專利名稱：包含苯酚的含高濃度人生長激素的液體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及人生長激素(hGH，生長激素)的液體制劑，其貯存穩(wěn)定，貯存時顯示出結(jié)晶減少或無結(jié)晶，并且適合施用于人或動物身體。更具體而言，本發(fā)明涉及當(dāng)在高于冷藏溫度的溫度下貯存至少一段時間時保持穩(wěn)定并且顯示出最小程度的結(jié)晶或無結(jié)晶的人生長激素的液體制劑。
天然hGH是由191個氨基酸組成的單條多肽鏈蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)通過兩個二硫橋內(nèi)部交聯(lián)并且在單體形式時具有約22kDa的分子量。
hGH的一個主要生物學(xué)作用是促進(jìn)身體中一系列器官和組織的生長。hGH終生由腦垂體以脈沖方式分泌。hGH的主要生物學(xué)作用是促進(jìn)生長。hGH的應(yīng)答器官或組織包括肝、腸、腎、肌肉、結(jié)締組織和骨骼。所有年齡群均可發(fā)生hGH缺乏。hGH缺乏的后果包括骨密度減小、兒童身材矮小、瘦體重和胞外容積減小以及心血管危險因素增加。已經(jīng)證明使用重組hGH的替代療法在逆轉(zhuǎn)這些作用方面安全且有效，但需要以規(guī)律的時間間隔反復(fù)注射。
例如，垂體機(jī)能減退性侏儒癥(hypopituitary dwarfism)是一種可通過向患有該病癥的個體施用hGH而被容易地治療的病癥。在通過重組方法生產(chǎn)大量hGH之前，僅能通過由人尸體的腦垂體費力地提取來制備有限量的hGH。該操作本身帶有與感染物質(zhì)、例如造成克-雅病(CJD)的物質(zhì)相關(guān)的危險，并且這些物質(zhì)可被傳遞給接受hGH的患者。hGH基因的分離和在細(xì)胞培養(yǎng)物中表達(dá)重組hGH的轉(zhuǎn)化宿主細(xì)胞的構(gòu)建已經(jīng)不僅開始了更可靠、更安全且更有成本效益的垂體機(jī)能減退性侏儒癥治療，而且使得用hGH治療其它疾病和病癥也成為可能。因此，在本發(fā)明的上下文中，hGH優(yōu)選指重組人生長激素。然而，很容易理解原則上本發(fā)明的藥物制劑中同樣也可包含由天然來源分離出的人生長激素。
關(guān)于藥用蛋白質(zhì)而并非僅僅是hGH的水性液體制劑的一個長期共知的問題是其在于一段時間中貯存時的不穩(wěn)定性問題。已知在水性溶液中的hGH發(fā)生各種降解變化。與大部分其它蛋白質(zhì)一樣，hGH有三條主要的可能降解途徑，即可導(dǎo)致游離酰胺基團(tuán)脫酰氨基的水解、含硫氨基酸的氧化以及其中兩個或多個hGH分子物理性粘連在一起的凝集物理變化，其例如可導(dǎo)致形成不透明的不溶物。作為水解的結(jié)果，還可能發(fā)生肽主鏈的剪切。另外，一個主要問題是hGH的結(jié)晶。
關(guān)于如何解決上述不穩(wěn)定性問題的早期建議包括冷凍干燥，但該過程意味著所得凍干產(chǎn)品需要在施用前立即或即刻進(jìn)行重構(gòu)。在患者于家中常規(guī)自行施用的情況下，這通常意味著患者必須將凍干制劑重構(gòu)成水性溶液。這對于患者而言很不方便并且還伴有由于不謹(jǐn)慎、不注意細(xì)節(jié)和使用說明或者僅僅由于患者的誤解而造成不適當(dāng)重構(gòu)的危險。從生產(chǎn)角度看，冷凍干燥制劑還具有花費高昂和耗時的缺點。
因此，花費了許多努力以尋找可使患者更簡單地自行施用hGH的制劑。這些努力均集中于提供即用形式的足夠穩(wěn)定的水性液體hGH制劑方面。與必須進(jìn)行重構(gòu)且必須通過額外的裝置裝入筆式藥筒中的凍干劑型相比，所述的液體劑型更加方便并因此具有更好的依從性。
然而，必須注意能夠穩(wěn)定hGH水性制劑的賦形劑在施用于患者時可能具有一定危險。許多用作穩(wěn)定劑的化合物可能不是臨床上可接受的從而不能用于制備可藥用的制劑。此外，藥物管理條例規(guī)定必須避免任何非必需的添加劑/賦形劑、特別是合成添加劑/賦形劑以便減少對患者的危險。
方便地，hGH的水性藥物制劑應(yīng)以多劑量制劑形式提供給患者，患者將通過注射器裝置施用該制劑。所述的多劑量藥物制劑通常需要存在適宜的防腐劑。
已知hGH的普通液體制劑含有低濃度、例如約3.33mg/ml的藥物，然而施用時其可對患者產(chǎn)生一些不利影響。
具體而言，每次注射患者必須接受較大體積的所述的低濃度hGH制劑，這可導(dǎo)致不適或甚至是痛苦。例如，對于患有生長激素缺乏癥(GHD)的兒童，可能必須以約0.1IU/kg體重/天的劑量施用hGH。因此，體重50kg的患者將不得不每天接受約5 IU hGH，其包含在500μl含約3.33mg/mlhGH(1 IU hGH＝0.33mg hGH)的液體制劑中。很容易理解非常需要應(yīng)用小于500μl的體積。
或者，可通過2次或多次注射所述的低濃度hGH制劑施用該劑量，每次注射體積減少。然而，在應(yīng)用安全性方面，不推薦每個劑量進(jìn)行一次以上注射。
此外，根據(jù)治療方案和劑量，患者可能不得不超過一次地注射所述低濃度hGH制劑以便能夠提供處方量的hGH。這可能發(fā)生于例如具有與特納綜合癥相關(guān)的生長缺陷的患者，由于其體重增加這些患者可能需要大量hGH。在許多情況下，不可能通過單次注射合理體積的所述低濃度hGH制劑向這些患者遞送需要量的hGH。
因此，目前需要含有高濃度hGH的液體藥物制劑。
在本發(fā)明過程中，已經(jīng)注意到如果將已知的水性液體生長激素制劑中的hGH濃度調(diào)至更高值，例如調(diào)至5mg/ml hGH或更高，則在所述制劑中往往會形成晶體。這不僅發(fā)生于所述制劑在冷藏溫度下貯存至少一段時間時，而且發(fā)生于它們在高于冷藏溫度下貯存至少一段時間時。非常不希望液體hGH制劑中存在晶體，因為在施用所述制劑前需要振搖或渦旋，并且可能存在晶體小或未被觀察到并導(dǎo)致沒有首先充分溶解晶體而制劑被直接施用的情況。當(dāng)在貯存過程中形成晶體時在hGH制劑的目測外觀方面也明顯不利。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種當(dāng)在冷藏溫度下貯存一段時間、例如數(shù)月或甚至1或2年時保持穩(wěn)定的多劑量水性液體hGH制劑。本發(fā)明的另一個目的是提供一種當(dāng)在高于普通冷藏溫度(例如高于2℃-8℃)或甚至在冰箱外貯存一段時間、例如數(shù)小時、數(shù)天或甚至數(shù)周時保持穩(wěn)定的液體hGH制劑。
在本申請的上下文中，“穩(wěn)定(的)”主要意指晶體形成問題基本上被避免；優(yōu)選該問題被完全避免。因此，當(dāng)如上所述進(jìn)行貯存時本發(fā)明的藥物制劑顯示出最小程度的結(jié)晶或無結(jié)晶。
除了避免結(jié)晶之外，穩(wěn)定制劑優(yōu)選應(yīng)當(dāng)在貯存時顯示出無hGH凝集或最小程度的hGH凝集。同樣，穩(wěn)定制劑優(yōu)選應(yīng)當(dāng)不發(fā)生或僅在最小程度上發(fā)生其它hGH降解，例如通過脫酰氨基、氧化和/或水解發(fā)生的降解。
在本發(fā)明的上下文中，已經(jīng)逐步闡明在所述的包含高濃度hGH的多劑量液體制劑中所用的防腐劑是穩(wěn)定性的關(guān)鍵參數(shù)，并且在所述的包含高濃度hGH的制劑中可最有利地使用的防腐劑是苯酚。此外，在本發(fā)明的上下文中，已經(jīng)令人驚奇地確定穩(wěn)定制劑可包含較以前所認(rèn)為的數(shù)量更少的賦形劑。
因此，本發(fā)明的一個實施方案涉及苯酚在制備包含高濃度人生長激素的多劑量水性液體藥物制劑中作為防腐劑的用途，如此處所述，其中所述的制劑基本上不含氨基酸賦形劑。
在本發(fā)明的上下文中，液體藥物制劑為以即用形式提供的制劑，即其不以施用前需要被重構(gòu)的形式、如例如凍干物提供。
因此，本發(fā)明提供了基本由濃度約5mg/ml至約100mg/ml的人生長激素、苯酚、水性緩沖液、非離子表面活性劑組成的人生長激素的多劑量液體藥物制劑，所述的藥物制劑具有約100mosm/kg至約500mosm/kg的張力、具有約6.1至約6.3的pH，并且基本上不含氨基酸賦形劑。
必要時，所述藥物制劑中還可以存在張力調(diào)節(jié)劑以便使張力為約100mosm/kg至約500mosm/kg。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物制劑是等張的。
因此，在其另一個實施方案中，其提供了基本由濃度為約5mg/ml至約100mg/ml的人生長激素、苯酚、水性緩沖液、非離子表面活性劑組成的人生長激素的多劑量液體藥物制劑，所述的藥物制劑具有約100mosm/kg至約500mosm/kg的張力、具有約6.1至約6.3的pH，并且基本上不含氨基酸賦形劑，所述的藥物制劑還包含張力調(diào)節(jié)劑以便使該藥物組合物的張力為約100mosm/kg至約500mosm/kg。
如果制劑的其它賦形劑不能使制劑的總張力達(dá)到所需的張力，則必需存在額外的張力調(diào)節(jié)劑。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“基本由...組成”意指除了此處所提及的賦形劑之外本發(fā)明的藥物制劑不含有其它賦形劑，此處所提及的賦形劑能夠賦予該藥物制劑例如在穩(wěn)定性、pH、張力等方面的技術(shù)藥學(xué)性能(technological pharmaceutical function)。然而，這并不排除所述制劑可以包含一種或多種在制劑中不產(chǎn)生技術(shù)藥學(xué)性能的其它輔劑的可能性。所述輔劑例如可以是使液體制劑著色的可藥用染料。這可以例如幫助鑒別多劑量注射裝置中的液體量或幫助容易地鑒別是否發(fā)生了結(jié)晶。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“基本上不含氨基酸賦形劑”意指制劑不含有能夠?qū)χ苿┊a(chǎn)生技術(shù)藥學(xué)作用的量的氨基酸賦形劑，例如作為張力調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或緩沖物質(zhì)。然而，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的藥物制劑中也可以包含例如作為前面的制備或純化步驟的殘余物存在的痕量氨基酸，只要它們不影響制劑的技術(shù)藥學(xué)特性。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑不含有氨基酸賦形劑。
發(fā)明人由本發(fā)明已經(jīng)覺察到對患者、藥劑師和醫(yī)學(xué)從業(yè)人員的一個優(yōu)點。迄今為止必須確保將生長激素制劑小心地貯存于冷藏溫度(例如2℃至8℃)下以使結(jié)晶最小化。患者接收生長激素前，制劑通常可被生產(chǎn)商或藥劑師可靠地貯存在冷藏溫度下。然而，一旦被患者接收并貯存在家用冰箱中，在貯存溫度方面的可靠性就小得多?；颊叩募矣帽涞臏囟壤缫驗轭l繁打開而完全可能基本上高于2-8℃，例如溫度為約15℃。此外，含有待應(yīng)用的液體制劑的裝置可能被貯存在冰箱外，例如使用后被遺忘在廚房的長椅上，從而被暴露于室溫(例如約20℃至約27℃，通常約25℃)下一段時間。對于已知的hGH藥物制劑而言，hGH的結(jié)晶往往在高于8℃、即高于冷藏溫度的溫度下更容易發(fā)生。
即使在高于冷藏溫度下貯存一段時間，本發(fā)明的制劑可提供對結(jié)晶的更大抗性。因此，這使得能夠為患者提供足夠的生長激素以在較迄今為止可推薦的或可期望的更長時間期間內(nèi)提供日劑量。而以前，患者僅可能保存在一周期間內(nèi)使用的少量劑量，而使用本發(fā)明的制劑，患者可以在家用冰箱中保存數(shù)周或甚至數(shù)月的生長激素供應(yīng)量而不發(fā)生或僅發(fā)生最小程度的結(jié)晶。為患者開具處方的頻率因此可以被本發(fā)明顯著減少。
因此，本發(fā)明的藥物制劑在冷藏溫度至室溫下貯存時是穩(wěn)定的，特別是基本上無結(jié)晶。具體而言，所述制劑在冷藏溫度至室溫下貯存至少4周或至少1個月、優(yōu)選至少7周、更優(yōu)選至少13周時是穩(wěn)定的。在其一個優(yōu)選實施方案中，所述制劑在2℃-8℃下貯存數(shù)月、例如3個月、優(yōu)選至少12個月、最優(yōu)選至少18個月時是穩(wěn)定的，特別是基本上無結(jié)晶。在其另一個優(yōu)選實施方案中，所述制劑在15℃至25℃下至少13周是穩(wěn)定的，特別是基本上無結(jié)晶。
在本上下文中，需提及的是在貯存前，hGH制劑可包含約4％的“相關(guān)蛋白質(zhì)”，其是脫酰氨基和氧化降解過程產(chǎn)生的蛋白質(zhì)物質(zhì)。所述的“相關(guān)蛋白質(zhì)”在歐洲藥典中有定義并通過反相HPLC測定。本發(fā)明人提出的目標(biāo)是在制劑的貯存期末最多20％“相關(guān)蛋白質(zhì)”。
hGH的降解速度不是嚴(yán)格線性的并且降解速度隨溫度升高而增加。在2℃-8℃下，制劑通常顯示出每個月“相關(guān)蛋白質(zhì)”增加約0.8％。在25℃下，這上升至每個月約13％，在40℃下上升至每個月約70％。在25℃下貯存1個月約相當(dāng)于在2℃-8℃下貯存17個月。在15℃下貯存1個月約相當(dāng)于在2℃-8℃下貯存5個月。因此在約25℃至40℃的溫度下持續(xù)貯存是不切實際的。
盡管本發(fā)明的制劑提供了在甚至高達(dá)40℃、特別是高達(dá)25℃、更特別是高達(dá)15℃時對結(jié)晶的良好抗性，但在這些溫度下“相關(guān)蛋白質(zhì)”的快速形成通常會對制劑的可能貯存期造成更直接的限制。
在不同溫度下于一段時間中“相關(guān)蛋白質(zhì)”形成的速度可由任何普通技術(shù)人員容易地測定，并且使用該信息無需過度費力即可計算出最優(yōu)和最大貯存時間/溫度模式。在實踐中，本發(fā)明的制劑可容易地經(jīng)受由于每天開關(guān)冰箱門或出于施用目的每天由冰箱中取出1小時左右而造成的每天溫度上升至略高于約8℃的情況而無顯著的貯存期損失。有利地，如果離開冰箱在室溫下1天左右，本發(fā)明的制劑在降解或結(jié)晶方面不會受到不利影響。
因此，本發(fā)明的藥物制劑在冷藏溫度(例如2℃至8℃)下可以始終以穩(wěn)定狀態(tài)保存。此外，當(dāng)總體貯存時間中至少一段時間是在高于冷藏溫度的溫度下、可能在冰箱外長達(dá)約1周、可能在冰箱外長達(dá)約1個月或甚至更長時間時，該藥物組合物顯示出足夠的穩(wěn)定性。
因此，制劑貯存時間中至少一部分時間可以是在至少8℃的貯存溫度下，任選在選自8℃至40℃、8℃至25℃或8℃至15℃的溫度下。
在本發(fā)明藥物制劑的一個優(yōu)選實施方案中，制劑中hGH的濃度為約6mg/ml至約14mg/ml。在其一個特別優(yōu)選的實施方案中，制劑中hGH的濃度為約6.67mg/ml。
在本發(fā)明的開發(fā)中，已經(jīng)令人驚奇地確定用作防腐劑的苯酚能夠為本發(fā)明的包含所述高濃度hGH的制劑提供足夠的穩(wěn)定性。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物制劑包含濃度約2mg/ml至約5mg/ml、更優(yōu)選約2mg/ml至約3mg/ml、最優(yōu)選約2.5mg/ml、特別是2.5mg/ml的苯酚。
本發(fā)明的藥物制劑中存在的水性緩沖液可以是任何可藥用的緩沖液。在其一個優(yōu)選實施方案中，水性緩沖液選自磷酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、乙酸鹽緩沖液和甲酸鹽緩沖液，優(yōu)選磷酸鹽緩沖液，更優(yōu)選磷酸鈉緩沖液。通常，水性緩沖液的濃度為約5mM至約100mM。在其一個優(yōu)選實施方案中，水性緩沖液的濃度為約10mM。在其一個特別優(yōu)選的實施方案中，水性緩沖液為濃度約10mM的磷酸鹽緩沖液(數(shù)字10mM是指磷酸根離子的濃度)。最優(yōu)選水性緩沖液為濃度約10mM的磷酸鈉緩沖液。同樣優(yōu)選的是10mM的磷酸鹽緩沖液，特別是10mM的磷酸鈉緩沖液。
本發(fā)明的藥物制劑中存在的非離子表面活性劑可以是任何可藥用的非離子表面活性劑。優(yōu)選地，非離子表面活性劑選自泊洛沙姆，如泊洛沙姆184或188和聚山梨酯，如聚山梨酯20或80，例如以及其它乙烯/聚丙烯嵌段聚合物。優(yōu)選地，非離子表面活性劑是泊洛沙姆，特別是泊洛沙姆188。所用的非離子表面活性劑的量可以是約0.001％(w/v)至約10％(w/v)，更優(yōu)選約0.005％(w/v)至約5％(w/v)，甚至更優(yōu)選約0.01％(w/v)至約1％(w/v)。在其一個優(yōu)選實施方案中，非離子表面活性劑以約0.05mg/ml至約4mg/ml的濃度、優(yōu)選以約2mg/ml的濃度存在。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案涉及其中非離子表面活性劑為以約0.05mg/ml至約4mg/ml、優(yōu)選約2mg/ml的濃度存在的泊洛沙姆188的藥物制劑。
如果在本發(fā)明的藥物制劑中存在額外的張力調(diào)節(jié)劑用于將制劑的張力調(diào)節(jié)至約100mosm/kg至約500mosm/kg的期望值，則所述的張力調(diào)節(jié)劑可以是除氨基酸之外的任何可藥用的張力調(diào)節(jié)劑。優(yōu)選地，所述的張力調(diào)節(jié)劑選自糖、糖醇、多元醇和中性鹽。例如，糖可以是單糖或二糖，如例如乳糖或蔗糖。例如，多元醇可以是二醇，如例如1，2-丙二醇。例如，中性鹽可以是溶解在水中時顯示出約中性pH的無機(jī)鹽，如例如氯化鈉或乙酸銨。在其一個優(yōu)選實施方案中，張力調(diào)節(jié)劑為糖醇，優(yōu)選甘露糖醇。張力調(diào)節(jié)劑優(yōu)選以不超過70mg/ml、更優(yōu)選不超過50mg/ml、甚至更優(yōu)選不超過30mg/ml的濃度存在。在其一個特別優(yōu)選的實施方案中，額外的張力調(diào)節(jié)劑為濃度約30mg/ml的甘露糖醇。
優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物制劑可以具有約100mosm/kg至約500mosm/kg的張力，即所述制劑的張力可以為低張至高張。在其一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑具有略微低張至略微高張的張力。優(yōu)選地且根據(jù)常識(參見例如Pharmaceutical Dosage Forms，Parenteral Medications，第2卷；編者Kenneth E.Avis；Herbert A.Lieberman；Leon Lachman；MarcelDekker Inc.，紐約和Basel，出版04/01/1993，58-60頁)，這相當(dāng)于約250mosm/kg至約350mosm/kg的張力。在其一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑是等張的。等張優(yōu)選相當(dāng)于約270mosm/kg至約328mosm/kg的張力。更優(yōu)選等張相當(dāng)于約286mosm/kg的張力。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑的pH值為約6.2。技術(shù)人員可以理解pH約6.2為pH 6.15至pH 6.25。優(yōu)選地，pH為6.2。
本發(fā)明的一種特別優(yōu)選的藥物制劑基本由以下物質(zhì)組成6.67mg/ml人生長激素，2.5mg/ml苯酚，10mM磷酸鈉緩沖液，30mg/ml甘露糖醇，2mg/ml泊洛沙姆188，并且所具有的pH為6.2。
在制劑中被本發(fā)明最小化或避免的結(jié)晶似乎是生長激素的結(jié)晶。優(yōu)選液體制劑中的任何結(jié)晶均用眼直接檢測，更優(yōu)選在光學(xué)顯微鏡下以5倍放大率、甚至更優(yōu)選在光學(xué)顯微鏡下以10倍放大率檢測。在光學(xué)顯微鏡下觀察之前，可以將制劑過濾并檢測濾器上是否存在晶體。當(dāng)在光學(xué)顯微鏡下觀察時，濾器可以具有約5μm的孔徑大小。
對結(jié)晶的一個特別優(yōu)選的檢驗是將制劑在無剩余空間的密封容器中于15℃或25℃下避光貯存一段時間，然后用眼觀察是否存在晶體。
此外，本發(fā)明的水性生長激素制劑優(yōu)選是貯存穩(wěn)定的，含義是在貯存期間無生長激素凝集或有最小程度的生長激素凝集。另外，優(yōu)選無生長激素化學(xué)降解或有最小程度的生長激素化學(xué)降解，例如此處所述的通過脫酰氨基等發(fā)生的化學(xué)降解。測定生長激素在水性溶液中的穩(wěn)定性的適宜試驗是本領(lǐng)域中所公知的，例如如WO 94/03198中所述，在此將其引入作為參考。
在本發(fā)明的優(yōu)選制劑中，生長激素顯示出小于10％的凝集，優(yōu)選小于1％、更優(yōu)選小于0.1％、甚至更優(yōu)選小于0.01％的凝集。
在本發(fā)明的藥物制劑中，人生長激素優(yōu)選為重組制備的hGH。因此，特別優(yōu)選的人生長激素通過重組方法制備，例如如EP-A-0 217 822中所教導(dǎo)的那樣制備，在此將其引入作為參考?？蓡为毣虮舜私M合以及與天然激素組合用于本發(fā)明的人生長激素變體包括含191個氨基酸的種類如生長激素和含192個氨基酸N-末端甲硫氨酸(met)的種類如人蛋氨生長素。還有稱為hGH-V的變體，其在懷孕期間在胎盤中可天然發(fā)現(xiàn)，其基因序列已知并且已經(jīng)制備了重組蛋白質(zhì)。
本發(fā)明的多劑量藥物制劑優(yōu)選包含至少兩個、更優(yōu)選多個劑量的生長激素。
本發(fā)明的液體制劑中hGH的量取決于制劑的體積和該體積旨在提供的hGH的劑量數(shù)。優(yōu)選的劑量體積為小于0.5ml，如例如0.4ml，但原則上可以使用每單次施用0.01ml至1.0ml的體積。其它優(yōu)選的劑量體積可以為0.1ml至0.6ml，優(yōu)選0.1ml至0.4ml。
在優(yōu)選的用于每天施用的單位劑量中，施用的hGH的量為1.3mg，盡管精確劑量可根據(jù)特定個體而改變?？梢允褂?.033mg至3.33mg hGH的劑量，優(yōu)選0.33mg至2.0mg hGH的劑量。當(dāng)施用頻率減少時增加劑量是適宜的。
體積和/或劑量可以根據(jù)主管臨床醫(yī)生的具體建議因不同個體而改變。
藥物產(chǎn)品優(yōu)選為與注射裝置一起使用的容器形式，例如在筆式注射器中使用的藥筒。藥物產(chǎn)品可以包含在注射裝置、優(yōu)選筆式注射器中。
因此，本發(fā)明還包括包含注射裝置以及含有上文所述的液體生長激素制劑的單獨容器的藥盒。當(dāng)施用裝置僅僅是皮下注射器時，則該藥盒可以包含注射器、針頭和與注射器一起使用的含有hGH制劑的小瓶或安瓿。在更優(yōu)選的實施方案中，注射裝置不是簡單的皮下注射器，因此單獨的容器被調(diào)整以與注射裝置相連接以便在使用時容器中的液體制劑與注射裝置出口液體相連。
施用裝置的實例包括但不限于皮下注射器和筆式注射器裝置。特別優(yōu)選的注射裝置是筆式注射器，在該情況下容器為藥筒，優(yōu)選一次性藥筒。因此，本發(fā)明還提供了含有上文所述的任何液體制劑、與筆式注射器裝置一起使用的藥筒，該藥筒含有多個劑量的生長激素。
在此將所提及的文獻(xiàn)的完整內(nèi)容引入作為參考。
通過以下實施例詳細(xì)地闡明了本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限制此。具體而言，這些實施例涉及本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。
實施例此處所提及的物質(zhì)如試劑是技術(shù)人員所熟知的、可商購獲得的，并且可根據(jù)生產(chǎn)商的使用說明書進(jìn)行使用。
實施例1-重組hGH原藥的制備和純化在用hGH基因轉(zhuǎn)化以在培養(yǎng)條件下表達(dá)hGH蛋白質(zhì)的CHO細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)物中產(chǎn)生重組hGH。關(guān)于這些細(xì)胞如何制備和生長的詳細(xì)情況在EP-A-0 217 822(Scios Nova)中有描述，在此將其引入作為參考。在工業(yè)或商業(yè)規(guī)模上用于培養(yǎng)物生長的培養(yǎng)條件的修改完全在本領(lǐng)域任何普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
hGH一旦由培養(yǎng)物中的細(xì)胞產(chǎn)生就需要將其提取并純化成適于藥用的形式。這根據(jù)AU 629 177(University of New South Wales & GarvanInstitute of Medical Research)中所述的方法進(jìn)行，在此將其引入作為參考。所得的hGH制品為原藥溶液形式并且可用于制備下述制劑。原藥溶液中的hGH(藥物物質(zhì))的濃度通常為約8mg/ml至約15mg/ml，例如約10mg/ml。方便地，藥物物質(zhì)存在于10mM的磷酸鈉緩沖液中。
實施例2-人生長激素制劑的制備如以下所概述，通過將三倍濃賦形劑溶液稀釋到hGH原藥溶液中制備藥物制劑，如果必要，(例如用HCl或NaOH)調(diào)節(jié)pH，然后用水調(diào)節(jié)最終重量。
在10mM磷酸鹽中的hGH原藥溶液可以在濃縮至高達(dá)約150mghGH/ml的值后使用或者以例如10mg hGH/ml的濃度直接使用。為了方便，用包含處于10mM磷酸鈉緩沖液中的10mg/ml hGH的hGH原藥溶液開始進(jìn)行以下制備。如果由于不同的純化步驟造成得到具有不同hGH含量和/或含有不同緩沖液的hGH原藥溶液，則必須對以下方案進(jìn)行相應(yīng)地調(diào)整。應(yīng)當(dāng)理解所述調(diào)整完全在技術(shù)人員的日常工作范圍內(nèi)。
分別制備100mM Na2HPO4×7H2O和NaH2PO4×2H2O的溶液并相互混合以使得最終pH為6.2。
將6.67ml該100mM的磷酸鹽溶液置于燒杯中以制備66.67g三倍濃賦形劑溶液。加入以下量的賦形劑
表1三倍濃賦形劑溶液的組成
通過取足夠的hGH原藥以得到6.67mg/ml的hGH終濃度來制備最終的藥物制劑1。具體而言，該制備包括將32.66g藥物物質(zhì)(hGH濃度＝10mghGH/ml)置于燒杯中。在攪拌下加入16.67g三倍濃賦形劑溶液，如果必要，用HCl或NaOH將pH值調(diào)節(jié)至6.2，并加入水使溶液達(dá)到50g。
將該溶液通過0.22微米的濾器過濾并裝入具有已在適當(dāng)位置的活塞的藥筒中。在適當(dāng)位置將封口壓蓋。
下表給出了包含苯酚以防止結(jié)晶的最終藥物制劑表2藥物制劑的組成
③包括來自hGH原藥溶液的磷酸鹽
3.制劑貯存和結(jié)晶評價將包含藥物制劑1的藥筒分別貯存在2-8℃、15℃和25℃下。以頻繁的時間間隔用眼檢查藥筒中是否存在晶體。
在2-8℃下貯存的制劑在18個月的試驗期間中未顯示出結(jié)晶。在15℃和25℃下貯存的制劑在至少13周中未顯示出結(jié)晶。
權(quán)利要求
1.基本由濃度約5mg/ml至約100mg/ml的人生長激素、苯酚、水性緩沖液、非離子表面活性劑組成的人生長激素的多劑量液體藥物組合物，所述的藥物組合物具有約100mosm/kg至約500mosm/kg的張力、具有約6.1至約6.3的pH，并且基本上不含氨基酸賦形劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其還包含張力調(diào)節(jié)劑以便使該藥物組合物的張力為約100mosm/kg至約500mosm/kg。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，其中人生長激素的濃度為約6mg/ml至約14mg/ml。
4.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，其中人生長激素的濃度為約6.67mg/ml。
5.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，其中苯酚的濃度為約2mg/ml至約5mg/ml。
6.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，其中苯酚的濃度為約2.5mg/ml。
7.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的緩沖液選自磷酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、乙酸鹽緩沖液和甲酸鹽緩沖液。
8.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的水性緩沖液為磷酸鹽緩沖液。
9.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的緩沖液具有約5mM至約100mM的濃度。
10.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的緩沖液具有約10mM的濃度。
11.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的緩沖液為濃度約10mM的磷酸鹽緩沖液。
12.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的非離子表面活性劑選自泊洛沙姆和聚山梨酯。
13.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的非離子表面活性劑為泊洛沙姆。
14.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的非離子表面活性劑為泊洛沙姆188。
15.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的非離子表面活性劑以約0.05至約4mg/ml的濃度存在。
16.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的非離子表面活性劑以約2mg/ml的濃度存在。
17.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的非離子表面活性劑為以約2mg/ml的濃度存在的泊洛沙姆188。
18.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的張力調(diào)節(jié)劑選自糖、糖醇、多元醇和中性鹽。
19.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中的張力調(diào)節(jié)劑為甘露糖醇。
20.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中的張力調(diào)節(jié)劑以不超過70mg/ml的濃度存在。
21.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中的張力調(diào)節(jié)劑為以約30mg/ml的濃度存在的甘露糖醇。
22.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，所述的藥物組合物基本上是等張的。
23.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物組合物，所述的藥物組合物具有約6.2的pH。
24.權(quán)利要求2的藥物組合物，其基本由以下物質(zhì)組成6.67mg/ml人生長激素，2.5mg/ml苯酚，10mM磷酸鈉緩沖液，30mg/ml甘露糖醇，2mg/ml泊洛沙姆188，并且所具有的pH為6.2。
25.包含注射裝置和單獨容器的藥盒，其中所述的單獨容器中含有權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的人生長激素的多劑量液體組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及人生長激素(hGH，生長激素)的液體制劑，其貯存穩(wěn)定，貯存時顯示出結(jié)晶減少或無結(jié)晶，并且適合施用于人或動物身體。更具體而言，本發(fā)明涉及當(dāng)在高于冷藏溫度的溫度下貯存至少一段時間時保持穩(wěn)定并且顯示出最小程度的結(jié)晶或無結(jié)晶的人生長激素的液體制劑。
文檔編號A61K47/24GK1668332SQ03816148
公開日2005年9月14日 申請日期2003年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月9日
發(fā)明者M·貝茨, J·史蒂文斯 申請人:桑多斯股份公司