專(zhuān)利名稱(chēng)：具有包含分散在液體載體中的滲透物質(zhì)的早期零級(jí)推動(dòng)力動(dòng)力系統(tǒng)的滲透遞送體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于以受控方式在預(yù)選的給藥時(shí)間內(nèi)遞送有益物質(zhì)的滲透遞送體系中的滲透動(dòng)力系統(tǒng)；含有該滲透動(dòng)力系統(tǒng)的滲透遞送體系；以及用于制備所述滲透動(dòng)力系統(tǒng)和滲透遞送體系的方法。
背景技術(shù)：
在藥物遞送領(lǐng)域中通過(guò)以受控速率延長(zhǎng)遞送有益物質(zhì)如藥物來(lái)治療疾病已成為一個(gè)目標(biāo)。為此已采取了多種方法。例如，可植入的擴(kuò)散體系已被用于遞送通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散釋放的藥物。在另一種方法中，滲透遞送體系已被用于提供比簡(jiǎn)單擴(kuò)散更為準(zhǔn)確控制的遞送。所述滲透遞送體系可植入活生物體內(nèi)從而在預(yù)選給藥時(shí)間內(nèi)以受控方式釋放有益物質(zhì)。
一般而言，可植入的滲透遞送體系通過(guò)從外部環(huán)境吸收液體并釋放相應(yīng)量的有益物質(zhì)而起作用?？芍踩氲臐B透遞送體系典型地包含允許液體從外部環(huán)境通過(guò)但不允許顆粒通過(guò)的半透膜作為其壁的一部分。半透膜緊貼一包含能吸收水的滲透物質(zhì)的隔室。當(dāng)將該體系置入液體環(huán)境中時(shí)，水被滲透物質(zhì)從環(huán)境中吸收到體系之中，導(dǎo)致滲透物質(zhì)的膨脹。膨脹的滲透物質(zhì)對(duì)直接位于滲透物質(zhì)鄰近或位于可移動(dòng)隔板或活塞的離滲透物質(zhì)另一側(cè)的有益物質(zhì)產(chǎn)生壓力，并迫使有益物質(zhì)通過(guò)一開(kāi)口而進(jìn)入外部環(huán)境。多種滲透遞送體系在例如美國(guó)專(zhuān)利No.6,132,420；5,985,305；5,938,654；5,795,591；5,728,396；5,595,759；5,413,572；5,368,863；4,783,337；和4,609,374中已有描述，所述專(zhuān)利在此整體引入作為參考。
大多數(shù)目前的可植入滲透遞送體系包含與滲透物質(zhì)或動(dòng)力系統(tǒng)隔室處于液體連通的半透膜；分隔動(dòng)力系統(tǒng)隔室與有益物質(zhì)隔室或貯器的可移動(dòng)隔板或活塞；和與貯器中的有益物質(zhì)和滲透遞送體系外部均連通的孔或出口。
來(lái)自可植入滲透遞送體系的有益物質(zhì)的遞送可以以多種方式完成。有益物質(zhì)可以以取決于滲透動(dòng)力系統(tǒng)的推動(dòng)力模式的受控方式被遞送。有益物質(zhì)遞送速率也可以變化。例如，有益物質(zhì)從體系的流出可通過(guò)在出口上置一彈性膜或帶而部分延遲(例如，美國(guó)專(zhuān)利No.5,209,746，其在此整體引入作為參考)。所述彈性膜或帶隨著體系中壓力的增加而伸展，直到內(nèi)部壓力引起膜從孔口分離足以使有益物質(zhì)流出(這種類(lèi)型的遞送可稱(chēng)為脈動(dòng)式遞送)。
大多數(shù)目前的可植入滲透遞送體系含有動(dòng)力系統(tǒng)，所述動(dòng)力系統(tǒng)包含含有滲透物質(zhì)的干片劑。出于機(jī)械制造和片劑制造的容限，滲透片劑通常稍小于片劑置入其中的隔室。填充物可用于填充片劑與隔室壁之間的空隙(例如，美國(guó)專(zhuān)利No.6,132,420，其在此整體引入作為參考)。但是，這種動(dòng)力系統(tǒng)存在潛在的缺點(diǎn)。
例如，包括含片劑化滲透組合物的滲透動(dòng)力系統(tǒng)的滲透遞送體系可能需要不期望長(zhǎng)的起動(dòng)時(shí)間。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“起動(dòng)時(shí)間”指從滲透體系引入使用環(huán)境直至活性物質(zhì)以不小于預(yù)期穩(wěn)態(tài)速率的大約70％的速率實(shí)際從滲透體系遞送的時(shí)間(參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利No.5,985,305，其在此整體引入作為參考)。預(yù)期穩(wěn)態(tài)遞送速率所需的時(shí)間取決于多種因素。例如，半透膜必須是濕的，并且液體必須流動(dòng)通過(guò)半透膜進(jìn)入滲透動(dòng)力系統(tǒng)隔室中。在通過(guò)半透膜后，液體還必須充分潤(rùn)濕滲透片家以使其膨脹。滲透片劑材料的膨脹然后向出口或孔口推動(dòng)在滲透片劑與有益物質(zhì)之間的可移動(dòng)隔板或活塞?？梢苿?dòng)隔板或活塞向出口或孔口的這一移動(dòng)將有益物質(zhì)推向并通過(guò)出口或孔口。由于片劑化滲透動(dòng)力系統(tǒng)所制造的方式，實(shí)現(xiàn)可移動(dòng)隔板或活塞移動(dòng)從而達(dá)到起動(dòng)所需的時(shí)間可能構(gòu)成滲透遞送體系預(yù)期壽命的顯著組成部分。
具體而言，在片劑化滲透動(dòng)力系統(tǒng)的制造期間或者在將滲透動(dòng)力系統(tǒng)片劑裝載到滲透遞送體系的動(dòng)力系統(tǒng)隔室中期間，空氣通常被包入片劑化組合物中，填充物與動(dòng)力系統(tǒng)片劑之間，填充物與滲透遞送體系的壁之間，或者填充物本身內(nèi)，特別是使用干填充材料的情況下?？諝獾目蓧嚎s性導(dǎo)致起動(dòng)延遲，因?yàn)榘氲目諝獗粔嚎s并引起滲透動(dòng)力系統(tǒng)以小于與通過(guò)半透膜吸收的水的體積成比例的速率膨脹，至少直至實(shí)現(xiàn)起動(dòng)之時(shí)。如果在片劑化滲透動(dòng)力系統(tǒng)的制造期間或在滲透遞送體系的裝配期間包入了太多空氣，則體系的起動(dòng)時(shí)間可能對(duì)于預(yù)期應(yīng)用不合需要地高。而且，包入的空氣的量可能在不同體系之間各異，導(dǎo)致各體系的起動(dòng)性能有顯著變化。
包括使用片劑化滲透組合物形成的滲透動(dòng)力系統(tǒng)在內(nèi)的滲透遞送裝置的另一個(gè)潛在的缺點(diǎn)是這種滲透動(dòng)力系統(tǒng)需要至少一個(gè)可避免的制造步驟。在一種目前可得到的體系(Duros體系，ALZA Corporation，Mountain View，CA)中，滲透動(dòng)力系統(tǒng)包含片劑化滲透組合物和填充組合物兩者，后者用于減少在動(dòng)力系統(tǒng)隔室中包入的空氣或?qū)⑵浣档阶畹拖薅?。為了制造這種動(dòng)力系統(tǒng)，動(dòng)力系統(tǒng)填充物(或用于填充在片劑周?chē)目障兜幕衔?首先被裝載到動(dòng)力系統(tǒng)隔室中。裝載填充物后，將一個(gè)或多個(gè)滲透片劑放置到同一隔室中，從而使得填充物在片劑周?chē)鲃?dòng)。在某些情況下，過(guò)量的填充物可能流出動(dòng)力系統(tǒng)隔室。在這種情況之下，可能不確定多少填充物留在每個(gè)動(dòng)力系統(tǒng)中，并且滲透物質(zhì)與填充物的比例可能不同。但是，如果動(dòng)力系統(tǒng)本身之中包含的滲透材料作用于減少在隔室中包入的可壓縮氣體或?qū)⑵浣档阶畹拖薅龋瑒t將填充物裝到動(dòng)力系統(tǒng)隔室中的步驟和這種步驟可能引入的不確定性可以得到消除。因此，提供包括容易制造的、作用于減少包入的空氣或?qū)⑵浣档阶畹拖薅?、并使各體系具有更可預(yù)測(cè)的組成的滲透動(dòng)力系統(tǒng)的滲透遞送體系會(huì)成為對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的一種改進(jìn)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及在置入液體使用環(huán)境后相對(duì)快地達(dá)到零級(jí)推動(dòng)力的滲透動(dòng)力系統(tǒng)。本發(fā)明還涉及快速達(dá)到零級(jí)推動(dòng)力的滲透動(dòng)力系統(tǒng)的制造和含有這種動(dòng)力系統(tǒng)的滲透遞送體系的制造。本發(fā)明還涉及在置入液體使用環(huán)境中后不久其滲透動(dòng)力系統(tǒng)就達(dá)到零級(jí)推動(dòng)力的滲透遞送體系。換句話(huà)說(shuō)，3個(gè)月遞送體系的起動(dòng)時(shí)間少于該滲透遞送體系預(yù)期壽命的10％。該起動(dòng)時(shí)間是通過(guò)在體系中包括一個(gè)含粘性可流動(dòng)組合物的滲透動(dòng)力系統(tǒng)而實(shí)現(xiàn)的。所述滲透物質(zhì)組合物優(yōu)選這樣制備將滲透物質(zhì)與液體載體混合，以產(chǎn)生粘性、可流動(dòng)的組合物，滲透物質(zhì)均勻地分散在所述組合物中。然后可將優(yōu)選的滲透物質(zhì)組合物一步裝載到滲透遞送體系中。由于所述組合物是可流動(dòng)的而不是干的，包入的空氣較少。此外，在裝載到體系中之前可以對(duì)所述可流動(dòng)組合物進(jìn)行排氣，以除去任何殘余的包入空氣。結(jié)果滲透動(dòng)力系統(tǒng)迅速起動(dòng)，較早地達(dá)到零級(jí)推動(dòng)速率，而且動(dòng)力系統(tǒng)性能在各體系之間變化少得多。
本發(fā)明的滲透動(dòng)力系統(tǒng)可含有具有一些滲透力的載體，但是動(dòng)力系統(tǒng)組合物必須快速達(dá)到零級(jí)推動(dòng)力。動(dòng)力系統(tǒng)組合物所需的推動(dòng)力的量或強(qiáng)度取決于所遞送的有益物質(zhì)組合物。例如，如果有益物質(zhì)組合物是液體，則遞送有益物質(zhì)所需的動(dòng)力系統(tǒng)推動(dòng)力小于如果有益物質(zhì)組合物是非常粘的組合物的情況。因此，選擇滲透動(dòng)力系統(tǒng)組合物，以提供足夠的零級(jí)推動(dòng)力來(lái)遞送有益物質(zhì)組合物持續(xù)預(yù)期的遞送時(shí)間。
相應(yīng)地，本發(fā)明的一個(gè)方面提供用于遞送有益物質(zhì)到液體使用環(huán)境的可植入滲透體系中的可流動(dòng)滲透動(dòng)力系統(tǒng)，所述動(dòng)力系統(tǒng)包含(a)至少一種滲透物質(zhì)；和(b)具有有限的滲透力的液體載體；其中所述滲透物質(zhì)和所述載體形成粘性可流動(dòng)組合物，其通過(guò)該滲透體系中的半透膜從液體環(huán)境吸收液體后體積增加。
本發(fā)明還提供了將有益物質(zhì)遞送到液體使用環(huán)境的滲透體系，包含(a)部分包含半透膜的壁，所述半透膜允許液體從液體環(huán)境通過(guò)膜；(b)含有有益物質(zhì)的貯器，所述貯器位于所述壁內(nèi)并具有連通外部液體環(huán)境與貯器內(nèi)部的出口通道；和(c)在所述壁內(nèi)并與半透膜相接觸的粘性滲透動(dòng)力系統(tǒng)，所述動(dòng)力系統(tǒng)包含懸浮在液體載體中的至少一種滲透物質(zhì)的粘性可流動(dòng)組合物，所述載體具有有限的滲透力；其中所述動(dòng)力系統(tǒng)在通過(guò)半透膜從液體環(huán)境中吸收液體后體積增加，并且所述體積增加迫使有益物質(zhì)組合物通過(guò)通道向外進(jìn)入液體使用環(huán)境。
本發(fā)明的另一方面提供將有益物質(zhì)遞送到液體使用環(huán)境中的方法，包括(a)在液體使用環(huán)境中置入滲透體系，所述滲透體系包含粘性滲透動(dòng)力系統(tǒng)，所述動(dòng)力系統(tǒng)是通過(guò)將至少一種滲透物質(zhì)懸浮在具有有限的滲透力的液體載體中而制備的可流動(dòng)組合物；和(b)使所述滲透動(dòng)力系統(tǒng)通過(guò)半透膜從液體環(huán)境中吸收液體并膨脹，以推動(dòng)有益物質(zhì)進(jìn)入液體環(huán)境中。
附圖簡(jiǎn)述
圖1是根據(jù)本發(fā)明的示例性滲透體系的示意圖。
圖2顯示根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案制備的可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)和通過(guò)常規(guī)方法制備的對(duì)照動(dòng)力系統(tǒng)的性能比較?？闪鲃?dòng)動(dòng)力系統(tǒng)包含通過(guò)將聚乙烯吡咯烷酮(PVP)與PEG 400(聚乙二醇)混合而制備的可流動(dòng)粘性載體。然后將PVPPEG 400混合物與氯化鈉混合。對(duì)照動(dòng)力系統(tǒng)含有兩個(gè)氯化鈉片劑和PEG 400作為填充物。釋放速率還顯示為標(biāo)記為“靶”的水平線(xiàn)。
圖3顯示在圖2中描述的兩種動(dòng)力系統(tǒng)的百分比變異系數(shù)的比較。
圖4顯示分別包含對(duì)照動(dòng)力系統(tǒng)、含有PEG作為粘性載體的可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)或含有乙酸維生素E作為粘性載體的可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)的可植入滲透體系的釋放模式。還顯示了對(duì)每種類(lèi)型的動(dòng)力系統(tǒng)的測(cè)試體系數(shù)目(n)。
圖5顯示分別包含對(duì)照動(dòng)力系統(tǒng)、含有甘油和聚乙烯吡咯烷酮作為粘性載體的可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)或含有聚山梨酯80作為粘性載體的可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)的可植入滲透體系的釋放模式。對(duì)含有聚山梨酯80的動(dòng)力系統(tǒng)的測(cè)試體系數(shù)(n)為4。對(duì)含有甘油和聚乙烯吡咯烷酮的動(dòng)力系統(tǒng)的測(cè)試體系數(shù)為5。
發(fā)明詳述在本發(fā)明中，滲透物質(zhì)與液體載體混合以形成可流動(dòng)組合物，其中在裝載到動(dòng)力系統(tǒng)隔室中之前滲透物質(zhì)均勻地懸浮在液體載體中。該可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在數(shù)方面。兩步裝配過(guò)程變成為一步，并且排除了制片過(guò)程。而且，可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)組合物含有的包入空氣比干片劑要少，并且可對(duì)可流動(dòng)組合物進(jìn)一步脫氣以除去剩余的包入空氣。沒(méi)有了包入空氣，動(dòng)力系統(tǒng)可以更為迅速地以規(guī)則速率膨脹，減少起動(dòng)時(shí)間。此外，由于滲透物質(zhì)均勻地分散在可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)中，動(dòng)力系統(tǒng)以更為恒定的速率吸收液體。這些效應(yīng)，連同滲透物質(zhì)與液體載體的比現(xiàn)在在各動(dòng)力系統(tǒng)之間相同的事實(shí)，減少了各動(dòng)力系統(tǒng)之間的差異。
定義除非另外指明，本申請(qǐng)中所用的術(shù)語(yǔ)如下定義術(shù)語(yǔ)“空氣”簡(jiǎn)單地指在滲透動(dòng)力系統(tǒng)或滲透遞送體系制造時(shí)環(huán)境中存在的任何可壓縮氣體。
“滲透物質(zhì)”是能在吸水后體積膨脹的材料。如本文所用，滲透物質(zhì)可以是滲透劑、滲透聚合物或這兩者的混合物。屬于滲透劑范疇內(nèi)的種類(lèi)-即可溶于水并產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)水滲透性流入的滲透梯度的非揮發(fā)性種類(lèi)-是多種多樣的。實(shí)例在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的并且包括硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、氯化鈉、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、d-甘露醇、山梨醇、肌醇、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸、棉子糖和多種單糖、寡糖和多糖如蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖和葡聚糖，以及這些多種種類(lèi)中任何物質(zhì)的混合物。
屬于滲透聚合物范疇內(nèi)的種類(lèi)是在接觸水后膨脹的親水聚合物。滲透聚合物可以是植物或動(dòng)物來(lái)源的或者合成的，滲透聚合物的實(shí)例在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。實(shí)例包括分子量30,000-5,000,000的聚(羥基-烷基甲基丙烯酸酯)；分子量3,000-20,000的聚(乙烯吡咯烷酮)；陰離子和陽(yáng)離子水凝膠，聚合電解質(zhì)復(fù)合物，具有低乙酸酯殘余、任選與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯(lián)、并具有200-30,000的聚合度的聚(乙烯醇)；甲基纖維素、交聯(lián)瓊脂和羧甲基纖維素的混合物，羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物；N-乙烯內(nèi)酰胺的聚合物，聚氧乙烯-聚氧丙烯凝膠；聚氧丁烯-聚乙烯嵌段共聚物凝膠；角豆樹(shù)膠；聚丙烯酸凝膠；聚酯凝膠；聚尿素凝膠；聚醚凝膠；聚酰胺凝膠；多肽凝膠；聚氨基酸凝膠；聚纖維素凝膠；分子量250,000-4,000,000的carbopol酸性羧基聚合物；Cyanamer聚丙烯酰胺，交聯(lián)的茚-馬來(lái)酸酐聚合物；分子量80,000-200,000的Good-Rite聚丙烯酸；分子量100,000-5,000,000的PolyoxPolyethylene oxide聚合物；淀粉接枝共聚物；和Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖。
對(duì)具體的滲透物質(zhì)的選擇可以基于動(dòng)力系統(tǒng)所需的推動(dòng)力或推動(dòng)速率而作出。在本發(fā)明中特別有用的滲透物質(zhì)包括羧甲基纖維素和鈉、鎂、鋅和鈣鹽。所述鹽包括但不限于氯化物、乳酸鹽和硫酸鹽。例如在本發(fā)明中有用的鹽包括但不限于氯化鈉(NaCI)、氯化鎂、氯化鋅、氯化鈣、乳酸鈉、乳酸鎂、乳酸鋅、乳酸鈣、硫酸鈉、硫酸鎂、硫酸鋅和硫酸鈣。優(yōu)選滲透物質(zhì)是氯化鈉。
“滲透動(dòng)力系統(tǒng)”是滲透體系的一部分，其包含滲透物質(zhì)組合物并能在吸水后膨脹。
“有益物質(zhì)”是能用于預(yù)定目的的任何物質(zhì)，特別是在生理學(xué)、藥理學(xué)上或在環(huán)境方面有活性的物質(zhì)。例如，有益物質(zhì)可以是已知被遞送到活生物體特別是人或動(dòng)物體內(nèi)的任何活性劑，如藥物、維生素和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“有益物質(zhì)”和“藥物”在本文可互換使用。
“粘性組合物”是在大約0.05-大約5/秒的剪切速率下粘度為至少約10泊的組合物。所述組合物的粘度在大約0.05-大約5/秒的剪切速率下優(yōu)選為至少大約50泊，更優(yōu)選至少約100泊，最優(yōu)選至少約250泊。
“剪切速率”或“剪切應(yīng)變率”是應(yīng)變作為時(shí)間的函數(shù)的變化速率。該應(yīng)變發(fā)生于外力施加到一種材料并且該材料在所述外力(或施加的應(yīng)力)作用下變形時(shí)。材料對(duì)于流動(dòng)的阻力為其粘度。
“可流動(dòng)組合物”是在置于不同形狀的容器中時(shí)能自發(fā)改變形狀的組合物。例如，可流動(dòng)組合物可以是液體、溶液、懸浮液、漿液或糊狀物。
“液體載體”是用于本發(fā)明中的液體，其當(dāng)與滲透物質(zhì)合并時(shí)形成可流動(dòng)組合物。所述載體應(yīng)該能均一地懸浮滲透物質(zhì)。所述載體的粘度取決于遞送有益物質(zhì)組合物所需的動(dòng)力系統(tǒng)推動(dòng)力以及防止活塞旁路或滲漏所必需的粘度。
“均勻的”滲透組合物是其中滲透物質(zhì)均勻分布的組合物。
“有限的滲透力”指比飽和氯化鈉溶液在37℃的滲透力要低的滲透力。飽和氯化鈉的滲透壓值為13.80s/kg。
“滲入活性”是物質(zhì)進(jìn)入材料的孔或間隙的能力。滲入活性通過(guò)測(cè)量在物質(zhì)存在但無(wú)加入的水存在下材料隨時(shí)間的重量改變而測(cè)定。
“零級(jí)釋放速率”或“穩(wěn)態(tài)釋放速率”指不隨時(shí)間顯著變化的有益物質(zhì)釋放速率。通常，當(dāng)滲透遞送體系最初被置入液體使用環(huán)境中時(shí)，其開(kāi)始以隨時(shí)間顯著改變的速率釋放有益物質(zhì)。但是，在一段時(shí)間(“起動(dòng)時(shí)間”)后，釋放速率穩(wěn)定下來(lái)并不再顯著變化。在這一點(diǎn)的穩(wěn)定釋放速率就是零級(jí)釋放速率。
滲透遞送體系本發(fā)明涉及用于遞送有益物質(zhì)的滲透藥物遞送體系。根據(jù)本發(fā)明的遞送體系包含滲透動(dòng)力系統(tǒng)，其中滲透物質(zhì)包含在粘性可流動(dòng)組合物中。根據(jù)本發(fā)明的滲透動(dòng)力系統(tǒng)具有縮短的起動(dòng)時(shí)間并迅速達(dá)到零級(jí)推動(dòng)力或推動(dòng)速率。根據(jù)本發(fā)明的遞送體系具有縮短的起動(dòng)時(shí)間并迅速達(dá)到零級(jí)釋放速率。由此，本發(fā)明的滲透藥物遞送體系作用于提供比現(xiàn)有技術(shù)的滲透體系更可預(yù)測(cè)的遞送性能。
圖1例示了根據(jù)本發(fā)明的滲透藥物遞送體系10的一個(gè)實(shí)例。在圖1中例示的構(gòu)造是藥物遞送體系的一個(gè)實(shí)例并不應(yīng)理解為是限定本發(fā)明。本發(fā)明可通用于具有任何數(shù)目形狀的外部和內(nèi)部滲透遞送體系，以及以任何方法如口服、瘤胃和可植入滲透遞送技術(shù)施用的所有這些體系。
如圖1中所例示的滲透藥物遞送體系10包括具有第一開(kāi)放端14和第二封閉端16的細(xì)長(zhǎng)囊12。封閉端16具有一個(gè)或多個(gè)液體遞送孔18。細(xì)長(zhǎng)囊12由硬度足以耐受滲透物質(zhì)膨脹而不改變大小或形狀的材料制成。細(xì)長(zhǎng)囊12還是在很大程度上對(duì)使用環(huán)境中的液體以及在遞送體系之中所包含的成分不透的，從而這些物質(zhì)通過(guò)不透材料進(jìn)出體系的遷移低到對(duì)滲透遞送體系的功能基本上沒(méi)有不利影響的程度。對(duì)囊合適的材料在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的并在例如美國(guó)專(zhuān)利No.5,985,305中進(jìn)行了討論，所述專(zhuān)利在此整體引入作為參考。
囊12中是用于包含有待遞送的有益物質(zhì)的第一腔室20。這種有益物質(zhì)可以任選包括其它有益物質(zhì)、藥學(xué)可接受載體和/或另外成分如抗氧化劑或穩(wěn)定劑。第一腔室20連到液體遞送口18。
在圖1中例示的本發(fā)明的實(shí)施方案包括一個(gè)可移動(dòng)隔板或活塞22。囊12內(nèi)的第二腔室24通過(guò)可移動(dòng)活塞22與第一腔室20分隔開(kāi)。第二腔室24包含滲透動(dòng)力系統(tǒng)26，它是包含至少一種滲透物質(zhì)的粘性可流動(dòng)組合物。
可移動(dòng)活塞22是實(shí)質(zhì)上為圓柱體的部件，其形狀以密封方式配合在囊12中，以使得活塞在囊中沿縱向滑動(dòng)?；钊?2可以為可移動(dòng)隔板或者固定并可伸展的分隔部件的形式?；钊?2優(yōu)選是由不透的彈性材料形成并包括圓環(huán)形狀的突起32，所述突起與囊的內(nèi)表面形成密封。
但是，本發(fā)明無(wú)需包括可移動(dòng)活塞或隔板22；在這種實(shí)施方案中，第一腔室20和第二腔室24由滲透動(dòng)力系統(tǒng)與有益物質(zhì)之間的界面分隔開(kāi)。由此，當(dāng)滲透遞送體系在使用時(shí)，第一腔室20和第二腔室24的體積隨著滲透物質(zhì)從周?chē)h(huán)境吸收液體而改變，由于吸收液體，第二腔室24的體積擴(kuò)大，而第一腔室20的體積縮小，因?yàn)橐徊糠钟幸嫖镔|(zhì)通過(guò)液體遞送孔被釋放。
如圖1中所例示，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的藥物遞送體系10包括膜塞28，在將滲透動(dòng)力系統(tǒng)26置入囊中后其被插入囊12的開(kāi)放端14。膜塞28由允許液體從外部液體環(huán)境進(jìn)入第二腔室24以引起滲透動(dòng)力系統(tǒng)26膨脹的半透材料形成。但是，形成膜塞28的半透材料在很大程度上對(duì)囊中的物質(zhì)以及液體使用環(huán)境中的其它成分是不透的。對(duì)于半透塞合適的材料在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的并在例如美國(guó)專(zhuān)利No.5,985,305中進(jìn)行了討論，所述專(zhuān)利在此整體引入作為參考。
滲透動(dòng)力系統(tǒng)本發(fā)明中的滲透動(dòng)力系統(tǒng)是包含至少一種滲透物質(zhì)的粘性可流動(dòng)組合物。由于所述滲透物質(zhì)，該滲透動(dòng)力系統(tǒng)在置入液體環(huán)境中時(shí)能在吸水后膨脹，從而推動(dòng)有益物質(zhì)通過(guò)隔室的開(kāi)口(遞送孔)進(jìn)入外部環(huán)境。滲透物質(zhì)必須懸浮而不是溶解在粘性載體中。溶解在粘性載體中的滲透物質(zhì)在整個(gè)的總釋放時(shí)間段中將不表現(xiàn)出相同的總動(dòng)力系統(tǒng)性能。滲透物質(zhì)在吸收液體后膨脹。如果滲透物質(zhì)作為液體溶解在動(dòng)力系統(tǒng)組合物中，則滲透物質(zhì)已經(jīng)膨脹了。
通過(guò)采用可流動(dòng)組合物作為滲透動(dòng)力系統(tǒng)，可以減少或消除包括片劑化滲透組合物的滲透動(dòng)力系統(tǒng)的潛在缺點(diǎn)。目前，諸如圖1中所示的藥物遞送體系的動(dòng)力系統(tǒng)是通過(guò)將氯化鈉片劑插入隔室中，然后用填充物如PEG 400填充剩余的空間而制備的。或者，在加入氯化鈉片劑之前將填充物裝入隔室中。在每一種情況下，這都包括兩步裝配。在制造期間空氣可被包入鹽片劑中。而且，由于氯化鈉片劑是干的固體物質(zhì)，在干片劑被放入動(dòng)力系統(tǒng)中時(shí)空氣可被包入動(dòng)力系統(tǒng)中。由于空氣是可壓縮的，動(dòng)力系統(tǒng)在吸水后立即開(kāi)始膨脹但并不開(kāi)始推動(dòng)活塞直至空氣被壓縮，這可能導(dǎo)致不合需要長(zhǎng)的起動(dòng)延遲。采用片劑化滲透組合物的體系中含有的包入空氣還可引起這些體系的表現(xiàn)性能在各體系之間有顯著變化，因?yàn)樵诿總€(gè)體系中空氣的量和/或分布可能不同。
在本發(fā)明中，滲透物質(zhì)懸浮在液體載體中以形成粘性可流動(dòng)滲透動(dòng)力系統(tǒng)組合物，其能夠吸收液體環(huán)境中的水。因此，可制備大量的這種滲透動(dòng)力系統(tǒng)組合物用于制造許多體系，并且該組合物可以簡(jiǎn)單地一步裝載到體系的動(dòng)力系統(tǒng)隔室中。此外，相對(duì)于片劑化組合物而言，可流動(dòng)滲透動(dòng)力系統(tǒng)組合物包入較少的空氣或不包入空氣，并且本發(fā)明的可流動(dòng)滲透動(dòng)力系統(tǒng)組合物可以在裝載到滲透遞送體系之前脫氣，這可進(jìn)一步減少包入滲透動(dòng)力系統(tǒng)中的空氣的量。結(jié)果，根據(jù)本發(fā)明的滲透動(dòng)力系統(tǒng)表現(xiàn)出減輕或消除與采用片劑化滲透組合物的滲透動(dòng)力系統(tǒng)相關(guān)的潛在的延遲和變異性。因此本發(fā)明的滲透遞送體系典型地表現(xiàn)出縮短的起動(dòng)時(shí)間和在遞送性能方面減少的體系間變異。
實(shí)施例1例示了與含有氯化鈉片劑作為動(dòng)力系統(tǒng)的對(duì)照體系相比，根據(jù)本發(fā)明含有粘性可流動(dòng)滲透動(dòng)力系統(tǒng)組合物的體系的表現(xiàn)性能。盡管粘性可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)和對(duì)照動(dòng)力系統(tǒng)均含有類(lèi)似的組成成分(主要是氯化鈉和PEG 400)，但其遞送模式非常不同。可流動(dòng)滲透動(dòng)力系統(tǒng)的遞送速率比對(duì)照動(dòng)力系統(tǒng)快得多地穩(wěn)定下來(lái)(圖2)。因此，在一個(gè)30天體系中，具有可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)的體系的起動(dòng)時(shí)間為4天或更短，這是給藥時(shí)間的大約10％。相比之下，具有對(duì)照動(dòng)力系統(tǒng)的體系直到體系的30天壽命中的第10-15天才穩(wěn)定。根據(jù)本發(fā)明的體系優(yōu)選具有比體系給藥時(shí)間的大約10％短的起動(dòng)時(shí)間。更優(yōu)選，起動(dòng)時(shí)間短于總遞送持續(xù)時(shí)間的大約7.5％，最優(yōu)選低于總遞送持續(xù)時(shí)間的大約5％。起動(dòng)時(shí)間縮短可以通過(guò)小心選擇液體載體和滲透物質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)。
用于本發(fā)明的載體應(yīng)具有有限的滲透力。載體所表現(xiàn)出的滲透力的量將取決于遞送有益物質(zhì)組合物所需的推動(dòng)力的量。如果遞送有益物質(zhì)需要大量的動(dòng)力系統(tǒng)推動(dòng)力，則可以選擇具有更高的有限滲透力的載體以增加動(dòng)力系統(tǒng)推動(dòng)力。如果有益物質(zhì)的遞送需要較低量的動(dòng)力系統(tǒng)推動(dòng)力，則可以選擇具有較低的有限滲透力的載體，從而使得動(dòng)力系統(tǒng)推動(dòng)力主要來(lái)自滲透物質(zhì)。
盡管用于本發(fā)明的液體載體可以是適合體系目的的任何液體，所述液體載體優(yōu)選具有有限的滲透力，以使?jié)B透動(dòng)力系統(tǒng)的滲透力主要來(lái)自滲透物質(zhì)，從而使得體系的表現(xiàn)性能更可預(yù)測(cè)。因此，所述液體載體的滲透力應(yīng)該低于飽和氯化鈉溶液在37℃的滲透力。
可以使用的載體包括但不限于聚乙二醇(優(yōu)選平均分子量為100-600)、聚山梨酯如聚山梨酯80或Tween80、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸維生素E、植物油如大豆油以及甘油。用于可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)組合物的優(yōu)選液體載體包括但不限于聚山梨酯和植物油。優(yōu)選的聚山梨酯是聚山梨酯80。優(yōu)選的植物油是大豆油。還優(yōu)選使用不滲入半透膜的液體載體。如果液體載體能滲入膜，則它可引起膜膨脹并改變膜的通透性。例如，滲入膜的液體載體可降低水通過(guò)膜的速率，從而降低滲透體系的遞送速率。
實(shí)施例2說(shuō)明了液體載體的滲入活性對(duì)半透膜的影響。將數(shù)組半透膜漂浮在各液體載體中。隨時(shí)間從載體中取出膜并稱(chēng)重以測(cè)定膜的重量增加。以大豆油作為液體載體的體系在最短時(shí)間內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)性能。以聚山梨酯80作為液體載體的體系在90天的動(dòng)力系統(tǒng)中在4-5天之內(nèi)以穩(wěn)定速率進(jìn)行遞送，這是給藥時(shí)間的大約5％。
對(duì)于零級(jí)動(dòng)力系統(tǒng)推動(dòng)力和零級(jí)有益物質(zhì)遞送，通過(guò)半透膜吸收入動(dòng)力系統(tǒng)隔室的液體量必須保持大致恒定。因此，優(yōu)選可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)組合物不滲入半透膜或滲入半透膜的能力低，從而不改變膜的透水性。
還優(yōu)選使用能懸浮大量滲透物質(zhì)的液體載體。如果小體積的液體載體能容納大量滲透物質(zhì)，則可以縮小滲透動(dòng)力系統(tǒng)的大小，從而縮小滲透體系的體積或增加體系所能遞送的有益物質(zhì)的量。
此外，如果滲透體系是要用于活生物體或者接觸培養(yǎng)細(xì)胞，則液體載體應(yīng)該對(duì)滲透體系的接受者無(wú)毒。盡管在正常情況下，液體載體不透過(guò)半透膜并且與外界環(huán)境沒(méi)有其它接觸，如果體系破裂，載體的毒性仍應(yīng)是值得關(guān)注的問(wèn)題。另一方面，如果液體載體是要用于不用在活生物體或者接觸培養(yǎng)細(xì)胞的滲透體系中，則液體載體的毒性就不那么重要了。例如，液體載體的毒性可能不影響對(duì)于用在這樣一種滲透動(dòng)力系統(tǒng)中的液體載體的選擇所述滲透動(dòng)力系統(tǒng)包括在一種體外滲透泵中，該滲透泵被設(shè)計(jì)為與導(dǎo)管、靜脈內(nèi)導(dǎo)管或任何其它從位于活生物體外或遠(yuǎn)離培養(yǎng)細(xì)胞的位置提供有益物質(zhì)在活生物體或培養(yǎng)細(xì)胞中遞送的裝置或體系聯(lián)合使用。
滲透動(dòng)力系統(tǒng)組合物優(yōu)選是粘性的，以使得懸浮的滲透物質(zhì)顆粒不沉淀出來(lái)。如果在將動(dòng)力系統(tǒng)組合物裝入體系中之前或在此期間滲透物質(zhì)發(fā)生沉淀，則每個(gè)體系中滲透物質(zhì)的量可能不同。如果在有益物質(zhì)遞送期間滲透物質(zhì)在滲透體系中沉淀，則由于滲透物質(zhì)在動(dòng)力系統(tǒng)中分布不均勻，釋放速率可能改變。因此，動(dòng)力系統(tǒng)組合物的粘性應(yīng)該為在大約0.05-大約5/秒的剪切速率下至少大約10泊。動(dòng)力系統(tǒng)組合物優(yōu)選粘性為在大約0.05-大約5/秒的剪切速率下至少大約50泊，更優(yōu)選至少大約100泊，最優(yōu)選至少大約250泊。維持滲透物質(zhì)懸浮所需的粘性將根據(jù)滲透物質(zhì)顆粒的大小和密度而變化，并在每種組合物中可由經(jīng)驗(yàn)確定。
如果滲透物質(zhì)與液體載體的混合物不夠粘，則可向動(dòng)力系統(tǒng)組合物中加入增稠劑。增稠劑應(yīng)該具有所需的粘性，以及有限的滲透力和在半透膜中的低滲入活性，原因同上對(duì)于液體載體的討論。適用于本發(fā)明的增稠劑的一個(gè)實(shí)例是聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明的滲透動(dòng)力系統(tǒng)可進(jìn)一步包含增稠劑以達(dá)到動(dòng)力系統(tǒng)組合物期望的稠度或粘性。期望的稠度或粘性取決于使得動(dòng)力系統(tǒng)組合物在滲透遞送體系的動(dòng)力系統(tǒng)隔室中容易放置所需的稠度，減少動(dòng)力系統(tǒng)旁路或滲漏所需的粘性，以及遞送有益物質(zhì)組合物所需的推動(dòng)力的量。增稠劑應(yīng)該優(yōu)選具有有限的滲透力或無(wú)滲透力，以及在半透膜中低滲入活性或無(wú)滲入活性。
可使用本發(fā)明的體系施用有益物質(zhì)的生物體包括人類(lèi)和其它動(dòng)物。本發(fā)明特別關(guān)注對(duì)于人類(lèi)以及家養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)和農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物的應(yīng)用。為了向動(dòng)物施用有益物質(zhì)，可將本發(fā)明的體系在有含水體液可激活滲透動(dòng)力系統(tǒng)處進(jìn)行皮下或腹膜內(nèi)埋植。本發(fā)明的體系還可施用于反芻動(dòng)物的瘤胃，在該實(shí)施方案中體系還可進(jìn)一步包含用于維持體系在瘤胃中停留多至120天或更長(zhǎng)的延長(zhǎng)時(shí)間的密度元件。密度元件在藥物遞送體系的現(xiàn)有技術(shù)中是已知的并在例如美國(guó)專(zhuān)利No.4874,388；5,023,088；5,983,654；和5,997,902中有所討論，所述專(zhuān)利在此整體引入作為參考。
本發(fā)明總地適用于施用有益物質(zhì)，所述有益物質(zhì)包括任何生理或藥理活性物質(zhì)。有益物質(zhì)可以是已知被遞送到人或動(dòng)物體的任何一種或多種活性劑，如藥物、維生素或營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。
可通過(guò)本發(fā)明遞送的有益物質(zhì)包括作用于周?chē)窠?jīng)、腎上腺素能受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸位點(diǎn)、神經(jīng)效應(yīng)器連接位點(diǎn)、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自分泌物系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。合適的物質(zhì)可選自例如蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類(lèi)固醇、止痛藥、局麻藥、抗生素活性劑、抗炎皮質(zhì)類(lèi)固醇、眼用藥物核這些種類(lèi)的合成類(lèi)似物。
可由根據(jù)本發(fā)明的體系遞送的藥物的實(shí)例包括但不限于乙二磺酸甲哌氯丙嗪，硫酸亞鐵，氨基己酸，鹽酸美加明，鹽酸普魯卡因胺，硫酸苯丙胺，脫氧麻黃堿鹽酸鹽，鹽酸苯丙苯丙胺(benzamphetamine hydrochloride)，硫酸異丙腎上腺素，phemnetrazine hydrochloride，氯貝膽堿，methhacholine chloride，匹魯卡品鹽酸鹽，硫酸阿托品，溴化東莨菪堿，碘化異丙酰胺，氯化三乙己苯銨、鹽酸苯乙雙胍，鹽酸哌醛甲酯，膽茶堿，鹽酸頭孢氨芐，二苯哌啶丁醇，鹽酸敏克靜，普魯氯嗪馬來(lái)酸鹽，苯氧芐胺，馬來(lái)酸硫乙哌丙嗪，茴茚二酮，diphenadioine赤鮮醇四硝酸酯，地高辛，異氟磷，乙酰唑胺，甲醋唑胺，芐氟噻嗪，氯磺丙脲，甲磺氮卓脲，氯地孕酮，氯苯丁醇，別嘌呤醇，阿司匹林鋁，氨甲蝶呤，乙?；前樊悋f唑，紅霉素，氫化可的松，hydrocorticosterone acetate，醋酸可的松，地塞米松及其衍生物如倍他米松，tricinolone，甲基睪酮，17-p-雌二醇，乙炔基雌二醇，乙炔基雌二醇3-甲基醚，潑尼松龍，乙酸17-p-羥基孕酮，19-去甲-孕酮，甲基炔諾酮，炔諾酮，炔諾酮，norethiederone，孕酮，乙烯異諾酮，異炔諾酮，阿司匹林，吲哚美辛，萘普生，非諾洛芬，舒林酸，吲哚洛芬，硝酸甘油，二硝酸異山梨醇酯，普萘洛爾，噻嗎洛爾，阿替洛爾，烯丙心安，西米替丁，氯壓定，丙咪嗪，左旋多巴，氯丙嗪，甲基多巴，二羥基苯丙氨酸，茶堿，葡萄糖酸鈣，酮洛芬，布洛芬，頭孢氨芐，紅霉素，氟哌啶醇，苯酰吡酸鈉，乳酸亞鐵，長(zhǎng)春花胺，地西泮，苯氧芐胺，地爾硫卓，nilrinone，capropril，頭孢羥唑鈉甲酸酯，quanbenz，雙氫克尿塞，雷尼替丁，氟比洛芬，fenufen，氟洛芬，托美汀，阿氯芬酸，甲滅酸，氟芬那酸，difluinal，尼莫地平，尼群地平，尼索地平，尼卡地平，feldipine，利多氟嗪，噻烷丙胺，加羅帕米，氨氯地平，米氟嗪，賴(lài)諾普利，依那普利(enalipril)，依那普利拉，卡托普利，雷米普利，法莫替丁，mizatidine，硫糖鋁，丙炔替丁，tetratolol，米諾地爾(mioxidil)，甲氨二氮卓，地西泮，阿米替林和丙咪嗪。其它實(shí)例是蛋白質(zhì)和肽類(lèi)，包括但不限于胰島素、秋水仙素、胰高血糖素、促甲狀腺激素、甲狀旁腺和垂體激素、降鈣素、腎素、催乳素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺素、促卵泡激素、絨毛膜促性腺激素、促性腺激素釋放激素、牛生長(zhǎng)激素、豬生長(zhǎng)激素、催產(chǎn)素、加壓素、GRF、催乳素、生長(zhǎng)抑素、賴(lài)氨酸加壓素、腸促胰酶素、促黃體生成激素、LHRH、LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑、亮丙瑞林、干擾素(包括但不限于α、β、γ、ω)、白介素、生長(zhǎng)激素如人生長(zhǎng)激素和豬生長(zhǎng)激素、生育抑制劑如前列腺素類(lèi)、生育促進(jìn)劑、生長(zhǎng)因子、EGF、PDGF、凝血因子、人胰腺激素釋放因子、這些化合物的類(lèi)似物和衍生物以及這些化合物的藥學(xué)可接受鹽或者其類(lèi)似物或衍生物。
有益物質(zhì)可以以多種化學(xué)和物理形式存在于本發(fā)明中，如固體、液體和漿液。在分子水平，所述多種形式可包括不帶電的分子、分子復(fù)合物和藥學(xué)可接受鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、月桂酸鹽、油酸鹽和水楊酸鹽。對(duì)于酸性化合物，可以使用金屬、胺類(lèi)或有機(jī)陽(yáng)離子的鹽。衍生物如酯類(lèi)、醚類(lèi)和酰胺類(lèi)也可使用?；钚詣┛蓡为?dú)使用或與其它活性劑混合。
以下實(shí)施例是提供用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，而絕不應(yīng)理解為以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例在以下實(shí)施例中，下列縮寫(xiě)具有以下含義。未定義的縮寫(xiě)具有其通常接受的含義。℃＝攝氏度；hr＝小時(shí)；min＝分鐘；μM＝微摩爾；mM＝毫摩爾；M＝摩爾；ml＝毫升；μl＝微升；mg＝毫克；μg＝微克；rpm＝轉(zhuǎn)/分鐘；SDS＝十二烷基硫酸鈉；PBS＝磷酸緩沖鹽水；DMEM＝Dulbeceo′s改良Eagle′s培養(yǎng)基；EGF＝表皮生長(zhǎng)因子；PDGF＝血小板衍生生長(zhǎng)因子；LHRH＝促黃體生成素釋放激素；PEG＝聚乙二醇；pvp＝聚乙烯吡咯烷酮。
實(shí)施例1將聚乙烯吡咯烷酮(pvp，MW 12,000)聚乙二醇400(PEG 400)制劑(40∶60)的液體載體與NaCl混合來(lái)制造60天動(dòng)力系統(tǒng)。在真空下將30％(w/w)的液體載體與70％(w/w)的NaCI混合在一起，直至形成均勻的懸浮液。將懸浮液裝載到注射器中。為了裝配滲透遞送體系，給一圓柱形鈦貯器裝上一個(gè)柱塞型活塞，其創(chuàng)建了兩個(gè)隔室滲透動(dòng)力系統(tǒng)隔室和有益物質(zhì)隔室。使用注射器和針頭將懸浮液動(dòng)力系統(tǒng)組合物插入整個(gè)滲透動(dòng)力系統(tǒng)隔室中。然后用半透膜蓋上貯器的動(dòng)力系統(tǒng)端。對(duì)照體系在動(dòng)力系統(tǒng)隔室中包含兩個(gè)NaCl片劑和PEG 400填充物。使用藍(lán)色染料來(lái)代替有益物質(zhì)以評(píng)價(jià)釋放速率。
為了測(cè)試體系的性能，將滲透體系置于水中，并定期測(cè)定從體系中釋放的藍(lán)色染料的量。藍(lán)色染料釋放模式顯示于圖2。在其中藍(lán)色染料高于靶水平遞送的一個(gè)短的初始期后，具有可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)的體系在4-5天后達(dá)到穩(wěn)定的遞送速率。相比之下，對(duì)照體系直到大約15天后才穩(wěn)定下來(lái)，并且那15天中的遞送速率低于靶標(biāo)。
圖3顯示了對(duì)照動(dòng)力系統(tǒng)和可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)的百分比變異系數(shù)。分別為可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)和對(duì)照動(dòng)力系統(tǒng)制備不含有益物質(zhì)的動(dòng)力系統(tǒng)部件。然后將所述部件置于水中并定期測(cè)定各部件的重量增加。由對(duì)于每種類(lèi)型動(dòng)力系統(tǒng)所測(cè)試的5個(gè)部件，計(jì)算平均重量增加和標(biāo)準(zhǔn)偏差。百分比變異系數(shù)是標(biāo)準(zhǔn)偏差除以平均值的值并顯示于圖3?？闪鲃?dòng)動(dòng)力系統(tǒng)的變異比對(duì)照動(dòng)力系統(tǒng)小得多并且在吸收開(kāi)始后迅速穩(wěn)定下來(lái)。
實(shí)施例2具有有限的滲透力和在半透膜中低滲入活性的液體載體被用于制備含氯化鈉的可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)。具有有限滲透力的液體載體是有益的，因?yàn)槿绻后w載體具有滲透力，則該額外附加的滲透力將使?jié)B透物質(zhì)的滲透力復(fù)雜化，滲透體系的性能可能偏離預(yù)測(cè)的性能。類(lèi)似地，滲入半透膜的液體載體將引起膜膨脹并可能通過(guò)提高或降低水通過(guò)膜的速率而改變吸收速率。結(jié)果，在穩(wěn)定之前一段延長(zhǎng)的時(shí)間觀(guān)察到變化的遞送速率。
表1顯示在根據(jù)本發(fā)明的可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)中使用大豆油、甘油、聚山梨酯60、乙酸維生素E或PEG 300作為液體載體，在37℃膜隨時(shí)間的重量增加。對(duì)照動(dòng)力系統(tǒng)含有滲透片劑和PEG 400填充物。將一組半透膜(5-10)漂浮在各種載體中。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)從載體中取出膜并稱(chēng)重。下表1顯示相對(duì)于在每種載體中測(cè)試的膜數(shù)目的平均重量增加。大豆油具有低滲透力和在半透膜中的低滲入活性。甘油具有低滲透力和在半透膜中的低滲入活性。聚山梨酯60高度滲入膜中并具有低滲透力。乙酸維生素E具有低的滲透力和在半透膜中的低滲入活性。
PEG 300具有在膜中的高滲入活性和高滲透力。如表1所示，具有含大豆油的動(dòng)力系統(tǒng)的體系在最短時(shí)間內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)性能。對(duì)照體系達(dá)到穩(wěn)態(tài)性能的時(shí)間顯著更長(zhǎng)。
表1在37℃隨時(shí)間的膜重量增加
圖4和5顯示了從具有懸浮在PEG400、乙酸維生素E、甘油/聚乙烯吡咯烷酮或聚山梨酯80中的氯化鈉的系統(tǒng)中藍(lán)色染料的平均釋放速率。以與上述實(shí)施例1中所述同樣的方式制備滲透遞送體系。在這兩個(gè)圖中，對(duì)照體系包含具有兩個(gè)氯化鈉片劑的動(dòng)力系統(tǒng)，并且PEG400作為動(dòng)力系統(tǒng)填充物。聚山梨酯80(其表現(xiàn)低的滲透力和在半透膜中低的滲入活性)表現(xiàn)出最早的穩(wěn)定狀態(tài)性能，并且在90天動(dòng)力系統(tǒng)中于第4天后達(dá)到穩(wěn)定。
實(shí)施例3為了判斷本發(fā)明是否可以應(yīng)用于各種遞送時(shí)期的遞送系統(tǒng)，測(cè)試了具有45-、90-、或180-天遞送時(shí)期的系統(tǒng)，結(jié)果示于表2。按照本發(fā)明方法制備的可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)包含氯化鈉和聚山梨酯80，而對(duì)照動(dòng)力系統(tǒng)包含兩個(gè)氯化鈉片劑和PEG400填充物。
表2相對(duì)于總遞送時(shí)期的起動(dòng)時(shí)間的百分?jǐn)?shù)
這些結(jié)果表明了可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)顯著降低了被測(cè)試的各遞送時(shí)期系統(tǒng)的起動(dòng)時(shí)間，并且當(dāng)遞送時(shí)期延長(zhǎng)，其效果也更加明顯。
本發(fā)明已參考其某些優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了詳細(xì)描述，但應(yīng)當(dāng)理解的是，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下的各種變化和修改是允許的。
權(quán)利要求
1.用于遞送有益物質(zhì)制劑的滲透裝置中的滲透動(dòng)力系統(tǒng)，包含(a)至少一種滲透物質(zhì)；和(b)具有有限的滲透力的粘性液體懸浮載體；其中所述滲透物質(zhì)和所述載體形成可流動(dòng)組合物，其通過(guò)該滲透裝置中的半透膜從液體環(huán)境吸收液體后體積增加。
2.權(quán)利要求1的滲透動(dòng)力系統(tǒng)，其中所述懸浮載體在半透膜中具有低的滲入活性。
3.權(quán)利要求1的滲透動(dòng)力系統(tǒng)，其中所述懸浮載體是Tween 80或大豆油。
4.權(quán)利要求1的滲透動(dòng)力系統(tǒng)，其中所述至少一種滲透物質(zhì)是氯化鈉。
5.權(quán)利要求1的滲透動(dòng)力系統(tǒng)，還包含增稠劑。
6.權(quán)利要求5的滲透動(dòng)力系統(tǒng)，其中所述增稠劑是聚合物。
7.權(quán)利要求6的滲透動(dòng)力系統(tǒng)，其中所述聚合物以1-2％W/W存在。
8.遞送有益物質(zhì)制劑的滲透裝置，包含(a)部分包含半透膜的壁，所述半透膜允許液體從液體環(huán)境通過(guò)膜；(b)貯存有益物質(zhì)制劑的貯器，所述貯器位于所述壁內(nèi)并具有連通外部液體環(huán)境與貯器內(nèi)部的通道；和(c)在所述壁內(nèi)并與半透膜相接觸的粘性滲透動(dòng)力系統(tǒng)，所述動(dòng)力系統(tǒng)是至少一種滲透物質(zhì)在液體懸浮載體中的可流動(dòng)組合物，所述載體具有有限的滲透力；其中所述動(dòng)力系統(tǒng)在通過(guò)半透膜從液體環(huán)境中吸收液體后體積增加，并且所述體積增加對(duì)包含有益物質(zhì)制劑的貯器產(chǎn)生壓力以迫使有益物質(zhì)制劑通過(guò)通道向外進(jìn)入液體環(huán)境。
9.權(quán)利要求8的滲透裝置，其中所述懸浮載體在半透膜中具有低的滲入活性。
10.權(quán)利要求8的滲透裝置，其中所述懸浮載體是Tween 80或大豆油。
11.權(quán)利要求8的滲透裝置，其中所述至少一種滲透物質(zhì)是氯化鈉。
12.權(quán)利要求8的滲透裝置，其中所述粘性滲透動(dòng)力系統(tǒng)還包含增稠劑。
13.權(quán)利要求12的滲透裝置，其中所述增稠劑是聚合物。
14.將有益物質(zhì)制劑遞送到液體使用環(huán)境中的方法，包括(a)在液體環(huán)境中置入滲透裝置，所述滲透裝置包含(1)至少部分包含半透膜的壁，所述半透膜允許水從液體環(huán)境通過(guò)膜；(2)貯存有益物質(zhì)制劑的貯器，所述貯器位于所述壁內(nèi)并具有連通外部液體環(huán)境與貯器內(nèi)部的通道；和(3)滲透動(dòng)力系統(tǒng)，所述動(dòng)力系統(tǒng)是通過(guò)將至少一種滲透物質(zhì)與具有有限滲透力的液體懸浮載體混合以形成粘性可流動(dòng)組合物而制備并裝入所述壁內(nèi)的隔室的可流動(dòng)組合物；和(b)使所述滲透動(dòng)力系統(tǒng)通過(guò)半透膜從液體環(huán)境中吸收并對(duì)包含有益物質(zhì)制劑的貯器產(chǎn)生壓力以迫使有益物質(zhì)制劑通過(guò)通道向外進(jìn)入液體環(huán)境。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述懸浮載體在半透膜中具有低的滲入活性。
16.權(quán)利要求14的方法，其中所述懸浮載體是Tween 80或大豆油。
17.權(quán)利要求14的方法，其中所述至少一種滲透物質(zhì)是氯化鈉。
18.權(quán)利要求14的方法，其中所述動(dòng)力系統(tǒng)還包含增稠劑。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述增稠劑是聚合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于以受控方式在預(yù)選的給藥時(shí)間內(nèi)遞送有益物質(zhì)的滲透遞送體系中的滲透動(dòng)力系統(tǒng)。通過(guò)包括含至少一種滲透物質(zhì)和至少一種液體載體的可流動(dòng)動(dòng)力系統(tǒng)，所得的滲透動(dòng)力系統(tǒng)快速達(dá)到零級(jí)推動(dòng)力或推動(dòng)速率并提供有益物質(zhì)的穩(wěn)定遞送。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1668279SQ03816817
公開(kāi)日2005年9月14日 申請(qǐng)日期2003年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月17日
發(fā)明者P·J·費(fèi)雷拉, S·A·貝里 申請(qǐng)人:阿爾薩公司