專利名稱：莫達非尼藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及乙酰胺衍生物莫達非尼。莫達非尼(C15H15NO2S)為2-(二苯甲基亞磺酰)乙酰胺，又名2-[(二苯基甲基)亞磺酰]乙酰胺。
背景技術：
莫達非尼已經(jīng)被描述呈現(xiàn)“神經(jīng)心理學藥理學領域，其特征在于，存在活動過度的興奮和運動過強；以及不存在刻板癥(除了高劑量時)和阿撲嗎啡和安非他明的效果強化”(美國專利4,177,290；以下稱為“‘290專利”，該文獻被引入本文以供參考)。單獨服用莫達非尼會引起小鼠的運動活性增加以及猴子的夜間活動增加(Duteil et al.，Eur.J.Pharmacol.18049(1990))。莫達非尼的神經(jīng)心理學藥理學性質(zhì)顯著不同于安非他明(Saletu et al.，Int.J.Clin.Pharm.Res.9183(1989))。莫達非尼被認為可以調(diào)節(jié)中樞突觸后α1-腎上腺素能受體，而不參予多巴胺能系統(tǒng)(Duteil et al.，supra)。莫達非尼已經(jīng)被成功試驗用于人體，治療先天性睡眠嗜睡和發(fā)作性睡病(Bastuji et al.，Prog.Neuro-Psych.Biol.Psych.12695(1988))。
發(fā)作性睡病是一種慢性失調(diào)，其特征為間歇性睡眠發(fā)作、持久過度的日間嗜睡和反常的快速眼運動(“REM”)睡眠指征如睡眠-發(fā)作REM周期、猝倒、睡眠性麻痹和睡前幻覺、或二者都有(Assoc.of SleepDisorders Centers，Sleep 21(1979))。大多數(shù)具有發(fā)作性睡病的患者的夜間睡眠也會被破壞(Montplaisir，in Guilleminault et al.eds.，Narcolepsy，Spectrum Pub.，New York，pp.43-56)。病理性嗜睡，無論是因為發(fā)作性睡病還是其它原因，都是失能性的和具有潛在危險的。除了發(fā)作性睡病外，病理性嗜睡的原因包括慢性睡眠損失(Carskadon et al.，Sleep，5S73(1982)；Carskadon et al.，Psychophysiology，18107(1981))；睡眠呼吸暫停(Kryger et al.，Principles and Practice of Sleep Medicine，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，Pa.(1989))；和其它睡眠失調(diào)(InternationalClassification of Sleep DisordersDiagnostic and Coding Manual，American Sleep Disorder Association，Rochester，Minn.(1990))。無論是因為發(fā)作性睡病或其它原因，病理性嗜睡都會產(chǎn)生無意識睡眠的發(fā)作、注意力降低和行為錯誤。因而，它與多種運輸和工業(yè)事故相關聯(lián)(Mitler et al.，Sleep 11100(1988))?？梢詼p少或消除病理性嗜睡的治療劑將不僅對單個病人而且對公眾健康和安全具有重要意義。
莫達非尼的其它用途已經(jīng)被提出。美國專利5,180,745公開了使用莫達非尼為人體提供神經(jīng)保護作用，特別是用于治療帕金森病。莫達非尼的左旋形式，即(-)二苯甲基亞磺酰-乙酰胺可能對抑郁、睡眠過度和阿爾茨海默病的治療具有潛在好處(美國專利4,927,855)。歐洲公布申請547952(公布于1993年6月23日)公開了使用莫達非尼作為抗缺血性藥。歐洲公布申請594507(公布于1994年4月27日)公開了使用莫達非尼治療尿失禁。
美國專利RE37,516公開了具有限定粒子尺寸的藥物組合物，尤其是其中對于組合物中的占累積總有效量的95％的莫達非尼粒子的直徑小于約200微米的組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明公開了一種莫達非尼的組合物，包括但不限于藥物組合物，其中莫達非尼為“小粒子”、“大粒子”和任選的“極大粒子”的粒子混合物的形式。通過正確控制小粒子、大粒子和極大粒子在混合物中的分布和數(shù)量，藥物組合物在攝取后的溶出度和吸收可以被優(yōu)化，從而提供可以有效改變受體嗜睡狀態(tài)的組合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明包括一種藥物組合物，其具有來自莫達非尼散裝批料的兩部分或多個部分固體莫達非尼粒子。每個部分莫達非尼具有限定的粒子尺寸范圍，在散裝批料中出現(xiàn)的一個或多個粒子尺寸范圍沒有在藥物組合物中表現(xiàn)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括一種也具有兩部分或多個部分固體莫達非尼粒子的藥物組合物。然而，每個部分具有限定的粒子尺寸范圍，并且有一個粒子尺寸范圍介于該兩個部分或多個部分所表現(xiàn)的尺寸范圍之間，而未在藥物組合物中表現(xiàn)。
在一個實施方案中，本發(fā)明是含有有效量莫達非尼的藥物劑型，口服后可以改變哺乳動物的嗜睡狀態(tài)。這種劑型是從本發(fā)明的藥物組合物中制得的，該藥物組合物包括固體莫達非尼粒子形式的至少第一和第二部分莫達非尼，并且每個部分具有限定的粒子尺寸分布。第二部分可以來自與第一部分相同的散裝批料或不同的散裝批料。當?shù)谝徊糠趾偷诙糠只旌虾?，它們會產(chǎn)生具有限定粒子尺寸分布的混合物，其粒子尺寸分布與散裝批料的粒子尺寸分布不同。
藥物組合物還可以包括固體莫達非尼粒子形式的第二部分莫達非尼，其粒子尺寸分布與第一部分的粒子尺寸分布不同。
在另一個實施方案中，制備莫達非尼藥物組合物的方法包括以下步驟提供一批莫達非尼，其中在該批料中的粒子具有粒子直徑分布。下一個步驟是將莫達非尼批料中的粒子分離成至少兩個分散堆的莫達非尼粒子，其中每個離散堆含有限定范圍的粒子直徑的莫達非尼，從而形成至少第一離散堆和第二離散堆。然后，下一個步驟是把第一堆的一部分與第二堆的全部或一部分混合，然后從第一堆和第二堆部分的混合物中形成莫達非尼藥物組合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括一種含有效量莫達非尼的藥物劑量單位，其中總累積莫達非尼粒子中至少約10％的粒子直徑小于約25微米，并且總累積粒子中大于約5％的粒子直徑大于220微米。
在還一個實施方案中，本發(fā)明包括一種配制莫達非尼藥物組合物的方法，該方法包括以下步驟提供第一批和第二批莫達非尼，其中每批的粒子具有粒子直徑分布；把第一批莫達非尼粒子分離為至少兩個離散堆的莫達非尼粒子，其中每個離散堆包含限定粒子直徑的莫達非尼；從而形成至少第一個離散堆和第二個離散堆；把至少一個離散堆與第二批料重新組合；然后改變第二批中粒子的粒子直徑分布。
在還一個實施方案中，本發(fā)明包括一種方法，該方法通過給哺乳動物服用有效量的本發(fā)明組合物改變哺乳動物如人的嗜睡狀態(tài)。
附圖簡述

圖1為描述六批莫達非尼的粒子尺寸分布的圖形。
圖2為描述根據(jù)本發(fā)明制備的混合莫達非尼組合物的粒子尺寸分布的圖形。
圖3為描述根據(jù)本發(fā)明制備的四種片劑的溶出度曲線的圖形。
發(fā)明詳述本發(fā)明來自于這樣一個發(fā)現(xiàn)，即莫達非尼的粒子尺寸分布和組成該分布的粒子尺寸的一致性，會影響莫達非尼從含莫達非尼粒子的劑型中有效的溶出和吸收。具體地，通過定制和控制莫達非尼的小粒子、大粒子和任選的極大粒子的混合物的粒子尺寸分布，莫達非尼劑型在攝取后的溶出度和吸收特性可以被最優(yōu)化。最優(yōu)化的莫達非尼會提供藥物產(chǎn)品，該產(chǎn)品1)可以具有和當前市售及FDA批準的莫達非尼產(chǎn)品基本相似的溶出度曲線，并且2)可以和當前市售及FDA批準的莫達非尼產(chǎn)品生物等效。設計用以表現(xiàn)藥物產(chǎn)品是否顯示基本相似的曲線的藥物產(chǎn)品對比研究技術被描述于FDA/CDER指導文件“DissolutionTesting of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms(Aug 1997)”，該文獻被引入本文以供參考。其它合適的參考文獻還可以包括“In VitroDissolution Profile Comparison-Statistics and Analysis of the SimilarityFactor，f2”，來自V.P.Shah等人編寫的Pharmaceutical Research(1998)，15卷，No.6，889-896頁，和另一份FDA/CDER指導文件，題目為“Immediate Release Solid Dosage FormsScale-up and Post ApprovalChanges(SUPAC-IR)Chemistry，Manufacturing and Controls，In VitroDissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation(Nov1995)”，其內(nèi)容被引入本文以供參考。典型的被用于制備包含莫達非尼的劑型如Provigil(莫達非尼)的莫達切尼散裝批料，可以根據(jù)本領域的一般技術人員所理解的方法制造，包括‘290專利中描述的那些方法。這些莫達非尼散裝批料可以包含從小于10微米至大于1500微米的粒子直徑分布的粒子。圖1顯示了可以用于制備本發(fā)明組合物的六批莫達非尼散裝批料的粒子尺寸分布。圖1還顯示，六個散裝批料中的每一批都包含小粒子、大粒子和某些情況下的極大粒子，并且每個散裝批料相對于其它五個散裝批料具有不同的粒子尺寸分布曲線。由此得出結(jié)論，從這些散裝批料中制備的劑型典型地展現(xiàn)出與劑型所用的散裝批料相似的粒子尺寸分布曲線。在六個散裝批料中，L-2和L-1與當前市售和FDA批準的莫達非尼產(chǎn)品如Provigil(莫達非尼)的粒子尺寸分布最接近。本發(fā)明公開的以及用于本發(fā)明的組合物和方法的莫達非尼化合物可以包括外消旋混合物，也可以任選地為酸的形式如莫達非尼的代謝酸或二苯甲基亞磺酰乙酸、砜形式、羥基化形式、共軛形式如莫達非尼化合物與蛋白質(zhì)、多糖、葡糖苷酸或硫酸鹽共軛、或多晶型形式，它可以包括含有莫達非尼苯基的電子等排取代的化合物，和莫達非尼的多晶型種類或類似物，或同源物和前藥的衍生物。在優(yōu)選實施方案中，莫達非尼化合物為莫達非尼。前藥在本領域是公知的，它們是可在受體體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為活性劑(莫達非尼)的化合物。
如上所述，本發(fā)明的一個方面包括發(fā)現(xiàn)組成莫達非尼粒子分布的粒子尺寸一致性可以影響含有莫達非尼的劑型的溶出度和吸收。因而，本發(fā)明涉及含有莫達芬的藥物組合物和/或劑型中的粒子具有更均一的粒子尺寸分布。在此，散裝批料的粒子可以被分離成離散堆，與散裝批料相比具有更精密限定的和/或更均一的粒子尺寸分布。
莫達非尼的離散粒子尺寸的堆用于制備本發(fā)明的藥物組合物和/或劑型時，為獲得莫達非尼粒子的更均一的粒子尺寸分布，散裝批料的粒子被通過一系列分離篩或過濾器。每個分離篩的篩孔直徑為約500微米或更大至約10微米或更小。優(yōu)選每個分離篩的篩孔具有均一尺寸的孔徑，從而基本上篩的所有篩孔都是同樣尺寸。
粒子可先通過一個具有最大篩孔的分離篩。后續(xù)分離篩的篩孔尺寸可在直徑上以逐漸以5微米、10微米、20微米或50微米減少。然而，對于本領域的技術人員，顯而易見的是可以將分離篩的篩孔直徑減小(相對于前一個分離篩)任意適當量以符合技工的特殊要求。
此外，在另一個實施方案中，意識到可以先將粒子通過具有最小篩孔的分離篩以篩分出較小直徑的粒子而保留較大粒子。然后將較大粒子轉(zhuǎn)移到第二個篩(或另外的篩)，其篩孔比前一個篩稍大，以分出較大粒子。典型地，后續(xù)分離篩的篩孔典型地在直徑上以5微米、10微米、20微米或50微米逐漸增加。盡管用逐漸增加的篩孔把散裝莫達非尼分離成離散堆是可以實行的，并且通過本文的教導，這在本領域技術人員的能力之內(nèi)，但本公開內(nèi)容的剩余部分是指，使用具有逐漸減小尺寸的篩孔的篩順序地被分離為離散堆的粒子。
因而，保留在分離篩上的粒子直徑大于或等于分離篩的篩孔直徑，但小于前一個分離篩的篩孔直徑。
然后，將被各個分離篩保留的莫達非尼粒子存入可接受的容器，以形成具有限定粒子直徑范圍的離散地按尺寸分級的粒子堆(以后稱為“離散堆”)。離散堆的形成在實施例1中有進一步的詳述。容器優(yōu)選具有標簽，標明容器中莫達非尼粒子的直徑，該直徑由保留物的直徑和前一個篩的篩孔限定，從而設定所含粒子的直徑邊界。例如，一個容器可以標明莫達非尼粒子的直徑為“小于或等于200微米、大于或等于180微米”或“180≤P≤200”，如下面進一步的詳述。離散堆中的粒子總數(shù)和每個粒子的直徑可以用本領域公知的技術測量，以提供更詳細的統(tǒng)計學信息，例如但不限于，平均粒子尺寸和相對平均粒子尺寸的標準偏差。離散堆還可以被分配一個“預測平均粒子直徑”，它是用于把莫達非尼分成離散堆的兩個分離篩的平均值。因此，一個標明具有直徑為“小于200微米、大于或等于180微米”的粒子的容器將具有190微米的預測平均粒子直徑。預測平均粒子直徑可以等于或不等于離散堆的真實平均粒子直徑。
此外，通過這種方式多個散裝批料可以被輕易地一起加工，并同時分離成離散堆。這些離散堆每個都包含在限定粒子直徑范圍內(nèi)的莫達非尼，然后可以按本文描述的方式使用，從而減少在藥物組合物和劑型的制備過程中散裝批料之間粒子尺寸不一致所伴隨的困難。
離散堆可以被分離成小粒子離散堆、大粒子離散堆和極大粒子離散堆。典型的小粒子離散堆可以包括在約以下限定范圍內(nèi)(“P”值為粒子直徑，微米)的粒子(P)0.01≤P≤200、0.01≤P≤40、40≤P≤80、80≤P≤120、120≤P≤160、160≤P≤200、0.01≤P≤10、10≤P≤20、20≤P≤30、30≤P≤40、40≤P≤50、50≤P≤60、60≤P≤70、70≤P≤80、80≤P≤90、90≤P≤100、100≤P≤110、110≤P≤120、120≤P≤130、130≤P≤140、140≤P≤150、150≤P≤160、160≤P≤170、170≤P≤180、180≤P≤190、190≤P≤200及其組合。
典型的大粒子范圍包括在以下限定范圍內(nèi)(微米)的粒子(P)220≤P≤400、220≤P≤310、310≤P≤400、220≤P≤230、230≤P≤240以及240≤P≤250。限定范圍還包括約250≤P≤260、260≤P≤270、270≤P≤280、280≤P≤290、290≤P≤300、300≤P≤310、310≤P≤320、330≤P≤340、340≤P≤350、350≤P≤360、360≤P≤370、370≤P≤380、380≤P≤390、390≤P≤400及其組合。
典型的極大粒子范圍包括在以下限定范圍內(nèi)(微米)的粒子(P)400≤P≤410、410≤P≤420、420≤P≤430、430≤P≤440、440≤P≤450、450≤P≤460、460≤P≤470、470≤P≤480、480≤P≤490和490≤P≤500及其組合。
在一些情況下，莫達非尼粒子可以被保留在分離篩上，其中所保留粒子的一部分小于分離篩的篩孔。因而，離散堆可以包含一部分莫達非尼粒子，其直徑小于分離篩所限定的粒子直徑。這種保留可能是多種因素如莫達非尼粒子所帶靜電的結(jié)果。典型地，在所有被保留在分離篩上的莫達非尼粒子中，累積總量中小于約15％的粒子的直徑小于分離篩的篩孔直徑。優(yōu)選地，在被保留在分離篩上的所有莫達非尼粒子中，小于累積總量的約5％、最優(yōu)選小于約2％的粒子的直徑小于分離篩的篩孔直徑。
同樣地，因為莫達非尼粒子的不規(guī)則形狀，特別是因為粒子并不是真正的球形，在某些情況下，莫達非尼粒子可以被保留在分離篩上，該篩的理論直徑大于前一個分離篩的篩孔。本質(zhì)上，莫達非尼的較大粒子可以通過篩孔直徑小于莫達非尼粒子理論直徑的篩。因而，下一個分離篩可以保留直徑大于前一個分離篩的粒子。典型地，在所有被保留在分離篩上的莫達非尼粒子中，累積總量中小于約15％的粒子的直徑大于前一個分離篩的篩孔直徑。優(yōu)選地，在所有被保留在分離篩上的莫達非尼粒子中，累積總量中小于約5％、最優(yōu)選小于約2％的粒子的直徑大于前一個分離篩的篩孔直徑。
在一些實施方案中，優(yōu)選每個離散堆中的莫達非尼粒子直徑與離散堆中的其它粒子直徑實際上保持一致。在此，離散堆可以用上述方式被反復細分、過濾和/或篩分。
其它方法如研磨、微粉化、重力分離、密度分離等，也可以用于形成預定的或限定粒子尺寸的堆。然后可以將粒子放置在適合的離散堆容器中?；蛘?，小粒子、大粒子和極大粒子可以被壓緊成較大粒子。然后可以將壓緊的粒子放置在適合的離散堆容器中。
離散堆的混合物在將莫達非尼粒子按粒子直徑分成離散堆后，一個或多個離散堆的內(nèi)容物可以被用于產(chǎn)生本發(fā)明的藥物組合物。在一個實施方案中，可以混合至少兩個離散堆以產(chǎn)生本發(fā)明的藥物組合物。來自離散堆的莫達非尼可以因重量或粒子數(shù)量混合在一起，如下面更詳細的描述。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明混合物中小粒子莫達非尼對大粒子莫達非尼(和任選的極大粒子)的最佳比率(按粒子重量或累積總量計)還取決于最終藥物組合物中所用的粒子尺寸。通過適當?shù)鼗旌闲×Ｗ?、大粒子及任選的極大粒子，所得混合堆的溶出度曲線可以模擬莫達非尼組合物的溶出度曲線，該混合物中大于或等于95％有效量的粒子是小粒子，即小于約200微米。例如，如果在藥物組合物中，使用了更大量的平均(mean)/平均(average)直徑小于約100微米的粒子，那么如果所使用的小粒子直徑為例如小于或等于約200微米，則組成藥物組合物余量的莫達非尼粒子的直徑可能大于小粒子。
在本發(fā)明的一個實施方案中，來自至少一個離散堆的莫達非尼粒子被加工以提供藥物組合物和劑型，該藥物組合物和劑型具有與PROVIGIL(莫達非尼)相似的溶出度曲線，含有100毫克(mg)或200毫克(mg)藥物組合物，特別是在0.1N HCl溶液中在45分鐘內(nèi)釋放至少80％莫達非尼的藥物組合物。
本發(fā)明還延伸至與可獲得的莫達非尼制劑在吸收速率和程度方面都生物等效的制劑，例如由US Food and Drug Administration所定義的且在所謂的“Orange Book”(Approved Drug Products with TherapeuticEquivalence Evaluations，US Dept of Health and Human Services，22ndedn.，2002)中討論的那樣，其內(nèi)容被引入本文以供參考。在一個實施方案中，來自至少一個離散堆的莫達非尼粒子被處理以提供藥物組合物，該藥物組合物與PROVIGIL(莫達非尼)生物等效，含有100毫克(mg)或200毫克(mg)藥物組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的一個實施方案包含用如下方式混合的莫達非尼粒子，使得該莫達非尼粒子具有與PROVIGIL(莫達非尼)相同的溶出度曲線并與其生物等效，含有100毫克(mg)或200毫克(mg)藥物組合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括莫達非尼的一種藥物組合物或包括莫達非尼的一種劑型，它們含有有效量的莫達非尼，口服后可以改變哺乳動物的嗜睡狀態(tài)。有效量的莫達非尼包括從散裝批料中的至少一個離散堆中、典型地來自至少兩個離散堆中的莫達非尼。在某些實施方案中，組分包括a)第一部分莫達非尼，為來自散裝批料的固體莫達非尼粒子的形式，這些粒子具有限定的粒子尺寸分布和平均粒子尺寸(可以等于或不等于預測的平均粒子直徑)；和b)任選的第二部分莫達非尼，為固體莫達非尼粒子的形式，可以來自或不是來自與第一部分相同的散裝批料，具有限定的粒子尺寸分布。
在一個實施方案中，如果第二部分是來自與第一部分的散裝批料不同的散裝批料，第一部分和第二部分的組合產(chǎn)生了限定的粒子尺寸分布，此粒子尺寸分布與該散裝批料和另一個散裝批料的粒子尺寸分布不同。
在一個實施方案中，藥物組合物包括兩個或多個來自莫達非尼散裝批料的固體莫達非尼粒子部分。在該組合物中，每個部分具有限定的粒子尺寸范圍，并且散裝批料中出現(xiàn)的一個或多個粒子尺寸范圍沒有表現(xiàn)在藥物組合物中。
在另一個實施方案中，藥物組合物包括兩個或多個固體莫達非尼粒子部分。在此具體實施方案中，每個部分具有限定的粒子尺寸范圍，并且有一個粒子尺寸范圍介于兩個或多個部分中表現(xiàn)而藥物組合物中未表現(xiàn)的尺寸范圍之間。
在本發(fā)明的一個實施方案中，組合物中大于約5％粒子的直徑大于約200微米。在另一個實施方案中，組合物具有與如下莫達非尼組合物大約相同的溶出度曲線，在該組合物中至少約95％有效量莫達非尼的粒子小于約200微米。在還一個實施方案中，組合物具有與PROVIGIL(莫達非尼)大約相同的溶出度曲線，并且優(yōu)選在0.1N HCl溶液中在45分鐘后溶解了至少80％的莫達非尼。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物與如下莫達非尼組合物生物等效，其中至少約95％有效量的莫達非尼粒子的直徑小于約200微米，并且優(yōu)選本發(fā)明的組合物與PROVIGIL(莫達非尼)生物等效。
在本發(fā)明混合物的一些實施方案中，小于約85％的粒子可以是小粒子，即直徑小于約200微米。在其它實施方案中，小于約75％的粒子可以是小粒子。在另一些實施方案中，小于約65％的粒子可以是小粒子。在還一些實施方案中，小于約50％的粒子可以是小粒子。
在一些實施方案中，小粒子直徑可以小于約175微米，典型地小于約150微米，更典型地小于約125微米。在其它實施方案中，小粒子直徑可以小于約100微米，典型地小于75微米。在還一些實施方案中，小粒子直徑可以小于約50微米，典型地小于約25微米，并且可以小至約10微米或0.01微米或更小。
本發(fā)明的藥物組合物可以包括通過以下方法制備的莫達非尼將第一和第二部分的固體莫達非尼粒子混合，其中第一部分具有預定的粒子尺寸范圍，而第二部分具有與第一部分不同的預定粒子尺寸范圍。
固體莫達非尼粒子形式的莫達非尼的附加部分也可以使用，并被加入到第一和第二部分。每個附加部分也具有限定的粒子尺寸分布，并選自如下離散堆，該離散堆與第一和/或第二部分所用的離散堆不同。當混合后，組合物可提供與一個或多個散裝批料的粒子尺寸分布不同的粒子尺寸分布。
在本發(fā)明的還一個藥物組合物或劑型中，組合物或劑型包括有效量的莫達非尼，口服后可以改變哺乳動物的嗜睡狀態(tài)，并且是通過制備一個散裝批料并從該散裝批料中除去至少一個離散堆的具有限定的粒子尺寸范圍的粒子而制備的。
除了如上所述的從離散部分中制備莫達非尼的藥物組合物，具有粒子尺寸分布的固體莫達非尼粒子形式的和選自一個或多個離散堆的莫達非尼還可以與來自散裝批料的莫達非尼混合以調(diào)整散裝批料的粒子尺寸分布。尤其是，一個或多個離散堆可以被加入到具有粒子尺寸分布的散裝批料的莫達非尼，從而增加散裝批料的粒子尺寸分布。
或者，來自散裝批料的莫達非尼可以根據(jù)上述技術進行處理，以從批中除去特定直徑的粒子。具體地，散裝批料先被分離成離散堆，然后除去含有不需要的粒子的堆。剩下的離散堆可以被重新組合以形成具有粒子尺寸分布的混合物，其粒子尺寸分布與初始散裝批料的粒子尺寸分布不同。
在一些實施方案中，可以用上述方式從散裝批料中除去粒子，然后將包含額外粒子的離散堆的一部分被加入到批料中，該額外粒子的限定直徑范圍與那些已被除去的粒子的限定直徑范圍不同。通過這種方式，在一些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可包含以與在散裝批料中存在的比例不同的比例存在的粒子。
一旦混合，分析本發(fā)明的藥物組合物中的粒子可得到累積粒子尺寸分布曲線，例如圖2中所示的曲線(在下文中有更詳細的描述)。正是因為粒子的機械分離和重新組合，本發(fā)明的藥物組合物可以顯現(xiàn)用常規(guī)化學合成路線所不能獲得的粒子尺寸分布曲線。這可以通過比較列于圖1和圖2中的曲線來證明。此外，本發(fā)明的藥物組合物可以顯現(xiàn)與粒子尺寸分布曲線中的至少一個、優(yōu)選所有曲線不同的粒子尺寸分布曲線，這歸因于使用了任何一個或多個(如果多于一個散裝批料被使用)散裝批料產(chǎn)生離散堆。
賦形劑和其它成分盡管本發(fā)明公開的組合物和方法根據(jù)某些優(yōu)選實施方案已經(jīng)被描述，但應理解本發(fā)明所描述的莫達非尼化合物可以與例如惰性稀釋劑或可同化食用的載體口服使用。該組合物也可以被裝于硬或軟殼明膠膠囊中、壓縮為片劑、或直接加入食物中。用于口服治療時，活性化合物如莫達非尼可與賦形劑結(jié)合，并且可以作為吸收片、口含片劑、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑及類似物的形式使用，盡管片劑是施用莫達非尼時通常優(yōu)選的方法。這些組合物和制劑應包含至少0.1％的活性化合物。當然，組合物和制劑的百分比可被改變，并可以方便地介于單位重量的約2至約6％之間。
片劑、錠劑、藥丸、膠囊、粉劑、液體/混懸劑或乳劑及類似物也可以包含任意的下列物質(zhì)粘合劑如黃蓍樹膠、阿拉伯膠、玉米淀粉、或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸及類似物；潤滑劑如硬脂酸鎂；并且可以加入甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精或調(diào)味劑如薄荷、冬青油、或例如櫻桃調(diào)味劑。當劑量單位形式為膠囊時，除了上述種類的材料之外，它還可以包含液體載體。各種其它材料可以被用做包衣或另外修改劑量單位的物理形式。例如，片劑、藥丸、或膠囊可以用蟲膠、糖或這兩者進行包衣。糖漿或酏劑可以包含活性化合物蔗糖作為甜味劑，對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，染料以及調(diào)味劑如櫻桃或桔子調(diào)味劑。當然，在制備任何劑量單位形式時使用的任何材料都應是藥學純的，并且在所用量時基本無毒。此外，活性化合物可被包含到緩釋制劑和劑型中。
在某些實施方案中，所公開的組合物可以被配制成皮膚貼劑或透皮傳輸系統(tǒng)來施用。本發(fā)明所描述的莫達非尼組合物的透皮給藥可以通過本領域公知的任意數(shù)量的系統(tǒng)實現(xiàn)。
這些方法典型地包括一個粘性基體或藥物貯存系統(tǒng)，并且可以包括皮膚促滲劑如乙醇、聚乙二醇200二月桂酸酯、肉豆蔻酸酸異丙酯、三油酸甘油酯、亞麻酸飽和乙醇、單油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、正癸醇、癸酸、一些飽和和不飽和的脂肪酸及它們的酯、醇、單酸甘油酯、乙酸酯、二乙醇酰胺和N，N-二甲基酰胺。
藥物組合物的重復試驗如上所述，本發(fā)明混合物中莫達非尼小粒子與大粒子(和任選的極大粒子)的最佳比率取決于最終藥物組合物中所用的粒子尺寸。本發(fā)明的藥物組合物一旦被制成劑型(如片劑)，就可以顯示與Priovigil(莫達非尼)相似的溶出度曲線，并且優(yōu)選本發(fā)明的劑型與Priovigil(莫達非尼)生物等效，Priovigil(莫達非尼)為莫達非尼的市售形式。然而，本領域的技術人員應該理解，在藥物組合物中，并不是小粒子、大粒子和極大粒子的所有組合都會展示這兩種所需特性中的一種或全部。因此，期望常規(guī)實驗可以合意地決定調(diào)制混合物的最佳粒子尺寸組成和比例，該調(diào)制混合物會顯示與Priovigil(莫達非尼)相似的溶出度曲線和/或與其生物等效。
在一些實施方案中，在制劑中加入崩解劑以幫助片劑在服用后崩解，從而釋放活性成分。一些普通的崩解劑包括幾種改性的纖維素衍生物如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和其它改性的淀粉衍生物如淀粉羥乙酸鈉。本領域的普通技術人員也應理解，其它成分、粘合劑和潤滑劑也會影響劑型的溶出度曲線。
此外，表面活性劑如離子型、非離子型和/或膽汁鹽表面活性劑也可以被包括入本發(fā)明。陰離子表面活性劑包括但不限于烷基硫酸鈉(Sodium Lauryl Sulphate)以及磺基丁二酸鹽衍生物如多庫酯鈉。非離子型表面活性劑包括但不限于聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯)如Tween 20、Tween 80、Tween 40、Span 20；聚乙二醇的脂肪酸酯如Gelucire 44/14、Gelucire 50/13；飽和聚乙二醇化(包括單、雙或三)甘油酯；中鏈單酸甘油酯(從6至10個碳原子長)如單辛酸甘油酯(Imwitor 308)、單己酸甘油酯(Capmul MCM C-8)、辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(Capmul MCM)、聚氧乙烯甘油辛酸酯和聚氧乙烯甘油己酸酯(Labrasol)；中鏈脂肪酸酯如三癸酸甘油酯和三辛酸甘油酯(Miglyol 612)；氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物如Poloxamer 188(Pluronic F-68)、Poloxamer 237(Pluronic F-87)、Poloxamer 338(Pluronic F-108)、Poloxamer 407(Pluronic F-127)、Poloxamer 124(Pluronic L-44)；聚烴氧基硬脂酸-聚乙氧基化(40)硬脂酸(Myrj 52)、乙氧基化蓖麻油-聚乙氧基化(60)氫化蓖麻油(Cremophor EL)、乙氧基化氫化硬脂酸聚乙二醇660羥基硬脂酸酯(SolutolHS 15)；聚氧乙烯烷基醚(從12至18個碳原子長)如聚烴氧基20鯨蠟基硬脂基醚(Atlas G-3713)、聚烴氧基10油基醚(Brij96、Brij 97、Oleth 10)、聚乙二醇醚(Triton X-100、Triton X-114、Triton X-405、Triton N-101)和卵磷脂如磷脂(雙十四酰DL-α-磷脂酰膽堿)。膽汁鹽表面活性劑包括但不限于脫氧膽酸、脫氧膽酸鈉、膽酸、?；悄懰徕c。
制劑和服用具有限定粒子尺寸的莫達非尼的適當劑量含約10毫克至約800毫克莫達非尼，更典型地含約15毫克至800毫克莫達非尼。
本發(fā)明所述的藥物組合物最優(yōu)選以運載體的形式口服，如片劑、膠囊、粉劑、丸劑、液體/混懸劑或乳劑。給藥運載體可以包括藥用載體。載體可以包括有助于運載體或其內(nèi)容物的溶解、吸收、氣味、顏色或結(jié)構的試劑。通過表面貼劑及類似物的局部給藥或通過直接注射藥物的給藥也是可接受的。
本發(fā)明的運載體可以包括+或-10-15％的莫達非尼粒子，這是由于如下因素如運載體制造耐受性和莫達非尼的預期保存期。例如，標明含50毫克莫達非尼的運載體初始制備時可以使用例如55或58毫克莫達非尼，因為預料到在一個月至兩年的貯存之后，其中活性量的莫達非尼已經(jīng)減少。為了補償預料的藥物降解而用此種調(diào)整制備的運載體也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
藥物組合物和劑量單位的具體說明性實施方案為了開發(fā)基于莫達非尼的產(chǎn)品，使其與FDA批準的莫達非尼產(chǎn)品如Provigil(莫達非尼)具有相似的溶出度曲線和/或生物等效性，和/或使其包括至少最低量的可以有效治療嗜睡或困倦(somnolescent)狀態(tài)的莫達非尼，希望調(diào)整莫達非尼混合物。在一個實施方案中，莫達非尼的所有部分來自離散堆，這些離散堆的平均粒子直徑小于或等于約200微米(小粒子)。在另一個實施方案中，整個藥物組合物中莫達非尼粒子的至少95％累積總量為小粒子，其直徑小于或等于約200微米。在還一個實施方案中，藥物組合物包含至少15毫克來自離散堆的莫達非尼，該離散堆的平均粒子直徑尺寸為小于或等于約10微米至約80微米，且藥物組合物(按重量計)的剩余部分包括附加的莫達非尼的小粒子、和/或大粒子、和/或極大粒子。
在另一個實施方案中，第一部分的至少25％至100％累積總量的粒子的直徑小于或等于約20微米。在還一個實施方案中，第一部分包含固體粒子形式的莫達非尼，其中第一部分的至少50％至100％粒子的直徑小于或等于約30微米。在另一個實施方案中，第一部分包含固體粒子形式的莫達非尼，其中第一部分的至少70％至100％粒子的直徑小于或等于約40微米。在其它實施方案中，第一部分包含固體粒子形式的莫達非尼，其中第一部分的至少75％至100％粒子的直徑小于或等于約50微米。在還一個實施方案中，第一部分包含固體粒子形式的莫達非尼，其中第一部分的至少80％至100％粒子的直徑小于或等于約60微米。在還一個實施方案中，第一部分包含固體粒子形式的莫達非尼，其中第一部分的至少85％至100％粒子的直徑小于或等于約70微米。在另一個實施方案中，第一部分包含固體粒子形式的莫達非尼，其中第一部分的至少90％至100％粒子的直徑小于或等于約80微米。
如上所述，第二部分和/或附加部分可以包含小粒子。然而，第二部分或附加部分也可以包含莫達非尼的大粒子，并且尤其是直徑大于220微米且小于或等于440微米的粒子。在其它實施方案中，第二部分包含的莫達非尼粒子的直徑大于220微米且小于約350微米。在還一個實施方案中，第二部分包含的莫達非尼粒子的直徑大于220微米且小于約300微米。在還一個實施方案中，第二部分包含的莫達非尼粒子直徑大于220微米且小于約250微米。此外，在一些實施方案中，優(yōu)選累積總量的莫達非尼粒子中不大于50％、更優(yōu)選不大于20％的粒子可以是極大粒子(直徑大于440微米的粒子)。
在本發(fā)明藥物組合物的一個實施方案中，小粒子的第一部分包括藥物組合物中小于90％累積總量的莫達非尼粒子。在本發(fā)明藥物組合物的另一個實施方案中，大粒子或極大粒子的第二部分(以及任何其它部分)包括藥物組合物中大于10％累積總量的莫達非尼粒子，從而第一和第二部分(以及任何其它部分)合計為藥物組合物中100％累積總量的莫達非尼粒子。
在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物劑量單位包含有效量的莫達非尼，其中至少約5％至約30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約10微米，大于約5％累積總量的粒子為大粒子，其直徑大于220微米。在另一個實施方案中，至少約10％至30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約10微米。在還一個實施方案中，至少約15％至30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約10微米。在還一個實施方案中，至少約20％至約30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約10微米。并且在另一個實施方案中，至少約25％至約30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約10微米。
在一個實施方案中，本發(fā)明的一個藥物劑量單位包含有效量的莫達非尼，其中至少約5％至約30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約15微米，且大于約5％累積總量的粒子的直徑大于220微米。在另一個實施方案中，至少約10％至30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約15微米。在還一個實施方案中，至少約15％至30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約15微米。在還一個實施方案中，至少約20％至約30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于15微米。在另一個實施方案中，至少約25％至約30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約15微米。
在還一個實施方案中，本發(fā)明的藥物劑量單位包含有效量的莫達非尼，其中至少約5％至約30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約20微米，并且大于約5％累積總量的粒子的直徑大于220微米。在另一個實施方案中，至少約10％至30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約20微米。在還一個實施方案中，至少約15％至30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約20微米。在還一個實施方案中，至少約20％至約30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約20微米。并且在另一個實施方案中，至少約25％至約30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約20微米。
在還一個實施方案中，本發(fā)明的藥物劑量單位包含有效量的莫達非尼，其中至少約5％至約30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約25微米，并且總累積粒子中大于約5％的粒子直徑大于220微米。在另一個實施方案中，至少約10％至30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約25微米。在還一個實施方案中，至少約15％至30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約25微米。在還一個實施方案中，至少約20％至約30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約25微米。并且在另一個實施方案中，至少約25％至約30％累積總量的莫達非尼粒子的直徑小于或等于約25微米。
在本發(fā)明的還一個實施方案中，藥物劑量單位(包括莫達非尼片劑、丸劑或膠囊)包含莫達非尼粒子，其中約5％至約35％累積總量的粒子的直徑大于220微米。在其它實施方案中，典型地約10％至30％、更典型地15％至30％、在一些實施方案中20％至30％、甚至25％至30％累積總量的粒子的直徑大于220微米。此外，在這些劑量單位中，莫達非尼總量可以為約10毫克至約800毫克，更典型地為約15毫克至約800毫克，并且在其它實施方案中，劑量單位中莫達非尼總量可以為至少約100毫克至約200毫克。在優(yōu)選實施方案中，劑量單位包含100毫克或200毫克莫達非尼。
如上所述，藥物組合物包含來自離散堆的至少第一部分和任選附加部分的莫達非尼，其中莫達非尼的總重量可以包括約10毫克至約800毫克的莫達非尼，更典型地包括約15毫克至約800毫克，優(yōu)選約50毫克至400毫克，最優(yōu)選約100毫克至200毫克的莫達非尼。
在莫達非尼位為單位劑量形式的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可以包含約10毫克至約800毫克的莫達非尼，更典型地包含約15毫克至約800毫克，優(yōu)選約50毫克至約400毫克、最優(yōu)選約100毫克至約200毫克的莫達非尼。在單位劑量形式中，實施方案含有第一和至少第二部分，如上所述，固體粒子的第一部分可以為單位劑量形式中總莫達非尼的總重量的至少15％、典型地至少50％、更典型地至少90％，并且在一些實施方案中至少99％。
盡管本發(fā)明的主要描述是根據(jù)“粒子累積總數(shù)”，本領域的技術人員也能制備基于來自每個離散堆所用的各部分重量的混合物，如以上所詳述。尤其是，莫達非尼的密度為約0.50克/立方厘米(堆密度)和約0.60克/立方厘米(振實密度)。使用密度信息(本發(fā)明所述的統(tǒng)計信息)并且假定莫達非尼粒子為球形，可以精確測定每個離散堆中粒子的正確重量。根據(jù)粒子的表面積可以進行相似的計算。
雖然與已批準的莫達非尼產(chǎn)品有相似的溶出度和/或生物等效，但是含有大于約5％大粒子或極大粒子的組合物應該被謹慎試驗，優(yōu)選進行人體臨床試驗以驗證在人體中的安全性。
治療方法盡管本發(fā)明所列的具體實施例涉及有限定粒子尺寸的莫達非尼，但是莫達非尼的其它用途(例如用于治療帕金森病、尿失禁、阿爾茨海默病等)已經(jīng)在本領域出現(xiàn)，并且那些用途結(jié)合與本文所公開的發(fā)明是適當?shù)摹?br> 因而，本發(fā)明還包括一種方法，該方法通過給哺乳動物服用有效量的本發(fā)明組合物可以改變哺乳動物如人的嗜睡狀態(tài)。
此外，本發(fā)明包括一種方法，該方法通過施用有效量的本發(fā)明組合物可以增加警覺性或增加睡眠節(jié)奏的規(guī)律性。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)還包括一種方法，該方法通過將一定量的莫達非尼作為一個或多個口服單位劑量施用，其中單位劑量包含有效量的本發(fā)明組合物，從而治療經(jīng)診斷患有莫達非尼-響應疾病或癥狀的哺乳動物，這些疾病或癥狀包括但不限于發(fā)作性睡病、嗜睡、過度嗜睡、伴隨發(fā)作性睡病的過度日間嗜睡、帕金森病、尿失禁、多發(fā)性硬化疲勞、ADHD、阿爾茨海默病、睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、抑郁和缺血。
實施例實施例1-將莫達非尼批料分離為離散堆用常規(guī)方式制備一批散裝的莫達非尼，其粒子尺寸分布在約10微米至500微米之間。散裝批料的粒子通過一系列的粒子分離篩，這些篩的篩孔直徑為440微米、300微米、220微米、100微米、30微米、20微米和10微米。在10微米篩后有一個保留容器以容納通過10微米篩的任何莫達非尼粒子。莫達非尼按照直徑降低的順序通過篩子。篩子被設計成可以保留不能通過篩孔的一部分莫達非尼。
然后將這些部分置于適當?shù)娜萜髦?。每個容器上的標簽表明其內(nèi)容物的粒子直徑。第一個容器的標簽為“大于或等于440微米”。第二個容器的標簽為“小于440微米且大于或等于300微米”。第三個容器的標簽為“小于300微米且大于或等于220微米”。第四個容器的標簽為“小于220微米且大于或等于100微米”。第五個容器的標簽為“小于100微米且大于或等于30微米”。第六個容器的標簽為“小于30微米且大于或等于20微米”。第七個容器的標簽為“小于20微米且大于或等于10微米”。第八個容器的標簽為“小于10微米”。
實施例2-來自離散堆的藥物組合物將實施例1中第八個容器內(nèi)的第一部分、實施例1中第六個容器內(nèi)的第二部分、實施例1中第四個容器內(nèi)的第三部分、實施例1中第二個容器內(nèi)的第四部分混合，形成本發(fā)明的藥物組合物。
第一部分包含藥物組合物中莫達非尼總累積粒子的約40％。第二部分包含藥物組合物中莫達非尼總累積粒子的約30％。第三部分包含藥物組合物中莫達非尼總累積粒子的約27％。第四部分包含藥物組合物中莫達非尼總累積粒子的約3％。因而，藥物組合物中約97％累積總量粒子的直徑小于或等于約200微米。本發(fā)明的此實施例的粒子尺寸分布曲線示于圖2。
實施例3-42在本發(fā)明中，優(yōu)選不含或基本不含直徑超過600至1500微米的粒子。本發(fā)明的具體說明性實施例含有但不限于含有約100毫克莫達非尼的片劑，其中莫達非尼的粒子尺寸分布如下
其中EX表示“實施例”。
實施例43溶出度莫達非尼被分成兩個離散堆，一個離散堆的粒子直徑大于或等于約250微米，第二個離散堆中粒子直徑小于或等于約200微米。第二個離散堆中的一部分(小于或等于200微米)進一步被分成三個離散堆(a)直徑在0微米至10微米之間，(b)直徑在10微米至100微米之間，和(c)直徑在100微米至200微米之間。用離散堆制備兩個混合物，一個混合物中80％粒子的直徑在10微米至100微米之間，20％粒子的直徑大于約250微米。第二個混合物中60％粒子的直徑小于或等于約200微米，40％粒子的直徑大于或等于約250微米。這些混合物的部分進一步與SDS(十二烷基硫酸鈉)混合，如下詳述，然后被制為片劑。然后對這些片劑進行體外對比溶出度研究。
如圖3所示，將FDA批準的100毫克Provigil(莫達非尼)片與莫達非尼片的溶出度曲線進行對比，后者的片劑中80％粒子的直徑在約10微米至100微米之間，20％粒子的直徑大于約250微米。如圖3所示，三種對比片或者不含SDS、或含0.2％SDS或0.5％SDS(重量比)。圖3所示的溶出度實驗結(jié)果表明，在一些實施方案中，片中SDS的量越大，混合物的溶出度曲線與FDA批準的Provigil(莫達非尼)片的曲線越接近。
定義本文所用的“粒子”是指乙酰胺化合物的基本物理單元或聚集的物理單元，即一片或一粒乙酰胺。
本文所用的術語“平均值(mean)”，當用于指莫達非尼粒子尺寸時，是指所有可測量粒子的測定的尺寸測量之和除以所測粒子的總數(shù)。例如，對五個可被測量的可測量粒子，如果測得直徑為20微米、23微米、20微米、35微米和20微米，則平均直徑應為23.6微米。本文所用的統(tǒng)計學術語“平均數(shù)(average)”與術語“平均值”是同義的。
本文所用的術語“直徑”是一種基于莫達非尼粒子為理論球形的體積量度。具體地，莫達非尼的理論球形粒子的體積可以定義為體積(V)＝(4/3)·π·r3。因而，理論直徑可以定義為直徑(D)＝2·(3·V/4/π)1/3。類似地，粒子的表面積也可以由理論球形粒子的直徑用以下方程確定表面積(SA)＝4·π·(0.5·D)2。
本文所用的“約”是指加上或減去所示值的百分之十，因而“約20微米”是指18至22微米。粒子的尺寸可以用例如下面提供的方法和用本領域技術人員公知的其它常規(guī)方法測定。
本文所用的術語“小粒子”是指直徑小于或等于約200微米的粒子。本文所用的術語“大粒子”是指直徑大于220微米且小于或等于約400微米的粒子。本文所用的術語“極大粒子”是指直徑大于440微米的粒子。
本文所用的“基本由...組成”是指排除其它活性成分，但包括賦形劑和附加量的活性成分以解決降解或其它問題。
表述“生物等效”或“生物等效性”是技術術語，用于根據(jù)ApprovedDrug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations第22版定義，該文由U.S.Department of Health and Human Services出版，通常又稱為“Orange Book”。通常，生物等效性可定義為當以相同摩爾劑量、在相似條件下，經(jīng)正確設計的研究給藥后，與藥物等價物或藥物替換物中活性成分或活性部分在藥物作用位點起效相比，其速度和程度不存在顯著差別。相同藥物的不同制劑的生物等效性包括藥物吸收的速度和程度方面的等價性。將測試制劑的吸收程度和速度與參比制劑相比，以測定兩個制劑是否生物等效。標準生物等效性研究是以交叉方式通過廣泛試驗進行的，包括把單次劑量的測試藥物和參比藥物給一定數(shù)量的志愿者服用，一般為12至24個健康正常成年人，然后隨著時間測定藥物的血液或血漿水平。濃度-時間曲線的藥物動力學特性如最大觀測血漿濃度(Cmax)、達到Cmax的時間和在血漿濃度對時間曲線下面積(AUC)是用藥代動力學領域成熟的統(tǒng)計學方法檢查的。吸收速度和程度差別為-20％/+25％或更少的兩種制劑一般被認為是生物等效的。建立制劑與參比制劑的生物等效性的詳細指導原則已由FDA Officeof Generic Drugs，Division of Bioequivalence出版。
本文所用的“有效量”是指一定量的莫達非尼，它可以有效治療嗜睡或困倦狀態(tài)，即可以減少或減輕困倦狀態(tài)癥狀的莫達非尼量。有效量的本發(fā)明藥物組合物可用于增加警覺性、或增加睡眠節(jié)奏的規(guī)律性。
本文所用的“藥物組合物”是指用于治療哺乳動物的藥劑，它包括以適合哺乳動物服用的方式制備的莫達非尼。本發(fā)明的藥物組合物也可以，但不是必須，包括無毒的可藥用載體。藥物組合物還可以含有本發(fā)明的散裝莫達非尼粒子，用于制備劑量單位。
本文所用術語“限定”是指莫達非尼粒子直徑的上限和下限。例如，其中基本上所有粒子的直徑為10至50微米的莫達非尼粒子離散堆具有10至50微米的限定粒子尺寸范圍。
盡管已參照具體實施方案公開了本發(fā)明，但是顯而易見的是，在不背離本發(fā)明的真正精神和范圍的情況下，本領域的其他技術人員可以設計本發(fā)明的其它實施方案和變化。所附權利要求書目的在于被解釋為包括所有這樣的實施方案和等價的變化。此外，本文引用的所有參考文獻的內(nèi)容據(jù)此引入本文以供參考。
權利要求
1.一種藥物組合物，包括兩部分或多個部分來自莫達非尼散裝批料的固體莫達非尼粒子，其中每個部分具有限定的粒子尺寸范圍，且其中在散裝批料中存在的一個或多個粒子尺寸范圍沒有表現(xiàn)在藥物組合物中。
2.一種藥物組合物，包括兩部分或多個部分固體莫達非尼粒子，其中每個部分具有限定的粒子尺寸范圍，且其中有一個粒子尺寸范圍在兩部分或多個部分中表現(xiàn)的尺寸范圍之間，而未表現(xiàn)在藥物組合物中。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其中組合物中大于約5％的粒子大于約200微米。
4.如權利要求3所述的藥物組合物，其中該組合物具有與如下莫達非尼組合物基本相同的溶出度曲線，該組合物中至少約95％的粒子小于約200微米。
5.如權利要求3所述的藥物組合物，其中該組合物具有與PROVIGIL(莫達非尼)基本相同的溶出度曲線。
6.如權利要求3所述的藥物組合物，其中至少約80％的莫達非尼在約45分鐘后溶解。
7.如權利要求3所述的藥物組合物，其中該組合物與如下莫達非尼組合物生物等效(80-125％)，該組合物中至少約95％的粒子小于約200微米。
8.如權利要求3所述的藥物組合物，其中該組合物與PROVIGIL(莫達非尼)生物等效(80-125％)。
9.如權利要求4、5、6、7或8所述的藥物組合物，其中小于約85％的粒子是小粒子，即小于約200微米。
10.如權利要求4、5、6、7或8所述的藥物組合物，其中小于約75％的粒子是小粒子，即小于約200微米。
11.如權利要求4、5、6、7或8所述的藥物組合物，其中小于約65％的粒子是小粒子，即小于約200微米。
12.如權利要求4、5、6、7或8所述的藥物組合物，其中小于約50％的粒子是小粒子，即小于約200微米。
13.如權利要求9、10、11或12所述的藥物組合物，其中小粒子小于約175微米。
14.如權利要求9、10、11或12所述的藥物組合物，其中小粒子小于約150微米。
15.如權利要求9、10、11或12所述的藥物組合物，其中小粒子小于約125微米。
16.如權利要求9、10、11或12所述的藥物組合物，其中小粒子小于約100微米。
17.如權利要求9、10、11或12所述的藥物組合物，其中小粒子小于約75微米。
18.如權利要求9、10、11或12所述的藥物組合物，其中小粒子小于約50微米。
19.如權利要求9、10、11或12所述的藥物組合物，其中小粒子小于約25微米。
20.如權利要求9、10、11或12所述的藥物組合物，其中小粒子小于約10微米。
21.一種包括莫達非尼的藥物組合物，該藥物組合物通過將固體莫達非尼粒子的第一部分和第二部分混合的方法制備，其中所述第一部分具有預定的粒子尺寸范圍，且所述第二部分具有與第一部分不同的預定粒子尺寸范圍。
22.一種藥物組合物，包括莫達非尼的至少第一部分和第二部分，其中a)具有固體莫達非尼粒子形式的第一部分莫達非尼來自散裝批料并具有限定的粒子尺寸分布；和b)具有固體莫達非尼粒子形式的第二部分莫達非尼來自同一個或另一個散裝批料并具有限定的粒子尺寸分布；其中第一部分和第二部分的組合產(chǎn)生了限定的粒子尺寸分布，如果另一個散裝批料與第一個散裝批料不同，那么該分布與該散裝批料和另一個散裝批料的粒子尺寸分布不同。
23.如權利要求22所述的藥物組合物，其中組合物中95％累積總量的粒子的直徑小于或等于約200微米。
24.如權利要求22所述的藥物組合物，其中至少一部分包括小粒子。
25.如權利要求24所述的藥物組合物，其中至少一個其它部分包括大粒子。
26.如權利要求24所述的藥物組合物，其中至少一個其它部分包括極大粒子。
27.如權利要求24所述的藥物組合物，其中第一部分包含有效量的莫達非尼。
28.如權利要求24所述的藥物組合物，其中第一和第二部分共同包括有效量的莫達非尼。
29.如權利要求22所述的藥物組合物，其中第一和第二部分包括至少1 5毫克莫達非尼，其粒子直徑在約10微米至80微米之間。
30.如權利要求22所述的藥物組合物，其中該組合物在0.1N HCl溶液中在45分鐘內(nèi)釋放至少80％的莫達非尼。
31.一種配制莫達非尼組合物的方法，包括如下步驟a)提供一批莫達非尼，其中在該批料中的粒子具有粒子直徑分布；b)將該批莫達非尼中的粒子分離為莫達非尼粒子的至少兩個離散堆，其中每個離散堆包含限定粒子直徑的莫達非尼，從而形成至少第一個離散堆和第二個離散堆；c)把第一堆中的一部分與第二堆中的一部分進行混合；和d)從第一堆和第二堆的混合物中形成莫達非尼組合物。
32.如權利要求31所述的方法，還包括以下步驟調(diào)整組合物中第一堆與第二堆的比例以制備如下組合物，該組合物可在0.1N HCl溶液中在45分鐘內(nèi)釋放至少80％的莫達非尼。
33.一種藥物劑量單位，包括有效量的莫達非尼，其中至少約10％總累積莫達非尼粒子的直徑小于約25微米，且大于約5％總累積粒子的直徑大于約200微米。
34.如權利要求33所述的藥物劑量單位，其中至少約15％總累積莫達非尼粒子的直徑小于或等于約25微米，且大于約5％總累積粒子的直徑大于約200微米。
35.如權利要求33所述的藥物劑量單位，其中至少約20％總累積莫達非尼粒子的直徑小于或等于約25微米，且大于約5％總累積粒子的直徑大于約200微米。
36.如權利要求33所述的藥物劑量單位，其中至少約25％總累積莫達非尼粒子的直徑小于或等于約25微米，且大于約5％總累積粒子的直徑大于約200微米。
37.如權利要求32至36中任一項所述的藥物劑量單位，其中至少約95％總累積莫達非尼粒子的直徑小于400微米。
38.如權利要求32至37中任一項所述的藥物劑量單位，其中莫達非尼量為約100mg。
39.如權利要求32至37中任一項所述的藥物劑量單位，其中莫達非尼量為約200mg。
40.如權利要求37所述的藥物劑量單位，其中大于約10％總累積粒子大于約200微米。
41.如權利要求37所述的藥物劑量單位，其中大于約1 5％總累積粒子大于約200微米。
42.如權利要求37所述的藥物劑量單位，其中大于約20％總累積粒子大于約200微米。
43.如權利要求37所述的藥物劑量單位，其中大于約25％總累積粒子大于約200微米。
44.如權利要求37所述的藥物劑量單位，其中大于約30％總累積粒子大于約200微米。
45.如權利要求40至44中任一項所述的藥物劑量單位，其中莫達非尼量為約100mg。
46.如權利要求40至44中任一項所述的藥物劑量單位，其中莫達非尼量為約200mg。
47.一種配制莫達非尼組合物的方法，包括如下步驟a)提供第一批和第二批莫達非尼，其中每批中粒子都具有粒子直徑分布；b)將第一批莫達非尼粒子分離為莫達非尼粒子的至少兩個離散堆，其中每個離散堆包含限定粒子直徑的莫達非尼，因而形成至少第一個離散堆和第二個離散堆；c)將離散堆中的至少一個與第二批重新組合；和d)改變第二批中粒子的粒子直徑分布。
48.一種藥物組合物，包括莫達非尼的至少第一和第二部分，其中a)具有固體莫達非尼粒子形式的第一部分莫達非尼來自散裝批料，并具有限定的粒子尺寸分布；和b)具有固體莫達非尼粒子形式的第二部分莫達非尼來自同一個或另一個散裝批料，并具有限定的粒子尺寸分布；其中第一部分和第二部分的組合產(chǎn)生限定的粒子尺寸分布，如果另一個散裝批料與第一個散裝批料不同，那么該分布與該散裝批料和另一個散裝批料的粒子尺寸分布不同，并且其中第一批料的粒子尺寸分布為選自下面的至少一個粒子尺寸分布0.01≤P≤200、0.01≤P≤40、40≤P≤80、80≤P≤120、120≤P≤160、160≤P≤200、0.01≤P≤10、10≤P≤20、20≤P≤30、30≤P≤40、40≤P≤50、50≤P≤60、60≤P≤70、70≤P≤80、80≤P≤90、90≤P≤100、100≤P≤110、110≤P≤120、120≤P≤130、130≤P≤140、140≤P≤150、150≤P≤160、160≤P≤170、170≤P≤180、180≤P≤190以及190≤P≤200。
49.如權利要求48所述的藥物組合物，其中第二批料的粒子尺寸分布為選自下面的至少一個粒子尺寸分布220≤P≤400、220≤P≤310、310≤P≤400、220≤P≤230、230≤P≤240以及240≤P≤250、250≤P≤260、260≤P≤270、270≤P≤280、280≤P≤290、290≤P≤300、300≤P≤310、310≤P≤320、330≤P≤340、340≤P≤350、350≤P≤360、360≤P≤370、370≤P≤380、380≤P≤390和390≤P≤400。
50.一種藥物組合物，通過以下步驟制備a)制備散裝批料；和b)從該散裝批料中除去具有限定粒子尺寸范圍的粒子的至少一個離散堆。
51.一種從莫達非尼散裝批料中獲得的藥物組合物，其中該藥物組合物的粒子尺寸分布與散裝批料的粒子尺寸分布不同。
52.如權利要求48所述的藥物組合物，還包括表面活性劑。
53.如權利要求52所述的藥物組合物，其中表面活性劑選自非離子型、離子型和膽汁鹽表面活性劑。
54.如權利要求52所述的藥物組合物，其中表面活性劑為離子型表面活性劑十二烷基硫酸鈉。
55.如權利要求52所述的藥物組合物，其中表面活性劑為非離子型表面活性劑，其選自聚氧乙烯硬酯酸酯、和氧化乙烯與氧化丙烯的嵌段共聚物。
56.如權利要求52所述的藥物組合物，其中表面活性劑為膽汁鹽表面活性劑，其選自膽酸鈉、?；悄懰徕c和脫氧膽酸鈉。
57.一種改變哺乳動物嗜睡狀態(tài)的方法，所述方法包括給所述哺乳動物服用有效量的權利要求1、2、21、22或33的組合物。
58.一種增強哺乳動物的警覺性或增加睡眠節(jié)奏規(guī)律性的方法，所述方法包括給所述哺乳動物服用有效量的權利要求1、2、21、22或33的組合物。
59.一種方法，用于治療經(jīng)診斷患有莫達非尼-響應疾病或癥狀的哺乳動物，所述疾病或癥狀選自發(fā)作性睡病、嗜睡、過度嗜睡、伴隨發(fā)作性睡病的過度日間嗜睡、帕金森病、尿失禁、多發(fā)性硬化疲勞、ADHD、阿爾茨海默病、睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、抑郁、和缺血，所述方法包括給所述哺乳動物服用一定量的作為一個或多個口服單位劑量的莫達非尼，所述口服單位劑量包括有效量的權利要求1、2、21、22或33的組合物。
60.一種組合物，包括兩部分或多個部分的來自莫達非尼散裝批料的固體莫達非尼粒子，其中每個部分具有限定的粒子尺寸范圍，且其中散裝批料中存在的一個或多個粒子尺寸范圍沒有在藥物組合物中表現(xiàn)。
61.一種組合物，包括兩部分或多個部分的固體莫達非尼粒子，其中每個部分具有限定的粒子尺寸范圍，且其中有一個粒子尺寸范圍在兩部分或多個部分所表現(xiàn)的尺寸范圍之間而未在藥物組合物中表現(xiàn)。
62.如權利要求60所述的組合物，其中組合物中大于約5％的粒子大于約200微米。
63.如權利要求62所述的組合物，其中組合物與如下莫達非尼具有基本相同的溶出度曲線，在該莫達非尼組合物中至少約95％的粒子小于約200微米。
64.如權利要求62所述的組合物，其中該組合物具有與PROVIGIL(莫達非尼)基本相同的溶出度曲線。
65.如權利要求1、2、3、60或61所述的組合物，其中莫達非尼為R-(-)2-[(二苯基甲基)亞磺酰]乙酰胺。
66.如權利要求1、2、3、60或61所述的組合物，其中莫達非尼化合物為(-)二苯甲基亞磺酰-乙酰胺。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物組合物，包括具有限定尺寸的粒子形式的莫達非尼。莫達非尼的粒子尺寸可對藥物的效力和安全性有顯著影響。
文檔編號A61P25/16GK1668289SQ03816595
公開日2005年9月14日 申請日期2003年7月11日 優(yōu)先權日2002年7月12日
發(fā)明者克雷格·?？瓶? 阿爾帕·帕里克, 佩尤什·R·帕特爾 申請人:賽福倫公司