電解過程在植入體表面生成混入牙釉蛋白的氫氧化鈦薄層。電解后，在無菌水中漂洗植入體并隨后放入無菌的玻璃容器中風(fēng)干。
將八個(gè)實(shí)施例2的氫氧化的植入體算作對照組。
將具有牙釉蛋白/氫氧化物-改性表面的鈦植入體(n＝8)和對照物(n＝8)放在兔子(新西蘭白兔)的脛骨中標(biāo)定的皮層質(zhì)骨缺損中。在每個(gè)植入體下方做一個(gè)深入骨髓的小的中心穿孔，使骨原細(xì)胞遷移到植入體表面。采用的方法全部按照為骨骼連接到鈦植入體表面的研究制定標(biāo)準(zhǔn)化和驗(yàn)證性模型。(Ronold，E.每只兔子接受四個(gè)植入體，每個(gè)脛骨中兩個(gè)。測試和對照的植入體的位置是隨機(jī)的并且進(jìn)行盲操作。
植入6周后，將兔子處死并切除附著植入體的脛骨。
切除后直接將脛骨固定在專門設(shè)計(jì)夾具中，并用校準(zhǔn)脫落方法分離植入體，測定植入體和骨骼間的結(jié)合強(qiáng)度。分離植入體所用的力以牛頓(N)記錄的。
結(jié)果(表III)表明愈合六周后通過電解混入牙釉蛋白分子和氫氧化物離子使表面改性的鈦植入體比對照植入體(僅氫氧化)顯著地(p＜0.001)更堅(jiān)固地附著在皮層質(zhì)骨上。此結(jié)果在臨床上是重要的，由于早期骨連接是減少骨骼恢復(fù)時(shí)間的一個(gè)信號。這對于整形外科和牙齒植入體治療中的“早期加載”策略的成功臨床結(jié)果是重要的。
表III以從骨中分離植入體所需要的拉力評價(jià)植入體連接情況，以牛頓(N)為單位測量
實(shí)施例11具有有機(jī)包合物的微粗的中孔性氫氧化鈦表面的制備仔細(xì)清潔后，將表面積為0.35cm2的2級鈦硬幣形電解拋光的鈦植入體樣品在0.5M NaCl和5M NaOH組成的浸液中陽極極化。在升高溫度條件下進(jìn)行操作以達(dá)到氫氧化鈦形成的條件以在形態(tài)上改變表面形貌。選擇溫度80℃作為反應(yīng)溫度，在20V電解16小時(shí)。用原子力顯微鏡檢查和共焦激光掃描顯微鏡檢查分析微粗度。通過掃描電子顯微鏡檢查評定多孔性。通過類似于實(shí)施例1的金相橫截面顯微鏡檢查確定氫氧化鈦層的厚度。將氫氧化后的植入體樣品在與實(shí)施例3相同的裝置中轉(zhuǎn)入含有牙釉蛋白的另一電解池中。在該池中再電解16小時(shí)后，按照實(shí)施例3評定改性鈦表面中蛋白的數(shù)量。
本實(shí)驗(yàn)例證了該方法用兩步生產(chǎn)具有有機(jī)內(nèi)含物的微結(jié)構(gòu)、中孔性氫氧化鈦表面的可能性。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)用假體裝置，包括選自鈦或其合金、鋯或其合金、鉭或其合金、鉿或其合金、鈮或合金和鉻-釩合金的金屬材料(A)，其特征在于金屬材料(A)的表面部分涂有一層分別選自氫氧化鈦、氫氧化鋯、氫氧化鉭、氫氧化鉿、氫氧化鈮和鉻和/或釩氫氧化物的對應(yīng)的氫氧化物材料(B)層。
2.權(quán)利要求1所述裝置，其中金屬材料(A)是鈦或其合金，優(yōu)選鈦。
3.權(quán)利要求1或2所述的裝置，其中當(dāng)該裝置用于哺乳動(dòng)物體內(nèi)時(shí)，金屬氫氧化物材料(B)與同骨或其它組織接觸的表面相結(jié)合。
4.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的裝置其代替骨骼或恢復(fù)機(jī)體的功能，例如股骨的髖關(guān)節(jié)；股骨頭；髖臼杯；肘，包括干、楔、關(guān)節(jié)插入物；膝，包括股骨和脛骨部分、干、楔、關(guān)節(jié)插入物或膝蓋骨的部分；肩部包括干和頭；腕；踝；手；手指；腳趾；椎骨；脊椎尖盤；人造關(guān)節(jié)；牙齒植入體；聽小骨整形植入體；中耳植入體，包括砧骨、錘骨、鐙骨、砧骨-鐙骨、錘骨-砧骨、錘骨-砧骨-鐙骨；耳蝸植入體；整形外科固定裝置，例如釘、螺釘、鉤環(huán)和板；心臟瓣膜；起搏器；導(dǎo)液管；容器；填充植入體；保持助聽器的植入體；外部固定的植入體；以及子宮內(nèi)裝置(IUDs)；和生物電子裝置，例如耳蝸內(nèi)或顱內(nèi)電子裝置。
5.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的裝置，所述裝置是無菌的。
6.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的裝置，其中氫氧化物材料(B)層含有一種或多種與其結(jié)合的生物分子物質(zhì)(C)。
7.權(quán)利要求6所述的裝置，其中生物分子物質(zhì)(C)選自天然或重組生物粘合劑；天然或重組細(xì)胞附著因子；天然、重組或合成的生物聚合物；天然或重組的血液蛋白；天然或重組的酶；天然或重組的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白；天然或合成的細(xì)胞外基質(zhì)生物分子；天然或重組的生長因子和激素；天然、重組或合成肽類激素；天然、重組或合成的脫氧核糖核酸；天然、重組或合成的核醣核酸；天然或重組的受體；酶抑制劑；藥物；生物活性陰離子和陽離子；維生素；一磷酸腺苷(AMP)、二磷酸腺苷(ADP)或三磷酸腺苷(ATP)；標(biāo)記生物分子；氨基酸；脂肪酸；核苷酸(RNA和DNA堿基)；和糖類。
8.權(quán)利要求6或權(quán)利要求7所述的裝置，其中生物分子物質(zhì)(C)在氫氧化物材料(B)的表面上存在，以包合物存在和/或截留在氫氧化物材料中。
9.權(quán)利要求6-8任一項(xiàng)所述的裝置，其中生物分子物質(zhì)(C)與氫氧化物材料(B)結(jié)合的量為每平方毫米1皮克至每平方毫米1毫克，優(yōu)選每平方毫米0.1納克至100微克。
10.一種制備權(quán)利要求1定義的醫(yī)用假體裝置的方法，所述方法包括將金屬材料(A)的表面部分在pH值7.0以上進(jìn)行電解處理以形成氫氧化物材料(B)層，任選地隨后進(jìn)行滅菌處理。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述電解處理是在一種或多種生物分子物質(zhì)(C)存在下在pH值7.0以上進(jìn)行的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用假體裝置，其含有金屬材料，例如鈦或其合金，其中該金屬材料表面部分涂有對應(yīng)的氫氧化物材料(例如氫氧化鈦)層。優(yōu)選地，氫氧化物層含有一種或多種與其結(jié)合的生物分子物質(zhì)。本發(fā)明還涉及一種用于制備醫(yī)用假體裝置的電解方法。
文檔編號A61L31/14GK1658914SQ03813319
公開日2005年8月24日 申請日期2003年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月9日
發(fā)明者J·E·埃林森, S·P·林斯塔達(dá)斯 申請人:艾斯特勒科技公司