專(zhuān)利名稱(chēng)：氟化環(huán)烷基衍生的苯甲?；壹捌渥鳛樗幬锏挠猛镜闹谱鞣椒?br> 氟化環(huán)烷基衍生的苯甲?；?、其制備方法、其作為藥物的用途以及含有它們的藥物。
本發(fā)明涉及式I化合物 其中的含義是X為氧、硫或NR6；R6為氫、含1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或(CH2)k-CF3；k為0、1、2或3；m為0、1、2或3；n為0、1、2或3；p為0、1、2或3；q為1、2或3；r為0、1、2或3；其中m、n、p、q和r的總和至少為2；R1為氫、含1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、-OR(7)、-NR(8)R(9)或-CsF2s+1；R(7)、R(8)和R(9)
彼此獨(dú)立地為氫、含1、2或3個(gè)碳原子的烷基或(CH2)t-CF3；s為1、2、3或4；t為0、1、2、3或4；R2為氫、F、Cl、含1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或CF3；R3為氫、F、Cl、含1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、CF3或SOuR10；u為0、1或2；R10為含1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或NR11R12；R11和R12彼此獨(dú)立地為氫或含1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R4為氫、含1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、-OR(13)、-NR(14)R(15)或-CvF2v+1；R(13)、R(14)和R(15)彼此獨(dú)立地為氫、含1、2或3個(gè)碳原子的烷基或(CH2)w-CF3；v為1、2、3或4；w為0、1、2、3或4；R5為氫或F；及其藥理學(xué)可接受的鹽。
優(yōu)選其中的含義如下的式I化合物X為氧、硫或NR6；R6為氫、甲基或CH2-CF3；m為0、1或2；n為0、1或2；p為0、1或2；q為1或2；r為0、1或2；其中m、n、p、q和r的總和至少為2；
R1為氫、甲基、F、Cl、-OR(7)、-NR(8)R(9)或-CF3；R(7)、R(8)和R(9)彼此獨(dú)立地為氫、甲基、CF3或CH2-CF3；R2為氫、F、Cl、甲基或CF3；R3為氫、F、Cl、含1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、CF3、SO2CH3或SO2NH2；R4為氫、甲基、F、Cl、-OR(13)、-NR(14)R(15)或-CF3；R(13)、R(14)和R(15)彼此獨(dú)立地為氫、甲基、CF3或CH2-CF3；R5為氫或F；及其藥理學(xué)可接受的鹽。
特別優(yōu)選其中的含義如下的式I化合物X為氧、硫或NR6；R6為氫、甲基或CH2-CF3；m為0或1；n為0、1或2；p為0或1；q為1或2；r為0或1；其中m、n、p、q和r的總和至少為2；R1為氫、甲基、F、Cl、-OR(7)、-NR(8)R(9)或-CF3；R(7)為甲基、CF3或CH2-CF3；R(8)和R(9)彼此獨(dú)立地為氫、甲基或CH2-CF3；R2為氫、F或Cl；R3為CF3、SO2CH3或SO2NH2；R4為氫；R5為氫或F；
及其藥理學(xué)可接受的鹽。
更優(yōu)選選自以下的式I化合物N-[4-(3，3-二氟-環(huán)丁氧基)-5-甲磺酰基-2-甲基-苯甲?；鵠-胍，N-[4-(3，3-二氟-環(huán)丁基氨基)-5-甲磺?；?2-甲基-苯甲?；鵠-胍，N-{4-[(3，3-二氟-環(huán)丁基)-甲基-氨基]-5-甲磺?；?2-甲基-苯甲酰基}-胍，和N-{4-[(3，3-二氟-環(huán)丁基)-甲基-氨基]-5-乙磺?；?2-甲基-苯甲?；鶀-胍，及其藥理學(xué)可接受的鹽。
式I化合物、例如取代基R1至R4含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，因此它們可彼此獨(dú)立地為S或R構(gòu)型。該化合物可以以旋光異構(gòu)體、非對(duì)映體、外消旋物或以其混合物形式存在。
本發(fā)明包括式I和II化合物的所有互變異構(gòu)形式。
烷基可以是直鏈或支鏈的。如果它們具有取代基或者作為其它基團(tuán)、例如氟代烷基或烷氧基的取代基出現(xiàn)，這一點(diǎn)也同樣適用。烷基的實(shí)例有甲基、乙基、正丙基、異丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、異丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)和叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、正丙基和異丙基。烷基中的一個(gè)或多個(gè)、例如1、2、3、4或5個(gè)氫原子可被氟原子取代。該氟代烷基的實(shí)例有三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基。取代烷基可以在任意位置上被取代。
優(yōu)選的式l化合物為其中m、n、o、p、q和r的總和為2至6的那些。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法，該方法包括使式II化合物與胍反應(yīng)
其中R(1)至R(5)以及m至r具有所述的含義，且L為可容易地進(jìn)行親核取代的離去基團(tuán)。
其中L為烷氧基、優(yōu)選為甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫基、氮雜環(huán)、優(yōu)選1-咪唑基的式II的活性酸衍生物可按照熟練技術(shù)人員已知的方法由相應(yīng)的酰氯(式II，L＝Cl)、例如用亞硫酰氯方便地獲得，而所述的酰氯本身可按照熟練技術(shù)人員已知的方法由相應(yīng)的羧酸(式II，L＝OH)制備得到。
除式II的酰氯(L＝Cl)外，也可按照本身已知的方法直接由相應(yīng)的苯甲酸(式II；L＝OH)制備式II的其它活性酸衍生物，如通過(guò)與氣態(tài)HCl的甲醇溶液反應(yīng)制備L＝OCH3的式II的甲酯，通過(guò)與羰基二咪唑反應(yīng)制備式II的咪唑化物(imidazolide)[L＝1-咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.英文版1,351-367(1962)]，用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯于三乙胺存在下在惰性溶劑中制備混合酸酐，可以用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或用O-[(氰基(乙氧基羰基)-亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲鎓(“TOTU”)活化苯甲酸[Proceedings of the 21.European Peptide Symposium，Peptides 1990，編者E.Giralt和D.Andreu，Escom，Leiden，1991]。在J.March，AdvancedOrganic Chemistry，第3版(John Wiley & Sons，1985)，350頁(yè)中描述了多種用于制備式II的活性羧酸衍生物的適宜方法，并給出了原始文獻(xiàn)。
式II的活性羧酸衍生物與胍的反應(yīng)可按照熟練技術(shù)人員已知的方法在質(zhì)子或非質(zhì)子極性、惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。已經(jīng)證明適于苯甲酸甲酯(II；L＝OCH3)與胍的反應(yīng)的溶劑是溫度為20℃至其沸點(diǎn)溫度的甲醇、異丙醇或THF?；衔颕I與不含鹽的胍的大多數(shù)反應(yīng)可在非質(zhì)子惰性溶劑、如THF、二甲氧基乙烷、二噁烷或DMF中方便地進(jìn)行。然而，在化合物II與胍的反應(yīng)中，于堿如NaOH存在下也可以用水作為溶劑。
如果L為Cl，則加入酸清除劑、例如過(guò)量胍形式的酸清除劑以便與氫鹵酸結(jié)合是有利的。
式II的羧酸衍生物可由式III化合物制備。某些式III的相應(yīng)的苯甲酸衍生物是已知的，并且在文獻(xiàn)中有描述。未知的式III化合物可通過(guò)文獻(xiàn)中已知的方法制備。
可通過(guò)親核芳族取代在4位引入氟代環(huán)烷基親核基團(tuán)。在這種情形下可使用式III的被適宜保護(hù)的苯甲酸衍生物，如例如甲酯或乙酯。L’為易于通過(guò)親核芳族取代被取代的離去基團(tuán)，如F、Cl、Br、I或O-SO2CF3。
然后使所得的式II的苯甲酸衍生物按照上述的方法變體之一進(jìn)行反應(yīng)，得到本發(fā)明的式I化合物。
式I的苯甲?；彝ǔ槿鯄A，并且可與酸結(jié)合形成鹽。適宜的酸加成鹽是所有藥理學(xué)可接受的酸的鹽，例如鹵化物，特別是鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。
式I化合物為取代的?；遥梢种萍?xì)胞的鈉-質(zhì)子反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Na+/H+-交換蛋白，NHE)。
與已知的苯甲酰基胍相比，本發(fā)明的式I化合物的顯著特征是具有特別有利的ADME(吸收、分布、代謝、排泄)性質(zhì)，以及對(duì)Na+/H+交換蛋白的極佳的抑制活性；這些有利性質(zhì)依賴(lài)于氟化環(huán)烷基。
與已知的酰基胍不同，此處所述的化合物不表現(xiàn)出不需要的且不利的促尿食鹽排泄性質(zhì)。
由于其N(xiāo)HE-抑制性質(zhì)，式I和/或II化合物和/或其可藥用鹽適合用于預(yù)防和治療由NHE活化或活性NHE引起的疾病以及由與NHE有關(guān)的損傷引起的繼發(fā)性疾病。
由于NHE抑制劑主要通過(guò)其對(duì)細(xì)胞pH調(diào)節(jié)的影響發(fā)揮作用，因此它們通?？膳c其它能調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)pH的化合物有益地組合使用，適宜的組合組分有碳酸酐酶(carbonate dehydratase)抑制劑、轉(zhuǎn)運(yùn)碳酸氫根離子的系統(tǒng)的抑制劑，如碳酸氫鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NEC)抑制劑或鈉依賴(lài)型氯化物-碳酸氫鹽交換蛋白(NCBE)抑制劑，以及對(duì)其它NHE亞型有抑制作用的NHE抑制劑，因?yàn)橥ㄟ^(guò)它們可能能增強(qiáng)或調(diào)節(jié)此處所述的NHE抑制劑的藥理學(xué)有關(guān)的pH調(diào)節(jié)作用。
本發(fā)明的化合物的用途涉及預(yù)防和治療獸醫(yī)學(xué)和人類(lèi)醫(yī)學(xué)中的急性和慢性疾病。
因此，本發(fā)明的NHE抑制劑適合用于治療由局部缺血和由再灌注引起的疾病。
此處所述的化合物由于其藥理學(xué)性質(zhì)而適合用作抗心律不齊藥物。由于其中的心臟保護(hù)成分，式I的NHE抑制劑和/或其可藥用鹽非常適合用于預(yù)防和治療梗死以及用于治療心絞痛，在這些情形中，它們還可預(yù)防性地抑制或顯著減少與局部缺血誘發(fā)的損傷的發(fā)展相關(guān)的病理生理學(xué)過(guò)程、特別是局部缺血誘發(fā)的心臟心律不齊的發(fā)生。由于其針對(duì)病理性缺氧和局部缺血狀態(tài)的保護(hù)作用，本發(fā)明所用的式I化合物和/或其可藥用鹽由于其對(duì)細(xì)胞Na+/H+交換機(jī)制的抑制作用而可用作治療所有局部缺血誘發(fā)的急性或慢性損傷或由此原發(fā)或繼發(fā)的疾病的藥物。
本發(fā)明還涉及其用作外科手術(shù)用藥物的用途。因此，該化合物可在器官移植中使用，可能使用該化合物來(lái)保護(hù)移取前和移取期間供體的器官、保護(hù)移取的器官，例如在用其進(jìn)行治療或?qū)⑵湓谏碓∫褐羞M(jìn)行貯藏期間以及在植入受體期間保護(hù)移取的器官。
當(dāng)進(jìn)行血管成形外科手術(shù)時(shí)，例如對(duì)心臟以及外周器官和脈管進(jìn)行血管成形手術(shù)時(shí)，本發(fā)明的化合物同樣是具有保護(hù)作用的有價(jià)值的藥物。
已經(jīng)表明本發(fā)明的化合物對(duì)于危及生命的心律不齊是非常有效的藥物。該化合物可終止心室纖維性顫動(dòng)，并恢復(fù)生理竇性心律。
由于人組織和器官、尤其是心臟的NHE1抑制劑不僅可有效地對(duì)抗因局部缺血和再灌注引起的損傷，而且可有效地對(duì)抗藥物、特別是癌癥治療和自身免疫性疾病治療中所用的藥物的細(xì)胞毒性作用，因此與式I化合物和/或其可藥用鹽組合施用適合用于抑制所述化合物的細(xì)胞毒性、尤其是心臟毒性副作用。NHE1抑制劑治療所產(chǎn)生的細(xì)胞毒性作用、尤其是心臟毒性的降低還使得增加細(xì)胞毒性治療藥的劑量和/或延長(zhǎng)用該類(lèi)藥物進(jìn)行治療的時(shí)間成為可能。所述的細(xì)胞毒性治療的治療益處可通過(guò)與NHE抑制劑組合使用而被大大提高。
另外，當(dāng)發(fā)生對(duì)心臟有損傷的甲狀腺激素產(chǎn)生過(guò)量、甲狀腺毒癥或者依賴(lài)外部供應(yīng)甲狀腺激素時(shí)，可以使用本發(fā)明的式I的NHE1抑制劑和/或其可藥用鹽。因此，式I化合物和/或其可藥用鹽適合用于改善心臟毒性藥物的治療。
根據(jù)其針對(duì)局部缺血誘發(fā)的損傷的保護(hù)作用，本發(fā)明的化合物還適合用作治療神經(jīng)系統(tǒng)、尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血的藥物，適合用于例如治療中風(fēng)或腦水腫。
式I化合物和/或其可藥用鹽還適合用于治療和預(yù)防由中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮過(guò)度誘發(fā)的疾病和病癥，特別是用于治療癲癇性病癥、中樞誘發(fā)的陣攣性痙攣和強(qiáng)直性痙攣、心理性抑郁狀態(tài)、焦慮癥和精神病。在這些情形下，可以單獨(dú)使用此處所述的NHE抑制劑或?qū)⑵渑c其它具有抗癲癇活性的物質(zhì)或抗精神病活性成分或碳酸酐酶抑制劑例如與乙酰唑胺組合使用，以及與其它NHE抑制劑或鈉依賴(lài)型氯化物-碳酸氫鹽交換蛋白(NCBE)抑制劑組合使用。
本發(fā)明所用的式I化合物和/或其可藥用鹽同樣還適合用于治療各種類(lèi)型的休克，如例如過(guò)敏性休克、心源性休克、低血容量性休克和細(xì)菌性休克。
式I化合物和/或其可藥用鹽還可用于預(yù)防和治療血栓形成性病癥，因?yàn)樗鼈冏鳛镹HE抑制劑能抑制血小板自身聚集。它們還能抑制或防止局部缺血和再灌注后發(fā)生的炎癥介質(zhì)和凝血介質(zhì)、尤其是馮·威爾布蘭德因子和血栓形成選擇蛋白的過(guò)度釋放。因此可減輕和消除重要血栓形成因子的致病作用。因此，本發(fā)明的NHE抑制劑可以與其它抗凝劑和/或血栓溶解活性成分、如例如重組或天然的組織纖溶酶原激活物、鏈激酶、尿激酶、乙酰水楊酸、凝血酶拮抗劑、Xa因子拮抗劑、具有溶解纖維蛋白活性的藥用物質(zhì)、血栓烷受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、VIIa因子拮抗劑、氯吡格雷、噻氯匹定等組合使用。將本NHE抑制劑與NCBE抑制劑和/或與碳酸酐酶抑制劑如例如與乙酰唑胺組合使用特別有益。
本發(fā)明所用的式I化合物和/或其可藥用鹽的另一顯著特征是對(duì)細(xì)胞增殖、例如成纖維細(xì)胞增殖和血管平滑肌細(xì)胞增殖的強(qiáng)抑制作用。因此，式I化合物和/或其可藥用鹽適合用作其中細(xì)胞增殖是原發(fā)性或繼發(fā)性原因的疾病的有價(jià)值的治療藥，并且因此可用作抗動(dòng)脈粥樣硬化藥、用于慢性腎衰竭、癌癥的藥物。
可以證明本發(fā)明的化合物抑制細(xì)胞遷移。因此，式I化合物和/或其可藥用鹽適合用作其中細(xì)胞遷移是原發(fā)性或繼發(fā)性原因的疾病、如例如具有明顯轉(zhuǎn)移趨勢(shì)的癌癥的有價(jià)值的治療藥。
式I化合物和/或其可藥用鹽的另一顯著特征是可阻止或預(yù)防纖維化病癥。因此它們適合用作治療心臟纖維化、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化和其它纖維化病癥的優(yōu)良藥物。因此它們可用于治療器官肥大和增生，例如心臟和前列腺肥大和增生。因此它們適合用于預(yù)防和治療心力衰竭(充血性心力衰竭＝CHF)以及用于治療和預(yù)防前列腺增生或前列腺肥大。
由于在原發(fā)性高血壓中NHE顯著增加，因此式I化合物和/或其可藥用鹽適合用于預(yù)防和治療高血壓和心血管病癥。在這些情形下，它們可單獨(dú)使用或與適宜的組合和制劑組合組分一起使用，用于治療高血壓和心血管病癥。因此，例如可以與以下藥物組合一種或多種具有噻嗪樣作用的利尿劑、袢利尿劑、醛固酮和偽醛固酮拮抗劑，如氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、泊利噻嗪、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、布美他尼、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯或依普利酮。本發(fā)明的NHE抑制劑還可以與鈣通道阻斷劑如維拉帕米、地爾硫、氨氯地平或硝苯地平組合使用，以及與ACE抑制劑如例如雷米普利、依那普利、賴(lài)諾普利、福辛普利或卡托普利組合使用。其它有益的組合組分還有β-阻滯劑如美托洛爾、沙丁胺醇等、血管緊張素受體及其受體亞型拮抗劑如氯沙坦、依貝沙坦、纈沙坦、奧馬曲拉、gemopatrilat、內(nèi)皮素拮抗劑、腎素抑制劑、腺苷受體激動(dòng)劑、鉀通道抑制劑和活化劑如格列本脲、格列美脲、二氮嗪、克羅卡林、米諾地爾及其衍生物、線粒體ATP-敏感性鉀通道(mitoK(ATP)通道)活化劑、Kv1.5抑制劑等。
已經(jīng)表明式I的NHE1抑制劑和/或其可藥用鹽具有顯著的抗炎作用，因此可用作抗炎藥。在這一方面值得注意的是抑制炎癥介質(zhì)釋放。因此該化合物可以單獨(dú)使用或與抗炎藥組合使用，用于預(yù)防或治療慢性和急性炎性病癥?？捎欣厥褂玫慕M合組分有甾體和非甾體抗炎藥。本發(fā)明的化合物還可用于治療家禽的由原生動(dòng)物引起的病癥、瘧疾和球蟲(chóng)病。
另外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物和/或其可藥用鹽對(duì)血清脂蛋白具有有益作用。通常認(rèn)為，血脂水平過(guò)高、即所謂的高脂蛋白血癥是發(fā)生動(dòng)脈硬化性血管損傷、尤其是冠心病的重要危險(xiǎn)因素。因此，降低升高的血清脂蛋白對(duì)于預(yù)防和消退動(dòng)脈粥樣硬化性損傷來(lái)說(shuō)非常重要。除了降低總血清膽固醇外，降低該總膽固醇中特定的致動(dòng)脈粥樣化脂類(lèi)部分的比例、特別是低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)的比例也特別重要，因?yàn)檫@些脂類(lèi)部分是致動(dòng)脈粥樣化的危險(xiǎn)因素。相反，針對(duì)冠心病的保護(hù)作用歸因于高密度脂蛋白。因此，降血脂藥應(yīng)當(dāng)不僅能夠降低總膽固醇，而且應(yīng)當(dāng)特別能夠降低VLDL和LDL血清膽固醇分?jǐn)?shù)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)NHE1抑制劑在影響血清脂類(lèi)水平方面表現(xiàn)出有價(jià)值的治療上可利用的性質(zhì)。因此，如所觀察到的那樣，它們顯著降低升高的LDL和VLDL血清濃度，例如由于富含膽固醇和脂質(zhì)食物的飲食攝入增加或病理性代謝改變、例如與遺傳有關(guān)的高脂血癥引起的LDL和VLDL血清濃度升高。因此，它們可用于通過(guò)消除致病危險(xiǎn)因素來(lái)預(yù)防和消退動(dòng)脈粥樣硬化性損傷。此處不僅包括原發(fā)性高脂血癥，而且還包括某些繼發(fā)性高脂血癥，例如與糖尿病相關(guān)的繼發(fā)性高脂血癥。另外，式I化合物和/或其可藥用鹽可顯著減輕由代謝異常誘發(fā)的梗死，特別是可顯著減輕所誘發(fā)的梗死的面積和其嚴(yán)重程度。
因此，本發(fā)明的化合物可有利地用于制備治療高膽固醇血癥的藥物；用于制備預(yù)防動(dòng)脈粥樣化形成的藥物；用于制備預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物；用于制備預(yù)防和治療由膽固醇水平升高誘發(fā)的疾病的藥物；用于制備預(yù)防和治療由內(nèi)皮功能障礙誘發(fā)的疾病的藥物；用于制備預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化誘發(fā)的高血壓的藥物；用于制備預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化誘發(fā)的血栓形成的藥物；用于制備預(yù)防和治療高膽固醇血癥誘發(fā)的和內(nèi)皮功能障礙誘發(fā)的局部缺血性損傷和局部缺血后再灌注損傷的藥物；用于制備預(yù)防和治療高膽固醇血癥誘發(fā)的和內(nèi)皮功能障礙誘發(fā)的心臟肥大和心肌病以及預(yù)防和治療充血性心力衰竭(CHF)的藥物；用于制備預(yù)防和治療高膽固醇血癥誘發(fā)的和內(nèi)皮功能障礙誘發(fā)的冠狀動(dòng)脈血管痙攣和心肌梗死的藥物；用于與降壓物質(zhì)、優(yōu)選與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑組合制備治療所述病癥的藥物。式I的NHE抑制劑和/或其可藥用鹽與降低血脂水平的活性成分、優(yōu)選與HMG-CoA還原酶抑制劑(例如洛伐他汀或普伐他汀)的組合被證明是具有增強(qiáng)的效果且活性成分用量減少的有利組合，其中后者可產(chǎn)生降血脂作用，因此可增強(qiáng)式I的NHE抑制劑和/或其可藥用鹽的降血脂性質(zhì)。
因此，式I化合物和/或其可藥用鹽可產(chǎn)生針對(duì)各種原因引起的內(nèi)皮損傷的有效保護(hù)作用。這種針對(duì)內(nèi)皮功能障礙綜合征的脈管保護(hù)作用意味著式I化合物和/或其可藥用鹽是預(yù)防和治療冠狀動(dòng)脈血管痙攣、外周血管疾病、特別是間歇性跛行、動(dòng)脈粥樣化形成和動(dòng)脈粥樣硬化、左心室肥大和擴(kuò)張型心肌病以及血栓形成性病癥的有價(jià)值的藥物。
另外還發(fā)現(xiàn)式I的苯甲酰基胍和/或其可藥用鹽適合用于治療非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM)，在該情形下，抗胰島素性被抑制。在這一方面，對(duì)本發(fā)明的化合物而言，與雙胍如二甲雙胍、與抗糖尿病的磺酰脲如格列本脲、格列美脲、甲苯磺丁脲等、與葡糖苷酶抑制劑、與PPAR激動(dòng)劑如羅格列酮、吡格列酮等、與不同施用方式的胰島素產(chǎn)品、與DB4抑制劑、與胰島素增敏劑或與氯茴苯酸組合來(lái)增強(qiáng)抗糖尿病活性和作用類(lèi)型可能是有益的。
除了急性抗糖尿病作用外，式I化合物和/或其可藥用鹽還可阻礙糖尿病后期并發(fā)癥的發(fā)展，因此可用作預(yù)防和治療糖尿病引起的后期損傷如糖尿病腎病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性心肌病和由糖尿病引起的其它病癥的藥物。在這一方面，它們可有利地與NIDDM治療中所述的抗糖尿病藥組合使用。在該方面，與胰島素的有利劑型的組合特別重要。
除了針對(duì)急性局部缺血事件和之后的相當(dāng)于急性應(yīng)激的再灌注事件的保護(hù)作用外，本發(fā)明式I的NHE抑制劑和/或其可藥用鹽還具有對(duì)整個(gè)哺乳動(dòng)物機(jī)體的病癥和損傷的直接的治療上可利用的作用，所述的病癥和損傷與長(zhǎng)期進(jìn)行的衰老過(guò)程的表征有關(guān)，并且不依賴(lài)于急性低灌流狀態(tài)，在正常、非局部缺血條件下發(fā)生。這些在長(zhǎng)期衰老中誘發(fā)的、與年齡有關(guān)的病理表征如疾病、病癥和死亡包括主要由與年齡有關(guān)的重要器官及其功能改變引起的病癥和損傷，并且在衰老機(jī)體中變得日益重要，它們現(xiàn)在可以用NHE抑制劑進(jìn)行治療。與年齡相關(guān)性功能性損傷、年齡相關(guān)性器官老化跡象有關(guān)的病癥的實(shí)例是與收縮和舒張反應(yīng)有關(guān)的血管響應(yīng)性和反應(yīng)性不足。這種與年齡有關(guān)的血管對(duì)收縮和舒張刺激的反應(yīng)性下降可被NHE抑制劑顯著地減小或消除，所述的收縮和舒張刺激是心血管系統(tǒng)中的重要過(guò)程，并且因此是生命和健康的重要過(guò)程。維持血管反應(yīng)性的一種重要作用和方法是阻滯或減慢與年齡有關(guān)的內(nèi)皮功能障礙惡化，其可被NHE抑制劑非常顯著地消除。因此，式I化合物和/或其可藥用鹽非常適合用于治療和預(yù)防與年齡有關(guān)的內(nèi)皮功能障礙、尤其是間歇性跛行惡化。
另一個(gè)表征衰老過(guò)程的變量的實(shí)例是心臟的收縮性下降和心臟對(duì)所必需的心臟泵血性能的適應(yīng)性下降。大多數(shù)情況下，這種由衰老過(guò)程導(dǎo)致的心臟功效降低與心臟功能障礙有關(guān)，尤其是由結(jié)締組織在心臟組織中沉積引起的心臟功能障礙。這種結(jié)締組織沉積的特征是心臟重量增加、心臟變大和心臟功能受限。令人驚奇的是，實(shí)際上完全可能抑制這種心臟器官的衰老。因此，式I化合物和/或其可藥用鹽非常適合用于治療和預(yù)防心力衰竭、充血性心力衰竭(CHF)。
雖然在先的專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)已經(jīng)要求保護(hù)了已出現(xiàn)的各種類(lèi)型的癌癥的治療，但現(xiàn)在非常令人驚奇的不僅是已出現(xiàn)的癌癥能夠通過(guò)抑制增殖而被治療，而且與年齡有關(guān)的癌癥發(fā)生率也可以被NHE抑制劑預(yù)防和非常顯著地延緩。一個(gè)特別值得注意的發(fā)現(xiàn)是所有器官中以與年齡相關(guān)的方式出現(xiàn)的病癥、而不僅僅是某些類(lèi)型的癌癥可被抑制或者其發(fā)生被非常顯著地延緩。因此，式I化合物和/或其可藥用鹽非常適合用于治療且特別是預(yù)防與年齡有關(guān)的類(lèi)型的癌癥。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)不僅包括心臟、脈管、肝等在內(nèi)的所有研究器官的與年齡有關(guān)的病癥的發(fā)生有延緩、即在時(shí)間上被非常顯著地改變并超過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)的正常程度，而且與年齡有關(guān)的癌癥也有非常顯著的延緩。相反，還令人驚奇的是生命被延長(zhǎng)至迄今沒(méi)有任何其它類(lèi)藥物或任何天然產(chǎn)物所能達(dá)到的程度。除了可將該活性成分單獨(dú)用于人和動(dòng)物外，NHE抑制劑的獨(dú)特作用還使得這些NHE抑制劑與在老年病學(xué)中使用的且基于不同作用機(jī)制的其它活性成分、方法、物質(zhì)和天然產(chǎn)物組合使用成為可能。該類(lèi)在老年病治療中使用的活性成分特別是維生素和具有抗氧化活性的物質(zhì)。由于熱負(fù)荷或食物攝入與衰老過(guò)程之間有聯(lián)系，所以也可以與飲食法組合使用，例如與食欲抑制劑組合使用。還可以考慮與降壓藥如與ACE抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑、Ca+2拮抗劑等或與使代謝正常化的藥物如降膽固醇藥組合使用。因此，式I化合物和/或其可藥用鹽非常適合用于預(yù)防與年齡有關(guān)的組織改變以及用于延長(zhǎng)生命并維持高的生活質(zhì)量。
本發(fā)明的化合物為有效的細(xì)胞鈉/質(zhì)子反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Na/H交換蛋白)抑制劑，在多種病癥(原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等)中，鈉/質(zhì)子反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在易于檢測(cè)的細(xì)胞內(nèi)如例如在紅細(xì)胞、血小板或白細(xì)胞內(nèi)也增加。因此，本發(fā)明所用的化合物適合用作極佳的且簡(jiǎn)單的科學(xué)工具，例如作為診斷助劑用于確定和區(qū)分高血壓的具體類(lèi)型以及動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病和糖尿病的晚期并發(fā)癥、增生性病癥等。
另外，要求保護(hù)的還有用于人、獸或植物保護(hù)用途的藥物，所述藥物包含單獨(dú)的或與其它藥理學(xué)活性成分或藥物組合的有效量的一種或多種式I化合物和/或其可藥用鹽以及可藥用載體和添加劑。
包含化合物I的藥物還可以例如通過(guò)口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、直腸、經(jīng)皮或通過(guò)吸入施用，優(yōu)選的施用方式取決于病癥的具體表現(xiàn)?；衔颕還可以單獨(dú)或與藥用賦形劑一起用于獸醫(yī)學(xué)和人類(lèi)醫(yī)學(xué)中。所述藥物通常含有每劑量單位0.01mg至1g的式I的活性成分和/或其可藥用鹽。
熟練技術(shù)人員根據(jù)其專(zhuān)業(yè)知識(shí)可熟知適于所需藥物制劑的賦形劑。除溶劑、膠凝劑、栓劑基質(zhì)、片劑賦形劑和其它活性成分載體外，還可以使用例如抗氧劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、掩味劑、防腐劑、增溶劑或著色劑。
對(duì)于口服使用的形式，可將活性化合物與適于該目的的添加劑如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并通過(guò)常規(guī)方法制成適宜劑型如片劑、包衣片劑、分體膠囊劑、水、醇或油溶液劑?？墒褂玫亩栊暂d體的實(shí)例有阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。還可以使用干顆粒和濕顆粒進(jìn)行制備。適宜的油性載體或溶劑的實(shí)例有植物油或動(dòng)物油，如葵花子油或魚(yú)肝油。
對(duì)于皮下或靜脈內(nèi)施用，可將活性化合物配制成溶液劑、混懸劑或乳劑，如果需要可加入常規(guī)用于此目的的物質(zhì)，如增溶劑、乳化劑或其它賦形劑。適宜的溶劑的實(shí)例有水、生理鹽水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或所提及的各種溶劑的混合物。
適于以氣霧劑或噴霧劑形式施用的藥物制劑是例如式I的活性成分在可藥用溶劑如特別是乙醇或水或所述溶劑的混合物中的溶液劑、混懸劑或乳劑。
如果需要，制劑還可以含有其它藥用賦形劑如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑和拋射氣體。通常所述制劑中所含有的活性成分濃度為以重量計(jì)約0.1至10％，特別是約0.3至3％。
式I的活性成分的施用劑量和施用頻率取決于所用化合物的效力和作用持續(xù)時(shí)間；還取決于待治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及待治療的哺乳動(dòng)物的性別、年齡、體重和個(gè)體響應(yīng)。
通常，對(duì)于體重約75kg的患者，式I化合物的日劑量為至少0.001mg/kg體重、優(yōu)選0.01mg/kg體重至最多10mg/kg體重、優(yōu)選1mg/kg體重。對(duì)于病癥的急性發(fā)作，例如在經(jīng)歷心肌梗死后的即刻，可能需要更高的劑量。尤其是對(duì)于靜脈內(nèi)使用，例如對(duì)于加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房中的梗死患者，每天可能需要高達(dá)700mg的劑量?？蓪⑷談┝糠譃槿舾蓚€(gè)、例如不超過(guò)4個(gè)的分劑量。
縮略語(yǔ)列表ADME 吸收-分布-代謝-排泄CDI二-咪唑-1-基-甲酮DIP二異丙醚DMFN，N-二甲基甲酰胺EE 乙酸乙酯(EtOAc)EI 電子碰撞eq.當(dāng)量ES 電霧化電離Et 乙基HEP正庚烷KOtBu 2-甲基丙-2-醇鉀Me 甲基MeOH 甲醇mp 熔點(diǎn)NMP1-甲基吡咯烷-2-酮MTB2-甲氧基-2-甲基-丙烷RT 室溫THF四氫呋喃實(shí)施例1N-[4-(3，3-二氟-環(huán)丁氧基)-5-甲磺?；?2-甲基-苯甲酰基]-胍 a)(3，3-二氟-環(huán)丁氧基甲基)-苯將20.0g 3-芐氧基-環(huán)丁酮(Bull.Chem.Soc.Jpn.(1984)，57(6)，1637)溶解在150ml CH2Cl2中，于RT下逐滴加入25.0g三氟化[二(2-甲氧基乙基)氨基]硫在30ml CH2Cl2中的溶液。于RT下攪拌5小時(shí)后，加入12.0g三氟化二乙氨基硫。于RT下再攪拌20小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水洗滌三次，每次100ml水。將其用Na2SO4干燥，并在真空下除去溶劑。用EE/HEP 3∶1洗脫在硅膠上進(jìn)行色譜分離并隨后進(jìn)行kugelrohr蒸餾，得到27.6g無(wú)色油。
b)3，3-二氟-環(huán)丁醇將22.4g(3，3-二氟環(huán)丁氧基甲基)苯溶解在100ml乙醚中，加入1.4g10％Pd/C。于RT、20巴H2條件下氫化5小時(shí)。用10ml乙醚洗滌催化劑，并將溶液進(jìn)行蒸餾。得到14.0g產(chǎn)物(沸點(diǎn)80℃)，為與乙醚和甲苯的混合物。該混合物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接進(jìn)行反應(yīng)。
c)4-(3，3-二氟-環(huán)丁氧基)-5-甲磺?；?2-甲基-苯甲酸甲酯將370mg 4-氟-5-甲磺?；?2-甲基-苯甲酸甲酯、297mg 3，3-二氟環(huán)丁醇和1.47g Cs2CO3溶解在10ml無(wú)水NMP中并于60℃下攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用125ml 50％的濃NaHCO3水溶液稀釋并用EE萃取3次，每次100ml EE。將其用Na2SO4干燥，并在真空下除去溶劑。用DIP洗脫在硅膠上進(jìn)行色譜分離，得到380mg無(wú)色油。
Rf(DIP)＝0.21 MS(DCI)335
d)N-[4-(3，3-二氟-環(huán)丁氧基)-5-甲磺?；?2-甲基-苯甲酰基]-胍將566mg氯化胍(guanidinium chloride)溶解在5ml無(wú)水DMF中并加至604mg KOtBu在5ml無(wú)水DMF中的溶液中。將用該方法制備的胍在DMF中的溶液加至360mg 4-(3，3-二氟環(huán)丁氧基)-5-甲磺?；?2-甲基苯甲酸甲酯在5ml DMF中的溶液中并于RT下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物用125ml 50％的濃NaHCO3水溶液稀釋并用EE萃取3次，每次80ml EE。將其用Na2SO4干燥，并在真空下除去溶劑。用EE/MeOH 5∶1洗脫在硅膠上進(jìn)行色譜分離，得到175mg無(wú)色晶體，mp 273℃(伴有分解)。
Rf(EE/MeOH 5∶1)＝0.50 MS(ES+)362實(shí)施例2N-[4-(3，3-二氟-環(huán)丁基氨基)-5-甲磺酰基-2-甲基-苯甲?；鵠-胍 a)3，3-二氟-環(huán)丁基胺，鹽酸鹽將16.7g 3，3-二氟-環(huán)丁烷甲酸(J.Org.Chem.1987，52，1872)溶解在180ml CHCl3中，加入36ml H2SO4(98％)。將混合物加熱至50℃并在該溫度下、于45分鐘內(nèi)分份加入16g NaN3。在50℃下攪拌2小時(shí)，將混合物冷卻至室溫，最后將混合物倒至250g冰上。用乙醚萃取3次，每次100ml乙醚以便回收0.7g未反應(yīng)的3，3-二氟-環(huán)丁烷甲酸。將水相用NaOH水溶液調(diào)至pH＝12-13，然后用CH2Cl2萃取3次，每次100ml CH2Cl2。將有機(jī)相用100ml水洗滌，然后加入130ml 2N HCl水溶液，并在真空下除去揮發(fā)性成分。得到15.3g無(wú)色固體，mp 315℃(分解)。
b)N-(3，3-二氟-環(huán)丁基)-甲磺酰胺將0.60g 3，3-二氟-環(huán)丁基胺，鹽酸鹽混懸在40ml CH2Cl2中，在RT下加入2.9ml三乙胺。得到澄清的溶液。然后在RT下緩慢滴加1.0ml甲磺酰氯，將反應(yīng)混合物在該溫度下放置16小時(shí)。然后，在真空下除去揮發(fā)性成分，向殘余物中加入200ml EE和100ml飽和Na2CO3水溶液并進(jìn)行分配。然后將有機(jī)相用飽和NaHSO4水溶液洗滌2次，每次20ml，然后用飽和Na2CO3水溶液洗滌2次，每次30ml。用MgSO4干燥并在真空下除去溶劑。得到700mg無(wú)色的樹(shù)脂狀物。
Rf(EE)＝0.28 MS(DCI)186c)4-(3，3-二氟-環(huán)丁基氨基)-5-甲磺?；?2-甲基-苯甲酸甲酯將0.70g N-(3，3-二氟-環(huán)丁基)-甲磺酰胺、0.93g 4-氟-5-甲磺?；?2-甲基-苯甲酸甲酯和1.5ml N”-叔丁基-N，N，N’，N’-四甲基-胍溶解在10mlNMP(無(wú)水)中，并在150℃下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用200ml EE稀釋?zhuān)⑹紫扔蔑柡蚇aHSO4水溶液洗滌3次，每次20ml，然后用飽和Na2CO3水溶液洗滌3次，每次30ml。用MgSO4干燥并在真空下除去溶劑。用DIP洗脫在硅膠上進(jìn)行色譜分離，得到220mg無(wú)色泡沫。
Rf(DIP)＝0.31MS(ES+)334d)4-(3，3-二氟-環(huán)丁基氨基)-5-甲磺?；?2-甲基-苯甲酸將210mg 4-(3，3-二氟-環(huán)丁基氨基)-5-甲磺?；?2-甲基-苯甲酸甲酯溶解在10ml二噁烷中，加入0.47ml 2N NaOH水溶液。在RT下攪拌18小時(shí)，然后在真空下除去溶劑。向殘余物中加入10ml水，然后用HCl水溶液調(diào)至pH＝2，并用EE萃取3次，每次20ml EE。用MgSO4干燥并在真空下除去溶劑。得到196mg無(wú)定形固體。
Rf(EE)＝0.40 MS(ES-)318
e)N-[4-(3，3-二氟-環(huán)丁基氨基)-5-甲磺?；?2-甲基-苯甲酰基]-胍將40mg 4-(3，3-二氟-環(huán)丁基氨基)-5-甲磺酰基-2-甲基-苯甲酸溶解在1ml DMF(無(wú)水)中，在RT下加入26mg CDI，并在RT下攪拌6小時(shí)，得到中間體咪唑化物。此外，將72mg胍-鹽酸鹽以及70mg KOtBu在1mlDMF(無(wú)水)中于RT下攪拌30分鐘。然后將該胍-堿溶液加至咪唑化物溶液中，在RT下放置18小時(shí)。然后用50ml水稀釋?zhuān)孟Cl水溶液將pH調(diào)至pH＝8。用EE萃取3次，每次10ml，用MgSO4干燥并在真空下除去溶劑。得到37mg無(wú)定形固體。
Rf(EE/MeOH 10∶1)＝0.12 MS(ES+)360NHE-1抑制作用如下測(cè)定通過(guò)測(cè)定表達(dá)人NHE-1的轉(zhuǎn)染細(xì)胞系中pHi的恢復(fù)來(lái)測(cè)定NHE-1抑制劑的FLIPR測(cè)定法使用具有透明底的黑壁96孔微量滴定板在FLIPR(熒光成像讀板儀)中進(jìn)行測(cè)定。在前一天以～25000個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種表達(dá)各種NHE亞型的轉(zhuǎn)染細(xì)胞系(作為誘變和之后進(jìn)行選擇的結(jié)果，親代細(xì)胞系LAP-1不具有內(nèi)源性NHE活性)。實(shí)際測(cè)定以除去生長(zhǎng)培養(yǎng)基并在每孔中加入100μl加樣緩沖液(5μM在20mM NH4Cl、115mM膽堿鹽酸鹽、1mM MgCl2、1mM CaCl2、5mM KCl、20mM HEPES、5mM葡萄糖中的BCECF-AM[2’，7’-雙(羧乙基)-5-(和-6)-羧基熒光素，乙酰氧基甲酯]；pH7.4[用KOH調(diào)節(jié)])開(kāi)始。然后將細(xì)胞于37℃下孵育20分鐘。該孵育使細(xì)胞加載有熒光強(qiáng)度取決于phi的熒光染料和使細(xì)胞略呈堿性的NH4Cl。孵育20分鐘后，通過(guò)在細(xì)胞清洗機(jī)(Tecan Columbus)中用每次400μl的洗滌緩沖液(133.8mM膽堿鹽酸鹽、4.7mM KCl、1.25mM MgCl2、1.25mM CaCl2、0.97mM K2HPO4、0.23mM KH2PO4、5mM HEPES、5mM葡萄糖；pH7.4[用KOH調(diào)節(jié)])洗滌三次除去含NH4Cl和游離BCECF-AM的加樣緩沖液。剩余在孔中的殘余體積為90μl(可能50-125μl)。該洗滌步驟除去了游離的BCECF-AM，并且由于除去了外部的NH4+離子而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸化(～pHi 6.3-6.4)。
由于細(xì)胞內(nèi)NH4+與NH3和H+之間的平衡因除去細(xì)胞外NH4+和之后的NH3瞬間通過(guò)細(xì)胞膜而被破壞，所以洗滌過(guò)程使得H+保留在細(xì)胞內(nèi)，這就是細(xì)胞內(nèi)酸化的原因。如果維持足夠長(zhǎng)時(shí)間，可最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
在這一方面重要的是洗滌緩沖液不含鈉(＜1mM)，因?yàn)榧?xì)胞外鈉離子可通過(guò)克隆的NHE同工型活性使pHi瞬間恢復(fù)。同樣重要的是所用的所有緩沖液(加樣緩沖液、洗滌緩沖液、恢復(fù)緩沖液)均不含任何HCO3-離子，因?yàn)榇嬖谔妓釟涓鶗?huì)使親代LAP-1細(xì)胞系中存在的干預(yù)性碳酸氫鹽依賴(lài)性pHi調(diào)節(jié)系統(tǒng)活化。
然后(酸化后不超過(guò)20分鐘)將裝有酸化細(xì)胞的微量滴定板轉(zhuǎn)移至FLIPR中。在FLIPR中，用氬激光器產(chǎn)生的波長(zhǎng)為488nm的光激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的熒光染料，選擇測(cè)定參數(shù)(激光器功率、照射時(shí)間以及FLIPR中裝配的CCD照相機(jī)的孔徑)以便每個(gè)孔的平均熒光信號(hào)為30000至35000個(gè)相對(duì)熒光單位。
FLIPR中的實(shí)際測(cè)定以CCD照相機(jī)在軟件控制下每?jī)擅肱臄z照片開(kāi)始。10秒鐘后，通過(guò)用FLIPR中裝配的96孔吸移管管理器加入90μl恢復(fù)緩沖液(133.8mM NaCl、4.7mM KCl、1.25mM MgCl2、1.25mM CaCl2、0.97mM K2HPO4、0.23mM KH2PO4、10mM HEPES、5mM葡萄糖；pH7.4[用KOH調(diào)節(jié)])引發(fā)細(xì)胞內(nèi)pH恢復(fù)。陽(yáng)性對(duì)照孔(100％NHE活性)是加入純恢復(fù)緩沖液的那些孔，而陰性對(duì)照孔(0％NHE活性)中加入洗滌緩沖液。向所有其它孔中加入含兩倍濃度的供試物質(zhì)的恢復(fù)緩沖液。在測(cè)定60次(兩分鐘)后停止在FLIPR中的測(cè)定。
將原始數(shù)據(jù)輸入ActivityBase程序。該程序首先計(jì)算每個(gè)供試物質(zhì)濃度的NHE活性，并由此計(jì)算所述物質(zhì)的IC50值。由于在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中phi恢復(fù)過(guò)程不呈線性，但在末端時(shí)下降，原因是NHE活性在較高phi值時(shí)降低，因此選擇其中陽(yáng)性對(duì)照的熒光增加呈線性的部分用于測(cè)定評(píng)價(jià)很重要。
權(quán)利要求
1.式I的氟化環(huán)烷基衍生的苯甲?；?其中的含義是X為氧、硫或NR6；R6 為氫、含1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或(CH2)k-CF3；k為0、1、2或3；m為0、1、2或3；n為0、1、2或3；p為0、1、2或3；q為1、2或3；r為0、1、2或3；其中m、n、p、q和r的總和至少為2；R1 為氫、含1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、-OR(7)、-NR(8)R(9)或-CsF2s+1；R(7)、R(8)和R(9)彼此獨(dú)立地為氫、含1、2或3個(gè)碳原子的烷基或(CH2)t-CF3；s為1、2、3或4；t為0、1、2、3或4；R2為氫、F、Cl、含1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或CF3；R3為氫、F、Cl、含1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、CF3或SOuR10；u 為0、1或2；R10 為含1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或NR11R12；R11和R12彼此獨(dú)立地為氫或含1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R4為氫、含1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、-OR(13)、-NR(14)R(15)或-CvF2v+1；R(13)、R(14)和R(15)彼此獨(dú)立地為氫、含1、2或3個(gè)碳原子的烷基或(CH2)w-CF3；v 為1、2、3或4；w 為0、1、2、3或4；R5為氫或F；及其藥理學(xué)可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1中所述的式I化合物，其中的含義是X 為氧、硫或NR6；R6為氫、甲基或CH2-CF3；m 為0、1或2；n 為0、1或2；p 為0、1或2；q 為1或2；r 為0、1或2；其中m、n、p、q和r的總和至少為2；R1為氫、甲基、F、Cl、-OR(7)、-NR(8)R(9)或-CF3；R(7)、R(8)和R(9)彼此獨(dú)立地為氫、甲基、CF3或CH2-CF3；R2為氫、F、Cl、甲基或CF3；R3為氫、F、Cl、含1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、CF3、SO2CH3或SO2NH2；R4為氫、甲基、F、Cl、-OR(13)、-NR(14)R(15)或-CF3；R(13)、R(14)和R(15)彼此獨(dú)立地為氫、甲基、CF3或CH2-CF3；R5為氫或F；及其藥理學(xué)可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1或2中所述的式I化合物，其中的含義是X 為氧、硫或NR6；R6為氫、甲基或CH2-CF3；m 為0或1；n 為0、1或2；p 為0或1；q 為1或2；r 為0或1；其中m、n、p、q和r的總和至少為2；R1為氫、甲基、F、Cl、-OR(7)、-NR(8)R(9)或-CF3；R(7) 為甲基、CF3或CH2-CF3；R(8)和R(9)彼此獨(dú)立地為氫、甲基或CH2-CF3；R2為氫、F或Cl；R3為CF3、SO2CH3或SO2NH2；R4為氫；R5為氫或F；及其藥理學(xué)可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1、2和3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物，其選自N-[4-(3，3-二氟-環(huán)丁氧基)-5-甲磺?；?2-甲基-苯甲?；鵠-胍，N-[4-(3，3-二氟-環(huán)丁基氨基)-5-甲磺?；?2-甲基-苯甲?；鵠-胍，N-{4-[(3，3-二氟-環(huán)丁基)-甲基-氨基]-5-甲磺酰基-2-甲基-苯甲?；鶀-胍，和N-{4-[(3，3-二氟-環(huán)丁基)-甲基-氨基]-5-乙磺?；?2-甲基-苯甲酰基}-胍，及其藥理學(xué)可接受的鹽。
5.用作藥物的權(quán)利要求1至4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其可藥用鹽。
6.權(quán)利要求1至4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防由局部缺血事件或由再灌注事件引起的器官和組織的急性或慢性損傷、病癥或間接后遺癥；用于治療或預(yù)防心律不齊、心臟的危及生命的心室纖維性顫動(dòng)、心肌梗死、心絞痛；用于治療或預(yù)防心臟的局部缺血狀態(tài)、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血狀態(tài)、中風(fēng)或外周器官和組織的局部缺血狀態(tài)；用于治療或預(yù)防休克狀態(tài)、其中細(xì)胞增殖是原發(fā)性或繼發(fā)性原因的疾病、癌癥、轉(zhuǎn)移、前列腺肥大或前列腺增生、動(dòng)脈粥樣硬化或脂類(lèi)代謝異常、高血壓、特別是原發(fā)性高血壓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、尤其是由CNS興奮過(guò)度引起的病癥，如癲癇或中樞誘發(fā)的驚厥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、尤其是焦慮癥、抑郁癥或精神病；用于治療或預(yù)防非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM)或糖尿病引起的晚期損傷、血栓形成、內(nèi)皮功能障礙引起的病癥、間歇性跛行；用于治療或預(yù)防內(nèi)臟的纖維化病癥、肝纖維化病癥、腎纖維化病癥、脈管纖維化病癥和心臟纖維化病癥；用于治療或預(yù)防心力衰竭或充血性心力衰竭、急性或慢性炎性病癥、家禽的由原生動(dòng)物引起的病癥、瘧疾和球蟲(chóng)病；用于外科手術(shù)和器官移植；用于保存和貯藏用于手術(shù)操作的移植物；用于預(yù)防與年齡有關(guān)的組織改變；用于對(duì)抗衰老或延長(zhǎng)生命；用于治療和減輕甲狀腺毒癥的心臟毒性作用；或用作診斷助劑。
7.權(quán)利要求1至4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其可藥用鹽與其它藥物或活性成分組合在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防由局部缺血事件或由再灌注事件引起的器官和組織的急性或慢性損傷、病癥或間接后遺癥；用于治療或預(yù)防心律不齊、心臟的危及生命的心室纖維性顫動(dòng)、心肌梗死、心絞痛；用于治療或預(yù)防心臟的局部缺血狀態(tài)、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血狀態(tài)、中風(fēng)或外周器官和組織的局部缺血狀態(tài)；用于治療或預(yù)防休克狀態(tài)、其中細(xì)胞增殖是原發(fā)性或繼發(fā)性原因的疾病、癌癥、轉(zhuǎn)移、前列腺肥大或前列腺增生、動(dòng)脈粥樣硬化或脂類(lèi)代謝異常、高血壓、特別是原發(fā)性高血壓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、尤其是由CNS興奮過(guò)度引起的病癥，如癲癇或中樞誘發(fā)的驚厥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、尤其是焦慮癥、抑郁癥或精神??；用于治療或預(yù)防非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM)或糖尿病引起的晚期損傷、血栓形成、內(nèi)皮功能障礙引起的病癥、間歇性跛行；用于治療或預(yù)防內(nèi)臟的纖維化病癥、肝纖維化病癥、腎纖維化病癥、脈管纖維化病癥和心臟纖維化病癥；用于治療或預(yù)防心力衰竭或充血性心力衰竭、急性或慢性炎性病癥、家禽的由原生動(dòng)物引起的病癥、瘧疾和球蟲(chóng)??；用于外科手術(shù)和器官移植；用于保存和貯藏用于手術(shù)操作的移植物；用于預(yù)防與年齡有關(guān)的組織改變；用于對(duì)抗衰老或延長(zhǎng)生命；用于治療和減輕甲狀腺毒癥的心臟毒性作用；或用作診斷助劑。
8.權(quán)利要求7中所述的式I化合物和/或其可藥用鹽與心臟毒性和細(xì)胞毒性藥物或活性成分組合在制備具有降低的心臟毒性和細(xì)胞毒性的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求6和/或7中所述的式I化合物和/或其可藥用鹽單獨(dú)或與其它藥物或活性成分組合在制備治療或預(yù)防由局部缺血事件或由再灌注事件引起的器官和四肢的急性和慢性損傷、病癥或間接后遺癥的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求6和/或7中所述的式I化合物和/或其可藥用鹽單獨(dú)或與其它藥物或活性成分組合在制備治療心臟的危及生命的心室纖維性顫動(dòng)的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求6和/或7中所述的式I化合物和/或其可藥用鹽單獨(dú)或與其它藥物或活性成分組合在制備治療或預(yù)防轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求6和/或7中所述的式I化合物和/或其可藥用鹽單獨(dú)或與其它藥物或活性成分組合在制備治療或預(yù)防纖維化心臟疾病、心力衰竭或充血性心力衰竭的藥物中的用途。
13.用于人、獸和/或植物保護(hù)用途的藥物，所述藥物包含有效量的至少一種權(quán)利要求1至4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其可藥用鹽以及可藥用載體和添加劑。
14.用于人、獸和/或植物保護(hù)用途的藥物，所述藥物包含與其它藥理學(xué)活性成分或藥物組合的有效量的至少一種權(quán)利要求1至4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其可藥用鹽以及可藥用載體和添加劑。
全文摘要
式(I)的氟化環(huán)烷基衍生的苯甲酰基胍，適合用作包含心臟保護(hù)組分的抗心率不齊藥物，用于預(yù)防和治療梗死，以及用于治療心絞痛。它們還可預(yù)防性地抑制局部缺血誘發(fā)的損傷發(fā)生過(guò)程中、特別是局部缺血誘發(fā)的心臟心律不齊和心力衰竭發(fā)作過(guò)程中的病理生理學(xué)過(guò)程。
文檔編號(hào)A61P9/12GK1659139SQ03813613
公開(kāi)日2005年8月24日 申請(qǐng)日期2003年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月13日
發(fā)明者H-W·克勒曼 申請(qǐng)人:安萬(wàn)特醫(yī)藥德國(guó)有限公司