專利名稱：：從膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列衍生的自身聚集或自身團(tuán)聚嵌合蛋白的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總地涉及活性分子，更具體地涉及通過使分子與自身聚集元件連接、融合或其他方式相聯(lián)，使得形成的嵌合分子自身裝配成較高分子量的團(tuán)聚體，從而來(lái)增強(qiáng)分子的活性或?qū)⒉煌肿拥幕钚越M合起來(lái)的方法。本發(fā)明還涉及這些嵌合分子本身及其在治療、預(yù)防和化學(xué)加工應(yīng)用中的用途。
背景技術(shù)：
：用生物化學(xué)或分子生物學(xué)技術(shù)來(lái)生產(chǎn)具有新的或增強(qiáng)的性質(zhì)的蛋白質(zhì)是非常令人感興趣的。一種希望的性質(zhì)是增強(qiáng)蛋白質(zhì)的生物學(xué)活性，例如提高其循環(huán)半衰期或免疫原性?，F(xiàn)已用幾種方法來(lái)增強(qiáng)蛋白質(zhì)的生物活性，這些方法通常側(cè)重于提高分子的大小。一種提高蛋白質(zhì)大小的方法是與另一蛋白質(zhì)進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)。例如，為了提高蛋白質(zhì)的免疫原性，用化學(xué)交聯(lián)劑將感興趣的抗原與載體蛋白相偶聯(lián)。載體的作用是非特異性地刺激T輔助細(xì)胞活性，并將抗原引向抗原呈遞細(xì)胞(例如專職的抗原呈遞細(xì)胞如樹突狀細(xì)胞)，在該細(xì)胞中抗原經(jīng)加工與主要組織相容性復(fù)合體(MHC)中在細(xì)胞表面呈遞。出于此目的，現(xiàn)已開發(fā)出幾種載體系統(tǒng)。例如，通常將小的肽抗原與諸如破傷風(fēng)類毒素(Mulleretal.，1982，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.79569-573)、匙孔血藍(lán)蛋白(Bittleetal.，1982，Nature29830-33)、卵白蛋白和抹香鯨肌球蛋白等蛋白載體偶聯(lián)來(lái)提高免疫反應(yīng)。然而，載體可能會(huì)引發(fā)與肽抗原無(wú)關(guān)的強(qiáng)免疫力，這可能會(huì)抑制二次免疫接種時(shí)對(duì)肽疫苗的免疫反應(yīng)(Schutzeetal.，J.Immunol.1352319-2322)?？乖斶f系統(tǒng)也是基于具體的載體。例如，將預(yù)先形成的顆粒用作平臺(tái)，在該平臺(tái)上可偶聯(lián)和摻入抗原?；诘鞍左w(Lowell等人，1988，Science240800-802)、免疫刺激性復(fù)合體(Morein1984，Nature308457-460)以及病毒顆粒如HBsAg(Neurath等人，1989，Mol.Immunol.2653-62)和輪狀病毒內(nèi)衣殼蛋白(Redmond等人，1991，Mol.Imnunol.28269-278)的系統(tǒng)已經(jīng)被開發(fā)出來(lái)。還設(shè)計(jì)了其他載體系統(tǒng)，它們分別使用重組產(chǎn)生的能自己裝配成病毒樣顆粒(VLP)或病毒核心樣顆粒(CLP)的嵌合病毒衣殼蛋白或病毒核心蛋白。此類典型的嵌合顆粒包括那些基于酵母Ty蛋白(Kingsman和Kingsman1988，Vacc.6304-306)，HBsAg(Valenzuela，1985，Bio/Tech7zol.3323-326；美國(guó)專利4,722,840；Delpeyroux等人，1986，Science233472-475)，乙型肝炎核心抗原(ClarkeH等人，Vaccines88(Ed.H.Ginsberg，等人，1988)pp.127-131)，脊髓灰質(zhì)炎病毒衣殼蛋白(Burke等人，1988，Nature33281-82)或細(xì)小病毒衣殼蛋白(Brown等人，1994，Virology198477-488)以及乳頭瘤病毒L1和L2衣殼蛋白(美國(guó)專利5,618,536)的顆粒。然而，這些載體的用途受到能插入結(jié)構(gòu)蛋白中而不干擾顆粒的裝配的抗原大小的限制。另外如肽接頭也已被用來(lái)增強(qiáng)兩種或多種不同蛋白的組合的生物學(xué)活性。例如，美國(guó)專利5,073,627描述了用肽接頭來(lái)連接粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)蛋白分子與白介素-3(IL-3)蛋白分子形成融合蛋白，該蛋白比GM-CSF或IL-3單獨(dú)或組合時(shí)更具生物活性。然而，常規(guī)的肽接頭是剛性的，不可屈曲的。因此，被連接的蛋白質(zhì)通常不能彎曲成所需的野生型蛋白質(zhì)的生物活性構(gòu)型，或者交聯(lián)接頭或載體蛋白在空間上阻礙了生物學(xué)活性。信號(hào)肽序列(也稱為前導(dǎo)序列)是膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列，其介導(dǎo)蛋白質(zhì)分泌進(jìn)入各種胞內(nèi)區(qū)室或胞外環(huán)境。通常，信號(hào)序列有大約15-35個(gè)殘基，并由帶正電荷的氨基端、中央疏水性區(qū)域和羧基端的短氨基酸鏈組成。用于將蛋白質(zhì)靶向特定位置的信號(hào)序列已經(jīng)在原核和真核細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。在細(xì)菌中，噬菌體的主要和次要外殼蛋白fd信號(hào)序列指導(dǎo)這些蛋白質(zhì)進(jìn)入內(nèi)膜。pBR322的β內(nèi)酰胺酶蛋白被不同的信號(hào)序列引至周質(zhì)間隙，而外膜蛋白(如OmpA)被其他信號(hào)序列引至其分配的目的地。引導(dǎo)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的真核信號(hào)序列包括人前胰島素原、牛生長(zhǎng)激素和果蠅粘著蛋白的那些信號(hào)序列。這些序列的近N端是2-3個(gè)極性殘基，在信號(hào)序列內(nèi)有由疏水性氨基酸組成的疏水性核心。沒有發(fā)現(xiàn)有其他序列保守性(Lewin，B.，1994，GenesV，OxfordUniversityPress，p.290；Watson，M.，1984，Nucl.Acids.Res.125145-5164)。生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)已被用于從轉(zhuǎn)染或轉(zhuǎn)化的細(xì)胞表達(dá)和輸出蛋白質(zhì)。通過在蛋白質(zhì)的N端加入信號(hào)序列，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了諸如珠蛋白等通常留在胞質(zhì)溶液中的蛋白質(zhì)的分泌(Lewin，B.，1994，同上)。如美國(guó)專利No.5,156,959所述(其公開了一種將基因產(chǎn)物輸出到革蘭陰性菌生長(zhǎng)培養(yǎng)基中的方法)，將外來(lái)基因插入重組DNA構(gòu)建物中來(lái)從細(xì)菌細(xì)胞中表達(dá)和分泌。美國(guó)專利5,380,653描述了在芽孢桿菌屬中生產(chǎn)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的表達(dá)載體和方法。美國(guó)專利5,712,114描述了用于分泌表達(dá)(尤其是從Hansenulapolymorpha)的蛋白的重組DNA構(gòu)建物，它利用了人前膠原蛋白原(preprocollagen)α-1蛋白的信號(hào)序列。國(guó)際出版物WO97/35887描述了一種B細(xì)胞促分裂素前體及其在生產(chǎn)抗原特異性催化性抗體中的用途。該前體包含雞蛋溶菌酶(HEL)的T細(xì)胞表面分子結(jié)合部分(H)，其側(cè)面連接了一對(duì)來(lái)自Peptostreptococcusmagnum蛋白L的免疫球蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域(L)作為B細(xì)胞表面分子結(jié)合部分。LHL構(gòu)建物對(duì)催化性B細(xì)胞的特異性作用由屏蔽該免疫球蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域的抗原提供。催化切割抗原免疫球蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域外露，從而將免疫球蛋白分子連接到B細(xì)胞表面，使得B細(xì)胞產(chǎn)生催化性抗體。為了重組產(chǎn)生促分裂素前體，使OmpA信號(hào)肽與B細(xì)胞促分裂素前體融合，作為使前體靶向表達(dá)進(jìn)入細(xì)菌周質(zhì)間隙的一種方式。然而，出人意料地發(fā)現(xiàn)所得的融合蛋白自己組裝成較高分子量的團(tuán)聚體。利用OmpA信號(hào)肽的多聚能力設(shè)計(jì)了非特異性的與任何B細(xì)胞表面的免疫球蛋白分子交聯(lián)的B細(xì)胞促分裂素。該B細(xì)胞促分裂素是通過將OmpA信號(hào)肽與蛋白L的免疫球蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域C端融合來(lái)構(gòu)建得到的。因此，信號(hào)序列基本上被用于蛋白表達(dá)系統(tǒng)。它們也被用作交聯(lián)B細(xì)胞表面免疫球蛋白分子的一種手段。然而，迄今為止并沒有描述過用信號(hào)序列來(lái)增強(qiáng)分子的生物活性(如延長(zhǎng)的循環(huán)半衰期、較高的效價(jià)或增強(qiáng)的免疫原性)或?qū)⒉煌肿拥母髯曰钚越M合起來(lái)的報(bào)道。發(fā)明概述本發(fā)明一方面提供了一種增強(qiáng)感興趣分子活性的方法，或?qū)⒉煌信d趣分子的各自活性組合起來(lái)的方法。這些方法通常包括將感興趣的各個(gè)分子與自身聚集元件(self-coalescingelement)(SCE)連接、融合或以其他方式相連，其中自身聚集元件可從膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列(MTS)或其變體得到或衍生獲得。該方法形成的嵌合分子靠SCE來(lái)和其他此類分子聚集成較高分子量的團(tuán)聚體，該團(tuán)聚體的性質(zhì)相對(duì)于未團(tuán)聚的分子得到增強(qiáng)或提高。感興趣的分子可以選自任何有機(jī)或無(wú)機(jī)化合物，但是其通常是聚合物，典型的是具有所需生物活性(包括酶活性、抗原活性或治療活性)的多肽。因此，本發(fā)明也涉及一種嵌合多肽，它包含上述廣義上的SCE，該SCE與感興趣的多肽融合、連接或以其他方式相聯(lián)，并在有利于團(tuán)聚的條件下使各個(gè)嵌合分子與其他嵌合分子聚集成更高級(jí)的聚集體。在一個(gè)有關(guān)的方面，本發(fā)明還擴(kuò)大至包含分離的或純化的多個(gè)此類嵌合分子的高級(jí)團(tuán)聚體。本發(fā)明還擴(kuò)大到生產(chǎn)本發(fā)明嵌合分子的方法。在某些實(shí)施方案中，嵌合分子用化學(xué)合成方法產(chǎn)生。在另一些實(shí)施方案中，嵌合分子是通過使SCE與各個(gè)感興趣的分子化學(xué)融合來(lái)產(chǎn)生的。在還有一些實(shí)施方案中，嵌合分子是用重組方法產(chǎn)生的，在這一方面，本發(fā)明還包括表達(dá)載體、宿主細(xì)胞、以及在宿主細(xì)胞或基因修飾的動(dòng)物中產(chǎn)生嵌合多肽的方法。本發(fā)明還擴(kuò)展至用本文描述的更高級(jí)的團(tuán)聚體用于各種應(yīng)用的方法，這些應(yīng)用包括化學(xué)、治療和預(yù)防用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，高級(jí)的團(tuán)聚體僅包含相同或基本上相似的感興趣分子，從而使這種“均-團(tuán)聚體(homo-aggregate)”能以與感興趣的非團(tuán)聚的親代分子相同的方式使用，尤其當(dāng)需要有增加的生物活性時(shí)。例如，高級(jí)的團(tuán)聚體包含GM-CSF-SCE嵌合多肽，它的GM-CSF效價(jià)比非團(tuán)聚的GM-CSF更高，它能用于治療下文所述的各種造血性疾病。在另一實(shí)施方案中，高級(jí)團(tuán)聚體包含兩種或多種不同的生物活性，其可用于產(chǎn)生由這些活性產(chǎn)物所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)。例如，可以構(gòu)建一對(duì)嵌合多肽，其中第一嵌合多肽包含白介素-2，第二嵌合多肽包含F(xiàn)as配體。含有這些嵌合多肽的高級(jí)的團(tuán)聚體可用于靶向高親和力IL-2R和Fas的某些白細(xì)胞或淋巴瘤細(xì)胞，或剛激活的T細(xì)胞。包含多個(gè)不同嵌合多肽且需要這些嵌合多肽的活性組合來(lái)實(shí)現(xiàn)生物效果的團(tuán)聚體通常提高了產(chǎn)生生物效果的速度和/或效率，因?yàn)椴煌母信d趣多肽是非?？拷?。因此，含有兩種或多種不同多肽的“異-團(tuán)聚體”能表現(xiàn)出協(xié)同作用特征，因此其表現(xiàn)出的活性比類似量的異團(tuán)聚體中每個(gè)多肽在單獨(dú)使用時(shí)的活性高。附圖簡(jiǎn)述圖1是表示來(lái)自各種生物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸序列排列對(duì)比的示意圖。圖2是表示細(xì)菌外膜蛋白對(duì)比的示意圖。序列簡(jiǎn)述表A發(fā)明詳述1.定義除非另有所述，本文所用的所有科技術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所通常理解的相同意思。雖然在實(shí)施或測(cè)試本發(fā)明時(shí)可采用與本文所述相似或等價(jià)的任何方法和材料，但是本文描述了較佳的方法和材料。出于本發(fā)明的目的，下面對(duì)下述術(shù)語(yǔ)進(jìn)行定義。本文所用的冠詞“一”指語(yǔ)法上的一個(gè)或一個(gè)以上(即至少一個(gè))。例如，“一個(gè)元件”指一個(gè)元件或多個(gè)元件。本文所用的術(shù)語(yǔ)“約”指相對(duì)于參照的數(shù)量、水平、數(shù)值、尺寸、大小或用量有多達(dá)30％、較佳的20％、更佳的10％的變化的數(shù)量、水平、數(shù)值、尺寸、大小或用量。本文所用的術(shù)語(yǔ)“活性”描述的是非團(tuán)聚的感興趣分子的活性。因此，例如，如果感興趣分子的高級(jí)團(tuán)聚體表現(xiàn)出非團(tuán)聚分子的活性，則該團(tuán)聚體有活性?！半p功能交聯(lián)劑”指含有兩個(gè)反應(yīng)基團(tuán)的試劑，該試劑因而具有共價(jià)連接兩個(gè)靶基團(tuán)的能力。交聯(lián)劑中的反應(yīng)基團(tuán)通常屬于功能團(tuán)類，包括琥珀酰亞胺酯、馬來(lái)酰亞胺和鹵代乙酰胺如碘代乙酰胺?！吧锘钚云巍敝溉L(zhǎng)親代多肽的片段，該片段保留了該多肽的活性。例如，自身聚集元件的生物活性片段將與相同或足夠相似的相容性相互聚集成更高級(jí)的團(tuán)聚體。本文所用的術(shù)語(yǔ)“生物活性片段”包括缺失突變體和小肽，例如有至少6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30個(gè)毗連氨基酸，它具有親代多肽的活性。此類片段可通過施加標(biāo)準(zhǔn)的重組核酸技術(shù)或用常規(guī)的液相或固相合成技術(shù)來(lái)獲得。例如，可以參見如BlackwellScientificPublications出版的Nicholoson編著的題為《合成疫苗》出版物中Atherton和Shephard編的第9章“肽合成”中所述的溶液合成或固相合成?；蛘撸赏ㄟ^用例如endoLys-C，endoArg-C，endoGlu-C和葡萄球菌V8-蛋白酶等蛋白酶消化本發(fā)明的多肽來(lái)產(chǎn)生肽。消化的片段可用例如高效液相層析(HPLC)技術(shù)來(lái)純化。在本說(shuō)明書中，除非另有需要，術(shù)語(yǔ)“包含”將被理解為包括所述的步驟或元件或一組步驟或元件，但不排除任何其他的步驟或元件或一組步驟或元件?！氨磉_(dá)載體”指能指導(dǎo)載體所編碼的蛋白質(zhì)合成的任何自主遺傳元件。這些表達(dá)載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的。“對(duì)應(yīng)于”指(a)多核苷酸具有的核苷酸序列與參照多核苷酸序列的全部或一部分基本上相同或互補(bǔ)，或(b)多核苷酸編碼的氨基酸序列與肽或蛋白質(zhì)中的氨基酸序列相同。該術(shù)語(yǔ)的范圍還包括肽或多肽具有的氨基酸序列與參照肽或蛋白質(zhì)中的氨基酸序列基本相同。“衍生物”指通過修飾(例如通過本領(lǐng)域所知道的與其他化學(xué)分子偶聯(lián)或復(fù)合或翻譯后修飾技術(shù))從基礎(chǔ)序列衍生得到的多肽。術(shù)語(yǔ)“衍生物”的范圍還包括對(duì)親代序列作的變動(dòng)，包括能提供功能性等價(jià)的分子的增加或缺失。術(shù)語(yǔ)“有效量”就調(diào)節(jié)活性或治療或預(yù)防疾病而言指以單劑或一系列劑量的部分的形式，將該活性用量給予需要此調(diào)節(jié)、治療或預(yù)防的個(gè)體，從而有效地調(diào)節(jié)該效果或治療或預(yù)防該疾病。有效量將根據(jù)待處理個(gè)體的健康和身體狀況、待處理個(gè)體的分類、組合物的配方、醫(yī)學(xué)狀況的評(píng)估以及其他相關(guān)因素而異。預(yù)計(jì)該有效量在常規(guī)試驗(yàn)可確定的較寬范圍內(nèi)?！半p同功能交聯(lián)劑”指含有相同反應(yīng)基團(tuán)的試劑，其主要用于連接相同的靶基團(tuán)，如兩個(gè)巰基或兩個(gè)氨基。“雙異功能交聯(lián)劑”指含有不相似化學(xué)性質(zhì)的反應(yīng)基團(tuán)的試劑，因而能在不同的官能團(tuán)之間形成交聯(lián)?！案呒?jí)”指至少有10，12，15，20，25，50，75，100，150，200，300，400，500，600，700，800，900，1000個(gè)分子的團(tuán)聚體。本文所用的“雜交”指互補(bǔ)核苷酸序列配對(duì)產(chǎn)生DNA-DNA雜交體或DNA-RNA雜交體?；パa(bǔ)堿基序列是堿基配對(duì)原則所確定的相關(guān)的那些序列。在DNA中，A與T配對(duì)，C與G配對(duì)。在RNA中，U與A配對(duì)，C與G配對(duì)。在這一方面，本文所用的術(shù)語(yǔ)“匹配”和“錯(cuò)配”指互補(bǔ)核酸鏈中配對(duì)核苷酸的雜交潛力。匹配的核酸會(huì)有效地雜交，如上述典型的A-T和G-C堿基配對(duì)。錯(cuò)配是其他核苷酸的組合，其不能有效地雜交?！胺蛛x的”指物質(zhì)基本上或?qū)嵸|(zhì)上與該物質(zhì)天然狀態(tài)下所通常伴隨的組分相分離。例如，本文所用的“分離的多核苷酸”指該多核苷酸從其天然狀態(tài)下側(cè)接的序列相分離而純化得到，例如DNA片段從通常毗鄰該片段的序列中取出。或者，本文所用的“分離的肽”或“分離的多肽”等指肽或多肽分子從其天然細(xì)胞環(huán)境中、尤其是從其與其他細(xì)胞組分的連接中體外分離和/或純化出來(lái)，即，它不伴有體內(nèi)物質(zhì)。“標(biāo)記基因”指賦予表達(dá)標(biāo)記基因的細(xì)胞獨(dú)特表型的基因，從而其能使轉(zhuǎn)化的細(xì)胞與沒有該標(biāo)記物的細(xì)胞相區(qū)分?？蛇x擇的標(biāo)記基因賦予了一個(gè)特征，以便人們可根據(jù)對(duì)選擇性因素(例如除草劑、抗生素、輻照、加熱或其他破壞未轉(zhuǎn)化細(xì)胞的處理)的抗性來(lái)選擇?？珊Y選的標(biāo)記基因(或報(bào)道基因)(如β-葡糖苷酸酶、螢光素酶或未轉(zhuǎn)化細(xì)胞中不存在的其他酶活性)賦予了一個(gè)特征，人們能通過觀察或測(cè)試，即通過“篩選”來(lái)鑒別轉(zhuǎn)化的細(xì)胞。本文所用的“膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列”是能介導(dǎo)多肽運(yùn)輸入胞內(nèi)區(qū)室或定位或輸出至胞外環(huán)境的氨基酸序列?！皬摹@得”指從特定來(lái)源中分離或衍生得到的樣品，例如核酸抽提物或多肽抽提物。例如，抽提物可以從含有膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列的生物(例如但不局限于細(xì)菌、酵母和植物，以及動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物、鳥類、爬行動(dòng)物、魚類和昆蟲)直接分離得到。本文所用的術(shù)語(yǔ)“寡核苷酸”指由多個(gè)核苷酸單元(脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其有關(guān)的結(jié)構(gòu)變體或合成類似物)通過磷酸二酯鍵連接組成的聚合物(或其有關(guān)的結(jié)構(gòu)變體或合成類似物)。因此，盡管術(shù)語(yǔ)“寡核苷酸”通常指具有天然存在的核苷酸和其間連接的核苷酸聚合物，但是應(yīng)當(dāng)理解，該術(shù)語(yǔ)的范圍也包括各種類似物，包括但不局限于肽核酸(PNA)、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、磷酸甲酯、2-O-甲基核糖核酸等。該分子的確切大小將根據(jù)具體應(yīng)用而異。寡核苷酸的長(zhǎng)度通常較短，通常約10-30個(gè)核苷酸。盡管通常用“多核苷酸”或“核酸”指大的寡核苷酸，但是該術(shù)語(yǔ)指的是具有任何長(zhǎng)度的分子。“操作性相連”指轉(zhuǎn)錄和翻譯調(diào)控性核酸所處的位置相對(duì)于編碼多肽的多核苷酸而言使得該多核苷酸被轉(zhuǎn)錄且翻譯成多肽。本文所用的術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”、“個(gè)體”或“患者”可互換，指需要治療或預(yù)防的任何對(duì)象，尤其是脊椎動(dòng)物對(duì)象，更具體的是哺乳動(dòng)物對(duì)象。在本發(fā)明范圍內(nèi)的合適的脊椎動(dòng)物包括但不局限于靈長(zhǎng)類、鳥類、魚類、爬行動(dòng)物類、家畜(如綿羊、母牛、馬、驢、豬)、實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)動(dòng)物(如兔、小鼠、大鼠、豚鼠、倉(cāng)鼠)、伴侶動(dòng)物(如貓、狗)和捕獲的野生動(dòng)物(如狐貍、鹿、野狗)。然而，應(yīng)當(dāng)理解上述術(shù)語(yǔ)不暗示著有癥狀存在。“藥學(xué)上可接受的載體”指固體或液體填充劑、稀釋劑或包膠物質(zhì)，它們能安全地用于給患者局部或全身給藥。本文所用的術(shù)語(yǔ)“多核苷酸”或“核酸”指mRNA、RNA、cRNA、cDNA或DNA。該術(shù)語(yǔ)通常指長(zhǎng)度大于30個(gè)核苷酸的寡核苷酸。術(shù)語(yǔ)“寡核苷酸變體”和“變體”指表現(xiàn)出與參比的多核苷酸序列基本上序列相同的多核苷酸，或與參比序列在下述定義的嚴(yán)謹(jǐn)條件下雜交的多核苷酸。這些術(shù)語(yǔ)還包括其中有一個(gè)或多個(gè)核苷酸加入或缺失或被不同核苷酸取代的多核苷酸。在這一方面，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，可對(duì)參照多核苷酸作某些改動(dòng)(包括突變、增加、缺失和取代)，但使改變的多核苷酸保留參照多核苷酸的生物功能或活性。術(shù)語(yǔ)“多核苷酸變體”和“變體”還包括天然存在的等位基因變體。本文的“多肽”、“肽”和“蛋白質(zhì)”可互換使用，其指氨基酸殘基的聚合物及其變體和合成類似物。因此，這些術(shù)語(yǔ)也適用于其中有一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基是合成的非天然存在的氨基酸(例如對(duì)應(yīng)于天然存在的氨基酸的化學(xué)類似物以及天然存在的氨基酸聚合物)的氨基酸聚合物。術(shù)語(yǔ)“多肽變體”指通過增加、缺失或置換而與參照多肽有至少一個(gè)氨基酸不同的多肽。在某些實(shí)施方案中，多肽變體與參照多肽的不同在于有一個(gè)或多個(gè)保守或非保守性置換。在某些方案中，所述多肽變體包含保守性置換。在這一方面，本領(lǐng)域技術(shù)人員周知，某些氨基酸能變?yōu)榫哂邢嗨菩再|(zhì)的其他氨基酸而不改變多肽的活性本質(zhì)。多肽變異體還包括其中有一個(gè)或多個(gè)氨基酸加入或缺失或被不同氨基酸殘基取代的多肽。“引物”指一寡核苷酸，當(dāng)其與DNA鏈配對(duì)時(shí)，它能在合適的聚合劑存在下引發(fā)引物延伸產(chǎn)物的合成。為了有最大的擴(kuò)增效率，該引物宜為單鏈，但是也可以是雙鏈。引物應(yīng)當(dāng)足夠長(zhǎng)，以在聚合劑存在下引發(fā)延伸產(chǎn)物的合成。引物的長(zhǎng)度取決于許多因素，包括用途，所用溫度、模板反應(yīng)條件、其他試劑和引物的來(lái)源。例如，根據(jù)靶序列的復(fù)雜性，寡核苷酸引物通常含有15-35個(gè)或更多核苷酸殘基，但是也可含有較少的核苷酸殘基。引物可以是大的多核苷酸，例如約35個(gè)核苷酸至數(shù)千堿基或更多。可以選擇與設(shè)計(jì)的模板序列“基本上互補(bǔ)”的引物，以發(fā)生雜交和作為合成起始位點(diǎn)?！盎旧匣パa(bǔ)”指引物與靶多核苷酸充分地互補(bǔ)足以進(jìn)行雜交。較佳的是，引物與待設(shè)計(jì)雜交的模板之間沒有錯(cuò)配，但這不是必需的。例如，不互補(bǔ)的核苷酸殘基可以與引物的5′端結(jié)合，而引物序列其余部分與模板互補(bǔ)。或者，可將不互補(bǔ)的核苷酸殘基或一段不互補(bǔ)的核苷酸殘基引入引物中，只要該引物序列與待雜交的模板序列充分互補(bǔ)從而形成了便于引物延伸產(chǎn)物合成的模板?！疤结槨敝概c另一分子的特定序列或亞序列或其他部分結(jié)合的分子。除非另有所述，術(shù)語(yǔ)“探針”通常指通過互補(bǔ)堿基配對(duì)與另一多核苷酸(通常稱為“靶多核苷酸”)結(jié)合的多核苷酸探針。探針能結(jié)合與探針缺少完整序列互補(bǔ)性的靶多核苷酸，這取決于雜交條件的嚴(yán)謹(jǐn)程度。探針可直接或間接標(biāo)記。術(shù)語(yǔ)“純化的多肽”或“純化的蛋白質(zhì)”等指多肽或蛋白質(zhì)基本上沒有來(lái)自衍生獲得該蛋白的細(xì)胞或組織的細(xì)胞物質(zhì)或其他污染性蛋白，或者當(dāng)?shù)米曰瘜W(xué)合成時(shí)，基本上沒有化學(xué)前體或其他化學(xué)物質(zhì)?！盎旧蠜]有”指本發(fā)明的嵌合多肽制備物至少是10％純的。在某些方案中，嵌合多肽的制備物含有不到約30％、20％、10％、更佳的是不到5％(干重)的非嵌合性多肽蛋白(本文也稱為“污染性蛋白”)或化學(xué)前體或非嵌合性多肽化學(xué)物質(zhì)。本發(fā)明包括分離或純化的至少有0.01、0.1、1.0和10毫克干重的制備物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“重組多肽”指通過將核酸處理成非天然存在的形式而體外產(chǎn)生的多核苷酸。例如，重組多核苷酸可以是表達(dá)載體的形式。通常，此類表達(dá)載體包括與核苷酸序列操作性相連的轉(zhuǎn)錄和翻譯調(diào)控核酸。“重組多肽”指用重組技術(shù)(即通過重組體或合成的多核苷酸的表達(dá))制成的多肽。當(dāng)用重組方法產(chǎn)生嵌合多肽或其生物活性部分，較佳的是它也是基本上沒有培養(yǎng)基，即培養(yǎng)基占蛋白質(zhì)制備物的體積不到約20％，更佳的低于約10％，最佳的低于約5％。用于描述兩種或多種多核苷酸或多肽之間序列關(guān)系的術(shù)語(yǔ)包括“參照序列”、“比較窗口”、“序列相同性”、“序列相同百分?jǐn)?shù)”和“基本上相同”。“參照序列”的長(zhǎng)度是至少12個(gè)、有時(shí)15-18個(gè)、通常至少25單體單元(包括核苷酸和氨基酸殘基)。由于兩個(gè)多核苷酸各自包含(1)在兩個(gè)多核苷酸之間相似的序列(即只是完整多核苷酸序列的一部分)，和(2)兩個(gè)多核苷酸之間不同的序列，通常在兩個(gè)(或多個(gè))多核苷酸之間進(jìn)行序列比較，其通常是在“比較窗口”內(nèi)比較兩個(gè)多核苷酸的序列，以鑒定和比較局部區(qū)域的序列相似性?！氨容^窗口”指具有至少50個(gè)、通常為50-100個(gè)、更通常為100-150個(gè)毗連位置的概念上的區(qū)段，在兩個(gè)序列以最優(yōu)方式排列對(duì)齊后，在比較窗口內(nèi)比較序列參照序列相同數(shù)量的毗連位置。對(duì)于兩個(gè)序列的最優(yōu)排列對(duì)齊，比較窗口可含有比沒有增加或減少的參照序列多或少(即空隙)大約20％或更少的殘基。對(duì)于比較窗口的序列最優(yōu)對(duì)齊可用計(jì)算機(jī)執(zhí)行的算法(GAP，BESTFIT，F(xiàn)ASTA，和TFASTA，WisconsinGeneticsSoftwarePackageRelease7.0，GeneticsComputerGroup，575ScienceDriveMadison，WI，USA)或通過觀察來(lái)進(jìn)行，然后選出各種方法之一所產(chǎn)生的最佳對(duì)齊(即導(dǎo)致在比較窗口內(nèi)有最高百分?jǐn)?shù)的同源性)。另外可參見例如由Altschul等人在1997年Nucl.AcidsRes.253389中公開的BLAST系列程序。關(guān)于序列分析的詳細(xì)討論可見Ausubel等人″CurrentProtocolsinMolecularBiology″，JohnWiley&SonsInc，1994-1998，第15章單元19.3。本文所用的術(shù)語(yǔ)“自身聚集”指預(yù)計(jì)能與相同的多肽以及自身聚集元件氨基酸序列中高相似性(例如序列差異低于20％，更佳的低于10％)但非完全相同性的多肽聚集的自身聚集元件。“自身聚集元件”、“SCE”等指在與感興趣分子偶聯(lián)時(shí)能使分子與相同分子自身聚集成高級(jí)團(tuán)聚體的任何氨基酸序列。本文所用的術(shù)語(yǔ)“序列相同性”指在比較窗口內(nèi)二序列的核苷酸與核苷酸或氨基酸與氨基酸的相同程度。因此，通過在比較窗口內(nèi)比較兩個(gè)最優(yōu)對(duì)齊的序列，確定兩個(gè)序列中相同核酸堿基(例如A，T，C，G，I)或相同氨基酸殘基(例如Ala，Pro，Ser，Thr，Gly，Val，Leu，Ile，Phe，Tyr，Trp，Lys，Arg，His，Asp，Glu，Asn，Gln，Cys和Met)產(chǎn)生的匹配位置數(shù)量，將匹配位置數(shù)除以比較窗口內(nèi)的位置總數(shù)(即窗口大小)，將結(jié)果乘以100得到序列相同性百分?jǐn)?shù)，從而計(jì)算出序列相同性。出于本發(fā)明的目的，“序列相同性”被理解為指通過DNASIS計(jì)算機(jī)程序(Version2.5forwindows；購(gòu)自HitachiSoftwareengineeringCo.，Ltd.，SouthSanFrancisco，California，USA)以軟件所附參考手冊(cè)中標(biāo)準(zhǔn)默認(rèn)值計(jì)算出的“匹配百分?jǐn)?shù)”?！跋嗨菩浴敝赶嗤幕驑?gòu)成如下表B所定義的保守性置換的氨基酸百分?jǐn)?shù)。相似性可用例如GAP(Deverauxetal.1984，NucleicAcidsResearch12，387-395)等序列比較程度來(lái)確定。這樣，長(zhǎng)度與本文所述那些序列相似或基本上不同的序列可通過在對(duì)齊中插入空隙來(lái)進(jìn)行比較，這些空隙可用例如GAP所用的比較算法來(lái)確定。本文所用的“嚴(yán)謹(jǐn)性”指雜交和洗滌過程期間的溫度和離子強(qiáng)度條件，以及某些有機(jī)溶劑的存在與否。嚴(yán)謹(jǐn)性越高，固定的靶核苷酸序列與洗滌后仍然與靶雜交的標(biāo)記的探針多核苷酸序列之間的互補(bǔ)性程度就越高?！皣?yán)謹(jǐn)?shù)臈l件”指這樣的溫度和離子條件，在該條件下，只有具有很高互補(bǔ)率的核苷酸序列才會(huì)雜交。所需嚴(yán)謹(jǐn)性取決于核苷酸序列，以及雜交和隨后洗滌期間存在的各組分，進(jìn)行這些過程所用的時(shí)間。通常，為了使雜交速度最大，選擇非嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾s交條件；比熱解鏈溫度(Tm)低大約20-25℃。Tm是50％特異性靶序列與完全互補(bǔ)的探針在確定的離子強(qiáng)度和pH溶液中發(fā)生雜交時(shí)的溫度。通常，若為了要求雜交序列有至少大約85％核苷酸互補(bǔ)性，選擇比Tm低大約5-15℃的高度嚴(yán)謹(jǐn)?shù)南礈鞐l件。若為了要求雜交序列有至少約70％的核苷酸互補(bǔ)性，選擇中等嚴(yán)謹(jǐn)?shù)南礈鞐l件，使溫度比Tm低15-30℃。高度容許性(低嚴(yán)謹(jǐn)性)洗滌條件可比Tm低50℃，從而使雜交序列之間有高水平的錯(cuò)配。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，可改變雜交和洗滌階段的其他物理和化學(xué)參數(shù)，從而根據(jù)靶和探針序列之間特定同源性水平來(lái)影響所產(chǎn)生的檢測(cè)雜交信號(hào)的結(jié)果。其他嚴(yán)謹(jǐn)性條件的例子在3.3節(jié)中有所描述。術(shù)語(yǔ)“轉(zhuǎn)化”指通過導(dǎo)入外來(lái)或內(nèi)源核酸來(lái)改變生物(如細(xì)菌、酵母或植物)的基因型。本文所用的術(shù)語(yǔ)“轉(zhuǎn)基因”指已經(jīng)或即將以人工方法插入細(xì)胞(具體是活動(dòng)物的細(xì)胞)基因組的遺傳物質(zhì)。轉(zhuǎn)基因用于轉(zhuǎn)化細(xì)胞，意味著在摻入外源核酸(通常是DNA)后細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生了永久或臨時(shí)性的遺傳變化(有利的是永久的遺傳變化)。永久的遺傳變化通常是通過將DNA導(dǎo)入細(xì)胞基因組來(lái)實(shí)現(xiàn)的。用于穩(wěn)定整合的載體包括質(zhì)粒、逆轉(zhuǎn)錄病毒和其他動(dòng)物病毒、YAC(酵母菌的人造染色體)、BAC(細(xì)菌的人造染色體)等。轉(zhuǎn)基因宜從動(dòng)物衍生獲得，這些動(dòng)物包括但不局限于脊椎動(dòng)物，較佳的是哺乳動(dòng)物如嚙齒類動(dòng)物、人、非人靈長(zhǎng)動(dòng)物、羊、牛、反芻動(dòng)物、兔、豬、山羊、馬、犬、貓、鳥類等。本文所用的術(shù)語(yǔ)“轉(zhuǎn)基因的”指經(jīng)遺傳修飾的動(dòng)物，該動(dòng)物中的內(nèi)源基因組通過隨機(jī)或定點(diǎn)整合外來(lái)基因或序列來(lái)得到補(bǔ)充或改變。本發(fā)明的“轉(zhuǎn)基因動(dòng)物”可通過對(duì)動(dòng)物種系的基因組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室操作來(lái)產(chǎn)生。這些經(jīng)基因工程改造的動(dòng)物可用幾種方法來(lái)產(chǎn)生，包括通過人為介入將包含核酸(通常是DNA)的“轉(zhuǎn)基因”導(dǎo)入胚胎靶細(xì)胞或整合入動(dòng)物的體細(xì)胞和/或生殖細(xì)胞中。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物是通過導(dǎo)入轉(zhuǎn)基因基因組發(fā)生改變的動(dòng)物?！拜d體”指從例如質(zhì)粒、噬菌體、酵母或病毒衍生獲得的多核苷酸分子，較佳的是DNA分子，其中可插入或克隆入多核苷酸。載體宜含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)特的限制性位點(diǎn)，并能在確定的宿主細(xì)胞(包括靶細(xì)胞或組織或祖細(xì)胞或其組織)中自主復(fù)制，或能整合入確定的宿主中，從而使克隆的序列能復(fù)制。因此，載體可以是自主復(fù)制性載體，即載體可作為染色體外的實(shí)體而存在，能獨(dú)立于染色體進(jìn)行復(fù)制，例如線性或閉合的圓形質(zhì)粒、染色體外元件、極微染色體或人造染色體。載體可含有確保自身復(fù)制的任何手段?；蛘?，載體在導(dǎo)入宿主細(xì)胞后能整合到基因組中與其所整合的染色體一起復(fù)制。載體系統(tǒng)可包含一個(gè)載體或質(zhì)粒、兩種或多種載體或質(zhì)粒(其合起來(lái)含有待導(dǎo)入宿主細(xì)胞基因組的總DNA)或轉(zhuǎn)座子。載體的選擇通常取決于載體與待導(dǎo)入載體的宿主細(xì)胞的相容性。在本案中，載體宜為病毒或病毒衍生的載體，其在動(dòng)物(較佳的是哺乳動(dòng)物)中具有功能。這些載體可從痘病毒、腺病毒或酵母菌衍生獲得。載體還可包括選擇性標(biāo)記物，例如可用于選擇合適轉(zhuǎn)化子的抗生素抗性基因。這些抗性基因的例子是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的，包括賦予對(duì)抗生素卡那霉素和G418(Geneticin_)抗性的nptII基因和賦予對(duì)抗生素潮霉素B抗性的hph基因。2.本發(fā)明的高級(jí)團(tuán)聚體本發(fā)明還擴(kuò)展至除蛋白表達(dá)系統(tǒng)外的信號(hào)肽生物學(xué)的應(yīng)用，并提供了不同的和實(shí)用的用途，這些用途利用了信號(hào)肽的自身聚集性質(zhì)。不希望受任何特定的理論或運(yùn)作模式的束縛，認(rèn)為信號(hào)肽的主要疏水性質(zhì)至少部分使得信號(hào)與其他同樣的肽聚集成高級(jí)多聚體或團(tuán)聚體。因此，本發(fā)明提出信號(hào)肽的自團(tuán)聚性質(zhì)可廣泛用于將多種相同或不同分子聚集成具有新的或增強(qiáng)性質(zhì)的高級(jí)團(tuán)聚體。本發(fā)明的團(tuán)聚體可用于各種用途，包括下述的化學(xué)、治療和預(yù)防用途。在描述含有相同或基本相似的感興趣分子的團(tuán)聚體時(shí)，采用了前綴“同”。當(dāng)將“增強(qiáng)的活性”用于高級(jí)的均-團(tuán)聚體時(shí)，其包括延長(zhǎng)的半衰期(例如與天然存在的或感興趣親代分子相比更長(zhǎng)的半衰期)或較高的效能(例如相對(duì)于天然存在的或親代分子需要更小的量即可達(dá)到特定的活性水平)。增強(qiáng)的活性還包括上述活性的組合，例如高級(jí)團(tuán)聚體具有較高的效力且也表現(xiàn)出延長(zhǎng)的半衰期。測(cè)定感興趣分子的特定活性的試驗(yàn)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。信號(hào)肽的自身聚集性質(zhì)也可用來(lái)使不同的感興趣分子聚集成高級(jí)團(tuán)聚體。在描述含有一種以上感興趣分子的團(tuán)聚體時(shí)，使用前綴“異”。例如，異-團(tuán)聚體包含兩種或多種感興趣的分子，這些分子中的一個(gè)或多個(gè)與其余分子中的一個(gè)或多個(gè)不同。這樣的異團(tuán)聚體可表現(xiàn)出感興趣分子在未團(tuán)聚時(shí)的活性總和。或者，異-團(tuán)聚體可表現(xiàn)出協(xié)同的特征，因此表現(xiàn)出的活性大于相同量的團(tuán)聚體中每個(gè)感興趣分子在單獨(dú)使用時(shí)所表現(xiàn)出的活性。因此，本發(fā)明一方面提供了一種分離的或純化的高級(jí)團(tuán)聚體，它包含多個(gè)嵌合分子，其中每個(gè)嵌合分子包含至少一個(gè)從膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列或其變體獲得或衍生得到的自身聚集元件，該元件與感興趣的分子融合、連接或以其他方式相連，其中所述或每個(gè)自身聚集元件能在有利于團(tuán)聚的條件下使各嵌合分子與其他嵌合分子聚集形成高級(jí)團(tuán)聚體。團(tuán)聚體的至少一個(gè)嵌合分子宜與選自以下的嵌合分子不同(I)B細(xì)胞激活融合蛋白，其包含B細(xì)胞表面免疫球蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域和信號(hào)肽，其中前體的催化性產(chǎn)物能誘導(dǎo)B細(xì)胞有絲分裂；或(2)包含蛋白L和ompA的融合蛋白(在美國(guó)專利6,521,741中有所描述)。團(tuán)聚體的嵌合分子可以是相同的或不同的，就此而言，嵌合分子可含有相同或不同的感興趣，或相同或不同的自身聚集元件(SLE)。在較佳的方案中，感興趣分子是多肽，在這一點(diǎn)上，(1)術(shù)語(yǔ)“高級(jí)”意味著排除了已知的活性復(fù)合體中含多肽二聚體、四聚體或其他少數(shù)多肽亞基的許多蛋白；(2)術(shù)語(yǔ)“高級(jí)團(tuán)聚體”意味著排除了能在非生理?xiàng)l件下形成的變性蛋白的隨機(jī)團(tuán)聚物；(3)術(shù)語(yǔ)“自身聚集(自身聚集)”指多肽與具有相同氨基酸序列在本文所述條件下形成有序的團(tuán)聚體的性質(zhì)，其并不表示聚集會(huì)在每一濃度或每種條件下自然發(fā)生。2.1自身聚集元件自身聚集元件(SCL)基本上由大約8-35個(gè)氨基酸殘基、更佳的約15-30個(gè)氨基酸殘基組成，其中約60-95％、更佳的約70-90％的殘基是小的或疏水性氨基酸殘基或其修改形式。一個(gè)或多個(gè)極性或帶電荷的氨基酸殘基緊密地位于毗鄰SCE的一端或兩端處(例如在大約5個(gè)氨基酸殘基內(nèi))。位于或毗鄰于(例如在距離約2個(gè)氨基酸殘基內(nèi))SCE羧基端的小的氨基酸殘基也是所希望的。這一保守性在例如圖1中有所描述，該圖顯示了來(lái)自各物種的不同膜轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸序列的排列對(duì)比結(jié)果。更顯著的保守性顯示在圖2中，該圖顯示了來(lái)自細(xì)菌外膜蛋白的膜轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸序列的排列對(duì)比結(jié)果。在一個(gè)方案中，SCE用下式表示B1-X1[Xj]nX2X3X4X5[Xk]nX6[X1]nX7X8X9-Z1(I)[SEQIDNO1]其中B1沒有，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n約為1-50，該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基；X1是疏水性的、小的、中性或堿性氨基酸殘基或其修飾形式；[Xj]n是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為0-2，該序列中Xj包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基；X2是疏水性的、小的或極性氨基酸殘基或其修飾形式；X3是疏水性的、小的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式；X4是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；X5是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；[Xk]n是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為4-6，且該序列中Xk包含相同或不同的氨基酸殘基，所述殘基選自疏水性的、小的、極性或中性氨基酸殘基或其修飾形式；X6是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；[X1]n是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為2-4，該序列中序列X1包含相同或不同的氨基酸殘基，所述殘基選自疏水性的、小的或極性氨基酸殘基或其修飾形式；X7是疏水性的、小的、帶電荷或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式；X8是中性/極性、帶電荷的、疏水性的、或小的氨基酸殘基或其修飾形式；X9是任選的，當(dāng)其存在時(shí)，其選自小的或帶電荷的氨基酸殘基或其修飾形式；和Z1不存在，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n約為1-50，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基。當(dāng)B1存在時(shí)，宜為具有約1-20個(gè)氨基酸殘基的序列。在此類方案中，B1用下式表示B2J1[Xi]n(II)[SEQIDNO2]其中B2不存在，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n約為1-15，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基，條件是J1也存在；J1不存在，或是疏水性的，帶電荷的，中性/極性或小的氨基酸殘基或其修飾形式，條件是[Xi]n也存在；和[Xi]n是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為2-5，其中序列Xi包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基。在一些方案中，J1是疏水性氨基酸殘基，例如，J1選自Phe和Ile，或其修飾形式。在其他方案中，J1是帶電荷的氨基酸殘基，典型的堿性氨基酸殘基，例如，J1選自His，Lys或Arg，或其修飾形式。在還有其他方案中，J1是中性/極性氨基酸殘基，例如，Asn，或其修飾形式。在還有其他方案中，J1是小的氨基酸殘基，例如，J1選自Ser或Thr，或其修飾形式。在某些方案中，[Xi]n用下式表示O1O2O3O4O5(III)[SEQIDNO3]其中O1至O5中存在至少兩個(gè)，其中O1選自疏水性氨基酸殘基，例如，O1選自Leu或Ile或其修飾形式，帶電荷的氨基酸殘基，典型的是堿性氨基酸殘基，如Arg或其修飾形式，中性/極性氨基酸殘基，例如Asn或其修飾形式，或小的氨基酸殘基，例如Ala或其修飾形式；O2選自小的氨基酸殘基，例如Thr或其修飾形式，或堿性氨基酸殘基，例如Lys或其修飾形式；O3選自帶電荷的(典型的是堿性)氨基酸殘基，例如，O3選自Arg或Lys或其修飾形式，中性/極性氨基酸殘基，例如Asn或其修飾形式，疏水性氨基酸殘基，例如，O3選自Ile，Val或Leu或其修飾形式，或小的氨基酸殘基，例如Ala或其修飾形式；O4選自帶電荷的(典型的是堿性)氨基酸殘基，例如，O4選自Arg或Lys或其修飾形式，中性/極性氨基酸殘基，例如O4選自Gln或Asn或其修飾形式，疏水性氨基酸殘基，例如O4選自Phe，Ile，Val或Leu或其修飾形式，或小的氨基酸殘基，例如，O4選自Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式；和O5選自帶電荷的(典型的是堿性)氨基酸殘基，例如，O5選自Arg或Lys或其修飾形式，中性/極性氨基酸殘基，例如Asn或其修飾形式，疏水性氨基酸殘基，例如O5選自Phe，Ile，Val或Leu或其修飾形式，或小的氨基酸殘基，例如O5選自Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式。在某些方案中，X1是疏水性氨基酸殘基例如，X1選自Leu，Met，Phe，Ile或Val或其修飾形式。在其他方案中，X1是小的氨基酸殘基，例如X1選自Gly，Ala，Ser或Thr或其修飾形式。在還有其他方案中，X1選自Cys，Lys或His，或其修飾形式。在某些方案中，[Xj]n是單個(gè)氨基酸殘基，其宜選自Ala，Arg，Asn或Val或其修飾形式。在其他方案中，[Xj]n是具有兩個(gè)氨基酸殘基的序列，其中第一個(gè)氨基酸殘基宜選自Lys，Asp，Leu，Asn，Ala，Val或Phe或其修飾形式，第二個(gè)氨基酸殘基宜選自Ser，Ala，Lys，Gln，Asn或Leu或其修飾形式。在某些方案中，X2是疏水性氨基酸殘基，例如，X2選自Val，Leu，Tyr，Ile或Phe或其修飾形式。在其他方案中，X2是小的氨基酸殘基，例如，X2選自Pro，Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式。在還有其他方案中，X2選自Asn或Arg或其修飾形式。在某些方案中，X3是小的氨基酸殘基，例如，X3是Ala或其修飾形式。在其他方案中，X3是疏水性氨基酸殘基，例如，X3選自Met，Leu，Val，Ile或Phe或其修飾形式。在還有其他方案中，X3是Cys或其修飾形式。在某些方案中，X4是疏水性氨基酸殘基，例如，X4選自Val，Leu，Ile或Trp或其修飾形式。在其他方案中，X4是小的氨基酸殘基，例如，X4選自Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式。在某些方案中，X5是小的氨基酸殘基，例如，X5選自Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式。在其他方案中，X5是疏水性氨基酸殘基，例如，X5選自Leu，Phe，Val，Ile或其修飾形式。在某些方案中，[Xk]n用下式表示B3O6O7O8O9B4(IV)[SEQIDNO4]其中B3選自小的氨基酸殘基，例如Pro，Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式，疏水性氨基酸殘基，例如Val或Leu或其修飾形式，或中性/極性氨基酸殘基，例如Cys或其修飾形式；O6至O9中至少存在兩個(gè)，其中O6選自小的氨基酸殘基，例如O6選自Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式，疏水性氨基酸殘基，例如O6選自Val，Leu，Ile或Met或其修飾形式，或中性/極性氨基酸殘基，例如Cys或其修飾形式；O7選自小的氨基酸殘基，例如O7選自Ala或Ser或其修飾形式，疏水性氨基酸殘基，例如Phe或其修飾形式，或中性/極性氨基酸殘基，例如Asn或其修飾形式；O8選自小的氨基酸殘基，例如O8選自Thr，Ala或Ser或其修飾形式；或疏水性氨基酸殘基，例如O8選自Ile，Leu，Val，Met，Phe，Tyr或Trp或其修飾形式；O9選自小的氨基酸殘基，例如O9選自Pro，Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式，疏水性氨基酸殘基，例如O9選自Ile，Leu，Val或Phe或其修飾形式，堿性氨基酸殘基，例如His或其修飾形式，或中性/極性氨基酸殘基，例如Cys或其修飾形式；和B4選自小的氨基酸殘基，例如Ala，Ser或Thr或其修飾形式，或疏水性氨基酸殘基，例如Ile，Val，Leu，Met，Tyr或Phe或其修飾形式。在某些方案中，X6是疏水性氨基酸殘基，例如X6選自Leu，Val，Met或Tyr或其修飾形式。在其他方案中，X6是小的氨基酸殘基，例如X6選自Pro，Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式；在某些方案中，[X1]n用下式表示B5O10O11O12(V)[SEQIDNO5]其中B5選自小的氨基酸殘基，例如Pro，Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式，疏水性氨基酸殘基，例如Ile，Leu，Val，Phe或Met或其修飾形式，或中性/極性氨基酸殘基，例如Gln或其修飾形式；O10至O12中存在至少一個(gè)，其中O10選自小的氨基酸殘基，例如O10選自Gly，Ala，Ser或Thr或其修飾形式，疏水性氨基酸殘基，例如O10選自Val，Leu，Met或Phe或其修飾形式，中性/極性氨基酸殘基，例如O10選自Cys，Asn或Gln或其修飾形式；O11是小的氨基酸殘基，例如Pro或其修飾形式；和O12選自小的氨基酸殘基，例如O12選自Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式，疏水性氨基酸殘基，例如O12選自Ile，Leu，Val，Tyr或Trp或其修飾形式，或中性/極性氨基酸殘基，例如Cys或其修飾形式。在某些方案中，X7是疏水性氨基酸殘基，例如X7選自Leu，Ile，Val或Met或其修飾形式。在其他方案中，X7是小的氨基酸殘基，例如X7選自Pro，Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式。在還有其他方案中，X7是帶電荷的氨基酸殘基，例如X7選自Asp或Arg或其修飾形式。在還有其他方案中，X7是中性/極性氨基酸殘基，例如Asn或其修飾形式。在某些方案中，X8是中性/極性氨基酸殘基，例如X8選自Gln，Asn或Cys或其修飾形式。在其他方案中，X5是帶電荷的氨基酸殘基，例如X8選自His或Glu或其修飾形式。在還有其他方案中，X8是疏水性氨基酸殘基，例如X8選自Val，Met或Trp或其修飾形式。在還有其他方案中，X8是小的氨基酸殘基，例如X8選自Ala或Ser或其修飾形式。在某些方案中，X9是小的氨基酸殘基，例如X9選自Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式。在其他方案中，X9是帶電荷的氨基酸殘基，更佳的是酸性氨基酸殘基，例如Glu或其修飾形式。在某些方案中，Z1用下式表示J2J3J4Z2(VI)[SEQIDNO6]其中J2是小的氨基酸殘基，例如Thr或其修飾形式；J3不存在，或是帶電荷的氨基酸殘基，典型的是堿性氨基酸殘基，例如Lys或其修飾形式，條件是J2也存在；J4不存在，或是帶電荷的氨基酸殘基，典型的是堿性氨基酸殘基，例如Lys或其修飾形式，條件是J3也存在；和Z2不存在，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為1-15，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基，條件是J4也存在。有利的是，Z1或Z2包含至少1，2，3，4，5個(gè)帶電荷的氨基酸殘基，其通常是(但不排除是)堿性氨基酸殘基。帶電荷的氨基酸殘基可相互毗鄰，或由一個(gè)或多個(gè)其它(非帶電荷的)氨基酸殘基隔開。在另一方案中，SCE用下式表示B2J1[Xi]nX1[Xj]nX2X3X4X5[Xk]nX6[X1]nX7X8X9Z1(VII)[SEQIDNO7]其中B2、J1、[Xi]n、[Xj]n、[Xk]n、[X1]n、X1-9和Z1如上定義。在還有一個(gè)方案中，SCE用下式表示B1-X1X2X3X4X5[Xm]nX6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16-Z1(VIII)[SEQIDNO8]其中B1不存在，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n約為1-5，其中序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸；X1是疏水性氨基酸殘基或其修飾形式；X2是小的氨基酸殘基或其修飾形式；X3是疏水性氨基酸殘基或其修飾形式；X4選自疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；X5是疏水性氨基酸殘基或其修飾形式；和[Xm]n是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為0-2，其中Xm包含相同或不同的氨基酸殘基，其選自疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；X6是小的或疏水性氨基酸殘基或其修飾形式；X7是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；X8是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；X9是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；X10是疏水性的、小的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式；X11是小的，疏水性的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式；X12是小的氨基酸殘基或其修飾形式；X13是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；X14是小的氨基酸殘基或其修飾形式；X15是中性/極性、酸性或疏水性氨基酸殘基或其修飾形式；X16是小的氨基酸殘基或其修飾形式；和Z1不存在，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n約為1-20，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基。在某些方案中，當(dāng)B1存在時(shí)，其用下式表示J1J2J3J4J5(IX)[SEQIDNO9]其中J1不存在，或是疏水性氨基酸殘基，例如Met或其修飾形式，條件是J2也存在；J2不存在，或是帶電荷的氨基酸殘基，典型的是堿性氨基酸殘基，例如Lys，或其修飾形式，條件是J3也存在；J3不存在，或是帶電荷的氨基酸殘基，典型的是堿性氨基酸殘基，例如J3選自Lys或Arg或其修飾形式，條件是J4也存在；J4不存在，或選自小的氨基酸殘基，例如T或其修飾形式，或帶電荷的氨基酸殘基，典型的是堿性氨基酸殘基，例如J4選自Lys或Arg或其修飾形式，或中性/極性氨基酸殘基，例如Gln或其修飾形式，條件是J5也存在；和J5不存在，或選自小的氨基酸殘基，例如J5選自Ala或Thr或其修飾形式，或疏水性氨基酸殘基，例如Leu或其修飾形式；在某些方案中，X1選自Ile，Val或Leu或其修飾形式。在某些方案中，X2選自Thr，Gly，或Ala或其修飾形式。在某些方案中，X3選自Ile或Leu或其修飾形式。在某些方案中，X4是疏水性氨基酸殘基，它宜選自Val或Trp或其修飾形式。在其他方案中，X4是小的氨基酸殘基，宜選自Ala，Ser或Thr或其修飾形式。在某些方案中，X5選自Ile，Phe，或更典型的Val，或其修飾形式。在某些方案中，[X1]n用下式表示J6J7(X)[SEQIDNO10]其中J6和J7至少存在一個(gè)，其中J6選自疏水性氨基酸殘基，例如Leu或其修飾形式，或小的氨基酸殘基，例如Gly或其修飾形式；和J7選自小的氨基酸殘基，例如Ser或其修飾形式，或疏水性氨基酸殘基，例如Leu，或其修飾形式。在某些方案中，X6是小的氨基酸殘基，它宜為Ala或其修飾形式。在其他方案中，X6是疏水性氨基酸殘基，它宜選自Val或Leu，或其修飾形式。在某些方案中，X7是小的氨基酸殘基，它宜選自Ala，Gly或Thr或其修飾形式。在其他方案中，X7是Leu或其修飾形式。在某些方案中，X8是疏水性氨基酸殘基，宜選自Leu或Val或其修飾形式。在其他方案中，X8是小的氨基酸殘基，宜選自Ala或Ser或其修飾形式。在某些方案中，X9是疏水性氨基酸殘基，它宜選自Val或Leu或其修飾形式。在其他方案中，X9是小的氨基酸殘基，它宜選自Ala或Gly或其修飾形式。在某些方案中，X10是Gln或其修飾形式。在其他方案中，X10是疏水性氨基酸殘基，它宜為Ile，Val或Phe，或其修飾形式。在某些方案中，X11是小的氨基酸殘基，它宜選自Pro，Ala或Thr或其修飾形式。在其他方案中，X11是Phe或其修飾形式。在還有其他方案中，X11是Gln或其修飾形式。在某些方案中，X12是小的氨基酸殘基，它宜選自Ala，Ser或Thr或其修飾形式。在某些方案中，X13是疏水性氨基酸殘基，它宜選自Val，Ile或Met或其修飾形式。在其他方案中，X13是小的氨基酸殘基，例如Ala或其修飾形式。在某些方案中，X14選自Pro或Ala，或其修飾形式。在某些方案中，X15是中性/極性氨基酸殘基，例如Gln或其修飾形式。在其他方案中，X15是酸性氨基酸殘基，例如Asp或其修飾形式。在還有其他方案中，X15是疏水性氨基酸殘基，例如Leu或其修飾形式。在某些方案中，X16是Ala或其修飾形式。在某些方案中，Z1用下式表示J8J9J10(XI)[SEQIDNO11]其中J8是小的氨基酸殘基，例如Thr，或其修飾形式；J9不存在，或是帶電荷的氨基酸殘基，典型的是堿性氨基酸殘基，例如Lys或其修飾形式，條件是J8也存在；和J10不存在，或是帶電荷的氨基酸殘基，典型的是堿性氨基酸殘基，例如Lys，或其修飾形式，條件是J9也存在。SCE中的氨基酸可以由基因或其類似物或其D型異構(gòu)體編碼的那些。在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物可通過以各種方式修飾所公開的式子來(lái)獲得，并且同時(shí)保留了獲得的SCE的活性。例如，盡管這些化合物的氨基酸通常以天然的L型光學(xué)異構(gòu)體形式存在，但是一個(gè)或多個(gè)氨基酸(通常兩個(gè)或更少，較佳的是一個(gè)氨基酸)可被D型光學(xué)異構(gòu)體取代，或者，包含SCE的分子中可有D，L-型外消旋混合物。在一個(gè)方案中，SCE的形式是其中所有殘基以D構(gòu)型存在，從而賦予對(duì)蛋白酶活性的抗性，同時(shí)保留自身聚集性質(zhì)。所得的分子本身是含天然L-氨基酸的對(duì)映體。用來(lái)描述SCE的命名按照常規(guī)實(shí)踐，其中每個(gè)氨基酸殘基的氨基置于左邊，羧基置于右邊。在表示本發(fā)明所選具體方案的式子中，盡管沒有具體顯示，但是認(rèn)為氨基端(N-)和羧基端(C-)為其在生理pH值下所采用的形式，除非另有所述。在氨基酸結(jié)構(gòu)式中，每個(gè)殘基通常用單字母命名表示，其根據(jù)下表對(duì)應(yīng)于氨基酸的名稱，該表中還顯示了每個(gè)殘基的三字母命名。表B氨基酸縮寫本發(fā)明的SCE是肽或肽樣化合物，其部分根據(jù)指定類別的氨基酸殘基來(lái)確定。氨基酸殘基通常可細(xì)分為以下幾個(gè)主要的亞類酸性由于在生理pH下丟失H離子，其殘基具有負(fù)電荷，該殘基被水溶液吸引，因而當(dāng)肽在生理pH下的水性介質(zhì)中時(shí)，該氨基酸在此肽構(gòu)型中力圖處于表面位置。具有酸性側(cè)鏈的氨基酸包括谷氨酸和天冬氨酸。堿性由于在生理pH下或在生理pH上下1或2個(gè)pH單位內(nèi)(如組氨酸)與H離子結(jié)合，其殘基具有正電荷，該殘基被水溶液吸引，因此當(dāng)肽在生理pH下在水性介質(zhì)中時(shí)，其在含有該氨基酸的肽構(gòu)型中力圖處于表面位置。具有堿性側(cè)鏈的氨基酸包括精氨酸、賴氨酸和組氨酸。帶電荷殘基在生理pH下帶電荷，因此包括具有酸性或堿性側(cè)鏈的氨基酸(即谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸、賴氨酸和組氨酸)。疏水性殘基在生理pH下不帶電荷，因此殘基被水溶液排斥，當(dāng)肽在水性介質(zhì)中時(shí)，其在含有該氨基酸的肽構(gòu)型中處于內(nèi)部位置。具有疏水性側(cè)鏈的氨基酸包括酪氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸和色氨酸。中性/極性殘基在生理pH下不帶電荷，但是殘基沒有被水溶液充分排斥，因此當(dāng)肽在水性介質(zhì)中時(shí)，其在含有該氨基酸的肽構(gòu)型中處于內(nèi)部位置。具有中性/極性側(cè)鏈的氨基酸包括天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、組氨酸、絲氨酸和蘇氨酸。本說(shuō)明書還將某些氨基酸表示成“小的”氨基酸，因?yàn)樗膫?cè)鏈并不大得足以賦予疏水性，即便是沒有極性基團(tuán)。除了脯氨酸外，“小的”氨基酸是那些當(dāng)至少一個(gè)極性基團(tuán)在側(cè)鏈上時(shí)有四個(gè)或更少碳原子的氨基酸，以及當(dāng)側(cè)鏈上沒有極性基團(tuán)時(shí)有三個(gè)或更少碳原子的氨基酸。具有小側(cè)鏈的氨基酸包括甘氨酸、絲氨酸、丙氨酸和蘇氨酸。基因編碼的次級(jí)氨基酸脯氨酸是一個(gè)特殊的情況，因?yàn)橐阎鋵?duì)肽鏈的二級(jí)構(gòu)型有影響。脯氨酸的結(jié)構(gòu)與其它所有天然存在的氨基酸不同，因?yàn)樗膫?cè)鏈連接在α-氨基的氮以及α-碳上。然而，一些氨基酸相似性矩陣(matrices)(例如Dayhoff等.(1978)Amodelofevolutionarychangeinproteins.MatricesfordeterminingdistancerelationshipsInM.O.Dayhoff編，Atlasofproteinsequenceandstructure，Vol.5，pp.345-358，NationalBiomedicalResearchFoundation，WashingtonDC；Gonnet等，1992，Science256(5062)144301445所公開的PAM120矩陣和PAM250矩陣)將脯氨酸包括在與甘氨酸、絲氨酸、丙氨酸和蘇氨酸相同的類別中。因此，出于本發(fā)明的目的，脯氨酸被分類為“小”的氨基酸。分類為極性或非極性所需的吸引或排斥程度是任意的，因此本發(fā)明具體考慮的氨基酸已被分類為一類或另一類。大多數(shù)沒有具體提到的氨基酸可根據(jù)已知的行為進(jìn)行分類。氨基酸殘基可進(jìn)一步細(xì)分為環(huán)狀或非環(huán)狀、以及芳族或非芳族(這顯然是根據(jù)殘基側(cè)鏈取代基所作的分類)以及大的或小的。如果殘基含有總共4個(gè)或更少碳原子(包括羧基碳)且有額外的極性取代基，或含有總共3個(gè)或更少碳原子且沒有額外的極性取代基，則認(rèn)為該殘基是小的殘基。當(dāng)然，小的殘基總是非芳族氨基酸。根據(jù)其結(jié)構(gòu)性質(zhì)，氨基酸殘基可分為兩類或多類。對(duì)于天然存在的蛋白質(zhì)氨基酸，下表中列出了根據(jù)前述方案的亞分類。表C氨基酸亞類SLE中包括的“修飾的”氨基酸是在基因翻譯后經(jīng)過加工(例如，加入甲基或通過共價(jià)鍵衍生成其它取代基，或氧化或還原或其它共價(jià)修飾)的基因編碼的氨基酸。得到的修飾的氨基酸的分類由修飾形式的特征來(lái)確定。例如，如果通過使ε-氨基酰化來(lái)修飾賴氨酸，則該修飾形式不會(huì)分類為“堿性”，而是歸類為“極性/大”。某些常見的氨基酸不是由遺傳密碼編碼的，例如包括，β-丙氨酸(β-Ala)，或其它omega-氨基酸，如3-氨基丙酸，2，3-二氨基丙酸(2，3-diaP)，4-氨基丁酸等，α-氨基異丁酸(Aib)，肌氨酸(Sar)，鳥氨酸(Orn)，瓜氨酸(Cit)，t-丁基丙氨酸(t-BuA)，t-丁基甘氨酸(t-BuG)，N-甲基異亮氨酸(N-MeIle)，苯基甘氨酸(Phg)，環(huán)己基丙氨酸(Cha)，正亮氨酸(Nle)，2-萘基丙氨酸(2-Nal)；1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸(Tic)；P-2-噻吩基丙氨酸(Thi)；甲硫氨酸亞砜(MSO)；和高精氨酸(Har)。它們也根據(jù)常規(guī)屬于特別類別?；谏鲜龆x，Sar、β-Ala和Aib是小的；t-BuA，t-BuG，N-MeIle，Nle，Mvl，Cha，Phg，Nal，Thi和Tic是疏水性的；2，3-diaP，Orn和Har是堿性的；Cit，AcetylLys和MSO是中性/極性/大的氨基酸。上述各種omega-氨基酸根據(jù)大小歸類為小的(β-Ala和3-氨基丙酸)或大的和疏水性的(其它所有)氨基酸。對(duì)于基因編碼的其它氨基酸的取代也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的SCE中，它們可根據(jù)結(jié)構(gòu)在該通用方案中進(jìn)行分類。在本發(fā)明的SCE中，一個(gè)或多個(gè)酰胺鍵(-CO-NH-)可任選地被其它鍵取代，這些鍵是同配體如-CH2NH-，-CH2S-，-CH2CH2，-CH＝CH-(順式和反式)，-COCH2-，-CH(OH)CH2-和-CH2SO-。這種取代可用本領(lǐng)域已知的方法來(lái)進(jìn)行。下列參考文獻(xiàn)描述了含有這些替代性連接部分的肽類似物的制備Spatola，A.F，VegaData(March1983)，Vol.1，Issue3，″肽骨架修飾(PeptideBackboneModifications)″(綜述)；Spatola，A.F.，″氨基酸肽和蛋白質(zhì)的化學(xué)和生物化學(xué)性質(zhì)(ChemistryandBiochemistryofAminoAcidsPeptidesandProteins)″，B.Weinstein編，MarcelDekker，NewYork，p.267(1983)(綜述)；Morley，J.S.，TrendsPharmSci(1980)pp.463-468(綜述)；Hudson，D.，等人，IntJPeptProtRes(1979)14177-185(-CH2NH-，-CH2CH2-)；Spatola，A.F.，等人，LifeSci(1986)381243-1249(-CH2-S)；Hann，M.M.，JChemSocPerkinTransI(1982)307-314(-CH-CH-，順式和反式)；Almiquist，R.G.，等人，JMedChem(1980)231392-1398(-COCH2-)；Jennings-White，C.，等人，TetrahedronLett(1982)232533(-COCH2-)；Szelke，M.，等人，歐洲專利申請(qǐng)EP45665(1982)CA9739405(1982)(-CH(OH)CH2-)；Holladay，M.W.，等人，TetrahedronLett(1983)244401-4404(-C(OH)CH2-)；和Hruby，V.J.，LifeSci(1982)31189-199(-CH2-S-)。SCE中的氨基酸，尤其是羧基端或氨基端的氨基酸，也可進(jìn)行酰胺化、?；揎椈蛴媚芨淖?cè)摶衔锶芙庑远挥绊懫浠钚缘钠渌瘜W(xué)基團(tuán)取代。典型的SCE氨基酸序列包括任何天然存在的膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列(MTS)，其通常(但不是絕對(duì))選自能在生理?xiàng)l件下(如細(xì)胞內(nèi))團(tuán)聚成高級(jí)團(tuán)聚體的天然存在的信號(hào)序列或其變體。天然存在的MTS可從任何合適的生物獲得，其包括但不局限于細(xì)菌、分枝桿菌、病毒、原生動(dòng)物、酵母、植物和動(dòng)物如昆蟲、鳥類、爬行動(dòng)物、魚類和哺乳動(dòng)物。較佳的，天然存在的MTS從細(xì)菌獲得。有利的是，天然存在的MTS氨基酸序列選自SEQIDNO12-90。在某些方案中，天然存在的MTS氨基酸序列選自SEQIDNO67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，83，84，85和87。在其它方案中，SCE氨基酸序列包括MTS中負(fù)責(zé)團(tuán)聚行為的那一部分。因此，本發(fā)明涉及本發(fā)明MTS序列的生物活性片段。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道有許多技術(shù)能產(chǎn)生所述片段。例如，可通過氨基和/或羧基端缺失或內(nèi)部缺失(例如通過酶促消化獲得)來(lái)產(chǎn)生參照MTS的片段。然后，使片段與感興趣的多肽偶聯(lián)，測(cè)試所產(chǎn)生的嵌合多肽形成高級(jí)團(tuán)聚體的能力。這類測(cè)試可采用提供分子量定性或定量測(cè)定結(jié)果的試驗(yàn)，其包括但不局限于超離心、電泳(如天然聚丙烯酰胺凝膠電泳)和大小分離(如凝膠過濾、超濾)。例如，高級(jí)團(tuán)聚體可用在下文有更詳細(xì)描述的大小排阻層析來(lái)測(cè)試。在另一方案中，MTS片段的生物活性用以下方法進(jìn)行測(cè)試將一多核苷酸導(dǎo)入細(xì)胞，從該多核苷酸能翻譯產(chǎn)生含MTS片段和感興趣多肽的嵌合多肽，然后檢測(cè)高級(jí)團(tuán)聚體的存在，若存在則表明該片段是生物活性片段。另外，SCE或其片段可與SEQIDNO12-90中的對(duì)應(yīng)序列不同。因此，本發(fā)明還涉及天然存在的或親代SCE氨基酸序列或其生物活性片段的變異體，其中該變異體因具有一個(gè)或多個(gè)氨基酸的加入、缺失或取代而與親代序列不同。通常，變異體表現(xiàn)出與例如SEQIDNO12-90中列出的任一親代SCE序列有至少50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％的相似性。合適的是，該變異體與例如SEQIDNO12-90中列出的任一親代SCE序列有至少50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％的序列相同性。另外，包括在本發(fā)明內(nèi)的序列與天然或親代序列有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多個(gè)氨基酸的增加、缺失或取代的不同，但是仍保留了自身聚集性質(zhì)和賦予感興趣分子形成高級(jí)團(tuán)聚體的能力。本發(fā)明的多肽包括由以下多核苷酸編碼的多肽，即該多核苷酸在嚴(yán)謹(jǐn)條件(較佳的為高度嚴(yán)謹(jǐn)條件)下與本發(fā)明的多核苷酸序列雜交或是其非編碼鏈雜交(如上所述)。在一個(gè)方案中，它有至少一個(gè)但是少于15、10、8、6、5、4、3、2或1個(gè)氨基酸殘基是不同的。在另一方案中，它與SEQIDNO12-90中的對(duì)應(yīng)序列有至少一個(gè)殘基但是少于20％、15％、10％或5％的殘基不同。(如果這一比較要求序列的排列對(duì)齊應(yīng)對(duì)比最高相似性，則因缺失、插入或錯(cuò)配和形成“環(huán)突出”的序列被認(rèn)為是不同的)。這些不同宜為非關(guān)鍵殘基的不同或變化或是保守性取代。“非關(guān)鍵”的氨基酸殘基是這樣一種殘基，在SCE的野生型序列中它可以被改變而不會(huì)喪失或?qū)嵸|(zhì)上改變其自身聚集活性。這一改變基本上不改變自身聚集活性，例如該活性至少是野生型活性的20％、40％、60％、70％、80％?！瓣P(guān)鍵”的氨基酸殘基是這樣一種殘基，當(dāng)其在SCE的野生型序列發(fā)生改變時(shí)，導(dǎo)致自身聚集活性的喪失(低于野生型活性的20％)。從圖1和圖2所示SCE的序列比較來(lái)看，顯然在這些圖中的SCE中，沒有一個(gè)SCE的氨基酸殘基是絕對(duì)保守的。因此，認(rèn)為SCE的所有氨基酸殘基都可能改變，尤其是保守性氨基酸取代?！氨Ｊ匦园被崛〈笔侵赴被釟埢痪哂邢嗨苽?cè)鏈的氨基酸殘基取代。具有相似側(cè)鏈的氨基酸殘基家族在現(xiàn)有技術(shù)中已有定義，并且在上文表C中描述了某些分類。較佳的變異體SCE是具有保守性氨基酸取代的那些變異體。保守取代的例子包括下列天冬氨酸-谷氨酸(作為酸性氨基酸)；賴氨酸/精氨酸/組氨酸(作為堿性氨基酸)；絲氨酸/甘氨酸/丙氨酸/蘇氨酸(作為小的氨基酸)；亮氨酸/異亮氨酸、甲硫氨酸/纈氨酸、丙氨酸/纈氨酸(作為疏水性氨基酸)。保守性氨基酸取代還包括基于側(cè)鏈的分組。例如，具有脂肪族側(cè)鏈的一類氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸；具有脂肪族-羥基側(cè)鏈的一類氨基酸是絲氨酸和蘇氨酸；具有含酰胺側(cè)鏈的一類氨基酸是天冬酰胺和谷氨酰胺；具有芳族側(cè)鏈的一類氨基酸是苯丙氨酸、酪氨酸和蘇氨酸；具有堿性側(cè)鏈的一類氨基酸是賴氨酸、精氨酸和組氨酸。具有含硫側(cè)鏈的一類氨基酸是半胱氨酸和甲硫氨酸。例如，可以合理地預(yù)計(jì)到用異亮氨酸或纈氨酸取代亮氨酸，用谷氨酸取代天冬氨酸，用絲氨酸取代蘇氨酸，或用結(jié)構(gòu)相關(guān)的氨基酸取代相似氨基酸而不會(huì)對(duì)所得多肽變異體的性質(zhì)有主要影響。氨基酸變化是否產(chǎn)生功能性SCE很容易通過測(cè)試SCE變體的特定聚集或團(tuán)聚活性來(lái)確定。在下表D中列舉性取代的題頭下面，顯示了保守性取代。更佳的取代顯示在題頭“較佳的取代”的下面。在本發(fā)明范圍內(nèi)的氨基酸殘基通常是，在維持(a)取代區(qū)域肽骨架的結(jié)構(gòu)、(b)分子在靶位點(diǎn)的電荷或疏水性、或(c)側(cè)鏈大小的情況下，通過選擇沒有顯著改變其效果的取代來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在導(dǎo)入取代后，篩選具有生物活性的變異體。表D列舉性和較佳的氨基酸取代另外，用于保守性取代的相似氨基酸可根據(jù)側(cè)鏈的特性分為三類。第一類包括谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸、賴氨酸、組氨酸，它們都具有帶電荷側(cè)鏈；第二類包括谷氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺；第三類包括酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、丙氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸(如Zubay，G.，Biochemistry，第三板，Wm.C.BrownPublishers(1993)所述)。因此，SCE中預(yù)計(jì)的非關(guān)鍵氨基酸殘基通常被相同側(cè)鏈家族的另一氨基酸殘基取代。另外，在另一方案中，在SCE編碼序列的全部或部分中可隨機(jī)引入突變(例如通過飽和誘變)，篩選所得的突變體的自身聚集活性，以鑒別出保留活性的突變體。在誘變?cè)摼幋a序列后，可重組表達(dá)編碼的肽，確定肽的活性。在另一方案中，SCE包括與SEQIDNO12-90中的對(duì)應(yīng)序列有至少約50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％95％，96％，97％，98％或更高相似性且具有自身聚集活性的氨基酸序列。如圖1和2所示，本發(fā)明的SCE之間具有許多共同的結(jié)構(gòu)特征。術(shù)語(yǔ)“家族”在指本發(fā)明的蛋白質(zhì)和核酸分子時(shí)，它指具有共同結(jié)構(gòu)域或基序且具有足夠氨基酸或核苷酸序列同源性(如本文所定義)的兩種或多種蛋白質(zhì)或核酸分子。這些家族成員可以是天然或非天然存在的，可以來(lái)自相同或不同的種類。該家族的成員還可具有共同的功能特征。通過至少一個(gè)氨基酸殘基的取代、加入或缺失而與親代SCE序列不同的SCE變異體序列可用本領(lǐng)域技術(shù)已知的液相或固相肽合成技術(shù)從頭合成?；蛘?，這些變異體(包括天然存在的SCE序列的變異體)可通過常規(guī)誘變其編碼序列獲得。當(dāng)然，為表達(dá)變異體而在核苷酸序列中構(gòu)建的突變必須保留編碼序列的讀框，并且宜不產(chǎn)生會(huì)雜交而形成對(duì)mRNA翻譯有不利影響的二級(jí)mRNA結(jié)構(gòu)(如環(huán)或發(fā)夾)的互補(bǔ)區(qū)。盡管突變位點(diǎn)可以預(yù)先確定，但是突變本身的特性不一定能預(yù)先確定。例如，為了選擇在給定位點(diǎn)的突變的最優(yōu)性質(zhì)，可在靶密碼子中進(jìn)行隨機(jī)誘變，然后篩選表達(dá)的突變體的自身聚集活性。在一個(gè)方案中，可通過合成編碼所需氨基酸殘基且其側(cè)端有能使其與天然序列片段連接的限制性位點(diǎn)的方式在特定位置導(dǎo)入突變。在連接后，所得的重新構(gòu)建的序列編碼了具有所需氨基酸插入、取代或缺失的突變體。另外，可用寡核苷酸定點(diǎn)誘變來(lái)提供改變的核苷酸序列，該核苷酸序列具有根據(jù)需要的取代、缺失或插入而導(dǎo)致的特定密碼子變化。形成上述改變的典型方法公開在Walder等人.(1986，Gene42133)；Bauer等人.(1985，Gene3773)；Craik(1985，BioTechniquesJan.12-19)；Smith等人.(GeneticEngineeringPrinciplesandMethods，PlenumPress，1981)；和美國(guó)專利Nos.4,518,584和4,737,462中。在本發(fā)明的其它變化方案中，本發(fā)明的SCE氨基酸序列由一多核苷酸編碼，該多核苷酸在本文所述的嚴(yán)謹(jǐn)條件下與編碼SEQIDNO12-90所述的SCE氨基酸序列的核苷酸序列、或與這些序列互補(bǔ)的非編碼鏈雜交。在較佳的方案中，SCE氨基酸序列由一多核苷酸編碼，該多核苷酸在本文所述的嚴(yán)謹(jǐn)條件下與SEQIDNO91-132中所述的核苷酸序列雜交。本文所用的術(shù)語(yǔ)“在低嚴(yán)謹(jǐn)、中等嚴(yán)謹(jǐn)、高度嚴(yán)謹(jǐn)或極高嚴(yán)謹(jǐn)條件下雜交”描述的是雜交和洗滌的條件。關(guān)于進(jìn)行雜交反應(yīng)的指南可見Ausubel等人(1998，同上)，第6.3.1-6.3.6節(jié)。該文獻(xiàn)中還描述了水性和非水性的方法，兩者均可使用。在一個(gè)方案中，本發(fā)明涉及在至少低嚴(yán)謹(jǐn)條件下與編碼本發(fā)明SCE氨基酸序列的參照多核苷酸雜交的多核苷酸。本文的低嚴(yán)謹(jǐn)條件包括至少約1％v/v至至少約15％v/v甲酰胺，至少約1M至至少約2M的鹽在42℃下雜交，和至少約1M至至少約2M的鹽在42℃下洗滌。低嚴(yán)謹(jǐn)條件還包括1％牛血清白蛋白(BSA)，1mMEDTA，0.5MNaHPO4(pH7.2)，7％SDS在65℃下雜交，和(i)2xSSC，0.1％SDS；或(ii)0.5％BSA，1mMEDTA，40mMNaHPO4(pH7.2)，5％SDS在室溫下洗滌。低嚴(yán)謹(jǐn)條件的一個(gè)方案包括在6X氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)中約45℃下雜交，然后在0.2XSSC，0.1％SDS中至少50℃下洗滌兩次(對(duì)于低嚴(yán)謹(jǐn)條件洗滌溫度可升高至55℃)。在另一方案中，本發(fā)明涉及在至少中等嚴(yán)謹(jǐn)條件下與編碼SCE的參照多核苷酸雜交的多核苷酸。中等嚴(yán)謹(jǐn)條件包括至少約16％v/v至至少約30％v/v甲酰胺，至少約0.5M至至少約0.9M的鹽在42℃下雜交，和至少約0.1M至至少約0.2M的鹽在55℃下洗滌。中等嚴(yán)謹(jǐn)條件還包括1％牛血清白蛋白(BSA)，1mMEDTA，0.5MNaHPO4(pH7.2)，7％SDS在65℃下雜交，和(i)2xSSC，0.1％SDS；或(ii)0.5％BSA，1mMEDTA，40mMNaHPO4(pH7.2)，5％SDS在60-65℃下洗滌。中等嚴(yán)謹(jǐn)條件的一個(gè)方案包括在6XSSC中約45℃下雜交，然后在0.2XSSC，0.1％SDS中60℃下洗滌一次或多次。在另一方案中，本發(fā)明涉及在高度嚴(yán)謹(jǐn)條件下與編碼SCE的參照多核苷酸雜交的多核苷酸。高嚴(yán)謹(jǐn)條件包括至少約31％v/v至至少約50％v/v甲酰胺，至少約0.01M至至少約0.15M的鹽在42℃下雜交，和約0.01M至約0.02M的鹽在55℃下洗滌。高度嚴(yán)謹(jǐn)條件還包括1％牛血清白蛋白(BSA)，1mMEDTA，0.5MNaHPO4(pH7.2)，7％SDS在65℃下雜交，和(i)2xSSC，0.1％SDS；或(ii)0.5％BSA，1mMEDTA，40mMNaHPO4(pH7.2)，1％SDS在65℃以上的溫度下洗滌。高度嚴(yán)謹(jǐn)條件的一個(gè)方案包括在6XSSC中約45℃下雜交，然后在0.2XSSC，0.1％SDS中65℃下洗滌一次或多次。在某些方案中，本發(fā)明的分離的核酸分子在極高嚴(yán)謹(jǐn)條件下雜交。極高嚴(yán)謹(jǐn)條件的一個(gè)方案包括在0.5M磷酸鈉、7％SDS中65℃下雜交，然后以0.2XSSC，0.1％SDS65℃洗滌一次或多次。其它嚴(yán)謹(jǐn)條件是本領(lǐng)域熟知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道可控制各種因素來(lái)優(yōu)化雜交的特異性。最終洗滌的嚴(yán)謹(jǐn)度的優(yōu)化能確保高度的雜交。關(guān)于詳細(xì)例子可參見Ausubel等人(同上)2.10.1至2.10.16頁(yè)和Sambrook等人(1989，同上)第1.101至1.104節(jié)。盡管嚴(yán)謹(jǐn)洗滌通常在約42℃至68℃的溫度下進(jìn)行，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解其它溫度也適合嚴(yán)謹(jǐn)條件。對(duì)于DNA-DNA雜合體的形成，最高的雜交速度通常發(fā)生在低于Tm大約20-25℃下。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，Tm是解鏈溫度，在該溫度下兩個(gè)互補(bǔ)多核苷酸序列發(fā)生解離。估計(jì)Tm的方法是本領(lǐng)域所熟知的(見Ausubel等人，同上，第2.10.8頁(yè))。通常，完全匹配的DNA的Tm可近似地用下式來(lái)預(yù)計(jì)Tm＝81.5+16.6(log10M)+0.41(％G+C)-0.63(％甲酰胺)-(600/長(zhǎng)度)其中M是Na+的濃度，較佳的在0.01-0.4摩爾范圍內(nèi)；％G+C是鳥苷和胞苷堿基之和在堿基總數(shù)中的百分?jǐn)?shù)，其在30％-75％G+C范圍內(nèi)；％甲酰胺是甲酰胺體積濃度的百分?jǐn)?shù)；長(zhǎng)度是DNA雙鏈中堿基對(duì)的數(shù)目。雙鏈DNA的Tm每降低約1℃，隨機(jī)錯(cuò)配堿基對(duì)數(shù)目增加1％。洗滌通常在Tm-15℃下進(jìn)行(對(duì)于高度嚴(yán)謹(jǐn)而言)或在Tm-30℃下進(jìn)行(對(duì)于中度嚴(yán)謹(jǐn)而言)。在堿基對(duì)雜交程序中，使含有固定化DNA的膜(例如硝酸纖維素膜或尼龍膜)在含有標(biāo)記探針的雜交緩沖液中(50％去離子甲酰胺、5xSSC、5xDenhardt′s溶液(0.1％菲可，0.1％聚乙烯吡咯烷酮和0.1牛血清白蛋白)，0.1％SDS和200mg/mL變性鮭精DNA)42℃下雜交過夜。然后對(duì)膜進(jìn)行連續(xù)兩次中等嚴(yán)謹(jǐn)?shù)南礈?即，以2xSSC，0.1％SDS在45℃下洗滌15分鐘，然后用2xSSC，0.1％SDS在50℃下洗滌15分鐘)，然后進(jìn)行連續(xù)兩次高度嚴(yán)謹(jǐn)?shù)南礈?即0.2xSSC，0.1％SDS在55℃下進(jìn)行12分鐘，然后用0.2xSSC和0.1％SDS溶液在65-68℃下洗滌12分鐘。本發(fā)明還提供了分離的多核苷酸，它包含編碼至少一個(gè)SCE氨基酸序列的核苷酸序列，其中該多核苷酸的SCE編碼部分全長(zhǎng)與SEQIDNO91-132所列的編碼SCE的參照多核苷酸有至少約99％、至少約98％，至少約95％，至少約90％，至少約85％，至少約80％，至少約75％，或至少約70％的相同性。可用本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的任何合適方法來(lái)篩選具有SCE性質(zhì)的天然或人工序列。例如，可以用以下方法來(lái)測(cè)試天然或人工序列形成高級(jí)團(tuán)聚體的能力將該序列與感興趣的多肽偶聯(lián)，然后在一提供定性或定量的分子量測(cè)定結(jié)果的試驗(yàn)中測(cè)試如此產(chǎn)生的嵌合多肽的形成高級(jí)團(tuán)聚體的能力。合適的是，用下文有更詳細(xì)描述的大小排阻層析來(lái)測(cè)試這些嵌合分子形式的高級(jí)團(tuán)聚。2.2感興趣的分子感興趣的分子可以選自任何化合物，包括有機(jī)和無(wú)機(jī)化合物。在某些方案中，感興趣的分子選自有機(jī)化合物，其包括但不局限于，藥物(如抗生素、激素和治療諸如癌癥、糖尿病、炎癥、心血管疾病、性功能障礙、神經(jīng)精神病等疾病的藥物)、代謝物和農(nóng)用化學(xué)化合物如殺蟲劑和除草劑。通常，感興趣的分子是有機(jī)聚合物，有利的是生物來(lái)源的聚合物如多核苷酸或多肽。在此類方案中，感興趣的分子是具有酶活性、治療活性或抗原性的多肽。因此，在該方案中，嵌合分子是嵌合的多肽，其包含與“感興趣的多肽”融合、連接或以其它方式結(jié)合的SCE?！扒逗隙嚯摹敝赴辽賰煞N天然不存在于一個(gè)蛋白中的不同多肽節(jié)段(結(jié)構(gòu)域)的多肽。在較佳的方案中，每個(gè)結(jié)構(gòu)域賦予該多肽獨(dú)特且有用的性質(zhì)。編碼嵌合多肽的多核苷酸可用常規(guī)DNA重組技術(shù)來(lái)構(gòu)建，以便合成、擴(kuò)增和/或分離編碼至少兩種不同節(jié)段的多核苷酸并將它們連在一起。例如參見Sambrook等人，MolecularCloning-ALaboratoryManual，第二版，ColdSpringHarborPress(1989)；和Ausubel等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology，JohnWiley&Sons，Inc.(1998)。感興趣的多肽可以選自在商業(yè)或?qū)嵺`中感興趣的多肽，其包含了通常(但不絕對(duì))可由通用遺傳密碼的密碼子編碼的氨基酸序列。感興趣的典型多肽包括在化學(xué)上有用的酶(例如用于選擇性水解環(huán)狀仲醇或活化/未活化的酯的酯交換的酶)、在食物加工上有用的酶(如淀粉酶)或其它商用應(yīng)用上有用的酶(洗滌劑酶)；在生物技術(shù)應(yīng)用中有用的酶，包括DNA和RNA聚合酶、內(nèi)切核酸酶、外切核酸酶、肽酶、和其它DNA和蛋白質(zhì)修飾酶；能特異性結(jié)合感興趣的組合物的多肽，例如作為其它多肽、類固醇、糖類或其它生物學(xué)分子的胞內(nèi)或細(xì)胞表面受體的多肽；包含抗原結(jié)合分子的至少一個(gè)抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的多肽；包含配體結(jié)合蛋白的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(如細(xì)胞表面受體的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域)的多肽；金屬結(jié)合蛋白(例如，鐵蛋白(脫鐵鐵蛋白)、金屬硫蛋白和其它金屬蛋白)，它們可用于從含金屬的溶液中分離/純化金屬以便回收金屬或改正(remediate)溶液；捕獲光的蛋白(如用于光合成的結(jié)合色素的蛋白質(zhì))；從光譜上改變光的蛋白質(zhì)(如吸收一波長(zhǎng)的光并發(fā)射另一波長(zhǎng)的光的光譜修飾肽)；調(diào)控蛋白，如轉(zhuǎn)錄因子和翻譯因子；以及有治療價(jià)值的多肽，如趨化因子、細(xì)胞因子、白介素、生長(zhǎng)因子、干擾素、代謝性多肽、免疫增強(qiáng)劑和免疫抑制劑、血管生成性或抗血管生成性肽和抗原。在一些方案中，感興趣的多肽選自細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和激素，其包括但不局限于α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素、白介素-1、白介素-2、白介素-3、白介素-4、白介素-5、白介素-6、白介素-7、白介素-8、白介素-9、白介素-10、白介素-11、白介素-12、白介素-13、白介素-14、白介素-15、白介素-16、紅細(xì)胞生成素、集落刺激因子-1、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、白血病抑制因子、腫瘤壞死因子、淋巴毒素、血小板衍生的生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α、血小板生成素、干細(xì)胞因子、制癌蛋白M、雙調(diào)蛋白、Mullerian抑制物質(zhì)、B細(xì)胞生長(zhǎng)因子、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子、單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白(例如MCP-1)、內(nèi)皮生長(zhǎng)抑素和制管張素及其激動(dòng)劑和拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，感興趣的多肽是抗原，其可選自任何外來(lái)或自體的抗原，包括但不局限于，病毒、細(xì)菌、原生動(dòng)物、微生物、腫瘤抗原以及自身或自體的抗原。合適的病毒抗原衍生自人免疫缺陷病毒(HIV)、乳頭瘤病毒脊髓灰質(zhì)炎病毒和流感病毒、勞斯肉瘤病毒或?qū)е履X炎的病毒如日本腦炎病毒、皰疹病毒包括但不局限于單純皰疹病毒和EB病毒、巨細(xì)胞病毒、細(xì)小病毒、或肝炎病毒(包括但不局限于甲肝、乙肝和丙肝病毒)。有利的細(xì)菌抗原包括但不局限于，從奈瑟氏球菌屬、腦膜炎球菌屬、嗜血桿菌屬、沙門氏菌屬、鏈球菌屬、軍團(tuán)桿菌屬和分枝桿菌屬。合適的原生動(dòng)物抗原包括但不局限于從瘧原蟲屬、血吸蟲屬、利什曼原蟲屬、錐蟲屬、弓形蟲屬和賈第蟲屬衍生獲得的那些。任何癌或腫瘤抗原均在本發(fā)明考慮之中。例如，該抗原可衍生自黑色素瘤、肺癌、乳房癌、子宮頸癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、胰癌、胃癌、膀胱癌、腎癌、移植后淋巴增生疾病(PLTD)、Hodgkin淋巴瘤等。在某些方案中，感興趣的多肽是代謝性多肽，包括參與化合物生物轉(zhuǎn)化(如吸收、結(jié)合、攝取、分泌、分布、運(yùn)輸、加工、轉(zhuǎn)變或降解)的多肽。例如，代謝性多肽包括但不局限于藥物代謝性多肽(如細(xì)胞色素P450(CYP)同種型、酯酶、?；D(zhuǎn)移酶、乙?；D(zhuǎn)移酶、葡糖醛酸(glucuronosyl)轉(zhuǎn)移酶、葡糖醛酸糖苷酶、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶等)、藥物結(jié)合多肽(如血清白蛋白、α-酸性糖蛋白等)、鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶、精氨酰琥珀酸合成酶、谷氨酰胺合成酶、糖原合成酶、葡萄糖-6-磷酸酶、琥珀酸脫氫酶、葡糖激酶、胰島素、丙酮酸激酶、乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酸脫氫酶、鐵蛋白、低密度脂蛋白(LDL)受體、P450酶或醇脫氫酶。在另一方案中，感興趣的分子是肽，其宜選自抗原性肽(包括T細(xì)胞表位、B細(xì)胞表位)、衍生自細(xì)胞因子的具有細(xì)胞因子活性的肽、衍生自趨化因子的具有趨化因子活性的肽、神經(jīng)肽、抗炎性肽和能以聚集體形式阻斷受體功能的受體配體肽。在還有其它方案中，感興趣的分子是激素，包括由各種內(nèi)分泌性腺產(chǎn)生的由生物體液(包括血液)攜帶至各種靶器官的起化學(xué)信使作用的微量物質(zhì)，它們?cè)诩棺祫?dòng)物中調(diào)節(jié)各種生理和代謝活性。合適的激素包括生長(zhǎng)激素如性激素、甲狀腺激素、垂體激素和黑素細(xì)胞刺激激素。例如，激素可以選自雌激素(例如雌二醇、雌酮、雌三醇、二乙基己烯雌酚、炔雌醚、氯烯雌醚、乙炔雌二醇、美雌醇)，抗雌激素(如克羅米酚、他莫昔芬)，黃體酮(如甲羥孕酮，炔諾酮，羥基黃體酮，炔諾孕酮)，抗黃體酮(例如米非司酮)，雄激素(例如，睪丸激素、環(huán)戊丙酸睪丸甾酮、二氫睪酮、氟甲睪酮、炔羥雄烯異唑、睪內(nèi)酯)，抗雄激素(例如，乙酸環(huán)丙孕酮、氟他米特)等?；蛘撸に乜梢赃x自甲狀腺激素(例如，三碘甲狀腺氨酸(triiodothyronne)、甲狀腺素、丙烷基硫尿嘧啶、甲硫咪唑和iodixode)和腸胃激素(例如，胃泌素、胰高血糖素、分泌素、縮膽囊素、胃抑制性肽、血管活性腸肽、P物質(zhì)、胰高血糖素樣免疫反應(yīng)性肽、促生長(zhǎng)素抑制素、鈴蟾素(bombesin)、神經(jīng)降壓素等)。激素還可選自垂體激素(例如促腎上腺皮質(zhì)激素、sumutotropin、催產(chǎn)素、和血管加壓素)，以及腎上腺皮質(zhì)激素(如，促腎上腺皮質(zhì)素(ACTH)、醛甾酮、皮質(zhì)醇、腎上腺皮質(zhì)甾酮、去氧皮質(zhì)酮和脫氫異雄甾酮)。其它激素包括強(qiáng)的松、倍他米松、vetamethasone、可的松、地塞米松、氟尼縮松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、乙酸帕拉米松、氫化潑尼松、去炎松、氟氫可的松等。在還有其它方案中，感興趣的分子與輔助分子相連或以其它方式相聯(lián)，該輔助分子具有與感興趣分子不同的活性。在一些方案中，輔助分子的活性改善或減少了感興趣分子的不需要的活性(或副作用)。例如，輔助分子可以是免疫刺激分子(例如美國(guó)專利No.6,228,373和美國(guó)專利No.5,466,669中所述)，或是免疫抑制分子(如美國(guó)專利No.5,679,640中所述)，這些輔助分子分別增強(qiáng)或減少了感興趣分子處于團(tuán)聚體形式時(shí)的性能，從而在給予團(tuán)聚體的動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生了針對(duì)感興趣分子的抗原特異性免疫反應(yīng)。3.產(chǎn)生本發(fā)明的嵌合分子的方法包含SCE和感興趣分子的嵌合分子可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適的技術(shù)來(lái)生成。因此，本發(fā)明并不依賴也不涉及任何將SCE與感興趣分子偶聯(lián)的特定技術(shù)。SCE與感興趣分子的連接方式應(yīng)使得SCE的自身聚集性質(zhì)沒有受到損害，且在嵌合分子自身聚集成高級(jí)團(tuán)聚體時(shí)，感興趣的分子暴露在團(tuán)聚體的外部，從而使該分子與相互結(jié)合或相互作用的配對(duì)分子相互作用。SCE和感興趣分子之間可加入一接頭或間隔臂，以使SCE在空間上與感興趣的分子分開。接頭或間隔臂分子的長(zhǎng)度為大約1至100個(gè)原子。在一些方案中，接頭或間隔臂分子包含一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基(例如大約1-50個(gè)氨基酸殘基，較佳的為1、2、3、4、5、6、7、8、10、15、20個(gè)氨基酸殘基)。這樣的接頭或間隔臂有利于感興趣分子的合適折疊，以確保其在嵌合分子整個(gè)與其它含SCE的嵌合分子形成團(tuán)聚體時(shí)也保留所需的活性。SCE和感興趣分子可以采用任何次序，即，感興趣的分子可以與SCE的氨基端或羧基端偶聯(lián)。合適的是，感興趣的分子與SCE共價(jià)連接。共價(jià)連接可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。例如，可用交聯(lián)劑將多肽連接起來(lái)來(lái)制備嵌合多肽。這些交聯(lián)劑的例子包括碳化二亞胺，例如但不局限于1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉基(4-乙基)碳化二亞胺(CMC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDC)和1-乙基-3(4-氮鎓-4，4-二甲基戊基)碳化二亞胺。此類中典型的交聯(lián)劑選自1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉基(4-乙基)碳化二亞胺、(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDC)和1-乙基-3(4-氮鎓-4，4-二甲基戊基)碳化二亞胺。其它合適的交聯(lián)劑例子是溴化氰、戊二醛和琥珀酸酐。通常，可采用許多雙同功能劑中的任一種，這些雙同功能劑包括雙同功能的醛、雙同功能的環(huán)氧化物、雙同功能的亞氨基酯、雙同功能的N-羥基琥珀酰亞胺酯、雙同功能的馬來(lái)酰亞胺、雙同功能的鹵代烷、雙同功能的吡啶基二硫化物、雙同功能的芳基鹵、雙同功能的酰肼、雙同功能的重氮衍生物和雙同功能的光反應(yīng)性化合物。另外還有雙異功能化合物，例如具有氨基反應(yīng)性和巰基反應(yīng)性基團(tuán)的化合物，具有氨基反應(yīng)性和光反應(yīng)性基團(tuán)的化合物，和具有羰基反應(yīng)性和巰基反應(yīng)性基團(tuán)的化合物。雙同功能劑是具有至少兩個(gè)相同官能團(tuán)的分子。試劑的官能團(tuán)通常與蛋白質(zhì)的一個(gè)官能團(tuán)(通常是氨基)反應(yīng)。這些雙同功能交聯(lián)劑的具體例子包括雙功能的N-羥基琥珀酰亞胺酯二硫雙(琥珀酰亞氨基丙酸酯)、雙琥珀酰亞氨基辛二酸酯和雙琥珀酰亞氨基酒石酸酯；雙功能的亞氨基酯，己二酰亞氨酸二甲酯；庚二酰亞氨酸二甲酯，和辛二酰亞氨酸二甲酯；雙功能的巰基反應(yīng)性交聯(lián)物，1，4-二-[3′-(2′-吡啶基二硫)丙酰胺基]丁烷、雙馬來(lái)酰亞氨基己烷和雙-N-馬來(lái)酰亞氨基-1，8-辛烷；雙功能的芳基鹵，1，5-二氟-2，4-二硝基苯和4，4′-二氟-3，3′-二硝基苯基砜；雙功能的光反應(yīng)性試劑，如雙-[b-(4-疊氮基水楊酰胺基)乙基]二硫化物；雙功能的醛類，甲醛、丙二醛、丁二醛、戊二醛和己二醛；雙功能的環(huán)氧化物，如1，4-丁二醇二縮水甘油醚，雙功能的酰肼如己二酸二酰肼，碳酰肼和琥珀酸二酰肼；雙功能的二氮鎓o-酰基甲苯胺、重氮化的和雙重氮化的聯(lián)苯胺；雙功能的烷基鹵，N，N′-亞乙基-雙(碘代乙酰胺)、N，N′-六亞甲基-雙(碘代乙酰胺)、N，N′-十一亞甲基-雙(碘代乙酰胺)乙基芐基鹵和鹵代芥子氣，如α，α-二碘-p-二甲苯磺酸和三(2-氯乙基)胺。用雙同功能交聯(lián)劑的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的。例如，用戊二醛作為交聯(lián)劑在例如Poznansky等人.(1984，Science，2231304-1306)中有所描述。用二酰氨酸酯作為交聯(lián)劑在Wang等人(1977，Biochemistry，162937-2941)中有所描述。盡管出于形成本發(fā)明嵌合多肽的目的可使用雙同功能交聯(lián)劑，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員能理解，用這些試劑以一定次序連接不同蛋白質(zhì)更為困難。在這一方面，在用雙同功能試劑連接第一蛋白和第二蛋白時(shí)，不能防止第一蛋白與第二蛋白相互連接。因此，雙異功能交聯(lián)劑是較佳的，因?yàn)檫@樣能控制反應(yīng)的次序，并根據(jù)意愿組合蛋白質(zhì)。因此，雙異功能試劑提供了連接兩個(gè)多肽的更復(fù)雜的方法。這些試劑需要一個(gè)待連接分子(下稱為配對(duì)分子B)具有的反應(yīng)性基團(tuán)與另一分子(下稱為配對(duì)分子A)中的不同，或者要求兩個(gè)官能團(tuán)的一個(gè)在另一基團(tuán)與配對(duì)分子A反應(yīng)時(shí)被封閉或其反應(yīng)性大大降低。在形成異偶聯(lián)物的典型兩步方法中，配對(duì)分子A與雙異功能試劑反應(yīng)，形成衍生的配對(duì)分子A。如果交聯(lián)劑的未反應(yīng)的官能團(tuán)被封閉，則然后進(jìn)行去保護(hù)。去保護(hù)后，使配對(duì)分子B與衍生的配對(duì)分子A偶聯(lián)，形成偶聯(lián)物。在衍生處理步驟中，配對(duì)分子A上的伯氨基與交聯(lián)劑上的激活的羧酸根或亞胺酸根基團(tuán)反應(yīng)。交聯(lián)劑另一端的反應(yīng)性巰基(thiol)或被封閉和激活的巰基分別與配對(duì)分子B上的親電子基團(tuán)或反應(yīng)性巰基反應(yīng)。當(dāng)交聯(lián)劑具有反應(yīng)性巰基時(shí)，配對(duì)分子B上的親電子集團(tuán)宜為封閉和激活的巰基、馬來(lái)酰亞胺基或鹵代亞甲基羰基(如溴代乙?；虻獯阴；?基團(tuán)。由于天然生物大分子不含有這些親電子體，所以必須通過另一衍生反應(yīng)將其加入配對(duì)分子B中。當(dāng)交聯(lián)劑具有被封閉的和激活的巰基時(shí)，與其反應(yīng)的配對(duì)分子B上的巰基可以是配對(duì)分子B所天然具有的。雙異功能試劑的一個(gè)例子是N-琥珀酰亞氨基3-(2-吡啶基硫代)丙酸酯(SPDP)(Carlsson等人.，1978，Biochem.J.，173723-737)。其它用于連接蛋白質(zhì)的雙異功能試劑包括，例如，琥珀酰亞氨基4-(N-馬來(lái)酰亞氨基甲基)環(huán)己烷-1-羧酸酯(SMCC)(Yoshitake等人.，1979，Eur.J.Biochem，101395-399)，2-亞氨基thiolane(IT)(Jue等人.，1978，Biochemistry，175399-5406)，和S-乙?；鶐€基琥珀酸酐(SAMSA)(Klotz和Heiney，1962，Arch.Biochem.Biophys.，96605-612)。這三種交聯(lián)劑均優(yōu)先與伯胺(如賴氨酸側(cè)鏈)反應(yīng)，形成酰胺或脒基團(tuán)，該基團(tuán)通過1-3個(gè)碳原子長(zhǎng)的短連接接頭臂使巰基與衍生的分子(如異源抗原)相連。雙異功能試劑的另一例子是N-琥珀酰亞氨基3-(2-吡啶基二硫)丁酸酯(SPDB)(Worrell等人.，1986，Anti-CancerDrugDesign，1179-188)，其結(jié)構(gòu)與SPDP一樣，只是在硫原子α位有單個(gè)甲基側(cè)鏈，其被封閉和被2-硫代吡啶激活。Thorpe等人.(1987，CancerResearch，475924-5931)描述的SMPT和SMBT在N-羥基琥珀酰亞胺激活的羧基和封閉的巰基之間有苯甲基間隔臂；巰基和單甲基側(cè)鏈均與間隔臂的脂肪族碳相連。這些雙異功能試劑比沒有側(cè)鏈的交聯(lián)劑使二硫鍵的切斷更不容易。含有反應(yīng)性二硫鍵的雙異功能試劑的其它一些例子包括S-4-琥珀酰亞氨基氧代羰基-α-甲基芐基硫代硫酸鈉、4-琥珀酰亞氨基氧羰基-α-甲基-(2-吡啶基二硫)甲苯。反應(yīng)性基團(tuán)中具有與巰基反應(yīng)的雙鍵的雙異功能試劑的例子包括上述的SMCC、m-馬來(lái)酰亞氨基苯甲酸琥珀酰亞氨酯、3-(馬來(lái)酰亞氨基)丙酸琥珀酰亞氨基酯、4-(p-馬來(lái)酰亞氨基苯基)丁酸硫代琥珀酰亞氨基酯、4-(N-馬來(lái)酰亞氨基甲基環(huán)己烷-1-羧酸琥珀酰亞氨基酯和馬來(lái)酰亞氨基苯甲酰基-N-羥基琥珀酰亞胺酯(MBS)。在較佳的方案中，MBS用于產(chǎn)生偶聯(lián)物。形成兩種蛋白質(zhì)的偶聯(lián)物的其它雙異功能試劑由例如Rodwell等人在美國(guó)專利4,671,958和由Moreland等人在美國(guó)專利5,241,078中有所描述。SCE和感興趣分子的交聯(lián)可通過還原性氨基化使羰基與氨基偶聯(lián)、或羰基與酰肼偶聯(lián)。或者，嵌合多肽可用例如Atherton和Shephard(同上)第九章中以及Roberge等人(1995)中描述的溶液合成或固相合成來(lái)合成。本發(fā)明的肽可用本領(lǐng)域已知的溶液或固相合成來(lái)合成。例如，下列文獻(xiàn)中描述了廣泛使用的Merrifield固相合成方法，包括試驗(yàn)步驟Stewart等人(1969，SolidPhasePeptideSynthesis，W.H.FreemanCo.，SanFrancisco)；Merrifield(1963，JAmChemSoc852149)；Meienhofer(1973，IntJPeptProRes11246)；Barany和Merrifield(1980，inThePeptides，E.Gross和F.Meinenhofer編著，第2卷，AcademicPress，第3-285頁(yè))。合成可采用人工技術(shù)，或可用例如AppliedBioSystems431A型肽合成儀(FosterCity，Calif.)或BiosearchSAMII型自動(dòng)肽合成儀(Biosearch，Inc.，SanRafael，Calif.)根據(jù)生產(chǎn)商提供的說(shuō)明書手冊(cè)和試劑和來(lái)全部自動(dòng)化合成。Cys殘基之間的二硫鍵可通過如KCN在美國(guó)專利4,757,048第20欄所述的對(duì)線性肽進(jìn)行輕微的氧化來(lái)導(dǎo)入。在另一方案中，用重組核酸為基礎(chǔ)的方法來(lái)產(chǎn)生嵌合多肽。因此，本發(fā)明的另一方面提供了一種分離的、合成的或重組多核苷酸，其包含編碼嵌合多肽的核苷酸序列，其中該多核苷酸包含編碼至少一個(gè)如上所述的自身聚集元件(SCE)的第一核苷酸序列，以及讀框內(nèi)相融合的編碼至少一個(gè)感興趣多肽的第二核苷酸序列。術(shù)語(yǔ)“讀框內(nèi)”指當(dāng)多核苷酸被轉(zhuǎn)化入宿主細(xì)胞中后，細(xì)胞能將該多核苷酸序列轉(zhuǎn)錄和翻譯成包含SCE氨基酸序列和至少一個(gè)感興趣多肽的單個(gè)多肽。例如，編碼嵌合多肽的核酸分子可用容易購(gòu)得的設(shè)備來(lái)從頭合成。DNA的依次合成在例如美國(guó)專利4,293,652中有所描述。除了從頭合成，還可采用重組技術(shù)，其包括使用限制性內(nèi)切核酸酶來(lái)切割不同的編碼SCE的多核苷酸，和用連接酶將其與編碼感興趣分子的經(jīng)切割的多核苷酸連接在同一讀框內(nèi)。合適的重組技術(shù)在例如Ausubel等人(同上)和Sambrook等人(同上)的有關(guān)章節(jié)中有所描述。合適的是，合成的多核苷酸宜用剪接法通過重疊延伸序列(SOEing)來(lái)構(gòu)建，例如在Horton等人(1990，Biotechniques8(5)528-535；1995，MolBiotechnol.3(2)93-99；和1997，MethodsMolBiol.67141-149)中有所描述。然而，應(yīng)當(dāng)注意，本發(fā)明既不取決于也不涉及構(gòu)建合成構(gòu)建物的任一特定技術(shù)。認(rèn)為核苷酸序列可以直接相連，或者，核苷酸序列可由其它密碼子隔開。例如，編碼SCE氨基酸序列的核苷酸序列和編碼至少一個(gè)感興趣多肽的核苷酸序列之間還可有額外的密碼子，以便提供使SCE氨基酸序列和感興趣多肽在空間上分開的接頭氨基酸序列。該接頭有利于感興趣多肽的合適折疊，以確保其在即便嵌合多肽整體與含有SCE氨基酸序列的其它嵌合多肽形成團(tuán)聚體時(shí)，仍保留所需的生物活性。在一些方案中，尤其當(dāng)感興趣的多肽在其氨基端或緊靠氨基端處不包含帶電荷氨基酸時(shí)，接頭宜包含1、2、3、4、5或更多個(gè)帶電荷的、通常為堿性的氨基酸殘基，以防止或減少了SCE氨基酸序列在細(xì)胞內(nèi)從嵌合多肽中切割下來(lái)的能力。較佳的是，這些帶電荷的氨基酸殘基置于感興趣多肽的氨基端或緊靠氨基端處(例如在氨基端的大約1、2、3、4、5個(gè)氨基酸內(nèi))。另外，還可包括因克隆技術(shù)(如連接和限制性內(nèi)切核酸酶消化、以及將限制性內(nèi)切核酸酶識(shí)別位點(diǎn)策略性地引入多核苷酸)而產(chǎn)生的額外的密碼子。多核苷酸的編碼序列可以是任何次序，即，SCE氨基酸的編碼序列可以在編碼至少一個(gè)感興趣多肽的核苷酸序列的上游(5′)或下游(3′)，從而使得SCE氨基酸序列在所得嵌合多肽中位于至少一個(gè)感興趣多肽的氨基端或羧基端。在較佳的實(shí)施方案中，編碼SCE的核苷酸序列位于編碼至少一個(gè)感興趣多肽的下游(3′)。在含有編碼兩種或多種感興趣多肽的序列的方案中，SCE編碼序列可置于兩個(gè)感興趣多肽之間。就這些序列本來(lái)不在上述重組多核苷酸內(nèi)而言，應(yīng)當(dāng)理解，這些多核苷酸宜進(jìn)一步包含調(diào)控調(diào)控序列，例如但不局限于與編碼序列讀框內(nèi)融合位于編碼序列上游(5′)的翻譯起始密碼子，以及與編碼序列讀框內(nèi)融合且位于編碼序列下游(3′)的翻譯終止密碼子。這些多核苷酸可用于在合適宿主細(xì)胞中表達(dá)重組嵌合多肽。例如，本發(fā)明的重組嵌合多肽可用以下程序來(lái)制得，該程序包括下列步驟(a)制備重組多核苷酸，該多核苷酸包含的編碼嵌合多肽的核苷酸序列，該嵌合多肽含有自身聚集元件以及與其相融合的至少一個(gè)感興趣多肽，其中核苷酸序列與一個(gè)或多個(gè)調(diào)控元件操作性相連；(b)將重組多核苷酸導(dǎo)入合適的宿主細(xì)胞內(nèi)；(c)培養(yǎng)宿主細(xì)胞，表達(dá)所述重組多核苷酸編碼的重組多肽；和(d)從細(xì)胞或細(xì)胞培養(yǎng)基中分離得到重組的嵌合多肽。因此，本發(fā)明一部分涉及包含該重組多核苷酸的載體，以及包含該多核苷酸或載體的宿主細(xì)胞。這些載體可用于擴(kuò)增宿主細(xì)胞中的多核苷酸。較佳的載體包括表達(dá)載體，其含有合適的調(diào)控元件以使編碼的嵌合蛋白在已經(jīng)轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染了該載體的宿主細(xì)胞中表達(dá)。表達(dá)載體包括但不局限于，自身復(fù)制的染色體外的載體，如質(zhì)粒，或是整合入宿主基因組中的載體。調(diào)控元件通常是宿主細(xì)胞用于表達(dá)所適合的。對(duì)于各種宿主細(xì)胞而言，本領(lǐng)域已知有眾多類型的合適的表達(dá)載體和調(diào)控序列。通常，調(diào)控元件包括但不局限于啟動(dòng)子序列、前導(dǎo)或信號(hào)序列、核糖體結(jié)合位點(diǎn)、轉(zhuǎn)錄起始和終止序列、翻譯起始和終止序列、增強(qiáng)子或激活子序列。本領(lǐng)域已知的組成型或可誘導(dǎo)的啟動(dòng)子也在本發(fā)明考慮范圍內(nèi)。啟動(dòng)子可以是天然存在的啟動(dòng)子，或是將多個(gè)啟動(dòng)子的元件組合起來(lái)的雜合啟動(dòng)子。在一些方案中，表達(dá)載體含有可選擇的標(biāo)記基因，以便選擇轉(zhuǎn)化的或轉(zhuǎn)染的宿主細(xì)胞。選擇基因是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，其可因所用宿主細(xì)胞而異。表達(dá)載體還包括融合配對(duì)物(通常由表達(dá)載體提供)，這樣，本發(fā)明的重組多肽可表達(dá)為含有所述融合配對(duì)物的融合多肽。融合配對(duì)物的主要優(yōu)點(diǎn)是它們有助于鑒別和/或純化所述融合多肽。為了表達(dá)所述融合多肽，需要將本發(fā)明的多核苷酸連接到表達(dá)載體中，使融合配對(duì)物與多核苷酸的翻譯讀框相符。融合配對(duì)物的熟知例子包括，但不局限于，谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)、人IgGFc區(qū)、麥芽糖結(jié)合蛋白(MBP)和六組氨酸(HIS6)，它們特別可用于通過親和層析來(lái)分離融合多肽。對(duì)于通過親和層析來(lái)純化融合多肽而言，親和層析的有關(guān)介質(zhì)分別為與谷胱甘肽、直鏈淀粉和鎳或鉑偶聯(lián)的樹脂。許多此類介質(zhì)可以試劑盒形式購(gòu)得，例如和(HIS6)融合配對(duì)物一起使用的QIAexpressTM系統(tǒng)(Qiagene)，以及PharmaciaGST純化系統(tǒng)。在較佳的方案中，重組多核苷酸在市售載體pFLAG中表達(dá)(下文有更詳細(xì)的描述)。本領(lǐng)域中熟知的另一融合配對(duì)物是綠色熒光蛋白(GFP)。該融合配對(duì)物作為熒光標(biāo)記，從而使得能用熒光顯微鏡或流式細(xì)胞計(jì)數(shù)來(lái)鑒別本發(fā)明的融合多肽。在評(píng)價(jià)本發(fā)明的融合多肽的亞細(xì)胞定位或分離表達(dá)本發(fā)明融合多肽的細(xì)胞時(shí)，GFP標(biāo)記物是有用的。流式細(xì)胞計(jì)數(shù)方法(如熒光激活細(xì)胞分揀(FACS))特別適用于后一用途。較佳的，融合配對(duì)物還具有蛋白酶(如Xa因子或凝血酶)的切割位點(diǎn)，從而使得有關(guān)的蛋白酶能部分消化本發(fā)明的融合多肽而釋放出本發(fā)明的重組多肽。然后，可用隨后的層析分離將釋放出的多肽與融合配對(duì)物分離。本發(fā)明的融合配對(duì)物其范圍內(nèi)還包括“表位標(biāo)記物”，其通常是短的肽序列，可獲得針對(duì)該序列的特異性抗體。不難獲得特異性單克隆抗體的表位標(biāo)記物的熟知例子包括cMyc、流感病毒、血細(xì)胞凝集素和FLAG標(biāo)記物。在另一方案中，多核苷酸包括與生物基因組中區(qū)域序列基本上同源的5′和3′側(cè)接區(qū)域，其能有助于多核苷酸通過同源重組導(dǎo)入基因組內(nèi)。重組多核苷酸可用包括轉(zhuǎn)染和轉(zhuǎn)化在內(nèi)的任何合適的方法導(dǎo)入宿主細(xì)胞中，方法的選擇取決于所用的宿主細(xì)胞。因此，本發(fā)明另一方面提供了一種宿主細(xì)胞，該宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)染或轉(zhuǎn)化了編碼本發(fā)明嵌合多肽的重組多核苷酸。該宿主細(xì)胞能產(chǎn)生本發(fā)明的嵌合多肽，該嵌合多肽在有利于團(tuán)聚的條件下在體外或體內(nèi)和其它相同的嵌合多肽團(tuán)聚形成高級(jí)均-團(tuán)聚體。在另一方案中，本發(fā)明還涉及經(jīng)至少兩個(gè)重組編碼本發(fā)明嵌合多肽的多核苷酸轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染的宿主細(xì)胞，其中至少兩個(gè)多核苷酸編碼相容的SCE氨基酸序列和不同的感興趣多肽。這些宿主細(xì)胞能產(chǎn)生至少兩個(gè)本發(fā)明的嵌合多肽，這些多肽能在有利于團(tuán)聚的條件下在體外或體內(nèi)相互團(tuán)聚形成更高級(jí)的團(tuán)聚體。這種異-團(tuán)聚體的優(yōu)點(diǎn)是可用于提供多種抗原來(lái)增強(qiáng)宿主抵抗疾病的免疫能力，或?yàn)槎嗖交瘜W(xué)反應(yīng)的催化提供多種酶活性?！跋嗳莸摹盨CE氨基酸序列指SCE氨基酸序列是相同的或充分相似，從而能相互團(tuán)聚形成高級(jí)團(tuán)聚體。有利的是，兩種或多種感興趣多肽在高級(jí)團(tuán)聚體中保留其天然的生物活性(如抗原性活性，結(jié)合活性；酶活性)。用于表達(dá)的合適的宿主細(xì)胞可以是原核細(xì)胞或真核細(xì)胞。宿主細(xì)胞可以來(lái)自與衍生獲得該多核苷酸編碼的SCE氨基酸序列相同領(lǐng)域(原核生物、動(dòng)物、植物、真菌、原生生物等)，或不同領(lǐng)域的生物。在較佳的方案中，宿主細(xì)胞來(lái)自與衍生獲得多核苷酸編碼的SCE氨基酸序列的相同種屬的生物。表達(dá)本發(fā)明多肽的一種較佳的宿主細(xì)胞是細(xì)菌。所用的細(xì)菌可以是大腸桿菌?；蛘撸拗骷?xì)胞可以是昆蟲細(xì)胞，例如可用含有桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)的SF9細(xì)胞。另一方面，本發(fā)明涉及包含上述宿主細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)物，其中該細(xì)胞表達(dá)上述多核苷酸編碼的嵌合多肽，且其中細(xì)胞培養(yǎng)物包括的細(xì)胞中嵌合多肽以高級(jí)團(tuán)聚體形式存在。重組嵌合多肽可由本領(lǐng)域技術(shù)人員用例如以下文獻(xiàn)中的標(biāo)準(zhǔn)程序來(lái)常規(guī)制得Sambrook，等人，1989，尤其是第16和17節(jié)；Ausubel等人，(1994-1998)，尤其是第10和16章；以及Coligan等人，(1995-1997)，尤其是第1、5和6章。例如，這些多肽可通過培養(yǎng)含有上述重組多核苷酸的宿主細(xì)胞來(lái)制得。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及一種產(chǎn)生本文所述嵌合多肽的方法，該方法包括用至少一個(gè)本發(fā)明的重組多核苷酸轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染細(xì)胞；使該細(xì)胞在導(dǎo)致至少一種嵌合多肽表達(dá)的條件下生長(zhǎng)。在較佳的方案中，該方法還包括從細(xì)胞或細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基中分離出嵌合多肽的步驟。本發(fā)明還涉及伴有或不伴有天然蛋白糖基化的重組或合成的嵌合多肽。上述重組多核苷酸在細(xì)菌(如大腸桿菌)內(nèi)的表達(dá)提供了未糖基化的分子。具有無(wú)活性的N-糖基化位點(diǎn)的功能突變型嵌合多肽變體可用寡核苷酸合成和連接方法或用定點(diǎn)誘變技術(shù)來(lái)產(chǎn)生。這些多肽變體可用酵母表達(dá)系統(tǒng)以優(yōu)良的得率和均一的、還原的碳水化合物形式獲得。真核蛋白中的N-糖基化位點(diǎn)的特征是有氨基酸三聯(lián)體Asn-A1-Z，其中A1是除Pro外的任何氨基酸，Z是Ser或Thr。在該序列中，天冬酰胺為碳水化合物的共價(jià)連接提供了側(cè)鏈氨基。該位點(diǎn)可通過用另一氨基酸替換Asn或殘基Z、或除去Asn或Z、或在A1和Z之間插入非Z的氨基酸、或在Asn和A1之間插入除Asn之外的氨基酸來(lái)除去。重組嵌合多肽還可用經(jīng)基因修飾的動(dòng)物(通常非人動(dòng)物)來(lái)制得。因此，本發(fā)明涉及經(jīng)遺傳修飾的動(dòng)物，該動(dòng)物表達(dá)編碼本發(fā)明的嵌合分子的多核苷酸。遺傳修飾通常為轉(zhuǎn)基因的形式，因此本發(fā)明的經(jīng)遺傳修飾的動(dòng)物是轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，其細(xì)胞中含有至少一個(gè)轉(zhuǎn)基因，該轉(zhuǎn)基因包括了編碼上述至少一個(gè)嵌合分子的多核苷酸，該多核苷酸與調(diào)控元件(通常包括轉(zhuǎn)錄控制元件)操作性相連。轉(zhuǎn)基因宜在動(dòng)物體細(xì)胞內(nèi)，但是也可在生殖細(xì)胞內(nèi)。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物通常是哺乳動(dòng)物，其可選自嚙齒目動(dòng)物。在一些方案中，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物是小鼠，但大鼠也可用于特定用途。然而，應(yīng)理解本發(fā)明并不局限于這些種類。例如，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物可以是山羊、奶牛、綿羊、狗、豚鼠或雞。本發(fā)明的經(jīng)基因修飾的動(dòng)物可用任何手段獲得。在一個(gè)方法中，制備核酸靶構(gòu)建物或載體，其含有兩個(gè)接在轉(zhuǎn)基因側(cè)面的區(qū)域，該區(qū)域與動(dòng)物基因組中某些部分充分同源，因而能與這些部分經(jīng)歷同源重組。另外，用于隨機(jī)整合的構(gòu)建物不需要包括介導(dǎo)重組的同源區(qū)。方便的是，構(gòu)建物中包括了用于陽(yáng)性和陰性選擇的標(biāo)記物，以選擇宿主細(xì)胞。靶DNA構(gòu)建物通常被導(dǎo)入胚胎干細(xì)胞(ES)或胚胎干細(xì)胞系內(nèi)。通過同源重組產(chǎn)生具有基因修飾的細(xì)胞的方法是本領(lǐng)域已知的。4.高級(jí)團(tuán)聚體的產(chǎn)生本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)生高級(jí)團(tuán)聚體的方法。該方法包括提供一嵌合分子，該分子包含至少一個(gè)如本文所定義的SCE，該SCE與具有特定活性的感興趣分子融合、連接或以其它方式相聯(lián)。嵌合分子中的至少一種SCE能在有利于團(tuán)聚的條件下與另一嵌合分子的SCE聚集，嵌合分子的團(tuán)聚導(dǎo)致形成了活性比非團(tuán)聚的感興趣分子增強(qiáng)的高級(jí)團(tuán)聚體(即，均-團(tuán)聚體)。在較佳的方案中，感興趣分子是多肽，含有該多肽的高級(jí)均-團(tuán)聚體通過在宿主細(xì)胞內(nèi)在有利于團(tuán)聚的條件下表達(dá)該嵌合分子而產(chǎn)生。在另一方案中，本發(fā)明提供了一種產(chǎn)生具有兩種或多種不同活性的高級(jí)團(tuán)聚體的方法。該方法包括提供至少兩種嵌合分子，其中各嵌合分子包含至少一個(gè)如本文所定義的SCE，該SCE能與其它嵌合分子的SCE相容，且與感興趣分子融合、連接或以其它方式相聯(lián)，而該感興趣分子的活性與其它嵌合分子的另一感興趣分子的活性不同。第一和第二嵌合分子的SCE在有利于團(tuán)聚的條件下相互共聚集，從而促進(jìn)了這些嵌合分子組裝成具有上述不同活性的高級(jí)團(tuán)聚體(即，異-團(tuán)聚體)。在特別佳的方案中，感興趣分子是多肽，包含這些多肽的異-團(tuán)聚體可通過使至少兩個(gè)嵌合分子在宿主細(xì)胞內(nèi)在有利于團(tuán)聚的條件下共同表達(dá)來(lái)產(chǎn)生。上述方法還宜包括將高級(jí)團(tuán)聚體從細(xì)胞或細(xì)胞的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中分離出來(lái)的步驟。在一個(gè)方案中，每個(gè)含SCE和感興趣多肽的嵌合蛋白在分開的、不同的宿主細(xì)胞系統(tǒng)中產(chǎn)生，然后回收(分離和純化)。蛋白以溶解形式或可溶形式回收。(對(duì)于隨后的團(tuán)聚而言，完全純化是有利的，但不是必須的。)然后，形成所需的兩種或多種多肽的混合物，使其處于允許團(tuán)聚或聚合的條件下。這些條件包括生理?xiàng)l件，或可通過“接種”蛋白團(tuán)聚體、濃縮混合物以增加蛋白質(zhì)的摩爾濃度、或改變鹽度、酸度或其它因素來(lái)誘導(dǎo)團(tuán)聚。所需的混合物可以是1∶1，或可取有利于一種嵌合蛋白的比例(例如一個(gè)多肽與其結(jié)合或相互作用配對(duì)物的締合常數(shù)比另一多肽低，而需要聯(lián)合兩者的活性實(shí)現(xiàn)生物學(xué)作用)。不同的嵌合蛋白與接種物聚合且相互聚合，因?yàn)樗鼈儼嗳莸腟EC結(jié)構(gòu)域，最佳的是相同的SCE結(jié)構(gòu)域。在另一方案中，共同培養(yǎng)至少兩種不同的宿主細(xì)胞系統(tǒng)，并使嵌合蛋白分泌到共同的培養(yǎng)基中。蛋白可從培養(yǎng)基中共同純化出來(lái)，或可不需要先純化而直接置于有利于團(tuán)聚的條件下形成高級(jí)團(tuán)聚體。在還有一個(gè)方案中，將一個(gè)多核苷酸構(gòu)建物或多個(gè)構(gòu)建物上的兩種或多種重組嵌合多肽的轉(zhuǎn)基因共轉(zhuǎn)染到同一宿主細(xì)胞內(nèi)。該宿主細(xì)胞產(chǎn)生了重組多肽，該重組多肽在有利于團(tuán)聚的條件下在體內(nèi)形成高級(jí)團(tuán)聚體。另外，兩種重組多肽以可溶的形式回收，并在體外置于有利于團(tuán)聚的條件下以形成高級(jí)團(tuán)聚體。本發(fā)明的均-團(tuán)聚體或異-團(tuán)聚體的生物活性可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)測(cè)定。例如，用團(tuán)聚體給動(dòng)物免疫接種，并評(píng)價(jià)誘導(dǎo)出的攻擊該抗原的動(dòng)物免疫細(xì)胞是否在檢測(cè)和破壞這些抗原的數(shù)量、活性和能力上是否增加，從而測(cè)試抗原性團(tuán)聚體的免疫原性。用標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試測(cè)定免疫反應(yīng)的強(qiáng)度，這些標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試包括用本領(lǐng)域已知的手段直接測(cè)定周圍血液淋巴細(xì)胞；自然殺傷細(xì)胞細(xì)胞毒性測(cè)試(例如參見ProvincialiM.等人(1992，J.Immunol.Meth.15519-24)，細(xì)胞增殖試驗(yàn)(例如參見Vollenweider，I.和Groseurth，P.J.(1992，J.Immunol.Meth.149133-135)，免疫細(xì)胞和亞組的免疫試驗(yàn)(例如參見，Loeffler，D.A.，等人(1992，Cytom.13169-174)；Rivoltini，L.，等人(1992，Can.Immunol.Immunother.34241-251)；或測(cè)試細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力的皮膚試驗(yàn)(例如參見Chang，A.E.等人(1993，CancerRes.531043-1050)?；蛘撸蓽y(cè)定細(xì)胞因子團(tuán)聚體賦予細(xì)胞因子活性的能力，例如SCE-GM-CSF在體內(nèi)刺激粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增殖的能力。該技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。5.用途本發(fā)明還提供了本發(fā)明的高級(jí)團(tuán)聚體的實(shí)踐用途。適合的是，本發(fā)明考慮了高級(jí)均-團(tuán)聚體在各種應(yīng)用中的用途，包括治療、預(yù)防和化學(xué)加工上的用途。在此類用途的一個(gè)方案中，均-團(tuán)聚體包含用于治療或預(yù)防特定疾病或病情的治療性多肽。例如，治療性多肽可以是細(xì)胞因子，如粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，它是刺激骨髓細(xì)胞及其前體(尤其是嗜中性和嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞)存活、增殖、分化和發(fā)揮功能的造血生長(zhǎng)因子。GM-CSF可用于治療各種造血疾病，包括骨髓抑制疾病如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和感染性疾病。它還可用來(lái)治療癌癥如黑色素瘤。根據(jù)本發(fā)明，由于高級(jí)GM-CSF團(tuán)聚體具有增強(qiáng)的活性(如較高的效力和/或延長(zhǎng)的循環(huán)半衰期)，其必須使用或給藥的頻率減少，或獲得有效劑量的使用或給藥的量減少。例如，治療時(shí)與單用非團(tuán)聚體形式GM-CSF相比，使造血祖細(xì)胞(如骨髓細(xì)胞)增殖、分化和功能激活所需的團(tuán)聚體的量要少?？筛鶕?jù)本發(fā)明來(lái)形成均-團(tuán)聚體的治療上有用的蛋白的其它例子是趨化因子蛋白，例如單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白-1(MCP-1)，它還可用于癌癥治療。在另一方案中，均-團(tuán)聚體包含具有酶活性、尤其是被認(rèn)為在化學(xué)加工中有催化價(jià)值的多肽。包含這些多肽的高級(jí)團(tuán)聚體可用作實(shí)施化學(xué)加工的催化介質(zhì)。另外，本發(fā)明涉及高級(jí)異-團(tuán)聚體的用途。在此種類型的一個(gè)方案中，高級(jí)異-團(tuán)聚體包含多個(gè)調(diào)節(jié)個(gè)體內(nèi)免疫反應(yīng)的抗原。這些多價(jià)免疫調(diào)節(jié)組合物可單獨(dú)給予，或和增強(qiáng)組合物效果的佐劑聯(lián)合給予。在某些方案中，高級(jí)團(tuán)聚體本質(zhì)上是顆粒，因此可有利地用來(lái)引導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞(尤其是樹突狀細(xì)胞)，以便將抗原高效地輸送至這些細(xì)胞的MHCI類和/或MHCII類通道中。在該方案中，經(jīng)處理的樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)強(qiáng)的免疫反應(yīng)，并非常有效地產(chǎn)生抗原特異性CTL和T輔助細(xì)胞?？捎帽景l(fā)明的團(tuán)聚體活化的其它抗原呈遞細(xì)胞包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、骨髓系細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞或朗氏細(xì)胞。產(chǎn)生抗原活化的樹突狀細(xì)胞的方法在例如Steinman等人的美國(guó)專利5,994,126中有所描述。在另一方案中，高級(jí)異-團(tuán)聚體包括含白介素-2(IL-2)的第一嵌合多肽和含F(xiàn)as配體的第二嵌合多肽。該高級(jí)團(tuán)聚體可用于靶向某些白血病或淋巴瘤細(xì)胞或攜帶有高親和力IL-2R和Fas的剛激活的T細(xì)胞。在另一方案中，產(chǎn)生了有次序的團(tuán)聚體，其包含兩種或多種酶，例如第一個(gè)酶催化化學(xué)加工中的一個(gè)步驟，第二個(gè)酶催化第一酶促反應(yīng)的代謝產(chǎn)物所參與的下游步驟。由于第一反應(yīng)產(chǎn)物和第二催化酶相互靠近，因此該團(tuán)聚體通常提高了化學(xué)加工的速度和/或效率。根據(jù)前面的描述，醫(yī)師和/或獸醫(yī)顯然能用高級(jí)團(tuán)聚體來(lái)預(yù)防或治療患者的許多疾病或缺陷。因此，本發(fā)明另一方面還涉及一種藥物組合物，它包含本發(fā)明的高級(jí)團(tuán)聚體以及藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。用于治療各種病情的團(tuán)聚體的量當(dāng)然取決于待治療的疾病的嚴(yán)重程度、所選的給藥途徑以及高級(jí)團(tuán)聚體的特定活性或純度，其通?？捎芍髦吾t(yī)師或獸醫(yī)來(lái)確定。適合給藥的藥物組合物包含有效量的高級(jí)團(tuán)聚體和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的組合物可以各種途徑來(lái)給藥，包括但不局限于腸胃外途徑(例如注射，包括但不局限于靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下注射；吸入，包括但不局限于支氣管內(nèi)、鼻內(nèi)或口腔吸入；鼻內(nèi)滴劑；外用)和腸胃內(nèi)途徑(例如口服，包括但不局限于飲食；直腸)。載體在所用劑量和濃度下對(duì)于接受者是無(wú)毒的。所用制劑可根據(jù)所選給藥途徑(例如溶液、乳液、膠囊)而異。對(duì)于溶液或乳液，合適的載體包括，例如，水性或醇性/水性溶液，乳液或懸浮液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。腸胃外載體可包括氯化鈉溶液、Ringer′s葡萄糖、葡萄糖和氯化鈉、乳酸化Ringer′s或固定的油。靜脈內(nèi)載體可包括各種添加劑、防腐劑、或體液、營(yíng)養(yǎng)物或電解質(zhì)補(bǔ)充劑。通常參見Remington′sPharmaceuticalScience，第16版，Mack編，(1980)。對(duì)于吸入，化合物可以溶解并裝入合適的分配器中進(jìn)行給藥(例如噴霧器、噴灑器或壓力氣溶膠分配器)。融合蛋白可單獨(dú)或與其它藥物或試劑(例如其它化療劑、免疫系統(tǒng)增強(qiáng)劑)組合。本發(fā)明還涉及免疫增強(qiáng)組合物，其包含本發(fā)明的高級(jí)團(tuán)聚體以及任選的佐劑。有效的佐劑例子包括但不局限于氫氧化鋁、N-乙酰基-胞壁?；?L-蘇氨?；?D-異谷氨酰胺(thur-MDP)、N-乙?；?正(nor)-胞壁酰基-L-丙氨?；?D-異谷氨酰胺(CGP11637，也稱為nor-MDP)、N-乙酰基胞壁?；?L-丙氨酰基-D-異谷氨酰胺基-L-丙氨酸-2-(1′，2′-二棕櫚酰-sn-甘油-3-羥基磷酰氧)-乙胺(CGP1983A，也稱為MTP-PE)和RIBI(其含有從細(xì)菌抽提出的三種組分，單磷脂A、海藻糖二霉菌酸酯和細(xì)胞壁骨架(MPL+TDM+CWS)，配制在2％鯊烯/吐溫80乳液中)。例如，佐劑的效果可通過測(cè)定給予組合物后產(chǎn)生的抗體量來(lái)確定，其中這些抗體針對(duì)經(jīng)該組合物處理的細(xì)胞所呈遞的一種或多種抗原。另外，如果需要，免疫增強(qiáng)組合物可含有少量輔助物質(zhì)如增強(qiáng)組合物效果的潤(rùn)濕或乳化劑和/或pH緩沖劑。如果需要，可將適合緩釋或間歇釋放的含免疫增強(qiáng)組合物的裝置或組合物植入體內(nèi)或外用，以便將這些物質(zhì)較緩慢地釋放入體內(nèi)。免疫增強(qiáng)組合物可用常規(guī)方式通過注射(如皮下或肌內(nèi)注射)來(lái)腸胃外給藥。適合其它給藥模式的額外制劑包括栓劑，在一些情況下是口服制劑。對(duì)于栓劑，傳統(tǒng)的結(jié)合劑和載體可包括，例如，聚亞烷基二醇或甘油三酸酯；這些栓劑可從含有0.5-10％、較佳為1-2％的活性組分的混合物形成?？诜苿┌ㄍǔＪ褂玫馁x形劑，例如藥物級(jí)甘露醇、乳糖、淀粉、碳酸鎂等。這些組合物為溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊劑、緩釋制劑或粉末形式，其含有10-95％、較佳為25-70％的活性組分。本發(fā)明還包括一種治療和/或預(yù)防疾病或病情的方法，該方法包括將有效量的上述組合物給予需要有此治療的患者。疾病或病情可由如上所述的病原性生物或癌引起，或可以是自身免疫疾病或變態(tài)疾病。在一些方案中，本發(fā)明的免疫增強(qiáng)組合物適合用來(lái)治療或預(yù)防癌癥。可根據(jù)本發(fā)明實(shí)踐來(lái)適當(dāng)治療的癌癥包括肺癌、乳房癌、卵巢癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、頭和頸癌、胰癌、前列腺癌、胃癌、膀胱癌、腎癌、骨癌、肝癌、食管癌、腦癌、睪丸癌、子宮癌、黑色素瘤和各種白血病和淋巴瘤。在其它方案中，免疫增強(qiáng)組合物適合治療或預(yù)防病毒、細(xì)菌或寄生蟲感染。本發(fā)明所考慮的病毒感染包括，但不局限于，由HIV、肝炎病毒、流感病毒、日本腦炎病毒、EB病毒和呼吸道合胞病毒引起的感染。細(xì)菌感染包括，但不局限于，由奈瑟氏菌屬、腦膜炎球菌屬、嗜血桿菌屬、沙門氏菌屬、鏈球菌屬、軍團(tuán)桿菌屬和分枝桿菌屬引起的感染。本發(fā)明所包括的寄生蟲感染包括，但不局限于，由瘧原蟲屬、血吸蟲屬、利什曼原蟲屬、錐蟲屬、弓形蟲屬和賈第蟲屬引起的感染。上述組合物或疫苗可以與劑型相容的方式給藥，其量能在治療上有效地緩解患者的疾病或病情或能在預(yù)防上有效地防止患者發(fā)生該疾病或病情。在本發(fā)明中，給予患者的劑量應(yīng)當(dāng)足以隨時(shí)間在患者體內(nèi)產(chǎn)生有益的反應(yīng)，例如失血減少或停止。組合物或疫苗的給藥量將取決于待治療的對(duì)象，包括其年齡、性別、體重和通常健康狀況。在這一方面，組合物或疫苗的確切給藥量將取決于醫(yī)師的判斷。在確定治療疾病或病情中待給予的組合物或疫苗的有效量時(shí)，醫(yī)師可以評(píng)價(jià)疾病或病情隨時(shí)間的進(jìn)展。無(wú)論如何，本領(lǐng)域技術(shù)人員都很容易確定本發(fā)明的組合物或疫苗的合適劑量。為了使本發(fā)明更容易理解和用于實(shí)踐，下面將根據(jù)以下非限制性例子來(lái)描述特別佳的實(shí)施方案。實(shí)施例實(shí)施例1可移動(dòng)的OmpA信號(hào)肽構(gòu)建物包括生物活性多肽的感興趣分子可通過含信號(hào)肽和可彎曲接頭的可移動(dòng)(portable)構(gòu)建物與各生物活性多肽的氨基端或羧基端共價(jià)連接來(lái)裝配成高級(jí)團(tuán)聚體。在該例子中，信號(hào)肽接頭包含序列MKKTAIAIAVALAGFATVAQAGGGGSGGGGSGGGGS***[SEQIDNO133]或序列***GSSGSGGGGSGGGGSTAIAIAVALAGFATVAQATKK[SEQIDNO134]。SEQIDNO133的前21個(gè)氨基酸殘基以及SEQIDNO134的后21個(gè)氨基酸殘基衍生自O(shè)mpA信號(hào)肽。這些序列的其余氨基酸殘基代表了可彎曲的親水性接頭的縮短版本，其通常用于例如單鏈抗體的產(chǎn)生。其它可彎曲的親水性接頭已有報(bào)道并可用于該位置。標(biāo)記***表示肽接頭與生物活性多肽偶聯(lián)所需的反應(yīng)性基團(tuán)(例如鹵代羧酸或酯，如碘代乙酰胺；亞胺如馬來(lái)酰亞胺；乙烯基砜，或二硫化物)。實(shí)施例2重組或合成的SCE嵌合構(gòu)建物的裝配出于描述的目的，通過將編碼SCE的第一核苷酸序列和編碼感興趣肽或多肽的第二核苷酸序列以及編碼標(biāo)記肽(又稱標(biāo)記物、尾肽)的第三核苷酸序列(其有助于構(gòu)建物的純化)連接在同一讀框內(nèi)，裝配得到重組或合成的嵌合構(gòu)建物。第一和第二核苷酸序列之間以及第二和第三核苷酸序列之間可任選地插入編碼間隔臂的寡核苷酸，其在翻譯后將感興趣多肽與SCE隔開，從而使得SCE序列基本上不干擾感興趣多肽的合適折疊。SCE可以連接在感興趣多肽的N端或C端。該構(gòu)建物編碼的融合蛋白可用以下通式歸納1.和2.其中N-SCE是MKKTAIAIAVALAGFATVAQA[SEQIDNO136]；SCE-C是TAIAIAVALAGFATVAQATKK[SEQIDNO138]；感興趣多肽選自鼠或人GM-CSF[分別為SEQIDNO140和142]，鼠或人IFN-β[分別為SEQIDNO144和146]，鼠或人IL-IRa[分別為SEQIDNO148和150]，鼠或人IL-2[分別為SEQIDNO152和154]，鼠或人Fas配體[分別為SEQIDNO156和158]，或HEL[SEQIDNO160]，鼠或人MCP-1[分別為SEQIDNO208和210]；標(biāo)記物選自Flag(DYKDDDDK[SEQIDNO162])，His(HHHHHH[SEQIDNO164])或Strep(AWRHPQFGG[SEQIDNO166])；間隔臂1是任選的，當(dāng)其存在時(shí)，是GS(GGGGS)nGSS[SEQIDNO167]，其中n＝0-10；間隔臂2是任選的，當(dāng)其存在時(shí)，是GSS[SEQIDNO168]；和間隔臂3是任選的，當(dāng)其存在時(shí)，是GSSGS(GGGGS)n[SEQIDNO169]，其中n＝0-10。對(duì)于重組表達(dá)，涉及編碼本發(fā)明嵌合分子的核酸構(gòu)建物含有合適的翻譯起始信號(hào)(例如ATG)和終止信號(hào)(例如TAA)，如果構(gòu)建物的末端元件沒有提供該信號(hào)的話。這些構(gòu)建物可以插入合適的表達(dá)載體(如pET-28a(+)載體，其可從Novagen市售購(gòu)得)用于重組表達(dá)構(gòu)建物。實(shí)施例3自身聚集的鼠GM-CSF構(gòu)建物用表達(dá)下列核酸序列的合適的表達(dá)系統(tǒng)可產(chǎn)生自身聚集的鼠GM-CSFGGATCCGGTGGTGGTGGATCCGGCTCGAGTTGGCTGCAGAATTTACTTTTCCTGGGCATTGTGGTCTACAGCCTCTCAGCACCCACCCGCTCACCCATCACTGTCACCCGGCCTTGGAAGCATGTAGAGGCCATCAAAGAAGCCCTGAACCTCCTGGATGACATGCCTGTCACATTGAATGAAGAGGTAGAAGTCGTCTCTAACGAGTTCTCCTTCAAGAAGCTAACATGTGTGCAGACCCGCCTGAAGATATTCGAGCAGGGTCTACGGGGCAATTTCACCAAACTCAAGGGCGCCTTGAACATGACAGCCAGCTACTACCAGACATACTGCCCCCCAACTCCGGAAACGGACTGTGAAACACAAGTTACCACCTATGCGGATTTCATAGACAGCCTTAAAACCTTTCTGACTGATATCCCCTTTGAATGCAAAAAACCAGTCCAAAAAGACTACAAGGACGATGACGACAAGTAATAA[SEQIDNO185]其中帶方框的核苷酸編碼N-SCE，有下劃線的核苷酸編碼間隔臂1，其中n＝1，正常字體的核苷酸編碼鼠GM-CSF，有雙劃線的核苷酸編碼間隔臂2，斜體字核苷酸編碼有助于純化的FLAG標(biāo)記物，粗體核苷酸是一對(duì)串聯(lián)的翻譯終止密碼子。上述構(gòu)建物的表達(dá)，例如在大腸桿菌中，產(chǎn)生了具有以下序列的多肽MKKTAIAIAVALAGFATVAQAGSGGGGSGSSWLQNLLFLGIVVYSLSAPTRSPITVTRPWKHVEAIKEALNLLDDMPVTLNEEVEVVSNEFSFKKLTCVQTRLKIFEQGLRGNFTKLKGALNMTASYYQTYCPPTPETDCETQVTTYADFIDSLKTFLTDIPFECKKPVQKGSSDYKDDDDK[SEQIDNO186]實(shí)施例4自身聚集的人GM-CSF構(gòu)建物用表達(dá)下列核酸序列的合適表達(dá)系統(tǒng)能產(chǎn)生自身聚集的人GM-CSFATGGACTACAAGGACGATGACGACAAGTGGCTGCAGAGCCTGCTGCTCTTGGGCACTGTGGCCTGCAGCATCTCTGCACCCGCCCGCTCGCCCAGCCCCAGCACGCAGCCCTGGGAGCATGTGAATGCCATCCAGGAGGCCCGGCGTCTCCTGAACCTGAGTAGAGACACTGCTGCTGAGATGAATGAAACAGTAGAAGTCATCTCAGAAATGTTTGACCTCCAGGAGCCGACCTGCCTACAGACCCGCCTGGAGCTGTACAAGCAGGGCCTGCGGGGCAGCCTCACCAAGCTCAAGGGCCCCTTGACCATGATGGCCAGCCACTACAAGCAGCACTGCCCTCCAACCCCGGAAACTTCCTGTGCAACCCAGATTATCACCTTTGAAAGTTTCAAAGAGAACCTGAAGGACTTTCTGCTTGTCATCCCCTTTGACTGCTGGGAGCCAGTCCAGGAGGGCTCGAGTGGATCCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGATCC[SEQIDNO187]其中粗體核苷酸是翻譯起始密碼子，斜體字核苷酸編碼有助于純化的Flag標(biāo)記物，有雙劃線的核苷酸編碼間隔臂2，正常字體的核苷酸編碼人GM-CSF，有下劃線的核苷酸編碼間隔臂3，其中n＝2，帶方框的核苷酸編碼SCE-C。上述構(gòu)建物的表達(dá)，例如在大腸桿菌中，產(chǎn)生了具有以下序列的多肽MDYKDDDDKGSSWLQSLLLLGTVACSISAPARSPSPSTQPWEHVNAIQEARRLLNLSRDTAAEMNETVEVISEMFDLQEPTCLQTRLELYKQGLRGSLTKLKGPLTMMASHYKQHCPPTPETSCATQIITFESFKENLKDFLLVIPFDCWEPVQEGSSGSGGGGSGGGGSTAIAIAVALAGFATVAQATKK[SEQIDNO188]實(shí)施例5自身聚集的鼠IFN-β構(gòu)建物用表達(dá)下列核酸序列的合適表達(dá)系統(tǒng)能產(chǎn)生自身聚集的鼠IFN-βATGCATCATCATCATCATCATAACAACAGGTGGATCCTCCACGCTGCGTTCCTGCTGTGCTTCTCCACCACAGCCCTCTCCATCAACTATAAGCAGCTCCAGCTCCAAGAAAGGACGAACATTCGGAAATGTCAGGAGCTCCTGGAGCAGCTGAATGGAAAGATCAACCTCACCTACAGGGCGGACTTCAAGATCCCTATGGAGATGACGGAGAAGATGCAGAAGAGTTACACTGCCTTTGCCATCCAAGAGATGCTCCAGAATGTCTTTCTTGTCTTCAGAAACAATTTCTCCAGCACTGGGTGGAATGAGACTATTGTTGTACGTCTCCTGGATGAACTCCACCAGCAGACAGTGTTTCTGAAGACAGTACTAGAGGAAAAGCAAGAGGAAAGATTGACGTGGGAGATGTCCTCAACTGCTCTCCACTTGAAGAGCTATTACTGGAGGGTGCAAAGGTACCTTAAACTCATGAAGTACAACAGCTACGCCTGGATGGTGGTCCGAGCAGAGATCTTCAGGAACTTTCTCATCATTCGAAGACTTACCAGAAACTTCCAAAACGGCTCGAGTGGATCCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGATCC[SEQIDNO189]其中粗體核苷酸是翻譯起始密碼子，斜體字核苷酸編碼有助于純化的His標(biāo)記物，有雙劃線的核苷酸編碼間隔臂2，正常字體的核苷酸編碼鼠IFN-β，有下劃線的核苷酸編碼間隔臂3，其中n＝5，帶方框的核苷酸編碼SCE-C。上述構(gòu)建物的表達(dá)，例如在大腸桿菌中，產(chǎn)生了具有以下序列的多肽MHHHHHHGSSNNRWILHAAFLLCFSTTALSINYKQLQLQERTNIRKCQELLEQLNGKINLTYRADFKIPMEMTEKMQKSYTAFAIQEMLQNVFLVFRNNFSSTGWNETIVVRLLDELHQQTVFLKTVLEEKQEERLTWEMSSTALHLKSYYWRVQRYLKLMKYNSYAWMVVRAEIFRNFLIIRRLTRNFQNGSSGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSTAIAIAVALAGFATVAQATKK[SEQIDNO190]實(shí)施例6自身聚集的人IFN-β構(gòu)建物用表達(dá)下列核酸序列的合適表達(dá)系統(tǒng)能產(chǎn)生自身聚集的人IFN-βGGATCCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGATCCGGCTCGAGTACCAACAAGTGTCTCCTCCAAATTGCTCTCCTGTTGTGCTTCTCCACTACAGCTCTTTCCATGAGCTACAACTTGCTTGGATTCCTACAAAGAAGCAGCAATTTTCAGTGTCAGAAGCTCCTGTGGCAATTGAATGGGAGGCTTGAATATTGCCTCAAGGACAGGATGAACTTTGACATCCCTGAGGAGATTAAGCAGCTGCAGCAGTTCCAGAAGGAGGACGCCGCATTGACCATCTATGAGATGCTCCAGAACATCTTTGCTATTTTCAGACAAGATTCATCTAGCACTGGCTGGAATGAGACTATTGTTGAGAACCTCCTGGCTAATGTCTATCATCAGATAAACCATCTGAAGACAGTCCTGGAAGAAAAACTGGAGAAAGAAGATTTTACCAGGGGAAAACTCATGAGCAGTCTGCACCTGAAAAGATATTATGGGAGGATTCTGCATTACCTGAAGGCCAAGGAGTACAGTCACTGTGCCTGGACCATAGTCAGAGTGGAAATCCTAAGGAACTTTTACTTCATTAACAGACTTACAGGTTACCTCCGAAACGCTTGGCGTCACCCGCAGTTCGGTGGTTAATAA[SEQIDNO191]其中帶方框的核苷酸編碼N-SCE，有下劃線的核苷酸編碼間隔臂1，其中n＝2，正常字體的核苷酸編碼人IFN-β，有雙劃線的核苷酸編碼間隔臂2，斜體字核苷酸編碼有助于純化的Strep標(biāo)記物，粗體核苷酸是一對(duì)串聯(lián)的翻譯終止密碼子。上述構(gòu)建物的表達(dá)，例如，在大腸桿菌中，產(chǎn)生了具有以下序列的多肽MKKTAIAIAVALAGFATVAQAGSGGGGSGGGGSGSSTNKCLLQIALLLCFSTTALSMSYNLLGFLQRSSNFQCQKLLWQLNGRLEYCLKDRMNFDIPEEIKQLQQFQKEDAALTIYEMLQNIFAIFRQDSSSTGWNETIVENLLANVYHQINHLKTVLEEKLEKEDFTRGKLMSSLHLKRYYGRILHYLKAKEYSHCAWTIVRVEILRNFYFINRLTGYLRNGSSAWRHPQFGG[SEQIDNO192]實(shí)施例7自身聚集的鼠IL-IRa構(gòu)建物自身聚集的鼠IL-IRa用表達(dá)下列核酸序列的合適表達(dá)系統(tǒng)來(lái)產(chǎn)生GGATCCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGATCCGGCTCGAGTGAAATCTGCTGGGGACCCTACAGTCACCTAATCTCTCTCCTTCTCATCCTTCTGTTTCATTCAGAGGCAGCCTGCCGCCCTTCTGGGAAAAGACCCTGCAAGATGCAAGCCTTCAGAATCTGGGATACTAACCAGAAGACCTTTTACCTGAGAAACAACCAGCTCATTGCTGGGTACTTACAAGGACCAAATATCAAACTAGAAGAAAAGATAGACATGGTGCCTATTGACCTTCATAGTGTGTTCTTGGGCATCCACGGGGGCAAGCTGTGCCTGTCTTGTGCCAAGTCTGGAGATGATATCAAGCTCCAGCTGGAGGAAGTTAACATCACTGATCTGAGCAAGAACAAAGAAGAAGACAAGCGCTTTACCTTCATCCGCTCTGAGAAAGGCCCCACCACCAGCTTTGAGTCAGCTGCCTGTCCAGGATGGTTCCTCTGCACAACACTAGAGGCTGACCGTCCTGTGAGCCTCACCAACACACCGGAAGAGCCCCTTATAGTCACGAAGTTCTACTTCCAGGAAGACCAAGACTACAAGGACGATGACGACAAGTAATAA[SEQIDNO193]其中帶方框的核苷酸編碼N-SCE，有下劃線的核苷酸編碼間隔臂1，其中n＝5，正常字體的核苷酸編碼鼠IL-1Ra，有雙劃線的核苷酸編碼間隔臂2，斜體字核苷酸編碼有助于純化的Flag標(biāo)記物，粗體核苷酸是一對(duì)串聯(lián)的翻譯終止密碼子。上述構(gòu)建物的表達(dá)，例如在大腸桿菌中，產(chǎn)生了具有以下序列的多肽MKKTAIAIAVALAGFATVAQAGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGSSEICWGPYSHLISLLLILLFHSEAACRPSGKRPCKMQAFRIWDTNQKTFYLRNNQLIAGYLQGPNIKLEEKIDMVPIDLHSVFLGIHGGKLCLSCAKSGDDIKLQLEEVNITDLSKNKEEDKRFTFIRSEKGPTTSFESAACPGWFLCTTLEADRPVSLTNTPEEPLIVTKFYFQEDQGSSDYKDDDDK[SEQIDNO194]實(shí)施例8自身聚集的人IL-1Ra構(gòu)建物自身聚集的人IL-1Ra用表達(dá)下列核酸序列的合適表達(dá)系統(tǒng)來(lái)產(chǎn)生ATGCATCATCATCATCATCATGAAATCTGCAGAGGCCTCCGCAGTCACCTAATCACTCTCCTCCTCTTCCTGTTCCATTCAGAGACGATCTGCCGACCCTCTGGGAGAAAATCCAGCAAGATGCAAGCCTTCAGAATCTGGGATGTTAACCAGAAGACCTTCTATCTGAGGAACAACCAACTAGTTGCTGGATACTTGCAAGGACCAAATGTCAATTTAGAAGAAAAGATAGATGTGGTACCCATTGAGCCTCATGCTCTGTTCTTGGGAATCCATGGAGGGAAGATGTGCCTGTCCTGTGTCAAGTCTGGTGATGAGACCAGACTCCAGCTGGAGGCAGTTAACATCACTGACCTGAGCGAGAACAGAAAGCAGGACAAGCGCTTCGCCTTCATCCGCTCAGACAGCGGCCCCACCACCAGTTTTGAGTCTGCCGCCTGCCCCGGTTGGTTCCTCTGCACAGCGATGGAAGCTGACCAGCCCGTCAGCCTCACCAATATGCCTGACGAAGGCGTCATGGTCACCAAATTCTACTTCCAGGAGGACGAGGGCTCGAGTGGATCC[SEQIDNO195]其中粗體核苷酸是翻譯起始密碼子，斜體字核苷酸編碼有助于純化的His標(biāo)記物，有雙劃線的核苷酸編碼間隔臂2，正常字體的核苷酸編碼人IL-1Ra，有下劃線的核苷酸編碼間隔臂3，其中n＝0，帶方框的核苷酸編碼SCE-C。上述構(gòu)建物的表達(dá)，例如在大腸桿菌中，產(chǎn)生了具有以下序列的多肽MHHHHHHGSSEICRGLRSHLITLLLFLFHSETICRPSGRKSSKMQAFRIWDVNQKTFYLRNNQLVAGYLQGPNVNLEEKIDVVPIEPHALFLGIHGGKMCLSCVKSGDETRLQLEAVNITDLSENRKQDKRFAFIRSDSGPTTSFESAACPGWFLCTAMEADQPVSLTNMPDEGVMVTKFYFQEDEGSSGSTAIAIAVALAGFATVAQATKK[SEQIDNO196]實(shí)施例9自身聚集的鼠IL-2構(gòu)建物自身聚集的鼠IL-2用表達(dá)下列核酸序列的合適表達(dá)系統(tǒng)來(lái)產(chǎn)生ATGGCTTGGCGTCACCCGCAGTTCGGTGGTTACAGCATGCAGCTCGCATCCTGTGTCACATTGACACTTGTGCTCCTTGTCAACAGCGCACCCACTTCAAGCTCCACTTCAAGCTCTACAGCGGAAGCACAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCACCTGGAGCAGCTGTTGATGGACCTACAGGAGCTCCTGAGCAGGATGGAGAATTACAGGAACCTGAAACTCCCCAGGATGCTCACCTTCAAATTTTACTTGCCCAAGCAGGCCACAGAATTGAAAGATCTTCAGTGCCTAGAAGATGAACTTGGACCTCTGCGGCATGTTCTGGATTTGACTCAAAGCAAAAGCTTTCAATTGGAAGATGCTGAGAATTTCATCAGCAATATCAGAGTAACTGTTGTAAAACTAAAGGGCTCTGACAACACATTTGAGTGCCAATTCGATGATGAGTCAGCAACTGTGGTGGACTTTCTGAGGAGATGGATAGCCTTCTGTCAAAGCATCATCTCAACAAGCCCTCAAGGCTCGAGTGGATCCGGTGGTGGTGGATCC[SEQIDNO197]其中粗體表示的核苷酸是翻譯起始密碼子，斜體字核苷酸編碼有助于純化的Strep標(biāo)記物，有雙劃線的核苷酸編碼間隔臂2，正常字體的核苷酸編碼鼠IL-2，有下劃線的核苷酸編碼間隔臂3，其中n＝1和帶方框的核苷酸編碼SCE-C。上述構(gòu)建物的表達(dá)，例如在大腸桿菌中，產(chǎn)生了具有以下序列的多肽MAWRHPQFGGGSSYSMQLASCVTLTLVLLVNSAPTSSSTSSSTAEAQQQQQQQQQQQQHLEQLLMDLQELLSRMENYRNLKLPRMLTFKFYLPKQATELKDLQCLEDELGPLRHVLDLTQSKSFQLEDAENFISNIRVTVVKLKGSDNTFECQFDDESATVVDFLRRWIAFCQSIISTSPQGSSGSGGGGSTAIAIAVALAGFATVAQATKK[SEQIDNO198]實(shí)施例10自身聚集的人IL-2構(gòu)建物自身聚集的人IL-2用表達(dá)下列核酸序列的合適表達(dá)系統(tǒng)來(lái)產(chǎn)生GGATCCGGCTCGAGTCCTACTTCAAGTTCTACAAAGAAAACACAGCTACAACTGGAGCATTTACTGCTGGATTTACAGATGATTTTGAATGGAATTAATAATTACAAGAATCCCAAACTCACCAGGATGCTCACATTTAAGTTTTACATGCCCAAGAAGGCCACAGAACTGAAACATCTTCAGTGTCTAGAAGAAGAACTCAAACCTCTGAAGGAAGTGCTAAATTTAGCTCAAAGCAAAAACTTTCACTTAAGACCCAGGGACTTAATCAGCAATATCAACGTAATAGTTCTGGAACTAAAGGGATCTGAAACAACATTCATGTGTGAATATGCTGATGAGACAGCAACCATTGTAGAATTTCTGAACAGATGGATTACCTTTTCTCAAAGCATCATCTCAACACTGACTGACTACAAGGACGATGACGACAAGTAATAA[SEQIDNO199]其中帶方框的核苷酸編碼N-SCE，有下劃線的核苷酸編碼間隔臂1，其中n＝0，正常字體的核苷酸編碼人IL-2，有雙劃線的核苷酸編碼間隔臂2，斜體字核苷酸編碼有助于純化的Flag標(biāo)記物，粗體核苷酸是一對(duì)串聯(lián)的翻譯終止密碼子。上述構(gòu)建物的表達(dá)，例如在大腸桿菌中，產(chǎn)生了具有以下序列的多肽MKKTAIAIAVALAGFATVAQAGSGSSPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLKEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLTGSSDYKDDDDK[SEQIDNO200]]實(shí)施例11自身聚集的鼠Fas-L構(gòu)建物自身聚集的鼠Fas-配體用表達(dá)下列核酸序列的合適表達(dá)系統(tǒng)來(lái)產(chǎn)生GGATCCGGTGGTGGTGGATCCGGCTCGAGTCAGCAGCCCATGAATTACCCATGTCCCCAGATCTTCTGGGTAGACAGCAGTGCCACTTCATCTTGGGCTCCTCCAGGGTCAGTTTTTCCCTGTCCATCTTGTGGGCCTAGAGGGCCGGACCAAAGGAGACCGCCACCTCCACCACCACCTGTGTCACCACTACCACCGCCATCACAACCACTCCCACTGCCGCCACTGACCCCTCTAAAGAAGAAGGACCACAACACAAATCTGTGGCTACCGGTGGTATTTTTCATGGTTCTGGTGGCTCTGGTTGGAATGGGATTAGGAATGTATCAGCTCTTCCACCTGCAGAAGGAACTGGCAGAACTCCGTGAGTTCACCAACCAAAGCCTTAAAGTATCATCTTTTGAAAAGCAAATAGCCAACCCCAGTACACCCTCTGAAAAAAAAGAGCCGAGGAGTGTGGCCCATTTAACAGGGAACCCCCACTCAAGGTCCATCCCTCTGGAATGGGAAGACACATATGGAACCGCTCTGATCTCTGGAGTGAAGTATAAGAAAGGTGGCCTTGTGATCAACGAAACTGGGTTGTACTTCGTGTATTCCAAAGTATACTTCCGGGGTCAGTCTTGCAACAACCAGCCCCTAAACCACAAGGTCTATATGAGGAACTCTAAGTATCCTGAGGATCTGGTGCTAATGGAGGAGAAGAGGTTGAACTACTGCACTACTGGACAGATATGGGCCCACAGCAGCTACCTGGGGGCAGTATTCAATCTTACCAGTGCTGACCATTTATATGTCAACATATCTCAACTCTCTCTGATCAATTTTGAGGAATCTAAGACCTTTTTCGGCTTGTATAAGCTTCATCATCATCATCATCATTAATAA[SEQIDNO201]其中帶方框的核苷酸編碼N-SCE，有下劃線的核苷酸編碼間隔臂1，其中n＝1，正常字體的核苷酸編碼鼠Fas-L，有雙劃線的核苷酸編碼間隔臂2，斜體字核苷酸編碼有助于純化的His標(biāo)記物，粗體核苷酸是一對(duì)串聯(lián)的翻譯終止密碼子。上述構(gòu)建物的表達(dá)，例如在大腸桿菌中，產(chǎn)生了具有以下序列的多肽MKKTAIALAVALAGFATVAQAGSGGGGSGSSQQPMNYPCPQIFWVDSSATSSWAPPGSVFPCPSCGPRGPDQRRPPPPPPPVSPLPPPSQPLPLPPLTPLKKKDHNTNLWLPVVFFMVLVALVGMGLGMYQLFHLQKELAELREFTNQSLKVSSFEKQIANPSTPSEKKEPRSVAHLTGNPHSRSIPLEWEDTYGTALISGVKYKKGGLVINETGLYFVYSKVYFRGQSCNNQPLNHKVYMRNSKYPEDLVLMEEKRLNYCTTGQIWAHSSYLGAVFNLTSADHLYVNISQLSLINFEESKTFFGLYKLGSSHHHHHH[SEQIDNO202]實(shí)施例12自身聚集的人Fas-L構(gòu)建物自身聚集的人Fas-配體用表達(dá)下列核酸序列的合適表達(dá)系統(tǒng)來(lái)產(chǎn)生ATGGCTTGGCGTCACCCGCAGTTCGGTGGTCAGCAGCCCTTCAATTACCCATATCCCCAGATCTACTGGGTGGACAGCAGTGCCAGCTCTCCCTGGGCCCCTCCAGGCACAGTTCTTCCCTGTCCAACCTCTGTGCCCAGAAGGCCTGGTCAAAGGAGGCCACCACCACCACCGCCACCGCCACCACTACCACCTCCGCCGCCGCCGCCACCACTGCCTCCACTACCGCTGCCACCCCTGAAGAAGAGAGGGAACCACAGCACAGGCCTGTGTCTCCTTGTGATGTTTTTCATGGTTCTGGTTGCCTTGGTAGGATTGGGCCTGGGGATGTTTCAGCTCTTCCACCTACAGAAGGAGCTGGCAGAACTCCGAGAGTCTACCAGCCAGATGCACACAGCATCATCTTTGGAGAAGCAAATAGGCCACCCCAGTCCACCCCCTGAAAAAAAGGAGCTGAGGAAAGTGGCCCATTTAACAGGCAAGTCCAACTCAAGGTCCATGCCTCTGGAATGGGAAGACACCTATGGAATTGTCCTGCTTTCTGGAGTGAAGTATAAGAAGGGTGGCCTTGTGATCAATGAAACTGGGCTGTACTTTGTATATTCCAAAGTATACTTCCGGGGTCAATCTTGCAACAACCTGCCCCTGAGCCACAAGGTCTACATGAGGAACTCTAAGTATCCCCAGGATCTGGTGATGATGGAGGGGAAGATGATGAGCTACTGCACTACTGGGCAGATGTGGGCCCGCAGCAGCTACCTGGGGGCAGTGTTCAATCTTACCAGTGCTGATCATTTATATGTCAACGTATCTGAGCTCTCTCTGGTCAATTTTGAGGAATCTCAGACGTTTTTCGGCTTATATAAGCTCGGCTCGAGTGGATCCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGATCC[SEQIDNO203]其中粗體核苷酸是翻譯起始密碼子，斜體字核苷酸編碼有助于純化的Strep標(biāo)記物，有雙劃線的核苷酸編碼間隔臂2，正常字體的核苷酸編碼人Fas-L，有下劃線的核苷酸編碼間隔臂3，其中n＝2，帶方框的核苷酸編碼SCE-C。上述構(gòu)建物的表達(dá)，例如在大腸桿菌中，產(chǎn)生了具有以下序列的多肽MAWRHPQFGGGSSQQPFNYPYPQIYWVDSSASSPWAPPGTVLPCPTSVPRRPGQRRPPPPPPPPPLPPPPPPPPLPPLPLPPLKKRGNHSTGLCLLVMFFMVLVALVGLGLGMFQLFHLQKELAELRESTSQMHTASSLEKQIGHPSPPPEKKELRKVAHLTGKSNSRSMPLEWEDTYGIVLLSGVKYKKGGLVINETGLYFVYSKVYFRGQSCNNLPLSHKVYMRNSKYPQDLVMMEGKMMSYCTTGQMWARSSYLGAVFNLTSADHLYVNVSELSLVNFEESQTFFGLYKLGSSGSGGGGSGGGGSTAIAIAVALAGFATVAQATKK[SEQIDNO204]實(shí)施例13鼠FasL和N-SCE和鼠IL-2和SCE-C來(lái)形成異-團(tuán)聚體用以下方法產(chǎn)生自身聚集的Fas-配體/IL-2異-團(tuán)聚體將含有實(shí)施例9和11所述的核酸構(gòu)建物的表達(dá)載體共同轉(zhuǎn)染入細(xì)胞中(例如大腸桿菌、CHO細(xì)胞等)，然后在鏈霉親和素柱和Ni-螯合柱上依次純化表達(dá)的多肽產(chǎn)物，以確保只有異-團(tuán)聚體被純化。在大腸桿菌中產(chǎn)生兩種重組蛋白。純化后，用超聲處理/吐溫20處理將已經(jīng)形成的N-SCE-鼠Fas-L和鼠IL-2-SCE-C的團(tuán)聚體斷裂，然后混合在一起以使其聚集。實(shí)施例14自身聚集的HEL構(gòu)建物自身聚集的HEL用表達(dá)下列核酸序列的合適表達(dá)系統(tǒng)來(lái)產(chǎn)生ATGGACTACAAGGACGATGACGACAAGAGGTCTTTGCTAATCTTGGTGCTTTGCTTCCTGCCCCTGGCTGCTCTGGGGAAAGTCTTTGGACGATGTGAGCTGGCAGCGGCTATGAAGCGTCACGGACTTGATAACTATCGGGGATACAGCCTGGGAAACTGGGTGTGTGTTGCAAAATTCGAGAGTAACTTCAACACCCAGGCTACAAACCGTAACACCGATGGGAGTACCGACTACGGAATCCTACAGATCAACAGCCGCTGGTGGTGCAACGATGGCAGGACCCCAGGCTCCAGGAACCTGTGCAACATCCCGTGCTCAGCCCTGCTGAGCTCAGACATAACAGCGAGCGTGAACTGCGCGAAGAAGATCGTCAGCGATGGAAACGGCATGAGCGCGTGGGTCGCCTGGCGCAACCGCTGCAAGGGTACCGACGTCCAGGCGTGGATCAGAGGCTGCCGGCTGGGCTCGAGTGGATCCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGTAGCGGTGGTGGTGGATCC[SEQIDNO205]其中粗體核苷酸翻譯終止密碼子，斜體字核苷酸編碼有助于純化的Flag標(biāo)記物，有雙劃線的核苷酸編碼間隔臂2，正常字體的核苷酸編碼HEL，有下劃線的核苷酸編碼間隔臂3，其中n＝5，帶方框的核苷酸編碼SCE-C。上述構(gòu)建物的表達(dá)，例如在大腸桿菌中，產(chǎn)生了具有以下序列的多肽MDYKDDDDKGSSRSLLILVLCFLPLAALGKVFGRCELAAAMKRHGLDNYRGYSLGNWVCVAKFESNFNTQATNRNTDGSTDYGILQINSRWWCNDGRTPGSRNLCNIPCSALLSSDITASVNCAKKIVSDGNGMSAWVAWRNRCKGTDVQAWIRGCRLGSSGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSTAIAIAVALAGFATVAQATKK[SEQIDNO206]實(shí)施例15自身聚集的鼠MCP-1構(gòu)建物自身聚集的鼠MCP-1用表達(dá)下列核酸序列的合適表達(dá)系統(tǒng)來(lái)產(chǎn)生ATGAAAAAGACAGCTATCGCGATTGCAGTGGCACTGGCTGGTTTCGCTACCGTAGCGCAGGCCGGATCCGGCTCGAGTAAGATTTCCACACTTCTATGCCTCCTGCTCATAGCTACCACCATCAGTCCTCAGGTATTGGCTGGACCAGATGCGGTGAGCACCCCAGTCACGTGCTGTTATAATGTTGTTAAGCAGAAGATTCACGTCCGGAAGCTGAAGAGCTACAGGAGAATCACAAGCAGCCAGTGTCCCCGGGAAGCTGTGATCTTCAGGACCATACTGGATAAGGAGATCTGTGCTGACCCCAAGGAGAAGTGGGTTAAGAATTCCATAAACCACTTGGATAAGACGTCTCGAACGGGCTCGAGTGCTTGGCGTCACCCGCAGTTCGGTGGTTAATAA[SEQIDNO211]其中帶方框的核苷酸編碼N-SCE，有下劃線的核苷酸編碼間隔臂1，其中n＝0，正常字體的核苷酸編碼鼠MCP-1，有雙劃線的核苷酸編碼間隔臂2，斜體字核苷酸編碼有助于純化的Strep標(biāo)記物，粗體核苷酸是一對(duì)串聯(lián)的翻譯終止密碼子。上述構(gòu)建物的表達(dá)，例如在大腸桿菌中，產(chǎn)生了具有以下序列的多肽MKKTAIAIAVALAGFATVAQAGSGSSKISTLLCLLLIATTISPQVLAGPDAVSTPVTCCYNVVKQKIHVRKLKSYRRIISSQCPREAVIFRTILDKEICADPKEKWVKNSINHLDKTSRTGSSAWRHPQFGG[SEQIDNO212]實(shí)施例16自身聚集的人MCP-1構(gòu)建物自身聚集的人MCP-1用表達(dá)下列核酸序列的合適表達(dá)系統(tǒng)來(lái)產(chǎn)生GGATCCGGCTCGAGTAAAGTCTCTGCCGCCCTTCTGTGCCTGCTGCTCATAGCAGCCACCTTCATTCCCCAAGGGCTCGCTCAGCCAGATGCAATCAATGCCCCAGTCACCTGCTGTTATAACTTCACCAATAGGAAGATCTCAGTGCAGAGGCTCGCGAGCTATAGAAGAATCACCAGCAGCAAGTGTCCCAAAGAAGCTGTGATCTTCAAGACCATTGTGGCCAAGGAGATCTGTGCTGACCCCAAGCAGAAGTGGGTTCAGGATTCCATGGACCACCTGGACAAGCAAACCCAAACTCCGAAGACTCATCATCATCATCATCATTAATAA[SEQIDNO213]其中帶方框的核苷酸編碼N-SCE，有下劃線的核苷酸編碼間隔臂1，其中n＝0，正常字體的核苷酸編碼人MCP-1，有雙劃線的核苷酸編碼間隔臂2，斜體字核苷酸編碼有助于純化的His標(biāo)記物，粗體核苷酸是翻譯終止密碼子。上述構(gòu)建物的表達(dá)，例如在大腸桿菌中，產(chǎn)生了具有以下序列的多肽MKKTAIAIAVALAGFATVAQAGSGSSKVSAALLCLLLIAATFIPQGLAQPDAINAPVTCCYNFTNRKISVQRLASYRRITSSKCPKEAVIFKTIVAKEICADPKQKWVQDSMDHLDKQTQTPKTGSSHHHHHH[SEQIDNO214]實(shí)施例17化學(xué)合成的嵌合肽構(gòu)建物化學(xué)合成的嵌合肽構(gòu)建物可用下列通式構(gòu)建1.和2.其中N-SCE2是KKTAIAIAVALAGFATVAQA[SEQIDNO215]；SCE-C如實(shí)施例2所定義；間隔臂1和3如實(shí)施例2所定義；和感興趣的肽例如可選自代謝性肽、細(xì)胞因子肽、來(lái)自細(xì)胞因子受體的肽、效應(yīng)肽和抗原性肽。實(shí)施例18合成的自身聚集的人ACTH嵌合肽自身聚集的人ACTH肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成GSGGGGSGSSSYSMEHFRWGKPVGKKRRPVKVYPNGAEDESAEAFPLEF[SEQIDNO216]其中帶方框的殘基是N-SCE2，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，正常字體的殘基是人ACTH肽。實(shí)施例19合成的自身聚集的鼠ACTH嵌合肽自身聚集的鼠ACTH肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成SYSMEHFRWGKPVGKKRRPVKVYPNVAENESAEAFPLEFGSSGS[SEQIDNO217]其中正常字體的殘基是鼠ACTH肽，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝0，帶方框的殘基是SCE-C。實(shí)施例20合成的自身聚集的α-MSH嵌合肽自身聚集的α-MSH肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成SYSMEHFRWGKPVGSSGSGGGGS[SEQIDNO218]其中正常字體的殘基是鼠ACTH肽，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，帶方框的殘基是SCE-C。實(shí)施例21合成的自身聚集的人β-MSH嵌合肽自身聚集的β-MSH肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成GSGSSAEKKDEGPYRMEHFRWGSPPKD[SEQIDNO219]其中帶方框的殘基是N-SCE2，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝0，正常字體的殘基是人β-MSH肽。實(shí)施例22合成的合成的自身聚集的人β-MSH嵌合肽自身聚集的β-MSH肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成AEKDDGPYRVEHFRWSNPPKDGSSGSGGGGS[SEQIDNO220]其中正常字體的殘基是鼠β-MSH肽，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，帶方框的殘基是SCE-C。實(shí)施例23合成的自身聚集的γ-MSH嵌合肽自身聚集的γ-MSH肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成GSGSSYVMGHFRWDRFG[SEQIDNO221]其中帶方框的殘基是N-SCE2，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝0，正常字體的殘基是人γ-MSH肽。實(shí)施例24合成的自身聚集的血管緊張素I嵌合肽自身聚集的血管緊張素I肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成GSGGGGSGSSDRVYIHPFHL[SEQIDNO222]其中帶方框的殘基是N-SCE2，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，正常字體的殘基血管緊張素I肽。實(shí)施例25合成的自身聚集的血管緊張素II嵌合肽自身聚集的血管緊張素II肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成DRVYIHPFGSSGSGGGGS[SEQIDNO223]其中正常字體的殘基血管緊張素III肽，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，帶方框的殘基是SCE-C。實(shí)施例25合成的自身聚集的血管緊張素III嵌合肽自身聚集的血管緊張素III肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成GSGGGGSGSSRVYIHPF[SEQIDNO224]其中帶方框的殘基是N-SCE2，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，正常字體的殘基血管緊張素III肽。實(shí)施例26合成的自身聚集的人GHRH嵌合肽I自身聚集的人生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成YFDAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRGSSGS[SEQIDNO225]其中正常字體的殘基是人GHRH肽，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝0，帶方框的殘基是SCE-C，其中GHRH肽第1位的Tyr被酰化，D異構(gòu)型第2位的Phe和第20位的Arg被酰胺化。實(shí)施例27合成的自身聚集的人GHRH嵌合肽II自身聚集的人生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESNQERGARARLGSSGS[SEQIDNO226]其中正常字體的殘基是人GHRH肽，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝0，帶方框的殘基是SCE-C。實(shí)施例28合成的自身聚集的鼠GHRH嵌合肽自身聚集的鼠生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成GSGSSHVDAIFTTNYRKLLSQLYARKVIQDIMNKQGERIQEQRARLS[SEQIDNO227]其中帶方框的殘基是N-SCE2，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝0，正常字體的殘基是鼠GHRH肽。實(shí)施例29合成的自身聚集的人IL-1β嵌合肽I自身聚集的人IL-1β肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成VQGEESNDKGSSGS[SEQIDNO228]其中正常字體的殘基是人IL-1β(aa163-171)肽，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝0，帶方框的殘基是SCE-C。實(shí)施例30合成的自身聚集的人IL-1β嵌合肽II自身聚集的人IL-1β肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成GSGGGGSGSSLKEKNLYLSCVLKDDKPTLQLESVDPKNYP[SEQIDNO229]其中帶方框的殘基是N-SCE2，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，正常字體的殘基是人IL-1β(aa178-207)肽。實(shí)施例31合成的自身聚集的人IL-2嵌合肽I自身聚集的人IL-2肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成GSGSSEYADETATIVEFL[SEQIDNO230]其中帶方框的殘基是N-SCE2，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝0，正常字體的殘基是來(lái)自人IL-2(126-138)的肽。實(shí)施例32合成的自身聚集的人IL-2嵌合肽II自身聚集的人IL-2肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成ILNGINNYKNPKLGSSGSGGGGS[SEQIDNO231]其中正常字體的殘基是來(lái)自人IL-2(44-56)的肽，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，帶方框的殘基是SCE-C。實(shí)施例33合成的自身聚集的人IL-2嵌合肽III自身聚集的人IL-2肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成GSGGGGSGSSLTFKFYMPKKA[SEQIDNO232]其中帶方框的殘基是N-SCE2，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，正常字體的殘基是來(lái)自人1L-2(60-70)的肽。實(shí)施例34合成的自身聚集的人TNF-α嵌合肽I自身聚集的人TNF-α肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成SPLAQAVRSSSRGSSGSGGGGS[SEQIDNO233]其中正常字體的殘基是來(lái)自人TNF-α(aa71-82)的肽，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，帶方框的殘基是SCE-C。實(shí)施例35合成的自身聚集的人TNF-α嵌合肽II自身聚集的人TNF-α肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成GSGSSDKPVAHVVANPQAEGQLQWLNRRANAL[SEQIDNO234]其中帶方框的殘基是N-SCE2，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝0，正常字體的殘基是來(lái)自TNF-α(10-36)的肽。實(shí)施例36合成的自身聚集的人TNF-α嵌合肽III自身聚集的人TNF-α肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成RRANALLANGVELRDGSSGSGGGGS[SEQIDNO235]其中正常字體的殘基是來(lái)自TNF-α(31-45)的肽，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，帶方框的殘基是SCE-C。實(shí)施例37合成的自身聚集的人Cys-BAFF-R嵌合肽I自身聚集的人Cys-BAFF受體肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成CLRGASSAEAPDGDKDAPEPLDKGSSGSGGGGS[SEQIDNO236]其中正常字體的殘基是來(lái)自人Cys-BAFF-R(aa108-129)的肽，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，帶方框的殘基是SCE-C。實(shí)施例38合成的自身聚集的人Cvs-BAFF-R嵌合肽II自身聚集的人Cys-BAFF受體肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成GSGGGGSGSSCHSVPVPATELGSTELVTTKTAGPE[SEQIDNO237]其中帶方框的殘基是N-SCE2，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，正常字體的殘基是來(lái)自人Cys-BAFF-R(aa159-183)的肽。實(shí)施例39合成的自身聚集的人P55-TNF-R嵌合肽自身聚集的人P55-TNF受體肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成GSGGGGSGSSLPQIENVKGTED[SEQIDNO238]其中帶方框的殘基是N-SCE2，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，正常字體的殘基是來(lái)自人P55-TNF-R的肽。實(shí)施例40合成的自身聚集的人P75-TNF-R嵌合肽自身聚集的人P75-TNF受體肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成SMAPGAVHLPQPDRVYIHPFGSSGSGGGGS[SEQIDNO239]其中正常字體的殘基是來(lái)自人P75-TNF-R的肽，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，帶方框的殘基是SCE-C。實(shí)施例41合成的自身聚集的IL-6-R嵌合肽自身聚集的人IL-6受體肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成TSLPVQDSSSVPGSSGSGGGGS[SEQIDNO240]其中正常字體的殘基是來(lái)自人IL-6R的肽，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，帶方框的殘基是SCE-C。實(shí)施例42合成的自身聚集的L-選擇蛋白嵌合肽自身聚集的人L-選擇蛋白肽根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成GSGGGGSGGGGSGSSCQKLDKSFSMIK[SEQIDNO241]其中帶方框的殘基是N-SCE2，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝2，正常字體的殘基是來(lái)自人L-選擇蛋白的肽。實(shí)施例43合成的自身聚集的MUC-1嵌合肽自身聚集的人MUC-1(Mucin-1)肽可用于制備腫瘤抗原疫苗，其根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成GSGGGGSGSSGVTSAPDTRPAPGSTAPPAH[SEQIDNO242]其中帶方框的殘基是N-SCE2，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，正常字體的殘基是人MUC-1肽。實(shí)施例44合成的自身聚集的卵白蛋白嵌合肽I自身聚集的卵白蛋白(OVA)肽可用于制備免疫增強(qiáng)組合物，其根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成ISQAVHAAHAEINEAGRGSSGSGGGGS[SEQIDNO243]其中正常字體的殘基是OVA(aa323-339)肽，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，帶方框的殘基是SCE-C。實(shí)施例45合成的自身聚集的卵白蛋白嵌合肽II自身聚集的卵白蛋白(OVA)肽可用于制備免疫增強(qiáng)組合物，其根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成GSGGGGSGSSSIINFEKL[SEQIDNO244]其中帶方框的殘基是N-SCE2，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，正常字體的殘基是OVA(aa257-264)肽。實(shí)施例46合成的自身聚集的HIVgp120嵌合肽I自身聚集的HIVgp120肽可用于制備免疫增強(qiáng)組合物，其根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成YNAKRKRIHIQRGPGRAFYTTKNIIGSSGS[SEQIDNO245]其中正常字體的殘基是來(lái)自HIVgp120的肽，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝0，帶方框的殘基是SCE-C。實(shí)施例47合成的自身聚集的HIVgp120嵌合肽II自身聚集的HIVgp120肽可用于制備免疫增強(qiáng)組合物，其根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)合成GSGSSNNTRKSIRIQRGPGRAFVTIGKIG[SEQIDNO246]其中帶方框的殘基是N-SCE2，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝0，正常字體的殘基是HIVgp120(aa307-331)肽。實(shí)施例48合成的自身聚集的HIVgp120嵌合肽III自身聚集的HIVgp120肽可用于制備免疫增強(qiáng)組合物，其根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成GSGGGGSGSSCGKIEPLGVAPTKAKRRVVQREKR[SEQIDNO247]其中帶方框的殘基是N-SCE2，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，正常字體的殘基是HIVgp120肽。實(shí)施例49合成的自身聚集的HIVgp41嵌合肽自身聚集的HIVgp41肽可用于制備免疫增強(qiáng)組合物，其根據(jù)下列氨基酸序列來(lái)化學(xué)合成GSGGGGSGSSRVTAIEKYLQDQARLNSWGCAFRQVCHTTVPWVNDS-NH2[SEQIDNO248]其中帶方框的殘基是N-SCE2，有下劃線的殘基是間隔臂1，其中n＝1，正常字體的殘基是HIVgp41肽。本文所引用的每份專利、專利申請(qǐng)和出版物的公開內(nèi)容均全部納入本文作為參考。本文引用的任何文獻(xiàn)均不應(yīng)被理解為承認(rèn)該文獻(xiàn)可作為本申請(qǐng)的“現(xiàn)有技術(shù)”。整篇說(shuō)明書的目的是為了描述本發(fā)明的較佳方案，而不是將本發(fā)明限制到任一方案或特征的具體組合。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，根據(jù)本文公開內(nèi)容，可對(duì)列舉的特定方案作各種修改和變化而不脫離本發(fā)明的范圍。所有這些修改和變化均被包括在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。序列表<110>西根控股有限公司(ScegenPtyLtd)(所有國(guó)家，除美國(guó))F.科恩特金(Koentgen，F(xiàn)rank)(僅美國(guó))<120>高分子量物質(zhì)及其用途<130>2385978<140>未給予<141>2003-05-31<150>USSN60/384878<151>2002-05-31<160>248<170>PatentInversion3.2<210>1<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>式1<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa沒有，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n約為1-50，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa疏水性的、小的、中性或堿性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為0-2，且其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Xaa是疏水性的、小的或極性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)..(5)<223>Xaa是疏水性的、小的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(8)..(8)<223>Xaa是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為4-6，且其中序列包含相同或不同的氨基酸殘基，所述殘基選自疏水性的、小的、極性或中性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(9)..(9)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(10)..(10)<223>Xaa是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為2-4，其中序列x1包含相同或不同的氨基酸殘基，所述殘基選自疏水性的、小的或極性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(11)..(11)<223>Xaa是疏水性的、小的、帶電荷或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Xaa是中性/極性、帶電荷的、疏水性的、或小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(13)..(13)<223>Xaa是任選的，當(dāng)其存在時(shí)，其選自小的或帶電荷的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(14)..(14)<223>Xaa不存在，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n約為1-50，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基<400>1XaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaa1510<210>2<211>3<212>PRT<213>人工序列<220><223>式2<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa不存在，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n約為1-15，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基，條件是第2位的Xaa也存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa不存在，或是疏水性的，帶電荷的，中性/極性或小的氨基酸殘基或其修飾形式，條件是第3位的Xaa也存在；<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為2-5，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基<400>2XaaXaaXaa1<210>3<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>式3<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa選自疏水性的、帶電荷的(典型的是堿性)、中性/極性或小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa選自小的或堿性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa選自帶電荷的(典型的是堿性)、中性/極性、疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Xaa選自帶電荷的(典型的是堿性)、中性/極性、疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)..(5)<223>Xaa選自帶電荷的(典型的是堿性)、中性/極性、疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式<400>3XaaXaaXaaXaaXaa15<210>4<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>式4<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa選自小的、疏水性的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa選自小的、疏水性的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式，或其不存在，條件是第3、4、5位的至少兩個(gè)Xaa存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa選自小的、疏水性的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式，或其不存在，條件是第2、4、5位的至少兩個(gè)Xaa存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Xaa選自小的或疏水性氨基酸殘基或其修飾形式，或其不存在，條件是第2、3、5位的至少兩個(gè)Xaa存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)..(5)<223>Xaa選自小的、疏水性的、堿性或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式，或其不存在，條件是第2、3、4位的至少兩個(gè)Xaa存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa選自小的或疏水性氨基酸殘基或其修飾形式<400>4XaaXaaXaaXaaXaaXaa15<210>5<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>式5<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa選自小的、疏水性的、或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa選自小的、疏水性的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式，或其不存在，條件是第3和4位的Xaa至少有一個(gè)存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa選自小的氨基酸殘基或其修飾形式，或其不存在，條件是第2和4位的Xaa至少有一個(gè)存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Xaa選自小的、疏水性的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式，或其不存在，條件是第2和3位的Xaa至少有一個(gè)存在<400>5XaaXaaXaaXaa1<210>6<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>式6<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa是小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa不存在，或是帶電荷的氨基酸殘基(典型的是堿性氨基酸殘基)或其修飾形式，條件是第1位的Xaa存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa不存在，或是帶電荷的氨基酸殘基(典型的是堿性氨基酸殘基)或其修飾形式，條件是第2位的Xaa存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Xaa不存在，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為1-15，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基，條件是第3位的Xaa存在<400>6XaaXaaXaaXaa1<210>7<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>式7<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa不存在，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為約1-15個(gè)殘基，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基，條件是第2位的Xaa存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa不存在，或是疏水性的、帶電荷的、中性/極性或小的氨基酸殘基或其修飾形式，條件是第3位的Xaa存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為2-5個(gè)殘基，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Xaa是疏水性的、小的、中性或堿性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)..(5)<223>Xaa具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為0-2個(gè)殘基，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基<220><221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa是疏水性的、小的或極性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Xaa是疏水性的、小的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(8)..(8)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(9)..(9)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(10)..(10)<223>Xaa是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為4-6個(gè)殘基，其中序列包含選自疏水性、小的、極性或中性氨基酸殘基或其修飾形式的相同或不同氨基酸殘基<220><221>MISC_FEATURE<222>(11)..(11)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Xaa是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為2-4個(gè)殘基，其中序列包含選自疏水性的、小的、或極性氨基酸殘基或其修飾形式的相同或不同氨基酸殘基<220><221>MISC_FEATURE<222>(13)..(13)<223>Xaa是疏水性的、小的、帶電荷的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(14)..(14)<223>Xaa是中性/極性、帶電荷的、疏水性的、或小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(15)..(15)<223>Xaa是任選的，當(dāng)其存在時(shí)，其選自小的或帶電荷的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(16)<223>Xaa不存在，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為1-50個(gè)氨基酸殘基，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基<400>7XaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaa151015<210>8<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>式8<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa不存在，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為1-5個(gè)氨基酸殘基，其中序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa是疏水性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa是小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Xaa是疏水性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)..(5)<223>Xaa選自疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(6)..(6)<223>Xaa是疏水性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(7)..(7)<223>Xaa是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為0-2個(gè)殘基，其中序列包含選自疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式的相同或不同氨基酸殘基<220><221>MISC_FEATURE<222>(8)..(8)<223>Xaa是小的或疏水性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(9)..(9)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(10)..(10)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(11)..(11)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Xaa是疏水性的、小的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(13)..(13)<223>Xaa是小的、疏水性的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(14)..(14)<223>Xaa是小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(15)..(15)<223>Xaa是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(16)<223>Xaa是小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(17)..(17)<223>Xaa是中性/極性、酸性或疏水性氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(18)..(18)<223>Xaa是小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(19)..(19)<223>Xaa不存在，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為1-20個(gè)氨基酸殘基，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基<400>8XaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaa151015XaaXaaXaa<210>9<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>式9<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa不存在，或是疏水性氨基酸殘基或其修飾形式，條件是第2位的Xaa也存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa不存在，或是帶電荷的氨基酸殘基，典型的是堿性氨基酸殘基，或其修飾形式，條件是第3位的Xaa也存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa不存在，或是帶電荷的氨基酸殘基，通常是堿性氨基酸殘基，或其修飾形式，條件是第4位的Xaa也存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(4)<223>Xaa不存在，或是選自小的、帶電荷的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式，條件是第5位的Xaa也存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)..(5)<223>Xaa不存在，或是選自小的或疏水性氨基酸殘基或其修飾形式<400>9XaaXaaXaaXaaXaa15<210>10<211>2<212>PRT<213>人工序列<220><223>式10<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa不存在，條件是第2位的Xaa存在，或選自疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa不存在，條件是第1位的Xaa存在，或其選自小的或疏水性氨基酸殘基或其修飾形式<400>10XaaXaa1<210>11<211>3<212>PRT<213>人工序列<220><223>式11<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)..(1)<223>Xaa是小的氨基酸殘基或其修飾形式<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>Xaa不存在，或是帶電荷的氨基酸殘基，典型的是堿性氨基酸殘基，或其修飾形式，條件是第1位的Xaa存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)..(3)<223>Xaa不存在，或是帶電荷的氨基酸殘基，典型的是堿性氨基酸殘基，或其修飾形式，條件是第2位的Xaa存在<400>11XaaXaaXaa1<210>12<211>34<212>PRT<213>百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)<400>12MetAsnMetSerLeuSerArgIleValLysAlaAlaProLeuArgArg151015ThrThrLeuAlaMetAlaLeuGlyAlaLeuGlyAlaAlaProAlaAla202530HisAla<210>13<211>22<212>PRT<213>砂眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)<400>13MetLysLysLeuLeuLysSerValLeuValPheAlaAlaLeuSerSer151015AlaSerSerLeuGlnAla20<210>14<211>22<212>PRT<213>鸚鵡熱衣原體(Chlamydophilapsittaci)<400>14MetLysLysLeuLeuLysSerAlaLeuLeuPheAlaAlaThrGlySer151015AlaLeuSerLeuGlnAla20<210>15<211>20<212>PRT<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>15MetIleLysLysAlaSerLeuLeuThrAlaCysSerValThrAlaPhe151015SerAlaTrpAla20<210>16<211>21<212>PRT<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>16MetLysValLysValLeuSerLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAla20<210>17<211>22<212>PRT<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>17MetMetLysArgAsnIleLeuAlaValIleValProAlaLeuLeuVal151015AlaGlyThrAlaAsnAla20<210>18<211>27<212>PRT<213>陰溝腸桿菌(Enterobactercloacae)<400>18MetLysLysIleAlaCysLeuSerAlaLeuAlaAlaValLeuAlaVal151015SerAlaGlyThrAlaValAlaAlaThrSerThr2025<210>19<211>24<212>PRT<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>19MetLysLysThrAsnMetAlaLeuAlaLeuLeuValAlaPheSerVal151015ThrGlyCysAlaAsnThrAspIle20<210>20<211>23<212>PRT<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>20MetAsnLysPheValLysSerLeuLeuValAlaGlySerValAlaAla151015LeuAlaAlaCysSerSerSer20<210>21<211>22<212>PRT<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>21MetLysLysPheAsnGlnSerLeuLeuAlaThrAlaMetLeuLeuAla151015AlaGlyGlyAlaAsnAla20<210>22<211>20<212>PRT<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>22MetLysLysThrLeuAlaAlaLeuIleValGlyAlaPheAlaAlaSer151015AlaAlaAsnAla20<210>23<211>22<212>PRT<213>淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)<400>23MetLysLysSerLeuIleAlaLeuThrLeuAlaAlaLeuProValAla151015AlaMetAlaAspValThr20<210>24<211>24<212>PRT<213>銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)<400>24MetAsnAsnValLeuLysPheSerAlaLeuAlaLeuAlaAlaValLeu151015AlaThrGlyCysSerSerHisSer20<210>25<211>24<212>PRT<213>銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)<400>25MetLysLeuLysAsnThrLeuGlyValValIleGlySerLeuValAla151015AlaSerAlaMetAsnAlaPheAla20<210>26<211>25<212>PRT<213>粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratiamarcescens)<400>26MetAsnArgThrLysLeuValLeuGlyAlaValIleLeuGlySerHis151015SerAlaGlyCysSerSerAsnAlaLys2025<210>27<211>27<212>PRT<213>粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratiamarcescens)<400>27MetIleLeuAsnLysArgLeuLysLeuAlaTyrCysValPheLeuGly151015CysTyrGlyLeuSerIleHisSerSerLeuAla2025<210>28<211>21<212>PRT<213>傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphimurium)<400>28MetLysValLysValLeuSerLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAla20<210>29<211>20<212>PRT<213>傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphimurium)<400>29MetLysLysTrpLeuLeuAlaAlaGlyLeuGlyLeuAlaMetValThr151015SerAlaGlnAla20<210>30<211>22<212>PRT<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>30MetAsnLysLysIleHisSerLeuAlaLeuLeuValAsnLeuGlyIle151015TyrGlyValAlaGlnAla20<210>31<211>21<212>PRT<213>pINIIIompA3克隆載體<400>31MetLysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAla20<210>32<211>25<212>PRT<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>32MetMetIleThrLeuArgLysLeuProLeuAlaValAlaValAlaAla151015GlyValMetSerAlaGlnAlaMetAla2025<210>33<211>26<212>PRT<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>33MetLysIleLysThrGlyAlaArgIleLeuAlaLeuSerAlaLeuThr151015ThrMetMetPheSerAlaSerAlaLeuAla2025<210>34<211>32<212>PRT<213>腦膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)<400>34LysProSerLeuLeuPheSerSerLeuLeuPheSerSerLeuLeuPhe151015SerSerLeuLeuPheSerSerLeuLeuPheSerSerAlaAlaGlnAla202530<210>35<211>26<212>PRT<213>腦膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)<400>35LysAsnLeuLeuPheSerSerLeuLeuPheSerSerLeuLeuPheSer151015SerLeuLeuPheSerSerAlaAlaGlnAla2025<210>36<211>21<212>PRT<213>淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)<400>36MetLysAlaTyrLeuAlaLeuIleSerAlaAlaValIleGlyLeuAla151015AlaCysSerGlnGlu20<210>37<211>25<212>PRT<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>37MetLeuAsnLysLysPheLysLeuAsnPheIleAlaLeuThrValAla151015TyrAlaLeuThrProTyrThrGluAla2025<210>38<211>21<212>PRT<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>38MetLysValLysValLeuSerLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAla20<210>39<211>16<212>PRT<213>Ralstoniasolanacearum<400>39MetAlaAlaAlaLeuLeuLeuTrpThrAlaGlyThrValCysAlaAla151015<210>40<211>23<212>PRT<213>桔色鏈霉菌(StreptomycescoelicolorA3(2))<400>40MetHisAsnSerArgValAlaValLeuLeuThrThrSerValLeuThr151015AlaAlaSerValGlyValSer20<210>41<211>22<212>PRT<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>41MetMetLysArgAsnIleLeuAlaValIleValProAlaLeuLeuVal151015AlaGlyThrAlaAsnAla20<210>42<211>22<212>PRT<213>馬爾他布魯氏菌(BrucellamelitensisbiovarAbortus)<400>42MetAsnIleLysSerLeuLeuLeuGlySerAlaAlaAlaLeuValAla151015AlaSerGlyAlaGlnAla20<210>43<211>27<212>PRT<213>淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)<400>43MetLysAlaLysArgPheLysIleAsnAlaIleSerLeuSerIlePhe151015LeuAlaTyrAlaLeuThrProTyrSerGluAla2025<210>44<211>25<212>PRT<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>44MetMetIleThrLeuArgLysLeuProLeuAlaValAlaValAlaAla151015GlyValMetSerAlaGlnAlaMetAla2025<210>45<211>25<212>PRT<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>45MetLysLysThrValPheArgLeuAsnPheLeuThrAlaCysIleSer151015LeuGlyIleValSerGlnAlaTrpAla2025<210>46<211>25<212>PRT<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>46MetLysLysThrValPheArgLeuAsnPheLeuThrAlaCysValSer151015LeuGlyIleAlaSerGlnAlaTrpAla2025<210>47<211>22<212>PRT<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>47MetMetLysArgAsnIleLeuAlaValIleValProAlaLeuLeuVal151015AlaGlyThrAlaAsnAla20<210>48<211>21<212>PRT<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>48MetLysValLysValLeuSerLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAla20<210>49<211>26<212>PRT<213>蚜蟲巴克納氏菌(Buchneraaphidicola)(Acyrthosiphonpisum)<400>49MetThrAsnArgLysSerLeuAlaMetValIleProMetLeuLeuAla151015AlaSerAsnGlyValAsnAlaLeuGluVal2025<210>50<211>21<212>PRT<213>傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphimurium)<400>50MetLysValLysValLeuSerLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAla20<210>51<211>23<212>PRT<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>51MetLysLysSerThrLeuAlaLeuValValMetGlyIleValAlaSer151015AlaSerValGlnAlaAlaGlu20<210>52<211>23<212>PRT<213>噬菌體PA-2<400>52MetLysLysLeuThrValAlaIleSerAlaValAlaAlaSerValLeu151015MetAlaMetSerAlaGlnAla20<210>53<211>21<212>PRT<213>傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphimurium)<400>53MetLysLeuLysLeuValAlaValAlaValThrSerLeuLeuAlaAla151015GlyValValAsnAla20<210>54<211>22<212>PRT<213>豬霍亂沙門氏菌傷寒血清型(Salmonellaentericasubsp.entericaserovarTyphi)<400>54MetLysArgLysValLeuAlaLeuValIleProAlaLeuLeuAlaAla151015GlyAlaAlaHisAlaAla20<210>55<211>22<212>PRT<213>豬霍亂沙門氏菌傷寒血清型(Salmonellaentericasubsp.entericaserovarTyphi)<400>55MetAsnArgLysValLeuAlaLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAlaAla20<210>56<211>22<212>PRT<213>豬霍亂沙門氏菌傷寒血清型(Salmonellaentericasubsp.entericaserovarTyphi)<400>56MetLysValLysValLeuSerLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAlaAla20<210>57<211>22<212>PRT<213>傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphi)<400>57MetMetLysArgLysIleLeuAlaAlaValIleProAlaLeuLeuAla151015AlaAlaThrAlaAsnAla20<210>58<211>23<212>PRT<213>傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphi)<400>58MetAsnLysSerThrLeuAlaIleValValSerIleIleAlaSerAla151015SerValHisAlaAlaGluVal20<210>59<211>22<212>PRT<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)O157H7EDL933<400>59MetLysValLysValLeuSerLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAlaAla20<210>60<211>22<212>PRT<213>鼠疫耶爾森氏菌(Yersiniapestis)<400>60MetLysArgAsnIleLeuAlaIleLeuIleProThrLeuLeuValAla151015ThrThrSerHisAlaAla20<210>61<211>25<212>PRT<213>鼠疫耶爾森氏菌(Yersiniapestis)<400>61MetIleThrMetLysLeuArgValLeuSerPheIleIleProAlaLeu151015LeuValAlaGlySerAlaSerAlaAla2025<210>62<211>23<212>PRT<213>鼠疫耶爾森氏菌(Yersiniapestis)<400>62MetMetLysArgAsnIleLeuAlaValValIleProAlaLeuLeuAla151015AlaGlyAlaAlaAsnAlaAla20<210>63<211>23<212>PRT<213>豬霍亂沙門氏菌傷寒血清型(Salmonellaentericasubsp.entericaserovarTyphi)<400>63MetMetLysArgLysIleLeuAlaAlaValIleProAlaLeuLeuAla151015AlaAlaThrAlaAsnAlaAla20<210>64<211>21<212>PRT<213>傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphi)<400>64MetLysArgLysValLeuAlaLeuValIleProAlaLeuLeuAlaAla151015GlyAlaAlaHisAla20<210>65<211>21<212>PRT<213>傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphi)<400>65MetAsnArgLysValLeuAlaLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAla20<210>66<211>23<212>PRT<213>傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphi)<400>66MetLysValLysValLeuSerLeuLeuValProAlaLeuLeuValAla151015GlyAlaAlaAsnAlaAlaGlu20<210>67<211>22<212>PRT<213>肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)<400>67MetLysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaAla20<210>68<211>22<212>PRT<213>傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphimurium)<400>68MetLysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaAla20<210>69<211>22<212>PRT<213>產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacteraerogenes)<400>69MetLysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaAla20<210>70<211>22<212>PRT<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>70MetLysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaAla20<210>71<211>22<212>PRT<213>痢疾志賀氏菌(Shigelladysenteriae)<400>71MetLysLysThrAlaIleAlaIleThrValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaAla20<210>72<211>22<212>PRT<213>粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratiamarcescens)<400>72MetLysLysThrAlaIleAlaLeuAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaAla20<210>73<211>22<212>PRT<213>胡蘿卜軟腐歐文氏菌(Pectobacteriumcarotovorum)<400>73MetLysLysThrAlaIleGlyLeuAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaAla20<210>74<211>22<212>PRT<213>鼠疫耶爾森氏菌(Yersiniapestis)<400>74MetLysLysThrAlaIleAlaLeuAlaValAlaLeuValGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaAla20<210>75<211>22<212>PRT<213>多殺巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida)<400>75MetLysLysThrAlaIleAlaLeuThrIleValAlaLeuAlaValAla151015SerValAlaGlnAlaAla20<210>76<211>22<212>PRT<213>巴克納氏菌屬(Buchnerasp.APS)<400>76MetLysLysArgAlaLeuAlaIleAlaPheLeuLeuAlaSerLeuIle151015ProSerAlaAlaGlnAla20<210>77<211>25<212>PRT<213>杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)<400>77MetLysLysThrLeuValThrLeuAlaValLeuSerAlaThrAlaVal151015AlaThrAlaAlaProGlnAlaAspThr2025<210>78<211>22<212>PRT<213>嗜血菌屬(Haemophilussp.)<400>78MetLysLysThrAlaIleThrLeuValValAlaGlyLeuAlaAlaAla151015SerIleAlaGlnAlaAla20<210>79<211>27<212>PRT<213>枯草芽孢桿菌(Bacillussubtilis)<400>79MetLysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAla151015ThrValAlaGlnAlaGlyIleProSerSerThr2025<210>80<211>25<212>PRT<213>杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)<400>80MetLysLysThrLeuValThrLeuSerValLeuSerAlaThrSerAla151015AlaPheAlaAlaProAspAlaAsnThr2025<210>81<211>22<212>PRT<213>弧菌屬(Vibriosp.)<400>81MetLysLysGlnThrLeuAlaLeuTrpValGlyLeuValLeuAlaGly151015GlnAlaSerMetAlaLeu20<210>82<211>22<212>PRT<213>流感嗜血菌(HaemophilusinfluenzaeRd)<400>82MetLysLysThrAlaIleAlaLeuValValAlaGlyLeuAlaAlaAla151015SerValAlaGlnAlaAla20<210>83<211>22<212>PRT<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>83MetLysLysThrAlaIleAlaLeuValValAlaGlyLeuAlaAlaAla151015SerValAlaGlnAlaAla20<210>84<211>22<212>PRT<213>多殺巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida)<400>84MetLysLysThrAlaIleAlaLeuThrIleAlaAlaLeuAlaAlaAla151015SerValAlaGlnAlaAla20<210>85<211>25<212>PRT<213>Mannheimiahaemolytica<400>85MetLysLysThrLeuValAlaLeuAlaValLeuSerAlaAlaAlaVal151015AlaGlnAlaAlaProGlnAlaAsnThr2025<210>86<211>24<212>PRT<213>苜蓿中華根瘤菌(Sinorhizobiummeliloti)<400>86ThrAlaIleSerValGlyValAlaLeuThrGlyMetAlaGlyMetAla151015PheAlaAspProTrpLysAspGlu20<210>87<211>22<212>PRT<213>伴放線放線桿菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)<400>87MetLysArgThrAlaIleAlaLeuAlaIleAlaGlyLeuAlaAlaAla151015ThrValAlaGlnAlaAla20<210>88<211>22<212>PRT<213>人工序列<220><223>美國(guó)專利No.5,284,768中公開的信號(hào)肽<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)..(2)<223>X＝M和K之間的鍵，或選自遺傳密碼的20種氨基酸的氨基酸，或含有2、3、或4個(gè)氨基酸的肽，每個(gè)氨基酸獨(dú)立選自20種氨基酸<400>88MetXaaLysSerThrLeuLeuLeuLeuPheLeuLeuLeuCysLeuPro151015SerTrpAsnAlaGlyAla20<210>89<211>22<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列，美國(guó)專利No.5,712,114-1<400>89MetPheSerPheValAspLeuArgLeuLeuLeuLeuLeuAlaAlaThr151015AlaLeuLeuThrHisGly20<210>90<211>22<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列，美國(guó)專利No.5,712,114-2<400>90MetIleArgLeuGlyAlaGlnSerLeuValLeuLeuThrLeuLeuVal151015AlaAlaValLeuArgCys20<210>91<211>102<212>DNA<213>百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)<400>91atgaacatgtctctgtcacgcattgtcaaggcggcgcccctgcgccgcaccacgctggcc60atggcgctgggcgcgctgggcgccgccccggcggcgcatgcc102<210>92<211>66<212>DNA<213>砂眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)<400>92atgaaaaaactcttgaaatcggtattagtgtttgccgctttgagttctgcttcctccttg60caagct66<210>93<211>66<212>DNA<213>鸚鵡熱衣原體(Chlamydiapsittaci)<400>93atgaaaaaactcttgaaatcggcattattgtttgccgctacgggttccgctctctcctta60caagcc66<210>94<211>60<212>DNA<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>94atgattaaaaaagcttccctgctgacggcgtgttccgtcacggcattttccgcttgggca60<210>95<211>63<212>DNA<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>95atgaaagttaaagtactgtccctcctggtcccagctctgctggtagcaggcgcagcaaac60gct63<210>96<211>66<212>DNA<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>96atgatgaagcgcaatattctggcagtgatcgtccctgctctgttagtagcaggtactgca60aacgct66<210>97<211>81<212>DNA<213>陰溝腸桿菌(Enterobactercloacae)<400>97atgaaaaaaattgcatgtctttcagcactggcagctgttctggctgtttccgcaggtacc60gctgtagcggcaacttctact81<210>98<211>72<212>DNA<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>98atgaaaaaaacaaatatggcattagcactgttagttgcttttagtgtaactggttgtgca60aatactgatatt72<210>99<211>69<212>DNA<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>99atgaacaaatttgttaaatcattattagttgcaggttctgtagctgcattagcagcttgt60agttcatct69<210>100<211>66<212>DNA<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>100atgaaaaaatttaatcaatctctattagcaactgcaatgttgttggctgcaggtggtgca60aatgcg66<210>101<211>60<212>DNA<213>流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)<400>101atgaaaaaaacacttgcagcattaatcgttggtgcattcgcagcttcagcagcaaacgca60<210>102<211>66<212>DNA<213>淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)<400>102atgaaaaaatccctgattgccctgactttggcagcccttcctgttgcagcaatggctgac60gttacc66<210>103<211>72<212>DNA<213>銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)<400>103atgaacaacgttctgaaattctctgctctggctctggctgctgttctggccaccggttgc60agcagccactcc72<210>104<211>72<212>DNA<213>銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)<400>104atgaaactgaagaacaccttaggcgttgtcatcggctcgctggttgccgcttcggcaatg60aacgccttcgcc72<210>105<211>75<212>DNA<213>粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratiamarcescens)<400>105atgaatcgtactaaactggtactgggcgcggtaatccttggttcccactctgctggctgc60tctagcaacgctaaa75<210>106<211>81<212>DNA<213>粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratiamarcescens)<400>106atgatacttaataaaagattgaagttagcgtattgcgtttttctgggttgttatggctta60tccattcattcttctcttgcc81<210>107<211>63<212>DNA<213>傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphi)<400>107atgaaagttaaagtactgtccctcctggtaccagctctgctggtggcgggcgcagcgaat60gcg63<210>108<211>60<212>DNA<213>傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphimurium)<400>108gtgaaaaagtggttattagctgcaggtcttggtttggcgatggtaacgtccgcacaggct60<210>109<211>66<212>DNA<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>109atgaacaagaagattcattccctggccttgttggtcaatctggggatttatggggtagcg60caggca66<210>110<211>63<212>DNA<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>110atgaaaaagacagctatcgcgattgcagtggcactggctggtttcgctaccgtagcgcag60gcc63<210>111<211>75<212>DNA<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>111atgatgattactctgcgcaaacttcctctggcggttgccgtcgcagcgggcgtaatgtct60gctcaggcaatggct75<210>112<211>78<212>DNA<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>112atgaaaataaaaacaggtgcacgcatcctcgcattatccgcattaacgacgatgatgttt60tccgcctcggctctcgcc78<210>113<211>98<212>DNA<213>腦膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)<400>113aaaaaccttctcttctcttctcttctcttctcttctcttctcttctcttctcttctcttc60tcttctcttctcttctcttctcttccgcagcgcaggcg98<210>114<211>78<212>DNA<213>腦膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)<400>114aaaaaccttctcttctcttctcttctcttctcttctcttctcttctcttctcttctcttc60tcttccgcagcgcaggcg78<210>115<211>48<212>DNA<213>Ralstoniasolanacearum<400>115atggccgccgcgctgctgctatggacggcaggcacggtctgcgccgcg48<210>116<211>69<212>DNA<213>桔色鏈霉菌(Streptomycescoelicolor)<400>116atgcacaacagccgcgtcgcagtgctcctcacgacgtccgtactgacggccgcaagcgtt60ggcgtgagc69<210>117<211>66<212>DNA<213>馬爾他布魯氏菌(Brucellamelitensis)<400>117atgaacatcaagagccttctccttggctccgctgcagctctggttgcagcttccggcgct60caggct66<210>118<211>66<212>DNA<213>腸沙門氏菌(Salmonellaenterica)<400>118atgaaaagaaaagtattggcacttgtcatcccggctctgctggctgctggcgcagcacac60gccgct66<210>119<211>66<212>DNA<213>腸沙門氏菌(Salmonellaenterica)<400>119atgaacagaaaagttctggcactgcttgtcccggcgttattagtggcaggcgcagcaaat60gcggct66<210>120<211>66<212>DNA<213>腸沙門氏菌(Salmonellaenterica)<400>120atgaaagttaaagtactgtccctcctggtaccagctctgctggtggcgggcgcagcgaat60gcggct66<210>121<211>66<212>DNA<213>大腸桿菌(Escherichiacoli)<400>121atgaaagttaaagtactgtccctcctggtcccagctctgctggtagcaggcgcagcaaac60gctgct66<210>122<211>66<212>DNA<213>傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphimurium)<400>122atgaaaaagacagctatcgcgattgcagtggcactggctggtttcgctaccgtagcgcag60gccgct66<210>123<211>66<212>DNA<213>產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacteraerogenes)<400>123atgaaaaagacagctatcgcgattgcagtggcactggctggcttcgctaccgtagcgcag60gccgct66<210>124<211>66<212>DNA<213>胡蘿卜軟腐歐文氏菌(Erwiniacarotovora)<400>124atgaaaaaaaccgcgatcggtctggctgtcgcgctggctggtttcgctactgtggctcaa60gctgcg66<210>125<211>66<212>DNA<213>多殺巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida)<400>125atgaaaaaaacagcaattgcattgactatcgttgcactagccgtggcttcagttgcacaa60gctgca66<210>126<211>75<212>DNA<213>杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)<400>126atgaaaaaaacattagttacattagctgtattatcagcaacagctgtagcgactgctgcg60ccacaagcggatact75<210>127<211>66<212>DNA<213>嗜血菌屬(Haemophilussp.)<400>127atgaaaaaaactgcaatcacattagtagttgctggtttagcagcagcttcaatagctcaa60gcagct66<210>128<211>75<212>DNA<213>杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)<400>128atgaaaaaaacattagtcacattatccgtattatctgctacaagcgcagcatttgctgca60ccagatgccaatacc75<210>129<211>84<212>DNA<213>弧菌屬(Vibriosp.)<400>129atgaaaaaacagatgagaatgaaaaaacagactttagccctgtgggtagg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etGluHisPheArgTrpGlySerProProLysAsp354045<210>220<211>52<212>PRT<213>人工序列<220><223>鼠betaMSH嵌合肽<400>220AlaGluLysAspAspGlyProTyrArgValGluHisPheArgTrpSer151015AsnProProLysAspGlySerSerGlySerGlyGlyGlyGlySerThr202530AlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThrValAlaGln354045AlaThrLysLys50<210>221<211>37<212>PRT<213>人工序列<220><223>人gammaMSH嵌合肽<400>221LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlySerSerTyrValMetGlyHisPheArg202530TrpAspArgPheGly35<210>222<211>40<212>PRT<213>人工序列<220><223>人血管緊張肽I嵌合肽<400>222LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlySerSerAspArg202530ValTyrIleHisProPheHisLeu3540<210>223<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人血管緊張肽II嵌合肽<400>223AspArgValTyrIleHisProPheGlySerSerGlySerGlyGlyGly151015GlySerThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr202530ValAlaGlnAlaThrLysLys35<210>224<211>37<212>PRT<213>人工序列<220><223>人血管緊張肽III嵌合肽<400>224LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlySerSerArgVal202530TyrIleHisProPhe35<210>225<211>55<212>PRT<213>人工序列<220><223>人GHRH嵌合肽I<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>ACETYLATION<220><221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>AMIDATION<400>225TyrPheAspAlaIlePheThrAsnSerTyrArgLysValLeuGlyGln151015LeuSerAlaArgLysLeuLeuGlnAspIleMetSerArgGlySerSer202530GlySerThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr354045ValAlaGlnAlaThrLysLys5055<210>226<211>70<212>PRT<213>人工序列<220><223>人GHRH嵌合肽II<400>226TyrAlaAspAlaIlePheThrAsnSerTyrArgLysValLeuGlyGln151015LeuSerAlaArgLysLeuLeuGlnAspIleMetSerArgGlnGlnGly202530GluSerAsnGlnGluArgGlyAlaArgAlaArgLeuGlySerSerGly354045SerThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThrVal505560AlaGlnAlaThrLysLys6570<210>227<211>67<212>PRT<213>人工序列<220><223>鼠GHRH嵌合肽<400>227LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlySerSerHisValAspAlaIlePheThr202530ThrAsnTyrArgLysLeuLeuSerGlnLeuTyrAlaArgLysValIle354045GlnAspIleMetAsnLysGlnGlyGluArgIleGlnGluGlnArgAla505560ArgLeuSer65<210>228<211>35<212>PRT<213>人工序列<220><223>人IL-1beta嵌合肽I<400>228ValGlnGlyGluGluSerAsnAspLysGlySerSerGlySerThrAla151015IleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThrValAlaGlnAla202530ThrLysLys35<210>229<211>60<212>PRT<213>人工序列<220><223>人IL-1beta嵌合肽II<400>229LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlySerSerLeuLys202530GluLysAsnLeuTyrLeuSerCysValLeuLysAspAspLysProThr354045LeuGlnLeuGluSerValAspProLysAsnTyrPro505560<210>230<211>38<212>PRT<213>人工序列<220><223>人IL-2嵌合肽I<400>230LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlySerSerGluTyrAlaAspGluThrAla202530ThrIleValGluPheLeu35<210>231<211>44<212>PRT<213>人工序列<220><223>人IL-2嵌合肽II<400>231IleLeuAsnGlyIleAsnAsnTyrLysAsnProLysLeuGlySerSer151015GlySerGlyGlyGlyGlySerThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeu202530AlaGlyPheAlaThrValAlaGlnAlaThrLysLys3540<210>232<211>41<212>PRT<213>人工序列<220><223>人IL-2嵌合肽III<400>232LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlySerSerLeuThr202530PheLysPheTyrMetProLysLysAla3540<210>233<211>43<212>PRT<213>人工序列<220><223>人TNF-α嵌合肽I<400>233SerProLeuAlaGlnAlaValArgSerSerSerArgGlySerSerGly151015SerGlyGlyGlyGlySerThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAla202530GlyPheAlaThrValAlaGlnAlaThrLysLys3540<210>234<211>52<212>PRT<213>人工序列<220><223>人TNF-α嵌合肽II<400>234LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlySerSerAspLysProValAlaHisVal202530ValAlaAsnProGlnAlaGluGlyGlnLeuGlnTrpLeuAsnArgArg354045AlaAsnAlaLeu50<210>235<211>46<212>PRT<213>人工序列<220><223>人TNF-α嵌合肽III<400>235ArgArgAlaAsnAlaLeuLeuAlaAsnGlyValGluLeuArgAspGly151015SerSerGlySerGlyGlyGlyGlySerThrAlaIleAlaIleAlaVal202530AlaLeuAlaGlyPheAlaThrValAlaGlnAlaThrLysLys354045<210>236<211>54<212>PRT<213>人工序列<220><223>人Cys-BAFF-R嵌合肽I<400>236CysLeuArgGlyAlaSerSerAlaGluAlaProAspGlyAspLysAsp151015AlaProGluProLeuAspLysGlySerSerGlySerGlyGlyGlyGly202530SerThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThrVal354045AlaGlnAlaThrLysLys50<210>237<211>56<212>PRT<213>人工序列<220><223>人Cys-BAFF-R嵌合肽II<400>237LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlySerSerCysHis202530SerValProValProAlaThrGluLeuGlySerThrGluLeuValThr354045ThrLysThrAlaGlyProGluGln5055<210>238<211>42<212>PRT<213>人工序列<220><223>人P55-TNF-R嵌合肽<400>238LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlySerSerLeuPro202530GlnIleGluAsnValLysGlyThrGluAsp3540<210>239<211>51<212>PRT<213>人工序列<220><223>人P75-TNF-R嵌合肽<400>239SerMetAlaProGlyAlaValHisLeuProGlnProAspArgValTyr151015IleHisProPheGlySerSerGlySerGlyGlyGlyGlySerThrAla202530IleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThrValAlaGlnAla354045ThrLysLys50<210>240<211>43<212>PRT<213>人工序列<220><223>人IL-6-R嵌合肽<400>240ThrSerLeuProValGlnAspSerSerSerValProGlySerSerGly151015SerGlyGlyGlyGlySerThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAla202530GlyPheAlaThrValAlaGlnAlaThrLysLys3540<210>241<211>47<212>PRT<213>人工序列<220><223>L-選擇蛋白嵌合肽<400>241LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlyGlyGlyGlySer202530GlySerSerCysGlnLysLeuAspLysSerPheSerMetIleLys354045<210>242<211>50<212>PRT<213>人工序列<220><223>MUC-1嵌合肽<400>242LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlySerSerGlyVal202530ThrSerAlaProAspThrArgProAlaProGlySerThrAlaProPro354045AlaHis50<210>243<211>48<212>PRT<213>人工序列<220><223>卵白蛋白嵌合肽I<400>243IleSerGlnAlaValHisAlaAlaHisAlaGluIleAsnGluAlaGly151015ArgGlySerSerGlySerGlyGlyGlyGlySerThrAlaIleAlaIle202530AlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThrValAlaGlnAlaThrLysLys354045<210>244<211>38<212>PRT<213>人工序列<220><223>卵白蛋白嵌合肽II<400>244LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlySerSerSerIle202530IleAsnPheGluLysLeu35<210>245<211>51<212>PRT<213>人工序列<220><223>HIVgp120嵌合肽I<400>245TyrAsnAlaLysArgLysArgIleHisIleGlnArgGlyProGlyArg151015AlaPheTyrThrThrLysAsnIleIleGlySerSerGlySerThrAla202530IleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThrValAlaGlnAla354045ThrLysLys50<210>246<211>49<212>PRT<213>人工序列<220><223>HIVgp120嵌合肽II<400>246LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlySerSerAsnAsnThrArgLysSerIle202530ArgIleGlnArgGlyProGlyArgAlaPheValThrIleGlyLysIle354045Gly<210>247<211>54<212>PRT<213>人工序列<220><223>HIVgp120嵌合肽III<400>247LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlySerSerCysGly202530LysIleGluProLeuGlyValAlaProThrLysAlaLysArgArgVal354045ValGlnArgGluLysArg50<210>248<211>66<212>PRT<213>人工序列<220><223>HIVgp41嵌合肽<220><221>MOD_RES<222>(66)..(66)<223>AMIDATION<400>248LysLysThrAlaIleAlaIleAlaValAlaLeuAlaGlyPheAlaThr151015ValAlaGlnAlaGlySerGlyGlyGlyGlySerGlySerSerArgVal202530ThrAlaIleGluLysTyrLeuGlnAspGlnAlaArgLeuAsnSerTrp354045GlyCysAlaPheArgGlnValCysHisThrThrValProTrpValAsn505560AspSer6權(quán)利要求1.一種分離的或純化的高級(jí)團(tuán)聚體，它包含多個(gè)嵌合分子，其中每個(gè)嵌合分子包含至少一個(gè)自身聚集元件，該自身聚集元件可從膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列或其變體獲得或衍生得到，該自身聚集元件與感興趣的分子融合、連接或以其它方式相聯(lián)，其中所述或每個(gè)自身聚集元件能在有利于團(tuán)聚的條件下使各個(gè)嵌合分子與其它嵌合分子聚集形成高級(jí)團(tuán)聚體，其中團(tuán)聚體的至少一個(gè)嵌合分子與選自下列的嵌合分子不同包含B細(xì)胞表面免疫球蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域和信號(hào)肽的B細(xì)胞激活融合蛋白，其中前體的催化產(chǎn)物能誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生有絲分裂；包含蛋白L和ompA的融合蛋白。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中自身聚集元件的長(zhǎng)度約為8-35個(gè)氨基酸殘基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中自身聚集元件的氨基酸序列具有約60％至95％的小的或疏水性氨基酸殘基或其修飾形式。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中自身聚集元件是膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的團(tuán)聚體，其中膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列是能在生理?xiàng)l件下團(tuán)聚成高級(jí)團(tuán)聚體的天然存在的信號(hào)序列或其變體。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的團(tuán)聚體，其中膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列從選自細(xì)菌、分枝桿菌、病毒、原生動(dòng)物、酵母、植物和動(dòng)物獲得。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的團(tuán)聚體，其中膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列從選自昆蟲、鳥類、爬行動(dòng)物、魚類和哺乳動(dòng)物的動(dòng)物獲得。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的團(tuán)聚體，其中膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列從從細(xì)菌獲得。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的團(tuán)聚體，其中膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列包含選自SEQIDNO12-90的氨基酸序列及其生物活性片段。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的團(tuán)聚體，其中膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列包含選自SEQIDNO67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，83，84，85和87的氨基酸序列及其生物活性片段。11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的團(tuán)聚體，其中膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列包含由一核酸序列編碼的氨基酸序列，該核酸序列在至少低嚴(yán)謹(jǐn)條件下與選自SEQIDNO91-132的序列雜交。12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的團(tuán)聚體，其中膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列包含由一核酸序列編碼的氨基酸序列，該核酸序列在至少低嚴(yán)謹(jǐn)條件下與選自SEQIDNO126-132的序列雜交。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中感興趣的分子是選自藥物、代謝物、殺蟲劑和除草劑的有機(jī)化合物。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中感興趣分子是有機(jī)聚合物。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的團(tuán)聚體，其中有機(jī)聚合物選自多肽或多核苷酸。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中感興趣的分子是多肽，其選自酶、受體、抗原結(jié)合分子、配體結(jié)合多肽、金屬結(jié)合多肽、光捕獲多肽、改變光譜的多肽、調(diào)控性多肽、趨化因子、細(xì)胞因子、白介素、生長(zhǎng)因子、干擾素、代謝性多肽、免疫增強(qiáng)多肽、免疫抑制性多肽、血管生成多肽、抗血管生成多肽、抗原性多肽及其生物活性片段。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中感興趣分子是選自細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和激素的多肽。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的團(tuán)聚體，其中多肽選自α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素、白介素-1、白介素-2、白介素-3、白介素-4、白介素-5、白介素-6、白介素-7、白介素-8、白介素-9、白介素-10、白介素-11、白介素-12、白介素-13、白介素-14、白介素-15、白介素-16、紅細(xì)胞生成素、集落刺激因子-1、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、白血病抑制因子、腫瘤壞死因子、淋巴毒素、血小板衍生的生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α、血小板生成素、干細(xì)胞因子、制癌蛋白M、雙調(diào)蛋白、Mullerian抑制物質(zhì)、B細(xì)胞生長(zhǎng)因子、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子、單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白)、內(nèi)皮生長(zhǎng)抑素和制管張素及其生物活性片段。19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中感興趣分子是多肽抗原。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的團(tuán)聚體，其中多肽抗原選自病毒抗原、細(xì)菌抗原、原生動(dòng)物抗原、微生物抗原、腫瘤抗原、自己抗原和自身抗原。21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的團(tuán)聚體，其中多肽抗原衍生自選自人免疫缺陷病毒、乳頭瘤病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、流感病毒、勞斯肉瘤病毒或?qū)е履X炎的病毒、皰疹病毒和肝炎病毒的病毒。22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的團(tuán)聚體，其中多肽抗原衍生自選自奈瑟氏球菌屬、腦膜炎球菌屬、嗜血桿菌屬、沙門氏菌屬、鏈球菌屬、軍團(tuán)桿菌屬和分枝桿菌屬的細(xì)菌。23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的團(tuán)聚體，其中多肽抗原衍生自選自瘧原蟲屬、血吸蟲屬、利什曼原蟲屬、錐蟲屬、弓形蟲屬和賈第蟲屬的原生動(dòng)物。24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的團(tuán)聚體，其中多肽抗原衍生自選自黑色素瘤、肺癌、乳房癌、子宮頸癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、胰癌、胃癌、膀胱癌、腎癌、移植后淋巴增生疾病和Hodgkin淋巴瘤的癌或腫瘤。25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中感興趣分子是代謝性多肽，其選自吸收化合物的多肽、結(jié)合化合物的多肽、攝取化合物的多肽、分泌化合物的多肽、分布化合物的多肽、運(yùn)輸化合物的多肽、加工化合物的多肽、轉(zhuǎn)變化合物的多肽和分解化合物的多肽。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的團(tuán)聚體，其中代謝性多肽選自藥物代謝性多肽、藥物結(jié)合多肽、鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶、精氨酰琥珀酸合成酶、谷氨酰胺合成酶、糖原合成酶、葡萄糖-6-磷酸酶、琥珀酸脫氫酶、葡糖激酶、胰島素、丙酮酸激酶、乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酸脫氫酶、鐵蛋白、低密度脂蛋白受體、P450酶和醇脫氫酶。27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中感興趣分子是選自T細(xì)胞表位、B細(xì)胞表位、細(xì)胞因子肽、趨化因子肽、神經(jīng)肽、抗炎性肽或受體配體肽的肽。28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中感興趣分子是激素。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的團(tuán)聚體，其中激素選自生長(zhǎng)激素、性激素、甲狀腺激素、垂體激素和黑素細(xì)胞刺激激素。30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的團(tuán)聚體，其中激素選自雌激素、抗雌激素、黃體酮、抗黃體酮、雄激素和抗雄激素。31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的團(tuán)聚體，其中激素是選自三碘甲狀腺氨酸、甲狀腺素、丙烷基硫尿嘧啶、甲硫咪唑和iodixode的甲狀腺激素。32.根據(jù)權(quán)利要求28所述的團(tuán)聚體，其中激素是選自胃泌素、胰高血糖素、分泌素、縮膽囊素、胃抑制性肽、血管活性腸肽、P物質(zhì)、胰高血糖素樣免疫反應(yīng)性肽、促生長(zhǎng)素抑制素、鈴蟾素和神經(jīng)降壓素的腸胃激素。33.根據(jù)權(quán)利要求28所述的團(tuán)聚體，其中激素是選自促腎上腺皮質(zhì)激素、sumutotropin、催產(chǎn)素和血管加壓素的垂體激素。34.根據(jù)權(quán)利要求28所述的團(tuán)聚體，其中激素是選自促腎上腺皮質(zhì)素、醛甾酮、皮質(zhì)醇、腎上腺皮質(zhì)甾酮、去氧皮質(zhì)酮和脫氫異雄甾酮的腎上腺皮質(zhì)激素。35.根據(jù)權(quán)利要求28所述的團(tuán)聚體，其中激素選自強(qiáng)的松、倍他米松、vetamethasone、可的松、地塞米松、氟尼縮松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、乙酸帕拉米松、氫化潑尼松、去炎松和氟氫可的松。36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，它包含相同或基本上相似的感興趣分子。37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，它包含不同的感興趣的分子。38.根據(jù)權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中嵌合分子通過化學(xué)合成來(lái)形成。39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中自身聚集元件通過化學(xué)交聯(lián)與感興趣的分子共價(jià)連接。40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的團(tuán)聚體，其中自身聚集元件用化學(xué)交聯(lián)劑來(lái)與感興趣分子化學(xué)交聯(lián)。41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的團(tuán)聚體，其中自身聚集元件用雙同功能交聯(lián)劑來(lái)與感興趣分子化學(xué)交聯(lián)。42.根據(jù)權(quán)利要求39所述的團(tuán)聚體，其中自身聚集元件用雙異功能交聯(lián)劑來(lái)與感興趣分子化學(xué)交聯(lián)。43.根據(jù)權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中嵌合分子用重組方法形成。44.根據(jù)權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中自身聚集元件與感興趣分子相聯(lián)，從而使得在嵌合分子自身裝配形成高級(jí)團(tuán)聚體時(shí)，感興趣分子暴露在團(tuán)聚體的外部。45.根據(jù)權(quán)利要求1所述的團(tuán)聚體，其中自身聚集元件通過接頭或間隔臂分子與感興趣分子隔開。46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的團(tuán)聚體，其中接頭或間隔臂分子將感興趣分子與自身聚集元件充分隔開，以促進(jìn)感興趣分子的合適折疊。47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的團(tuán)聚體，其中接頭或間隔臂分子將感興趣分子與自身聚集元件充分隔開，從而使感興趣分子在嵌合分子與其它嵌合分子形成團(tuán)聚體時(shí)仍然保留所需活性。48.根據(jù)權(quán)利要求45所述的團(tuán)聚體，其中接頭或間隔臂分子的長(zhǎng)度約為1至100個(gè)原子。49.根據(jù)權(quán)利要求45所述的團(tuán)聚體，其中接頭或間隔臂分子的長(zhǎng)度約為1至50個(gè)氨基酸殘基。50.根據(jù)權(quán)利要求45所述的團(tuán)聚體，其中接頭或間隔臂分子是選自SEQIDNO167、169、171、173、175、179、181和183的氨基酸序列。51.一種分離的或純化的高級(jí)團(tuán)聚體，它包含多個(gè)嵌合分子，其中每個(gè)嵌合分子包含至少一個(gè)自身聚集元件，該自身聚集元件可從膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列或其變體獲得或衍生得到，該自身聚集元件與感興趣的分子融合、連接或以其它方式相聯(lián)，其中所述或每個(gè)自身聚集元件能在有利于團(tuán)聚的條件下使各個(gè)嵌合分子與其它嵌合分子聚集形成高級(jí)團(tuán)聚體，其中團(tuán)聚體的至少一個(gè)嵌合分子與選自下列的嵌合分子不同包含B細(xì)胞表面免疫球蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域和信號(hào)肽的B細(xì)胞激活融合蛋白，其中前體的催化產(chǎn)物能誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生有絲分裂；包含蛋白L和ompA的融合蛋白，且其中自身聚集元件由下式表示B1-X1[Xj]nX2X3X4X5[Xk]nX6[Xl]nX7X8X9-Z1(I)[SEQIDNO1]其中B1沒有，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n約為1-50，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基；X1是疏水性的、小的、中性或堿性氨基酸殘基或其修飾形式；[Xj]n是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為0-2，且其中序列Xj包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基；X2是疏水性的、小的或極性氨基酸殘基或其修飾形式；X3是疏水性的、小的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式；X4是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；X5是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；[Xk]n是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為4-6，且其中序列Xk包含相同或不同的氨基酸殘基，所述殘基選自疏水性的、小的、極性或中性氨基酸殘基或其修飾形式；X6是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；[Xl]n是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為2-4，其中序列Xl包含相同或不同的氨基酸殘基，所述殘基選自疏水性的、小的或極性氨基酸殘基或其修飾形式；X7是疏水性的、小的、帶電荷或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式；X8是中性/極性、帶電荷的、疏水性的、或小的氨基酸殘基或其修飾形式；X9是任選的，當(dāng)其存在時(shí)，其選自小的或帶電荷的氨基酸殘基或其修飾形式；和Z1不存在，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n約為1-50，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基。52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中當(dāng)B1存在時(shí)，其為具有約1-20個(gè)氨基酸殘基的序列。53.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中當(dāng)B1存在時(shí)，B1用下式表示B2J1[Xi]n(II)[SEQIDNO2]其中B2不存在，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n約為1-15，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基，條件是J1也存在；J1不存在，或是疏水性的、帶電荷的、中性/極性或小的氨基酸殘基或其修飾形式，條件是[Xi]n也存在；和[Xi]n是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為2-5，其中序列Xi包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基。54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的團(tuán)聚體，其中J1是疏水性氨基酸殘基，其選自Phe或Ile或其修飾形式。55.根據(jù)權(quán)利要求53所述的團(tuán)聚體，其中J1是堿性氨基酸殘基，其選自His，Lys或Arg，或其修飾形式。56.根據(jù)權(quán)利要求53所述的團(tuán)聚體，其中J1是Asn或其修飾形式。57.根據(jù)權(quán)利要求53所述的團(tuán)聚體，其中J1是小的氨基酸殘基，其選自Ser或Thr，或其修飾形式。58.根據(jù)權(quán)利要求53所述的團(tuán)聚體，其中[Xi]n用下式表示O1O2O3O4O5(III)[SEQIDNO3]其中O1至O5中存在至少兩個(gè)，其中O1選自疏水性的、帶電荷的、中性/極性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；O2選自小的或堿性氨基酸殘基或其修飾形式；O3選自帶電荷的、中性/極性、疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；O4選自帶電荷的、中性/極性、疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；和O5選自帶電荷的、中性/極性、疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式。59.根據(jù)權(quán)利要求53所述的團(tuán)聚體，其中[Xi]n用下式表示O1O2O3O4O5(III)[SEQIDNO3]其中O1至O5中存在至少兩個(gè)，其中O1選自Leu、Ile、Arg、Asn、Ala或其修飾形式；O2選自Thr、Lys或其修飾形式；O3選自Arg、Lys、Asn、Ile、Val、Leu、Ala或其修飾形式；O4選自Arg、Lys、Gln、Asn、Phe、Ile、Val、Leu、Ala、Gly、Ser、Thr或其修飾形式；和O5選自Arg、Lys、Asn、Phe、Ile、Val、Leu、Ala、Gly、Ser、Thr或其修飾形式。60.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X1是疏水性氨基酸殘基，其選自Leu，Met，Phe，Ile或Val或其修飾形式。61.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X1是小的氨基酸殘基，其選自Gly，Ala，Ser或Thr或其修飾形式。62.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X1選自Cys，Lys或His，或其修飾形式。63.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中[Xj]n是單個(gè)氨基酸殘基，其選自Ala，Arg，Asn或Val或其修飾形式。64.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中[Xj]n是具有兩個(gè)氨基酸殘基的序列，其中第一個(gè)氨基酸殘基選自Lys，Asp，Leu，Asn，Ala，Val或Phe或其修飾形式，第二個(gè)氨基酸殘基選自Ser，Ala，Lys，Gln，Asn或Leu或其修飾形式。65.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X2是疏水性氨基酸殘基，其選自Val，Leu，Tyr，Ile或Phe或其修飾形式。66.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X2是小的氨基酸殘基，其選自Pro，Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式。67.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X2選自Asn或Arg或其修飾形式。68.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X3是Ala或其修飾形式。69.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X3是疏水性氨基酸殘基，其選自Met，Leu，Val，Ile或Phe或其修飾形式。70.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X3是Cys或其修飾形式。71.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X4是疏水性氨基酸殘基，其選自Val，Leu，Ile或Trp或其修飾形式。72.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X4是小的氨基酸殘基，其選自Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式。73.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X5是小的氨基酸殘基，其選自Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式。74.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X5是疏水性氨基酸殘基，其選自Leu，Phe，Val，Ile或其修飾形式。75.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中[Xk]n用下式表示B3O6O7O8O9B4(IV)[SEQIDNO4]其中B3選自小的、疏水性的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式；O6至O9中至少存在兩個(gè)，其中O6選自小的、疏水性的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式；O7選自小的、疏水性的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式；O8選自小的或疏水性氨基酸殘基或其修飾形式；O9選自小的、疏水性的、堿性或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式；和B4選自小的或疏水性氨基酸殘基或其修飾形式。76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的團(tuán)聚體，其中B3選自Pro、Ala、Gly、Ser、Thr、Val、Leu、Cys或其修飾形式。77.根據(jù)權(quán)利要求75所述的團(tuán)聚體，其中O6選自Ala、Gly、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Met、Cys或其修飾形式。78.根據(jù)權(quán)利要求75所述的團(tuán)聚體，其中O7選自Ala、Ser、Phe、Asn或其修飾形式。79.根據(jù)權(quán)利要求75所述的團(tuán)聚體，其中O8選自Thr、Ala、Ser、Ile、Leu、Val、Met、Phe、Tyr、Trp或其修飾形式。8O.根據(jù)權(quán)利要求75所述的團(tuán)聚體，其中O9選自Pro、Ala、Gly、Ser、Thr、Ile、Leu、Val、Phe、His、Cys或其修飾形式。81.根據(jù)權(quán)利要求75所述的團(tuán)聚體，其中B4選自Ala、Ser、Thr、Ile、Val、Leu、Met、Tyr、Phe或其修飾形式。82.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X6是疏水性氨基酸殘基，其選自Leu，Val，Met或Tyr或其修飾形式。83.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X6是小的氨基酸殘基，其選自Pro，Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式。84.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中[Xl]n用下式表示B5O10O11O12(V)[SEQIDNO5]其中B5選自小的、疏水性的、或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式；O10至O12中存在至少一個(gè)，其中O10選自小的、疏水性的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式；O11是小的氨基酸殘基；和O12選自小的、疏水性的、或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式。85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的團(tuán)聚體，其中B5選自Pro、Ala、Gly、Ser、Thr、Ile、Leu、Val、Phe、Met或Gln或其修飾形式。86.根據(jù)權(quán)利要求84所述的團(tuán)聚體，其中O10選自Gly、Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Met、Phe、Cys、Asn或Gln或其修飾形式。87.根據(jù)權(quán)利要求84所述的團(tuán)聚體，其中O11是Pro或其修飾形式。88.根據(jù)權(quán)利要求84所述的團(tuán)聚體，其中O12選自Ala、Gly、Ser、Thr、Ile、Leu、Val、Tyr、Trp、Cys或其修飾形式。89.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X7是疏水性氨基酸殘基，其選自Leu，Ile，Val或Met或其修飾形式。90.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X7是小的氨基酸殘基，其選自Pro，Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式。91.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X7是帶電荷的氨基酸殘基或其修飾形式。92.根據(jù)權(quán)利要求91所述的團(tuán)聚體，其中X7是選自Asp或Arg的堿性氨基酸殘基或其修飾形式。93.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X7是Asn或其修飾形式。94.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X8是中性/極性氨基酸殘基，其選自Gln，Asn或Cys或其修飾形式。95.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X8是帶電荷的氨基酸殘基或其修飾形式。96.根據(jù)權(quán)利要求95所述的團(tuán)聚體，其中X8是選自His或Glu的堿性氨基酸殘基或其修飾形式。97.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X8是疏水性氨基酸殘基，其選自Val，Met或Trp或其修飾形式。98.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X8是小的氨基酸殘基，其選自Ala或Ser或其修飾形式。99.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X9是小的氨基酸殘基，其選自Ala，Gly，Ser或Thr或其修飾形式。100.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中X9是帶電荷的氨基酸殘基或其修飾形式。101.根據(jù)權(quán)利要求100所述的團(tuán)聚體，其中X9是酸性氨基酸殘基或其修飾形式。102.根據(jù)權(quán)利要求100所述的團(tuán)聚體，其中，X9是Glu或其修飾形式。103.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中Z1用下式表示J2J3J4Z2(VI)[SEQIDNO6]其中J2是小的氨基酸殘基或其修飾形式；J3不存在，或是帶電荷的氨基酸殘基或其修飾形式，條件是J2也存在；J4不存在，或是帶電荷的氨基酸殘基或其修飾形式，條件是J3也存在；和Z2不存在，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為1-15，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基，條件是J4也存在。104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的團(tuán)聚體，其中J2是Thr或其修飾形式。105.根據(jù)權(quán)利要求103所述的團(tuán)聚體，其中J3是堿性氨基酸殘基或其修飾形式。106.根據(jù)權(quán)利要求103所述的團(tuán)聚體，其中J3是Lys或其修飾形式。107.根據(jù)權(quán)利要求103所述的團(tuán)聚體，其中J4是堿性氨基酸殘基或其修飾形式。108.根據(jù)權(quán)利要求103所述的團(tuán)聚體，其中J4是Lys或其修飾形式。109.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中Z1包含至少1個(gè)帶電荷的氨基酸殘基或其修飾形式。110.根據(jù)權(quán)利要求51所述的團(tuán)聚體，其中Z1包含至少1個(gè)堿性氨基酸殘基或其修飾形式。111.根據(jù)權(quán)利要求103所述的團(tuán)聚體，其中Z2包含至少1個(gè)帶電荷的氨基酸殘基或其修飾形式。112.根據(jù)權(quán)利要求103所述的團(tuán)聚體，其中Z2包含至少1個(gè)堿性氨基酸殘基或其修飾形式。113.一種分離的或純化的高級(jí)團(tuán)聚體，它包含多個(gè)嵌合分子，其中每個(gè)嵌合分子包含至少一個(gè)白身聚集元件，該自身聚集元件可從膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列或其變體獲得或衍生得到，該自身聚集元件與感興趣的分子融合、連接或以其它方式相聯(lián)，其中所述或每個(gè)自身聚集元件能在有利于團(tuán)聚的條件下使各個(gè)嵌合分子與其它嵌合分子聚集形成高級(jí)團(tuán)聚體，其中團(tuán)聚體的至少一個(gè)嵌合分子與選自下列的嵌合分子不同包含B細(xì)胞表面免疫球蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域和信號(hào)肽的B細(xì)胞激活融合蛋白，其中前體的催化產(chǎn)物能誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生有絲分裂；包含蛋白L和ompA的融合蛋白，其中自身聚集元件用下式表示B2J1[Xi]nX1[Xj]nX2X3X4X5[Xk]nX6[Xl]nX7X8X9Z1(VII)[SEQIDNO7]其中B2、J1、[Xi]n如權(quán)利要求53所定義；[Xj]n、[Xk]n、[Xl]n、X1-9和Z1如權(quán)利要求51所定義。114.一種分離的或純化的高級(jí)團(tuán)聚體，它包含多個(gè)嵌合分子，其中每個(gè)嵌合分子包含至少一個(gè)自身聚集元件，該自身聚集元件可從膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列或其變體獲得或衍生得到，該自身聚集元件與感興趣的分子融合、連接或以其它方式相聯(lián)，其中所述或每個(gè)自身聚集元件能在有利于團(tuán)聚的條件下使各個(gè)嵌合分子與其它嵌合分子聚集形成高級(jí)團(tuán)聚體，其中團(tuán)聚體的至少一個(gè)嵌合分子與選自下列的嵌合分子不同包含B細(xì)胞表面免疫球蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域和信號(hào)肽的B細(xì)胞激活融合蛋白，其中前體的催化產(chǎn)物能誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生有絲分裂；包含蛋白L和ompA的融合蛋白，其中自身聚集元件用下式表示B1-X1X2X3X4X5[Xm]nX6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16-Z1(VIII)[SEQIDNO8]其中B1不存在，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n約為1-5，其中序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸；X1是疏水性氨基酸殘基或其修飾形式；X2是小的氨基酸殘基或其修飾形式；X3是疏水性氨基酸殘基或其修飾形式；X4選目疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；X5是疏水性氨基酸殘基或其修飾形式；和[Xm]n是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n為0-2，其中序列Xm包含相同或不同的選自疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式的氨基酸殘基；X6是小的或疏水性氨基酸殘基或其修飾形式；X7是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；X8是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；X9是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；X10是疏水性的、小的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式；X11是小的、疏水性的或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式；X12是小的氨基酸殘基或其修飾形式；X13是疏水性或小的氨基酸殘基或其修飾形式；X14是小的氨基酸殘基或其修飾形式；X15是中性/極性、酸性或疏水性氨基酸殘基或其修飾形式；X16是小的氨基酸殘基或其修飾形式；和Z1不存在，或是具有n個(gè)氨基酸殘基的序列，其中n約為1-20，其中該序列包含選自任何氨基酸殘基的相同或不同氨基酸殘基。115.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中當(dāng)B1存在時(shí)，其用下式表示J1J2J3J4J5(IX)[SEQIDNO9]其中J1不存在，或是疏水性氨基酸殘基或其修飾形式，條件是J2也存在；J2不存在，或是帶電荷的氨基酸殘基或其修飾形式，條件是J3也存在；J3不存在，或是帶電荷的氨基酸殘基或其修飾形式，條件是J4也存在；J4不存在，或選自小的、帶電荷的、或中性/極性氨基酸殘基或其修飾形式，條件是J5也存在；和J5不存在，或選自小的或疏水性氨基酸殘基或其修飾形式。116.根據(jù)權(quán)利要求115所述的團(tuán)聚體，其中J1是Met或其修飾形式。117.根據(jù)權(quán)利要求115所述的團(tuán)聚體，其中J2是堿性氨基酸殘基或其修飾形式。118.根據(jù)權(quán)利要求115所述的團(tuán)聚體，其中J2是Lys或其修飾形式。119.根據(jù)權(quán)利要求115所述的團(tuán)聚體，其中J3是堿性氨基酸殘基或其修飾形式。120.根據(jù)權(quán)利要求115所述的團(tuán)聚體，其中J3選自Lys或Arg或其修飾形式。121.根據(jù)權(quán)利要求115所述的團(tuán)聚體，其中J4是Thr或其修飾形式。122.根據(jù)權(quán)利要求115所述的團(tuán)聚體，其中J4是帶電荷的氨基酸殘基或其修飾形式。123.根據(jù)權(quán)利要求115所述的團(tuán)聚體，其中J4是堿性氨基酸殘基或其修飾形式。124.根據(jù)權(quán)利要求115所述的團(tuán)聚體，其中J4選自Lys或Arg或其修飾形式。125.根據(jù)權(quán)利要求115所述的團(tuán)聚體，其中J4是Gln或其修飾形式。126.根據(jù)權(quán)利要求115所述的團(tuán)聚體，其中J5是小的氨基酸殘基，其選自Ala或Thr或其修飾形式。127.根據(jù)權(quán)利要求115所述的團(tuán)聚體，其中J5是Leu或其修飾形式。128.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X1選自Ile，Val或Leu或其修飾形式。129.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X2選自Thr，Gly，或Ala或其修飾形式。130.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X3選自Ile或Leu或其修飾形式。131.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X4是疏水性氨基酸殘基，它選自Val或Trp或其修飾形式。132.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X4是小的氨基酸殘基，它選自Ala，Ser或Thr或其修飾形式。133.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X5選自Ile，Phe，或Val或其修飾形式。134.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中[Xl]n用下式表示J6J7(X)[SEQIDNO10]其中J6和J7至少存在一個(gè)，其中J6選自疏水性的、或小的氨基酸殘基，或其修飾形式；和J7選自小的或疏水性氨基酸殘基，或其修飾形式。135.根據(jù)權(quán)利要求134所述的團(tuán)聚體，其中J6是Leu或Gly或其修飾形式。136.根據(jù)權(quán)利要求134所述的團(tuán)聚體，其中J7是Ser或Leu或其修飾形式。137.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X6是Ala或其修飾形式。138.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X6是疏水性氨基酸殘基，它選自Val或Leu，或其修飾形式。139.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X7是小的氨基酸殘基，它選自Ala，Gly或Thr或其修飾形式。140.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X7是Leu或其修飾形式。141.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X8是疏水性氨基酸殘基，它選自Leu或Val或其修飾形式。142.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X8是小的氨基酸殘基，它選自Ala或Ser或其修飾形式。143.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X9是疏水性氨基酸殘基，它選自Val或Leu或其修飾形式。144.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X9是小的氨基酸殘基，它選自Ala或Gly或其修飾形式。145.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X10是Gln或其修飾形式。146.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，具中X10是疏水性氨基酸殘基，它選自Ile，Val或Phe，或其修飾形式。147.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X11是小的氨基酸殘基，它選自Pro，Ala或Thr或其修飾形式。148.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X11是Phe或其修飾形式。149.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X11是Gln或其修飾形式。150.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X12是小的氨基酸殘基，它選自Ala，Ser或Thr或其修飾形式。151.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X13是疏水性氨基酸殘基，它選自Val，Ile或Met或其修飾形式。152.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X13是Ala或其修飾形式。153.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X14選自Pro或Ala，或其修飾形式。154.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X15是Gln或其修飾形式。155.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X15是Asp或其修飾形式。156.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X15是Leu或其修飾形式。157.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中X16是Ala或其修飾形式。158.根據(jù)權(quán)利要求114所述的團(tuán)聚體，其中Z1用下式表示J8J9J10(XI)[SEQIDNO11]其中J8是小的氨基酸殘基或其修飾形式；J9不存在，或是帶電荷的氨基酸殘基或其修飾形式，條件是J8也存在；和J10不存在，或是帶電荷的氨基酸殘基或其修飾形式，條件是J9也存在。159.根據(jù)權(quán)利要求158所述的團(tuán)聚體，其中J8是Thr或其修飾形式。160.根據(jù)權(quán)利要求158所述的團(tuán)聚體，其中J9是堿性氨基酸殘基或其修飾形式。161.根據(jù)權(quán)利要求158所述的團(tuán)聚體，其中J9是Lys或其修飾形式。162.根據(jù)權(quán)利要求158所述的團(tuán)聚體，其中J10是堿性氨基酸殘基或其修飾形式。163.根據(jù)權(quán)利要求158所述的團(tuán)聚體，其中J10是Lys或其修飾形式。164.一種分離的或純化的嵌合分子，它包含從膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列或其變體獲得或衍生得到的自身聚集元件，該自身聚集元件與感興趣的分子融合、連接或以其它方式相聯(lián)。165.根據(jù)權(quán)利要求164所述的嵌合分子，它還包含將感興趣分子與自身聚集元件充分隔開以促使感興趣分子適當(dāng)折疊的接頭或間隔臂分子。166.根據(jù)權(quán)利要求165所述的嵌合分子，其中接頭或間隔臂分子將感興趣分子和自身聚集元件充分隔開，使得感興趣分子在嵌合分子與其它嵌合分子形成團(tuán)聚體時(shí)仍保留所需的活性。167.根據(jù)權(quán)利要求165所述的嵌合分子，其中接頭或間隔臂分子防止或減少自身聚集元件在胞內(nèi)從感興趣分子上切斷下來(lái)。168.根據(jù)權(quán)利要求165所述的嵌合分子，其中接頭或間隔臂分子的長(zhǎng)度約為1-100個(gè)原子。169.根據(jù)權(quán)利要求165所述的嵌合分子，其中接頭或間隔臂分子的長(zhǎng)度約為1-50個(gè)氨基酸殘基。170.根據(jù)權(quán)利要求165所述的嵌合分子，其中接頭或間隔臂分子是選自SEQIDNO167、169、171、173、175、179、181和183的氨基酸序列。171.一種多肽，它包含編碼權(quán)利要求164-170任一項(xiàng)所述的嵌合分子的核苷酸序列。172.一種載體，它包含一多核苷酸，該多核苷酸包含編碼權(quán)利要求164-170任一項(xiàng)所述的嵌合分子的核苷酸序列以及與其操作性相連的調(diào)控元件。173.一種宿主細(xì)胞，它含有一載體，該載體含有一多核苷酸，該多核苷酸包含編碼權(quán)利要求164-170任一項(xiàng)所述的嵌合分子的核苷酸序列以及與其操作性相連的調(diào)控元件。174.一種經(jīng)遺傳修飾的動(dòng)物，它的細(xì)胞中含有的多核苷酸包含編碼權(quán)利要求164-170任一項(xiàng)所述的嵌合分子的核苷酸序列以及與其操作性相連的調(diào)控元件。175.一種增強(qiáng)感興趣分子活性或組合不同感興趣分子的不同活性的方法，該方法包括將各個(gè)感興趣分子與自身聚集元件連接、融合或以其它方式相聯(lián)，該自身聚集元件能從膜轉(zhuǎn)運(yùn)序列或其變體獲得或衍生得到，其中所產(chǎn)生的嵌合分子通過自身聚集元件而與其它嵌合分子聚集形成較高分子量的團(tuán)聚體。176.一種藥物或獸醫(yī)組合物，它包含權(quán)利要求1、51、113和114任一項(xiàng)所述的團(tuán)聚體，以及載體。177.一種免疫增強(qiáng)組合物，它包含權(quán)利要求1、51、113和114任一項(xiàng)所述的團(tuán)聚體，以及任選的佐劑。178.一種治療或預(yù)防患者疾病或病情的方法，該方法包括給予有效量的權(quán)利要求1、51、113和114任一項(xiàng)所述的團(tuán)聚體。全文摘要本發(fā)明公開了一種增強(qiáng)分子活性或組合不同分子的各個(gè)活性的方法，該方法是將分子與自身聚集元件融合、連接或以其它方式相聯(lián)，從而使嵌合分子自身組裝成較高分子量的團(tuán)聚體。本發(fā)明還公開這些嵌合分子及其在治療、預(yù)防和化學(xué)加工應(yīng)用中的用途。文檔編號(hào)A61K38/00GK1665931SQ03815763公開日2005年9月7日申請(qǐng)日期2003年5月30日優(yōu)先權(quán)日2002年5月31日發(fā)明者F·科恩特金申請(qǐng)人:西根控股有限公司