專利名稱：1－苯基烷基－哌嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對5-羥色胺能受體有親和性的1-苯基烷基-哌嗪其藥物組合物以及這種化合物和組合物的使用。
在哺乳動物中，排尿是一個復(fù)雜的過程，需要完整的膀胱作用、其內(nèi)部和外部括約肌、骨盆底的肌肉系統(tǒng)和在三個水平(膀胱壁或括約肌本身、脊髓自主中樞和在大腦皮層控制下腦干(橋)的腦橋排尿中心(PMC)水平的中樞神經(jīng)系統(tǒng))中神經(jīng)控制這些肌肉(De Groat，Neurobiology of Incontinence，CibaFoundation Symposium151:27，1990)。排尿產(chǎn)生自逼尿肌肉收縮，逼尿肌肉由交叉平滑肌纖維組成，在起源自骶脊髓的副交感神經(jīng)自主系統(tǒng)控制下。簡單的排泄反射由用于疼痛、溫度和膨脹的感覺神經(jīng)激發(fā)，膨脹從膀胱蔓延到骶脊髓。然而，來自的膀胱感覺通道也到達(dá)PMC，產(chǎn)生的神經(jīng)脈沖一般抑制骶脊髓對皮層抑制反射弧的抑制，放松骨盆底的肌肉和外部括約肌。最后，逼尿肌肉收縮且產(chǎn)生排泄。下尿道功能異常如排尿困難、失禁和遺尿在一般人群中普遍。排尿困難包括尿頻、夜尿癥和尿急，可能由膀胱炎(包括間隙膀胱炎)、前列腺炎或良性前列腺增生(BPH)(影響約70％的年老男性)或者神經(jīng)紊亂引起。失禁綜合征包括應(yīng)力性尿失禁、緊迫性尿失禁、流性尿失禁和混合性尿失禁。遺尿指晚上或睡眠中的不自覺排尿。
以前，治療下尿道神經(jīng)肌肉功能障礙包括施用直接作用于膀胱肌肉的化合物，如解痙藥物黃酮哌酯(Ruffman，J.Int.Med.Res.，16:317，1988)，它也作用于PMC(Guarneri等.，Drugs of Today，30:91，1994)，或者抗膽堿能化合物如羥丁寧(Andersson，Drugs36477，1988)和托特羅定(Nilvebrant，Life Sci.68(22-23)2549，2001)。也通常使用α1-腎上腺素能受體治療BPH，但是在不同作用機(jī)制的基礎(chǔ)上(Lepor，Urology，42483，1993)。然而，涉及直接抑制骨盆肌肉系統(tǒng)(包括逼尿肌肉)的治療可能有不需要的副作用，如不完全排泄或調(diào)節(jié)性癱瘓、心動過速和干口(Andersson，Drugs35477，1988)。因此，優(yōu)選使用經(jīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的化合物，例如以恢復(fù)排尿機(jī)制的正常功能的方式影響骶脊髓反射和/或PMC抑制途徑。
美國專利號5,346,896公開了5-HT1A結(jié)合劑，它劑可用于治療CNS紊亂如焦慮。EP 0924205公開了結(jié)合5-HT1A受體的芳基哌嗪化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供通式I所示的化合物 式中，R表示氫或一種或多種取代基，所述取代基選自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基硫代、羥基、鹵素、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、(C1-C6)-羥基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、(C1-C6)-氨基烷基、(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、?；被?、(C1-C6)-烷基磺?；被?、氨基磺?；?，(C1-C6)-烷基氨基磺?；?、氰基、氨基羰基、N-(C1-C6)-烷基氨基羰基、N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、烷基羰基烷基、甲?；?、烷?；跬榛?、(C1-C6)-烷基氨基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞磺?；?C1-C6)-烷基磺?；蚇，N-二-(C1-C6)-烷基氨基磺?；?；R1選自氫、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷氧基，它們?nèi)芜x被一種或多種上述取代基R取代；Q表示-C(O)-或-CH(OR2)-，其中R2選自氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基和環(huán)烷基，它們?nèi)芜x被一種或多種選自R5和R6的基團(tuán)取代，其中R5選自鹵素、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、烷氧基烷基、氨基羰基、N-(C1-C6)-烷基氨基羰基、N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基羰基，R6選自芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基和雜芳基烷氧基，它們?nèi)芜x被R取代，或R2表示-C(O)-(C1-C6)-烷基、-C(O)O-(C1-C6)-烷基、-C(O)NR7R8或-C(S)NR7R8，其中，R7和R8獨(dú)立地是氫或(C1-C6)-烷基；R3表示氫或(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被一種或多種上述取代基R或R1取代；R4表示芳基或雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被一種或多種上述取代基R取代；A表示鍵或(CH2)n；和n＝1或2，或其對映體、光學(xué)異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物(例如，N-哌嗪化合物)、結(jié)晶形式、水合物、溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在R6的定義中，芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基和雜芳基烷氧基可以任選被一種或多種取代基取代，上述取代基選自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基硫代、羥基、鹵素、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、(C1-C6)-羥基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、(C1-C6)氨基烷基，(C1-C6)-烷基氨基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氨基、二(C1-C6)-烷基氨基、?；被?C1-C6)-烷基磺?；被?、氨基磺?；?C1-C6)-烷基氨基磺?；⑶杌?、氨基羰基、N-(C1-C6)-烷基氨基羰基、N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、甲?；?、烷基羰基烷基、烷酰基氧烷基、(C1-C6)-烷基氨基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基和N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基磺?；?。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，Q表示-CH(OR2)-，其中R2如上所定義。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明提供上述通式I所示的化合物，其前提是通式I的取代基并不同時為R＝氫或(C1-C6)-烷基、R1＝鹵素、Q＝-C(O)-或-CH(OR2)-，其中，R2＝氫，R3＝環(huán)烷基或烷基，R4＝用(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和(C1-C6)-鹵代烷氧基取代的苯基，A是鍵，n＝1。
在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明提供上述通式I所示的化合物，其前提是通式I的取代基不同時為Q＝-CH(OR2)，其中，R2＝H；R3＝環(huán)烷基；R＝2-氟，R1＝H，R4＝2-甲氧基苯基或2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基，A＝鍵，n＝1。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供上述通式I所示的化合物，其前提是通式I的取代基不同時為Q＝-C(O)-或-CH(OR2)-，其中R2＝氫；R1＝H、苯基或用鹵素、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基取代的苯基；R＝H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基或二-(C1-C6)-烷基氨基；R4是未取代的芳基、未取代的雜芳基、或被一種或多種取代基取代的芳基或雜芳基，上述取代基選自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素、(C1-C6)-鹵代烷基、硝基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、(C1-C6)-羥基烷基、-CONR7R8，(其中，R7和R8獨(dú)立地是氫或(C1-C6)-烷基)、和-NHSO2-(C1-C6)-烷基；A是鍵；R3表示未取代的芳基、未取代的雜芳基、或被一種或多種取代基取代的芳基或雜芳基，上述取代基選自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素、(C1-C6)-鹵代烷基、硝基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、苯基、鹵素苯基、(C1-C6)-烷基苯基和(C1-C6)-烷氧基苯基。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供上述通式I所示的化合物，其前提是通式I的取代基不同時為Q＝-C(O)-或-CH(OR2)-，其中，R2＝氫；R1＝H或未取代的環(huán)烷基或被(C1-C6)-烷基取代的環(huán)烷基；R＝H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素、(C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-烷基硫代、(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-炔基；R4是未取代的芳基、未取代的雜芳基、或被1-3個取代基取代的芳基或雜芳基，上述取代基選自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素、(C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-烷基硫代、(C2-C6)-鏈烯基和(C2-C6)-炔基；A是鍵；R3表示未取代的苯基、未取代的萘基或未取代的環(huán)烷基、或被1-3個取代基取代的苯基、萘基或環(huán)烷基，上述取代基選自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素、(C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-烷基硫代、(C2-C6)-鏈烯基和(C2-C6)-炔基。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，還優(yōu)選Q是-CH(OR2)-。
通式I的化合物以四種立體異構(gòu)體存在，它們可以外消旋混合物或任何其它組合存在。外消旋混合物可以進(jìn)行對映體富集，產(chǎn)生富含具體對映體的組合物，或分離成包含單一對映體的組合物。在下文中，對映體富集可以用ee(對映體過量)表示。
在實(shí)施例中說明了本發(fā)明的一些優(yōu)選化合物。
本發(fā)明還包括具有相同活性的上述化合物的代謝物，下文稱為活性代謝物。
本發(fā)明還涉及藥物前體，它在體內(nèi)代謝產(chǎn)生上述任何化合物。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供藥物包含通式I所述化合物、對映體、非對映體、N-哌嗪氧化物、結(jié)晶形式、水合物、溶劑合物或藥學(xué)上物可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的組合物。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于合成通式I所示化合物的中間體。其中一些包含于權(quán)利要求書中。
另一實(shí)施方式涉及降低要治療的哺乳動物(如人)中膀胱膨脹所致膀胱收縮的頻率的方法，所述方法通過給所述哺乳動物服用有效量的至少一種本發(fā)明化合物來降低膀胱膨脹所致膀胱收縮的頻率。
另一實(shí)施方式涉及增加哺乳動物(如人)的尿膀胱容量的方法，所述方法通過給所述哺乳動物施用有效量的至少一種本發(fā)明化合物來增加尿膀胱容量。
另一實(shí)施方式涉及治療哺乳動物(如人)中下尿道障礙的方法，所述方法通過給所述哺乳動物施用有效量的至少一種本發(fā)明化合物來改善尿急、膀胱活動過度、增加尿頻、減少尿順應(yīng)性降低(膀胱儲存容量降低)、膀胱炎(包括間隙膀胱炎)、失禁、漏尿、遺尿、排尿困難、排尿躊躇以及膀胱排空困難中的至少一種情況。
在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療上述疾病的方法，所述方法通過施用通式I的化合物和其它藥劑，例如一種或多種其它5HT1A拮抗劑、抗毒蕈堿藥、α1-腎上腺素能拮抗劑、環(huán)加氧酶抑制劑(可以抑制COX1和COX2同功酶，或者，對COX2同功酶和NO供體衍生物有選擇性)。
在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種治療羥色胺能功能不良導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的方法，所述方法通過施用有效量的至少一種本發(fā)明化合物來治療所述CNS疾病。這種功能不良包括但不限于哺乳動物中(尤其是人)中焦慮，抑郁，高血壓，睡眠/覺醒循環(huán)紊亂，攝食、行為、性功能障礙、認(rèn)知紊亂以及與卒中、損傷、癡呆有關(guān)及源自神經(jīng)發(fā)育、注意缺陷多功障礙(ADHD)、藥癮、停藥、服易激綜合征以及停止或部分停止使用尼古丁或煙草所引起的癥狀。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種治療5-羥色胺能功能不良引起的疾病的方法，所述方法通過將有效量本發(fā)明化合物傳遞到5-HT1A5-羥色胺能受體的環(huán)境中，例如，將有效治療5-羥色胺能功能不良上起的疾病的本發(fā)明化合物量傳遞到胞外介質(zhì)中(或通過全身或局部施用給具有這種5-HT1A受體的哺乳動物)。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療罹患尿道疾病的哺乳動物(包括人)的方法，所述方法通過以有效提高膀胱靜止的持續(xù)期間的量將本發(fā)明至少一種化合物施用到5-HT1A受體環(huán)境中。更優(yōu)選的是在對排尿壓力作用小或沒有作用(例如，減少或增加)的條件下實(shí)現(xiàn)膀胱靜止的持續(xù)時間增加。
化合物本發(fā)明涉及上述通式I的化合物。本發(fā)明包括這些化合物的對映體、非立體異構(gòu)體、N-哌嗪氧化物、結(jié)晶形式、水合物、溶劑合物或藥學(xué)上可接受的鹽，以及具有相同活性類型的這些化合物的代謝物。
術(shù)語“鹵代烷基”，包括被一個鹵素原子取代的烷基(一鹵代烷基)和被一個以上鹵素原子取代的烷基(多鹵代烷基)。后者的例子是三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。術(shù)語“鹵代烷氧基”相應(yīng)如此。優(yōu)選的鹵代烷氧基包括三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
術(shù)語“芳基”單獨(dú)或組合指包含1、2或3個環(huán)的碳環(huán)芳族系統(tǒng)，其中，這些環(huán)可以以懸垂的方式連接在一起或稠合。術(shù)語“芳基″包括芳族基團(tuán)如苯基、萘基、四氫萘基、二氫化茚和聯(lián)苯。
術(shù)語“雜環(huán)基″和″雜環(huán)”是指飽和的、部分飽和的以及不飽和的含雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中所述雜原子可選自氮、硫和氧。飽和的雜環(huán)基的例子包括包含1-4個氮原子的飽和的雜單環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基)；包含1-2個氧原子和1-3氮原子的飽和的雜單環(huán)基團(tuán)(例如，嗎啉基)；包含1-2硫原子和1-3氮原子的飽和的雜單環(huán)基團(tuán)(例如，噻唑啉基)。部分飽和的雜環(huán)基的例子包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃和二氫噻唑。
術(shù)語“雜環(huán)”和″雜環(huán)基″包含術(shù)語“雜芳基″，是指不飽和的雜環(huán)基?！半s芳基”的例子包括包含1-4氮原子的不飽和的5-6元雜單環(huán)基團(tuán)，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、2-吡比啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基)四唑(例如，1H-四唑基、2H-四唑基)；包含1-5氮原子的不飽和的縮合雜環(huán)基，例如，吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑噠嗪基(例如，四唑[1，5-b]噠嗪基)；包含氧原子的不飽和的3-6元雜單環(huán)基團(tuán)，例如，吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基；包含硫原子的不飽和的5-6元雜單環(huán)基團(tuán)，例如，2-噻吩基、3-噻吩基；包含1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和5-6元雜單環(huán)基團(tuán)，例如，噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基)；包含1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和縮合雜環(huán)基(例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基)；包含1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和的5-6元雜單環(huán)基團(tuán)，例如，噻唑基、噻重氮基(例如，1，2，4-噻重氮基、1，3，4-噻重氮基、1，2，5-噻重氮基)；包含1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和縮合雜環(huán)基(例如，苯并噻唑基、苯并噻重氮基)等。術(shù)語“雜芳基″也指其中雜環(huán)基和芳基稠合的基團(tuán)。這種稠合雙環(huán)基團(tuán)的例子包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述“雜環(huán)基”具有1-3個取代基，例如但不限于低級烷基、羥基、氧代、氨基和低級烷基氨基。優(yōu)選的雜環(huán)基包括5-10元稠合或未稠合的基團(tuán)。雜芳基的例子包括苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃、硫代苯并二氫吡喃基、苯并硫代吡喃、苯并二氧戊環(huán)基、苯并二噁烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基和吡嗪基。
術(shù)語“環(huán)烷基″是指具有3-10碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選的環(huán)烷基是具有3-7個碳原子的″低級環(huán)烷基″。其例子包括如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基的基團(tuán)。最優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)己基。
術(shù)語“酰基”，不論單獨(dú)施用或者是在如″?；被宓男g(shù)語內(nèi)，是指從羧酸中除去羥基之后的殘基形成的基團(tuán)。優(yōu)選的酰基是烷?；?，如乙?；?。
本文中，化合物的“代謝物”是所述化合物代謝時形成的化合物的衍生物。術(shù)語“活性代謝物”是指當(dāng)所述化合物代謝時形成的化合物的生物活性衍生物。術(shù)語“代謝的”是指具體物質(zhì)在活體內(nèi)發(fā)生變化的過程總和。體內(nèi)存在的所有化合物均受體內(nèi)的酶控制，以獲得能量和/或從體內(nèi)除去它們。具體的酶產(chǎn)生化合物的特定結(jié)構(gòu)變化。例如，細(xì)胞色素P450催化各種氧化和還原反應(yīng)。例如，尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化活性葡糖醛酸分子向芳族醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游離巰基轉(zhuǎn)移。其它有關(guān)代謝的信息可以從《治療劑的管理學(xué)基礎(chǔ)》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第9版，McGraw-Hill(1996)，第11-17頁獲得。
本文中，化合物的代謝物可以通過給宿主施用所述化合物和分析來自宿主的組織樣品，或者用肝細(xì)胞或其它體外系統(tǒng)如細(xì)胞色素或微粒體培養(yǎng)化合物來鑒定。這兩種方法在本領(lǐng)域中熟知。
在本文中，術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指由相同鍵連接的相同原子組成的具有不同三維結(jié)構(gòu)的化合物，它們之間不可互換。所述三維結(jié)構(gòu)稱為構(gòu)型。在本文，術(shù)語“對映體”是指其分子相互呈非重疊鏡面圖像的兩種立體異構(gòu)體。在本文中，術(shù)語“光學(xué)異構(gòu)體″相當(dāng)于術(shù)語“對映體″。所述為相互立體異構(gòu)體但并不相互為對映體的化合物稱為非立體異構(gòu)體。術(shù)語“外消旋物″或″外消旋混合物″是指等份對映體的混合物。術(shù)語“手性中心″是指連接了四種不同基團(tuán)的碳原子。在本文中，術(shù)語“對映體富集″是指其中一種對映體相比另一個對映體的量增加。表示所述對映體富集完成的簡便方法是對映體過量或“ee”的概念，它通過以下方程式發(fā)現(xiàn)ee=E1-E2E1+E2*100]]>式中，E1是第一對映體的量，E2是第二對映體的量。因此，若兩種對映體的起始比率為50∶50，如在外消旋混合物中存在，并獲得足以產(chǎn)生最終比率為50∶30的對映體富集，所述ee相對于第一對映體為25％。但是，若所述最終比率為90∶10，所述ee相對于第一對映體為80％。根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方式，優(yōu)選ee大于90％，最優(yōu)選ee大于95％，最特別優(yōu)選ee大于99％。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以施用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和步驟方便地確定對映體富集，所述技術(shù)如具有手性柱的高效液相色譜法。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解有關(guān)有效分離所述對映體對的合適手性柱、洗脫液和條件的知識。此外，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員施用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可以分離通式I所示化合物的對映體，所述標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如J.Jacques等人的《對映體、外消旋物和分離》(″Enantiomers，Racemates and Resolutions″)、John Wiley and Sons，Inc.，1981中所述。分離的例子包括重結(jié)晶技術(shù)，或手性層析。
非對映異構(gòu)體的物理和化學(xué)性質(zhì)均不同。非對映體的混合物可以根據(jù)溶解度、分級結(jié)晶或色譜性質(zhì)(例如，薄層色譜、柱色譜或HPLC)分離成對映體對。
將復(fù)雜非對映體混合物純化成對映體通常需要兩步。第一步，如上所述將所述非對映體混合物分離成對映體對。第二步，將對映體對進(jìn)一步純?nèi)藶楦缓渲幸环N或另一種對映體的組合物，或更優(yōu)選分離成包含純對映體的組合物。對映體的分離步驟通常需要與手性試劑如溶劑或柱基質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)或分子相互作用。通過與第二試劑的純對映體即分離劑反應(yīng)將對映體的混合物例如外消旋混合物轉(zhuǎn)化成非對映體的混合物，由此完成所述分離。然后，可以分離所得兩種非對映體產(chǎn)物。然后通過逆轉(zhuǎn)起始化學(xué)轉(zhuǎn)人，將所述分離的非對映體再轉(zhuǎn)化成純的對映體。
也可以通過非共價結(jié)合手性物質(zhì)的差異來完成對映體的分離，例如，通過同手性吸收劑進(jìn)行色譜法。對映體和色譜吸收劑之間的非共價結(jié)合建立了非對映體復(fù)合物，使其在色譜系統(tǒng)的流動和結(jié)合狀態(tài)的分配不同。因此，所述兩種對映體以不同速度通過色譜系統(tǒng)，例如色譜柱，由此進(jìn)行分離。
手性分離色譜柱在本技術(shù)領(lǐng)域中熟知，且可以從市場購得(例如，購自MetaChem Technologies Inc.，a divisionANSYS Technologies，Inc.的分公司，Lake Forest，CA)?？梢允褂美鏗PLC的手性固定相(CSP)來分析和純化對映體。手性HPLC柱通常包含固定在二氧化硅填充材料表面上的一種對映體化合物形式。對于進(jìn)行手性分離，在CSP和一種分析物對映體之間必須存在至少三點(diǎn)的同時相互作用，這些相互作用的一種或多種在立體化學(xué)上是依賴的。
D-苯甘氨酸和L-亮氨酸是I型CSP，并組合使用p-p相互反應(yīng)、氫鍵、偶極-偶極相互作用以及空間相互作用來完成手性識別。為在I型色譜柱上進(jìn)行分離，分析物對映體必須包含與CSP的功能性互補(bǔ)，使所述分析物與CSP進(jìn)行必需的相互作用。所述樣品優(yōu)選包含以下一種官能團(tuán)Tp-酸或p-堿、氫鍵供體和/或受體、或酰胺偶極。有時使用衍生將相互作用位點(diǎn)加到那些缺乏位點(diǎn)的化合物上。最常見的衍生物涉及由胺和羧酸形成酰胺。
所述MetaChiral ODMTM是II型CSP。所述形成溶質(zhì)-CSP復(fù)合物的主要機(jī)理是通過引力相五作用，但是包含復(fù)合物配合物也發(fā)揮重要作用。氫鍵合、pi-pi和偶極堆在MetaChiral ODMTM上進(jìn)行手性分離很重要。當(dāng)所述溶質(zhì)分子不含溶質(zhì)-柱相互作用所需的基團(tuán)時，通常必需衍生化。所述衍生(通常為芐基酰胺)也需要一些強(qiáng)極性的分子，如胺和羧酸，否則會通過非立體特異性相互作用與固定相的相互作用太強(qiáng)。
在某些實(shí)施方式中，通式I包括如下限制條件排除美國專利No.5346896中所述通式表示的化合物。
在某些實(shí)施方式中，上述通式I包括如下限制條件排除美國專利No.6,358,958中所述通式表示的化合物。
在某些實(shí)施方式中，上述通式I包括如下一個或多個限制條件排除美國專利No.5,346,896和美國專利No.6,358,958中所述通式表示的化合物。
在某些實(shí)施方式中，通式I所示化合物不包括通式I所示化合物中具有美國專利No.5,346,896所述通式的化合物。
R表示的優(yōu)選基團(tuán)是氫或鹵素原子或(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、N，N-二-(C1-C6)-氨基羰基或氰基。優(yōu)選的鹵代烷氧基R是多鹵代烷氧基，更優(yōu)選是三氟甲氧基。R表示的優(yōu)選的鹵素原子是氟原子。上述原子和基團(tuán)的優(yōu)選位置是其所連接苯基的2位。
R1表示的優(yōu)選基團(tuán)是氫原子。
也同時優(yōu)選如下情況R表示選自羥基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、(C1-C6)-羥基烷基、烷氧基烷基、(C1-C6)-氨基烷基、(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基，?；被?、(C1-C6)-烷基磺?；被被酋；?C1-C6)-烷基氨基磺?；?、氰基、氨基羰基、N-(C1-C6)-烷基氨基羰基、N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、烷基羰基烷基、甲?；?、烷?；跬榛?、(C1-C6)-烷基氨基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞磺?；?C1-C6)-烷基磺?；蚇，N-二-(C1-C6)-烷基氨基磺?；械囊环N或多種成員；R1選自未取代的芳氧基、芳烷基、芳烷氧基@、雜環(huán)氧基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷氧基，或選自芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、和被一種或多種取代基取代的芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；上述取代基選自(C1-C6)-烷基硫代、羥基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、(C1-C6)-羥基烷基、烷氧基烷基、(C1-C6)-氨基烷基、(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、?；被?C1-C6)-烷基磺?；被被酋；?，(C1-C6)-烷基氨基磺?；?、氰基、氨基羰基、N-(C1-C6)-烷基氨基羰基、N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、烷基羰基烷基、甲?；?、烷?；跬榛?、(C1-C6)-烷基氨基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞磺?；?、(C1-C6)-烷基磺?；蚇，N-二-(C1-C6)-烷基氨基磺酰基。
Q表示的優(yōu)選基團(tuán)是-C(O)-和-CH(OR2)-，其中R2表示氫原子或(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、-C(O)-(C1-C6)-烷基、-C(O)O-(C1-C6)-烷基、-C(O)NR7R8或-C(S)NR7R8，其中，R7和R8獨(dú)立地是氫或(C1-C6)-烷基；R3表示的優(yōu)選基團(tuán)是氫原子或(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基。也優(yōu)選R3表示氫或(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基，它們可以任選被一種或多種上述取代基R或R1取代。更優(yōu)選是，R3表示環(huán)己基。
R4表示的優(yōu)選基團(tuán)是芳基或雜環(huán)基，它們各自任選被一種或多種取代基取代，所述取代基選自鹵素原子或(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-鹵代烷氧基。優(yōu)選的鹵素原子(是R4上的取代基)是氟。優(yōu)選的烷氧基(是R4上的取代基)是甲氧基。優(yōu)選的鹵代烷氧基(是R4上的取代基)是多鹵代烷氧基，最優(yōu)選是三氟乙氧基。R4表示的優(yōu)選芳基是苯基。R4表示的優(yōu)選雜環(huán)基是雙環(huán)雜環(huán)基。更優(yōu)選的是，R4表示雙環(huán)雜芳基，最優(yōu)選是2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基。
也優(yōu)選R4表示被一種或多種取代基取代的芳基或雜環(huán)基，上述取代基選自(C1-C6)-鹵代烷氧基、烷氧基烷基、(C1-C6)-氨基烷基、(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、酰基氨基、氨基磺?；?C1-C6)-烷基氨基磺?；?、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、烷基羰基烷基、甲酰基、烷?；跬榛?C1-C6)-烷基氨基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞磺酰基、(C1-C6)-烷基磺?；蚇，N-二-(C1-C6)-烷基氨基磺?；?。
優(yōu)選A表示鍵。
優(yōu)選n是1。
也同時優(yōu)選通式I所示化合物，其中R表示氫或鹵素原子或(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、N，N-二-(C1-C6)-氨基羰基或氰基；R1表示氫原子，Q表示-C(O)-或-CH(OR2)-，其中R2表示氫原子或(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、-C(O)-(C1-C6)-烷基、-C(O)O-(C1-C6)-烷基、-C(O)NR7R8或-C(S)NR7R8，其中，R7和R8獨(dú)立地是氫或(C1-C6)-烷基；R3表示氫原子或(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；R4表示芳基或雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被一種或多種取代基取代，上述取代基選自鹵素原子或(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-鹵代烷氧基；A表示鍵；n＝2。
也優(yōu)選通式I所示的化合物。
通式I的化合物可以分成非對映體對，例如，用TLC分離。在本文中，優(yōu)選這些非對映體對為具有上TLC Rf的非對映體，以及具有下TLC Rf的非對映體。使用本領(lǐng)域熟知的方法(如本文所述的那些方法)，所述非對映體還可以富集具體的對映體，或者分離成單一對映體。
本發(fā)明化合物的合成本發(fā)明化合物通常按照如下流程進(jìn)行制備
如通式I所示，基團(tuán)B，R分別和基團(tuán)A-R4和(R+R1)相同。R2和R3如通式中所示相同，Ra是低級烷基。
用堿，優(yōu)選是叔丁氧人鉀(Potassium tert-butoxide)處理原料(1)，接著用2-溴代乙醛二烷基乙縮醛或其它羰基保護(hù)的2-鹵代乙醛(例如，Ra烷基也可以加入環(huán)，產(chǎn)生二氧戊環(huán)或二噁烷環(huán))進(jìn)行烷化。其它進(jìn)行所述縮合的合適的堿包括氨基化鋰、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸銫等(有或沒有相轉(zhuǎn)移催化劑協(xié)助)。
所述反應(yīng)優(yōu)選在0℃到回流溫度下的溶劑如二甲基亞砜或甲苯中進(jìn)行。
使用3-溴代丙醛二烷基乙縮醛或其它羰基保護(hù)的3-鹵代丙醛可以按照上述流程1中所述的相同反應(yīng)條件制得n＝2的化合物I，如通式所預(yù)見的。
在合適的有機(jī)溶劑中，用酸如鹽酸或?qū)妆交撬峄蛉宜崽幚?2)可以制得醛(3)。通常，所述反應(yīng)在約5-75℃，優(yōu)選在室溫下，在質(zhì)子溶劑，如酸水溶液和丙酮或四氫呋喃的混合物中進(jìn)行。優(yōu)選且類似的方法包括在室溫下，在含氯化溶劑的三氟乙酸水溶液的混合物中進(jìn)行所述反應(yīng)。
通過還原胺化步驟使醛(3)和所需芳基哌嗪(4)偶聯(lián)，制備(5)。所述反應(yīng)優(yōu)選在三乙酸基氫硼化鈉存在下，在室溫下的非活性溶劑如二氯乙烷或二氯甲烷或氯仿中進(jìn)行，并在1-24小時內(nèi)基本完成(見例如A.F.Abdel-Magid等人，J.Org.Chem.，61，3849(1996))，或它可以任選在分子篩存在下，在質(zhì)子溶劑(例如，甲醇)中在氰基氫硼化鈉的協(xié)助下進(jìn)行。
使用還原劑氫硼化鈉或二異丁基氫化鋁或其這氫化鋁或氫化硼或本領(lǐng)域那些技術(shù)人員熟知的將酮轉(zhuǎn)化為醇的其它還原方法，容易將(5)還原為醇(I)，得到所述羥基化合物(I)。所述反應(yīng)優(yōu)選在約-20℃到室溫，在有機(jī)溶劑如甲醇或二氯甲烷或四氫呋喃中進(jìn)行。
流程2 原料(1)可以是市售的，或通過偶聯(lián)合合適的Weinreb酰胺(6)[見Nahm和Weinreb，Tetrahedron Lett.，22，3815，(1981)]與(7)來制備，如上述流程2所述，其中，M是金屬鹽，如鹵化鋰或鹵化鎂。
所述反應(yīng)優(yōu)選在室溫或低至-78℃的溫度下，在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中，在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行。
或者，結(jié)構(gòu)R3COO烷基的酯可以在本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下用取代的氯化芐基鎂或溴化芐基鎂或鋰衍生物處理，得到結(jié)構(gòu)(1)所示的酮。
制得化合物(1)的備選途徑包括使合適的芳基醛與烷基硝基衍生物以硝基醛醇方式反應(yīng)，將所得硝基醇脫氫，接著進(jìn)行雙鍵還原，得到2-硝基(2-Ak)-苯乙基衍生物，它可以進(jìn)行Nef反應(yīng)，產(chǎn)生所需的酮衍生物1。這種途徑在實(shí)驗部分和文獻(xiàn)中很好記錄了。
合成(1)的優(yōu)選和類似途徑是鈀催化的?；u與化合物(7)的偶聯(lián)，其中M是鹵化鋅。
更具體的是，通式(5)的化合物可以按照流程3所述的步驟制備。除非另有所述，所有的取代基均如上所述。本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以購得所述試劑和原料。
流程3 在流程3的步驟A中，例如，將環(huán)己烷碳酰氯加入合適的芐基氯化鋅或溴化鋅與適當(dāng)?shù)拟Z催化劑例如，二氯二(三苯基膦)-鈀(II)的混合物在溶劑如四氫呋喃中℃攪拌。之后，在室溫下繼續(xù)攪拌4-24小時。然后，用飽和的氯化銨水溶液驟冷所述反應(yīng)。進(jìn)行普通的提取步驟，得到酮(8)。酮(8)可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)進(jìn)行純化，如在硅膠上使用合適的洗脫液，如乙酸乙酯/己烷進(jìn)行急驟層析，得到純的材料。或者，將粗酮(8)進(jìn)行到步驟B。
在流程3，步驟B中，在本領(lǐng)域熟知的條件下，用溴乙醛二乙基乙縮醛將酮(8)烷基化，得到結(jié)構(gòu)(9)所示的化合物。例如，將酮(8)溶解在合適的有機(jī)溶劑，如二甲基亞砜或甲苯中，并用稍過量的合適的堿，如叔丁氧化鉀處理。在0℃和回流溫度間攪拌所述反應(yīng)物約15-30分鐘。將溶劑和溴乙醛二乙基乙縮醛滴加到所述反應(yīng)物中。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易理解可以使用所述溴乙醛二甲基乙縮醛、溴乙醛亞乙基乙縮醛等代替相應(yīng)的二乙基乙縮醛。
在流程3，步驟C中，化合物(9)以流程I中所述相似的步驟在酸性條件下水解成醛(10)。更具體的是，例如，化合物(9)溶解在合適的有機(jī)溶劑，如二氯甲烷中，并用合適的酸如三氟乙酸水溶液處理。在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合物約1-6小時。然后用相同的溶劑稀釋所述反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌，分離所述有機(jī)層，經(jīng)過無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮制得醛(10)。醛(10)可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)純化，如在硅膠上使用合適的洗脫液，如乙酸乙酯/己烷進(jìn)行急驟色譜法。或者，將粗醛(10)直接用于步驟D.
在流程3，步驟D中，醛(10)在本領(lǐng)域熟知的條件下用哌嗪(4)進(jìn)行還原性胺化，以流程I中所述相似的步驟制得酮(5)。更具體的是，例如，將醛(10)溶解在合適的有機(jī)溶劑如二氯甲烷中。向這種溶液中加入約1.05或更多當(dāng)量的哌嗪(4)?？梢匀芜x地加入乙酸，有助于溶解哌嗪(4)。然后加入約1.4-1.5當(dāng)量的三乙酰氫基氫硼化鈉，并在室溫下攪拌所述反應(yīng)物約3-5小時。然后，通過加入合適的堿，如碳酸鈉或氫氧化鈉水溶液來驟冷所述反應(yīng)物，使pH約為8-12。然后用合適的有機(jī)溶劑，如二氯甲烷提取所述驟冷的反應(yīng)物。混合所述有機(jī)提取物，用鹽水洗滌，干燥，過濾并在真空下濃縮制得通式(5)的化合物。然后使用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)純化所述材料，如在硅膠上使用合適的洗脫液，如乙酸乙酯/石油醚或己烷進(jìn)行純化。
流程4 或者，按照流程4中所述步驟制備結(jié)構(gòu)(5)的化合物。除非另有說明，所有取代基均如上所述。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易獲得所述試劑和原料。
在流程4，步驟A中，在本領(lǐng)域熟知的條件下將醛(11)與合適的有機(jī)金屬試劑(12)混合，得到醇(13)。合適的有機(jī)金屬試劑的例子包括格利亞試劑、烷基鋰、烷基鋅試劑等。優(yōu)選格利亞試劑。例如典型的格利亞試劑和反應(yīng)條件可見J.March，《高級有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)制和結(jié)構(gòu)》(″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″)，第2版，McGraw-Hill，第836-841頁(1977)。更具體的是，將醛(11)溶解在合適的有機(jī)溶劑，如四氫呋喃或甲苯中，冷卻至約-5℃，并用約1.1-1.2當(dāng)量的通式(12)所示的格利亞試劑處理，其中，M是MgCl或MgBr。攪拌所述反應(yīng)物約0.5-6小時，然后驟冷，并通過熟知的工藝步驟分離醇(13)。
在流程4，步驟B中，在本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下氧化醇(13)，如J.March，《高有有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)制和結(jié)構(gòu)》，第2版，McGraw-Hill，第1082-1084頁(1977)中所述的，得到酮(1)。(酮(1)是上述流程I所用的原料)。
也可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)Swern氧化條件進(jìn)行所述氧化反應(yīng)(Marx，Tidwell-J.Org.Chem.49，788(1984)，或?qū)⒋?13)溶解在合適的有機(jī)溶劑，如二氯甲烷中，并用濕的冰-丙酮浴冷卻所述溶液，并用2.5-3.0當(dāng)量二甲基亞砜處理。攪拌約30分鐘之后，用約1.8當(dāng)量的P2O5處理所述反應(yīng)物。將所述反應(yīng)物攪拌約3小時，然后優(yōu)選在約30分鐘內(nèi)用約3.5當(dāng)量合適的胺如三乙胺處理。然后移去所述冷卻浴，攪拌所述反應(yīng)物約8-16小時。然后通過本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)提取技術(shù)分離酮(1)。
在流程4，步驟C中，用合適的堿處理酮(1)，接著加入烯烴(15)，其中，X是合適的離去基，得到化合物(14)。例如，在合適的有機(jī)溶劑如四氫呋喃中，將酮(1)與過量的烯烴(15)混合，并用濕的冰-丙酮浴冷卻。合適的離去基的例子是Cl、Br、I、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽等。優(yōu)選的離去基是Cl和Br。加入約1.1當(dāng)量合適的堿，并在室溫下攪拌約2小時。合適的堿的例子是叔丁氧化鉀、氫化鈉、NaN(Si(CH3)3)2、LDA、KN(Si(CH3)3)2、NaNH2、乙醇鈉、甲醇鈉等。叔丁氧化鉀是優(yōu)選的合適的堿。然后用酸水溶液驟冷所述反應(yīng)物，并使用普通工藝步驟分離化合物(14)。
在流程4，步驟D中，用合適的氧化劑處理化合物(14)，得到醛(3)。(也可以在流程I中制備醛(3))。合適的氧化劑的例子是臭氧、NaIO4/鋨催化劑等。優(yōu)選的氧化劑是臭氧。合適的氧化劑和氧化條件的例子如J.March，《高級有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)制和結(jié)構(gòu)》，第2版，McGraw-Hill，第1090-1096頁(1977)中所述。
例如，將化合物(14)溶解在合適的有機(jī)溶劑如甲醇中，加入少量的SudanIII，并將所述溶液冷卻至約-20℃。將臭氧起泡入溶液約4小時，直到粉紅色轉(zhuǎn)變?yōu)榈S色。然后，加入還原劑如Me2S或三丁基膦。濃縮制得中間體二甲基乙縮醛醛(3)。上二甲基乙縮醛在標(biāo)準(zhǔn)酸條件下容易水解制得醛(3)?；蛘撸苯铀峄址磻?yīng)混合物制得醛(3)。或者，醛(3)可以通過在非-乙縮醛形成溶劑，如二氯甲烷中進(jìn)行臭氧分解(14)直接制得。
在流程4，步驟E中，在上述流程3，步驟D所述相似的條件下還原性胺化醛(3)，得到化合物(5)。(化合物5也可以在流程I中制備)
流程5 流程5提供另一種制備酮(5)的方法。除非另有說明，所有取代基均如上所述。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易獲得所述試劑和原料。
在流程5，步驟A中，在本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下使醛(3)與哌嗪(4)縮合，得到烯胺(15)。例如，將約1.05當(dāng)量醛(3)溶解在合適的有機(jī)溶劑，如乙酸異丙酯或異丙醇中，加入純哌嗪(4)、游離堿。再加入有機(jī)溶劑，產(chǎn)生漿液，并將所述反應(yīng)物攪拌約1-2小時。然后通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如過濾收集來分離烯胺(15)。
在流程5，步驟B中，在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的條件下氫化烯胺(15)，得到化合物(5)。例如，在帕爾瓶中將烯胺(15)與合適的有機(jī)溶劑，如異丙醇和催化量5％碳上的鈀混合。將所述混合物置于50psi的氫氣下，并在室溫下振蕩約2天。然后過濾所述漿液，除去催化劑，并濃縮濾液，得到化合物(5)。
為了合成化合物I(其中，R2不用于H)，可以使用流程6所述的方法。使用和上述用于化合物(5)的流程I所述相同的還原方法還原中間體酮(2)，得到中間體(16)，它可以在合適的溶劑如四氫呋喃中與堿例如NaH或叔丁氧人鉀或NaNH2或LiNH2等反應(yīng)來醚化，得到醇鹽，然后在0℃到回流溫度下在原位與合適的R2-X(X是離去基(鹵素或甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)和R2＝低級烷基)。所得化合物(17)可以進(jìn)行流程I所述相同的反應(yīng)，得到產(chǎn)物I，其中，R2不是H。
或者，使用將上述化合物16烷基化所用的相同方法烷基化通式I所示的化合物(其中，R2＝H)，由此制得通式I所示化合物(R2不是氫原子)；所述方法限于使用非?；钚缘柠u化物或甲磺酸鹽/甲苯磺酸鹽(例如，芐基溴)進(jìn)行的烷基化反應(yīng)，它可以在時間/溫度控制的反應(yīng)條件下，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。
流程7描述了合成化合物(I)的雙官能化方法。這種方法可用于合成一系列同時引入不同哌嗪部分和不同R3基團(tuán)的化合物(I)。
通式(I)所示化合物(其中，R2表示-C(O)Alk、-C(O)Oalk、-C(O)NR7R8或-C(S)NR7R8)可以通過以通式(I)所示化合物(其中，R2＝H)為起始的烷基化反應(yīng)或加成反應(yīng)來制備?？梢栽谑覝氐?0℃的溫度范圍內(nèi)，任選在堿如TEA或NaH存在下，或者在酸如三氟乙酸存在下(例如，對于異硫氰酸鹽)，在二氯甲烷、吡啶或DMF中，使用合適的?；u化物、氯甲酸烷基酯、異氰酸鹽或異硫氰酸鹽進(jìn)行這些類型的反應(yīng)。
流程7 在流程7中，基團(tuán)B和R分別和基團(tuán)A-R4和(R+R1)相同，如通式I所示，在通式中，R2和R3相同，Ra是低級烷基，或兩個Ra基團(tuán)連接形成1，3-二噁烷基或1，3-二噁烷基。
如本領(lǐng)域那些技術(shù)人員所熟知的，合適的市售芐基衍生物(其中，X＝鹵素或甲磺?；趸騪-甲苯磺酰基氧基)可以反應(yīng)制得芐基氰化物(19)。按照已知的烷基化方法，這些反應(yīng)物可以以羰基保護(hù)形式(乙縮醛或二噁戊烷基衍生物等)與烯丙基鹵化物(或甲磺酸烯丙基酯或甲苯磺酸烯丙基酯)或鹵代烷基醛反應(yīng)，分別轉(zhuǎn)化成化合物(20)或(28)。
這些烷基化反應(yīng)可以通過使用堿產(chǎn)生活性芐基負(fù)碳離子進(jìn)行。所用堿的例子是在-78℃到回流溫度下，在合適的溶劑如THF或Et2O或DMF中的二異丙基酰胺鋰(LDA)或叔丁基鋰或NaH或叔丁氧人鉀或酰胺鈉或酰胺鉀等。優(yōu)選的烷基化方法包括在六甲基磷三酰胺存在下，在-78℃到室溫下在使用受阻的堿如LDA。
在-78℃到溶劑回流的溫度范圍內(nèi)，在合適的溶劑(甲苯，DMF，CH2Cl2等)中使用二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)依次將化合物(20)還原。然后按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法對所得醛(21)進(jìn)行羰基保護(hù)，得到化合物(22)，它可以用催化方法鋨化(osmilated)(C.P.Forbes J.C.S.Perkin Trans I，1979，906-910)，或進(jìn)行臭氧分解，得到化合物(23)。化合物(23)可以如上所述進(jìn)行還原性胺化，得到化合物(24)。通過普通的方法進(jìn)行脫保護(hù)，得到醛(25)。
或者，可以對化合物(20)進(jìn)行鋨化或臭氧分解制得化合物(25)。由此制得氰基丙醛(26)然后還原性胺化成化合物(27)。對這些化合物重復(fù)上述DIBAL-H還原反應(yīng)制得醛(25)。
也可以通過簡單的羰基官能團(tuán)脫保護(hù)反應(yīng)由化合物(28)制得化合物(26)。
所述R3-M(其中，M是金屬鹽，如鹵化鋰或鹵化鎂)與化合物(25)的反應(yīng)可以制得化合物(I)。可以購得或方便地制備大量的有機(jī)金屬鹽如鋰或鎂衍生物，并在-78℃到回流的溫度下在合適的溶劑如THF或Et2O等中反應(yīng)。
立體化學(xué)在流程1，6和7中，可以制得呈非立體異構(gòu)體的順/反混合物的化合物I，其比率取決于所用的反應(yīng)條件。所述非立體異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離，包括堿或其鹽的分級重結(jié)晶或者色譜技術(shù)如LC或急驟色譜法。對于兩種非立體異構(gòu)體，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)和步驟從(-)對映體中分離出通式I所示(+)對映體，如J.Jacques等人，《對映體、外消旋物和分離》(″Enantiomers，Racemates and Resolutions″)，John Wileyand Sons，Inc.，1981中所述的。例如，可以使用合適的有機(jī)溶劑如乙醇/乙腈和Chiralpak AD填料(20微米)的手性色譜法有效分離所述對映體。
通式I的游離堿、其非立體異構(gòu)體或?qū)τ丑w可以在本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。例如，將通式I的游離堿溶解在合適的有機(jī)溶劑如甲醇中，用1當(dāng)量馬來酸或草酸，例如1或2當(dāng)量鹽酸或甲磺酸處理，然后在真空下濃縮制得相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。然后通過重結(jié)晶從合適的有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物如甲醇/二乙醚中純化所述殘留物。
通式I所示化合物的N-氧化物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的簡單氧化步驟合成。所述氧化步驟如P.Brougham等人(Synthesis，1015-1017，1987)所述，將哌嗪環(huán)的兩個氮原子區(qū)分，能制得N-氧化物和N，N’-二氧化物。
聯(lián)合治療在某些實(shí)施方式中，尿道疾病可以通過施用通式I所示化合物與其它5-HT1A拮抗劑或一種或多種其它類受體的拮抗劑進(jìn)行聯(lián)合治療。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，聯(lián)合施用通式I所示化合物和α1-腎上腺素能的或毒蕈堿受體的拮抗劑。
在又一實(shí)施方式中，下尿道疾病通過施用通式I所示化合物和一種或多種環(huán)氧加合酶的抑制劑聯(lián)治療，上述抑制劑可以抑制COX1和COX2同功酶，或者，可對COX2同功酶及其NO供體衍生物有選擇性。
和通式I所示化合物聯(lián)合施用的抗毒蕈堿藥的例子是羥丁寧、托特羅定、達(dá)非那新和替米維林。
通式I所示化合物可以和α1-腎上腺素能拮抗劑聯(lián)合施用，用于治療下尿道癥狀，不論這些是否和BPH有關(guān)。適于和通式I所示化合物聯(lián)合施用的優(yōu)選α1-腎上腺素能拮抗劑是例如哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪和坦舒洛辛。其它適于和通式I所示化合物聯(lián)合施用的α1-腎上腺素能拮抗劑在美國專利No.5,990,114、6,306,861、6,365,591、6,387,909和6,403,594中描述。
和通式I所示化合物聯(lián)合施用的5-HT1A拮抗劑的例子可以在Leonardi等人的J.Pharmacol.Exp.Ther.2991027-1037，2001(例如，Rec 15/3079)、美國專利No.6,071,920中找到，其它苯基哌嗪衍生物如WO 99/06383和待審批的美國專利申請No.10/266,088和10/266,104(提交于2002年10月7日)所述。其它5-HT1A拮抗劑包括DU-125530及其相關(guān)的化合物(如美國專利No.5,462,942所述)和羅巴佐坦及其相關(guān)的化合物(如WO 95/11891所述)。
和通式I所示化合物聯(lián)合施用的選擇性COX2抑制劑的例子包括但不限于尼美舒利、美洛昔康、羅非昔布、塞來昔布、帕瑞昔布和伐他昔布。其它選擇性COX2抑制劑的例子不限于US 6,440,963所述。非選擇性COX2抑制劑的例子包括但不限于乙?；畻钏?、尼氟酸、氟芬那酸、恩芬那酸、甲氯滅酸、托芬那酸、thiaprophenic酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、呋洛芬、吲哚美辛、阿西美辛、丙谷美辛、酮咯酸、雙氯芬酸、乙哚乙酸、舒林酸、芬替酸、替諾昔康、氯諾昔康、西奧昔康、異丁普生、萘丁美酮、托美汀、氯托美丁。因此，上述各物質(zhì)是和通式I所示化合物聯(lián)合施用的COX抑制劑的非限制性例子。
和通式I所示化合物聯(lián)合施用的COX抑制劑衍生物的例子是具有硝酸鹽(硝基氧)或亞硝酸基團(tuán)的COX抑制劑的衍生物，例如，WO 98/09948所述的那些，在體內(nèi)能釋放NO。
藥物組合物本發(fā)明還提供包含通式I所示化合物、或?qū)τ丑w、非對映體、N-哌嗪氧化物、結(jié)晶形式、水合物、溶劑合物、活性代謝物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。所述藥物組合物還可以包含任選的添加劑，如藥物可接受的載體或稀釋劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料、粘合劑、懸浮劑、分散劑、著色劑、崩解劑、賦形劑、稀釋劑、潤滑劑、吸收增強(qiáng)劑、殺菌劑等、穩(wěn)定劑、增塑劑、食用油或兩種或多種添加劑的任何組合。
合適的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑包括但不限于乙醇、水、甘油、蘆薈維拉膠、尿囊素、甘油、維生素-A和E油、礦物油、磷酸緩沖鹽水、PPG2豆蔻基丙酸、碳酸鎂、磷酸鉀、植物油、動物油和亞異丙基甘油(solketal)。
合適的粘合劑包括但不限于淀粉，明膠，天然糖如葡萄糖、蔗糖和乳糖，玉米甜味劑，天然和合成樹膠如阿拉伯樹膠、黃蓍膠、植物膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇和蠟等。
合適的崩解劑包括但不限于淀粉如玉米淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。
合適的潤滑劑包括但不限于油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。
合適的懸浮劑包括但不限于皂土。
合適的分散劑和懸浮劑包括但不限于合成和天然樹膠如植物膠、黃蓍膠、阿拉伯樹膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧氧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和明膠。
合適的食用油包括但不限于棉籽油、芝麻油、椰子油和花生油。
其它添加劑的例子包括但不限于山梨醇、滑石、硬脂酸和磷酸二鈣。
單位劑型所述藥物組合物可以配制成單位劑型，如片劑、丸劑、膠囊、藥團(tuán)、粉末、顆粒、無菌的腸胃外溶液、無菌的腸胃外懸浮液、無菌的腸胃外乳液、酏劑、酊劑、計量的氣霧劑或液體噴霧、滴劑、安瓿、自動注射裝置或栓劑。所述單位劑型可以用于口服、腸胃外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或通過吸入、吹入，經(jīng)皮貼片以及凍干的組合物給藥。通常，可以使用任何使活性成分發(fā)揮全身效用的傳遞方式來傳遞所述成分。所述單位劑型優(yōu)選口服劑型、最優(yōu)選固體口服劑型，因此，所述優(yōu)選的劑型是片劑、丸劑和膠囊。但是，也優(yōu)選腸胃外制劑。
固體單位劑型可以通過將本發(fā)明活性劑和藥學(xué)上可接受的載體以及任何其它所需的上述添加劑混合來制備。通常混合所述混合物，直到制得本發(fā)明活性劑的均勻混合物，并形成載體和任何其它添加劑，即將活性劑均勻分散在整個組合物中。在此情況中，所述組合物可以作為干的或濕的顆粒形成。
劑型可以配制成例如“即釋”劑型。“即釋”劑型通常制成片劑在藥物溶出試驗(例如，美國藥典標(biāo)準(zhǔn)<711>)中試驗時，在30-60分鐘內(nèi)釋放至少60-90％活性成分。在優(yōu)選實(shí)施方式中，即釋劑型在約45分鐘內(nèi)釋放至少75％活性成分。
劑型也可以配制成例如“控釋”劑型?！翱蒯尅?、“緩釋”、“延釋”和“定時釋放”劑型是相等的術(shù)語，說明了活性劑傳遞的類型，活性試劑在一段時間(通常以分鐘、小時或天的順序，通常約為60分鐘到約3天)內(nèi)以可確定且可控制的速度從傳遞載體釋放，而不是在進(jìn)入消化道或者和胃液接觸的立即分散?？蒯屗俣入S許多因素而變化。影響傳遞速度的因素包括粒度、組成、孔隙率、電荷結(jié)構(gòu)、傳遞載體和活性成分的水合程度、環(huán)境的酸度(在傳遞載體的內(nèi)部或外部)以及活性試劑在生理環(huán)境即沿消化道的具體位置中活性劑的溶解度?？蒯寗┬偷娜艹鲈囼灥牡湫蛥?shù)可以參見美國藥典標(biāo)準(zhǔn)<724>。
劑型也可以配制成在多相階段中傳遞活性試劑，由此，和一部分活性成分以第一速度釋放，至少第二部分活性成分以第二速度釋放。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，劑型可以配制成以兩相方式傳遞活性試劑，包括第一“即釋相”(一部分活性成分以上述即釋劑型的速度傳遞)，和第二“控釋相”(其中剩余的活性成分以控釋的方式釋放)，如控釋劑型中所述的。
可以包衣藥片劑或丸劑，或另外制備以形成具有延遲和/或持續(xù)作用的單位劑型，如控釋劑型和延釋單位劑型。例如，所述片劑或丸劑可以包括內(nèi)劑型和外劑型組分，后者呈覆蓋前者的層或包膜的形式。所述兩種組分可以通過腸衣分離，所述腸衣可用于抗胃中崩解，使內(nèi)部組分完整進(jìn)入十二指腸或者延緩釋放。
用于控釋活性試劑的可生物降解的聚合物包括但不限于聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
對于液體劑型，所述活性物質(zhì)或其生理上可接受的鹽任選與常用的物質(zhì)如增溶劑、乳化劑或其它助劑溶解、懸浮或乳化。用于活性組合物和相應(yīng)的生理上可接受的鹽的溶劑包括水、生理鹽溶液或醇，例如乙醇、丙二醇或丙三醇。此外，可以使用糖溶液，如葡萄糖或甘露糖醇溶液。在本發(fā)明中也可以使用所述各種溶劑的混合物。
本發(fā)明也涉及經(jīng)皮劑型。經(jīng)皮劑型可以是擴(kuò)散的經(jīng)皮系統(tǒng)(經(jīng)皮貼片)，使用液體儲庫或粘合劑包藥物基質(zhì)系統(tǒng)。其它經(jīng)皮劑型包括但不限于表面凝膠、洗液、軟膏劑、經(jīng)粘膜系統(tǒng)和裝置，離子電滲(電擴(kuò)散)傳遞系統(tǒng)。經(jīng)皮劑型也可以用于延釋和緩釋本發(fā)明的活性試劑。
本發(fā)明腸胃外給藥(尤其是注射)的藥物組合物和單位劑型通常包括上述藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選的液體載體是植物油。注射可以是例如靜脈、硬膜外、鞘內(nèi)、肌肉內(nèi)、管腔內(nèi)、氣管內(nèi)或皮下。
所述活性劑也可以以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)的形式給藥，如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體囊和多層脂質(zhì)體。脂質(zhì)體可以由各種磷脂，如膽固醇、硬脂胺或卵磷脂形成。
本發(fā)明所述活性劑也可以和可溶性聚合物如可靶向的藥物載體偶合。這種聚合物包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯?；被?、聚羥基乙基天冬氨酸氨基酚以及用棕櫚酰殘基取代的聚乙烯氧多賴氨酸。
給藥本發(fā)明所述藥物組合物或單位劑型可以通過各種途徑如口和腸道、靜脈、肌肉內(nèi)、皮下、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜(包括直腸和含服)以及通過吸入途徑給藥。優(yōu)選口或經(jīng)皮途徑(例如，分別用固體或液體制劑，或皮膚貼片)。
所述包含有效量本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型可以給動物，優(yōu)選是人服用，用于治療下尿道神經(jīng)肌肉功能不良(如E.J.McGuire《Campbell泌尿?qū)W》(“Campbell’s UROLOGY”)，第5版，616-638，1986，W.B.Saunders Company所述的)，以及患有涉及5-HT1A受體功能損傷的任何生理功能不良的患者。這種功能不良包括但不限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如抑郁、焦慮、進(jìn)食障礙、性功能障礙、成癮性等相關(guān)問題。
在本文中，術(shù)語“有效量”是指可測量的改善具體疾病的至少一種癥狀或參數(shù)的量。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述化合物治療尿道的疾病，如尿急、膀胱過度活動、尿頻增加、尿順應(yīng)性降低(膀胱儲存容量降低)、膀胱炎(包括間隙膀胱炎)、失禁、尿漏、遺尿、排尿困難、排尿躊躇以及膀胱排空困難，或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(由5-羥色胺能功能不良導(dǎo)致的)，如焦慮，抑郁，高血壓，睡眠/覺醒循環(huán)紊亂，攝食行為、性功能以及與卒中、損傷、癡呆有關(guān)及源自神經(jīng)發(fā)育、注意缺陷多動障礙(ADHD)、藥癮、停藥、腸易激綜合征有關(guān)的活動過度障礙。
本發(fā)明所述藥物組合物或單位劑型可以按照上述指導(dǎo)所述經(jīng)常規(guī)試驗確定劑量和給藥方案來施用，以獲得最佳的活性，同時將具體患者的毒性或副作用減少到最小。但是，按照本文所述指導(dǎo)書，精調(diào)這種治療方案是常規(guī)性的。
本發(fā)明活性試劑的劑量隨各種因素變化，如基本病況、個體情況、體重、性別和年齡、以及給藥方式。治療疾病的有效量可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的經(jīng)驗方法來確定，例如通過建立給藥頻率和劑量的矩陣，并比較矩陣中各點(diǎn)的實(shí)驗單位組或受試者?；颊呓o藥的精確量隨疾病的狀態(tài)和嚴(yán)重性以及患者的身體狀況而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定任何癥狀或參數(shù)的可測量改善，或者由患者向醫(yī)生報告。應(yīng)理解，尿道疾病的任何癥狀或參數(shù)的臨床或統(tǒng)計學(xué)上的顯著衰減或改善均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。臨床上顯著的衰減或改善對患者和/或醫(yī)生都是顯而易見的。
例如，一個患者同時罹患排尿困難的幾種癥狀，如尿急和排尿過度頻繁或者兩者兼有，這些可以使用本發(fā)明的方式來減少。在失禁的病例中，尿頻或不需要排尿體積的任何降低認(rèn)為是本發(fā)明治療方法有益效果。
所述藥劑的給藥量約為0.01-25mg/kg/天，優(yōu)選約0.1-10mg/kg/天，最優(yōu)選約為0.2-5mg/kg/天。應(yīng)理解，本發(fā)明藥物制劑不一定包含有效治療疾病的整個藥劑量，這種有效量可以通過服用許多這種藥物的劑量來達(dá)到。
在本發(fā)明優(yōu)先的實(shí)施方式中，所述化合物配制成膠囊或片劑，優(yōu)選包含50-200mg本發(fā)明化合物，優(yōu)選以每天總劑量50-400mg，優(yōu)選是150-250mg，最優(yōu)選是約200mg給患者服用，用于在5-HT1A受體配體治療下減輕尿失禁和功能不良。
以100重量％總藥物組合物計，腸道外給藥的藥物組合物包含約0.01-100重量％的本發(fā)明活性劑。
相比100％總重量劑型，經(jīng)皮劑型通常包含約0.01-100重量％的活性試劑。
所述藥物組合物或單位劑型可以單一日劑量給藥，或者總?cè)談┝靠梢跃謩┝渴┯?。此外，可以共施用連續(xù)施或用治療疾病的另一種化合物。例如，本發(fā)明化合物可以與多種用于治療下尿道癥狀的抗毒蕈堿藥、α1-腎上腺素能拮抗劑、5-HT1A受體拮抗劑或COX抑制劑或其NO釋放衍生物聯(lián)合施用。抗毒蕈堿藥、α1-腎上腺素能拮抗劑、5-HT1A受體拮抗劑或COX抑制劑或其NO釋放衍生物的例子如上所述，但并不限于此。
對于所述化合物是單獨(dú)劑量制劑的聯(lián)合治療，所述化合物可以同時施用，或者以分開的交叉時間施用。例如，本發(fā)明化合物可以在早晨施用，并在晚上施用抗毒蕈堿化合物，或者反之亦然。也可以以具體的間隔施用其它化合物。施用的順序取決于各種因素，如年齡、體重、性別和患者的醫(yī)學(xué)狀況，待治療疾病的嚴(yán)重性和病因?qū)W、給藥途徑、患者的腎和肝功能、患者的治療史以及患者的反應(yīng)性。給藥順序可以精調(diào)，根據(jù)本文所述的指導(dǎo)這種微調(diào)是常規(guī)性的。
使用的治療方法不打算受理論約束，但是認(rèn)為施用5-HT1A受體拮抗劑可防止不需要的骶反射活性和/或控制排尿的皮層機(jī)理。因此，可以使用本發(fā)明的化合物治療范圍廣的下尿道神經(jīng)肌肉功能障礙，包括但不限于排尿困難、失禁和遺尿(膀胱過度活動)。排尿困難包括尿頻、夜尿、尿急、尿順應(yīng)性降低(膀胱儲存容量降低)、膀胱排空困難，即在排尿過程中排出的尿是亞最佳體積。失禁綜合征包括應(yīng)力性尿失禁、緊迫性尿失禁和遺尿性尿失禁，以及混合形式的尿失禁。遺尿是指在晚上或睡眠中的不自覺排尿。
本發(fā)明所述化合物也可以用于治療5-羥色胺能功能不良引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
以下實(shí)施例表示上述通式I所示化合物的典型合成方法。這些實(shí)施例僅用于說明，決不是以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以容易購得所述試劑和原料。
實(shí)施例1 1-[4-環(huán)己基-3-(2-氟代苯基)-4-甲氧基丁基]-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪1-環(huán)己基-2-(2-氟代苯基)乙酮(化合物1a)通過注射器向36ml氯化2-氟代芐基鋅(0.5M溶膠，在THF中)和0.008g二氯二(三苯基膦)-鈀(II)在0℃下攪拌的混合物中滴加2.14ml環(huán)己烷羰基氯。之后，在室溫下將所述反應(yīng)混合物攪拌4小時，用飽和的氯化銨水溶液(25ml)驟冷，用20ml EtOAc提取，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸干，得到3.52g標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，它可以用在以下步驟中，無需進(jìn)一步純化。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.10-2.05(m，10H)，2.47(tt，1H)，3.77(s，2H)，6.97-7.32(m，4H)4-環(huán)己基-4-氧-3-(2-氟代苯基)-丁醛二乙基乙縮醛(化合物1b)將5.02g化合物1a在136ml甲苯中的溶液加熱回流，通過蒸餾除去水來回收35ml甲苯。之后，加入3.18g叔丁氧化鉀，并在回流下繼續(xù)攪拌30分鐘。將所述反應(yīng)混合物冷卻至80℃，并加入4.27ml 2-溴代乙縮醛二乙基乙縮醛?；亓?8小時之后，將所述反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用飽和的氯化銨水溶液(30ml)驟冷，用30ml EtOAc提取，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸干，得到粗產(chǎn)物，通過急驟色譜法純化(石油醚-EtOAc 92.5∶7.5)，得到2.97g純的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.00-2.10(m，17H)，2.20-2.52(m，2H)，3.30-3.72(m，4H)，4.25-4.45(m，2H)，6.90-7.35(m，4H)4-環(huán)己基-3-(2-氟代苯基)-4-羥基丁醛二乙基乙縮醛(上TLC Rf非對映體(化合物1c)4-環(huán)己基-3-(2-氟代苯基)-4-羥基丁醛二乙基乙縮醛下TLC Rf非對映體在0℃下向0.84g化合物1b的25ml MeOH中攪拌的溶液中加入0.095gNaBH4，并在室溫下攪拌所述混合物5小時。蒸發(fā)溶劑，并用H2O(15ml)提取所述反應(yīng)粗產(chǎn)物，并用EtOAc提取(2×15ml)。分離所述有機(jī)層，用洗滌鹽水(2×15ml)向0.84g化合物1b，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸干，得到粗產(chǎn)物，通過急驟色譜法純化(石油醚-EtOAc，梯度從92∶8到85∶15)，得到化合物1c(上Rf)(0.56g，63％)以及低Rf的相應(yīng)化合物。TLC洗脫液石油醚-EtOAc 9∶1。
1c1H-NMR(CDCl3，δ)0.90-1.35(m，12H)，1.50-1.95(m，5H和0H)，2.00-2.10(m，2H)，3.25-3.75(m，6H)，4.25(t，1H)，6.95-7.30(m，3H)，7.40-7.55(m，1H)4-環(huán)己基-3-(2-氟代苯基)-4-甲氧基丁醛二乙基乙縮醛(化合物1d)在室溫下向0.514g化合物1c的2ml無水DMF中攪拌的溶液中加入0.091g 60％ NaH。在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合物1小時，然后加入0.142ml甲基碘，并在室溫下攪拌所得混合物2小時。之后，將所述反應(yīng)混合物傾入水(30ml)中，用2×20ml EtOAc提取，洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸干，得到0.50g標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物，它可以用于以下步驟中，無需進(jìn)一步純化。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.90-1.40(m，12H)，1.50-1.90(m，5H)，1.92-2.20(m，2H)，3.05(t，1H)，3.20(s，3H)，3.20-3.70(m，5H)，4.05-4.18(m，1H)，6.90-7.20(m，3H)，7.40-7.55(m，1H)4-環(huán)己基-3-(2-氟代苯基)-4-甲氧基丁醛(化合物1e)在室溫下攪拌0.502g化合物1d、3.5ml 50％三氟乙酸水溶液和7mlCH2Cl2的混合物2小時，然后用8ml CH2Cl2稀釋。分離所述有機(jī)層，用洗水(2×15ml)滌鹽，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸干，得到粗產(chǎn)物(0.365g)，它可以用在下一步中，無需進(jìn)一步純化。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.95-1.40(m，6H)，1.41-2.00(m，5H)，2.65-2.95(m，2H)，3.05-3.15(m，1H)，3.35，3.37(2s，3H)，3.70-3.90(m，1H)，6.90-7.25(m，3H)，7.40-7.55(m，1H)，9.65(s，1H)1-[4-環(huán)己基-3-(2-氟-苯基)-4-甲氧基丁基]-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪在室溫下攪拌0.212g化合物1e、0.237g 1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪HCl、0.24g三乙酸基硼氫化鈉、0.11ml AcOH和6ml CH2Cl2的混合物1小時，靜止過夜，用20％Na2CO3水溶液堿化。分離所述有機(jī)層，用鹽水(2×30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸干，得到粗產(chǎn)物(0.46g)，通過急驟色譜法純化(石油醚-EtOAc 7∶3)，得到標(biāo)題化合物(0.25g；62％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.95-1.30(m，6H)，1.55-2.50(m，9H)，2.45-270(m，4H)，3.00-3.20(m，5H)，3.20-3.38(m，4H)，435(q，2H)，6.85-7.20(m，7H)，7.40-7.55(m，1H)實(shí)施例2 1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[4-氧-3-(2-三氟甲氧基苯基)-戊基]-哌嗪1-(2-三氟甲氧基苯基)-丙烷-2-酮(化合物2a)在回流條件下攪拌1.9g 1-(2-三氟甲氧基)-苯甲醛、4ml EtOH、1.3ml96％2-硝基乙烷和0.10ml n-丁胺的溶液18小時。之后，用H2O稀釋，用EtOAc(2×30ml)提取，用H2O(2×30ml)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空中蒸發(fā)，得到2.47g 橙色油，通過急驟色譜法純化(PE-EtOAc 100∶5)。蒸發(fā)收集的餾分，得到1.60g 2-硝基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-丙-2-烯，為淡黃色油。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.35(s，3H)，7.30-7.55(m，4H)，8.10(s，1H)在回流條件下加熱1.6g上述化合物、0.024g Fe(ClO4)3、3.0g Fe、6mlH2O的混合物，并攪拌7.5小時。在室溫下靜置過夜之后加入2.80ml 37％ HCl，加熱1小時。冷卻之后，用EtOAc(3×40ml)提取所述混合物，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(1.28g)，為橙色油。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.22(s，3H)，3.77(s，2H)，7.15-7.40(m，4H)4-氧-3-(2-三氟甲氧基苯基)-戊醛二乙基乙縮醛(化合物2b)在氮?dú)鈿饬髦?，?分鐘內(nèi)tmk 1.87g 60％NaH油性分散體r在10ml無水DMF的懸浮液中滴加化合物2a在15ml DMF中的溶液，并在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合物3小時。靜止過夜之后，加入0.447g 2-溴代乙醛二乙基乙縮醛(97％)的5ml DMF溶液；在室溫下攪拌所述混合物30分鐘，然后在80℃下攪拌3小時。之后，用水(250ml)稀釋所述混合物，并用HCl 2N酸化，用Et2O(3×50ml)提取，用水(40ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(褐色油)，通過急驟色譜法純化(PE-EtOAc 100∶2)，得到1.44g化合物2b，為淡黃色油。
1H-NMR(CDDl3，δ)1.08-1.32(m，6H)，1.75-1.95(m，1H)，2.08(s，3H)，2.35-2.60(m，1H)，3.20-3.80(m，4H)，4.20-4.40(2H)，7.15-7.35(4H)
4-氧-3-(2-三氟甲氧基己基(henyl))-戊醛(化合物2c)按照化合物1e所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物2b代替化合物1d。經(jīng)過普通工藝步驟之后，得到標(biāo)題化合物(99％)，并在下一步中無需進(jìn)一步純化即可使用。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.12(s，3H)，2.58(dd，1H)，3.40(dd，1H)，4.61(dd，1H)，7.11-7.40(m，4H)，9.75(s，1H)1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[4-氧-3-(2-三氟甲氧基苯基)-戊基]-哌嗪按照實(shí)施例1的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物2c代替化合物1e，并用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。通過急驟色譜法(PE-EtOAc 7∶3)純化得到標(biāo)題化合物(60％)。油。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.65-1.85(m，1H)，2.10(s，3H)，2.25-2.45(m，3H)，2.50-2.70(m，4H)，2.85-3.10(m，4H)，3.82(s，3H)，4.15-4.31(m，1H)，6.50-6.68(m，2H)，6.78-6.90(m，1H)，7.20-7.35(m，4H)實(shí)施例3 1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[4-羥基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-戊基]-哌嗪使用化合物1c所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用實(shí)施例2所述化合物代替化合物1b作為原料。經(jīng)過普通工藝步驟之后，分離所述標(biāo)題化合物(93.1％)，通過LC表征為非對映體混合物(RS；SR-RS，RS 78.8∶20.5)。LC純度98.6％1H-NMR(CDCl3，δ)0.95；1.07(2d，3H)，1.80-2.10(m，2H)，2.35-2.50(m，2H)，2.60-2.85(m，4H)，2.92-3.18(m，4H)，3.18-3.35(m，1H)，3.80(s，3H)，4.00-4.20(m，1H)，4.60-6.10(b，1H)，6.50-6.70(m，2H)，6.78-6.95(m，1H)，7.15-7.35(m，3H)，7.60-7.75(m，1H)實(shí)施例4 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-氧-3-(2-三氟甲氧基苯基)-戊基]-哌嗪按照實(shí)施例1的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物2c代替化合物1e，并使用1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。通過急驟色譜法(PE-EtOAc 7∶3)純化得到標(biāo)題化合物(33％)。油。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.65-1.85(m，1H)，2.10(s，3H)，2.25-2.40(m，3H)，2.50-2.70(m，4H)，2.90-3.15(m，4H)，4.18-4.40(m，4H)，6.48-6.65(m，2H)，6.70-6.82(m，1H)，7.20-7.35(m，4H)實(shí)施例5 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-羥基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-戊基]-哌嗪使用化合物1c所述方法合成標(biāo)題化合物，但使用實(shí)施例4的化合物代替化合物1b作為原料。經(jīng)過普通工藝步驟之后，分離標(biāo)題化合物(92.7％)，并用LC表征為非對映體混合物(RS，SR-RS，RS 72.9∶19.4)。LC純度92.3％。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.95；1.07(2d，3H)，1.80 2.15(m，2H)，2.30-2.50(m，2H)，2.60-2.85(m，4H)，3.00-3.20(m，4H)，3.20-3.40(m，1H)，4.00-4.15(m，1H)，4.15-4.40(m，4H)，4.60-6.20(b，1H)，6.45-6.65(m，2H)，6.65-6.85(m，1H)，7.15-7.30(m，3H)，7.60-7.75(m，1H)實(shí)施例6 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-羥基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-己基]-哌嗪2-烯丙基-2-(2-三氟甲氧基苯基)乙腈(化合物6a)向-78℃下冷卻的THF中的2.74ml 2M LDA溶液中滴加在20ml THF中的2-(2-三氟甲氧基苯基)乙腈；在相同溫度下攪拌所述混合物10分鐘。之后，加入0.474ml烯丙基溴和0.446g HMPTA的混合物，并在-78℃下攪拌所述反應(yīng)物2小時，然后，自然加熱至室溫。靜止過夜之后，用飽和的NH4Cl水溶液驟冷，并用EtOAc提取。將所述混合的提取物干燥(Na2SO4)并蒸干。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(PE-EtOAc 95∶5)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淡黃色油(1.015g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.60(t，2H)，4.15-4.26(m，1H)，5.16-5.29(m，2H)，5.79-5.91(m，1H)，7.28-7.41(m，3H)，7.51-7.67(m，1H)。
2-(2-三氟甲氧基苯基)-戊-4-烯醛(化合物6b)在10分鐘內(nèi)，在室溫下向0.88g化合物6a的無水甲苯(50ml)溶液中滴加4.01ml DIBAL-H(2M溶液，在甲苯中)。在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合物2小時，用0.01N HCl稀釋，用EtOAc提取(2×50ml)；用水洗滌混合的提取物，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸干。得到呈淡黃色油的化合物6b，在下一步中無需進(jìn)一步純化即可使用。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.49-2.68(m，1H)，2.80-2.95(m，1H)，4.02-4.15(m，1H)，5.12-5.26(m，2H)，5.75-5.85(m，1H)，7.28-7.37(m，4H)，9.75(bs，1H)2-[1-[3-丁烯基-1-(2-三氟甲氧基苯基)]]-1，3-二氧戊環(huán)(化合物6c)在回流條件下攪拌0.72g化合物6b、0.052g p-甲苯磺酸一水合物、0.328ml乙二醇在30ml甲苯中的溶液8小時。之后，在真空中蒸發(fā)除去溶劑，用EtOAc和NaHCO3水溶液稀釋；分離所述有機(jī)層，Na2SO4干燥并在真空中蒸干。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(PE-EtOAc 95∶5)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淡黃色油(0.85g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.39-2.51(m，1H)，2.52-2.79(m，1H)，3.46-3.57(m，1H)，3.80-3.92(m，4H)，4.88-4.95(m，2H)，4.96-5.12(m，1H)，5.72-5.81(m，1H)，7.21-7.33(m，3H)，7.33-7-45(m，1H)。
3-[1，3-二噁戊烷-2-基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)]丙醛(化合物6d)往0.31g化合物6c、10ml Et2O和10ml H2O的劇烈攪拌的雙相混合物中加入0.196ml OsO4，之后在20分鐘內(nèi)加入等份的3.6g NaIO4。6小時之后，分離所述有機(jī)層，用Et2O提取所述水層。干燥(Na2SO4)所述混合的有機(jī)層并在真空中蒸干。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(PE-EtOAc 8)，得到0.311g標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.52-2.69(m，1H)，2.88-3.03(m，1H)，3.81-3.93(m，4H)，3.94-4.15(m，1H)，5.03-5.08(m，1H)，7.22-7.38(m，3H)，7.39-7-55(m，1H)，9.76(bs，1H)。
1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英芑-5-基)-4-[3-(1，3-二噁戊烷-2-基)-3-(2-三氟甲氧基苯基)-丙基]-哌嗪(化合物6e)按照實(shí)施例1化合物所述的步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物6d代替化合物1e并使用1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。通過急驟色譜法(PE-EtOAc 1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(61％)。油。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.80-2.01(m，1H)，2.02-2.44(m，3H)，2.45-2.71(m，4H)，2.92-3.07(m 4H)，3.41-3.61(m，1H)，3.81-3.93(m，4H)，4.21-4.39(m，4H)，5.01-5.05(m，1H)，6.49-6.57(m，2H)，6.71-6.82(m，1H)，7.21-7.39(m，3H)，7.41-7-58(m，1H)。
1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-[3-甲酸基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-丙基]-哌嗪(化合物6f)在回流下攪拌0.12g化合物6e、0.005g 4-甲苯磺酸一水合物、1ml H2O和7ml二噁烷的混合物24小時。之后，在真空中蒸發(fā)除去溶劑，所述殘留物用EtOAc和NaOH水溶液稀釋；分離所述有機(jī)層，Na2SO4干燥并在真空中蒸干。由此得到的淡黃色油無需進(jìn)一步純化即可用在下一步中。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.79-1.99(m，1H)，2.25-2.49(m，3H)，2.50-2.71(m，4H)，2.91-3.12(m 4H)，4.07-4.15(m，1H)，4.16-4.39(m，4H)，6.48-6.61(m，2H)，6.73-6.86(m，1H)，7.20-7.38(m，3H)，9.81(bs，1H)。
4，4-二乙氧基-2-(2-三氟甲氧基苯基)-丁腈(化合物6g)按照化合物6a所述步驟合成標(biāo)題化合物，但使用2-溴代乙醛二乙基乙縮醛代替烯丙基溴。在2小時內(nèi)自然加熱室溫之后，所述反應(yīng)混合物再回流2小時。經(jīng)過普通工藝步驟之后，所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(PE-EtOAc 95∶5)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(47.7％)，為淡黃色油。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.12-1.35(m，6H)，2.07-2.27(m，2H)，3.50-3.71(m，4H)，4.22-4.38(m 1H)，4.65-4.71(m，1H)，7.19-7.48(m，3H)，7.49-7.63(m，1H)。
4-氧-2-(2-三氟甲氧基苯基)-丁腈(化合物6h)按照化合物1e所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物6g代替化合物1d。進(jìn)行普通工藝步驟之后，所得標(biāo)題化合物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.98-3.31(m，2H)，4.65-4.78(m 1H)，4.65-4.71(m，1H)，7.22-7.49(m，3H)，7.51-7.66(m，1H)，9.81(bs，1H)。
1-[3-氰基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-丙基]-4-(2，3-二氫苯并-1，4-二噁英-5-基)-哌嗪(化合物6i)按照實(shí)施例1的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物6h代替化合物1e，并使用1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。通過急驟色譜法(PE-EtOAc 1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(93％)。油。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.99-2.14(m，1H)，2.49-2.71(m，3H)，3.01-3.19(m，4H)，4.20-4.38(m 4H)，4.40-4.55(m，1H)，6.49-6.65(m，3H)，6.72-6.88(m，1H)，7.24-7.41(m，3H)，7.52-7.68(m，1H)。
1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-[3-甲酰基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-丙基]-哌嗪(化合物6f)在-78℃下，向0.414g化合物6I的無水CH2Cl2(50ml)溶液中滴加1.2ml1M DIBAL-H的甲苯溶液。使所述反應(yīng)物升溫，并攪拌過夜；之后，用水稀釋，并用CH2Cl2(2×50ml)提取，用H2O洗滌所述混合的提取物，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸干。通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH 95∶5)純化，得到標(biāo)題化合物(0.23g；55.3％)。油。
1-[5-(1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-羥基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-己基]-哌嗪向0-5℃下冷卻的0.1g化合物6f在10ml THF中的溶液中滴加1M溴化乙基鎂的THF(0.888ml)溶液。將所述反應(yīng)混合物升至室溫，并在相同溫度下攪拌3小時。之后，用飽和的NH4Cl水溶液驟冷，堿化并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)所述混合的提取物并蒸干。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(CH2Cl2-MeOH/NH397∶3)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色透明油(84.4％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.86-0.99(m，3H)，1.21-1.35(m，2H)，1.36-1.65(m，1H)，1.66-1.89(m，1H)1.90-2.21(m，2H)，2.25-2.95(m，6H)，2.96-3.27(m 4H)，3.61-3.80(m，1H)，4.21-4.41(m，4H)，6.49-6.61(m，2H)，6.65-6.86(m，1H)，7.15-7.39(m，4H)。+＝481.6
實(shí)施例7 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-羥基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-己-5-烯炔基]-哌嗪按照實(shí)施例6的化合物所述的相同步驟制備得到標(biāo)題產(chǎn)物，但使用化合物6f和溴化乙烯基鎂(1M，在THF中)代替溴化乙基鎂(在THF中)。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(CH2Cl2-MeOH/NH395∶5)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色透明油(42.6％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.76-1.98(m，1H)1.99-2.28(m，1H)，2.29-2.51(m，2H)，2.52-2.89(m 4H)，2.89-3.25(m，6H)，4.20-4.43(m，4H)，4.65-5.31(m，3H)，5.61-5.70(m，1H)，6.49-6.62(m，2H)，6.70-6.89(m，1H)，7.15-7.42(m，4H)。+＝479.5實(shí)施例8 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-羥基-5-甲基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-己基]-哌嗪按照實(shí)施例6的化合物所述的相同步驟得到標(biāo)題產(chǎn)物，但使用化合物6f和氯化異丙基鎂(2M，在THF中)代替氯化乙基鎂(在THF中)。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(CH2Cl2-MeOH/NH397∶3)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色透明油(30.9％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.78-0.98(m，6H)1.15-1.45(m，2H)，1.71-1.91(m，2H)，1.92-2.19(m，1H)，2.25-2.51(m 2H)，2.52-2.95(m，4H)，3.01-3.29(m，5H)，3.51-3.72(m，1H)，4.19-4.40(m，4H)，6.47-6.63(m，2H)，6.67-6.87(m，1H)，7.15-7.41(m，4H)。+＝495.6實(shí)施例9 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-甲氧基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-5-己烯基]-哌嗪4，4-二乙氧基-2-(2-三氟甲氧基苯基)-丁醛(化合物9a)按照化合物6f(備選方法)所述步驟得到標(biāo)題化合物，但是使用化合物6f代替化合物6I，作為原料。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(CH2Cl2-MeOH 99∶1)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色透明油(41.9％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.11-1.34(m，6H)；1.85-2.04(m，1H)；2.41-2.62(m，1H)；3.34-3.77(m，4H)；4.08-4.19(m，1H)；4.39-4.51(m，1H)；7.19-7.42(m，4H)；9.66(s，1H)。
6，6-二乙氧基-4-(2-三氟甲氧基苯基)-己-1-烯-3-醇(化合物9b)按照實(shí)施例6的化合物所述的相同步驟得到標(biāo)題產(chǎn)物，但使用溴化乙烯基鎂(1M，在THF中)代替溴化乙基鎂(在THF中)，并使用化合物9a為原料。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(PE-EtOAc 4∶6)。產(chǎn)率63.1％。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.04-1.32(m，6H)；1.93-2.09(m，1H)；2.01-2.39(m，1H)；2.51(bs，1H)；3.28-3.75(m；5H)；4.18-4.36(m，2H)；5.01-5.22(m，2H)；5.67-5.87(m，1H)；7.14-7.43(m，4H)。
4-甲氧基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-丁烯-3-醛二乙基乙縮醛(化合物9c)如化合物1d所述合成標(biāo)題化合物，使用化合物9b代替化合物1c作為原料。所述粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.01-1.42(m，6H)；1.86-2.04(m，1H)；2.24-2.43(m，1H)；3.24(s，3H)；3.30-3.79(m，6H)；4.13-4.28(m，1H)；4.98-5.17(m，2H)；5.50-5.71(m，1H)；7.13-7.29(m，3H)；7.31-7.48(m，1H)。
4-甲氧基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-丁-3-烯醛(化合物9d)按照化合物1e所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物9c代替化合物1d。進(jìn)行普通工藝步驟之后，所得標(biāo)題化合物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.58-2.76(m，1H)；2.81-3.06(m，1H)；3.24(s，3H)；3.59-3.72(m，1H)；3.73-3.91(m，1H)；4.99-5.17(m，2H)；5.43-5.67(m，1H)；7.13-7.41(m，4H)；9.61-9.69(m，1H)。
1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-甲氧基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-5-己烯基]-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用化合物9d代替化合物1e和1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。進(jìn)行急驟色譜法(PE-丙酮6∶4)之后的產(chǎn)率為為34.5％。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.74-1.93(m，1H)；2.09-2.42(m，3H)；2.48-2.71(m，4H)；2.89-3.28(m，4H)；3.18-3.31(m，4H)；3.54-3.68(m，1H)；4.17-4.38(m，4H)；4.96-5.30(m，2H)；5.47-5.68(m，1H)；6.47-6.63(m，2H)；6.71-6.85(m，1H)；7.12-7.31(m，3H)；7.32-7.48(m，1H)。
實(shí)施例10 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[(4-甲氧基-3-苯基)-庚基]-哌嗪4-氧-3-苯基庚醛二乙基乙縮醛(化合物10a)按照化合物2b所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用1-苯基-2-戊酮代替化合物2a。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(EtOAc-PE 95∶5)。產(chǎn)率59.2％。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.78-0.88(m，3H)，1.10-1.31(m，8H)，1.42-1.72(m，2H)，2.38-2.50(m，3H)，3.31-3.90(m，4H)，4.18-4.35(m，1H)，7.05-7.42(m，5H)。
4-羥基-3-苯基庚醛二乙基乙縮醛(化合物10b)按照化合物1c所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物10a代替化合物1b。經(jīng)過普通工藝步驟之后，所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(EtOAc-PE2∶8)。產(chǎn)率73.3％。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.70-0.82(m，3H)，0.90-1.48(m，12H)，2.10-2.57(m，2H)，3.32-3.94(m，4H)，4.08-4.30(m，1H)，5.18-5.35(m，1H)，7.05-7.42(m，5H)。
4-甲氧基-3-苯基庚醛二乙基乙縮醛(化合物10c)按照化合物1d所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物10b代替化合物1c。標(biāo)題產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.70-0.82(m，3H)，1.02-1.48(m，12H)，2.02-2.15(m，1H)，2.95-3.01(m，1H)，3.20-3.80(m，7H)，4.15-4.35(m，1H)，7.05-7.42(m，5H)。
4-甲氧基-3-苯基庚醛(化合物10d)按照化合物1e所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物10c代替化合物1c。標(biāo)題產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.70-1.59(m，7H)，2.81-2.95(m，2H)，3.22-3.61(m，5H)，7.05-7.42(m，5H)。9.75(s，1H)1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[(4-甲氧基-3-苯基)-庚基]-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物10d代替化合物1e，并使用1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。進(jìn)行急驟色譜法(EtOAc-PE-MeOH/NH31∶1∶0.2-8∶2∶0.2)之后的產(chǎn)率為39.5％。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.78-0.91(m，3H)，1.20-1.48(m，4H)，1.90-2.07(m，2H)，2.19-2.33(m，2H)，2.50-2.68(m，4H)，2.80-2.91(m，1H)，2.99-3.12(m，4H)，3.18-3.30(m，1H)，3.35(s，3H)，4.20-4.38(m，4H)，6.48-6.62(m，2H)，6.78(s，1H)，7.25-7.33(m，5H)。
實(shí)施例11 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[(4-甲氧基-3-苯基)-戊基]-哌嗪4-氧-3-苯基戊醛二乙基乙縮醛(化合物11a)使用化合物2b所述的方法制備標(biāo)題化合物，但使用1-苯基丙酮(市售的)代替化合物2a。所述粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。產(chǎn)率93％。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.10-1.25(m，6H)，1.82-2.17(m，4H)，2.32-2.50(m，1H)，3.30-3.70(m，4H)，3.82(t，1H)，4.23-4.33(m，1H)，7.15-7.39(m，5H)。
4-羥基-3-苯基戊醛二乙基乙縮醛(化合物11b)按照化合物1c所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物11a代替化合物1b。經(jīng)過普通工藝步驟之后，所述粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。產(chǎn)率60％。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.00-1.32(m，9H)，2.05-2.15(m，1H)，1.89-2.17(m，2H)，2.68-2.81(m，1H)，3.28-3.71(m，4H)，3.82-4.02(m，1H)，4.15-4.26(m，1H)，7.12-7.41(m，5H)。
4-甲氧基-3-苯基戊醛二乙基乙縮醛(化合物11c)使用化合物1d所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物11b代替化合物1c。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(EtOAc 5-PE 95)。
4-甲氧基-3-苯基戊醛(化合物11d)按照化合物1e所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物11c代替化合物1d。標(biāo)題產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可下一步中。
1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[(4-甲氧基-3-苯基)-戊基]-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物9d代替化合物1e，并使用1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。進(jìn)行急驟色譜法(EtOAc-PE-MeOH/NH38∶2∶0.1-8∶2∶0.3)之后的產(chǎn)率為15.5％。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.04(d，3H)，1.88-2.05(m，2H)，2.18-2.31(m，2H)，2.50-2.68(m，4H)，2.73-2.85(m，1H)，2.97-3.12(m，4H)，3.30(s，3H)，3.42-3.50(m，1H)，4.18-4.38(m，4H)，6.48-6.62(m，2H)，6.71-6.82(t，1H)，7.15-7.33(m，5H)。
實(shí)施例12 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[(4-丙氧基-3-苯基)-庚基]-哌嗪4-丙氧基-3-苯基庚醛(化合物12a)使用化合物1d所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物10b代替化合物1c。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(EtOAc 5-PE 95)。
4-丙氧基-3-苯基庚醛(化合物12b)使用化合物1d所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物12a代替化合物1c。所述粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[(4-甲氧基-3-苯基)-庚基]-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物12b代替化合物1e，并使用1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英噁英-5-基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。進(jìn)行急驟色譜法(EtOAc-PE-MeOH/NH34∶6∶0.1-EtOAc-MeOH/NH397∶3)之后的產(chǎn)率為9.5％.
1H-NMR(CDCl3，δ)0.72-0.92(m，6H)，1.15-1.61(m，6H)，1.89-2.08(m，2H)，2.18-2.31(m，2H)，2.50-2.68(m，4H)，2.78-2.92(m，1H)，2.97-3.12(m，4H)，3.28-3.43(m，3H)，4.18-4.38(m，4H)，6.48-6.62(m，2H)，6.71-6.82(t，1H)，7.15-7.33(m，5H)。
實(shí)施例13 1-[3-(2-氰基苯基)-4-環(huán)己基-4-氧丁基]-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪2-(2-環(huán)己基-2-氧乙基)-苯并腈(化合物13a)向0.47g 2-芐基腈的4ml THF的溶液中加入0.535ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，并在-78℃下冷卻所述混合物；在5分鐘內(nèi)在THF中滴加2.22ml 2M LDA的溶液，然后在相同溫度下攪拌所述反應(yīng)混合物15分鐘。接著在4ml THF中滴加0.757g N-甲基-N-甲氧基環(huán)己烷碳酰胺。1小時之后，在-78℃下攪拌，用10％NH4Cl水溶膠驟冷所述反應(yīng)混合物。將所述溫度升至室溫，并用EtOAc(2×20ml)提取所述混合物，用30ml鹽水洗滌，Na2SO4干燥并在真空中蒸干。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE-EtOAc 85∶15-1∶1)純化，得到0.34g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.10-2.05(m，10H)；2.45-2.602(m，1H)；4,00(m，2H)；7.20-7.43(m，2H)；7.48-7.70(m，2H)；3-(2-氰基苯基)-4-環(huán)己基-4-氧丁醛二乙基乙縮醛e(化合物13b)使用化合物2b所述的方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物13a代替化合物2a。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(甲苯-EtOAc 97∶3)。產(chǎn)率39.1％。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.05-1.90(m，15H)；1.90-2.05(m，2H)；2.32-2.60(m，2H)；3.20-3.70(m，4H)；4.30(t，1H)；4.55(t，1H)；7.30-7.45(m，2H)；7.55(dd，1H)；7.68(dd，1H)3-(2-氰基苯基)-4-環(huán)己基-4-氧丁醛(化合物13c)使用化合物1d所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物13b代替化合物1c。所述粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.00-1.90(m，10H)；2.05-2.15(m，1H)；2.35-2.50(m，1H)；2.70(dd，1H)；3.45(dd，1H)；4.85(dd，1H)；7.25(dd，1H)；7.30-7.40(m，1H)；7.50-7.60(m，1H)；7.75(dd，1H)1-[3-(2-氰基苯基)-4-環(huán)己基-4-氧丁基]-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物13c代替化合物1e，并使用1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(PE∶EtOAc 6∶4)，得到標(biāo)題化合物(79.5％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.10-2.10(m，11H)；2.20-2.50(m，4H)；2.50-2.75(m，4H)；2.92-3.20(m，4H)；4.20-4.38(m，4H)；4.55(t，1H)；6.48-6.65(m，2H)；6.70-6.85(m，1H)；7.30-7.45(m，2H)；7.45-7.60(m，1H)；7.65-7.75(m，1H)實(shí)施例14 (RS，SR)-1-[3-(2-氰基苯基)-4-環(huán)己基-4-羥基丁基]-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪使用化合物1c所述方法合成標(biāo)題化合物，但使用實(shí)施例14的化合物代替化合物1b。經(jīng)過普通工藝步驟之后，所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE-EtOAc-NH3/MeOH 65∶35∶3)純化，得到標(biāo)題化合物(70.5％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.80-1.40(m，7H)；1.45-1.80(m，5H)；1.85-2.05(m，1H)；2.20-2.50(m，2H)；2.50-2.80(m，4H)；2.95-3.20(m，4H)；3.30-3.50(m，1H)；3.50-3.65(m，1H)；4.20-4.40(m，4H)；4.40-5.90(bs，1H)；6.50-6.67(m，2H)；6.70-6.85(m，1H)；7.20-7.40(m，1H)；7.50-7.68(m，2H)；7.93-8.08(m，1H)
實(shí)施例14a (RS)-1-[3-(2-氰基苯基)-4-環(huán)己基-4-羥基丁基]-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪(室溫下的對映體＝30.298分鐘。)通過使用Chiralpak AD(0.46×25cm)并用n-己烷-EtOH 95∶5洗脫(流速＝1ml/min；探測器UV 254nm)的手性柱色譜法分離實(shí)施例14的化合物，得到這種化合物。
實(shí)施例14b (SR)-1-[3-(2-氰基苯基)-4-環(huán)己基-4-羥基丁基]-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪(室溫下的對映體＝34.834分鐘)通過使用Chiralpak AD(0.46×25cm)并用n-己烷-EtOH 95∶5洗脫(流速＝1ml/min；探測器UV 254nm)的手性柱色譜法分離實(shí)施例14的化合物，得到這種化合物。
實(shí)施例15 1-[3-(2-氰基苯基)-4-環(huán)己基-4-氧丁基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物13c代替化合物1e，并使用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(PE∶EtOAc 6∶4)，得到標(biāo)題化合物(82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-2.10(m，11H)；2.15-2.75(m，8H)；2.75-3.15(m，4H)；3.90(s，3H)；4.55(t，1H)；6.50-6.70(m，2H)；6.80-6.95(m，1H)；7.30-7.42(m，2H)；7.45-7.60(m，1H)；7.60-7.72(m，1H)實(shí)施例16 1-[3-(2-氰基苯基)-4-環(huán)己基-4-羥基丁基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪使用化合物1c所述方法合成標(biāo)題化合物，但是使用實(shí)施例14的化合物代替化合物1b。經(jīng)過普通工藝步驟之后，所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(PE-EtOAc-NH3/MeOH 65∶35∶3)，得到標(biāo)題化合物(51.3％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.90-1.20(m，6H)；1.40-1.85(m，5H)；1.90-2.10(m，2H)；2.20-2.45(m，2H)；2.50-2.85(m，4H)；2.90-3.15(m，4H)；3.32-3.50(m，1H)3.50-3.65(m，1H)；3.95(s，3H)；4.60-5.20(bs，1H)；6.55-6.68(m，2H)；6.80-6.92(m，1H)；7.28-7.36(m，1H)；7.45-7.68(m，2H)；7.95-8.05(m，1H)實(shí)施例17 1-(4-環(huán)己基-4-甲氧基-3-苯基丁基)-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪4，4-二甲氧基-2-苯基丁腈(化合物17a)按照化合物6b所述步驟合成標(biāo)題化合物，但使用2-溴代乙醛二甲基乙縮醛代替烯丙基溴，并使用苯乙腈代替2-三氟甲氧基苯乙腈。在2小時內(nèi)自然加熱至室溫之后，所述反應(yīng)混合物再回流2小時。經(jīng)過普通工藝步驟之后，所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(PE-EtOAc 9∶1)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(72.1％)，為淡黃色油。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.02-2.36(m，2H)；3.39(d，6H)；3.76-4.01(m，1H)；4.41-4.54(m，1H)；7.30-7.48(m，5H)。
4，4-二甲氧基-2-苯基丁醛(化合物17b)按照化合物6f所述步驟(備選方法)得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物17a代替化合物6I。進(jìn)行普通工藝步驟之后，所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(CH2Cl2-EtOAc 95∶5)純化，得到標(biāo)題化合物(73.2％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.83-2.02(m，1H)；2.39-2.58(m，1H)；3.32(d，6H)；3.66-3.81(m，1H)；4.23-4.38(m，1H)；7.07-7.48(m，5H)；9.61-9.70(m，1H)。
4-環(huán)己基-4-羥基-3-苯基丁醛二甲基乙縮醛(化合物17c)按照實(shí)施例6的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物17b代替化合物6f，并使用氯化環(huán)己基鎂(2M溶膠，在THF中)代替氯化乙基鎂。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(CH2Cl2-丙酮9∶1)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。(55％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.97-2.09(m，12H)；2.27-2.45(m，1H)；2.88-3.03(m，1H)；3.31(d，6H)；3.41-3.53(m，1H)；4.11-4.22(m，1H)；7.21-7.43(m，5H)。
所述OH信號不可檢測。
4-環(huán)己基-4-甲氧基-3-苯基丁醛二甲基乙縮醛(化合物17d)如化合物1d所述合成標(biāo)題化合物，但是使用原料化合物17c代替化合物1c。用E2O提取之后，所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(PE-EtOAc 8∶2)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。(71.4％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.98-1.37(m，6H)；1.49-1.988m，6H)；2.17-2.33(m，1H)；2.82-3.02(m，2H)；3.21(dd，6H)；3.37(s，3H)；3.94-4.08(m，1H)；7.17-7.39(m，5H)。
4-環(huán)己基-4-甲氧基-3-苯基丁醛(化合物17e)按照化合物1e所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物17d代替化合物1d。標(biāo)題產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.93-1.86(m，12H)；2.61-2.79(m，2H)；3.01-3.16(m，1H)；3.31(s，3H)；3.41-3.59(m，1H)；7.15-7.39(m，5H)；9.53-9.61(m，1H)。
1-(4-環(huán)己基-4-甲氧基-3-苯基丁基)-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物17e代替化合物1e和1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE∶Me2CO 75∶25)純化，得到標(biāo)題化合物(77.4％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.97-1.31(m，6H)；1.48-1.99(m，6H)；2.07-2.28(m，3H)；2.42-2.67(m，4H)；2.71-2.90(m，1H)；2.92-3.26(m，5H)；3.3(s，3H)；4.17-4.38(m，4H)；6.45-6.64(m，2H)；6.66-6.84(m，1H)；7.12-7.34(m，5H)。
實(shí)施例18 1-(4-環(huán)己基-4-甲氧基-3-苯基丁基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物17e代替化合物1e和1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(PE∶Me2CO 75∶25)，得到標(biāo)題化合物(79.8％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.97-1.37(m，6H)；1.46-1.98(m，6H)；2.07-2.31(m，3H)；2.42-2.71(m，4H)；2.74-2.80(m，1H)；2.81-3.18(m，5H)；3.39(s，3H)；3.81(s，3H)；6.49-6.68(m，2H)；6.77-6.92(m，1H)；7.13-7.38(m，5H)。
實(shí)施例19 1-(4-環(huán)己基-4-乙氧基-3-苯基丁基)-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪4-環(huán)己基-4-乙氧基-3-苯基丁醛二甲基乙縮醛(化合物19a)如化合物1d所述合成標(biāo)題化合物，但是使用原料化合物17c代替化合物1c，并使用乙基碘代替甲基碘。在E2O提取之后，所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(PE-EtOAc 8∶2)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。(50.7％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.91-1.34(m，9H)；1.42-1.99(m，6H)；2.14-2.34(m，1H)；2.80-2.94(m，1H)；3.00-3.11(m，1H)；3.22(d，6H)；3.41-3.57(m，2H)；3.92-4.08(m，1H)；7.14-7.35(m，5H)。
4-環(huán)己基-4-乙氧基-3-苯基丁醛(化合物19b)按照化合物1e所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物19a代替化合物1d。標(biāo)題產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.91-1.39(m，8H)；1.48-1.88(m，6H)；2.57-2.89(m，2H)；3.08-3-20(m，1H)；3.23-3.40(m，1H)；3.41-3.61(m，2H)；7.1 3-7.38(m，5H)；9.57-9.66(m，1H)。
1-(4-環(huán)己基-4-乙氧基-3-苯基丁基)-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物19b代替化合物1e，并使用1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE∶Me2CO 8∶2)純化，得到標(biāo)題化合物(60.6％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.97-1.32(m，9H)；1.42-1.99(m，6H)；2.04-2.36(m，3H)；2.46-2.69(m，4H)；2.71-2.90(m，1H)；2.94-3.21(m，5H)；3.26-3.61(m，2H)；4.17-4.39(m，4H)；6.48-6.74(m，2H)；6.68-6.83(m，1H)；7.14-7.37(m，5H)。
實(shí)施例20 1-(4-環(huán)己基-4-乙氧基-3-苯基丁基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物19b代替化合物1e，并使用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE∶Me2CO 75∶25)純化，得到標(biāo)題化合物(73％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.96-1.40(m，9H)；1.44-1.99(m，6H)；2.05-2.34(m，3H)；2.42-2.69(m，4H)；2.74-2.90(m，1H)；2.92-3.16(m，5H)；3.21-3.60(m，2H)；4.83(s，3H)；6.52-6.68(m，2H)；6.78-6.93(m，1H)；7.12-7.36(m，5H)。
實(shí)施例21 1-(4-烯丙基氧-4-環(huán)己基-3-苯基丁基)-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪4-烯丙基氧-4-環(huán)己基-3-苯基丁醛二甲基乙縮醛(化合物21a)如化合物1d所述合成標(biāo)題化合物，但使用原料化合物17c代替化合物1c，并使用烯丙基溴代替甲基碘。在室溫下所述反應(yīng)混合物攪拌8小時，并在45℃下攪拌5小時。Et2O進(jìn)行提取，并通過柱色譜法(PE-EtOAc 85∶15)純化，得到標(biāo)題化合物(48.5％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.94-1.38(m，6H)；1.51-2.01(m，6H)；2.16-2.34(m，1H)；2.82-3.01(m，1H；)3.07-3.19(m，1H)；3.21(d，6H)；3.72-3.88(m，1H)；3.90-4.07(m，2H)；5.04-5.32(m，2H)；5.77-6.00(m，1H)；7.16-7.37(m，5H)。
4-烯丙基氧-4-環(huán)己基-3-苯基丁醛(化合物21b)按照化合物1e所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物21a代替化合物1d。標(biāo)題產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。(99.3％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.93-1.41(m，6H)；1.47-2.01(m，6H)；2.62-2.91(m，1H)；3.14-3.29(m，1H)；3.41-3.60(m，1H)；3.71-4.03(m，2H)；5.01-5.32(m，2H)；5.73-5.98(m，1H)；7.08-7.41(m，5H)；9.56-9.69(m，1H)。
1-(4-烯丙基氧-4-環(huán)己基-3-苯基丁基)-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物21b代替化合物1e，并使用1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE∶Me2CO 7∶3)純化，得到標(biāo)題化合物(64.1％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.98-1.40(m，6H)；1.48-1.98(m，6H)；1.88-2.00(m，2H)；2.08-2.31(m，3H)；2.39-2.71(m，4H)；2.2.78-2.94(m，1H)；2.96-3.21(m，5H)；3.72-4.06(m，2H)；4.68-4.87(m，4H)；5.05-5.34(m，2H)；5.81-6.02(m，1H)；6.47-6.63(m，2H)；6.80-6.88(m，1H)；7.11-7.37(m，5H)。+＝491實(shí)施例22 1-(4-烯丙基氧-4-環(huán)己基-3-苯基丁基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物21b代替化合物1e，并使用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE∶Me2CO 7∶3)純化，得到標(biāo)題化合物(77.1％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.98-1.41(m，6H)；1.47-2.01(m，6H)；2.09-2.28(m，3H)；2.41-2.70(m，4H)；2.79-2.92(m，1H)；2.93-3.09(m，4H)；3.11-3.22(m，1H)；3.77-3.89(m，4H)；3.39-4.08(m，1H)；5.07-5.34(m，2H)；5.79-6.01(m，1H)；6.51-6.68(m，2H)；6.69-6.92(m，1H)；7.13-7.37(m，5H)。+＝481
實(shí)施例23 1-(4-環(huán)己基-3-苯基-4-炔丙基氧代丁基)-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪4-環(huán)己基-3-苯基-4-炔丙基氧代丁醛二甲基乙縮醛(化合物23a)如化合物1d所述合成標(biāo)題化合物，但使用原料化合物17c代替化合物1c，并使用炔丙基溴代替甲基碘。所述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時，在45℃下攪拌5小時。進(jìn)行Et2O提取，并通過柱色譜法(PE-EtOAc 85∶15)純化，得到標(biāo)題化合物(50％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.90-1.41(m，6H)；1.48-1.74(m，5H)；1.75-1.89(m，1H)；1.90-2.04(m，1H)；2.18-2.37(m，1H)；2.38-2.44(m，1H)；2.88-3.04(m，1H)；3.21(d，6H)；3.90-4.17(m，3H)；7.12-7.37(m，5H)。
4-環(huán)己基-3-苯基-4-炔丙基氧代-3-苯基丁醛(化合物23b)按照化合物1e所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物23a代替化合物1d。標(biāo)題產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。(99％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.81-1.41(m，6H)；1.49-1.90(m，5H)；2.39-2.51(m，1H)；2.66-2.88(m，1H)；2.89-3.08(m，1H)；3.31-3.42(m，1H)；3.43-6.59(m，1H)；3.97-4.19(m，2H)；7.12-7.39(m，5H)；9.57-9.69(m，1H)。
1-(4-環(huán)己基-3-苯基-4-炔丙基氧代丁基)-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物23b代替化合物1e，并使用1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(PE∶Me2CO 7∶3)，得到標(biāo)題化合物(67.1％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.98-1.39(m，6H)；1.48-1.99(m，6H)；2.11-2.29(m，3H)；2.39-2.46(m，1H)；2.47-2.71(m，4H)；2.82-3.96(m，1H)；2.97-3.12(m 4H)；3.17-3.29(m，1H)；3.95-4.16(m，2H)；4.17-4.38(m，4H)；6.48-6.72(m，2H)；6.69-6.83(m，1H)；7.12-7.35(m；5H)[M+H]+＝489
實(shí)施例24 1-(4-環(huán)己基-3-苯基-4-炔丙基氧代丁基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物23b代替化合物1e和1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(PE∶Me2CO 8∶2)，得到標(biāo)題化合物(66.2％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.99-1.41(m，6H)；1.51-2.00(m，6H)；2.11-2.29(m，3H)；2.39-2.46(m，1H)；2.47-2.70(m，4H)；2.78-3.12(m，5H)；3.13-3.29(m，1H)；3.81(s，3H)；3.96-4.17(m，2H)；6.51-6.67(m，2H)；6.79-7.94(m，1H)；7.11-7.34(m，5H)。+＝479實(shí)施例25 1-(4-環(huán)己基-3-苯基-4-丙氧基丁基)-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪4-環(huán)己基-3-苯基-4-丙氧基丁醛二甲基乙縮醛(化合物25a)如化合物1d所述合成標(biāo)題化合物，使用原料化合物17c代替化合物1c和丙基溴代替甲基碘。所述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時，并在45℃下攪拌5小時。進(jìn)行Et2O提取，并通過柱色譜法(PE-EtOAc 85∶15)純化，得到標(biāo)題化合物(32.7％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.91(t，3H)；0.99-1.32(m，6H)；1.45-1.98(m，10H)；2.19-2.38(m，1H)；2.83-2.99(m，1H)；3.01-3.10(m，1H)；3.16-3.29(m，5H)；3.31-3.5(m，1H)；3.91-4.08(m，1H)；7.13-7.34(m，5H)。
4-環(huán)己基-3-苯基-4-丙氧基丁醛(化合物25b)按照化合物1e所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物25a代替化合物1d。標(biāo)題產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。(99.3％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.80-0.95(m，3H)；0.96-1.37(m，6H)；1.41-1.88(m，7H)；2.57-3.09(m，3H)；3.11-3.59(m，3H)；7.11-7.39(m，5H)；9.10-9.15(m，1H)。
1-(4-環(huán)己基-3-苯基-4-丙氧基丁基)-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物25b代替化合物1e，并使用1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(PE∶Me2CO 8∶2)，得到標(biāo)題化合物(50.7％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.93(t，3H)；0.99-1.37(m，6H)；1.44-1.98(m，8H)；2.10-2.31(m，3H)；2.41-2.69(m，4H)；2.72-2.90(m，1H)；2.95-3.18(m，5H)；3.20-3.98(m，2H)；4.19-4.37(m，4H)；6.48-6.67(m，2H)；6.69-6.83(m，1H)；7.11-7.36(m，5H)。+＝493實(shí)施例26 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基)-己基哌嗪4-氧-2-苯基丁腈(化合物26a)按照化合物1e所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物17a代替化合物1d。經(jīng)過普通工藝步驟之后，所得標(biāo)題化合物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.94-3.29(m，2H)，4.31-4.45(m，1H)，7.30-7.48(m，5H)，9.78(bs，1H)。
1-(3-氰基-3-苯基丙基)-4-(2，3-二氫苯并-1，4-二噁英-5-基)-哌嗪(化合物26b)按照實(shí)施例1的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物26a代替化合物1e，并使用1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。通過急驟色譜法(PE-EtOAc 4∶6)進(jìn)行純化，標(biāo)題化合物(85％)。油。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.01-2.29(m，2H)，2.31-2.72(m，6H)，3.02-3.22(m，4H)，4.03-4.18(m，1H)，4.19-4.38(m，4H)，6.50-6.62(m，2H)，6.73-6.85(m，1H)，7.31-7.42(m，5H)。
1-(2，3-二氫苯并-1，4-二噁英-5-基)-4-(3-甲酰基-3-苯基丙基)-哌嗪(化合物26c)按照化合物6f所述步驟(備選方法)得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物26b代替化合物6h。通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH 95∶5)純化，得到標(biāo)題化合物(60％)。油。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.88-2.02(m，1H)，2.30-2.51(m，3H)，2.52-2.98(m，4H)，2.99-3.31(m，4H)，3.63-3.77(m，1H)，4.20-4.41(m，4H)，6.48-6.67(m，2H)，6.68-6.85(m，1H)，7.21-7.43(m，5H)，9.79(bs，1H)。
1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基己基)-哌嗪按照實(shí)施例6的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物26c代替化合物6f。
所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化(CH2Cl2-MeOH/NH397∶3)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色透明油(22.6％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.79-1.01(m，3H)1.02-1.79(m，4H)，1.80-1.98(m，1H)，1.99-2.24(m，1H)，2.26-2.96(m 6H)，2.98-3.33(m，4H)，3.41-3.79(m，1H)，4.18-4.38(m，4H)，6.45-6.68(m，2H)，6.69-6.87(m，1H)，7.19-7.38(m，5H)。+＝397.4實(shí)施例27 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]4-(4-羥基-3-苯基)-庚基]-哌嗪與實(shí)施例12的化合物，一起得到的標(biāo)題化合物，作為主要雜質(zhì)。通過急驟色譜法(EtOAc-MeOH/NH395∶5)純化。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.78-0.92(m，3H)，1.15-1.3(m，5H)，1.80-2.08(m，2H)，2.28-2.40(m，2H)，2.52-2.83(m，5H)，3.02-3.18(m，4H)，3.65-3.79(m，1H)，4.16-4.32(m，4H)，6.48-6.62(m，2H)，6.71-6.82(t，1H)，7.15-7.33(m，5H)。
實(shí)施例28 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基己-5-基]-哌嗪按照實(shí)施例6的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物26c代替化合物6f，并使用氯化乙烯基鎂(1M THF溶液)代替氯化乙基鎂。
所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH/NH397∶3)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色透明油(66％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.35-1.85(br，1H)，1.86-2.28(m，2H)，2.30-2.91(m，7H)，2.98-3.25(m，4H)，3.43-3.81(m，1H)，4.19-4.40(m，4H)，4.90-5.35(m，2H)，5.66-5.89(m，1H)，6.47-6.69(m，2H)，6.71-6.85(m，1H)，7.14-7.42(m，5H)。+＝395.3實(shí)施例29 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-5-甲基-3-苯基)-己基]-哌嗪按照實(shí)施例6的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物26c代替化合物6f，并使用氯化異丙基鎂(2M THF溶液)代替氯化乙基鎂。
所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH/NH398∶2)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(35％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.73-0.95(m，6H)，1.30-1.48(m，1H)，1.76-1.95(m，1H)，1.96-2.21(m，1H)，2.22-2.48(m，2H)，2.49-2.95(m，5H)，2.96-3.28(m，4H)，3.52-3.73(m，1H)，4.19-4.41(m，4H)，5.02-5.68(bs，1H)，6.49-6.63(m，2H)，6.75-6.87(m，1H)，7.15-7.39(m，5H)。+＝411.7實(shí)施例30 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基)-戊基]-哌嗪按照實(shí)施例6的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物26c代替化合物6f，并使用氯化甲基鎂(3M THF溶液)代替氯化乙基鎂。
所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH/NH399∶1)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(42％)，其特征在于7∶3(RS，RS)-(RS，SR)混合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.85-1.15(m，3H)，1.41-1.67(m，2H)，1.74-1.95(m，1H)，1.96-2.24(m，1H)，2.25-3.29(m，10H)，3.81-3.99(m，1H)，4.19-4.39(m，4H)，6.50-6.65(m，2H)，6.72-6.87(m，1H)，7.14-7.41(m，5H)。+＝383.6實(shí)施例31 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基庚-5-基)-哌嗪按照實(shí)施例6的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物26c代替化合物6f，并使用溴化1-丙炔鎂(0.5M THF溶液)代替氯化乙基鎂。
所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH/NH399∶1)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淡黃色固體(35％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.72-1.89(m，3H)，1.91-2.21(m，2H)，2.30-2.50(m，2H)，2.51-2.82(m，4H)，2.83-3.24(m，5H)，3.51-3.73(m，1H)，4.20-4.41(m，4H)，4.42-4.61(m，1H)，6.48-6.63(m，2H)，6.73-6.82(m，1H)，7.20-7.39(m，5H)。+＝407.4實(shí)施例32 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基庚-5-基)-哌嗪按照實(shí)施例6的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物26c代替化合物6f，并使用溴化1-丙烯基鎂(0.5M THF溶液)代替氯化乙基鎂。
所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH/NH399∶1)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淡黃色固體(83％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.31-2.31(m，8H)，2.32-2.91(m，6H)，2.92-3.28(m，4H)，4.17-4.33(m，4H)，5.23-5.75(m，2H)，6.48-6.63(m，2H)，6.71-6.84(m，1H)，7.12-7.39(m，5H)。+＝409.6實(shí)施例33 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基己-5-炔基(ynyl))-哌嗪按照實(shí)施例6的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物26c代替化合物6f，并使用溴化1-乙炔基鎂(0.5M THF溶液)代替氯化乙基鎂。
所述粗產(chǎn)物純化兩次，第一次通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH/NH399∶1)，第二次通過制備型LC，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(8％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.11-1.99(br，1H)，2.01-2.25(m，2H)，2.27-2.31(m，1H)，2.34-2.37(m，2H)，2.61-2.82(m，4H)，2.85-3.22(m，5H)，4.18-4.32(m，4H)，6.47-6.62(m，2H)，6.74-6.86(m，1H)，7.19-7.41(m，5H)。+＝393.7實(shí)施例34 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基庚-6-基)-哌嗪按照實(shí)施例6的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物26c代替化合物6f，并使用溴化烯丙基鎂(1M THF溶液)代替氯化乙基鎂。
所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH/NH399∶1)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為褐色油(27％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.41-1.72(br，1H)，1.73-2.25(m，4H)，2.26-2.50(m，2H)，2.51-2.91(m，5H)，3.03-3.24(m，4H)，3.78-3.92(m，1H)，4.20-4.39(m，4H)，4.92-5.17(m，2H)，5.73-5.95(m，1H)，6.51-6.64(m，2H)，6.67-6.84(m，1H)，7.11-7.40(m，5H)。+＝409.7實(shí)施例35 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-6-甲基-3-苯基庚-5-烯炔基)-哌嗪按照實(shí)施例6的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物26c代替化合物6f，并使用2-甲基-溴化1-丙烯基鎂(0.5M THF溶液)代替氯化乙基鎂。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH/NH399∶1)純化兩次，之后通過制備LC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(10％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.12-1.85(m，8H)，1.87-2.02(m，1H)，2.03-2.29(m，1H)，2.30-2.91(m，6H)，2.93-3.21(m，4H)，4.17-4.35(m，4H)，4.36-4.48(m，1H)，4.96-5.22(m，1H)，6.48-6.62(m，2H)，6.75-6.85(m，1H)，7.12-7.38(m，5H)。+＝423.8
實(shí)施例36 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-6-甲基-3-苯基)-庚基]-哌嗪向0.708ml 2M氯化異丁基鎂(在THF中)在3ml THF中的溶液中加入0.226g LiClO4。所述混合物在室溫下攪拌1小時；之后，滴加在3ml THF中的0.13g化合物26c。所述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，然后用飽和NH4Cl水溶液驟冷，堿化并用EtOAc提取。將所述混合的提取物干燥(Na2SO4)并蒸干。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH 99∶1)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為象牙白色固體(54.6％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.68-1.01(m，8H)，1.12-1.38(m，2H)，1.65-1.85(m，1H)，2.03-2.29(m，1H)，2.30-2.52(m，1H)，2.53-2.83(m，2H)，2.84-3.47(m，9H)，3.73-3.92(m，1H)，4.18-4.39(m，4H)，6.49-6.65(m，2H)，6.67-6.87(m，1H)，7.10-7.40(m，5H)。+＝425.2實(shí)施例37 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基丁基]-哌嗪與實(shí)施例36的化合物一起得到標(biāo)題化合物。通過急驟色譜法純化得到標(biāo)題產(chǎn)物為油。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.36-1.64(m，1H)，1.81-2.05(m，2H)，2.50-2.73(m，4H)，2.75-2.93(m，2H)，2.94-3.27(m，4H)，3.62-3.72(m，2H)，4.20-4.39(m，4H)，6.10-6.45(br，1H)，6.46-6.62(m，2H)，6.70-6.83(m，1H)，7.13-7.37(m，5H)。+＝369.7實(shí)施例38 (RS，SR)-1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基戊基)-哌嗪與實(shí)施例11的化合物一起得到標(biāo)題化合物。通過急驟急驟法純化得到標(biāo)題產(chǎn)物，為油，其特征在于純的(RS，SR)非對映體。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.85-1.12(m，3H)，1.80-2.21(m，3H)，2.32-2.45(m，2H)，2.46-2.83(m，5H)，2.95-3.17(m，4H)，3.92-4.01(m，1H)，4.18-4.37(m，4H)，6.45-6.61(m，2H)，6.72-6.85(m，1H)，7.11-7.38(m，5H)。+＝383.6實(shí)施例39 1-[4-環(huán)己基-3-(2-二甲基氨基羰基苯基)-4-氧丁基]-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪2-(2-環(huán)己基-2-氧乙基)-N，N-二甲基苯酰胺(化合物39a)如化合物13a所述得到標(biāo)題化合物。經(jīng)過普通工藝步驟之后，所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE-EtOAc 1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(34.6％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.11-1.50(m，5H)；1.61-1.98(m，6H)；2.84(d，3H)；3.04(d，3H)；3.81-4.02(m，2H)；7.11-7.42(m，5H)。+＝2744-環(huán)己基-3-(2-二甲基氨基羰基)-4-氧丁醛二甲基乙縮醛e(化合物39b)使用化合物2b所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物39a代替化合物2a。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE-Me2CO 75∶25)純化。產(chǎn)率21.3％。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.94-1.49(m，5H)；1.51-1.83(m，5H)；1.84-2.01(m，1H)；1.36-1.69(m，2H)；2.88(s，3H)；3.18(s，3H)；3.31(d，6H)；4.12-4.34(m，2H)；7.12-7.39(m，4H)。
4-環(huán)己基-3-(2-二甲基氨基羰基)-4-氧丁醛(化合物39c)按照化合物1d所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物39b代替化合物1c。所述粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.90-2.12(m，12H)；2.60-3.32(m，8H)；4.39-4.58(m，1H)；7.04-7.51(m，4H)；9.63-9.72(m，1H)1-[4-環(huán)己基-3-(2-二甲基氨基羰基苯基)-4-氧丁基]-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物39c代替化合物1e，并使用1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE∶Me2CO 6∶4)純化，得到標(biāo)題化合物(65％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.03-2.01(m，11H)；2.23-2.42(m，3H)；2.44-2.72(m，5H)；2.91(s，3H)；3.97-3.13(m，4H)；3.19(s，3H)；4.13-4.38(m，5H)；6.48-6.63(m，2H)；6.70-6.84(m，1H)；7.13-7.39(m，4H)。+＝520實(shí)施例40 1-[4-環(huán)己基-3-(2-二甲基氨基羰基苯基)-4-羥基丁基]-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪使用化合物1c所述步驟合成標(biāo)題化合物，但是使用實(shí)施例39的化合物代替化合物1b。經(jīng)過普通工藝步驟之后，所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE-Me2CO-NH3/MeOH 7∶3∶0.2)純化，得到標(biāo)題化合物(65.2％)。+＝522.45實(shí)施例41 1-[4-環(huán)己基-3-(2-二甲基氨基羰基苯基)-4-氧丁基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物39c代替化合物1e，并使用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE∶Me2CO 6∶4)純化，得到標(biāo)題化合物(64.5％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.03-2.02(m，11H)；2.17-2.37(m，3H)；2.41-2.73(m，5H)；2.94(s，3H)；2.95-3.12(m，4H)；3.17(s，3H)；3.85(s，3H)；4.11-4.27(m，1H)；6.51-6.69(m，2H)；6.78-6.92(m，1H)；7.12-7.41(m，4H)。+＝510實(shí)施例42 1-[4-環(huán)己基-3-(2-二甲基氨基羰基苯基)-4-羥基丁基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)使用化合物1c所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用實(shí)施例41的化合物代替化合物1b。經(jīng)過普通工藝步驟之后，所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE-Me2CO-NH3/MeOH 75∶25∶0.2)純化，得到標(biāo)題化合物(64.2％)。+＝512.6
實(shí)施例43 1-[3-(2-氰基苯基)-4-氧戊基]-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪3-(2-氰基苯基)-4-氧戊醛二乙基乙縮醛(化合物43a)使用化合物2b所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用1-(2-氰基苯基)-丙-2-酮(R.A.Bruce，Org.Prep.Proc.Int.407-412，1999)代替化合物2a。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE-EtOAc 8∶2)純化。產(chǎn)率13％。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.10-1.29(m，6H)，1.87-2.04(m，1H)，2.14(s，3H)，2.42-2.59(m，1H)，3.31-3.71(m，4H)，4.28-4.43(m，2H)，7.30-7.41(m，2H)，7.51-7.72(m，2H)。
3-(2-氰基苯基)-4-氧戊醛(化合物43b)使用化合物1d所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物43b代替化合物1c。所述粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
1-[3-(2-氰基苯基)-4-氧戊基]-4-[5-(2，3-二氫-1，４-苯并二噁英基)]-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物43b代替化合物1e，并使用1-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE∶EtOAc 6∶4)純化，得到標(biāo)題化合物(43.8％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.75-1.92(m，1H)，2.21(s，3H)，2.30-2.41(m，3H)，2.41-2.69(m，4H)，2.92-3.12(m，4H)，4.19-4.40(m，5H)，6.48-6.62(m，2H)，6.71-6.82(t，1H)，7.30-7.43(m，2H)，7.51-7.72(m，2H)。
實(shí)施例44 1-[4-環(huán)己基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-4-氧丁基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪1-環(huán)己基-2-(2-三氟甲氧基苯基)乙酮(化合物44a)將1.26g 2-三氟甲氧基芐基氯、鋅粉(0.59g)和1，2-DME的混合物回流3小時，在室溫下冷卻；之后，過濾并向所述在室溫下攪拌的濾液中加入0.002g二氯二(三苯基膦)-鈀(II)，接著加入0.72ml環(huán)己烷羰基氯。之后，所述反應(yīng)混合物在回流下攪拌4小時，在室溫下冷卻。進(jìn)行普通工藝步驟之后，(參見化合物1a)，所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(甲基叔丁基醚-PE 96∶4)純化，到到0.22g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.10-2.00(m，10H)；3.80(s，3H)；7.18-7.40(m，4H)；4-環(huán)己基-4-氧-3-(2-三氟甲氧基苯基)-丁醛二乙基乙縮醛(化合物44b)在室溫下，向0.22g化合物44a含1ml DMSO的溶液中加入叔丁氧化鉀(0.091g)。15分鐘之后，加入0.12ml 2-溴代乙醛二乙基乙縮醛，并在50℃下加熱所述反應(yīng)混合物5小時。之后，將其冷卻至室溫，用水稀釋，并用甲基叔丁基醚提取，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸干，得到粗產(chǎn)物，通過急驟色譜法(甲基叔丁基醚-PE 93∶7)純化，得到0.092g純的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.00-2.10(m，17H)；2.10-2.45(m，2H)；3.75(q，4H)；4.32(t，1H)；4，50(t，1H)；7.10-7.40(m，4H)4-環(huán)己基-4-氧-3-(2-三氟甲氧基苯基)-丁醛(化合物44c)在室溫下攪拌0.09g化合物44b、1.1ml 1N HCl和5ml丙酮4小時。蒸發(fā)并用CH2Cl2提取，得到標(biāo)題化合物，它無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.80-1.95(m，9H)；1.95-2.15(m，1H)；2.25-2.45(m，1H)；2.52(dd，1H)；3.40(dd，1H)；4.80(dd，1H)；7.10-7.40(m，4H)；9.75(s，1H)1-[4-環(huán)己基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-4-氧丁基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物44c代替化合物1e，并使用1-(4-吲哚基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE∶Et0Ac 6∶4)純化，得到標(biāo)題化合物(53％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.00-2.10(m，11H)；2.20-2.50(m，4H)；2.50-2.80(m，4H)；3.15-3.40(m，4H)；4.50(t，1H)；6.50(d，1H)；7.60(dd，1H)；7.007.20(m，3H)；7.20-7.35(m，4H)；8.15(s，1H)實(shí)施例45 (RS，SR)1-[4-乙酸基-4-環(huán)己基-3-(2-氟代苯基)-丁基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪1-環(huán)己基-2-(2-氟代苯基)乙酮(化合物45a)
通過注射器，向36ml氯化2-氟代芐基鋅(0.5M溶液，在THF中)和0.008g二氯二(三苯基膦)-鈀(II)在0℃下攪拌的混合物中滴加2.14ml環(huán)己烷羰基氯。之后，所述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，用飽和氯化銨(25ml)水溶液驟冷，用20ml EtOAc提取，干燥(Na25O4)并在真空中蒸干，得到3.52g標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物，它無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.10-2.05(m，10H)，2.47(tt，1H)，3.77(s，2H)，6.97-7.32(m，4H)4-環(huán)己基-4-氧-3-(2-氟代苯基)-丁醛二乙基乙縮醛(化合物45b)在回流下加熱5.02g化合物45a含136ml甲苯的溶液，通過蒸餾除水回收35ml甲苯。之后，加入3.18g叔丁氧化鉀，并在回流下繼續(xù)攪拌30分鐘。所述反應(yīng)混合物冷卻至80℃，并加入4.27ml 2-溴代乙醛二乙基乙縮醛。在回流18小時后，所述反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液(30ml)驟冷，用30ml EtOAc提取，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸干，得到粗產(chǎn)物，通過急驟色譜法(石油醚-EtOAc 92.5∶7.5)純化，得到2.97g純的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.00-2.10(m，17H)，2.20-2.52(m，2H)，3.30-3.72(m，4H)，4.25-4.45(m，2H)，6.90-7.35(m，4H)4-環(huán)己基-4-氧-3-(2-氟代苯基)-丁醛(化合物45c)將1.12g化合物45b、9ml 50％三氟乙酸水溶液和18ml CH2Cl2的混合物在室溫下攪拌2小時，然后用10ml CH2Cl2提取。分離所述有機(jī)層，用鹽水(2×15ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸干，得到粗產(chǎn)物(0.88g)，它無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.90-2.10(m，10H)，2.25-2.70(m，2H)，3.12-3.52(m，1H)，4.60-4.80(m，1H)，6.95-7.40(m，4H)，9.75(s，1H)1-[4-環(huán)己基-3-(2-氟代苯基)-4-氧丁基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪(化合物45d)在室溫下攪拌0.88g化合物45c、0.84g鹽酸1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪、1.06g三乙酸基硼氫化鈉和33ml CH2Cl2的混合物1小時，靜置過夜，用20％Na2CO3水溶液堿化，分離所述有機(jī)層，用鹽水(2×30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸干，得到粗產(chǎn)物(1.46g)，它無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。樣品通過急驟色譜法(石油醚-EtOAc 6∶4)純化，得到純樣品。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.05-2.00(m，11H)，2.20-2.44(m，4H)，2.45-2.72(m，4H)，2.90-3.20(m，4H)，3.85(s，3H)(RS，SR)-1-[4-環(huán)己基-3-(2-氟代苯基)-4-羥基丁基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪(化合物45e)向在0℃下攪拌的1.46g化合物45d含33ml MeOH的溶液中加入0.19gNaBH4，并將所述混合物在室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)所述溶劑，并用H2O提取所述反應(yīng)粗產(chǎn)物，用EtOAc提取。分離所述有機(jī)層，用鹽水(2×15ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸干，得到粗產(chǎn)物，通過連續(xù)的快速色譜法(石油醚-EtOAc-2N氨的甲醇溶液75∶25∶2；石油醚-EtOAc-2N氨的甲醇溶液80∶20∶2)純化，得到0.82g化合物45e(上TLC Rf；洗脫液石油醚-EtOAc-2N氨的甲醇溶液70∶30∶2)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.80-1.40(m，6H)，1.50-1.82(m，4H)，1.85-2.10(m，3 H)，2.21-2.45(m，2H)，2.52-2.85(m，4H)，2.98-3.26(m，4H)，3.28-3.42(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.85(s，3H)，6.80-7.30(m，7H)，7.62-7.80(m，1H)；OH峰沒有檢測到。
(1R，2S)1-環(huán)己基-4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-氟代苯基)-丁-1-醇(化合物45eA)使用Chiralpak AD(0.46×25cm)，并用n-己烷-EtOH 95∶5洗脫(流速＝0.5ml/min；探測器UV 247nm)，對化合物45e進(jìn)行手性柱色譜法，得到這種化合物。
(1S，2R)1-環(huán)己基-4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-氟代苯基)-丁-1-醇(化合物45eB)使用Chiralpak AD(0.46×25cm)，并用n-己烷-EtOH 95∶5洗脫(流速＝0.5ml/min；探測器UV 247nm)，對化合物45e進(jìn)行手性柱色譜法，得到這種化合物。
通過單晶X射線衍射確定呈其氫溴酸鹽形式的化合物45e B的絕對立體化學(xué)性質(zhì)，如下單晶X射線衍射實(shí)驗選擇針狀的單晶進(jìn)行X-射線衍射分析，并安裝在玻璃纖維上。在RigakuRapid圓柱狀圖像板X-射線區(qū)域探測器上收集數(shù)據(jù)，探測器的孔徑＝45.0×25.6cm。它通過裝有Rapid Auto version 1.06軟件(Rigaku，2000)以及Micromax-002微共焦鏡CuKα輻射[λ(CuKα)＝1.5405]的Windows 2000版PC計算機(jī)在低溫(-120°K)控制。標(biāo)定指數(shù)從3個暴露360秒的3度振動框進(jìn)行。在各組中，所有反射在具有6個框的5組圖像中測量；所述暴露時間為160秒/度。其中，5組圖像在角度phi＝0°、90°、180°、270°，chi＝50°，phi＝0°，chi＝0°，所有框是δσ＝30°，使2θmax＝136.3°。所述樣品/探測器距離為12.74cm。所述數(shù)據(jù)簡人程序Rapid Auto version 1.06(Rigaku，2000)，確定的Laue組是-1，匯集總共7,986反射用于結(jié)構(gòu)解答和加細(xì)。
單晶結(jié)果使用SIR92(Altomare等人1994)，通過直接方法解決所述結(jié)構(gòu)。使用CrystalStructure 3.0(MSC/Rigaku，2002；Watkin等人，1996，Carruthers和Watkin，1979)晶體檢測軟件包進(jìn)行所有的計算。所述試驗解答獲得非對稱單元中的38個非氫原子。最小二乘方加細(xì)包括所有非氫原子的坐標(biāo)和各向異性熱參數(shù)。所述對F的全矩陣最小二乘方加細(xì)的最終循環(huán)基于6,297個反射，I＞3σ(I)，收斂于一致性因子R＝0.071，S＝2.224，Rw＝0.073。使用計算的Flackx參數(shù)確定所述絕對構(gòu)型，此參數(shù)是0.00，具有esd＝0.04。用于校正的預(yù)期值是0.0(在3esd內(nèi))，用于反向絕對結(jié)構(gòu)的值是+1.0。
參考文獻(xiàn)Altomare，A.，Cascarano，G.，Giacovazzo，C.Gualgliardi，A.，Burla，M.，Polidori，G.和Camalli，M.，(1994)SIR92，J.Appl.Cryst.，27，435。Carruthers，J.R.和Watkin，D.J.(1979)，Acta Cryst，A35，698-699。Rigaku(2000)，Rapid Auto，Rigaku Corporation，Tokyo，Japan。Rigaku和Rigaku/MSC，(2000-2002)，Crystal Structure Analysis Software，CrystalStructure Version 3.00，Rigaku/MSC，9009 New Trails Drive，TheWoodlands，TX，USA 77381-5209。Rigaku，3-9-12 Akishima，Tokyo 196-8666，Japan。
Watkin，D.J.，Prout，C.K.Carruthers，J.R.&Betteridge，P.W.，CRYSTALSIssue 10，Chemical Crystallography Laboratory，Oxford，UK。
(RS，SR)1-[4-乙酸基-4-環(huán)己基-3-(2-氟代苯基)-丁基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪向在0℃下攪拌的0.135g化合物45e和0.043ml TEA含5ml CH2Cl2的溶液中加入0.021ml乙酰氯。之后，所述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，用5％NaHCO3水溶液5％(1×10ml)、水(2×15ml)洗滌，Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.143g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)δ0.80-1.25(m，5H)；1.25-1.50(m，1H)；1.50-1.90(m，7H)；1.95(s，3H)；2.10-2.40(m，2H)；2.40-2.65(m，4H)；2.90-3.15(m，4H)；3.38-3.55(m，1H)；3.85(m，3H)；5.05(t，1H)；6.80-7.25(m，7H)；7.30-7.45(m，1H)實(shí)施例46 (RS，SR)1-[4-環(huán)己基-3-(2-氟代苯基)-4-甲氧基羰基氧丁基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪向在0℃下攪拌的0.112g化合物45e含0.8ml吡啶的溶液中加入0.022ml氯甲酸甲酯。所述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4天，并在40℃下攪拌5小時。在加入0.045ml氯甲酸甲酯，在40℃加熱4小時。在室溫3天之后，加入氯甲酸甲酯(0.045ml)，并將所述混合物在室溫攪拌6小時。冷卻之后，將它傾入水中，并用EtOAc(2×15ml)提取，用2×15ml H2O洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸干。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE-EtOAc-NH3/MeOH 75∶25∶2.5)純化，得到0.022g標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.80-2.05(m，13H)；2.10-2.40(m，2H)；2.40-2.75(m，4H)；2.90-3.20(m，4H)；3.38-3.60(m，1H)；3.70(m，3H)；3.85(m，3H)；4.88(t，1H)；6.80-7.25(m，7H)；7.38-7.50(m，1H)實(shí)施例47 (RS，SR)1-[4-環(huán)己基-4-乙基氨基羰基氧-3-(2-氟代苯基)-丁基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪向在0℃下攪拌的0.126g化合物45e含0.5ml吡啶的溶液中加入0.113g異氰酸乙酯。所述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時，并在50℃攪拌3小時。冷卻之后，將其傾入水中，并用Et2O提取，用H2O洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸干，得到0.108g標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.90-1.40(m，9H)；1.60-2.10(m，7H)；2.10-2.40(m，2H)；2.50-2.65(m，4H)；2.95-3.30(m，6H)；3.40-3.55(m，1H)；3.85(s，3H)；4.50(t，1H)；4.90(t，1H)；6.80-7.22(m，7H)；7.32-7.45(m，1H)實(shí)施例48 (RS，SR)1-[4-氨基羰基氧-4-環(huán)己基-3-(2-氟代苯基)-丁基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪向0.124g化合物45e含5ml CH2Cl2的溶液中加入氰酸鉀。向在室溫攪拌的懸浮液中加入0.087ml三氟乙酸。在室溫24小時以及在40℃5小時之后，再加入三氟乙酸(0.17ml)。在40℃下6小時之后，冷卻所述反應(yīng)混合物，蒸干，用水和NaOH 2 N稀釋，用EtOAc提??；用H2O洗滌所述提取物，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸干。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE-EtOAc-NH3/MeOH 75∶25∶2.5)純化，得到0.064g標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.90-1.50(m，6H)；1.50-2.05(m，7H)；2.10-2.40(m，2H)；2.50-2.70(m，4H)；2.95-3.15(m，4H)；3.40-3.55(m，1H)；3.85(s，3H)；4.45(s，2H)；4.85-4.95(m，1H)；6.80-7.26(m，7H)；7.32-7.45(m，1H)實(shí)施例49 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-5，5-二甲基-3-苯基)-己基]-哌嗪按照實(shí)施例36r化合物，將其傾倒入水中，步驟合成標(biāo)題化合物，但使用氯化叔丁基鎂(1N，在THF中)代替氯化異丁基鎂。所述混合物在室溫攪拌3小時。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH 99∶1)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物為褐色固體(15％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.88(m，9H)，1.31-1.48(m，2H)，1.73-1.97(m，1H)，1.96-2.21(m，1H)，2.22-2.48(m，2H)，2.49-2.97(m，5H)，2.99-3.28(m，4H)，3.61-3.73(m，1H)，4.19-4.41(m，4H)，6.49-6.63(m，2H)，6.75-6.87(m，1H)，7.15-7.44(m，5H)。+＝425.7實(shí)施例50 1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[(4-羥基-3-苯基)-庚-5-炔基]-哌嗪1-(3-氰基-3-苯基丙基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪(化合物50a)按照實(shí)施例1的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物26a代替化合物1e，并使用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。通過急驟色譜法(PE-EtOAc 4∶6)純化，得到標(biāo)題化合物為油(90％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.94-2.29(m，2H)；2.36-2.79(m，6H)；2.97-3.14(m，4H)；3.85(s，3H)；4.01-4.12(m，1H)；6.54-6.71(m，2H)；6.82-7.97(m，1H)；7.28-7.47(m，5H)1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(3-甲酰基-3-苯基丙基)-哌嗪(化合物50b)按照化合物6f所述步驟(備選方法)得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物50a代替化合物6h。通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH 95∶5)純化，得到標(biāo)題化合物為油(55％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.81-2.00(m，1H)；2.24-2.48(m，3H)；2.49-3.82(m，4H)；3.87-3.19(m，4H)；3.61-3.73(m，1H)；3.84(s；3H)；6.53-6.71(m，2H)；6.80-6.94(m，1H)；7.12-7.45(m，5H)；9.68-9.79(m，1H)。
1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[(4-羥基-3-苯基)-庚-5-炔基]-哌嗪按照實(shí)施例36的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物50b代替化合物26c，并使用溴化1-丙炔基鎂(0.5N，在THF中)代替氯化異丁基鎂溶液。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH 99∶1)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物為黃色透明油(22.6％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.84-1.17(m，3H)，1.40-1.70(m，2H)，1.74-1.90(m，1H)，1.93-2.22(m，1H)，2.25-3.29(m，10H)，3.80(s，3H)，3.84-3.99(m，1H)，6.50-6.65(m，2H)，6.70-6.90(m，1H)，7.14-7.38(m，5H)。+＝397.2實(shí)施例51 (E，Z)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[(4-羥基-3-苯基)-庚-5-烯炔基]-哌嗪(1∶1混合物)按照實(shí)施例36的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物50b代替化合物26c，并使用溴化1-丙烯基鎂(0.5N在THF中)代替氯化異丁基鎂溶液。
所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH 99∶1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色透明油(30％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.17-1.73(m，4H)，1.92-2.51(m，2H)，2.52-3.42(m，11H)，3.83(s，3H)，4.22-4.65(m，1H)，5.28-5.75(m，2H)，6.50-6.64(m，2H)，6.72-6.91(m，1H)，7.13-7.41(m，5H)。+＝399.2通過制備型LC-MS色譜法進(jìn)一步純化得到如下化合物實(shí)施例52 (E，Z)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[(4-羥基-3-苯基)-庚-5-烯炔基]-哌嗪(5∶95混合物)1H-NMR(CDCl3，δ)1.24-1.43(m，3H)，1.74-1.91(m，2H)，1.92-3.12(m，12H)，3.82(s，3H)，4.41-4.55(m，1H)，5.18-5.65(m，2H)，6.48-6.59(m，2H)，6.71-6.91(m，1H)，7.13-7.43(m，5H)。+＝399.2實(shí)施例53 (E)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[(4-羥基-3-苯基)-庚-5-烯炔基]-哌嗪(RS，RS∶RS，SR 9∶1混合物)1H-NMR(CDCl3，δ)1.44-1.59(m，4H)，1.71-2.03(m，2H)，2.32-3.15(m，11H)，3.84(s，3H)，4.09-4.12(m，1H)，5.15-5.23(m，1H)，5.34-5.49(m，1H)，6.48-6.60(m，2H)，6.70-6.92(m，1H)，7.13-7.43(m，5H)。+＝399.2實(shí)施例54 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[(4-羥基-5-甲基-3-苯基)-己-5-烯炔基]-哌嗪(RS，RS∶RS，SR 6∶4)按照實(shí)施例36的化合物所述步驟合成標(biāo)題化合物，但使用溴化異丙烯基鎂(0.5N，在THF中)代替氯化異丁基鎂溶液。所述混合物在室溫攪拌3小時。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH 99∶1)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為褐色固體(38％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.65-1.79(m，3H)，2.03-2.12(m，1H)，2.32-2.48(m，1H)，2.57-2.78(m，1H)，2.79-3.42(m，12H)，4.21-4.45(m，4H)，4.65-4.95(m，2H)，6.49-6.58(m，1H)，6.60-6.65(m，1H)，6.72-6.79(m，1H)，7.19-7.41(m，5H)。+＝409.6實(shí)施例55 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[(4-羥基-6-甲基-3-苯基)-庚-6-烯炔基]-哌嗪按照實(shí)施例36的化合物所述步驟合成標(biāo)題化合物，但使用氯化2-甲基烯丙基鎂(0.5N，在THF中)代替氯化異丁基鎂溶液。所述混合物在室溫攪拌3小時。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH 99∶1)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物為褐色固體(48％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.68-1.73(m，3H)，1.94-2.05(m，2H)，2.06-2.18(m，1H)，2.19-2.31(m，1H)，2.47-2.51(m，1H)，2.52-3.42(m，12H)，4.23-4.44(m，4H)，4.62-4.93(m，2H)，6.49-6.53(m，1H)，6.62-6.65(m，1H)，6.77-6.84(m，1H)，7.21-7.48(m，5H)。+＝423.6實(shí)施例56 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-羥基-4-(2噻吩基)-3-苯基丁基]-哌嗪按照實(shí)施例36的化合物所述步驟合成標(biāo)題化合物，但使用溴化2-噻吩基鎂(1M，在THF中)代替氯化異丁基鎂溶液。所述混合物在室溫攪拌3小時。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH 99∶1)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為褐色固體(33％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.75-2.23(m，3H)，2.48-2.53(m，2H)，2.54-2.94(m，4H)，3.05-3.32(m，5H)，4.23-4.41(m，4H)，5.12-5.21(m，1H)，6.50-6.93(m，5H)，7.11-7.48(m，6H)。+＝451.7實(shí)施例57 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[(4-羥基-3-苯基)辛基]-哌嗪按照實(shí)施例36的化合物所述步驟合成標(biāo)題化合物，但使用氯化n-丁基鎂(2M，在THF中)代替氯化異丁基鎂溶液。所述混合物在室溫攪拌3小時。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(CH2Cl2-MeOH 99∶1)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為褐色固體(48％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.61-0.78(m，3H)，1.02-1.31(m，6H)，1.94-2.06(m，1H)，2.26-2.48(m，1H)，2.51-2.61(m，2H)，2.62-3.32(m，10H)，3.62-3.74(m，1H)，4.23-4.44(m，4H)，6.47-6.50(m，1H)，6.61-6.65(m，1H)，6.79-6.84(m，1H)，7.21-7.51(m，5H)。+＝425.4實(shí)施例58 1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[(4-甲氧基-3-苯基)-庚-5-炔基]-哌嗪4-羥基-3-苯基庚-5-炔基醛(ynaldehyde)二甲基乙縮醛(化合物58a)按照實(shí)施例6的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物17b代替化合物6f，并使用氯化1-丙炔基鎂(2M溶液，在THF中)代替氯化乙基鎂。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(EtOAc-PE 3∶7)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。(81％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.78-1.88(m，3H)，1.91-2.21(m，3H)，2.92-3.08(m，1H)，3.20-3.35(m，7H)，4.18-4.24(m，1H)，7.20-7.39(m，5H)。
4-甲氧基-3-苯基庚-5-炔基醛二甲基乙縮醛(化合物58b)如化合物1d所述合成標(biāo)題化合物，但使用原料化合物58a代替化合物1c。EtOAc提取之后，所述粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
4-甲氧基-3-苯基庚-5-炔基醛(化合物58c)按照化合物1e所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物58b代替化合物1d。標(biāo)題產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[(4-甲氧基-3-苯基)-庚-5-炔基]-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物58c代替化合物1e，并使用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE-EtOAc 3∶7)純化，得到標(biāo)題化合物(17.5％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.68 and1.83(2s，3H)；1.88-2.05(m，2H)，2.15-2.48(m，4H)，2.48-2.78(m，4H)，2.81-2.90(m，1H)；2.90-3.15(m，2H)；3.25和3.40(2xs，3H)；3.76(m，3H)；3.93-3.98(m，1H)，6.48-6.57(m，2H)，6.76(dd，1H)7.22-7.48(m，5H)。+＝411.13實(shí)施例59 (E，Z)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[(4-甲氧基-3-苯基)-庚-5-烯炔基]-哌嗪(上TLC rf非對映體)4-羥基-3-苯基庚-5-烯醛二甲基乙縮醛(化合物59a)按照實(shí)施例6的化合物所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物17b代替化合物6f，并使用氯化1-丙烯基鎂(2M溶液，在THF中)代替氯化乙基鎂。
所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE-EtOAc 7∶3)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。(42％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.50和1.60(2d，3H)，1.85-2.04(m，2H)，2.15-2.38(m，1H)，2.78-2.92(m，1H)，3.22和3.38(4xs，6H)，4.10-4.24(m，1H)，4.58(dd，1H)，5.22-5.59(m，2H)，7.20-7.39(m，5H)。
4-甲氧基-3-苯基庚-5-烯醛二甲基乙縮醛(化合物59b)如化合物1d所述合成標(biāo)題化合物，但使用原料化合物59a代替化合物1c。EtOAc提取之后，所述粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.10和1.75(m，3H)，1.85-2.35(m，2H)，2.63-3.05(m，1H)，3.12-3.52(m，9H)，4.10-4.24(m，1H)，4.58(dd，1H)，5.22-5.59(m，2H)，7.12-7.39(m，5H)。
4-甲氧基-3-苯基庚-5-烯醛(化合物59c)按照化合物1e所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物59b代替化合物1d。標(biāo)題產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[(4-甲氧基-3-苯基)-庚-5-烯炔基]-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物59c代替化合物1e，并使用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE∶EtOAc 4∶6)純化，得到標(biāo)題化合物(13.2％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.45 and1.63(2d，3H)；1.68-1.81(m，1H)，1.88-2.05(m，1H)，2.08-2.27(m，2H)，2.42-2.58(m，4H)；2.63-2.75(m，1H)；2.88-3.00(m，4H)，3.08和3.13(2xs，3H)；3.52和4.05(2d，1H)；3.75(s，3H)，5.05-5.23(m，1H)，5.47-5.71(m，1H)，6.48-6.57(m，2H)，6.76(m，1H)，7.05-7.32(m，5H)。+＝413.34實(shí)施例60 (E，Z)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[(4-甲氧基-3-苯基)-庚-5-烯炔基]-哌嗪(下TLC rf非對映體)在實(shí)施例59的純化步驟中分離出所述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.48 and1.60(2d，3H)；1.79-2.12(m，2H)，2.18-2.40(m，2H)，2.22-2.78(m，5H)；2.92-3.13(m，4H)；3.25和3.30(2s，3H)；3.57和4.08(2t，1H)；3.85(s，3H)，5.11-5.23(m，1H)，5.39-5.65(m，1H)，6.58-6.69(m，2H)，6.82-6.91(m，1H)，7.15-7.35(m，5H)。+＝413.34實(shí)施例61 1-[4-環(huán)己基-3-(2-甲氧基甲基苯基)-4-氧丁基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪2-甲氧基甲基芐基溴(化合物61a)在室溫下攪拌1.2g 2-甲氧基甲基芐基醇(J.Chem.Soc.，1954，2819-2826)、2.5g三苯基膦、3.14g四溴甲烷和50mlCH2Cl2的混合物2小時。之后，在真空中將所述反應(yīng)混合物蒸干，并通過急驟色譜法(CH2Cl2)化，得到1.62g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.42(d，3H)，4.60(s，2H)，4.65(s，2H)，7.15-7.30(m，3H)，7.22-7.45(m，4H)
1-環(huán)己基-2-(2-甲氧基甲基苯基)乙酮(化合物61b)向在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢璧?.44g Zn(Cu)(如Org.Syn.5，855中所述制備)含5ml無水苯的懸浮液中滴加1.6g化合物61a和1.17ml N，N-二甲基乙酰胺含10ml苯的溶液。所述混合物在室溫攪拌1小時，然后回流4小時。在60℃下冷卻之后，加入0.073g四(三苯基膦)鈀含3ml苯的溶液，之后加入0.55ml環(huán)己烷羰基氯含3ml苯的溶液。所述反應(yīng)混合物在室溫攪拌2.5小時。靜置過夜之后，用EtOAc稀釋所述混合物，并在硅藻土板上過濾；過濾物用飽和氯化銨水溶液、NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸干。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE-EtOAc 100∶4)純化，得到1g所述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.10-2.05(m，10H)，2.25-2.48(m，1H)，3.40(s，3H)，4.50(s，2H)，5.18(s，2H)，7.25-7.50(m，4H)4-環(huán)己基-4-氧-3-(2-甲氧基甲基苯基)-丁醛二乙基乙縮醛(化合物61c)使用化合物2b所述的方法制備所述標(biāo)題化合物，但使用化合物61b代替1-(2-三氟甲氧基苯基)-丙-2-酮。進(jìn)行一般的提取步驟和純化，得到所述標(biāo)題化合物。
4-環(huán)己基-4-氧-3-(2-甲氧基甲基苯基)-丁醛(化合物61d)按照化合物1e所述步驟得到標(biāo)題化合物，但使用原料化合物61c代替化合物1d。標(biāo)題產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
1-[4-環(huán)己基-3-(2-甲氧基甲基苯基)-4-氧丁基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物61d代替化合物1e，并使用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法(PE∶EtOAc 6∶4)純化，得到所述標(biāo)題化合物。+＝483.6實(shí)施例62 1-[4-環(huán)己基-4-羥基-3-(2-甲氧基甲基苯基)-丁基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪使用化合物1c所述方法合成標(biāo)題化合物，但是使用實(shí)施例61的化合物代替化合物1b，進(jìn)行一般的提取步驟之后分離標(biāo)題化合物。+＝485.5實(shí)施例63 1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-環(huán)己基-3-(2-甲氧基甲基苯基)-4-氧丁基]-哌嗪使用實(shí)施例1的化合物所述方法制備標(biāo)題化合物，但使用化合物61d代替化合物1e，并使用1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪代替1-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-哌嗪。所述粗產(chǎn)物通過急驟色譜法純化，得到所述標(biāo)題化合物。+＝493.7實(shí)施例64 1-[4-環(huán)己基-4-羥基-3-(2-甲氧基甲基苯基)-丁基]-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)-哌嗪使用化合物1c所述方法合成標(biāo)題化合物，但使用實(shí)施例63的化合物代替化合物1b。進(jìn)行一般的提取步驟之后分離標(biāo)題化合物。+＝495.5實(shí)施例65 (RS，SR)1-[4-環(huán)己基-4-甲基氨基硫代羰基氧-3-(2-氟代苯基)-丁基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪向在0℃下攪拌的0.088g化合物45e含0.6ml吡啶的溶液加入0.073g異硫代氰酸甲酯。所述反應(yīng)混合物在室溫攪拌24小時，并在100℃攪拌10小時。冷卻之后，將其傾入水中，并用Et2O提取，用水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸干。通過急驟色譜法純化制得0.04g標(biāo)題產(chǎn)物。+＝514.4實(shí)施例66 與重組5-HT1A受體連結(jié)的放射性配體結(jié)合A.方法編碼人5HT1A-5-羥色胺能受體的基因克隆在人細(xì)胞系(HeLa)中穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。HeLa細(xì)胞在Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中37℃、5％CO2以單層生長。DMEM含10％胎牛血清、慶大霉素(0.1mg/ml)。95％匯合時，通過細(xì)胞刮器使細(xì)胞脫離生長瓶，并在冷的5mM Tris和5mM EDTA緩沖液(pH 7.4)中裂解。所述勻出以40000×g×20分鐘離心，將沉淀重懸浮于少量冷的5mM Tris和5mM EDTA緩沖液(pH 7.4)中，并立即冷凍，在使用前貯存在-70℃下。在實(shí)驗當(dāng)天，將所述細(xì)胞膜重懸浮于培養(yǎng)緩沖液50mM Tris HCl(pH 7.4)、2.5mM MgCl2、10mM帕吉林(Fargin等人，Nature335，358-360，1988)。在存在或不存在所述試驗化合物的條件下，所述膜在30℃下在最終體積為1ml時用1nM[3H]8-OH-DPAT孵化30分鐘。在10μM 5-HT存在下確定非特異性結(jié)合。通過加入冷的Tris-HCl緩沖液停止孵化，并通過0.2％-聚乙烯亞胺預(yù)處理的Whatman-GF/B或Schleicher-&-Schuell-GF52過濾器快速過濾。
B.結(jié)果通過使用非線性曲線擬合程序Allfit(De Lean等人，Am.J.Physiol.235，E97-E102(1978)評價所述試驗化合物的親和性，表示為對放射性配體和5-HT1A受體的特異性結(jié)合的抑制作用(IC50)。IC50值通過Cheng & Prusoff的等式可以轉(zhuǎn)化成親和性常數(shù)(Ki)(Cheng Y.C.，Prusoff W.H.，Biochem.Pharmacol.22，3099-3108(1973))。
表1中所述結(jié)果顯示本發(fā)明的化合物對5-HT1A受體具有高親和性。
表1對5HT1A受體的親和性
實(shí)施例67麻醉大鼠中膀胱充盈誘導(dǎo)的對節(jié)律性滿所致尿收縮的影響A.方法使用重225-275g的Sprague-Dawley雌性大鼠(CrlCD(SD)IGS BR，Charles River Italia)。將所述動物圈養(yǎng)，使其可以自由進(jìn)食喝水，并保持在22-24℃下的強(qiáng)制12小時亮-暗循環(huán)交替至少一周，除了在實(shí)驗期間。根據(jù)Dray方法(Dray J.，Pharmacol.Methods，13157，1985)，并參考Guarneri(Guarneri，Pharmacol.Res.27173，1993)進(jìn)行一些修改，對節(jié)律性膀胱排尿收縮的活性進(jìn)行評價。簡言之，大鼠通過皮下注射1.25g/kg(5ml/kg)氨基甲酸酯麻醉，之后使用充滿生理鹽水的PE 50聚乙烯導(dǎo)管通過尿道將導(dǎo)管插入膀胱中。所述導(dǎo)管在外尿道周圍用結(jié)扎線原位打結(jié)，并連接到常規(guī)壓力變換器(Statham P23 ID/P23 XL)上。所述膀胱內(nèi)壓力連續(xù)顯示在圖表記錄器(具有DCI/TI放大器的Battaglia Rangoni KV 135)上。然后，通過記錄導(dǎo)管逐步增大溫(37℃)鹽水的體積來充滿所述膀胱，直到出現(xiàn)反射性膀胱排尿收縮(通常0.8-1.5ml)。對于靜脈內(nèi)注射生物活性化合物，將充滿生理鹽水的PE50聚乙烯導(dǎo)管插入頸靜脈中。
從膀胱內(nèi)壓測量圖可以評估治療前(基本值)和治療后15分鐘內(nèi)記錄的收縮次數(shù)以及收縮的平均幅度(平均峰高度，mmHg)。
由于多數(shù)化合物能產(chǎn)生的效果在開始時相對快，并且導(dǎo)致膀胱收縮完全停止，因此，常通過測量膀胱靜止的持續(xù)期(即，不發(fā)生收縮時的時間長度)來測定生物活性。也記錄收縮次數(shù)的降低比基本階段所觀察的高30％時的試驗動物數(shù)。
為了比較試驗化合物抑制膀胱排尿收縮的效力，使用最小二乘方法借助線性衰退計算使收縮消失10分鐘(ED10分鐘)的等有效劑量。通過Bliss(Bliss C.I.，Quart J.Pharm.Pharmacol.11，192-216，1938)方法來測定誘導(dǎo)50％治療大鼠中收縮次數(shù)降低大于30％(ED50)的外推劑量。
B.結(jié)果在氨基甲酸乙酯麻醉的大鼠中，膀胱的迅速膨脹產(chǎn)生一系列節(jié)律性膀胱排尿縮，其特征已經(jīng)有描述(Maggi等人，Brain Res.38083，1986；Maggi等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，230500，1984)。這些收縮的頻率和反射性排尿的感覺傳入臂有關(guān)，并和排尿中心的完整性有關(guān)，同時其幅度取決于發(fā)射性傳出臂的功能。在這種模型系統(tǒng)中，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的化合物(如嗎啡)會導(dǎo)致排尿收縮阻斷，在逼尿肌水平作用的藥物如羥丁寧降低了膀胱收縮的幅度。
所得結(jié)果列于表2。
表2靜脈內(nèi)給藥之后對節(jié)律性膀胱排尿律收縮的影響
n.a.＝無活性，峰高度沒有顯著降低數(shù)據(jù)表示ED10min值(誘導(dǎo)收縮消失10分鐘的外推劑量)、ED50(頻率)值(誘導(dǎo)50％治療大鼠中收縮次數(shù)降低大于30％的外推劑量)和ED50(幅度)值(誘導(dǎo)50％治療大鼠中收縮幅度降低30％的外推劑量)。
本發(fā)明所述化合物抑制排尿頻率，對其幅度沒有影響。
實(shí)施例68口腔給藥之后對有知覺大鼠中的膀胱內(nèi)壓測定參數(shù)的影響A.方法使用Charles River Italia提供的重300-400g的Sprague-Dawley雄性大鼠[CrlCD(SD)IGS BR]。將所述動物圈養(yǎng)，使其可以自由進(jìn)食喝水，并保持在22-24℃下的強(qiáng)制12小時亮/12小時暗的循環(huán)交替，除了在實(shí)驗期間。為了量化有知覺大鼠中的尿動力學(xué)參數(shù)，按照上述步驟(Guarneri等人，Pharmacol.Res.24175，1991)進(jìn)行膀胱內(nèi)壓測量研究。
簡言之，大鼠通過腹膜內(nèi)施用3ml/kg Equithensin溶液(戊巴比妥30mg/kg和水合氯醛，125mg/kg)麻醉，并仰臥放置。在刮過并清潔的腹壁中切開約10mm長的中線。將膀胱輕輕從粘附組織中取出，排空，然后經(jīng)膀胱體內(nèi)切開入導(dǎo)管，使用聚乙烯導(dǎo)管(0.58mm內(nèi)徑，0.96mm外徑)，它已經(jīng)用絲線永久縫合。通過肩胛后區(qū)域中的皮下通道使插管外置，在此將插管連接到塑料接頭上，避免被動物移動的危險。對于藥物試驗，在移值之后1天使用所述大鼠。
在實(shí)驗的當(dāng)天，將大鼠置于改進(jìn)的Bollman籠子中，即約束籠子，它大到足以使大鼠接受正常蜷縮姿勢，但是窄到足以防止大鼠轉(zhuǎn)向。在穩(wěn)定約20分鐘之后，膀胱導(dǎo)管的自由頂端通過T形管連接壓力變換器(Statham P23XL)和蠕動泵(Gilsonminipuls 2)，以0.1ml/分鐘的恒速將溫(37℃)鹽水溶液連續(xù)注入膀胱中。在將鹽水注入膀胱的過程中，所述管腔內(nèi)壓力信號連續(xù)記錄在多導(dǎo)記錄儀(來自BiomedicaMangoni的裝有BM614/2放大器的Rectigraph-8K San-ei)上。所述膀胱內(nèi)壓測量用于評價膀胱體積容量(BVC)的尿動力學(xué)參數(shù)和排尿壓力(MP)。BVC(ml)定義為排尿后誘導(dǎo)逼尿肌收縮所需注入膀胱中的鹽水體積。MP(mmHg)定義為導(dǎo)致排尿過程中收縮經(jīng)起的最大膀胱內(nèi)壓力?；綛VC和MP值作為30-60分鐘起始階段記錄的膀胱內(nèi)壓測量圖中觀察到的平均值評估。確定基本BVC和MP值之后，中斷所述注入過程，并通過胃管口服所述測試化合物。恢復(fù)膀胱輸注，并從治療之后1，2，3，4和5小時內(nèi)觀察到的膀胱內(nèi)壓測量圖所得的平均值評估BVC和MP的變化?；衔镆?ml/kg的體積施用，對照動物組口服相同量的載體(0.5％美索希爾，在水中)。
統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。也評估各大鼠/時間的BVC和MP相對基本值的百分?jǐn)?shù)變化以及BVC和MP的Δ值(ml或mmHg的差異)(時間“x”的BVC或MP減基本值)。
數(shù)據(jù)報道為％變化對基本值。
對BVC和MP值以及Δ值的統(tǒng)計分析通過S.A.S./STAT軟件，6.12版本來進(jìn)行。確定載體(對照)和試驗治療之間所觀察的差，根據(jù)BVC和MP的Δ值，評估不同次時間相對基本值之間的差異在原始BVC和MP數(shù)據(jù)上分析。
實(shí)施例69在大鼠中對8-OH-DPAT誘導(dǎo)的刻板型(節(jié)律性前爪踩踏)的抑制作用(突觸后對抗作用)A.方法通過Tricklebank(Tricklebank等人，Eur.J.Pharmacol.，11715，1985)的方法(如下所述進(jìn)行小的修改)，測定5-HT1A-受體拮抗劑對皮下注射8-OH-DPAT誘導(dǎo)的大鼠中前爪蹊踏的抑制作用。
使用Charles River Italia提供的重150-175g的Sprague-Dawley雄性大鼠[CrlCD(SD)IGS BR]。將所述動物圈養(yǎng)，使其可以自由進(jìn)食喝水，并保持在22-24℃下的強(qiáng)制12小時亮/12小時暗的循環(huán)交替。在實(shí)驗當(dāng)天，在施用載體或待測試化合物之前10-15分鐘時，將所述大鼠單獨(dú)置于干凈的塑料容器中。為了評價口服之后的拮抗活性，在通過8-OH-DPAT(1mg/kg皮下注射)誘導(dǎo)刻板型之前1和4小時施用所述化合物。觀察期持續(xù)30秒，并在進(jìn)行8-OH-DPAT治療之后3分鐘開始，并且在15分鐘內(nèi)每隔3分鐘重復(fù)。
注意到5-HT1A受體的突觸后的刺激誘導(dǎo)癥狀的出現(xiàn)，并使用強(qiáng)度等級打分來評價所述強(qiáng)度，其中0＝缺乏，1＝不確定，2＝存在和3＝強(qiáng)。在整個觀察時間(5個觀察期)將治療大鼠的行為分?jǐn)?shù)積累，并表示為4大鼠/劑量的平均值?？梢允褂弥委焺游锵啾葘φ?載體)的平均值變化(表示為抑制％)來量化拮抗活性。
B.結(jié)果所得結(jié)果列于表3中。
本發(fā)明所述化合物，尤其在實(shí)施例45中顯示對8-OH-DPAT誘導(dǎo)的刻板型具有效且長久的抑制作用。
表3對大鼠中8-OH-DPAT誘導(dǎo)的前爪踩踏的抑制作用(突觸后對抗作用)
權(quán)利要求
1.通式I所示的化合物 式中，R表示氫原子或一種或多種取代基，所述取代基選自鹵素原子和(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基硫代、羥基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、(C1-C6)-羥基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、(C1-C6)-氨基烷基、(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、?；被?、(C1-C6)-烷基磺酰基氨基、氨基磺?；?C1-C6)-烷基氨基磺?；?、氰基、氨基羰基、N-(C1-C6)-烷基氨基羰基、N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、烷基羰基烷基、甲酰基、烷?；跬榛?C1-C6)-烷基氨基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞磺?；?、(C1-C6)-烷基磺?；蚇，N-二-(C1-C6)-烷基氨基磺?；籖1表示氫原子或一種或多種取代基，所述取代基選自環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷氧基，各基團(tuán)可以任選被一種或多種上述取代基R取代；Q表示通式-C(O)-、-CH(OH)-或-CH(OR2)-表示的基團(tuán)，其中，R2表示(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基或環(huán)烷基，它們可以任選地被一種或多種選自R5和R6的基團(tuán)取代，其中，R5表示鹵素原子或(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、烷氧基烷基、氨基羰基、N-(C1-C6)-烷基氨基羰基或N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基羰基，R6表示芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基或雜芳基烷氧基，它們可以任選被一種或多種上述取代基R取代；或R2表示通式-C(O)-(C1-C6)-烷基、-C(O)O-(C1-C6)-烷基、-C(O)NR7R8或-C(S)NR7R8所示的基團(tuán)，其中，R7和R8獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)-烷基；R3表示氫原子或(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，它們可以任選被一種或多種上述取代基R或R1取代；R4表示芳基或雜環(huán)基，它們可以任選被一種或多種上述取代基R取代；A表示鍵或亞甲基或亞乙基；n＝1或2，前提是排除如下所述化合物，該化合物中，Q同時表示通式-C(O)-或-CH(OH)-；R表示氫原子或一種或多種鹵素原子或烷基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、烷基氨基或二-烷基氨基；R1表示氫原子、未取代的苯基、或被一種或多種鹵素原子或烷基或烷氧基取代的苯基；R4表示未取代的芳基或雜芳基，或者被一種或多種鹵素原子或烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、羥基烷基、-CONR7R8或-NHSO2-烷基取代的芳基或雜芳基；和R3表示未取代的芳基或雜芳基，或者被一種或多種鹵素原子或烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、苯基、鹵素苯基、烷基苯基或烷氧基苯基取代的芳基或雜芳基；再有還排除如下所述化合物，該化合物中，Q同時表示通式-C(O)-或-CH(OH)-；R表示氫或鹵素原子或烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基硫代、鏈烯基或炔基；R1表示氫原子或環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基；R4表示未取代的芳基或雜芳基，或者被1-3個鹵素原子或烷基、烷氧基、鹵代烷基、烷基硫代、鏈烯基或炔基取代的芳基或雜芳基；和R3表示未取代的苯基、萘基或環(huán)烷基，或者被1或2個鹵素原子或烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、烷基硫代、鏈烯基或炔基取代的苯基、萘基或環(huán)烷基；或者其對映體、光學(xué)異構(gòu)體、非對映體、N-氧化物(例如，N-哌嗪氧化物)、結(jié)晶形式、水合物、溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.通式I所示的化合物，其中R、R1、R3、R4、Q、A和n如權(quán)利要求1所述，其前提是若Q表示通式-C(O)-或-CH(OH)-所示的基團(tuán)，R3表示環(huán)烷基、芳基或雜芳基，那么R表示一種或多種羥基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、酰基氨基、烷基磺?；被?、氨基磺酰基、烷基氨基磺?；?、氰基、氨基羰基、N-烷基氨基羰基、N，N-二烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、甲酰基、烷?；跬榛?、烷基氨基羰基氨基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基或N，N-二烷基氨基磺?；?。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R表示一種或多種羥基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、(C1-C6)-羥基烷基、烷氧基烷基、(C1-C6)-氨基烷基、(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、酰基氨基、(C1-C6)-烷基磺?；被?、氨基磺?；?、(C1-C6)-烷基氨基磺?；?、氰基、氨基羰基、N-(C1-C6)-烷基氨基羰基、N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、烷基羰基烷基、甲酰基、烷?；跬榛?C1-C6)-烷基氨基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞磺?；?、(C1-C6)-烷基磺?；蚇，N-二-(C1-C6)-烷基氨基磺?；?；或R1表示未取代的芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷氧基，或者被一種或多種(C1-C6)-烷基硫代、羥基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、(C1-C6)-羥基烷基、烷氧基烷基、(C1-C6)-氨基烷基、(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、?；被?C1-C6)-烷基磺?；被?、氨基磺?；?、(C1-C6)-烷基氨基磺?；?、氰基、氨基羰基、N-(C1-C6)-烷基氨基羰基、N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、烷基羰基烷基、甲酰基、烷?；跬榛?、(C1-C6)-烷基氨基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞磺?；?、(C1-C6)-烷基磺酰基或N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基磺?；〈姆佳趸⒎纪榛?、芳烷氧基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R表示氫或鹵素原子或(C1-C6)-鹵代烷氧基、氰基、N，N-二-(C1-C6)-氨基羰基或(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，R表示氫或氟原子或三氟甲氧基、氰基、N，N-二甲基氨基羰基或甲氧基甲基。
6.權(quán)利要求4或5所述的化合物，其特征在于，所述取代基R連接到苯基的2位上。
7.權(quán)利要求1、2或4-6中任一項所述的化合物，其特征在于，R3表示氫原子或(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基，它們?nèi)芜x被一種或多種權(quán)利要求1所述取代基R或R1取代。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，R3表示氫原子或甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、丙烯-1-烯炔基、1-甲基乙烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基或丙-1-炔基。
9.權(quán)利要求1、2或4-6中任一項所述的化合物，其特征在于，R3表示環(huán)己基或2-噻吩基。
10.權(quán)利要求1、2或4-9中任一項所述的化合物，其特征在于，R4表示未取代的雜環(huán)基或被一種或多種鹵素原子或(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-鹵代烷氧基取代的苯基。
11.權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，R4表示5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)、4-吲哚基、8-喹啉基、2-甲氧基苯基、2，6-二甲基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基或2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基。
12.權(quán)利要求1、2或4-11中任一項所述的化合物，其特征在于，Q表示通式-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(OR2)、-CH(O-C(O)-(C1-C6)-烷基)、-CH(O-C(O)O-(C1-C6)-烷基)、-CH(O-C(O)NR7R8)或-CH(O-C(S)NR7R8所示的基團(tuán)，其中，R2表示(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基或(C2-C6)-炔基，R7和R8獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)-烷基。
13.權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于，Q表示羰基、羥基亞甲基、甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、丙氧基亞甲基、烯丙基氧亞甲基、丙-2-炔基氧亞甲基、乙酸基亞甲基、甲氧基羰基氧亞甲基、氨基羰基氧亞甲基、N-乙基氨基羰基氧亞甲基或N-甲基氨基硫代羰基氧亞甲基。
14.權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物是如下所述中的一種·1-[4-環(huán)己基-3-(2-氟代苯基)-4-甲氧基丁基]-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪；·1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[4-氧-3-(2-三氟甲氧基苯基)-戊基]-哌嗪；·1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[4-羥基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-戊基]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-氧-3-(2-三氟甲氧基苯基)-戊基]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-羥基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-戊基]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-羥基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-己基]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-羥基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-己-5-烯炔基]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-羥基-5-甲基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-己基]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-甲氧基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-5-己烯基]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[(4-甲氧基-3-苯基)-庚基]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[(4-甲氧基-3-苯基)-戊基]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[(4-丙氧基-3-苯基)-庚基]-哌嗪；·1-[3-(2-氰基苯基)-4-環(huán)己基-4-氧-丁基]-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪；·(RS，SR)-1-[3-(2-氰基苯基)-4-環(huán)己基-4-羥基丁基]-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪；·(RS)-1-[3-(2-氰基苯基)-4-環(huán)己基-4-羥基丁基]-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪；·(SR)-1-[3-(2-氰基苯基)-4-環(huán)己基-4-羥基丁基]-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪；·1-[3-(2-氰基苯基)-4-環(huán)己基-4-氧丁基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪；·1-[3-(2-氰基苯基)-4-環(huán)己基-4-羥基丁基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪；·1-(4-環(huán)己基-4-甲氧基-3-苯基丁基)-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪；·1-(4-環(huán)己基-4-甲氧基-3-苯基丁基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪；·1-(4-環(huán)己基-4-乙氧基-3-苯基丁基)-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪；·1-(4-環(huán)己基-4-乙氧基-3-苯基丁基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪；·1-(4-烯丙基氧-4-環(huán)己基-3-苯基丁基)-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪；·1-(4-烯丙基氧-4-環(huán)己基-3-苯基丁基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪；·1-(4-環(huán)己基-3-苯基-4-炔丙基氧代丁基)-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪；·1-(4-環(huán)己基-3-苯基-4-炔丙基氧代丁基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪；·1-(4-環(huán)己基-3-苯基-4-丙氧基丁基)-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基己基)-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基庚基)-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基己-5-烯炔基)-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-5-甲基-3-苯基己基)-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基戊基)-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基庚-5-炔基基)-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基庚-5-烯炔基)-哌嗪；·(E，Z)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[(4-甲氧基-3-苯基)-庚-5-烯炔基]-哌嗪(上TLC rf非對映體)，·(E，Z)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[(4-甲氧基-3-苯基)-庚-5-烯炔基]-哌嗪(上TLC rf非對映體)，·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基己-5-炔基)-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基庚-6-烯炔基)-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-6-甲基-3-苯基庚-5-烯炔基)-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-6-甲基-3-苯基庚基)-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基丁基)-哌嗪；·(RS，SR)-1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基戊基)-哌嗪；·1-[4-環(huán)己基-3-(2-二甲基氨基羰基苯基)-4-氧丁基]-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪；·1-[4-環(huán)己基-3-(2-二甲基氨基羰基苯基)-4-羥基丁基]-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪；·1-[4-環(huán)己基-3-(2-二甲基氨基羰基苯基)-4-氧丁基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪；·1-[4-環(huán)己基-3-(2-二甲基氨基羰基苯基)-4-羥基丁基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪；·1-[3-(2-氰基苯基)-4-氧戊基]-4-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪；·1-[4-環(huán)己基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-4-氧丁基]-4-(4-吲哚基)-哌嗪；·(RS，SR)1-[4-乙酸基-4-環(huán)己基-3-(2-氟代苯基)-丁基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪；·(RS，SR)1-[4-環(huán)己基-3-(2-氟代苯基)-4-甲氧基羰基氧丁基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪；·(RS，SR)1-[4-環(huán)己基-4-乙基氨基羰基氧-3-(2-氟代苯基)-丁基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪；·(RS，SR)1-[4-氨基羰基氧-4-環(huán)己基-3-(2-氟代苯基)-丁基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-5，5-二甲基-3-苯基己基)-哌嗪；·1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(4-羥基-3-苯基庚-5-炔基)-哌嗪；·(E，Z)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(4-羥基-3-苯基庚-5-烯炔基)-哌嗪；·(E)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(4-羥基-3-苯基庚-5-烯炔基)-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-5-甲基-3-苯基己-5-烯炔基)-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-6-甲基-3-苯基庚-6-烯炔基)-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-羥基-4-(2噻吩基)-3-苯基丁基)-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-(4-羥基-3-苯基辛基)-哌嗪；·1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基-3-苯基庚-5-炔基)-哌嗪；·1-[4-環(huán)己基-3-(2-甲氧基甲基苯基)-4-氧丁基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪；·1-[4-環(huán)己基-4-羥基-3-(2-甲氧基甲基苯基)-丁基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-環(huán)己基-3-(2-甲氧基甲基苯基)-4-氧丁基]-哌嗪；·1-[4-環(huán)己基-4-羥基-3-(2-甲氧基甲基苯基)-丁基]-4-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基)-哌嗪；和·(RS，SR)1-[4-環(huán)己基-4-甲基氨基硫代羰基氧-3-(2-氟代苯基)-丁基]-4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪。
15.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物與藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體混合。
16.一種降低需要治療的哺乳動物中尿膀胱收縮頻率的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物或者權(quán)利要求15所述的組合物。
17.一種治療哺乳動物中下尿道神經(jīng)肌肉功能不良的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物或者權(quán)利要求15所述的組合物。
18.權(quán)利要求16或17所述的方法，其特征在于，所述哺乳動物是人。
19.權(quán)利要求16-18中任一項所述的方法，其特征在于，所述化合物或組合物通過口、腸道、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮或通過吸入途徑給藥。
20.權(quán)利要求16-19中任一項所述的方法，其特征在于，所述化合物或組合物與抗毒蕈堿藥或α1拮抗劑聯(lián)合施用。
21.權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述抗毒蕈堿藥是羥丁定、托特羅定、達(dá)非那新或替迷維林。
22.權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述α1拮抗劑是哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪或坦舒洛辛。
23.一種治療5-羥色胺能功能不良引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1-14中任一項所述化合物或權(quán)利要求15所述組合物傳遞到5-HT1A5-羥色胺能受體的環(huán)境中。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述化合物或組合物通過體外途徑傳遞。
25.權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述化合物或組合物通過給哺乳動物施用具有5-HT1A5-羥色胺能受體的化合物來傳遞。
26.如下通式所示的化合物 式中，M表示如下基團(tuán) R表示氫或一種或多種取代基，所述取代基選自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基硫代、羥基、鹵素、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、(C1-C6)-羥基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、(C1-C6)-氨基烷基、(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、酰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰基氨基、氨基磺?；?、(C1-C6)-烷基氨基磺酰基、氰基、氨基羰基、N-(C1-C6)-烷基氨基羰基、N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、烷基羰基烷基、甲?；?、烷?；跬榛?C1-C6)-烷基氨基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞磺?；?C1-C6)-烷基磺?；蚇，N-二-(C1-C6)-烷基氨基磺?；?；R1選自氫、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷氧基，它們?nèi)芜x被一種或多種上述取代基R取代；Q表示-C(O)-或-CH(OR2)-，其中，R2選自氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基和環(huán)烷基，它們?nèi)芜x被一種或多種選自R5和R6的基團(tuán)取代，R5是選自鹵素、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、烷氧基烷基、氨基羰基、N-(C1-C6)-烷基氨基羰基、N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基羰基；R6是選自芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基和雜芳基烷氧基，它們?nèi)芜x被R取代，或R2表示-C(O)-(C1-C6)-烷基、-C(O)O-(C1-C6)-烷基、-C(O)NR7R8或-C(S)NR7R8，其中，R7和R8獨(dú)立地為氫或(C1-C6)-烷基；R3表示氫或(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被一種或多種上述取代基R或R1取代；Ra表示(C1-C6)-烷基，它們可以相同或不同，或者一起形成具有3-5個碳原子的亞烷基鏈；n＝0或1，其前提是排除如下所述化合物，該化合物中，Q同時表示-C(O)-；M表示-CHO；R表示氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、烷基硫代、鏈烯基或炔基；R1表示氫或未取代的環(huán)烷基或被烷基取代的環(huán)烷基；R3表示末取代的苯基、未取代的萘基或未取代的環(huán)烷基，或被1個或2個選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、烷基硫代、鏈烯基和炔基的取代基取代的苯基、萘基或環(huán)烷基。
27.一種如下通式所示的化合物， 式中，W表示如下基團(tuán) 或 R表示氫或一種或多種取代基，所述取代基選自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基硫代、羥基、鹵素、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、(C1-C6)-羥基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、(C1-C6)-氨基烷基、(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、?；被?、(C1-C6)-烷基磺酰基氨基、氨基磺?；?C1-C6)-烷基氨基磺?；⑶杌?、氨基羰基、N-(C1-C6)-烷基氨基羰基、N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、烷基羰基烷基、甲酰基、烷?；跬榛?C1-C6)-烷基氨基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亞磺?；?C1-C6)-烷基磺?；蚇，N-二-(C1-C6)-烷基氨基磺?；?；R1選自氫、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷氧基，它們?nèi)芜x被一種或多種上述取代基R取代；Z表示-CHO、氰基或-CH(ORa)2， 表示單鍵或雙鍵，Ra表示(C1-C6)-烷基，它們可以相同或不同，或者一起形成具有3-5個碳原子的亞烷基鏈；L表示芳基或雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被一種或多種上述取代基R取代；A表示鍵或(CH2)n；和n＝0或1。
全文摘要
通式I所示的化合物對5－羥色胺能受體具有親和性(R和R
文檔編號A61P13/10GK1659155SQ03813675
公開日2005年8月24日 申請日期2003年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月14日
發(fā)明者A·里奧那迪, G·莫塔, C·里瓦, E·珀吉西 申請人:瑞蔻達(dá)蒂愛爾蘭有限公司