專利名稱：可用作激酶抑制劑的吡咯并三嗪苯胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡咯并三嗪化合物，更具體地講，涉及可用于治療p38激酶相關(guān)性疾病的環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基吡咯并三嗪苯胺化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含至少一種可用于治療p38激酶相關(guān)性疾病的本發(fā)明化合物的藥用組合物以及抑制哺乳動(dòng)物的p38激酶活性的方法。
背景技術(shù)：
大量細(xì)胞因子參與炎性反應(yīng)，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。細(xì)胞因子如IL-1和TNF-α的過度產(chǎn)生牽涉許多疾病，包括炎性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、內(nèi)毒素休克、骨質(zhì)疏松癥、阿耳茨海默氏病和充血性心力衰竭等[Henry等，Drugs Fut.，241345-1354(1999)；Salituro等，Curr.Me d.Chem.，6807-823(1999)]。人類患者的證據(jù)顯示細(xì)胞因子的蛋白拮抗劑可有效治療慢性炎性疾病，例如用于TNF-α的單克隆抗體(Enbrel)[Rankin等，Br.J.Rheumatol.，34334-342(1995)]，可溶性TNF-α受體-Fc融合蛋白(Etanercept)[Moreland等，Ann.Intern.Med.，130478-486(1999)]。
許多細(xì)胞類型由于應(yīng)答外部刺激(例如促細(xì)胞分裂劑、傳染性微生物或外傷)而發(fā)生TNF-α生物合成。TNF-α產(chǎn)生的重要介導(dǎo)劑是促細(xì)胞分裂劑激活性蛋白(MAP)激酶，特別是p38激酶。這些激酶對不同的壓力刺激物應(yīng)答而激活，壓力刺激物包括但不限于促炎細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、紫外線和滲透壓休克。p38的活化需要上游MAP激酶(MKK3和MKK6)對p38同工酶特有的Thr-Gly-Tyr模體中的蘇氨酸和酪氨酸雙磷酸化。
p38有四種已知同工型，即p38-α、p38β、p38γ和p38δ。α和β同工型在炎性細(xì)胞中表達(dá)，并且是產(chǎn)生TNF-α的關(guān)鍵介導(dǎo)劑。抑制細(xì)胞中的p38α和p38β酶導(dǎo)致TNF-α表達(dá)水平降低。此外，對炎性疾病動(dòng)物模型給予p38α和p38β抑制劑證實(shí)了這樣的抑制劑可有效治療那些疾病。因此，p38酶在IL-1和TNF-α介導(dǎo)的炎性過程中具有重要的作用。據(jù)報(bào)道，用于治療炎性疾病的抑制p38激酶和細(xì)胞因子(例如IL-1和TNF-α)的化合物在以下文獻(xiàn)中公開US專利號6,277,989和6,130,235，Scios，Inc；US專利號6,147,080和5,945,418，Vertex Pharmaceuticals Inc；US專利號6,251,914、5,977,103和5,658,903，Smith-Kline Beecham Corp.；US專利號5,932,576和6,087,496，G.D.Searle & Co.；WO 00/56738和WO 01/27089，AstraZeneca；WO 01/34605，Johnson & Johnson；WO 00/12497(為p38激酶抑制劑的喹唑啉衍生物)；WO 00/56738(用于同樣目的的吡啶和嘧啶衍生物)；WO 00/12497(闡述了p38激酶抑制劑間的關(guān)系)；WO00/12074(用作p38抑制劑的哌嗪和哌啶化合物)。
本發(fā)明提供某些吡咯并三嗪化合物，特別是用作激酶(尤其是激酶p38α和p38β)抑制劑的吡咯并三嗪苯胺化合物。用作酪氨酸激酶抑制劑的吡咯并三嗪化合物在2000年5月18日申請的US專利申請09/573,829中公開，該申請已轉(zhuǎn)讓給本受讓人。治療p38激酶相關(guān)性疾病的方法以及可用于該目的的吡咯并三嗪化合物在美國專利申請10/036,293中介紹，該申請已轉(zhuǎn)讓給本受讓人并且與此申請有共同發(fā)明人，該申請要求受益于2000年11月17日申請的U.S.臨時(shí)申請60/249,877以及2001年8月7日申請的U.S.臨時(shí)申請60/310,561。報(bào)道的具有sPLA2-抑制活性的酸性基團(tuán)取代的吡咯并三嗪化合物在WO 01/14378 A1(Shionogi & Co.，Ltd，2001年3月1日在日本公開)中公開。本文提到的各個(gè)專利申請、專利以及出版物通過引用結(jié)合到本文。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽及溶劑合物 其中X選自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-CO2-、-NR8-、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)NR9-、-NR8CO2-、-NR8SO2-、-NR8SO2NR9-、-SO2NR8-、-C(＝O)NR8-、鹵素、硝基和氰基，或者X不存在；Z為-C(＝O)NR10-Bb、-(CH2)-C(＝O)NR10-Bc、-NR10aC(＝O)-Ba、-(CH2)-NR10aC(＝O)-Bc、-NR10aC(＝O)NR10-B、-NR10SO2-B、-SO2NR10-B、-C(＝O)-Ba、-CO2-Be、-OC(＝O)-Ba、-C(＝O)NR10-NR10a-Bd、-NR10CO2-Ba或-C(＝O)NR10-(CH2)C(＝O)Ba；B為(a)任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基；或(b)被1個(gè)R11和0-2個(gè)R12取代的芳基；Ba為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；Bb為(a)任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基；(b)被1個(gè)R11和0-2個(gè)R12取代的芳基；或
(c)-C(＝O)R13、-CO2R13、-C(＝O)NR13R13a；Bc為任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；Bd為氫、-C(＝O)R13或-CO2R13；Be為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R1和R5獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、-OR14、-SR14、-OC(＝O)R14、-CO2R14、-C(＝O)NR14R14a、-NR14R14a、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2NR14R14a、-NR14SO2NR14aR14b、-NR14aSO2R14、-NR14C(＝O)R14a、-NR14CO2R14a、-NR14C(＝O)NR14aR14b、鹵素、硝基和氰基；R2為氫或C1-4烷基；R3為氫、甲基、全氟甲基、甲氧基、鹵素、氰基、NH2或NH(CH3)；R4選自(a)氫，前提條件是當(dāng)X為-S(＝O)-、-SO2-、-NR8CO2-或-NR8SO2-時(shí)，R4不為氫；(b)烷基、鏈烯基和鏈炔基，均任選被酮基和/或1-4個(gè)R17獨(dú)立取代；(c)芳基和雜芳基，均可任選被1-3個(gè)R16獨(dú)立取代；(d)雜環(huán)基和環(huán)烷基，均可任選被酮基和/或1-3個(gè)R16獨(dú)立取代；或(e)當(dāng)X為鹵素、硝基或氰基時(shí)，R4不存在；R6連接在苯環(huán)A的任何有效碳原子上，并且各個(gè)存在的R6獨(dú)立選自烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、鏈烷?；?、鏈烷酰氧基、巰基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲?；?、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基、磺酸基、烷磺?；被酋；?、苯基、芐基、芳氧基和芐氧基，其中各個(gè)R6基團(tuán)又可被1-2個(gè)R18進(jìn)一步取代；
R8和R9獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基；R10和R10a獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、烷氧基和芳基；R11選自(a)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、-SO2烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基，所有基團(tuán)可以任選被取代；或(b)鹵基、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R12選自烷基、R17以及被酮基(＝O)和/或1-3個(gè)R17取代的C1-4烷基；R13和R13a獨(dú)立選自氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基和任選取代的芳基；R14、R14a和R14b獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基，除了當(dāng)R14連接以下基團(tuán)中的磺?；鶗r(shí)-S(＝O)R14、-SO2R14和-NR14aSO2R14，R14不為氫；R16選自烷基、R17以及被酮基(＝O)和/或1-3個(gè)R17取代的C1-4烷基；R17選自(a)鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、-SR23、-OR23、-NR23R24、-NR23SO2R25、-SO2R25、-SO2NR23R24、-CO2R23、-C(＝O)R23、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)R23、-OC(＝O)NR23R24、-NR23C(＝O)R24、-NR23CO2R24；(b)芳基或雜芳基，兩者均可任選被1-3個(gè)R26取代；或(c)環(huán)烷基或雜環(huán)基，均任選被酮基(＝O)和/或1-3個(gè)R26取代；R18和R26獨(dú)立選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羥基、羥基C1-4烷基、烷氧基、C1-4烷硫基、芳基、雜環(huán)基、(芳基)烷基、芳氧基和(芳基)烷氧基；
R23和R24各自獨(dú)立選自氫、烷基、鏈烯基、取代的烷基、取代的鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基；R25選自烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；m為0、1、2或3。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有式(I)化合物的藥用組合物以及治療p38激酶(α和β)相關(guān)性疾病的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物藥學(xué)上可接受量的式(I)化合物。
發(fā)明說明以下為描述本發(fā)明的各種術(shù)語的定義。除非在特定情況下有其它限定，否則不管是單獨(dú)的還是作為較大基團(tuán)的一部分，這些術(shù)語的定義在整個(gè)說明書都適用。
術(shù)語“烷基”是指1-20個(gè)碳原子(優(yōu)選1-7個(gè)碳原子)的未取代的直鏈或支鏈烴基。“低級烷基”是指1-4個(gè)碳原子的未取代烷基。當(dāng)下標(biāo)用于烷基或其它基團(tuán)時(shí)，下標(biāo)是指該基團(tuán)可以包含的碳原子數(shù)量。例如，術(shù)語“C0-4烷基”包括化學(xué)鍵和1-4個(gè)碳原子的烷基。
術(shù)語“取代的烷基”是指被1-4個(gè)選自以下的取代基取代的烷基鹵素、羥基、烷氧基、酮基(＝O)、鏈烷酰基、芳氧基、鏈烷酰氧基、NRaRb、鏈烷?；被⒎减；被⒎蓟溚轷；被⑷〈逆溚轷；被⑷〈姆蓟被?、取代的芳基鏈烷酰基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、芳基烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、芳烷基磺?；?、-SO2NRaRb、硝基、氰基、-CO2H、-CONRaRb、烷氧基羰基、芳基、胍基以及雜芳基或雜環(huán)基(例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等)，其中Ra和Rb選自氫、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)和雜環(huán)烷基。烷基上的取代基又任選進(jìn)一步被取代，在這種情況下它將被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羥基、羥基C1-4烷基、烷氧基、烷硫基、苯基、芐基、苯氧基和/或芐氧基。
術(shù)語“鏈烯基”是指2-20個(gè)碳原子、優(yōu)選2-15個(gè)碳原子、最優(yōu)選2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，其中含有至少一個(gè)雙鍵，并且根據(jù)碳原子數(shù)量，可達(dá)4個(gè)雙鍵。
術(shù)語“取代的鏈烯基”是指被1-2個(gè)上述用于取代的烷基的取代基取代的鏈烯基。
術(shù)語“鏈炔基”是指2-20個(gè)碳原子、優(yōu)選2-15個(gè)碳原子、最優(yōu)選2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，其中含有至少一個(gè)三鍵，并且根據(jù)碳原子數(shù)量，可達(dá)4個(gè)三鍵。
術(shù)語“取代的鏈炔基”是指被1-2個(gè)上述用于烷基的取代基取代的鏈炔基。
當(dāng)術(shù)語烷基用于連接另一個(gè)基團(tuán)時(shí)，例如雜環(huán)基烷基或環(huán)烷基烷基，是指標(biāo)識(術(shù)語前部的)基團(tuán)直接通過烷基連接，烷基可以為支鏈或直鏈(例如環(huán)丙基C1-4烷基是指環(huán)丙基通過1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基連接)。在有取代基的情況下，例如“取代的環(huán)烷基烷基”，該基團(tuán)的烷基部分除可以為支鏈或直鏈外，還可以被上述用于取代的烷基的取代基取代，和/或術(shù)語前部的基團(tuán)(例如環(huán)烷基)可以被此處列舉的用于該基團(tuán)的取代基被取代。
術(shù)語“鹵素”或“鹵基”是指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“芳基”是指在環(huán)中有6-12個(gè)碳原子的取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)芳族烴基，例如苯基、萘基和聯(lián)苯基。芳基可以任選包含與其稠合的1-3個(gè)其它環(huán)(不管是環(huán)烷基、雜環(huán)基還是雜芳基)。例如以下的基團(tuán)
芳基的各個(gè)環(huán)可以任選被1-3個(gè)Rc基團(tuán)取代，其中所出現(xiàn)的各個(gè)Rc選自烷基、取代的烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、-SR、-OR、-NRR′、-NRSO2R′、-SO2R、-SO2NRR′、-CO2R′、-C(＝O)R′、-C(＝O)NRR′、-OC(＝O)R′、-OC(＝O)NRR′、-NRC(＝O)R′、-NRCO2R′、苯基、C3-7環(huán)烷基以及5-6元雜環(huán)基或雜芳基，其中各個(gè)R和R′選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、苯基、C3-7環(huán)烷基以及5-6元雜環(huán)基或雜芳基，但在為磺?；鶗r(shí)，R不為氫。各個(gè)取代基Rc又任選被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選0-2個(gè))Rd取代，其中Rd選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羥基、羥基C1-4烷基、烷氧基、烷硫基、苯基、芐基、苯基乙基、苯氧基和芐氧基。
術(shù)語“芳烷基”是指直接通過烷基連接的芳基，例如芐基，其中烷基可以為支鏈或直鏈。為“取代的芳烷基”時(shí)，該基團(tuán)的烷基部分除可為支鏈或直鏈外，還可以被上述用于取代的烷基的取代基取代，和/或芳基部分可以被上述用于芳基的取代基取代。由此，術(shù)語“任選取代的芐基”是指基團(tuán) 其中各個(gè)R可以為氫，或者也可選自以上定義的Rc，Rc又任選被一個(gè)或多個(gè)Rd取代。以上“R”基團(tuán)至少有兩個(gè)應(yīng)該為氫，優(yōu)選至少5個(gè)“R”基團(tuán)為氫。優(yōu)選的芐基涉及烷基部分為支鏈的定義 術(shù)語“雜芳基”是指取代的或未取代的芳族基團(tuán)，例如為4-7元單環(huán)、7-11元雙環(huán)或10-15元三環(huán)環(huán)系，它有含至少一個(gè)雜原子以及至少一個(gè)碳原子的環(huán)。雜芳基的含雜原子的各個(gè)環(huán)可以包含1個(gè)或2個(gè)氧或硫原子和/或1-4個(gè)氮原子，前提條件是各個(gè)環(huán)中雜原子的總數(shù)量為4個(gè)或4個(gè)以下，并且各個(gè)環(huán)含至少一個(gè)碳原子。構(gòu)成雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)的稠合環(huán)可以包含僅一個(gè)碳原子并且可以為飽和、部分飽和或不飽和的。氮和硫原子可以任選被氧化，氮原子可以任選被季銨化。雙環(huán)或三環(huán)雜芳基必須包括至少一個(gè)完整的芳族環(huán)，而其它稠合環(huán)可以為芳族環(huán)或非芳族環(huán)。雜芳基可以連接在任何環(huán)的任何有效氮原子或碳原子上。它可任選被1-3個(gè)(優(yōu)選0-2個(gè))以上用于芳基的Rc基團(tuán)取代，Rc基團(tuán)又可被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選0-2)以上列舉的Rd基團(tuán)取代。
示例性單環(huán)雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基(即 噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基等。
示例性二環(huán)雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噁唑基(benzoxaxolyl)、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、肉啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基等。
示例性三環(huán)雜芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、菲啶基、呫噸基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指飽和或部分不飽和的非芳族環(huán)烴環(huán)系，優(yōu)選包含1-3個(gè)環(huán)并且每個(gè)環(huán)有3-7個(gè)碳原子，它可以為取代或未取代的和/或可以與C3-C7碳環(huán)、雜環(huán)稠合，或者它可以有3-4個(gè)碳原子的橋。在任何稠合環(huán)或橋環(huán)上包含任何有效碳原子或氮原子的環(huán)烷基可以任選含有0-3個(gè)(優(yōu)選0-2個(gè))選自上述Rc基團(tuán)的取代基，和/或選自酮基(適當(dāng)時(shí))，取代基又可被1-3個(gè)上述Rd基團(tuán)取代。由此，當(dāng)提到碳-碳橋可以被任選取代時(shí)，是指橋環(huán)中的碳原子可以任選被Rc基團(tuán)取代，Rc優(yōu)選C1-4烷基、C2-4鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羥基、羥基C1-4烷基和C1-4烷氧基。示例性環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二環(huán)庚烷、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基。
術(shù)語“雜環(huán)”和“雜環(huán)基”是指取代或未取代的完全飽和或部分不飽和的非芳族環(huán)基，例如為4-7元單環(huán)、7-11元雙環(huán)或10-15元三環(huán)環(huán)系，它有含至少一個(gè)碳原子和至少一個(gè)雜原子的環(huán)。含雜原子的雜環(huán)的各個(gè)環(huán)可以有1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，氮原子和硫原子還可任選被氧化，氮雜原子還可任選被季銨化。優(yōu)選兩個(gè)相鄰雜原子不同時(shí)為氧和氮。雜環(huán)基團(tuán)可以在任何氮或碳原子連接。雜環(huán)基任選有0-3個(gè)(優(yōu)選0-2個(gè))選自以下的取代基酮基(＝O)和/或一個(gè)或多個(gè)上述Rc基團(tuán)，Rc基團(tuán)又可被1-3個(gè)上述Rd基團(tuán)取代。
示例性單環(huán)雜環(huán)包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧雜吖庚因基、吖庚因基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基磺基、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷基、異噻唑烷基、硫化三亞甲基、硫雜丙環(huán)基、三嗪基和三唑基等。
示例性二環(huán)雜環(huán)基包括2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、肉啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基)或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基磺基、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、異色滿基、異二氫吲哚基、萘啶基、2，3-二氮雜萘基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
還包括較小的雜環(huán)基，例如環(huán)氧化物和環(huán)乙亞胺。
除非另有說明，否則在涉及具體的芳基(例如苯基)、環(huán)烷基(例如環(huán)己基)、雜環(huán)基(例如吡咯烷基)或雜芳基(例如吲哚基)時(shí)，所涉及具體基團(tuán)包括含有(適當(dāng)時(shí))0-3個(gè)(優(yōu)選0-2個(gè))選自以上用于芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和/或雜芳基的取代基的環(huán)。此外，當(dāng)涉及具體的雜芳基或雜環(huán)基時(shí)，所涉及的基團(tuán)包括具有最多非累積性雙鍵或少于最大雙鍵數(shù)的體系。因此，例如術(shù)語“異喹啉”是指異喹啉和四氫異喹啉。
另外，應(yīng)該理解的是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以對芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基的取代基作適當(dāng)?shù)倪x擇，以得到穩(wěn)定的化合物以及可用作藥學(xué)上可接受的化合物和/或可用于制備藥學(xué)上可接受的化合物的中間體化合物。因此，例如在式(I)化合物中，當(dāng)B為環(huán)丙環(huán)時(shí)，優(yōu)選該環(huán)的取代基不超過2個(gè)，并且優(yōu)選所述取代基不包括硝基(NO2)、一個(gè)以上的氰基或三個(gè)鹵素。類似地，當(dāng)m為3時(shí)，優(yōu)選苯環(huán)A上的取代基R6不全為硝基等。
術(shù)語“雜原子”應(yīng)該包括氧、硫和氮。
術(shù)語“鹵代烷基”是指含一個(gè)或多個(gè)鹵基取代基的烷基。
術(shù)語“全氟甲基”是指被1、2或3個(gè)氟取代的甲基，即CH2F、CHF2和CF3。術(shù)語“全氟烷基”是指含1-5個(gè)氟原子的烷基，例如五氟乙基。
術(shù)語“鹵代烷氧基”是指含一個(gè)或多個(gè)鹵基的烷氧基。例如“鹵代烷氧基”包括-OCF3。
術(shù)語“碳環(huán)”是指飽和或不飽和的單環(huán)或二環(huán)，其中所有環(huán)原子為碳。因此，該術(shù)語包括環(huán)烷基環(huán)和芳基環(huán)。碳環(huán)可以被取代，此時(shí)取代基選自上述用于環(huán)烷基和芳基的取代基。
本文使用的術(shù)語“不飽和”涉及某個(gè)環(huán)或基團(tuán)時(shí)，是指該環(huán)或基團(tuán)完全不飽和或部分不飽和。
與上述取代的烷基、取代的鏈烯基、芳基、環(huán)烷基等有關(guān)的各種其它基團(tuán)的定義如下烷氧基為-ORe，鏈烷?；鶠?C(＝O)Re，芳氧基為-OAr，鏈烷酰氧基為-OC(＝O)Re，氨基為-NH2，烷基氨基為-NHRe或-N(Re)2，芳基氨基為-NHAr或-NReAr，芳烷基氨基為-NH-Rf-Ar，鏈烷?；被鶠?NH-C(＝O)Re，芳?；被鶠?NH-C(＝O)Ar，芳基鏈烷?；被鶠?NH-C(＝O)Rf-Ar，巰基為-SH，烷硫基為-SRe，芳硫基為-SAr，芳基烷硫基為-S-Rf-Ar，烷基硫羰基為-S(＝O)Re，芳基硫羰基為-S(＝O)Ar，芳烷基硫羰基為-S(＝O)Rf-Ar，烷基磺?；?SO(q)Re，芳基磺?；鶠?SO(q)Ar，芳基磺酰氨基為-NHSO(q)Ar，烷基磺酰氨基為-NHSO2Re，芳烷基磺酰基為-SO(q)RfAr，氨磺酰基為-SO2NH2，取代的氨磺?；鶠?SO2NHRe或-SO2N(Re)2，硝基為-NO2，羧基為-CO2H，氨基甲酰基為-CONH2，取代的氨基甲酰基為-C(＝O)NHRg或-C(＝O)NRgRh，烷氧羰基為-C(＝O)ORe，羧基烷基為-Rf-CO2H，磺酸基為-SO3H，芳基磺酰氨基為-NHSO(q)Ar，胍基為-NH-C(＝NH)-NH2，脲基為-NH-C(＝O)-NH2，其中Re為以上定義的烷基或取代的烷基，Rf為以上定義的烯基或取代的烯基，Rg和Rh選自烷基、取代的烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基以及雜芳基；Ar為以上定義的芳基，q為2或3。
在整個(gè)說明書中，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以選擇基團(tuán)和取代基得到穩(wěn)定部分和化合物。
本發(fā)明化合物可以生成鹽，鹽也屬于本發(fā)明范圍。盡管其它鹽也是有用的，例如在分離或提純本發(fā)明化合物時(shí)，但是優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即無毒生理學(xué)上可接受的)鹽。
本發(fā)明化合物可以與堿金屬(例如鈉、鉀和鋰)、堿土金屬(例如鈣和鎂)、有機(jī)堿(例如二環(huán)己胺、三丁胺、吡啶以及氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸等)形成鹽。這樣的鹽可以按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法形成。
本發(fā)明化合物可以與各種有機(jī)酸和無機(jī)酸形成鹽。這樣的鹽包括與氯化氫、溴化氫、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、乙二酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的鹽以及各種其它鹽(例如硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等)。這樣的鹽可以按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法形成。本發(fā)明化合物的鹽形式可能有利于改善化合物溶解速率和口服生物利用度。
另外，可能形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)。
本發(fā)明化合物包括其所有的立體異構(gòu)體，無論是為混合物還是為純凈形式或基本純凈形式。本發(fā)明化合物的定義包括所有可能的立體異構(gòu)體以及它們的混合物。包括外消旋形式以及具有特定活性的單獨(dú)的旋光異構(gòu)體。外消旋形式可以通過物理方法拆分，例如通過部分結(jié)晶、非對映異構(gòu)體衍生物的分離或結(jié)晶或者通過手性柱色譜分離。單獨(dú)的旋光異構(gòu)體可以用外消旋體通過常規(guī)方法獲得，例如與旋光性酸生成鹽，然后結(jié)晶。
本發(fā)明化合物也可以為前體藥物形式。能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為生物活性試劑(即式I化合物)的任何化合物是屬于本發(fā)明范疇和實(shí)質(zhì)的前體藥物。
前體藥物的各種形式在本領(lǐng)域中是眾所周知的。這樣的前體藥物衍生物的例子參見a)Design of Prodrugs，編輯H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，編輯K.Widder等。(Acamedic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，編輯Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard，第5章，“Design and Application ofProdrugs”，H.Bundgaard，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)，以上文獻(xiàn)通過引用結(jié)合本文。
還應(yīng)當(dāng)理解的是式(I)化合物的溶劑合物(例如水合物)也屬于本發(fā)明的范疇。溶劑化方法在本領(lǐng)域是眾所周知的。
優(yōu)選的式(I)化合物包括具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 優(yōu)選的化合物包括具有下式(I*)結(jié)構(gòu)的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽以及溶劑合物
其中X選自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-CO2-、-NR8-、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)NR9-、-NR8CO2-、-NR8SO2-、-NR8SO2NR9-、-SO2NR8-、-C(＝O)NR8-、鹵素、硝基和氰基，或者X不存在；Y為-C(＝O)NR10-、-NR10aC(＝O)NR10-、-NR10SO2-、-SO2NR10-、-C(＝O)-、-CO2-或-OC(＝O)-；B為任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基；或被1個(gè)R11和0-2個(gè)R12取代的芳基；或當(dāng)Y為-C(＝O)NR10-時(shí)，B也可選自-C(＝O)R13、-CO2R13和-C(＝O)NR13R13a；R1和R5獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、-OR14、-SR14、-OC(＝O)R14、-CO2R14、-C(＝O)NR14R14a、-NR14R14a、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2NR14R14a、-NR14SO2NR14aR14b、-NR14aSO2R14、-NR14C(＝O)R14a、-NR14CO2R14a、-NR14C(＝O)NR14aR14b、鹵素、硝基和氰基；R2為氫或C1-4烷基；R3為氫、甲基、全氟甲基、甲氧基、鹵素、氰基、NH2或NH(CH3)；R4選自a)氫，前提條件是當(dāng)X為-S(＝O)-、-SO2-、-NR8CO2-或-NR8SO2-時(shí)，R4不為氫；b)烷基、鏈烯基和鏈炔基，均任選被酮基和/或1-4個(gè)R17取代；c)芳基和雜芳基，均任選被1-3個(gè)R16取代；
d)雜環(huán)基和環(huán)烷基，均任選被酮基和/或1-3個(gè)R16取代；或e)當(dāng)X為鹵素、硝基或氰基時(shí)，R4不存在；R6連接在苯環(huán)A的任何有效碳原子上，并且各個(gè)存在的R6獨(dú)立選自烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、鏈烷?；?、鏈烷酰氧基、巰基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲?；?、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基、磺酸基、烷磺酰基、氨磺酰基、苯基、芐基、芳氧基和芐氧基，其中各個(gè)R6基團(tuán)又可被1-2個(gè)R18進(jìn)一步取代；R8和R9獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基；R10和R10a獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、烷氧基和芳基；R11選自任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基；R12選自烷基、R17以及被酮基(＝O)和/或1-3個(gè)R17取代的C1-4烷基；R13和R13a選自氫、烷基和取代的烷基；R14、R14a和R14b獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基，除了當(dāng)R14連接以下基團(tuán)中的磺?；鶗r(shí)-S(＝O)R14、-SO2R14和-NR14aSO2R14，R14不為氫；R16選自烷基、R17以及被酮基(＝O)和/或1-3個(gè)R17取代的C1-4烷基；R17選自鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、-SR23、-OR23、-NR23R24、-NR23SO2R25、-SO2R25、-SO2NR23R24、-CO2R23、-C(＝O)R23、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)R23、-OC(＝O)NR23R24、-NR23C(＝O)R24、-NR23CO2R24、任選被1-3個(gè)R26取代的芳基或雜芳基；或任選被酮基(＝O)和/或1-3個(gè)R26取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基；R18和R26獨(dú)立選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羥基、羥基C1-4烷基、烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基；R23和R24各自獨(dú)立選自氫、烷基、鏈烯基、取代的烷基、取代的鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基；R25選自烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；m為0、1、2或3。
優(yōu)選的式(I*)化合物為具有下式(Ia)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑合物 其中R3為甲基、-CF3或-OCF3；X為-C(＝O)-、-NR8C(＝O)-或-C(＝O)NR8-，其中R8為氫或C1-4烷基；Y為-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)-或-NHSO2-；B為任選取代的單環(huán)或二環(huán)環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)、被至少1個(gè)R11和0-2個(gè)R12取代的芳基，或者當(dāng)Y為-C(＝O)NH-時(shí)，B也可選自-C(＝O)R13、-CO2R13和-C(＝O)NR13R13a；R4為氫、C2-6烷基、任選被1-3個(gè)R17取代的C1-4烷基、任選被1-3個(gè)R16取代的芳基或雜芳基、或者任選被酮基(＝O)和/或1-3個(gè)R16取代的環(huán)烷基或雜環(huán)；R6a和R6b獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、取代的C1-4烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、-OR27、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、-NR27R28、-SR27、-NO2、-CN、-CO2R27、-CONH2、-SO3H、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO2-芳基-R27、-SO2NHR27、-CONHR27和-NHC(＝O)NHR27；R11為任選被1-2個(gè)R16取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基；R13和R13a為氫、烷基或取代的烷基；R12和R16獨(dú)立選自C1-4烷基、R17以及被酮基和/或1-2個(gè)R17取代的C1-4烷基；R17選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、芐基、苯氧基、芐氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C3-7環(huán)烷基以及5元或6元雜芳基或雜環(huán)；R27和R28選自氫、C1-4烷基、苯基、C3-7環(huán)烷基以及5-6元雜環(huán)基或雜芳基。
更優(yōu)選這樣的上述式(Ia)化合物，其中R3為甲基、-CF3或-OCF3；X為-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-C(＝O)N(C1-4烷基)-；Y為-C(＝O)NH-；B為任選被1-2個(gè)R7取代的C3-7環(huán)烷基、任選被1-2個(gè)R7取代的五元雜芳基、任選被1-2個(gè)R7取代的五元或六元雜環(huán)基、被至少1個(gè)R11取代并且任選被0-2個(gè)R12取代的芳基，或者當(dāng)Y為-C(＝O)NH-時(shí)，B也可選自-C(＝O)(烷基)、-CO2(烷基)和-C(＝O)NH(烷基)；R4為氫、C2-6烷基、任選被1-3個(gè)R17取代的C1-4烷基、任選被1-3個(gè)R16取代的芳基或雜芳基、或者任選被酮基(＝O)和/或1-3個(gè)R16取代的環(huán)烷基或雜環(huán)；R6a和R6b獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、C1-4烷氧基、氰基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2；R7選自C1-6烷基、取代的C1-4烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基、-SR20、-OR20、-NR20R21、-NR20SO2R21、-SO2R19、-SO2NR20R21、-CO2R20、-C(＝O)R20、-C(＝O)NR20R21、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR20R21、-NR20C(＝O)R21、-NR20CO2R21、苯基、芐基、C3-7環(huán)烷基以及5-6元雜環(huán)基或雜芳基；
R11為任選被1-2個(gè)R16取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基；R13和R13a為氫、烷基或取代的烷基；R12和R16獨(dú)立選自C1-4烷基、R17以及被酮基和/或1-2個(gè)R17取代的C1-4烷基；R17選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、芐基、苯氧基、芐氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、環(huán)戊基、環(huán)己基或者5元或6元雜芳基或雜環(huán)；R19為C1-4烷基、苯基、C3-7環(huán)烷基或者5-6元雜環(huán)基或雜芳基；R20和R21選自氫、C1-4烷基、苯基、C3-7環(huán)烷基以及5-6元雜環(huán)基或雜芳基；R27和R28選自氫、C1-4烷基、苯基、C3-7環(huán)烷基以及5-6元雜環(huán)基或雜芳基。
在式(I)化合物中，R3優(yōu)選甲基、-CF3或-OCF3，更優(yōu)選甲基；X優(yōu)選-C(＝O)-或-C(＝O)NH-；Y優(yōu)選-C(＝O)NH-。當(dāng)X為-C(＝O)NH-時(shí)，R4優(yōu)選C2-6烷基或取代的C1-4烷基，更優(yōu)選C1-4烷基或任選取代的芐基。當(dāng)X為-C(＝O)-時(shí)，R4優(yōu)選任選取代的芳基或雜芳基。
當(dāng)R4為雜環(huán)基時(shí)，它優(yōu)選自二吖庚因基、嗎啉基、哌啶基和吡咯烷基，所述雜環(huán)任選被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、苯基和/或芐基。
當(dāng)X為-C(＝O)-時(shí)，R4為芳基或雜芳基，R4優(yōu)選苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，任選被以下基團(tuán)取代C1-4烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、芐基、苯氧基、芐氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、環(huán)戊基、環(huán)己基或者5元或6元雜芳基或雜環(huán)。
在式(I)化合物中，苯環(huán)A優(yōu)選為未取代的或者含一個(gè)取代基。所述任選取代基R6a或R6b優(yōu)選自C1-4烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、C1-4烷氧基、硝基和氰基，更優(yōu)選所述取代基為R6a，并且為甲基或乙基。
在式(I)化合物中，優(yōu)選B環(huán)選自以下的環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基 和 其中E、G、J和K選自O(shè)、S、NH和CH2，前提條件是當(dāng)q為0時(shí)，則J和K不同時(shí)選自O(shè)和S；M為N或CH；其中E、G、J、K和M的各個(gè)氫原子可任選被R7置換；R7選自C1-6烷基、取代的C1-4烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、-C1-4烷氧基、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2烷基、-CONH2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、苯基、芐基、C3-7環(huán)烷基以及5-6元雜環(huán)基或雜芳基；n為0、1或2；p和q選自0、1、2、3或4，前提條件是p和q加在一起不超過4。
在式(I)化合物中，也優(yōu)選化合物中B環(huán)為環(huán)丙基、噁唑基或異噁唑基，B環(huán)為未取代的或者含一個(gè)取代基R7。所述取代基R7優(yōu)選自C1-6烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、-C1-4烷氧基、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2烷基、-CONH2、苯基、芐基、C3-7環(huán)烷基以及5-6元雜環(huán)基或雜芳基，或者被羥基、氨基、烷基氨基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基取代的C1-4烷基。更優(yōu)選R7不存在或者為-C1-4烷氧基。
還優(yōu)選下式(2a)和(2b)的化合物及其藥學(xué)上可接受的的鹽、前體藥物和溶劑合物
其中R3為甲基或CF3；B為含至少1個(gè)R11取代基和0-2個(gè)R12取代基的苯基，或者B可以選自 和 其中E、G、J和K選自O(shè)、S、NH和CH2，前提條件是當(dāng)q為0時(shí)，則J和K不同時(shí)選自O(shè)和S；M為N或CH；其中E、G、J、K和M的各個(gè)氫原子可任選被R7置換；R4a為任選被最多2個(gè)R16取代的苯基或者5元或6元雜芳基；R4b為直鏈或支鏈C2-6烷基；任選被酮基和/或最多2個(gè)R16取代的環(huán)烷基；任選被酮基和/或最多2個(gè)R16取代的雜環(huán)；或被最多三個(gè)以下基團(tuán)取代的C1-4烷基鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、苯基、苯氧基或芐氧基，其中所述苯基又任選被1-2個(gè)R26取代；R6a為低級烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或氰基；R7為C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、羥基、C1-4烷氧基、苯基、芐基、苯氧基或芐氧基；R11為任選被1-2個(gè)R16取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基；
各個(gè)存在的R12和R16獨(dú)立選自氫、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、羥基、烷氧基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基；R26選自C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、羥基、烷氧基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基；n為0、1或2；p和q為0、1、2、3或4，前提條件是p和q加在一起不超過4。
最優(yōu)選上述式(2a)或(2b)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑合物，其中R3為甲基；B選自a)任選被1-2個(gè)R7取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基；b)被5元或6元雜環(huán)基和0-2個(gè)R12取代的苯基；或c)B選自以下基團(tuán)之一 和 R4a為任選被最多2個(gè)以上定義的R16取代的苯基或吡啶基；R4b為直鏈或支鏈C2-6烷基或任選取代的芐基；R6a為甲基、乙基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基或氰基；
R7、R12和R16選自C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羥基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基；n為0或1。
發(fā)明用途本發(fā)明化合物為p38激酶(特別是同工型p38α和p38β)活性的選擇性抑制劑。因此，式(I)化合物具有治療p38激酶活性相關(guān)性疾病的效能。這樣的疾病包括經(jīng)由p38的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)導(dǎo)致的細(xì)胞因子水平調(diào)節(jié)的疾病，特別是與細(xì)胞因子IL-1、IL-4、IL-8和TNF-α過度產(chǎn)生相關(guān)的疾病。本文使用的術(shù)語“治療”包括應(yīng)答性和/或預(yù)防性方法，例如用于抑制或延遲疾病或病癥的發(fā)作、實(shí)現(xiàn)完全或部分減輕癥狀或疾病狀態(tài)、和/或緩和、改善、減輕或治愈疾病或病癥和/或其癥狀的方法。當(dāng)本文提及抑制“p-38α/β激酶”時(shí)，是指p38α和/或p38β激酶被抑制。由此，提到抑制p-38α/β激酶的IC50值時(shí)，是指該化合物可有效抑制p38α和/或p38β激酶。
鑒于它們作為p-38α/β激酶抑制劑的活性，所以式(I)化合物可用于治療p-38相關(guān)性疾病，包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病、破壞性骨病、增生性疾病、血管生成性疾病、傳染性疾病、神經(jīng)變性疾病和病毒性疾病。
更詳細(xì)地講，本發(fā)明化合物可以治療的具體病癥或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、變應(yīng)性、成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺病、腎小球性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、Grave氏病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性中性白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、變應(yīng)性濕疹、慢性活性肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、炎性腸病、潰瘍性結(jié)膜炎、克羅恩氏病、牛皮癬、移植物抗宿主疾病、內(nèi)毒素誘發(fā)的炎性反應(yīng)、頓挫性結(jié)核、動(dòng)脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質(zhì)、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏綜合征、痛風(fēng)、外傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、胰腺β-細(xì)胞病；特征在于大量嗜中性白細(xì)胞浸潤的疾?。活愶L(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以及其它關(guān)節(jié)炎病、腦型瘧、慢性肺部炎性疾病、硅肺、肺類肉瘤病、骨再吸收病、同種移植排斥反應(yīng)、感染性發(fā)熱和肌痛、感染繼發(fā)性惡病質(zhì)、骨髓(meloid)形成、疤痕組織形成、潰瘍性結(jié)膜炎、pyresis、流行性感冒、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)性骨病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、膿毒癥、膿毒性休克和志賀氏菌??；阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、外傷性腦局部缺血或神經(jīng)變性??；血管生成性疾病，包括實(shí)體瘤、眼部新血管形成和嬰幼兒血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎和C型肝炎)、HIV感染和CMV視網(wǎng)膜炎、AIDS、ARC或惡性腫瘤以及皰疹；中風(fēng)、心肌局部缺血、心臟病發(fā)作性局部缺血(ischemia in stroke heart attacks)、器官缺氧(organ hyposia)、血管增生、心臟和腎的再灌注損傷、血栓形成、心臟肥大、凝血酶性血小板聚集、內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征、以及前列腺素內(nèi)過氧化物合酶-2相關(guān)性疾病。
此外，本發(fā)明p38抑制劑抑制誘導(dǎo)性前炎性蛋白(例如前列腺素內(nèi)過氧化物合酶-2(PGHS-2)，也稱為環(huán)氧合酶-2(COX-2))的表達(dá)。因此，另外的p38相關(guān)性疾病包括水腫、痛覺缺失、發(fā)熱和痛苦(例如神經(jīng)肌肉痛、頭痛、癌痛、牙痛和關(guān)節(jié)炎性疼痛)。本發(fā)明化合物還可用于治療獸醫(yī)病毒性感染，例如慢病毒感染，包括但不限于馬傳染性貧血病毒；或反轉(zhuǎn)錄病毒感染，包括貓免疫缺陷病毒、牛的免疫缺陷病毒以及犬的免疫缺陷病毒。
本文使用的術(shù)語“p38相關(guān)性疾病”或“p38相關(guān)性疾病或病癥”包括包括上述所有疾病以及受p38激酶活性影響的任何其它疾病。
由此，本發(fā)明提供治療這樣疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式(I)化合物或其鹽。治療p38激酶相關(guān)性疾病的方法可以包括單獨(dú)給予式(I)化合物或者聯(lián)合給予一種或多種用于治療這樣疾病的治療藥物。示例性的其它治療藥物包括皮質(zhì)類固醇、咯利普蘭、calphostin、CSAID、美國專利4,200,750公開的4-取代的咪唑并[1，2-A]喹喔啉；白介素-10、糖皮質(zhì)激素、水楊酸鹽、一氧化氮以及其它免疫抑制劑；核易位抑制劑，例如脫氧精胍菌素(DSG)；非甾族抗炎藥物(NSAID)，例如布洛芬、塞來考昔和羅非考昔；類固醇，例如潑尼松或地塞米松；抗病毒藥，例如阿巴卡韋；抗增殖藥，例如甲氨蝶呤、來氟米特、FK506(他克莫司，Prograf)；細(xì)胞毒素藥物，例如硫唑嘌呤(azathiprine)和環(huán)磷酰胺；TNF-α抑制劑，例如替尼達(dá)普、抗-TNF抗體或溶解性TNF受體以及雷帕霉素(西羅莫司或Rapamune)或其衍生物。
當(dāng)以上其它治療藥物與本發(fā)明化合物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可以按照例如Physicians′Desk Reference(PDR)指出的劑量或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定的其它劑量使用。在本發(fā)明方法中，這樣的其它治療藥物可以在給予本發(fā)明化合物之前、同時(shí)或之后給予。
本發(fā)明還提供能夠治療p38-激酶相關(guān)性疾病(包括上述TNF-α、IL-1和/或IL-8介導(dǎo)性疾病)的藥用組合物。本發(fā)明組合物可以包含上述其它治療藥物，并且可以根據(jù)例如藥物配制領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)配制，例如使用常規(guī)固體或液體溶媒或稀釋劑以及適合所需給藥類型的藥用添加劑(例如賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等)。
式(I)化合物通過適合所治療疾病的任何方式給藥，給藥方式取決于所需的位置特異性治療或給藥量。盡管也可使用其它給藥方式，但是通常局部給藥優(yōu)選用于皮膚相關(guān)性疾病，系統(tǒng)性治療優(yōu)選用于癌癥或癌癥前期病癥。例如，本發(fā)明化合物可以口服給藥，例如為片劑、膠囊劑、粒劑、散劑或液體制劑(包括糖漿劑)形式；局部給藥，例如為溶液劑、混懸劑、凝膠或軟膏；舌下給藥；口腔給藥；胃腸外給藥，例如皮下、靜脈、肌內(nèi)或胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)(例如無菌注射水溶液或者非水性溶液或懸浮液)；鼻內(nèi)給藥，例如吸入噴霧；局部給藥，例如為乳膏或軟膏形式；直腸給藥，例如為栓劑形式；或脂質(zhì)體給藥。可以給予包含無毒性、藥學(xué)上可接受的溶媒或稀釋劑的劑量單位制劑。本發(fā)明化合物可以適合直接釋放或延期釋放的形式給藥。直接釋放或延期釋放可以用合適的藥用組合物實(shí)現(xiàn)，或者特別在延期釋放時(shí)，使用例如皮下植入物或滲透泵。
局部給藥的示例性組合物包括局部載體例如PLASTIBASE(用聚乙烯凝膠化的礦物油)。
口服給藥的示例性組合物包括混懸劑，它可包含例如賦予體積的微晶纖維素、作為懸浮劑的藻酸或藻酸鈉、作為粘性增強(qiáng)劑的甲基纖維素、以及諸如本領(lǐng)域已知的甜味劑或調(diào)味劑；直接釋放片劑，它可包含例如微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或諸如本領(lǐng)域已知的其它賦形劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑。本發(fā)明化合物還可以通過舌下和/或口腔口服給藥，例如服用模塑、壓縮或冷凍干燥的片劑。示例性組合物可以包含速溶性稀釋劑，例如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精。在這樣的制劑中還可包含高分子量賦形劑，例如纖維素(AVICEL)或聚乙二醇(PEG)；輔助粘膜粘連的賦形劑，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧基甲基纖維素鈉(SCMC)和/或馬來酸酐共聚物(例如GANTREZ)；以及控制釋放的制劑，例如丙烯酸共聚物(例如CARBOPOL 934)。為了方便制造和使用，還可加入潤滑劑、助流劑、調(diào)味劑、著色劑和穩(wěn)定劑。
鼻內(nèi)氣溶膠或吸入給藥的示例性組合物包括溶液劑，它可以包含例如芐基醇或其它合適的防腐劑、增強(qiáng)吸收和/或生物利用度的吸收促進(jìn)劑、和/或諸如本領(lǐng)域已知的其它增溶劑或分散劑。
胃腸外給藥的示例性組合物包括注射用溶液劑或混懸劑，它們可以包含例如合適的胃腸外可接受的無毒稀釋劑或溶劑，例如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、Ringer氏溶液、等滲氯化鈉溶液或其它合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑，包括合成的甘油單酯或二酯以及脂肪酸(包括油酸)。
直腸給藥的示例性組合物包括栓劑，它可以包含例如合適的無刺激賦形劑，例如椰子油、合成的甘油酯或聚乙二醇，它在常溫是固體，但在直腸腔液化和/或溶解，以釋放藥物。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確定本發(fā)明化合物的有效量，有效量包括用于哺乳動(dòng)物的示例性劑量，每天約0.05-100mg活性化合物/kg體重，可以單一劑量或獨(dú)立的分劑量形式給藥，例如每天1-4次。應(yīng)當(dāng)理解的是針對任何特定患者的具體劑量水平和給藥頻率可能是不同的，這取決于各種因素，包括所使用具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間、患者的種類、年齡、體重、一般健康狀況、性別和日常飲食、給藥模式和給藥時(shí)間、排泄速率、藥物組合以及具體疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選治療的患者包括動(dòng)物、最優(yōu)選哺乳動(dòng)物類(例如人)以及馴養(yǎng)動(dòng)物(例如狗、貓、馬等)。由此，本文使用術(shù)語“患者”時(shí)，包括所有的受p38酶水平介導(dǎo)影響的患者，最優(yōu)選哺乳動(dòng)物類。
對式(I)化合物(包括有關(guān)實(shí)施例介紹的化合物)作了一種或多種以下的分析，證實(shí)其具有作為p38α/β酶和TNF-α抑制劑的活性。
生物學(xué)分析產(chǎn)生p38激酶通過PCR克隆人p38α、β和γ同工酶的cDNA。這些cDNA在pGEX表達(dá)載體(Pharmacia)亞克隆。GST-p38融合蛋白在大腸桿菌(E.Coli)中表達(dá)，用谷胱甘肽瓊脂糖通過親和色譜法從細(xì)菌沉淀中提純。用組成型活性MKK6溫育而激活p38融合蛋白。通過親和色譜法從MKK6分離出活性p38。按照Raingeaud等的方法產(chǎn)生組成型活性MKK6[Mol.Cell.Biol.，1247-1255(1996)]。
通過LPS-刺激性PBMC產(chǎn)生TNF-α從健康志愿者獲得肝素化人全血。外周血單核細(xì)胞(PBMC)用人全血如下提純Ficoll-Hypaque密度梯度離心，在分析培養(yǎng)基(含10％胎牛血清的RPMI培養(yǎng)基)中以5×106/ml的濃度重新懸浮。在室溫，將50ul細(xì)胞懸浮液用50ul受試化合物(在含0.2％DMSO的分析培養(yǎng)基中為4X濃度)在96-孔組織培養(yǎng)板中溫育5min。然后將100ul LPS(200ng/ml母液)加入細(xì)胞懸浮液，將板在37℃溫育6h。溫育后，收集培養(yǎng)基，在-20℃貯存。培養(yǎng)基中TNF-α濃度用標(biāo)準(zhǔn)ELISA試劑盒(Pharmingen-San Diego，CA)定量。通過線性回歸分析計(jì)算TNF-α濃度和受試化合物的IC50值(抑制50％的LPS-刺激性TNF-α產(chǎn)生的化合物濃度)。
p38分析此分析在V型底的96-孔板中進(jìn)行。最終的分析體積為60μl，三次加入20μ含酶、底物(MBP和ATP)以及受試化合物的分析緩沖液(50mM Tris pH7.5，10mM MgCl2，50mM NaCl和1mM DTT)。細(xì)菌表達(dá)的激活的p38用受試化合物預(yù)溫育10min，然后用底物引發(fā)反應(yīng)。將反應(yīng)物在25℃溫育45min，在各個(gè)樣品中加入5μl 0.5MEDTA終止反應(yīng)。用Skatron Micro96 Cell Harvester(Skatron，Inc.)將反應(yīng)混合物抽吸到預(yù)先潤濕的filtermat，然后用PBS洗滌。將filtermat在微波爐中干燥1min，用MeltilLex A閃爍蠟(Wallac)處理，然后用1450型Microbeta閃爍計(jì)數(shù)器(Wallac)計(jì)數(shù)。抑制作用數(shù)據(jù)用Prizm(GraphPadSoftware)通過非線性最小平方回歸分析。分析中試劑的最終濃度為ATP，1μM；[γ-33P]ATP，3nM；MBP(Sigma，#M1891)，2μg/孔；p38，10nM；DMSO，0.3％。
LPS-刺激性小鼠產(chǎn)生TNF-α在小鼠(Balb/c雌性，6-8周齡，Harlan Labs；n＝8/處理組)腹膜內(nèi)注射懸浮于無菌鹽水的50ug/kg脂多糖(LPS；大腸桿菌菌株0111B4，Sigma)。90分鐘后，使小鼠吸入CO2:O2鎮(zhèn)靜，收集血液樣品。分離出血清，按照制造商的說明(R & D Systems，Minneapolis，MN)用商業(yè)ELISA檢測法分析TNF-α濃度。
在不同的時(shí)間口服給予受試化合物，然后LPS注射。化合物以在不同溶媒或增溶劑中的懸浮液或者溶液形式給予。
縮寫詞為了便于使用，在本文(包括制備方法以及隨后的實(shí)施例)中使用以下縮寫詞Ph＝苯基Bz＝芐基t-Bu＝叔丁基Me＝甲基Et＝乙基Pr＝丙基Iso-P＝異丙基MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇EtOAc＝乙酸乙酯Boc＝叔丁氧基羰基DCM＝二氯甲烷DCE＝1，2-二氯乙烷DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃HATU＝O-(7-氮雜苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽KOH＝氫氧化鉀K2CO3＝碳酸鉀POCl3＝三氯氧化磷EDC或EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽DIPEA＝二異丙基乙胺HOBt＝1-羥基苯并三唑水合物m-CPBA＝間氯過苯甲酸NaH＝氫化鈉NaOH＝氫氧化鈉Pd＝鈀Pd/C＝碳載鈀min＝分鐘L＝升mL＝毫升μL＝微升g＝克mg＝毫克mol＝摩爾mmol＝毫摩爾meq＝毫當(dāng)量RT或rt＝室溫ret.t.＝HPLC保留時(shí)間(分鐘)sat或sat′d＝飽和的aq.＝水溶液TLC＝薄層色譜法HPLC＝高效液相色譜法RP HPLC＝反相HPLCLC/MS＝高效液相色譜法/質(zhì)譜法
MS＝質(zhì)譜法NMR＝核磁共振mp＝熔點(diǎn)在實(shí)施例中，與HPLC數(shù)據(jù)相關(guān)的指定反映以下條件a.色譜柱YMC ODSA S-5 5u C18 4.6×50mm；溶劑溶劑A＝10％MeOH/90％水/0.1％THF，溶劑B＝90％MeOH/10％水/0.1％THF；方法4min梯度；b.色譜柱YMC s5 ODS 4.6×50mm；溶劑溶劑A＝10％MeOH/90％水/0.2％H3PO4，溶劑B＝90％MeOH/10％水/0.2％H3PO4；方法4min梯度。
制備方法式I化合物通?？梢愿鶕?jù)以下流程和本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的知識制備，和/或根據(jù)US專利申請10/036,293和/或09/573,829介紹的方法制備，以上專利申請通過引用結(jié)合到本文。在各流程中，基團(tuán)R1-R7、X、Y、m、n和p為本文中式(I)化合物的定義。提到的“B”包括式(I)中任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，包括但不限于以下的環(huán) 和 流程1 市售化合物(1)可以與乙二酰氯在加熱下反應(yīng)，然后真空濃縮，在堿(例如二異丙胺)存在下，在有機(jī)溶劑(例如DCM)中與胺B-NH2反應(yīng)獲得化合物(2)。在催化劑(例如Pd)存在下，在醇溶劑(例如EtOH)中，化合物(2)可以與氫在室溫反應(yīng)獲得化合物(3)?；衔?3)可以用于流程2制備流程2的化合物(8)。
流程2 3-甲基-1-吡咯-2，4-二乙酯可以與氯胺在乙醚中反應(yīng)制備化合物(4)。使化合物(4)的甲酰胺溶液與乙酸反應(yīng)產(chǎn)生化合物(5)?；衔?5)可以與DIPEA和POCl3在甲苯中反應(yīng)得到化合物(6)?；衔?6)可以與DIPEA和化合物(3)在DMF中反應(yīng)制備化合物(7)?；衔?7)可以與NaOH在THF中反應(yīng)產(chǎn)生酸中間體，將其用HOBt、EDCI和適當(dāng)胺(NR2R10)在DMF中處理后得到化合物(8)。
化合物(3)可以如下制備1)市售的4-氨基-3-甲基苯甲酸和N-(叔丁氧基羰基)酸酐在THF中反應(yīng)得到Boc-保護(hù)的苯胺中間體；2)使苯胺中間體與-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、HOBt和DMF反應(yīng)，接著加入甲氧基胺鹽酸鹽和DIPEA得到BOC-保護(hù)的N-甲氧基酰胺中間體；3)使該甲氧基酰胺中間體在HCl的二噁烷溶液中反應(yīng)得到化合物(3)的鹽酸鹽?；蛘撸衔?3)可以按照流程1制備。
流程3 取代的異羥肟酸酯(9)可以與酸(例如HCl)在無水MeOH中反應(yīng)獲得化合物(10)?；衔?10)可以與堿的水溶液(例如KOH)在加熱下反應(yīng)形成化合物(11)。在偶合劑(例如HATU)和堿(例如二異丙胺)存在下，化合物(11)與胺B-NH2在有機(jī)溶劑(例如N-甲基吡咯烷酮)中反應(yīng)獲得化合物(12)。異羥肟酸酯(9)可以按照流程1和2和/或美國專利申請10/036,293介紹的方法制備。
流程4 在堿(例如TEA)存在下，市售化合物(13)可以與磺酰氯在有機(jī)溶劑(例如DCM)中反應(yīng)獲得化合物(14)。在催化劑(例如Pd)存在下，化合物(14)與氫在溶劑(例如MeOH)中反應(yīng)獲得化合物(15)。化合物(15)與氯化物(6)(參見流程2)在有機(jī)溶劑(例如DMF)中于室溫反應(yīng)獲得化合物(16)。
化合物(16)與KOH水溶液在加熱下反應(yīng)獲得化合物(17)。在偶合劑(例如EDCI)和堿(例如二異丙胺)存在下，化合物(17)可以與胺R2NH2在有機(jī)溶劑(例如DMF)中反應(yīng)獲得化合物(18)。
流程5 氯吡咯并三嗪(6)(參見流程2)可以與苯胺(13)(例如參見流程4)在無水DMF中于室溫下反應(yīng)獲得化合物(19)?；衔?19)與堿水溶液(例如NaOH)在加熱下反應(yīng)獲得化合物(20)。在偶合劑(例如HOBt)存在下，有或沒有堿(例如二異丙胺)存在下，化合物(20)可以與胺R4NH2在有機(jī)溶劑(例如DMF)中反應(yīng)獲得化合物(21)。在催化劑(例如Pd/C)存在下，化合物(21)可以與氫在有機(jī)溶劑(例如MeOH)中反應(yīng)獲得化合物(22)。化合物(22)與異氰酸酯在有機(jī)溶劑(例如DCE)中反應(yīng)得到化合物(23)。
流程6 市售化合物(13)可以與羰基二咪唑和胺B-NH2在有機(jī)溶劑(例如DCE)中反應(yīng)獲得化合物(24)?；衔?24)與氫在催化劑(例如Pd)存在下在醇溶劑(例如EtOH)中反應(yīng)得到化合物(25)。(25)與氯化物(6)在有機(jī)溶劑(例如DMF)中反應(yīng)得到化合物(26)。(26)與aq.NaOH在加熱下反應(yīng)得到產(chǎn)物(27)。在偶合劑(例如EDCI)和堿(例如二異丙胺)存在下，產(chǎn)物(27)可以與胺R4NH2在有機(jī)溶劑(例如DMF)中反應(yīng)獲得化合物(28)。
流程7 X1為鹵素流程7指出了制備化合物(4a)(參見流程2)的方法，其中R3為氨基(4b)、鹵素(4c)或氰基(4d)。在室溫至80℃，可將甘氨酸乙酯(29)加入烷氧基亞甲基氰基乙酸烷基酯得到化合物(30)。在-78℃至室溫，在有機(jī)溶劑(例如THF)中，將化合物(30)用強(qiáng)堿(例如六甲基二硅氮烷基鋰)處理后環(huán)化形成吡咯(4b)。在有機(jī)溶劑(例如DMF)和鹵化物源(例如CuBr)中，用亞硝酸鈉可將吡咯(4b)轉(zhuǎn)化為鹵化物獲得化合物(4c)。在有機(jī)溶劑(例如NMP)中，用CuCN可將化合物(4c)在高溫轉(zhuǎn)化為化合物(4d)?；蛘?，在有機(jī)溶劑(例如DMF)和氰化物源(例如CuCN)中，用亞硝酸鈉可將化合物(4b)直接轉(zhuǎn)化為化合物(4d)?？梢园凑涨懊媪鞒?例如流程2)介紹的方法，用化合物(4a)-(4d)生成本發(fā)明式(I)化合物。
流程8 在質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑(例如THF)中，將吡咯并三嗪5的酯基團(tuán)(參見流程2)用合適的還原劑(例如LAH)還原得到醇(31)。用合適的氧化劑(例如Jones Reagent)將醇(31)氧化為醛(32)。醛(32)與合適的有機(jī)金屬試劑(例如苯基溴化鎂)反應(yīng)獲得中間體仲醇產(chǎn)物，隨后用合適的氧化劑(例如Jones Reagent)將其氧化為酮(33)。用氯化劑(例如POCl3)將(33)轉(zhuǎn)化為氯化物(34)。在合適的溶劑(例如DMF)中，在室溫或高溫下，氯化物(34)與苯胺反應(yīng)得到一種式(I)化合物產(chǎn)物(35)。
流程9 化合物(6)(參見流程2)與適當(dāng)?shù)陌被郊姿嵩贒MF中偶合得到化合物(36)。在質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑(例如THF)中，化合物(36)的酯基團(tuán)用合適的還原劑(例如DIBAL-H)還原得到醇(37)。在偶合劑(例如BOP)存在下，醇(37)可以與胺RNH2在有機(jī)溶劑(例如DMF)中反應(yīng)獲得產(chǎn)物(38)。用適當(dāng)?shù)难趸瘎?例如MnO2)將產(chǎn)物(38)在有機(jī)溶劑(例如THF)中氧化為醛(39)。醛(39)與合適的有機(jī)金屬試劑(例如苯基溴化鎂)反應(yīng)獲得中間體仲醇產(chǎn)物，隨后用合適的氧化劑(例如PCC)將其氧化為酮(40)。
另外，其它式I化合物可以按照通常本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法制備。特別地，以下實(shí)施例提供了制備本發(fā)明化合物的其它方法。
通過以下操作實(shí)施例(它們?yōu)楸景l(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案)，進(jìn)一步介紹本發(fā)明。HPLC提純使用C 18反相(RP)柱，用水/MeOH混合物以及TFA作為緩沖溶液。這些實(shí)施例是示例性，而非限制性的?？赡苡衅渌鼘?shí)施方案落入所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明精神和范疇內(nèi)。
實(shí)施例1 步驟A 在0℃，3-氨基-4-甲基苯甲酸(5.12g，33.9mmol，1.0eq.)、EDC(9.97g，52.0mol，1.5eq.)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.89g，7.3mol，0.2eq.)的DMF(100mL)溶液中滴加環(huán)丙胺(4.0mL，57.7mol，1.7eq.)。在攪拌15min后，撤去冷卻浴，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜。在50℃減壓除去揮發(fā)分。殘余物用水稀釋，用DCM(3x)萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮獲得油狀物。硅膠色譜法(DCM∶MeOH 20∶1)得到黃色油狀化合物1A(6.98g，108％收率)。HPLCRet.t.＝0.637min；LC/MS(M+H)+＝191.09+。
步驟B 在室溫，向初始氧代吡咯并三嗪(3.00g，13.6mmol)的甲苯(45mL)懸浮液中依次滴加三氯氧化磷(1.90mL，20.4mmol)和N，N-DIPEA(2.37mL，13.6mmol)?；亓骷訜崴没旌衔?6h，讓其冷卻至室溫，然后傾入飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)和甲苯(60mL)的冰冷混合物中。分離出有機(jī)層，水層用甲苯(3×50mL)萃取。合并的萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到黃色固體化合物1B(3.26g，100％收率)。
步驟C實(shí)施例1將產(chǎn)物1A(1.60g，8.40mmol，1.6eq.)和1B(1.30g，5.40mmol，1.0eq.)的DMF(13mL)溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。加入水，過濾收集沉淀，用水洗滌，然后干燥。用乙醚研磨得到乳白色固體實(shí)施例1(1.70g，80％收率)。HPLC Ret.t.＝3.190min；LC/MS (M+H)+＝394.31+。
實(shí)施例2 將實(shí)施例1(0.86g，2.20mmol，1.0eq.)在THF(4.0mL)和1NNaOH水溶液(9.0mL，4.1eq.)中的溶液在60℃攪拌過夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，但不蒸發(fā)至干。在0℃向溶液中加入1N鹽酸水溶液直到變?yōu)樗嵝裕占恋?，干燥獲得粗制的實(shí)施例2(0.51g，64.0％收率)。HPLC Ret.t.＝2.400min；LC/MS(M+H)+＝366.06+。然后將濾液用EtOAc(3x)萃取，合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮獲得實(shí)施例2(0.035g，4.4％收率)。
實(shí)施例3 將實(shí)施例2(0.026g，0.071mmol，1.0eq.)、EDC(0.021g，0.11mmol，1.5eq.)、HOBt(0.015g，0.11mmol，1.5eq)、正丁胺(0.015mL，0.15mmol，2.1eq.)和DIPEA(0.040mL，0.23mmol，3.2 q.)的DMF(0.20mL)溶液在室溫振蕩過夜。加入水(1mL)，過濾收集沉淀，用水洗滌，干燥獲得實(shí)施例3(0.021g，70％收率)；HPLC Ret.t.＝2.883min；LC/MS(M+H)+＝421.18+。
實(shí)施例4-22 用適當(dāng)?shù)陌反嬲“罚凑諏?shí)施例3的相同方法制備R4具有下表所列值的式(Id)化合物。


實(shí)施例23-24 用哌嗪基胺和嗎啉基胺代替正丁胺，按照實(shí)施例3的相同方法制備R4具有下表所列值的式(Ie)化合物。
實(shí)施例25-27 R4具有下表所列值的式(If)化合物按照實(shí)施例1至3的相同方法制備，用適當(dāng)?shù)陌诽娲“?，并將步驟1A中的環(huán)丙胺替換為(±)-反式-乙氧基環(huán)丙胺，它按照以下步驟A-D制備。
步驟A 在室溫下、8小時(shí)內(nèi)，通過注射泵在充分?jǐn)嚢璧囊一蚁┗?47.9mL，0.500moL)和乙酸銠(II)二聚物(0.221g，0.500mmol)的乙醚(10mL)混合物中緩慢加入重氮乙酸乙酯(10.5mL，0.100mol)的乙醚(30mL)溶液。通過Celite過濾除去不溶物，真空蒸發(fā)過量的乙基乙烯基醚以及溶劑。將殘余物真空蒸餾獲得無色油狀產(chǎn)物25A(10.3g，65％收率)，它為順式和反式異構(gòu)體的混合物，比例為約1∶1。
步驟B 產(chǎn)物25A(10.3g，65.4mmol)的MeOH(200mL)溶液中一次性加入NaOH溶液(7.85g，196.2mmol)，將所得溶液回流加熱5h。真空濃縮混合物。殘余物用6N HCl酸化至pH＝2，用EtOAc(5x)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到無色油狀產(chǎn)物25B(8.46g，99％收率)，它為順式和反式異構(gòu)體的混合物，比例為約1∶1。
將產(chǎn)物25B(1.00g，7.68mmol)、疊氮磷酸二苯酯(1.82mL，8.44mmol)和TEA(1.18mL，8.47mmol)的無水t-BuOH(30mL)混合物在90℃加熱27h。真空蒸發(fā)揮發(fā)分。殘余物用10％Na2CO3溶液(30mL)稀釋，用乙醚(4×30mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶液。硅膠色譜法(40％Et2O/己烷)處理殘余物得到無色油狀產(chǎn)物25C(0.901g，58％收率)，它為順式和反式異構(gòu)體的混合物，比例為約15∶85，反式異構(gòu)體占多數(shù)。
步驟D將產(chǎn)物25C(0.881g，4.38mmol)和1N HCl(20mL)的混合物回流加熱5h。在冷卻至室溫后，混合物用乙醚萃取。水層用1N NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH＝11，然后用乙醚(4x)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑獲得微黃色油狀(±)-反式-乙氧基環(huán)丙胺(0.224g，50％收率)。
實(shí)施例28 在0℃，向?qū)嵤├?7(30.0mg，0.0585mmol)的DCE(6mL)溶液中加入BBr3。在室溫?cái)嚢杷没旌衔?0min，然后用水猝滅?；旌衔镉蔑柡蚇a2CO3溶液調(diào)節(jié)至pH＝9，用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空濃縮溶液，硅膠色譜法(6％MeOH/CHCl3)處理殘余物得到白色固體實(shí)施例28(3.2mg)。HPLCRet.t.＝3.09min。(b)；LC/MS(M+H)+＝485.38+。
實(shí)施例29-30 在步驟1A中使用適當(dāng)?shù)娜〈h(huán)丙胺，并且用乙胺替代正丁胺，按照實(shí)施例1和3的相同方法制備B具有下表所列值的式(Ig)化合物。
實(shí)施例31 步驟A 化合物31A按照轉(zhuǎn)讓給本受讓人的美國專利申請10/036,293的方法制備，將該申請通過引用結(jié)合到本文。
步驟B將化合物31A 3-氨基異噁唑(0.30mL，4.06mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(0.720g，1.63mmol)和N-甲基嗎啉(0.54mL，4.91mmol)的DMF(4mL)混合物在65℃加熱2天?；旌衔镉肊tOAc稀釋，用水(2x)、10％Na2CO3溶液和鹽水洗滌。真空蒸發(fā)溶液，通過制備型HPLC分離產(chǎn)物。HPLC Ret.t.＝2.48min.(a)；LC/MS(M+H)+＝434.11+。
實(shí)施例32-38用乙胺替代丙胺制備初始化合物并且在步驟B中用適當(dāng)?shù)陌被s芳基替代氨基異噁唑，按照實(shí)施例31的相同方法制備B具有下表所列值的以上式(Ig)化合物。
實(shí)施例39
步驟A 在室溫，向LAH(13.7g，362mmol)的THF(800mL)溶液分幾次加入具有下式結(jié)構(gòu)的酯(8g，36.2mmol) 將反應(yīng)混合物加熱至回流30min，然后冷卻至室溫，將其傾入冰水(1L)中小心猝滅，然后快速攪拌1h?；旌衔镉肊tOAc萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮獲得化合物39A(5.60g，86％)。
步驟B 在0℃，向化合物39A(1.0g，5.58mmol)的丙酮(80mL)懸浮液中滴加Jones Reagent(1.9mL)。在0℃攪拌反應(yīng)物1h，然后用2-丙醇小心猝滅。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，混合物用EtOAc(5×100mL)萃取。合并的萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×100mL)、水(1×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮獲得化合物39B(647mg，65％)。HPLC Ret.t.(min)1.50，MW177.16，LCMS[M+H]+＝178。
步驟C 在0℃于5min內(nèi)，向化合物39B(600mg，3.39mmol)的THF(80mL)溶液滴加苯基溴化鎂(3M，2.94mL，8.8mL)。在0℃攪拌30min后，在1h內(nèi)將反應(yīng)物升至室溫，用飽和氯化銨水溶液猝滅?；旌衔镉肊tOAc萃取，干燥萃取液，過濾，然后濃縮獲得芐基醇中間體。將粗制芐基醇溶于丙酮(50mL)，冷卻至0℃。滴加Jones Reagent(1mL)，在0℃攪拌反應(yīng)物1h，然后用2-丙醇小心猝滅。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，混合物用EtOAc(4×50mL)萃取。合并的萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50mL)、水(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮獲得化合物39C(563mg，2個(gè)步驟66％)。HPLC Ret.t.(min)2.82，MW253.26，LCMS[M+H]+＝254。
步驟D 將酮39C(152mg，0.6mmol)加入POCl3(5mL)，加熱至100℃1.75h。將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空蒸發(fā)過量POCl3。將殘余物溶于無水DCM(10mL)，在0℃滴加到快速攪拌的sat’d aq.碳酸氫鈉(50ml)和DCM(50mL)溶液。攪拌混合物1h，然后將水相用DCM(3×50mL)萃取。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50mL)、水(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮獲得氯化物39D(163mg，100％)。
步驟E氯化物39D(31.5mg，0.116mmol)的DMF(1mL)溶液中加入3-氨基-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺(化合物1A)(44mg，0.23mmol)，將溶液加熱至60℃3h。將水(5mL)加入析出的產(chǎn)物，過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌，風(fēng)干獲得實(shí)施例39。HPLC Ret.t.(min)3.34，MW425.49，LCMS[M+H]+＝426。
實(shí)施例40-42 在步驟E中使用適當(dāng)?shù)陌?，按照以上?shí)施例39的相同或類似方法制備Y和B具有下表所列值的式(Ih)化合物。

實(shí)施例43 步驟A 化合物39D(60mg，0.221mmol)的DMF(1mL)溶液中加入3-氨基-4-甲基-苯甲酸(66.8mg，0.442mmol)，將溶液加熱至60℃3h。加入水(5mL)以沉淀出產(chǎn)物，過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌，讓其風(fēng)干獲得化合物43A(75mg，88％)。HPLC Ret.t.(min)3.38，MW386.41，LCMS[M+H]+＝387。
步驟B在室溫下，向酸43A(30mg，0.078mmol)、HATU(44mg，0.117mmol)和DIPEA(L 7pL，0.1mmol)的DMF(0.5mL)溶液加入3-氨基-異噁唑。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物1h，加入水(5mL)以沉淀出產(chǎn)物，過濾收集產(chǎn)物，通過制備型HPLC提純獲得實(shí)施例43。HPLC Ret.t.(min)3.39，MW452.48，LCMS[M+H]+＝453。
實(shí)施例44 步驟A 在0℃，于5min內(nèi)向化合物39B(160mg，0.90mmol)的THF(10mL)溶液中滴加6-甲基-2-吡啶基溴化鎂(0.25M，14.4mL，3.6mM)。在0℃攪拌30min后，將反應(yīng)物升至室溫，攪拌16h。加入另外的6-甲基-2-吡啶基溴化鎂等分試樣以完成初始原料的轉(zhuǎn)化，反應(yīng)物用飽和氯化銨水溶液猝滅?；旌衔镉肊tOAc萃取，干燥萃取液，過濾，然后濃縮獲得紅棕色半固體產(chǎn)物。將此產(chǎn)物溶于丙酮(10mL)，冷卻至0℃。滴加Jones Reagent(0.4mL)，在0℃攪拌反應(yīng)物1h，然后然后用2-丙醇小心猝滅。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)，混合物用EtOAc(4×20mL)萃取。合并的萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×20mL)、水(1×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮獲得化合物44A(145mg，2個(gè)步驟60％)。
步驟B 將酮44A(75mg，0.28mmol)加入POCl3(4mL)，加熱至100℃過夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空蒸發(fā)過量POCl3。將殘余物溶于無水DCM(10mL)，在0℃滴加到快速攪拌下的飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和DCM(50mL)的溶液。攪拌混合物1h，然后將水相用DCM(3×50mL)萃取。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50mL)、水(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮獲得氯化物44B(64mg，79％)。
步驟C實(shí)施例44化合物44B(53mg，0.18mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入化合物1A(84mg，0.44mmol)，將溶液加熱至60℃2h。加入水(5mL)析出產(chǎn)物，過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌，讓其風(fēng)干獲得實(shí)施例44(34.2mg，41％)。HPLC Ret.t.(min)3.39，MW452.48，LCMS[M+H]+＝453。
實(shí)施例45 在步驟C中使用不同的苯甲酰胺，按照實(shí)施例44的相同方法制備實(shí)施例45。HPLC Ret.t.(min)3.22，MW467.49，LCMS[M+H]+＝468。
實(shí)施例46 步驟A 在室溫下，向具有下式結(jié)構(gòu)的氯化物(10g，41.8mmol)的DMF(60mL)溶液中加入3-氨基-4-甲基-苯甲酸(6.3g，41.8mmol) 攪拌反應(yīng)混合物16h，傾入水(500mL)中，快速攪拌1h。過濾固體，用水(500mL)洗滌，然后風(fēng)干獲得淺粉紅色固體化合物46A(13.6g，92％)。MS[M+H]+＝355。
步驟B 在-78℃，向化合物46A(1g，2.8mmol)的DCM(6mL)溶液中滴加DIBAL-H(1M，8.5mL，8.5mmol)。在-78℃將反應(yīng)物攪拌2h，在1.5h內(nèi)升至室溫，用飽和NH4Cl水溶液猝滅，然后加入HCl(1N)調(diào)節(jié)pH到4，將溶液用EtOAc萃取。在干燥有機(jī)相并濃縮后，獲得粉紅色固體化合物46B(874mg，100％)。HPLC Ret.t.(min)1.74，MW312.33，LCMS[M+H]+＝313。
步驟C實(shí)施例46化合物46B(1.8g，5.9mmol)的DMF(10mL)溶液中加入BOP(2.9g，615mmol)、環(huán)丙胺(2mL，29.8mmol)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后傾入水(60mL)中析出產(chǎn)物。過濾收集固體，用制備型HPLC提純獲得實(shí)施例46(1.5g，74％)。HPLC Ret.t.(min)1.64，MW351.41，LCMS[M+H]+＝352。
實(shí)施例47 在室溫下，實(shí)施例46(1.5g，4.3mmol)的THF(30mL)溶液中加入MnO2(5.4g，64mmol)。在攪拌40min后，完全反應(yīng)。過濾收集產(chǎn)物，用乙腈洗滌沉淀。在干燥濾液并濃縮后，獲得黃色油狀實(shí)施例47(1.5g，定量)。HPLC Ret.t.(min)2.52，MW349.40，LCMS[M+H]+＝350。
實(shí)施例48 在-78℃，2-溴吡啶(54μl，0.57mmol)和TMEDA(85μl，0.57mmol)的THF(10mL)溶液中滴加nBuLi(1.6M，356μl，0.57mmol)。此溶液中加入實(shí)施例47(50mg，0.14mmol)。將反應(yīng)物在-78℃攪拌0.5h，然后升至室溫，用水猝滅?；旌衔镉肊tOAc萃取，干燥萃取液，過濾，然后濃縮獲得粗制中間體醇。在室溫下，粗制醇的DCM(5mL)溶液中加入氯鉻酸吡啶鎓(24.1mg，0.11mmol)。在攪拌1h后，反應(yīng)物用水(2mL)猝滅。所需產(chǎn)物用EtOAc萃取，干燥。在用制備型HPLC提純后，獲得黃色固體實(shí)施例48(24.6mg，40％)。HPLC Ret.t.(min)2.95，MW426.48，LCMS[M+H]+＝427。
實(shí)施例49-68用適當(dāng)?shù)陌诽娲“?，按照?shí)施例3的方法制備具有以下結(jié)構(gòu)的化合物


實(shí)施例69 步驟1，中間體A 在室溫下，向3-氟吡啶(5.0g)在二氯甲烷(25mL)和30％過氧化氫水溶液(10mL)中的溶液加入甲基三氧代錸(25mg)，將所得混合物攪拌過夜。加入氧化錳(25mg)，將溶液在室溫再攪拌1h。加入氯化鈉至水層飽和，分離各層。水溶液部分再用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并的有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮得到淺黃色油狀物，靜置固化得到淺黃色固體產(chǎn)物A(4.92g，84％)。HPLC Ret.t.0.30min。
步驟2，中間體B 在室溫下，中間體A(2.85g，25.2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基氰(10.0mL，75.6mmol)，將混合物回流10h。冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，所得混合物用二氯甲烷(3×150mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮得到淺褐色油狀粗制產(chǎn)物(4.60g)。此產(chǎn)物用硅膠快速柱色譜法提純(用30％乙酸乙酯的己烷洗脫)得到淺黃褐色油狀物，靜置固化獲得淺黃褐色固體產(chǎn)物B(2.48g，84)。HPLC Ret.t.1.03min。
步驟3，中間體C 中間體B(1.40g)的乙醇(50ml)溶液中依次加入10％碳載鈀(500mg)，濃縮氯化氫(2.9ml)，將所得混合物在氫氣氛下(40psi)振蕩20h。通過硅藻土墊過濾溶液，真空濃縮濾液獲得1.80g白色固體產(chǎn)物C。HPLC Ret.t.0.19min。
步驟4，標(biāo)題化合物將中間體D(40mg，0.11mmol)、EDAC(25mg，0.13mmol)和HOBt(16mg，0.12mmol)的0.3mL無水DMF混合物在室溫?cái)嚢?h，然后依次加入胺鹽酸鹽C(0.13mmol)和Hunig氏堿(38μL，0.22mmol)。在室溫?cái)嚢柽^夜后，粗制反應(yīng)混合物通過反相制備型HPLC提純得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例70和71 實(shí)施例70和71按照實(shí)施例23-24的相同方法制備。
實(shí)施例72
步驟1，中間體F 在室溫、氬氣氛下，中間體E(10.0g，45.2mmol)的POCl3(30mL)溶液中緩慢加入無水DMF(7.0mL，90.4mmol)，將所得混合物在95℃加熱15h。冷卻至室溫后，將內(nèi)含物緩慢傾入充分?jǐn)嚢璧?L飽和碳酸氫鈉水溶液和200mL碎冰混合物中。在室溫將此不均勻漿狀物攪拌2.5h，真空過濾收集所得固體，將固體用兩份150mL水洗滌，然后在漏斗中部分干燥。最后，將固體用二氯甲烷(每次100mL)洗滌兩次，所得有機(jī)濾液用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到黃色固體產(chǎn)物F(5.35g，47％)，直接使用無需再提純。HPLC Ret.t.2.96min。
步驟2，中間體G 將中間體F(3.19g，11.9mmol)和相應(yīng)的苯胺鹽酸鹽(3.52g，15.5mmol)的40mL無水DMF溶液在室溫?cái)嚢柽^夜，然后用200mL水和30mL飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。在室溫?cái)嚢?h后，真空過濾收集所得固體，用水洗滌，真空干燥獲得橙色固體產(chǎn)物G(4.2g，84％)，直接使用無需再提純。HPLC Ret.t.2.97 min.MH+＝422.1(m/z)。
步驟3，標(biāo)題化合物在室溫、氬氣氛下，中間體G(0.8g，1.90mmol)的無水THF(10mL)溶液中依次加入1-甲基哌嗪(0.24g，2.47mmol)和NaBH(OAc)3(1.21g，5.70mmol)，接著在室溫?cái)嚢?h。加入50mL甲醇猝滅反應(yīng)混合物，在室溫再攪拌1h，然后濃縮，在50mL飽和碳酸氫鈉水溶液和200mL乙酸乙酯間分配。分離各層，水溶液部分加入氯化鈉至飽和，再用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到淺黃色固體標(biāo)題化合物(1.02g，收率89％)。HPLC Ret.t.2.25min.MH+(m/z)506.2。
實(shí)施例73-80以下化合物按照實(shí)施例72的相同方法制備。
實(shí)施例結(jié)構(gòu)保留時(shí)間 MH+73 2.23493.274 2.26451.275 2.40479.276 2.38491.277 2.32477.3782.26507.379 3.29499.380 2.13492.2
實(shí)施例81-83步驟1，中間體H 在室溫下，化合物4(0.80g，1.67mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入6N氫氧化鈉水溶液(1.8mL，10.8mmol)，將混合物回流20h。冷卻至室溫后，真空除去甲醇，用1N HCl將混合物調(diào)節(jié)至pH6，冷凍干燥獲得1.02g淺黃色固體粗產(chǎn)物H，其中含殘余氯化鈉。此產(chǎn)物在隨后的反應(yīng)中直接使用，無需再提純。HPLC Ret.t.1.65min.MH+(m/z)478.14。
步驟2，標(biāo)題化合物將中間體H(40mg，0.083mmol)、EDAC(25mg，0.13mmol)和HOBt(16mg，0.12mmol)在室溫?cái)嚢?h，然后依次加入相應(yīng)的胺RNH2(0.13mmol)和Hunig氏堿(38μL，0.22mmol)，接著在室溫?cái)嚢柽^夜。所得混合物用反相制備型HPLC處理獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例 結(jié)構(gòu)保留時(shí)間 MH+81 1.43491.2821.61505.283 1.82519.2實(shí)施例84-86實(shí)施例84-86用中間體H如下制備將中間體H(40mg，0.083mmol)、EDAC(25mg，0.13mmol)和HOBt(16mg，0.12mmol)在室溫?cái)嚢?h，然后依次加入相應(yīng)的醇ROH(1mL)和Hunig氏堿(38μL，0.22mmol)，接著在室溫?cái)嚢柽^夜。所得混合物用反相制備型HPLC處理獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例結(jié)構(gòu)保留時(shí)間MH+84 2.00492.3852.54520.686 2.45520.3
實(shí)施例87 在室溫下，醛[實(shí)施例47](0.040g，0.114mmol)的DMF(1mL)溶液中加入2-氯喹喔啉(0.0188g，0.114mmol)、氫化鈉(0.0054mg，0.138mmol)、N，N′-二甲基咪唑鎓(imadizolium)碘(0.084mg，0.038mmol)和對甲苯亞磺酸鈉(0.008mg，0.044mmol)。在室溫?cái)嚢柽^夜后，將溶液加熱至80℃，再次加入N，N′-二甲基咪唑鎓碘和氫化鈉。在1h后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，加入水。收集所得沉淀，通過制備型反相HPLC進(jìn)一步提純獲得標(biāo)題化合物(0.003g)。HPLC Ret.t.(min)3.61，MW477.5，LCMS[M+H]+＝478。
實(shí)施例88
步驟A 在室溫下，實(shí)施例2(500mg)中加入亞硫酰氯(6mL)。在室溫?cái)嚢?0min后，減壓蒸發(fā)亞硫酰氯獲得88A白色固體(HCl鹽，580mg)步驟B在0℃，酰氯88A(0.020g，0.048mmol)和苯甲醚(0.026mL，0.238mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)溶液中加入三氯化鋁(0.0095g，0.071mmol)。在0℃2小時(shí)后，將溶液升至室溫，再加入三氯化鋁(0.140g)。在室溫?cái)嚢柽^夜后，反應(yīng)物用水(0.2mL)猝滅，蒸發(fā)溶劑。殘余物用最少量甲醇/水重結(jié)晶，過濾收集獲得標(biāo)題化合物(0.0065g)。HPLC Ret.t.(min)3.29，MW455.5，LCMS[M+H]+＝456。
實(shí)施例89-96以下化合物按照實(shí)施例88的類似方法制備。
HPLC ret.tEx. 結(jié)構(gòu) MWMS(MH+)(min)89 464.53.0046590 414.52.8441591 428.53.0842992 478.63.1947893 428.52.6842994478.62.8947895 415.52.9441696414.52.49415實(shí)施例97
步驟A 將3-氟硝基苯(10.0g，71mmol)、嗎啉(27mL)和DMSO(118mL)的混合物在110℃攪拌36h，然后冷卻至室溫，傾入800mL水中。將所得混合物攪拌20min，真空過濾收集固體，真空干燥獲得13.6g(92％)嫩黃色固體97A。LCMS(M+H+)＝209.1。HPLC Ret.t.1.48min。
步驟B 在室溫下，97A(13.6g，65mmol)的甲醇(225mL)漿狀物中依次加入甲酸銨(20.5g，326mmol)和10％碳載鈀(2.0g)，將混合物在室溫?cái)嚢?8h。通過硅藻土墊過濾所得混合物，真空濃縮澄清濾液，所得殘余物在間水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)分配。分離各層，水溶液部分再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的萃取液用鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮獲得10.8g(93％)黃褐色固體97B。LCMS(M+H+)＝179.2。
步驟C 在室溫下，2.0g(4.2mmol)以下化合物 (按照WO 02/40486介紹的方法合成)的12mL無水甲醇漿狀物中加入18mL 4N無水鹽酸的二噁烷溶液。將所得澄清溶液在室溫?cái)嚢?6h，真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物。將所得油狀物溶于16mL 1.5N氫氧化鉀水溶液，加熱至50℃3h。在冷卻至室溫后，混合物用50mL水稀釋，加入10％鹽酸水溶液直到pH約為3或4。真空過濾收集所析出的產(chǎn)物，用50mL水洗滌，真空干燥獲得1.47g(99％)白色固體97C。97C的分析用樣品如下制備用10％乙腈水溶液重結(jié)晶。1H NMR(CD3OD)δ8.21(br s，1H)，8.11(br s，1H)，7.89-7.91(m，2H)，7.67(br s，1H)，7.44(d，1H)，3.40(q，2H)，2.86(s，3H)，2.36(s，3H)，1.25(s，3H)。LCMS(M+H+)＝354.2。HPLC2.24min。
步驟D標(biāo)題化合物將97C(40mg，0.11mmol)、HATU(65mg，0.17mmol)、二異丙胺(20μL，0.11mmol)和97B(39mg，0.22mmol)的0.3mL N-甲基吡咯烷酮混合物在80℃加熱16h，反應(yīng)混合物通過反相制備型HPLC提純獲得41mg(74％)淺黃褐色固體標(biāo)題化合物。1H NMR(CD3ODw/TFA)δ8.28(s，1H)，8.19(s，1H)，8.16(d，1H)，8.11(d，1H)，7.84(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58(t，2H)，7.47(d，1H)，3.44(q，2H)，2.94(s，3H)，2.47(s，3H)，1.26(t，3H)。LCMS(M+H+)＝497.5。HPLCRet.t.3.30min。
實(shí)施例98 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例97的方法制備，在步驟C中將97C*用WO 02/40486的實(shí)施例化合物70替代。LCMS(M+H+)＝590.2。HPLCRet.t.3.26min。
實(shí)施例99 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例97的方法制備，在步驟C中將97C*用WO 02/40486的實(shí)施例化合物70替代，并且將步驟D中的97B用4-氨基吡啶替代。LCMS(M+H+)＝506.4。HPLC Ret.t.2.95min。
實(shí)施例100 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例97的方法制備，在步驟C中將97C*用WO 02/40486的實(shí)施例化合物70替代，并且在步驟D中將97B用2-氨基吡啶替代。LCMS(M+H+)＝590.2。HPLC Ret.t.3.01min。
實(shí)施例101-104以下化合物按照實(shí)施例100的類似方法制備。
實(shí)施例105
步驟A 3-硝基-4-甲基苯甲酰氯(215mg，1.08mmol)和N-甲苯基-3-叔丁基-5-氨基吡唑鹽酸鹽(287mg，1.08mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入DIPEA(0.38mL，2.2mmol)，攪拌反應(yīng)混合物2h。將反應(yīng)物濃縮至油狀物，將其溶于EtOAc(50mL)，連續(xù)用aq.NaHCO3、水、1NHCl、水和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至油狀物，將其通過柱色譜法提純(10％，然后30％EtOAc/己烷)獲得硝基酰胺(420mg，99％)。
將以上固體溶于EtOH(156mL)，加入5％Pd-C(濕的，10035mg)，排空，重新充入氫氣。將反應(yīng)物攪拌32h，過濾，濃縮至白色固體，直接使用無需再提純(403mg，99％)，LRMS 363.6(M+H)。
步驟B標(biāo)題化合物用步驟A中獲得的中間體按照實(shí)施例1和2的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例106
步驟A 將3，5-二氟硝基苯(4.1g，26mmol)和嗎啉(11mL)的混合物加熱至100℃16h，然后冷卻至室溫過夜。真空過濾收集所得固體，溶于二氯甲烷(250mL)，將溶液依次用1N HCl水溶液(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮獲得4.0g(69％)黃色固體106A。LCMS(M+H+)＝227.2。HPLC Ret.t.2.85min。
步驟B 在室溫、氫氣氛下，將106A(4.0g，18mmol)和10％碳載鈀(0.4g)的150mL乙醇混合物攪拌16h。將所得混合物通過硅藻土墊過濾，真空濃縮濾液獲得3.4g(96％)乳白色固體106B。LCMS(M+H+)＝197.1。HPLC Ret.t.0.92min。
步驟C標(biāo)題化合物標(biāo)題化合物按照實(shí)施例97的方法制備，在步驟D中將97B用106B替代。LCMS(M+H+)＝532.0。HPLC Ret.t.3.04min。
實(shí)施例107 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例97的方法制備，在步驟C中將97C*用WO 02/40486的實(shí)施例化合物70替代，并且在步驟D中將97B用106B替代。LCMS(M+H+)＝608.5。HPLC Ret.t.3.52min。
實(shí)施例108 步驟A 將3-氟硝基苯(1.0g，7.1mmol)和1-甲基哌嗪(5mL)的混合物加熱至130℃3天。冷卻至室溫后，將混合物用水(100mL)稀釋，用乙酸乙酯(4×40mL)萃取。濃縮合并的萃取液得到深紅色油狀物，將其溶于二氯甲烷(75mL)，用1N HCl水溶液(3×25mL)洗滌。加入3N氫氧化鉀水溶液將合并的酸性水層萃取液中和至pH～7，用二氯甲烷(3×40mL)萃取。合并的萃取液用鹽水(40mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮獲得0.92g(59％)深褐色油狀物108A。LCMS(M+H+)＝222.1。HPLC Ret.t.0.97min。
步驟B 108B按照106B的方法制備。LCMS(M+H+)＝192.3。HPLC Ret.t.0.17min。
步驟C標(biāo)題化合物標(biāo)題化合物按照實(shí)施例97的方法制備，在步驟D中將97B用108B替代。LCMS(M+H+)＝527.3。HPLC Ret.t.2.14min。
實(shí)施例109 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例97的方法制備。LCMS(M+H+)＝571.4。HPLC Ret.t.2.22min。
實(shí)施例110
步驟A 將3-氟硝基苯(1.0g，7.1mmol)、吡唑(0.58g，8.5mmol)和碳酸銫(2.8g，8.5mmol)的4mL N-甲基吡咯烷酮混合物加熱至100℃17h。冷卻至室溫后，將混合物用水(75mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×75mL)萃取，合并的萃取液用鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮獲得1.7g(71％)深紅色油狀物110A。LCMS(M+H+)＝190.1。HPLC Ret.t.2.42min。
步驟B 將110A(0.95g，5.0mmol)和10％碳載鈀(0.27g)的10mL乙酸乙酯混合物在室溫、氫氣氛下攪拌17h。通過硅藻土墊過濾所得混合物，真空濃縮所得濾液獲得0.73g(91％)淺黃色油狀物110B。LCMS(M+H+)＝160.1。HPLC Ret.t.0.74min。
步驟C標(biāo)題化合物標(biāo)題化合物按照實(shí)施例97的方法制備，在步驟D將97B用110B替代。LCMS(M+H+)＝495.3。HPLC Ret.t.2.91min。
實(shí)施例111 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例97的方法制備。LCMS(M+H+)＝539.3。HPLC Ret.t.2.97min。
實(shí)施例112 步驟A 將3-溴硝基苯(1.0g，5.0mmol)、咪唑(0.51g，7.5mmol)、1，10-菲咯啉(0.89g，5.0mmol)、二亞芐基丙酮(0.06g，0.25mmol)、碳酸銫(1.8g，5.5mmol)和三氟甲磺酸銅(II)苯加合物(0.12g，0.25mmol)的1mL二甲苯混合物在120℃加熱36h。冷卻至室溫后，混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液(2×50mL)和1N HCl水溶液(2×75mL)洗滌。加入3N KOH水溶液將合并的酸性水層中和至pH～7，然后用二氯甲烷(3×40mL)萃取。有機(jī)萃取液用鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮獲得0.55g(58％)深紅色半固體112A。LCMS(M+H+)＝190.1。HPLC Ret.t.0.44min。
步驟B 將112A(0.55g，2.9mmol)和10％碳載鈀(0.15g)的15mL甲醇混合物在室溫、氫氣氛下攪拌17h。通過硅藻土墊過濾所得混合物，真空蒸發(fā)所得濾液獲得0.36g(77％)淺黃色固體112B。LCMS(M+H+)＝160.1。HPLC Ret.t.0.19min。
步驟C標(biāo)題化合物標(biāo)題化合物按照實(shí)施例97的方法制備，在步驟D中將97B用112B替代。LCMS(M+H+)＝495.2。HPLC Ret.t.2.12min。
實(shí)施例113 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例97的方法制備。LCMS(M+H+)＝539.3。HPLC Ret.t.2.32min。
實(shí)施例114
步驟A 3-溴硝基苯(1.0g，5.0mmol)、2-吡咯烷酮(0.50g，5.9mmol)、碳酸鉀(1.37g，9.9mmol)和反式-1，2-環(huán)己烷二胺(0.06mL，0.50mmol)的混合物中依次加入2.5mL無水1，4-二噁烷和碘化銅(I)(94mg，0.50mmol)，將內(nèi)含物加熱至110℃24h。冷卻至室溫后，使混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(75mL)間分配。水層再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并的萃取液用鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮獲得深褐色固體粗產(chǎn)物。通過硅膠快速色譜法提純(用70％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯梯度洗脫)，在真空濃縮后獲得0.68g(68％)淺黃色固體114A。LCMS(M+H+)＝208.1。HPLC Ret.t.2.11min。
步驟B 將114A(0.68g，3.3mmol)和10％碳載鈀(0.35g)的10mL甲醇混合物在室溫、氫氣氛下攪拌17h。通過硅藻土墊過濾所得混合物，真空濃縮所得濾液獲得0.55g(95％)乳白色固體114B。LCMS(M+H+)＝177.1。HPLC Ret.t.0.34min。
步驟C標(biāo)題化合物標(biāo)題化合物按照實(shí)施例97的方法制備，在步驟D中將97B用114B替代。LCMS(M+H+)＝512.2。HPLC Ret.t.2.68min。
實(shí)施例115 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例97的方法制備。LCMS(M+H+)＝556.3。HPLC Ret.t.2.77min。
實(shí)施例116 步驟A 在室溫、氬氣氛下，4-甲基-3-硝基苯胺(3.93g，25.8mmol)的200mL二氯甲烷溶液中加入2-氯吡啶-4-羰基氯(5.00g，28.4mmol)，然后用注射器加入三乙胺(8.0mL，56.7mmol)，將所得混合物攪拌2h。真空除去溶劑，殘余物用20mL二氯甲烷研磨，過濾收集固體獲得7.50g(99.6％)黃色固體116A。HPLC Ret.t.3.13min。MH+(m/z)292.3。
步驟B 116A(7.50g)中加入50mL嗎啉，在氬氣氛下將混合物加熱至100℃20h，然后冷卻至室溫，緩慢傾入攪拌下的冰-水(600mL)中。將此混合物在室溫?cái)嚢?5min，過濾收集所得固體，真空干燥獲得5.50g(62.5％)淺黃色固體116B。HPLC Ret.t.2.39min.MH+(m/z)343.4。
步驟C 化合物116B(1.50g)的無水乙醇(100mL)中加入10％碳載鈀(200mg)，將混合物在氫氣氛下(30psi)振蕩6h。將溶液通過硅藻土墊過濾，真空除去溶劑獲得1.33g淺黃色固體116C。HPLC Ret.t.0.94min。MH+(m/z)313.3。
步驟D 將化合物116C(0.20g，.58mmol)和4-氯-5-甲基吡咯并三嗪-6-乙基甲酸酯(0.14g，0.58mmol)的無水DMF溶液在室溫?cái)嚢?0h。反應(yīng)物用冰冷的水和飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，收集所析出的固體，用水洗滌獲得0.30g淺黃色固體116D。HPLC Ret.t.2.96min。MH+(m/z)516.2。
步驟E 將116D(0.30g，0.58mmol)的3mL 1N氫氧化鈉和2mL甲醇在60℃加熱4h。真空除去甲醇，水性混合物用1N HCl水溶液酸化至pH～2。收集所得固體，用水洗滌獲得0.24g淺黃色固體116E。HPLCRet.t.2.26min。MH+(m/z)488.2。
步驟F 標(biāo)題化合物將116E(40mg，0.082mmol)、EDAC(19mg，0.098mmol)、HOBt(13mg，0.098mmol)和Hunig氏堿(43μL，0.25mmol)在室溫?cái)嚢?.5h，加入乙胺鹽酸鹽(13mg，0.16mmol)，然后攪拌過夜。將粗制反應(yīng)混合物通過反相制備型HPLC提純得到28mg白色固體標(biāo)題化合物。HPLC Ret.t.2.12min。MH+(m/z)515.1。
實(shí)施例117 標(biāo)題化合物用116E按照實(shí)施例116步驟F的方法制備。HPLC Ret.t.2.82min MH+(m/z)591.2。
實(shí)施例118 標(biāo)題化合物用116E按照實(shí)施例116步驟F的方法制備。HPLC Ret.t.1.82min。MH+(m/z)592.2。
實(shí)施例119 步驟A 將3-氟苯甲腈(10.0g，82.6mmol)和嗎啉(40mL，0.45mol)的DMSO(70mL)溶液在100℃加熱3天。將混合物冷卻至室溫，傾入500mL冷水中。過濾收集所得固體獲得9.52g粉紅色固體119A。HPLC Ret.t.2.30min。MH+(m/z)189.2。
步驟B 將119A(9.50g)與6N硫酸水溶液(80mL)的混合物回流20h。在冷卻至0℃后，緩慢加入氫氧化鈉水溶液(50％w/w)將混合物調(diào)節(jié)至pH2。在攪拌15min后，過濾收集所得固體，用水洗滌，然后用乙酸乙酯(600ml)研磨。水性濾液再用乙酸乙酯(450ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮獲得9.50g淺粉紅色固體119B。HPLC Ret.t.1.94min。MH+(m/z)208.1。
步驟C 在室溫下，119B(10.3g，50.0mmol)的無水二氯甲烷(300mL)溶液中緩慢加入乙二酰氯(5.2mL，60.0mmol)，然后加入1滴無水DMF。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?h，真空除去溶劑獲得油狀物，將其溶于無水二氯甲烷(200mL)。此溶液中加入4-甲基-3-硝基苯胺(50mmol)，然后緩慢加入三乙胺(20mL，140mmol)，將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)物用二氯甲烷(400mL)稀釋，用水(150mL×2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL×2)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其用乙酸乙酯重結(jié)晶獲得9.57g(56％)黃色固體119C。HPLC Ret.t.3.07min。MH+(m/z)342.1。
步驟D 化合物119D按照用于化合物116C的方法制備。
步驟E 119E用4-氯-5-甲基吡咯并三嗪-6-乙基甲酸酯按照用于116D的方法制備，用化合物119D替代化合物116C。HPLC Ret.t.3.39min。MH+(m/z)515.1。
步驟F 119F用119E按照用于116E的方法制備。HPLC Ret.t.2.78min。MH+(m/z)487.2。
步驟G標(biāo)題化合物標(biāo)題化合物用119F按照實(shí)施例116步驟F的方法制備。HPLC Ret.t.2.68min。MH+(m/z)514.1。
實(shí)施例120-123實(shí)施例120-123按照實(shí)施例119的方法制備。
實(shí)施例124
步驟A 用3，5-二氟苯甲酰氯替代2-氯吡啶-4-羰基氯，用4-甲基-3-硝基苯胺按照用于化合物114A的相同方法制備化合物124A。
步驟B 將化合物124A(12.2g)的80mL嗎啉溶液在氬氣氛下回流3天。將所得混合物冷卻至室溫，傾入攪拌下的冰-水(1000mL)中。將混合物在室溫?cái)嚢?5min，過濾收集所得固體，真空干燥獲得14.6g淺黃色固體124B。HPLC Ret.t.3.35min。MH+(m/z)360.1。
步驟C 用氫和Pd/C催化劑通過氫化制備化合物124C。
步驟D 用化合物124C替代化合物119D，用4-氯-5-甲基吡咯并三嗪-6-乙基甲酸酯按照用于116D的方法制備124D。HPLC Ret.t.3.59min。MH+(m/z)533.3。
步驟E 用124D按照用于116E的方法制備124E。HPLC Ret.t.3.06min。MH+(m/z)505.0。
步驟F標(biāo)題化合物用124E按照實(shí)施例116步驟F的方法制備標(biāo)題化合物。HPLC Ret.t.2.93min。MH+(m/z)532.1。
實(shí)施例125-147實(shí)施例125-147按照實(shí)施例124的方法制備。



實(shí)施例148 步驟A 用2-甲基-5-硝基苯胺替代化合物119D，用4-氯-5-甲基吡咯并三嗪-6-乙基甲酸酯按照用于116D的方法制備148A。HPLC Ret.t.3.55min MH+(m/z)356.3。
步驟B 用148A按照用于116E的方法制備148B。HPLC Ret.t.2.89min。MH+(m/z)328.1。
步驟C 乙胺鹽酸鹽用(S)-(α)-(-)-甲基芐基胺替代，用148B按照實(shí)施例116步驟F的方法制備化合物148C。HPLC Ret.t.3.32min。MH+(m/z)431.2。
步驟D 化合物148D通過氫和Pd/C催化劑氫化制備。HPLC Ret.t.2.37min。MH+(m/z)401.3。
步驟E標(biāo)題化合物向室溫下的148D(30mg，0.075mmol)的無水DMF(0.3mL)溶液依次加入三乙胺(0.14mmol)和2-甲基苯甲酰氯(0.11mmol)，將所得混合物攪拌過夜。粗制反應(yīng)混合物通過反相制備型HPLC提純獲得標(biāo)題化合物。HPLC Ret.t.3.37min。MH+(m/z)519.2。
實(shí)施例149-206以下化合物按照實(shí)施例148的方法制備，在步驟C中將(S)-(α)-(-)-甲基芐基胺用適當(dāng)?shù)陌诽娲⑶以诓襟EE將2-甲基苯甲酰氯用適當(dāng)?shù)孽Ｂ忍娲?br>




實(shí)施例207 步驟A 將氯代吡咯并三嗪(2.03g，8.47mmol)和3-硝基-5-甲基苯胺(1.41g，9.3mmol)的DMF(25mL)懸浮液在室溫?cái)嚢?4h。在30min內(nèi)加入水(125mL)，用NaHCO3飽和水溶液將pH調(diào)節(jié)至中性后，攪拌溶液1h。過濾固體，用水洗滌，干燥獲得淡黃褐色固體化合物A(2.589g，85％收率)。
步驟B 化合物A(825mg，2.32mmol)的THF(2mL)和MeOH(1mL)溶液中加入1N NaOH(6mL)，將反應(yīng)物在60℃加熱24h。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮除去有機(jī)溶劑，用1N HCl將pH調(diào)節(jié)至中性。過濾固體，用水洗滌，干燥獲得化合物B。LCMS(M+H+)＝328.1。HPLC(條件A)3.40min。
步驟C 將化合物B(2.32mmol)、EDCI(489mg，2.55mmol)和HOBt(345mg，2.55mmol)的DMF(6mL)溶液在室溫?cái)嚢?h，然后加入正丙胺(0.38mL，6.4mmol)。將反應(yīng)物攪拌4h，加入水以析出產(chǎn)物。過濾固體，通過二氧化硅柱色譜法提純(33％乙酸乙酯\己烷)獲得白色固體化合物C(0.79g，93％收率)。1H NMR(CDCl3)δ9.11(s，1H)，7.92(m，2H)，7.71(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，5.82(br m，1H)，3.34(q，J＝6.7Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.41(s，3H)，1.58(m，2H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)。LCMS(M+H+)＝369.3。HPLC(條件A)3.42min。
步驟D 將化合物C(794mg，2.16mmol)和10％Pd/C(250mg，濕的)的MeOH(20mL)溶液脫氣并充入氫氣三次，攪拌2h。過濾溶液，濃縮獲得化合物D(691mg，95％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.73(s，1H)，7.53(s，1H)，7.23(m，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)5.86(br m，1H)，3.43(q，J＝6.6Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.27(s，3H)，1.68(m，2H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(M+H+)＝339.2。HPLC(條件A)2.39min。
步驟E標(biāo)題化合物在室溫下，2.5g(7.4mmol)化合物D的50mL CH2Cl2懸浮液中加入1.42μL DIPEA。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入氯甲酸乙酯(0.77mL)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?h，然后用MeOH猝滅。除去溶劑，加入水(40mL)而析出產(chǎn)物。真空過濾收集產(chǎn)物，用水(2x)洗滌，然后溶于熱MeOH，用木炭脫色，用EtOH重結(jié)晶獲得2.10g(70％)為純凈產(chǎn)物的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例208-233用適當(dāng)?shù)孽Ｂ?、氯甲酸酯或異氰酸酯，按照?shí)施例1的相同方法制備W和Ba具有下表所列值的下式化合物。



實(shí)施例234 步驟A 在冰浴冷卻下，對甲苯基乙酸(0.6g，4.1mmol)中加入H2SO4(5.5mL)。緩慢加入NaNO3(0.35g，4.1mmol)，將混合物在0-5℃攪拌8h。將溶液小心傾在冰上，濾出固體，用水洗滌獲得3-硝基對甲苯基乙酸(0.59g，74％)。
在10％Pd-C存在下，在室溫將粗制固體(160mg)在氫氣氛下于MeOH(15mL)中氫化2h。過濾得到黃色固體3-氨基對甲苯基乙酸(131mg，97％)。
步驟B 將3-氨基對甲苯基乙酸(131mg，0.8mmol)和1B(220mg，0.92mmol)在DMF(2mL)中攪拌18h。加入水析出產(chǎn)物，然后用aq.NaHCO3將pH調(diào)節(jié)至6。過濾固體，用水洗滌，干燥獲得以上酯(62％)。
步驟C標(biāo)題化合物以上酸(86mg，0.23mmol)的DMF(2mL)溶液中加入EDC(49mg，0.26mmol)和HOBt(35mg，0.26mmol)。攪拌混合物1h，然后加入甲基胺(0.25ml，2M THF溶液)。將反應(yīng)物攪拌18h，然后加入水(12mL)。濾出固體獲得標(biāo)題化合物(75mg，84％)。(M+H)+395.2，HPLC保留時(shí)間2.85min。
實(shí)施例235和236
用實(shí)施例234，按照實(shí)施例2和3的方法制備實(shí)施例235和236。
實(shí)施例237
步驟A 用標(biāo)準(zhǔn)的皂化方法將化合物1B水解，用EDC/HOBt方法與正丙胺偶合獲得C-6正丙基氨?；醮量┎⑷?。此化合物(1.65g，7mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入POCl3(0.8mL，8.45mmol)和DIPEA(1mL，5.6mmol)，將溶液加熱回流10h。冷卻反應(yīng)物，傾入冰冷的NaHCO3水溶液中。溶液用EtOAc(3x)萃取，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮獲得黃色固體氯化物(1.65g，93％)，直接使用無需再提純。
步驟B 3-硝基-4-甲基苯甲酰胺(402mg，2.2mmol)的二氯乙烷(15mL)溶液中加入丙酸酐(2.45mmol)和DMAP(381mg，3.1mmol)，將反應(yīng)混合物在55℃加熱。再加入丙酸酐(2.45mmol)和DMAP(1.4eq)，將反應(yīng)物溫度升至85℃2h。冷卻反應(yīng)容器，傾入CH2Cl2(50mL)和水(25mL)中。有機(jī)層用1N HCl和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮至油狀物，將其通過柱色譜法提純(15％，然后30％EtOAc/己烷)獲得硝基亞胺(333mg，63％)。
將以上化合物(152mg，0.6mmol)溶于EtOH(6mL)，加入5％Pd-C(濕的，35mg)，排空，重新充入氫氣。將反應(yīng)物攪拌2h，過濾，濃縮至白色固體，直接使用無需再提純(132mg，99％)。
將以上苯胺(20mg)和氯化物(20mg)在DMF(0.25mL)中混合，攪拌18h。溶液中滴加水(1mL)，用稀NaHCO3水溶液中和。將固體快速攪拌2h，然后濾出，用水洗滌獲得33.6mg，98％收率。
實(shí)施例238 步驟A 將3-硝基-4-甲基苯甲酰胺(0.2g，1.1mmol)懸浮于二氯乙烷(6mL)，在0℃加入乙二酰氯(0.12mL，1.3mmol)。將溶液升至室溫，攪拌1h，然后回流加熱18h。冷卻反應(yīng)物，濃縮除去揮發(fā)分，真空干燥得到所需產(chǎn)物，直接使用無需再提純。
步驟B 粗制?；惽杷狨ブ屑尤隒H2Cl2(5mL)和無水EtOH(1mL)，將反應(yīng)物攪拌1h。真空除去溶劑，用EtOAc濾出固體，用乙醚洗滌獲得白色固體(203mg，73％)。將粗制固體溶于MeOH(25mL)，在5％Pd-C存在下，在氫氣氛下氫化2h，過濾獲得白色固體(174mg，97％)。
步驟C標(biāo)題化合物前一步驟的固體與以上吡咯并三嗪氯在標(biāo)準(zhǔn)條件下偶合得到標(biāo)題化合物，55％收率。
實(shí)施例239-267按照實(shí)施例238的方法，使?；惽杷狨ヅc適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)制備實(shí)施例239-267。


實(shí)施例268-284步驟A 4-甲基-3-硝基芐基氯(1.09g，5.87mmol)的DMF(10mL)溶液中加入鄰苯二甲酰亞胺(0.86g，5.87mmol)、Bu4NI(50mg)和K2CO3(0.97g)，將反應(yīng)混合物快速攪拌4h。滴加水(40mL)，攪拌漿狀物15min。過濾固體，用水洗滌獲得受保護(hù)的胺(1.68g，97％)。
將以上固體(0.75g)懸浮于EtOH(25mL)，加入肼(0.39mL)。將反應(yīng)混合物加熱至60℃8h，然后冷卻。加入MeOH(25mL)，將懸浮液快速攪拌使固體破碎。濾出產(chǎn)物，用MeOH(2x)沖洗獲得產(chǎn)物(0.38g，90％)。
步驟B 將胺(0.38g，2.3mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，冷卻至0℃，加入DIPEA(0.44mL，2.5mmol)。加入氯甲酸乙酯(0.22mL，2.3mmol)，將反應(yīng)物攪拌5min，然后加入MeOH(0.1mL)。將混合物濃縮至油狀物，溶于EtOAc(30mL)，然后用水、稀NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，濃縮至油狀物。通過柱色譜法提純(25％EtOAc/己烷)得到硝基產(chǎn)物(500mg，92％)。
將以上產(chǎn)物溶于EtOH(5mL)和EtOAc(5mL)，加入5％Pd-C(濕的)，然后排空并充入氫(3x)。攪拌混合物1h，過濾獲得產(chǎn)物(177mg，99％)。
然后，將此胺按照實(shí)施例1介紹的類似方式偶合、加工獲得下表中的實(shí)施例。


實(shí)施例285-290以下化合物按照實(shí)施例31介紹的方法制備。
實(shí)施例291-293步驟A 3-硝基-4-甲基苯乙酮(0.4g，2.23mmol)的EtOH(12mL)溶液中加入5％Pd-C(濕的，100mg)。將燒瓶排空后充入氫氣(3x)。將反應(yīng)物攪拌3h，過濾，濃縮獲得3-氨基-4-甲基苯乙酮(330mg，99％)。
步驟B然后，3-氨基-4-甲基苯乙酮與1B按照實(shí)施例1的方法偶合，按照與實(shí)施例2和3完全相同的方式加工為C-6酰胺得到下表所列的化合物。
實(shí)施例294
步驟A 3-硝基-4-甲基苯乙酮(0.1g，0.53mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入Accufluor，將溶液加熱回流18h。冷卻反應(yīng)物，濃縮，然后懸浮于CH2Cl2。過濾溶液，有機(jī)濾液用sat.NaHCO3和水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，濃縮為油狀物，將其通過柱色譜法提純(10％，25％EtOAc/己烷)獲得以上產(chǎn)物(70mg，54％)。
步驟B標(biāo)題化合物按照與以上實(shí)施例完全相同的方式將此產(chǎn)物還原獲得60mg胺(98％)，使其與實(shí)施例237步驟A得到的中間體直接偶合獲得73mg粗制酮縮醇，將其用3N HCl(0.1mL)的丙酮(3mL)溶液處理2天。將反應(yīng)物用飽和NaHCO3水溶液中和，用水(3mL)稀釋。濾出固體獲得55.3mg標(biāo)題化合物。
實(shí)施例295 步驟A 在0℃，3-硝基-4-甲基苯甲酰氯(1.6g)的THF(50mL)和MeCN(50mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(5mL，2M己烷溶液)和TEA(1.4mL)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物24h。真空除去揮發(fā)分獲得3.3g粗制的黃色固體。一部分通過柱色譜法提純(25％EtOAc/己烷)。
將以上重氮甲酮(44mg，0.22mmol)溶于CH2Cl2(1mL)和EtOH(0.09mL)，加入BF3OEt2(0.006mL)。攪拌混合物90min，再次加入BF3OEt2(0.005mL)。攪拌反應(yīng)混合物16h，通過硅膠填料直接提純獲得酮(42.1mg，88％)。
步驟B 按照與以上實(shí)施例完全相同的方式將酮還原為氨基-醇，然后按照實(shí)施例1的方法偶合為氯吡咯并三嗪獲得醇(58mg)。
步驟C標(biāo)題化合物將醇(56mg，0.14mmol)溶于CH2Cl2，加入PCC(36.3mg，0.17mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物24h，通過硅藻土過濾，用柱色譜法提純(25％EtOAc/己烷)獲得酮(44mg，79％)。
實(shí)施例296-305實(shí)施例296-305按照實(shí)施例31介紹的方法制備。

實(shí)施例306-307實(shí)施例306-307按照實(shí)施例3的相同方法制備。
實(shí)施例308-311實(shí)施例308-311按照類似實(shí)施例48的方法制備。

權(quán)利要求
1.一種下式(I)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽及溶劑合物 其中X選自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-CO2-、-NR8-、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)NR9-、-NR8CO2-、-NR8SO2-、-NR8SO2NR9-、-SO2NR8-、-C(＝O)NR8-、鹵素、硝基和氰基，或者X不存在；Z為-C(＝O)NR10-Bb、-(CH2)-C(＝O)NR10-Bc、-NR10aC(＝O)-Ba、-(CH2)-NR10aC(＝O)-Bc、-NR10aC(＝O)NR10-B、-NR10SO2-B、-SO2NR10-B、-C(＝O)-Ba、-CO2-Be、-OC(＝O)-Ba、-C(＝O)NR10-NR10a-Bd、-NR10CO2-Ba或-C(＝O)NR10-(CH2)C(＝O)Ba；B為(a)任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基；或(b)被1個(gè)R11和0-2個(gè)R12取代的芳基；Ba為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；Bb為(a)任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基；(b)被1個(gè)R11和0-2個(gè)R12取代的芳基；或(c)-C(＝O)R13、-CO2R13、-C(＝O)NR13R13a；Bc為任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；Bd為氫、-C(＝O)R13或-CO2R13；Be為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R1和R5獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、-OR14、-SR14、-OC(＝O)R14、-CO2R14、-C(＝O)NR14R14a、-NR14R14a、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2NR14R14a、-NR14SO2NR14aR14b、-NR14aSO2R14、-NR14C(＝O)R14a、-NR14CO2R14a、-NR14C(＝O)NR14aR14b、鹵素、硝基和氰基；R2為氫或C1-4烷基；R3為氫、甲基、全氟甲基、甲氧基、鹵素、氰基、NH2或NH(CH3)；R4選自(a)氫，前提條件是當(dāng)X為-S(＝O)-、-SO2-、-NR8CO2-或-NR8SO2-時(shí)，R4不為氫；(b)烷基、鏈烯基和鏈炔基，均任選被酮基和/或1-4個(gè)R17獨(dú)立取代；(c)芳基和雜芳基，均可任選被1-3個(gè)R16獨(dú)立取代；(d)雜環(huán)基和環(huán)烷基，均可任選被酮基和/或1-3個(gè)R16獨(dú)立取代；或(e)當(dāng)X為鹵素、硝基或氰基時(shí)，R4不存在；R6連接在苯環(huán)A的任何有效碳原子上，并且各個(gè)存在的R6獨(dú)立選自烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、鏈烷酰基、鏈烷酰氧基、巰基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲?；⑼檠趸驶?、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基、磺酸基、烷磺?；?、氨磺?；⒈交?、芐基、芳氧基和芐氧基，其中各個(gè)R6基團(tuán)又可被1-2個(gè)R18進(jìn)一步取代；R8和R9獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基；R10和R10a獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、烷氧基和芳基；R11選自(a)烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、-SO2烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基，所有基團(tuán)可以任選被取代；或(b)鹵基、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R12選自烷基、R17以及被酮基(＝O)和/或1-3個(gè)R17取代的C1-4烷基；R13和R13a獨(dú)立選自氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基和任選取代的芳基；R14、R14a和R14b獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基，除了當(dāng)R14連接以下基團(tuán)中的磺?；鶗r(shí)-S(＝O)R14、-SO2R14和-NR14aSO2R14，R14不為氫；R16選自烷基、R17以及被酮基(＝O)和/或1-3個(gè)R17取代的C1-4烷基；R17選自(a)鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、-SR23、-OR23、-NR23R24、-NR23SO2R25、-SO2R25、-SO2NR23R24、-CO2R23、-C(＝O)R23、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)R23、-OC(＝O)NR23R24、-NR23C(＝O)R24、-NR23CO2R24；(b)芳基或雜芳基，兩者均可任選被1-3個(gè)R26取代；或(c)環(huán)烷基或雜環(huán)基，均任選被酮基(＝O)和/或1-3個(gè)R26取代；R18和R26獨(dú)立選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羥基、羥基C1-4烷基、烷氧基、C1-4烷硫基、芳基、雜環(huán)基、(芳基)烷基、芳氧基和(芳基)烷氧基；R23和R24各自獨(dú)立選自氫、烷基、鏈烯基、取代的烷基、取代的鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基；R25選自烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；m為0、1、2或3。
2.權(quán)利要求1的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽和溶劑合物，其具有下式(I*)結(jié)構(gòu) 其中X選自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-CO2-、-NR8-、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)NR9-、-NR8CO2-、-NR8SO2-、-NR8SO2NR9-、-SO2NR8-、-C(＝O)NR8-、鹵素、硝基和氰基，或者X不存在；Y為-C(＝O)NR10-、-NR10aC(＝O)NR10-、-NR10SO2-、-SO2NR10-、-C(＝O)-、-CO2-或-OC(＝O)-；B為任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基；或被1個(gè)R11和0-2個(gè)R12取代的芳基；或當(dāng)Y為-C(＝O)NR10-時(shí)，B也可選自-C(＝O)R13、-CO2R13和-C(＝O)NR13R13a；R1和R5獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、-OR14、-SR14、-OC(＝O)R14、-CO2R14、-C(＝O)NR14R14a、-NR14R14a、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2NR14R14a、-NR14SO2NR14aR14b、-NR14aSO2R14、-NR14C(＝O)R14a、-NR14CO2R14a、-NR14C(＝O)NR14aR14b、鹵素、硝基和氰基；R2為氫或C1-4烷基；R3為氫、甲基、全氟甲基、甲氧基、鹵素、氰基、NH2或NH(CH3)；R4選自a)氫，前提條件是當(dāng)X為-S(＝O)-、-SO2-、-NR8CO2-或-NR8SO2-時(shí)，R4不為氫；b)烷基、鏈烯基和鏈炔基，均任選被酮基和/或1-4個(gè)R17取代；c)芳基和雜芳基，均任選被1-3個(gè)R16取代；d)雜環(huán)基和環(huán)烷基，均任選被酮基和/或1-3個(gè)R16取代；或e)當(dāng)X為鹵素、硝基或氰基時(shí)，R4不存在；R6連接在苯環(huán)A的任何有效碳原子上，并且各個(gè)存在的R6獨(dú)立選自烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、鏈烷?；㈡溚轷Ｑ趸?、巰基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲?；⑼檠趸驶?、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基、磺酸基、烷磺?；?、氨磺?；?、苯基、芐基、芳氧基和芐氧基，其中各個(gè)R6基團(tuán)又可被1-2個(gè)R18進(jìn)一步取代；R8和R9獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基；R10和R10a獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、烷氧基和芳基；R11選自任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基；R12選自烷基、R17以及被酮基(＝O)和/或1-3個(gè)R17取代的C1-4烷基；R13和R13a選自氫、烷基和取代的烷基；R14、R14a和R14b獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基，除了當(dāng)R14連接以下基團(tuán)中的磺酰基時(shí)-S(＝O)R14、-SO2R14和-NR14aSO2R14，R14不為氫；R16選自烷基、R17以及被酮基(＝O)和/或1-3個(gè)R17取代的C1-4烷基；R17選自鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、-SR23、-OR23、-NR23R24、-NR23SO2R25、-SO2R25、-SO2NR23R24、-CO2R23、-C(＝O)R23、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)R23、-OC(＝O)NR23R24、-NR23C(＝O)R24、-NR23CO2R24、任選被1-3個(gè)R26取代的芳基或雜芳基；或任選被酮基(＝O)和/或1-3個(gè)R26取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基；R18和R26獨(dú)立選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羥基、羥基C1-4烷基、烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基；R23和R24各自獨(dú)立選自氫、烷基、鏈烯基、取代的烷基、取代的鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基；R25選自烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；m為0、1、2或3。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其中B為任選被1-2個(gè)R7取代的C3-7環(huán)烷基、任選被1-2個(gè)R7取代的五元雜芳基、任選被1-2個(gè)R7取代的五元或六元雜環(huán)基、被1個(gè)R11和0-2個(gè)R12取代的芳基；或當(dāng)Y為-C(＝O)NR10-時(shí)，B也可選自-C(＝O)R13、-CO2R13和-C(＝O)NR13R13a；R7連接B環(huán)的任何有效碳原子或氮原子，并且各個(gè)存在的R7獨(dú)立選自酮基(＝O)、烷基、取代的烷基、鹵素、鹵代烷氧基、脲基、氰基、-SR20、-OR20、-NR20R21、-NR20SO2R21、-SO2R19、-SO2NR20R21、-CO2R20、-C(＝O)R20、-C(＝O)NR20R21、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR20R21、-NR20C(＝O)R21、-NR20CO2R21、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜芳基；和/或當(dāng)B為環(huán)烷基時(shí)，兩個(gè)R7可以結(jié)合構(gòu)成任選取代的3-4個(gè)碳原子的碳-碳橋，或者兩個(gè)R7可以結(jié)合構(gòu)成稠合的碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述稠合環(huán)又可任選被1-3個(gè)R22取代；R20和R21選自氫、烷基、鏈烯基、取代的烷基、取代的鏈烯基、苯基、C3-7環(huán)烷基以及5-6元雜環(huán)基或雜芳基；R12和R22獨(dú)立選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羥基、羥基C1-4烷基、烷氧基、烷硫基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基。
4.權(quán)利要求2的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物或溶劑合物，其具有下式(Ia)結(jié)構(gòu) 其中R3為甲基、-CF3或-OCF3；X為-C(＝O)-、-NR8C(＝O)-或-C(＝O)NR8-，其中R8為氫或C1-4烷基；Y為-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-或-NHSO2-；R4為氫、C2-6烷基、任選被1-3個(gè)R17取代的C1-4烷基、任選被酮基(＝O)和/或1-3個(gè)R16取代的環(huán)烷基或雜環(huán)；或任選被1-3個(gè)R16取代的芳基或雜芳基；R6a和R6b獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、取代的C1-4烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、-OR27、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、-NR27R28、-SR27、-NO2、-CN、-CO2R27、-CONH2、-SO3H、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO2-芳基-R27、-SO2NHR27、-CONHR27和-NHC(＝O)NHR27；R16選自C1-4烷基、R17和被酮基(＝O)和/或1-2個(gè)R17取代的C1-4烷基；R17選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、芐基、苯氧基、芐氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C3-7環(huán)烷基或者5元或6元雜芳基或雜環(huán)；R27和R28選自氫、C1-4烷基、苯基、C3-7環(huán)烷基以及5-6元雜環(huán)基或雜芳基。
5.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中B環(huán)為被雜環(huán)和0-1個(gè)R12取代的苯基，或者為選自以下的環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基 和 其中E、G、J和K選自O(shè)、S、NH和CH2，前提條件是當(dāng)q為0時(shí)，則J和K不同時(shí)選自O(shè)和S；M為N或CH；其中E、G、J、K和M的各個(gè)氫原子可任選被R7置換；R7和R12獨(dú)立選自C1-6烷基、取代的C1-4烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、-C1-4烷氧基、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2烷基、-CONH2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、苯基、芐基、C3-7環(huán)烷基以及5-6元雜環(huán)基或雜芳基；n為0、1或2；p和q選自0、1、2、3和4，前提條件是p和q加在一起不超過4。
6.權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中X為-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-C(＝O)N(C1-4烷基)-；Y為-C(＝O)NH-；R4為氫、C2-6烷基、任選被1-3個(gè)R17取代的C1-4烷基、任選被1-3個(gè)R16取代的芳基或雜芳基、或者任選被酮基(＝O)和/或1-3個(gè)R16取代的環(huán)烷基或雜環(huán)；R16選自C1-4烷基、R17以及被酮基和/或1-2個(gè)R17取代的C1-4烷基；R17選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、芐基、苯氧基、芐氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2。
7.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1和R5獨(dú)立為氫或CH3。
8.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R2為氫。
9.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R3為甲基、-CF3或-OCF3。
10.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中X為-C(＝O)-或-C(＝O)NH-。
11.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物或溶劑合物，其中Y為-C(＝O)NH-。
12.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中X為-C(＝O)NH-；R4為C2-6烷基、任選取代的芐基，或者選自以下的雜環(huán)或雜芳環(huán)二吖庚因基、嗎啉基、哌啶基和吡咯烷基，所述雜環(huán)任選被1-2個(gè)C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、苯基和/或芐基取代。
13.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物或溶劑合物，其中X為-C(＝O)-；R4為苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，任選被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代C1-4烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、芐基、苯氧基、芐氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2和/或被1-2個(gè)以下基團(tuán)取代的C1-4烷基鹵素、羥基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、芐基、苯氧基、芐氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和/或N(C1-4烷基)2。
14.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中B為任選被1-2個(gè)R7取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基、被5元或6元雜環(huán)和0-2個(gè)R12取代的苯基，或者B選自以下基團(tuán)之一 和 R7和R12獨(dú)立選自C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、羥基、C1-4烷氧基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基；n為0、1或2。
15.一種下式化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽及溶劑合物 其中R3為甲基或CF3；X為-C(＝O)-或-C(＝O)NH-；R4為直鏈或支鏈C2-6烷基；任選被酮基和/或最多2個(gè)R16取代的環(huán)烷基；任選被酮基和/或最多2個(gè)R16取代的雜環(huán)或雜芳基；被最多三個(gè)以下基團(tuán)取代的C1-4烷基鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、苯基、苯氧基或芐氧基，其中所述苯基任選被1-2個(gè)R26取代；或任選被0-2個(gè)R16取代的苯基；R6a和R6b選自低級烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和氰基；B為任選被1-2個(gè)R7取代的C3-7環(huán)烷基、任選被1-2個(gè)R7取代的五元雜芳基、任選被1-2個(gè)R7取代的五元或六元雜環(huán)基、被R11和0-2個(gè)R12取代的苯基、-C(＝O)R13、-CO2R13和-C(＝O)NR13R13a；R7連接B環(huán)的任何有效碳原子或氮原子，并且各個(gè)存在的R7獨(dú)立選自烷基、取代的烷基、鹵素、鹵代烷氧基、脲基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、-C1-4烷氧基、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2烷基、-CON2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、苯基、芐基、C3-7環(huán)烷基以及5-6元雜環(huán)基或雜芳基；和/或當(dāng)B為環(huán)烷基時(shí)，兩個(gè)R7基團(tuán)可以結(jié)合構(gòu)成任選取代的3-4個(gè)碳原子的碳-碳橋，或者兩個(gè)R7基團(tuán)可以結(jié)合構(gòu)成稠合的碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述稠合環(huán)還可任選被1-3個(gè)R22取代；R11為任選被1-2個(gè)R15取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基；R13和R13a選自氫和C1-4烷基；各個(gè)存在的R12、R15和R16獨(dú)立選自氫、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、羥基、羥基C1-4烷基、烷氧基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基；R20和R21選自氫、烷基、鏈烯基、取代的烷基、取代的鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基；R22和R26選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羥基、羥基C1-4烷基、烷氧基、烷硫基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基。
16.權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中B為被雜環(huán)基和1-2個(gè)R12取代的苯基；任選被1-2個(gè)R7取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基；或B選自以下基團(tuán)之一 和 R7為C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、羥基、C1-4烷氧基、苯基、芐基、苯氧基或芐氧基；n為0、1或2。
17.一種下式(2a)或(2b)化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽和溶劑合物 其中R3為甲基或CF3；R4a為任選被最多2個(gè)R16取代的苯基或者5元或6元雜芳基；R4b為直鏈或支鏈C2-6烷基；任選被酮基和/或最多2個(gè)R16取代的環(huán)烷基；任選被酮基和/或最多2個(gè)R16取代的雜環(huán)；或被最多三個(gè)以下基團(tuán)取代的C1-4烷基鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、苯基、苯氧基或芐氧基，其中所述苯基或芐基還任選被1-2個(gè)R26取代；R6a為低級烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或氰基；B選自被雜環(huán)基或雜芳基和最多2個(gè)R12取代的苯基，可任選被1-2個(gè)R7取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基，或者B選自以下基團(tuán)之一 和 R7為C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、羥基、C1-4烷氧基、苯基、芐基、苯氧基或芐氧基；各個(gè)存在的R12、R16和R17獨(dú)立選自氫、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、羥基、烷氧基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基；R26選自C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、羥基、烷氧基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基；n為0或1。
18.權(quán)利要求17的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物或溶劑合物，其中B為任選被1-2個(gè)R7取代的環(huán)丙基，或者B選自 和
19.一種藥用組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
20.一種藥用組合物，其包含至少一種權(quán)利要求15的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
21.一種治療炎性疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者權(quán)利要求19的藥用組合物。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述炎性疾病選自哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺病、慢性肺部炎性疾病、糖尿病、炎性腸病、骨質(zhì)疏松癥、牛皮癬、移植物抗宿主排斥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化以及關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、外傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
23.一種下式化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽及溶劑合物 其中R3為甲基或CF3；X為-C(＝O)-或-C(＝O)NH-；R4為直鏈或支鏈C2-6烷基；任選被酮基和/或最多2個(gè)R16取代的環(huán)烷基；任選被酮基和/或最多2個(gè)R16取代的雜環(huán)或雜芳基；被最多三個(gè)以下基團(tuán)取代的C1-4烷基鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、苯基、苯氧基或芐氧基，其中所述苯基任選被1-2個(gè)R26取代；或任選被0-2個(gè)R16取代的苯基；R6a和R6b選自低級烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和氰基；B為任選被1-2個(gè)R7取代的C3-7環(huán)烷基、任選被1-2個(gè)R7取代的五元雜芳基、任選被1-2個(gè)R7取代的5元或6元雜環(huán)基、被R11和0-2個(gè)R12取代的苯基、-C(＝O)R13、-CO2R13以及-C(＝O)NR13R13a；R7連接B環(huán)的任何有效碳原子或氮原子，并且各個(gè)存在的R7獨(dú)立選自烷基、取代的烷基、鹵素、鹵代烷氧基、脲基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、-C1-4烷氧基、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2烷基、-CONH2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、苯基、芐基、C3-7環(huán)烷基以及5-6元雜環(huán)基或雜芳基；和/或當(dāng)B為環(huán)烷基時(shí)，兩個(gè)R7基團(tuán)可以結(jié)合構(gòu)成任選取代的3-4個(gè)碳原子的碳-碳橋，或者兩個(gè)R7基團(tuán)可以結(jié)合構(gòu)成稠合的碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述稠合環(huán)還可任選被1-3個(gè)R22取代；R11為任選被1-2個(gè)R15取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基；R13和R13a選自氫和C1-4烷基；各個(gè)存在的R12、R15和R16獨(dú)立選自氫、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、羥基、羥基C1-4烷基、烷氧基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基；R20和R21選自氫、烷基、鏈烯基、取代的烷基、取代的鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基；R22和R26選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羥基、羥基C1-4烷基、烷氧基、烷硫基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基。
24.權(quán)利要求23的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中B為被雜環(huán)基和1-2個(gè)R12取代的苯基；任選被1-2個(gè)R7取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基；或者B選自以下基團(tuán)之一 和 R7為C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、羥基、C1-4烷氧基、苯基、芐基、苯氧基或芐氧基；n為0、1或2。
25.一種下式化合物其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽及溶劑合物 其中R3為甲基或CF3；X為-C(＝O)-或-C(＝O)NH-；R4為直鏈或支鏈C2-6烷基；任選被酮基和/或最多2個(gè)R16取代的環(huán)烷基；任選被酮基和/或最多2個(gè)R16取代的雜環(huán)或雜芳基；被最多三個(gè)以下基團(tuán)取代的C1-4烷基鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、苯基、苯氧基或芐氧基，其中所述苯基任選被1-2個(gè)R26取代；或任選被0-2個(gè)R16取代的苯基；R6a和R6b選自低級烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和氰基；B為任選被1-2個(gè)R7取代的C3-7環(huán)烷基、任選被1-2個(gè)R7取代的五元雜芳基、任選被1-2個(gè)R7取代的五元或六元雜環(huán)基、被R11和0-2個(gè)R12取代的苯基、-C(＝O)R13、-CO2R13以及-C(＝O)NR13R13a；R7連接B環(huán)的任何有效碳原子或氮原子，并且各個(gè)存在的R7獨(dú)立選自烷基、取代的烷基、鹵素、鹵代烷氧基、脲基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、-C1-4烷氧基、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2烷基、-CONH2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、苯基、芐基、C3-7環(huán)烷基以及5-6元雜環(huán)基或雜芳基；和/或當(dāng)B為環(huán)烷基時(shí)，兩個(gè)R7基團(tuán)可以結(jié)合構(gòu)成任選取代的3-4個(gè)碳原子的碳-碳橋，或者兩個(gè)R7基團(tuán)可以結(jié)合構(gòu)成稠合的碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述稠合環(huán)還可任選被1-3個(gè)R22取代；R11為任選被1-2個(gè)R15取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基；R13和R13a選自氫和C1-4烷基；各個(gè)存在的R12、R15和R16獨(dú)立選自氫、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、羥基、羥基C1-4烷基、烷氧基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基；R20和R21選自氫、烷基、鏈烯基、取代的烷基、取代的鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基；R22和R26選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羥基、羥基C1-4烷基、烷氧基、烷硫基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基。
26.權(quán)利要求25的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中B為被雜環(huán)基和1-2個(gè)R12取代的苯基；任選被1-2個(gè)R7取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基；或B選自以下基團(tuán)之一 和 R7為C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、羥基、C1-4烷氧基、苯基、芐基、苯氧基或芐氧基；n為0、1或2。
27.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下化合物 和 ，其鹽和溶劑合物。
28.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下化合物 和 ，其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽和溶劑合物。
29.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下化合物 和 ，其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、鹽和溶劑合物。
全文摘要
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑合物可用作激酶抑制劑，其中R
文檔編號A61P19/08GK1662509SQ03814293
公開日2005年8月31日 申請日期2003年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月23日
發(fā)明者A·戴克曼, J·海因斯, K·萊夫特里斯, C·劉, S·T·弗魯布萊斯基 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司