專利名稱：加巴噴丁的緩釋口服劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及加巴噴丁和至少一種速率控制聚合物的緩釋口服劑型，以及制備緩釋口服劑型的方法。
背景技術(shù)：
加巴噴丁(1-(氨甲基)環(huán)己烷乙酸)是有效治療癲癇的γ-氨基酸類似物。加巴噴丁用于輔助治療癲癇成人患者的伴有和不伴有繼發(fā)性泛化的部分發(fā)作。加巴噴丁在一些國家中也已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療神經(jīng)痛。
一些癲癇患者需要在其整個(gè)生命周期中服藥，而其他患者只需要在一段有限時(shí)期內(nèi)服藥。每隔一定時(shí)間服藥的重要性是眾所周知的。但同樣眾所周知的是，并非所有患者都能記住在每天的相同時(shí)間服用適當(dāng)劑量。因此，多劑量方案不僅不方便而且還會(huì)降低患者的順從性。
加巴噴丁具有比較短的半衰期(即5-7小時(shí))，這會(huì)導(dǎo)致藥物的血漿濃度產(chǎn)生明顯波動(dòng)。必需頻繁給藥以保持相當(dāng)穩(wěn)定的血漿濃度。加巴噴丁的有效劑量是900到1800毫克/天，是以均分劑量給予的。片劑或膠囊等加巴噴丁傳統(tǒng)劑型是每天服用三次。這種治療模式導(dǎo)致給藥后血液中高的藥物濃度，繼之以由于藥物分布、代謝和排泄，藥物濃度迅速降低。最低和最高血漿濃度的差別大是與傳統(tǒng)劑型有關(guān)的主要缺點(diǎn)。
已確定加巴噴丁通常從上部腸道吸收，即其吸收窗狹窄，且是通過大的中性氨基酸(LNAA)轉(zhuǎn)運(yùn)子的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而吸收的。轉(zhuǎn)運(yùn)子位于上部小腸中，具有限的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，在高藥物濃度會(huì)變得飽和。因此，加巴噴丁的血漿濃度不與劑量成正比，較高劑量不產(chǎn)生比例較高的血漿濃度。由于負(fù)責(zé)吸收加巴噴丁的LNAA轉(zhuǎn)運(yùn)子只存在于腸道的上部區(qū)域，應(yīng)當(dāng)將用于提供加巴噴丁的劑型設(shè)計(jì)成在胃中以一定速率釋放加巴噴丁，使腸段中達(dá)到最大的藥物量。傳統(tǒng)劑型在短時(shí)間內(nèi)在胃中釋放大部分加巴噴丁，因此很可能藥物不完全地從腸道的上部區(qū)域吸收。
設(shè)計(jì)的緩釋劑型通常在整個(gè)胃腸道(GI)中在延長的時(shí)間內(nèi)釋放藥物。在這些情況下，由于含有藥物的緩釋劑型很有可能越過特定吸收部位，同時(shí)仍包含相當(dāng)部分的藥物，所以具有吸收窗狹窄的藥物傾向于表現(xiàn)出差的吸收。這會(huì)導(dǎo)致藥物的低于治療的血液濃度，藥物作用很快終止，因此無效治療患者的病癥。
美國專利5955103公開了一種用于緩釋抗癲癇藥物的滲透劑型。該劑型包括外壁和與外壁接觸的內(nèi)膜。在該劑型中有兩個(gè)層，一是可膨脹的聚合物層，一是與該可膨脹的聚合物層接觸的藥物層。在外壁和內(nèi)膜中有一個(gè)出口孔，從中能釋放出藥物。外壁保持劑型的整體性，并保護(hù)內(nèi)膜和內(nèi)封層免受胃腸道(GI)中易變的pH環(huán)境。一旦在胃內(nèi)，水滲入劑型，可膨脹的聚合物層吸水并溶脹，從而通過出口孔將藥物推至劑型的外部。
配制這種滲透劑型的方法需要許多步驟且昂貴。在服藥之后和藥物從這些劑型中釋放之前有一滯后時(shí)間。而且，劑型接觸胃腸道中的食物后會(huì)破裂，可能發(fā)生劑量傾卸的情況。
發(fā)明概述本發(fā)明一方面提供了一種緩釋片劑，其中包括加巴噴丁或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和至少一種速率控制聚合物。該片劑能在長達(dá)約12小時(shí)的期間內(nèi)提供加巴噴丁的治療有效的血漿濃度。
緩釋片劑的實(shí)施例包括以下一種或多種特征。例如，用USP II型溶解儀器以50轉(zhuǎn)數(shù)/分，37℃±0.5℃的溫度，在900毫升0.06N鹽酸中測量時(shí)，該片劑可顯示以下的體外溶出度分布最多大約50％的藥物在1小時(shí)內(nèi)釋放，最多大約65％的藥物在2小時(shí)內(nèi)釋放，和最多大約85％的藥物在4小時(shí)內(nèi)釋放。
在禁食條件和相似累積日劑量情況下，每天服用兩次該片劑與每天服用三次含加巴噴丁的片劑或膠囊，可提供類似的生物利用率。片劑中存在的加巴噴丁約100毫克到約1200毫克(按片劑的重量計(jì))。
片劑中存在的速率控制聚合物約5％到約80％(按片劑的重量計(jì))，較優(yōu)選約5％到約70％(按片劑的重量計(jì))，更優(yōu)選約5％到約60％(按片劑的重量計(jì))。速率控制聚合物可以是一種或多種選自下列的物質(zhì)聚乙烯基吡咯烷酮，纖維素聚合物，乙酸乙烯酯共聚物，藻酸鹽，黃原膠，瓜爾膠，淀粉和淀粉基聚合物，聚環(huán)氧乙烷，甲基丙烯酸共聚物，馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物，乙基纖維素，乙酸纖維素，甲基丙烯酸酯，丙烯酸聚合物和共聚物，高分子量聚乙烯醇和蠟。
速率控制聚合物可以是纖維素聚合物，纖維素聚合物可以是羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，和甲基纖維素的一種或多種。纖維素聚合物可以是羥丙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素可以具有大約100厘泊到大約100000厘泊的粘度，更優(yōu)選大約4000厘泊到大約15000厘泊的粘度。纖維素聚合物可以是羥丙基纖維素，具有大約7厘泊到大約30000厘泊的粘度，更優(yōu)選大約4000厘泊到大約15000厘泊。
緩釋片劑可以進(jìn)一步包括一種或多種賦形劑，該賦形劑可以是稀釋劑，潤滑劑，助流劑，粘合劑，和穩(wěn)定劑的一種或多種。稀釋劑可以是粉末狀糖，磷酸鈣，硫酸鈣，微晶纖維素，乳糖，甘露糖醇，高嶺土，干淀粉，和山梨糖醇的一種或多種。潤滑劑可以是滑石，硬脂酸，植物油，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，和硬脂酸鎂的一種或多種。助流劑可以是滑石，二氧化硅，和玉米淀粉的一種或多種。粘合劑可以是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，黃原膠，瓜爾膠，纖維素膠，羧甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，明膠，淀粉，和預(yù)膠凝淀粉的一種或多種。穩(wěn)定劑可以是泊洛沙姆。
緩釋片劑能在胃中釋放加巴噴丁。片劑通過擴(kuò)散和侵蝕的組合作用釋放加巴噴丁。速率控制聚合物在接觸具有胃液性質(zhì)的液體之后可溶脹形成聚合基質(zhì)。
另一方面，本發(fā)明提供了制備加巴噴丁的緩釋片劑的方法。該方法包括用一種或兩種水和粘合劑溶液對含有加巴噴丁或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和至少一種速率控制聚合物的混合物進(jìn)行制粒；將顆粒壓制成片劑。該片劑能在長達(dá)約12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供加巴噴丁的治療有效的血漿濃度。
該方法的實(shí)施例可包括以下一種或多種特征。例如，用USP II型溶解儀器以50轉(zhuǎn)數(shù)/分，37℃±0.5℃的溫度，在900毫升0.06N鹽酸中測量時(shí)，該片劑可顯示以下的體外溶出度分布最多大約50％的藥物在1小時(shí)內(nèi)釋放，最多大約65％的藥物在2小時(shí)內(nèi)釋放，和最多大約85％的藥物在4小時(shí)內(nèi)釋放。
在禁食條件和相似累積日劑量情況下，每天服用兩次該片劑與每天服用三次含加巴噴丁的片劑或膠囊，可提供類似的生物利用率。
片劑中存在的速率控制聚合物約5％到約80％(按片劑的重量計(jì))，更優(yōu)選約5％到約60％(按片劑的重量計(jì))。速率控制聚合物可以是聚乙烯基吡咯烷酮，纖維素聚合物，乙酸乙烯酯共聚物，藻酸鹽，黃原膠，瓜爾膠，淀粉和淀粉基聚合物，聚環(huán)氧乙烷，甲基丙烯酸共聚物，馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物，乙基纖維素，乙酸纖維素，甲基丙烯酸酯，丙烯酸聚合物和共聚物，高分子量聚乙烯醇，和蠟的一種或多種。
速率控制聚合物可以是纖維素聚合物，纖維素聚合物可以是羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，和甲基纖維素的一種或多種。纖維素聚合物可以是羥丙基甲基纖維素，具有大約100厘泊到大約100000厘泊的粘度，更優(yōu)選大約4000厘泊到大約15000厘泊的粘度。纖維素聚合物可以是羥丙基纖維素，具有大約7厘泊到大約30000厘泊的粘度，更優(yōu)選大約4000厘泊到大約15000厘泊的粘度。
混合物可以進(jìn)一步包括一種或多種稀釋劑，潤滑劑，助流劑，粘合劑，和穩(wěn)定劑。稀釋劑可以是粉末狀糖，磷酸鈣，硫酸鈣，微晶纖維素，乳糖，甘露糖醇，高嶺土，干淀粉，和山梨糖醇的一種或多種。潤滑劑可以是滑石，硬脂酸，植物油，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，和硬脂酸鎂的一種或多種。助流劑可以是滑石，二氧化硅，和玉米淀粉的一種或多種。粘合劑可以是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，黃原膠，瓜爾膠，纖維素膠，羧甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，明膠，淀粉，和預(yù)膠凝淀粉的一種或多種。穩(wěn)定劑可以是泊洛沙姆。
速率控制聚合物在接觸具有胃液性質(zhì)的液體之后可溶脹形成聚合基質(zhì)。
另一方面，本發(fā)明提供了制備加巴噴丁的緩釋片劑的方法。該方法包括用水或粘合劑溶液對治療有效量的加巴噴丁或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，約5％到約80％(按片劑的重量計(jì))的粘度為約100厘泊到的100000厘泊的羥丙基甲基纖維素，和一種或多種藥用賦形劑的混合物進(jìn)行制粒；將顆粒壓制成片劑。哺乳動(dòng)物服用該片劑時(shí)，能在長達(dá)約12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供加巴噴丁的治療有效的血漿濃度。
另一方面，本發(fā)明提供了制備加巴噴丁的緩釋片劑的方法。該方法包括用水或粘合劑溶液對治療有效量的加巴噴丁或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，約5％到約80％(按片劑的重量計(jì))的粘度為約7厘泊到約30000厘泊的羥丙基纖維素，和一種或多種藥用賦形劑進(jìn)行制粒；將顆粒壓制成片劑。該片劑能在長達(dá)約12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供加巴噴丁的治療有效的血漿濃度。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療病癥的方法，包括提供含有加巴噴丁和至少一種速率控制聚合物的口服藥物緩釋劑型。該緩釋劑型能在長達(dá)約12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供加巴噴丁的治療有效的血漿濃度。
治療方法的實(shí)施例包括以下一種或多種。例如，該病癥可以是癲癇。緩釋片劑能在胃中釋放加巴噴丁。緩釋片劑通過擴(kuò)散和侵蝕的組合作用釋放加巴噴丁。速率控制聚合物在接觸胃液之后可溶脹形成聚合基質(zhì)。
另一方面，本發(fā)明提供了包括加巴噴丁或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和至少一種水溶脹性纖維素聚合物的緩釋片劑，該片劑能在長達(dá)約12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供加巴噴丁的治療有效的血漿濃度。
另一方面，本發(fā)明提供了包括加巴噴丁或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和至少一種速率控制聚合物的緩釋片劑，該片劑具有延長的胃內(nèi)滯留時(shí)間，能在延長的時(shí)間內(nèi)在胃環(huán)境中緩慢釋放加巴噴丁。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備緩釋片劑的方法，緩釋片劑中包括加巴噴丁或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和至少一種水溶脹性纖維素聚合物的混合物；將顆粒壓制成片劑。該片劑能在長達(dá)約12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供加巴噴丁的治療有效的血漿濃度。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備緩釋片劑的方法，該方法包括對包括加巴噴丁或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和至少一種速率控制聚合物的混合物進(jìn)行制粒；將顆粒壓制成片劑。該片劑具有相對延長的胃內(nèi)滯留時(shí)間，能在延長的時(shí)間內(nèi)在胃環(huán)境中緩慢釋放加巴噴丁。
以下是本發(fā)明一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例的細(xì)節(jié)。從說明書和權(quán)利要求中可顯而易見本發(fā)明的其他特征、目的和優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明詳述根據(jù)以上說明，合適地設(shè)計(jì)能解決傳統(tǒng)劑型缺點(diǎn)的加巴噴丁的緩釋劑型是合乎需要的。服用這種加巴噴丁劑型的劑量是每天一或兩次，因此不需要頻繁給藥并能改善患者的順從性。與傳統(tǒng)劑型相比，這種緩釋劑型能將有效血漿濃度保持在具有加巴噴丁的血液濃度波動(dòng)最小的治療范圍內(nèi)。穩(wěn)定的血漿濃度將減輕副作用并提高療效。最佳地，合適設(shè)計(jì)的加巴噴丁的緩釋劑型應(yīng)容易地制備，并能在延長的時(shí)間內(nèi)保持有效的血漿濃度。
基于了解加巴噴丁有狹窄的吸收窗，應(yīng)設(shè)計(jì)的緩釋劑型能在延長的時(shí)間內(nèi)提高加巴噴丁對LNAA轉(zhuǎn)運(yùn)子的暴露，從而進(jìn)行有效吸收。為了達(dá)到這個(gè)所需目的，應(yīng)設(shè)計(jì)的緩釋劑型具有相對延長的胃內(nèi)滯留時(shí)間，使加巴噴丁緩慢釋放。從劑型中釋放出控制量的加巴噴丁經(jīng)過胃到達(dá)上部腸道供吸收。這樣能保證LNAA轉(zhuǎn)運(yùn)子不會(huì)飽和，從而獲得藥物的最大吸收。
發(fā)明人開發(fā)了新穎的緩釋片劑，能以減少的給藥劑量提供治療水平的加巴噴丁。例如，在相似的累積日劑量情況下，每天服用新穎的緩釋片劑兩次與每天服用傳統(tǒng)片劑三次相比，能產(chǎn)生相同的吸收速率和程度，并在延長的期間內(nèi)將加巴噴丁血漿濃度保持在治療范圍內(nèi)。本文還描述了制備新穎緩釋片劑的方法，這種方法所耗費(fèi)的時(shí)間少，能簡單地實(shí)施，且是經(jīng)濟(jì)的。
加巴噴丁是非常水溶性的藥物，在水中的溶解度大約是1∶20。要獲得具有溶解度如此高的加巴噴丁的所需緩釋，應(yīng)該將包括可分散加巴噴丁的片劑配制在可溶脹聚合基質(zhì)中。在胃液存在下，基質(zhì)通過吸水而溶脹，并通過擴(kuò)散和侵的組合作用緩慢釋放出摻入的加巴噴丁。首先，由于溶脹基質(zhì)和胃液之間存在藥物濃度梯度，導(dǎo)致藥物從溶脹基質(zhì)中擴(kuò)散到周圍液體中。其次，溶脹狀態(tài)的聚合基質(zhì)緩慢溶解或者從表面侵蝕，且釋放藥物。然而，溶脹狀態(tài)的片劑可在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)保持其形狀。
這里所述緩釋劑型的制備方法是將加巴噴丁與至少一種速率控制聚合物和其他賦形劑混合，用水或粘合劑溶液對該混合物進(jìn)行濕制粒，干燥并篩分濕顆粒，將顆粒壓制成片劑。雖然該方法是令人滿意的，但是還可以使用其他方法，包括下述內(nèi)容來制備緩釋劑型。
加巴噴丁可以以游離堿、水合物形式，如一水合物或任何其他藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，無機(jī)酸的陰離子(以氯化物含量計(jì)算)小于100ppm，內(nèi)酰胺含量小于加巴噴丁重量的0.05％，雖然可以使用其他藥學(xué)上可接受的數(shù)量。加巴噴丁可包含約100毫克到約1200毫克(按片劑的重量計(jì))。
通常，速率控制聚合物可以是親水或疏水聚合物；特別合適的是在水介質(zhì)中溶脹的聚合物。片劑中聚合物相對加巴噴丁的量取決于要求釋放藥物的速率，聚合物的種類和分子量，以及配方中存在的其他賦形劑的種類。合適的速率控制聚合物的例子包括聚乙烯基吡咯烷酮；纖維素聚合物如羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，和甲基纖維素；乙酸乙烯酯共聚物；多糖，如藻酸鹽，黃原膠，瓜爾膠，等；淀粉和淀粉基聚合物；聚環(huán)氧乙烷，甲基丙烯酸共聚物；馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。
特別合適的速率控制聚合物包括羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。羥丙基甲基纖維素可以有不同的粘度級別，如粘度大約100厘泊到大約100000厘泊。合適種類的HPMC是Dow Chemical Co.以商品名Methocel出售的，包括Methocel K4MCR，Methocel K15MCR，和Methocel K100MCR。羥丙基纖維素也可以具有不同的粘度級別，包括Aqualon以商品名Kluce出售的各種產(chǎn)品，和Nippon Soda Co.Ltd，Japan出售的各種產(chǎn)品。合適的級別是粘度為大約7厘泊到大約30000厘泊。特別合適的羥丙基纖維素具有4000厘泊到約30000厘泊的粘度。除以上之外，還包括纖維素衍生物，如乙基纖維素或乙酸纖維素；甲基丙烯酸酯；丙烯酸聚合物和共聚物；高分子量聚乙烯醇；和蠟，如脂肪酸和甘油酯。劑型中聚合物的量約5％到約80％(按組合物的重量計(jì))，優(yōu)選是約5％到約70％，更優(yōu)選約5％到60％(按組合物的重量計(jì))。
這里所述的緩釋加巴噴丁片劑可以進(jìn)一步包括其他添加劑或賦形劑，如稀釋劑，潤滑劑，粘合劑，穩(wěn)定劑等。合適的稀釋劑包括粉末狀糖，磷酸鈣，硫酸鈣，微晶纖維素，乳糖，甘露糖醇，高嶺土，干淀粉，山梨糖醇等。合適的潤滑劑包括滑石，硬脂酸，植物油，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅和硬脂酸鎂。合適的的助流劑包括滑石，二氧化硅，和玉米淀粉。合適的粘合劑包括聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，黃原膠；瓜爾膠；纖維素醚，如羧甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，和羥丙基纖維素；明膠；和淀粉及其衍生物。合適的穩(wěn)定劑是泊洛沙姆，雖然也可以考慮其他合適的穩(wěn)定劑。
按照以下步驟可以制備加巴噴丁緩釋片劑1.在合適的混料機(jī)中，將加巴噴丁與速率控制聚合物和任選的其他賦形劑混合。
2.用水或粘合劑溶液對步驟1中的混合物進(jìn)行制粒。
3.干燥并篩分顆粒。
4.將篩分的顆粒與其他賦形劑混合，如一種或多種稀釋劑，穩(wěn)定劑，潤滑劑，和助流劑，并將其壓制成片劑。
或者，可采用非水制粒法，直接壓制，或干制粒技術(shù)制備片劑。直接壓制時(shí)，先制備加巴噴丁，速率控制聚合物，稀釋劑，粘合劑，穩(wěn)定劑，和潤滑劑的混合物，然后壓制成片劑。干制粒過程可以通過壓實(shí)進(jìn)行，或者通過制備加巴噴丁、速率控制聚合物和任選的其他賦形劑的混合物的壓片預(yù)進(jìn)行；對獲得的材料/預(yù)壓片進(jìn)行篩分；混合潤滑劑并壓制成片劑。
另外可以用非速率控制聚合組合物涂覆片劑，如Colorcon出售的Opadry，使其外表美觀。這種涂層不包含達(dá)約2％(按片劑的重量計(jì))。
通過以下說明性實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行例證而不是限制其范圍，進(jìn)一步說明本發(fā)明的新穎加巴噴丁緩釋片劑及其制備方法。
方法實(shí)施例1在快速混料造粒機(jī)中，將加巴噴丁與部分羥丙基甲基纖維素和微晶纖維素混合，并用剩余部分羥丙基甲基纖維素的水溶液進(jìn)行制粒。干燥濕物料，適當(dāng)篩分，用硬脂酸鎂和膠體二氧化硅潤滑，并用適當(dāng)工具進(jìn)行壓制。接著用OPADRY涂覆片劑到組成約2％w/w的重量。
實(shí)施例2和3在快速混料造粒機(jī)中，將加巴噴丁與甘露糖醇和部分羥丙基甲基纖維素混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物和剩余部分羥丙基甲基纖維素的水溶液/分散體進(jìn)行制粒。干燥濕物料，適當(dāng)篩分，與泊洛沙姆，硬脂酸鎂和滑石混合，并用適當(dāng)工具進(jìn)行壓制。接著用OPADRY涂覆片劑到組成約2％w/w的重量。
實(shí)施例4和5在快速混料造粒機(jī)中，將加巴噴丁與部分羥丙基纖維素和甘露糖醇混合，并用剩余部分羥丙基纖維素的水溶液/分散體進(jìn)行制粒。干燥濕物料，適當(dāng)篩分，與剩余賦形劑混合，并用適當(dāng)工具進(jìn)行壓制。接著用OPADRY涂覆片劑到組成約2％2/2的重量。
實(shí)施例6和7在快速混料造粒機(jī)中，將加巴噴丁與部分羥丙基甲基纖維素和甘露糖醇混合，并用剩余部分羥丙基甲基纖維素的水溶液/分散體進(jìn)行制粒。干燥濕物料，適當(dāng)篩分，與剩余的賦形劑混合，并用適當(dāng)工具進(jìn)行壓制。接著用OPADRY涂覆片劑到組成約2％w/w的重量。
在USP II儀器中，用0.06N鹽酸(900毫升)測試實(shí)施例1-7片劑的溶出度。溫度設(shè)定為37℃±0.5℃，攪拌速度設(shè)定為50轉(zhuǎn)數(shù)/分。以預(yù)定間隔時(shí)間取出樣品的等分，并用等量的新鮮介質(zhì)更換。處理樣品并進(jìn)行適當(dāng)分析。這些片劑的溶出度分布如表1中所示。
表1按照實(shí)施例1-7的組合物制備的片劑的溶出度分布
實(shí)施例1，3，4，6和7的片劑在8小時(shí)內(nèi)幾乎釋放出所有藥物，而實(shí)施例2和5的片劑在12小時(shí)內(nèi)釋放出約90％的藥物。這些數(shù)據(jù)表明，合適的組合物顯示加巴噴丁的治療有效濃度的8小時(shí)釋放和12小時(shí)釋放。
生物利用率研究對12名健康男性志愿者在禁食條件下以開放標(biāo)記、隨機(jī)、2路交叉研究對實(shí)施例1的緩釋片劑(測試產(chǎn)品)進(jìn)行生物利用率研究，將測試片劑與即釋制劑(NEURONTIN600毫克)(參比產(chǎn)品)進(jìn)行比較。以8小時(shí)間隔每天服用NEURONTIN600毫克三次，以12小時(shí)間隔每天服用實(shí)施例1制備的片劑兩次。受試者的參比和測試產(chǎn)品的血漿Cmax如表2中所示。12名受試者的測試和參比產(chǎn)品的平均Cmax和平均AUC0-24如表3中所示。在24小時(shí)結(jié)束時(shí)，將測試產(chǎn)品的平均AUC0-24和Cmax與參比產(chǎn)品的平均AUC0-24和Cmax進(jìn)行比較。
表2受試者每天給藥三次參比產(chǎn)品的血漿Cmax和每天給藥兩次測試產(chǎn)品的血漿Cmax
表3受試者的測試和參比產(chǎn)品的平均Cmax和AUC0-24
雖然已經(jīng)描述了本發(fā)明的若干特定形式，但顯然可在不違反本發(fā)明的原理和范圍的情況下對本發(fā)明作出各種改進(jìn)和組合。而且，這里所述任何單一特征或任選特征的任何組合可以特別地排除于權(quán)利要求之外，且作為反向限定描述。因此，本發(fā)明僅由權(quán)利要求所限定。
權(quán)利要求
1.一種緩釋片劑，包含加巴噴丁或其藥物學(xué)上接受的鹽或水合物；和至少一種速率控制聚合物；其特征在于該片劑在長達(dá)約12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供加巴噴丁治療有效的血漿濃度。
2.如權(quán)利要求1所述的緩釋片劑，其特征在于用USP II型溶解儀器以50轉(zhuǎn)數(shù)/分，37℃±0.5℃的溫度，在900毫升0.06N鹽酸中測量時(shí)，該片劑顯示以下體外溶出度分布最多約50％的藥物在1小時(shí)內(nèi)釋放，最多約65％的藥物在2小時(shí)內(nèi)釋放，和最多約85％的藥物在4小時(shí)內(nèi)釋放。
3.如權(quán)利要求1所述的緩釋片劑，其特征在于在禁食條件和相似累積日劑量的情況下，每天服用該片劑兩次與每天服用含加巴噴丁的片劑或膠囊三次能提供類似的生物利用率。
4.如權(quán)利要求1所述的緩釋片劑，其特征在于按片劑的重量計(jì)，包含約100毫克到約1200毫克加巴噴丁。
5.如權(quán)利要求1所述的緩釋片劑，其特征在于速率控制聚合物量為片劑重量的約5％到約80％。
6.如權(quán)利要求5所述的緩釋片劑，其特征在于速率控制聚合物量為片劑重量的約5％到約70％。
7.如權(quán)利要求6所述的緩釋片劑，其特征在于速率控制聚合物量為片劑重量的約5％到約60％。
8.如權(quán)利要求1所述的緩釋片劑，其特征在于速率控制聚合物包括選自下列的一種或多種物質(zhì)聚乙烯基吡咯烷酮，纖維素聚合物，乙酸乙烯酯共聚物，藻酸鹽，黃原膠，瓜爾膠，淀粉和淀粉基聚合物，聚環(huán)氧乙烷，甲基丙烯酸共聚物，馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物，乙基纖維素，乙酸纖維素，甲基丙烯酸酯類，丙烯酸聚合物和共聚物，高分子量聚乙烯醇和蠟。
9.如權(quán)利要求8所述的緩釋片劑，其特征在于速率控制聚合物包括纖維素聚合物。
10.如權(quán)利要求9所述的緩釋片劑，其特征在于纖維素聚合物包括一種或多種選自下列的物質(zhì)羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素和甲基纖維素。
11.如權(quán)利要求10所述的緩釋片劑，其特征在于纖維素聚合物包括羥丙基甲基纖維素。
12.如權(quán)利要求11所述的緩釋片劑，其特征在于羥丙基甲基纖維素具有大約100厘泊到大約100000厘泊的粘度。
13.如權(quán)利要求12所述的緩釋片劑，其特征在于羥丙基甲基纖維素具有大約4000厘泊到大約15000厘泊的粘度。
14.如權(quán)利要求10所述的緩釋片劑，其特征在于纖維素聚合物包括羥丙基纖維素。
15.如權(quán)利要求14所述的緩釋片劑，其特征在于羥丙基纖維素具有大約7厘泊到大約30000厘泊的粘度。
16.如權(quán)利要求15所述的緩釋片劑，其特征在于羥丙基纖維素具有大約4000厘泊到大約15000厘泊的粘度。
17.如權(quán)利要求10所述的緩釋片劑，其特征在于纖維素聚合物包括羥乙基纖維素。
18.如權(quán)利要求1所述的緩釋片劑，其特征在于進(jìn)一步包括一種或多種賦形劑，賦形劑包括稀釋劑，潤滑劑，助流劑，粘合劑，和穩(wěn)定劑中的一種或多種。
19.如權(quán)利要求18所述的緩釋片劑，其特征在于稀釋劑包括一種或多種選自下列的物質(zhì)粉末狀糖，磷酸鈣，硫酸鈣，微晶纖維素，乳糖，甘露糖醇，高嶺土，干淀粉和山梨糖醇。
20.如權(quán)利要求18所述的緩釋片劑，其特征在于潤滑劑包括一種或多種選自下列的物質(zhì)滑石，硬脂酸，植物油，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅和硬脂酸鎂。
21.如權(quán)利要求18所述的緩釋片劑，其特征在于助流劑包括一種或多種選自下列的物質(zhì)滑石，二氧化硅和玉米淀粉。
22.如權(quán)利要求18所述的緩釋片劑，其特征在于粘合劑包括一種或多種選自下列的物質(zhì)聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，黃原膠，瓜爾膠，纖維素膠，羧甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，明膠，淀粉和預(yù)膠凝淀粉。
23.如權(quán)利要求18所述的緩釋片劑，其特征在于穩(wěn)定劑是泊洛沙姆。
24.如權(quán)利要求1所述的緩釋片劑，其特征在于該片劑在胃中釋放加巴噴丁。
25.如權(quán)利要求1所述的緩釋片劑，其特征在于該片劑能通過擴(kuò)散和侵蝕的組合作用釋放加巴噴丁。
26.如權(quán)利要求1所述的緩釋片劑，其特征在于速率控制聚合物在接觸具有胃液性質(zhì)的液體時(shí)會(huì)溶脹形成聚合基質(zhì)。
27.一種制備加巴噴丁的緩釋片劑的方法，該方法包括用水或粘合劑溶液或兩者，對包括加巴噴丁或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和至少一種速率控制聚合物的混合物進(jìn)行制粒；和將顆粒壓制成片劑，其特征在于該片劑在最多約12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供加巴噴丁的治療有效的血漿濃度。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于用USP II型溶解儀器以50轉(zhuǎn)數(shù)/分，37℃±0.5℃的溫度，在900毫升0.06N鹽酸中測量時(shí)，該片劑顯示以下體外溶出度分布最多大約50％的藥物在1小時(shí)內(nèi)釋放，最多大約65％的藥物在2小時(shí)內(nèi)釋放，和最多大約85％的藥物在4小時(shí)內(nèi)釋放。
29.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于在禁食條件和相似累積日劑量的情況下，每天服用該片劑兩次和每天服用含加巴噴丁的片劑或膠囊三次能提供類似的生物利用率。
30.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于速率控制聚合物量為片劑重量的約5％到約80％。
31.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于速率控制聚合物量為片劑重量的約5％到約60％。
32.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于速率控制聚合物包括一種或多種選自下列的物質(zhì)聚乙烯基吡咯烷酮，纖維素聚合物，乙酸乙烯酯共聚物，藻酸鹽，黃原膠，瓜爾膠，淀粉和淀粉基聚合物，聚環(huán)氧乙烷，甲基丙烯酸共聚物，馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物，乙基纖維素，乙酸纖維素，甲基丙烯酸酯，丙烯酸聚合物和共聚物，高分子量聚乙烯醇和蠟。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于速率控制聚合物包括纖維素聚合物。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于纖維素聚合物包括選自下列的一種或多種物質(zhì)羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素和甲基纖維素。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于纖維素聚合物包括具有粘度為大約100厘泊到大約100000厘泊的羥丙基甲基纖維素。
36.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于羥丙基甲基纖維素具有大約4000厘泊到大約15000厘泊的粘度。
37.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于纖維素聚合物包括具有粘度為大約7厘泊到大約30000厘泊的羥丙基纖維素。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于羥丙基纖維素具有大約4000厘泊到大約15000厘泊的粘度。
39.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于纖維素聚合物包括羥乙基纖維素。
40.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于該混合物進(jìn)一步包括稀釋劑，潤滑劑，助流劑，粘合劑和穩(wěn)定劑中的一種或多種。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于稀釋劑包括一種或多種選自下列的物質(zhì)粉末狀糖，磷酸鈣，硫酸鈣，微晶纖維素，乳糖，甘露糖醇，高嶺土，干淀粉和山梨糖醇。
42.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于潤滑劑包括一種或多種選自下列的物質(zhì)滑石，硬脂酸，植物油，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅和硬脂酸鎂。
43.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于助流劑包括一種或多種選自下列的物質(zhì)滑石，二氧化硅和玉米淀粉。
44.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于粘合劑包括一種或多種選自下列的物質(zhì)聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，黃原膠，瓜爾膠，纖維素膠，羧甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，明膠，淀粉和預(yù)膠凝淀粉。
45.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于穩(wěn)定劑是泊洛沙姆。
46.如權(quán)利要求27所述的緩釋片劑，其特征在于速率控制聚合物在接觸具有胃液特性的液體之后會(huì)溶脹形成聚合基質(zhì)。
47.一種制備加巴噴丁的緩釋片劑的方法，該方法包括用水或粘合劑溶液對治療有效量的加巴噴丁或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，片劑重量的約5％到約80％的粘度為大約100厘泊到大約100000厘泊的羥丙基甲基纖維素，和一種或多種藥用賦形劑的混合物進(jìn)行制粒；和將顆粒壓制成片劑，其特征在于哺乳動(dòng)物服用該片劑，能在長達(dá)約12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供加巴噴丁的治療有效的血漿濃度。
48.一種制備加巴噴丁緩釋片劑的方法，該方法包括用水或粘合劑溶液對包括治療有效量的加巴噴丁或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，片劑重量的約5％到約80％的粘度為大約7厘泊到大約30000厘泊的羥丙基纖維素，和一種或多種藥用賦形劑的混合物進(jìn)行制粒；和將顆粒壓制成片劑；其特征在于該片劑能在長達(dá)約12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供加巴噴丁的治療有效的血漿濃度。
49.一種治療病癥的方法，該方法包括提供一種含有加巴噴丁和至少一種速率控制聚合物的口服藥物緩釋劑型，其特征在于該緩釋劑型能在長達(dá)約12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供加巴噴丁的治療有效的血漿濃度。
50.如權(quán)利要求49所述的治療方法，其特征在于病癥包括癲癇。
51.如權(quán)利要求49所述的治療方法，其特征在于該緩釋片劑能在胃中釋放加巴噴丁。
52.如權(quán)利要求49所述的治療方法，其特征在于該緩釋片劑能通過擴(kuò)散和侵蝕的組合作用釋放加巴噴丁。
53.如權(quán)利要求49所述的治療方法，其特征在于該速率控制聚合物在接觸胃液之后會(huì)溶脹形成聚合基質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及加巴噴丁和至少一種速率控制聚合物的緩釋口服劑型，以及制備緩釋口服劑型的方法，及其制備方法。緩釋片劑包括加巴噴丁或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物和至少一種速率控制聚合物，這種片劑能在長達(dá)約12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供加巴噴丁的治療有效的血漿濃度。
文檔編號A61K9/00GK1668284SQ03816911
公開日2005年9月14日 申請日期2003年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月7日
發(fā)明者M·查拉, R·S·拉古凡石, A·蘭帕爾 申請人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司