專(zhuān)利名稱(chēng)：羅西格列酮的包合復(fù)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物和組合物、涉及這類(lèi)化合物和組合物的制備方法和這類(lèi)化合物和組合物在藥物中的用途。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)EP0,306,228涉及某些具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物，包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(下文也稱(chēng)作″化合物(I)″)。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO 94/05659中公開(kāi)了某些具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物，包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO 00/63206、WO 00/94343和WO 00/94343中還公開(kāi)了化合物(I)的某些鹽。
目前已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)化合物(I)和化合物(I)的某些衍生物與環(huán)糊精形成晶體和非晶體包合復(fù)合物和含有環(huán)糊精的組合物。這些新包合復(fù)合物和組合物顯示出具有提高的溶解性和物理特性且由此提供了能夠進(jìn)行批量加工和配制的優(yōu)點(diǎn)。
因此，本發(fā)明提供了主-客體復(fù)合物，其中主體為環(huán)糊精或環(huán)糊精的混合物(下文也稱(chēng)作″環(huán)糊精″)且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
在附圖中

圖1為實(shí)施例1產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖2為實(shí)施例2產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖3為實(shí)施例3產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖4為實(shí)施例4產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖5為實(shí)施例5產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖6為實(shí)施例6產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖7為實(shí)施例7產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖8為實(shí)施例8產(chǎn)物的X射線衍射圖9為實(shí)施例10產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖10為實(shí)施例11產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖11為實(shí)施例12產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖12為實(shí)施例13產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖13為實(shí)施例14產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖14為實(shí)施例15產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖15為實(shí)施例17產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖16為實(shí)施例19產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖17為實(shí)施例20產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖18為實(shí)施例21產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖19為實(shí)施例22產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖20為實(shí)施例25產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖21為實(shí)施例29產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖22為實(shí)施例30產(chǎn)物的X射線衍射圖；圖23為實(shí)施例32產(chǎn)物的X射線衍射圖；且圖24為時(shí)間與實(shí)施例23、24和27以及化合物(I)的馬來(lái)酸鹽的吸收度關(guān)系的圖。
合適的復(fù)合物為結(jié)晶復(fù)合物。
合適的復(fù)合物還包括某些非結(jié)晶復(fù)合物，尤其是當(dāng)環(huán)糊精(自身)為非結(jié)晶時(shí)，例如，羥丙基化的環(huán)糊精。
合適的情況是所述的復(fù)合物為化學(xué)計(jì)算量或基本上化學(xué)計(jì)算量的，優(yōu)選環(huán)糊精與化合物(I)的化學(xué)計(jì)算量在約3∶1-約1∶1的范圍，例如環(huán)糊精與化合物(I)為2∶1或環(huán)糊精與化合物(1)為1∶1。
合適的情況是，就約1∶1的復(fù)合物而言，環(huán)糊精與化合物(1)之比約為0.7∶1和1.3∶1，而就約2∶1的復(fù)合物而言，環(huán)糊精與化合物(1)之比約為1.7∶1和2.5∶1。
為了避免引起疑慮，非化學(xué)計(jì)算量的復(fù)合物也構(gòu)成本發(fā)明的組成部分。
環(huán)糊精包括選自由下列物質(zhì)組成的組的那些環(huán)糊精α、β和γ環(huán)糊精；甲基化環(huán)糊精；羥丙基環(huán)糊精，例如羥丙基-β-環(huán)糊精(HPBCD)和羥丙基-γ-環(huán)糊精；羥乙基環(huán)糊精，例如羥乙基-β-環(huán)糊精(HEBCD)；支鏈環(huán)糊精，其中一個(gè)或兩個(gè)葡萄糖或麥芽糖與環(huán)糊精環(huán)連接；乙基-和乙基-羧甲基環(huán)糊精；二羥丙基環(huán)糊精；和磺基烷基醚環(huán)糊精。取代度并非考慮的關(guān)鍵且所用的環(huán)糊精可以具有基本上任意的取代度(每個(gè)完整的環(huán)糊精分子)。優(yōu)選使用β-和γ-環(huán)糊精。環(huán)糊精的混合物以及單一種類(lèi)可以用于本發(fā)明。環(huán)糊精可以是無(wú)水或水合形式。
合適的環(huán)糊精為α環(huán)糊精。合適的環(huán)糊精為β環(huán)糊精。合適的環(huán)糊精為γ環(huán)糊精。合適的環(huán)糊精為甲基化環(huán)糊精。合適的環(huán)糊精為羥丙基環(huán)糊精。
一種環(huán)糊精為羥丙基-β-環(huán)糊精(HPBCD)。另一種環(huán)糊精為羥丙基-γ-環(huán)糊精。
合適的化合物(I)的藥物上可接受的衍生物包括其藥物上可接受的鹽及其溶劑合物。
合適的是藥物上可接受的鹽包括酸式鹽或堿式鹽。
合適的酸式鹽包括那些由藥物上可接受的酸、尤其是無(wú)機(jī)酸、例如鹽酸或有機(jī)酸、諸如羧酸、例如馬來(lái)酸或磺酸、例如甲磺酸形成的鹽。酸式鹽的實(shí)例包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽和5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽。合適的堿式鹽包括那些由藥物上可接受的堿形成的鹽，例如與IA/IIA族的金屬鹽、例如鈉鹽、鉀鹽或與有機(jī)堿、諸如膽堿形成的鹽。堿式鹽的實(shí)例為5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽。
合適的溶劑合物為水合物。
包括鹽在內(nèi)的合適的衍生物還包括那些公開(kāi)在上述專(zhuān)利公開(kāi)文獻(xiàn)中的每一種。
合適的所述的客體為化合物(I)，即5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮。
合適的所述的客體為化合物(I)的酸式鹽?；衔?I)的合適的酸式鹽包括馬來(lái)酸鹽和鹽酸鹽。
合適的是所述的客體為化合物(I)的堿式鹽。合適的化合物(I)的堿式鹽包括鈉鹽和鉀鹽。
本發(fā)明還提供了主-客體復(fù)合物的制備方法，其中主體為環(huán)糊精或環(huán)糊精的混合物(下文也稱(chēng)作″環(huán)糊精″)且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物，該方法包括使環(huán)糊精與化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物在適宜的液體(溶劑)中接觸且此后如果需要從該反應(yīng)混合物中分離主-客體復(fù)合物。
合適的接觸方法包括將所需量的環(huán)糊精和化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物溶于液體或混合環(huán)糊精和化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物的液體溶液或分散體以便形成所需的主-客體復(fù)合物。
為用于所述方法選擇的液體隨選擇的特定接觸方法的不同而改變，但它們一般選自水或含水的溶劑混合物，包括混有醇的水，所述的醇諸如丙-1-醇、丙-2-醇和乙醇；有機(jī)酸，諸如乙酸；腈，諸如乙腈；酮，諸如丙酮；或醚，諸如四氫呋喃。
如果使用水和非水溶劑的混合物，那么優(yōu)選該混合物含有大量的水，例如含20％w/w或20％w/w以上水的混合物。
該方法可以進(jìn)一步包括分離主體-客體包合復(fù)合物?？梢酝ㄟ^(guò)沉淀、濃縮和/或干燥(可以產(chǎn)生結(jié)晶或非結(jié)晶產(chǎn)物)中的任意一種或多種方法進(jìn)行分離?？梢酝ㄟ^(guò)冷卻反應(yīng)體系和/或濃縮反應(yīng)體系或通過(guò)添加可混溶或可部分混溶溶劑(″抗-溶劑″)、諸如乙醚進(jìn)行沉淀。在某些情況中，可以通過(guò)酸化、堿化或中和反應(yīng)體系，例如通過(guò)添加堿諸如碳酸鉀中和含有化合物(I)鹽酸鹽和環(huán)糊精的溶液來(lái)進(jìn)行沉淀?？梢酝ㄟ^(guò)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行諸如冷凍干燥、真空蒸發(fā)、真空烘箱干燥、噴霧干燥或風(fēng)干或惰性氣體干燥或其任意組合方法進(jìn)行濃縮和干燥。
在本方法的一種特定形式中，通過(guò)使環(huán)糊精與化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物和液體、優(yōu)選水接觸形成糊、然后捏合而形成主體-客體包合復(fù)合物。隨后一般通過(guò)蒸發(fā)、真空烘箱干燥或風(fēng)干或惰性氣體干燥所述糊而分離主體-客體包合復(fù)合物。在可選的方面中，通過(guò)將環(huán)糊精添加到化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物在水或有機(jī)溶劑或其混合物中的溶液中形成包合復(fù)合物。然后通過(guò)添加抗-溶劑或通過(guò)冷卻、蒸發(fā)或干燥反應(yīng)混合物來(lái)分離所得的包合復(fù)合物。另一方面，可以通過(guò)例如使用碳酸鉀中和反應(yīng)混合物來(lái)分離包合復(fù)合物。
在本方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)將化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物的溶液加入到環(huán)糊精的水溶液中形成主體-客體包合復(fù)合物。
在一種更具體的形式中，該方法包括(a)將環(huán)糊精和化合物(I)和/或其藥物上可接受的衍生物與水、優(yōu)選與最少用量的水且一般占反應(yīng)劑總重20-80％w/w的水混合，其中將混合/捏合工藝持續(xù)至復(fù)合物完全形成為止，一般為10-60分鐘時(shí)間期限，例如30分鐘；或(b)中和環(huán)糊精和化合物(I)的衍生物(鹽)在含水液體、諸如水或混有低級(jí)醇、四氫呋喃、乙腈或丙酮的水中的溶液或分散體，其中通過(guò)添加中和試劑進(jìn)行中和，所述的中和試劑適宜為堿，諸如碳酸鉀水溶液或酸，諸如合適為鹽酸或乙酸，從而形成所需的主-客體組合物；或(c)將化合物(I))和/或其藥物上可接受的衍生物在第一種溶劑中的溶液與環(huán)糊精在第二種溶劑中的溶液混合，所述的第一種溶劑諸如醇、四氫呋喃、乙酸或丙酮，所述的第二種溶劑諸如水或水與低級(jí)醇類(lèi)、四氫呋喃、乙腈、乙酸或丙酮的混合物，其中對(duì)第一種和第二種溶劑進(jìn)行選擇，使得所需的主-客體組合物從溶劑混合物中沉淀，優(yōu)選在環(huán)境溫度以上加熱環(huán)糊精、尤其β-環(huán)糊精的溶液以有利于增溶作用，例如溫度在35-100℃或溶劑的回流溫度，優(yōu)選40-80℃；且將該溶劑混合物冷卻以有利于沉淀，例如冷卻至0-30℃的溫度；或(d)將環(huán)糊精和化合物(I)和/或其藥物上可接受的衍生物在含水液體、諸如水或混有低級(jí)醇、四氫呋喃或乙腈或丙酮的水中與適宜的抗-溶劑混合，使得所需的主-客體組合物從該溶劑混合物中沉淀；或(e)制備主-客體組合物的溶液，通過(guò)下列步驟進(jìn)行在適宜溶劑、諸如水或混有低級(jí)醇、四氫呋喃或乙腈或丙酮的水中混合環(huán)糊精和化合物(I)和/或其藥物上可接受的衍生物，且此后適合通過(guò)經(jīng)加熱和/或真空或冷凍干燥導(dǎo)致的蒸發(fā)除去溶劑；或(f)制備環(huán)糊精和化合物(I)和/或其藥物上可接受的衍生物在液體、諸如水、低級(jí)醇、四氫呋喃、乙酸或其混合物中的分散體，并攪拌至復(fù)合物完全形成；且此后如果必要例如通過(guò)過(guò)濾分離所需的主-客體組合物。
上述步驟a)適宜在大規(guī)模/工業(yè)規(guī)模捏合型混合設(shè)備，諸如擠壓機(jī)或σ葉片式攪拌機(jī)中進(jìn)行。
如果通過(guò)結(jié)晶分離產(chǎn)物，那么可以使用謹(jǐn)慎控制沉淀溫度和放入晶種來(lái)改善產(chǎn)物形式的再現(xiàn)性。
還可以通過(guò)放入所需產(chǎn)物的晶種引起結(jié)晶，但該方法并非必要的。
按照已知方法制備化合物(I)，諸如那些公開(kāi)在EP 0,306,228和WO94/05659中的方法。將EP 0,306,228和WO94/05659的公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考。
術(shù)語(yǔ)″主-客體復(fù)合物″具有本領(lǐng)域中眾所周知的含義且在本申請(qǐng)中涉及復(fù)合物，其中環(huán)糊精起主體的作用，而化合物(1)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物為客體。
合適的化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物與環(huán)糊精形成的分子腔結(jié)合，一般化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物完全或部分位于環(huán)糊精形成的分子腔內(nèi)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)′預(yù)防與糖尿病相關(guān)的疾病′包括治療諸如胰島素抵抗、葡萄糖耐量異常、血胰島素過(guò)多癥和妊娠糖尿病這類(lèi)疾病。
糖尿病優(yōu)選指的是II型糖尿病。
與糖尿病相關(guān)的疾病包括血糖過(guò)多和胰島素抵抗和肥胖。其它與糖尿病相關(guān)的疾病包括高血壓；心血管疾病，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化；某些進(jìn)食障礙疾患，特別是對(duì)患有與進(jìn)食不足、諸如神經(jīng)性厭食相關(guān)的疾患和與進(jìn)食過(guò)量、諸如肥胖和食欲過(guò)盛相關(guān)的疾患的患者食欲和食物攝取進(jìn)行調(diào)節(jié)。其它與糖尿病相關(guān)的疾病包括多囊性卵巢綜合征和類(lèi)固醇誘發(fā)的胰島素抵抗。
本文包括的與糖尿病相關(guān)的疾病的并發(fā)癥包括腎病，尤其是與發(fā)生II型糖尿病相關(guān)的腎病，包括糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化和晚期腎病。
如上所述本發(fā)明的復(fù)合物具有有用的治療特性；本發(fā)明由此提供了作為活性治療物質(zhì)的主-客體復(fù)合物，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了用于在治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥中的主-客體復(fù)合物，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防阿爾茨海默病的主-客體復(fù)合物，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
此外，本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防銀屑病的主-客體復(fù)合物，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
可以給藥主-客體復(fù)合物本身或優(yōu)選將其以還包括藥物上可接受的載體的藥物組合物給藥。用于配制主-客體復(fù)合物的適宜方法一般公開(kāi)在本文所述的公開(kāi)文獻(xiàn)中對(duì)化合物(I)所述的部分中。
因此，本發(fā)明還提供了包括主-客體復(fù)合物及其藥物上可接受的載體的藥物組合物，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
一般以單位劑型的形式給藥主-客體復(fù)合物。
可以通過(guò)任意合適的途經(jīng)給藥所述的活性化合物，但通常通過(guò)口服或非腸道途經(jīng)。為了進(jìn)行這類(lèi)應(yīng)用，一般以含有藥物載體、稀釋劑和/或賦形劑的藥物組合物形式使用所述的復(fù)合物，不過(guò)，該組合物的確切形式自然取決于給藥方式。
通過(guò)混合制備組合物且它們適合于口服、非腸道或局部給藥且照此可以為片劑、膠囊、口服液體制劑、粉劑、顆粒、錠劑、軟錠劑、可再溶解粉末、可注射或可輸注溶液或混懸液、栓劑和經(jīng)皮裝置。優(yōu)選口服給藥的組合物，特別是成形的口服組合物，因?yàn)樗鼈兏阌谄毡槭褂谩?br> 口服給藥用片劑和膠囊通常以單位劑量存在且含有常用賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤(rùn)劑?？梢园凑毡绢I(lǐng)域眾所周知的方法給片劑包衣。
所用的適宜填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類(lèi)似試劑。合適的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，諸如羥基乙酸淀粉鈉。合適的潤(rùn)滑劑包括例如硬脂酸鎂。合適的藥物上可接受的濕潤(rùn)劑包括十二烷基硫酸鈉。
可以通過(guò)摻合、填充、壓片等常用方法制備固體口服組合物。可以使用反復(fù)摻合操作以便使活性劑充分分布在使用大量填充劑的組合物中。當(dāng)然，這類(lèi)操作是本領(lǐng)域中常用的。
口服液體制劑可以為例如水或油混懸液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑形式或可以制成在使用前用水或其它適宜載體再溶解的干品。這類(lèi)液體制劑可以含有常用添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水載體(可以包括食用油)，例如杏仁油、分級(jí)分離的椰子油、油酯類(lèi)，諸如甘油、丙二醇或乙醇的酯類(lèi)；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸；且如果需要，可以含有常用調(diào)味劑或著色劑。
為了進(jìn)行非腸道給藥，制備含有本發(fā)明化合物和無(wú)菌載體的流體單位劑型?？梢詰腋』蛉芙馑龌衔?，這取決于載體和濃度。一般通過(guò)將活性化合物溶于載體并在填充入合適的小瓶或安瓿前進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾并熔封來(lái)制備非腸道溶液。有利的是還將佐劑、諸如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于載體。為了提高穩(wěn)定性，可以在填充入小瓶后將組合物冷凍并在真空中除去水。
基本上按照相同方式制備非腸道混懸液，但將活性化合物懸浮于載體中而不是溶于其中并通過(guò)在懸浮于無(wú)菌載體前接觸環(huán)氧乙烷進(jìn)行滅菌。有利的是在組合物中包括表面活性劑或濕潤(rùn)劑以有利于活性化合物的均勻分布。
作為通用的原則，組合物上通常有書(shū)面或印刷的涉及藥物治療的使用說(shuō)明。
本文所用的術(shù)語(yǔ)′藥物上可接受的′包括人和獸用化合物、組合物和組分例如術(shù)語(yǔ)′藥物上可接受的鹽′包括獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療和/或預(yù)防人或非人的哺乳動(dòng)物的糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的方法，該方法包括對(duì)需要的人或非人的哺乳動(dòng)物給藥無(wú)毒性有效量的主-客體復(fù)合物，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
此外，本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療和/或預(yù)防人或非人的哺乳動(dòng)物的阿爾茨海默病的方法，該方法包括對(duì)需要的人或非人的哺乳動(dòng)物給藥無(wú)毒性有效量的主-客體復(fù)合物的步驟，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
此外，本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療和/或預(yù)防人或非人的哺乳動(dòng)物的銀屑病的方法，該方法包括對(duì)需要的人或非人的哺乳動(dòng)物給藥無(wú)毒性有效量的主-客體復(fù)合物的步驟，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
通常將活性組分以上文定義的藥物組合物形式給藥且它構(gòu)成了本發(fā)明的具體方面。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了主-客體復(fù)合物在制備用于治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的藥物中的用途，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了主-客體復(fù)合物在制備用于治療和/或預(yù)防阿爾茨海默病或銀屑病的藥物中的用途，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
在本文上述的治療，包括治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥、阿爾茨海默病和銀屑病的過(guò)程中，可以采用提供適宜劑量的化合物(I)的用量，諸如那些公開(kāi)在EP 0,306,228、WO94/05659或WO98/55122中的用量。
本發(fā)明單位劑量的組合物包括主-客體復(fù)合物，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物，化合物(I)的用量至多12mg，包括1-12mg，諸如2-12mg，尤其是2-4mg、4-8mg或8-12mg的化合物(I)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg的化合物(I)。
因此，特別提供了包括主體-客體復(fù)合物及其藥物上可接受的載體的藥物組合物，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物，其中化合物(I)以可提供1、2、4、8、4-8或8-12mg的化合物(I)的用量存在；諸如1mg的化合物(I)；諸如2mg的化合物(I)；諸如4mg的化合物(I)；諸如8mg的化合物(I)；諸如12mg的化合物(I)。
本發(fā)明還提供了包括主體-客體復(fù)合物與一種或多種其它藥物上可接受的藥物，諸如抗糖尿病藥和任選藥物上可接受的載體的藥物組合物，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療和/或預(yù)防人或非人的哺乳動(dòng)物的糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的方法，該方法包括給藥無(wú)毒性有效量的主-客體復(fù)合物與一種或多種其它抗糖尿病藥，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了主-客體復(fù)合物與一種或多種其它抗糖尿病藥聯(lián)用在制備用于治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的藥物中的用途，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
在上述治療中，主-客體復(fù)合物與其它藥物上可接受的一種或多種活性劑、諸如抗糖尿病藥的給藥包括活性劑的共同給藥或依次給藥。
合適的是在上述包括單位劑量的聯(lián)用組合物或治療中，主-客體復(fù)合物以可提供下列用量的化合物(I)的用量存在，至多12mg、包括1-12mg、諸如2-12mg的化合物(I)，尤其是2-4mg、4-8mg或8-12mg的化合物(I)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg的化合物(I)或4-8或8-12mg的化合物(I)。因此，例如，在上述包括單位劑量的組合物或治療中，主-客體復(fù)合物以可提供1mg的化合物(I)的用量存在；主-客體復(fù)合物以可提供2mg的化合物(I)的用量存在；主-客體復(fù)合物以可提供3mg的化合物(I)的用量存在；主-客體復(fù)合物以可提供4mg的化合物(I)的用量存在；或主-客體復(fù)合物以可提供8mg的化合物(I)的用量存在。
藥物上可接受的藥物，諸如抗糖尿病藥公開(kāi)在標(biāo)準(zhǔn)參考教科書(shū)中，例如英國(guó)和美國(guó)藥典、Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)和Martindale的The Complete Drug Reference(London，The PharmaceuticalPress)。
特別當(dāng)其它藥物上可接受的藥物為抗糖尿病藥時(shí)，合適的藥物選自雙胍類(lèi)、磺酰脲類(lèi)和α葡萄糖苷酶抑制劑。另一種抗糖尿病藥適合為雙胍。另一種抗糖尿病藥適合為磺酰脲。另一種抗糖尿病藥適合為α葡萄糖苷酶抑制劑。合適的抗糖尿病藥公開(kāi)在WO98/57649、WO98/57634、WO98/57635、WO98/57636、WO99/03477、WO99/03476中。
在圖中將上述公開(kāi)文獻(xiàn)中的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
就本發(fā)明的化合物而言，上述治療中沒(méi)有顯示出不良的毒理學(xué)作用。
下列實(shí)施例解釋本發(fā)明，但不以任何方式來(lái)限制本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例15-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備將β-環(huán)糊精(5.0g)和水(1.5mL)在研缽中研磨成糊。然后向糊中加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(1.57g)與水(1.5mL)。將該混合物再研磨10分鐘且然后在21℃下的真空中干燥1小時(shí)并在50℃下的真空中干燥2小時(shí)而得到1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮β-環(huán)糊精復(fù)合物。
使該固體從乙醇(25ml)和水(20ml)的混合物中重結(jié)晶且然后在50℃下的真空中干燥19小時(shí)而得到1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮β-環(huán)糊精復(fù)合物。
1H-NMR(d6-DMSO)與約1∶1的5-[4-[2-N-乙基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮β-環(huán)糊精復(fù)合物一致。
XRPD參見(jiàn)圖1。
實(shí)施例25-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽脫水物(1.74g)在含有2滴鹽酸的水(50mL)中的攪拌混懸液加熱至75℃下，此時(shí)形成澄清溶液。然后加入β-環(huán)糊精(5.0g)，在2分鐘內(nèi)產(chǎn)生澄清溶液。在約10分鐘內(nèi)將該溶液冷卻至21℃，此后加入碳酸鉀(0.85g)在水(5mL)中的溶液，產(chǎn)生白色沉淀。通過(guò)過(guò)濾收集固體、用水(10mL)洗滌并在50℃下的真空中干燥4小時(shí)而得到1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮β-環(huán)糊精復(fù)合物。
1H-NMR(d6-DMSO)與約1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮β-環(huán)糊精復(fù)合物一致。
XRPD參見(jiàn)圖2。
實(shí)施例35-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備使實(shí)施例2的產(chǎn)物從乙醇(25ml)和水(20ml)中重結(jié)晶并在真空中干燥16小時(shí)而得到1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮β-環(huán)糊精復(fù)合物。
1H-NMR(d6-DMSO)與約1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮β-環(huán)糊精復(fù)合物一致。
XRPD參見(jiàn)圖3。XRPD與實(shí)施例1產(chǎn)物的XRPD一致(圖1)。
實(shí)施例45-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(0.79g)和β-環(huán)糊精(5.0g)在水(40mL)和乙醇(40mL)中的攪拌混合物加熱至回流并維持在該溫度下至形成澄清溶液。在約1小時(shí)內(nèi)將該溶液冷卻至21℃。將該混合物維持在21℃下至觀察到結(jié)晶完全，此后通過(guò)過(guò)濾回收固體并用乙醇洗滌。將該固體在50℃下的真空中干燥而得到1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮β-環(huán)糊精復(fù)合物(4.61g)。
1H-NMR(d6-DMSO)與約1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮β-環(huán)糊精復(fù)合物一致。
XRPD參見(jiàn)圖4。
實(shí)施例55-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備使1.0g實(shí)施例4的產(chǎn)物樣品從乙醇(25ml)和水(5ml)的混合物中重結(jié)晶，其中將開(kāi)始形成的溶液濃縮至約一半體積而得到1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮β-環(huán)糊精復(fù)合物(0.9g)。
1H-NMR(d6-DMSO)與約1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮β-環(huán)糊精復(fù)合物一致。
XRPD參見(jiàn)圖5。
實(shí)施例65-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮γ-環(huán)糊精復(fù)合物的制備在21℃下將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽二水合物(0.6g)分份加入到攪拌的γ-環(huán)糊精水合物(4g)在水中的溶液中而得到澄清溶液。加入碳酸鉀水溶液(2ml，50％w/v)且立即沉淀白色固體。將該混懸液再攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾產(chǎn)物并在真空中干燥而得到約1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮γ-環(huán)糊精復(fù)合物。
1H-NMR與約1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮-γ-環(huán)糊精復(fù)合物一致。
XRPD參見(jiàn)圖6。
實(shí)施例75-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮γ-環(huán)糊精復(fù)合物的制備使1.5g來(lái)自實(shí)施例6產(chǎn)物的樣品從水(15ml)中重結(jié)晶而得到約1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮γ-環(huán)糊精復(fù)合物。
XRPD參見(jiàn)圖7。
實(shí)施例85-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮-γ-環(huán)糊精復(fù)合物的制備將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(1.38g)和γ-環(huán)糊精(5.0g)在乙醇(45mL)和水(5mL)中的攪拌混合物加熱至回流。15分鐘后，再加入部分水(20mL)，產(chǎn)生澄清溶液。將該溶液維持在回流狀態(tài)下30分鐘，此后在約90分鐘內(nèi)冷卻至21℃。通過(guò)過(guò)濾收集白色固體、用乙醇(10mL)洗滌并在21℃下的真空中干燥16小時(shí)而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮γ-環(huán)糊精復(fù)合物。
1H-NMR(d6-DMSO)與約1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮γ-環(huán)糊精復(fù)合物一致。
XRPD參見(jiàn)圖8。XRPD與實(shí)施例7產(chǎn)物的XRPD一致(圖7)。
實(shí)施例95-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備將羥丙基-β-環(huán)糊精(分子取代度(MS)～0.8)(2.0g)在水(20ml)中的溶液加熱至回流并分份加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(0.49g)。加入冰醋酸(1.0g)并將該混合物在回流狀態(tài)下攪拌至得到澄清溶液。將該混合物在回流狀態(tài)下攪拌2-3小時(shí)，然后通過(guò)在70℃下的真空中蒸發(fā)除去溶劑而得到約1∶15-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物，為白色固體。
實(shí)施例105-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備在研缽中將水(1.5mL)加入到β-環(huán)糊精(3.0g)并將該混合物研磨至形成糊。加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽(1.05g)與另一部分水(1.5mL)并將該混合物再研磨10分鐘。使該糊暴露在21℃下開(kāi)放的空氣中20小時(shí)而得到約1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物。
XRPD參見(jiàn)圖9。
實(shí)施例115-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備在研缽中將β-環(huán)糊精(6.0g)和水(3.0mL)一起研磨至形成糊。加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽(1.05g)和水(3.0mL)并將該混合物再研磨15分鐘。將該糊在45℃下的真空中干燥3小時(shí)而得到1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物。
XRPD參見(jiàn)圖10。
實(shí)施例125-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備在回流狀態(tài)下將實(shí)施例11產(chǎn)物的樣品(3.0g)溶于最少體積的水，過(guò)濾該溶液并冷卻至21℃。通過(guò)過(guò)濾收集固體而得到1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物。
1H-NMR(d6-DMSO)與約1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物一致。
XRPD參見(jiàn)圖11。
實(shí)施例135-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽(1.05g)、β-環(huán)糊精(6.0g)和約10mg氫氧化鉀在水中的攪拌混合物加熱至回流，其中形成澄清溶液。在約1小時(shí)內(nèi)將該溶液冷卻至21℃，此后通過(guò)過(guò)濾收集沉淀。在40℃下的真空中將該固體干燥5小時(shí)而得到1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物，為白色固體。
1H-NMR(d6-DMSO)與約1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物一致。
XRPD參見(jiàn)圖12。XRPD與實(shí)施例12產(chǎn)物的XRPD一致(圖11)。
實(shí)施例145-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物的制備在21℃下將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽(0.62g)分份加入到γ-環(huán)糊精水合物(4g)在水(60ml)中的溶液中并將該混合物攪拌至得到澄清溶液。加入乙醚(30ml)并劇烈攪拌該混合物。觀察到固體沉淀快速形成并在21℃下將所得混懸液再攪拌1小時(shí)。過(guò)濾固體并在21℃下的真空中干燥16小時(shí)而得到1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物。
1H-NMR(d6-DMSO)與約1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物一致。
XRPD參見(jiàn)圖13。
實(shí)施例155-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物的制備使1g來(lái)自實(shí)施例14產(chǎn)物的樣品從水(15ml)中重結(jié)晶而得到～1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物。
XRPD參見(jiàn)圖14。
實(shí)施例165-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽(0.52g)加入到羥丙基-D-環(huán)糊精(MS～0.8)(2g)在水(20ml)中的溶液中并將該混合物攪拌至得到澄清溶液。通過(guò)在70℃下的真空中蒸發(fā)除去水而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物。
實(shí)施例175-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備在研缽中將β-環(huán)糊精(3.0g)和水(1.5mL)研磨至形成糊。然后加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽二水合物(1.14g)和水(1.5mL)并將該混合物研磨20分鐘。使該糊在21℃下干燥16小時(shí)而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物(3.78g)。
XRPD參見(jiàn)圖15。
實(shí)施例185-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備在75℃下將羥丙基-β-環(huán)糊精(1.0g)加入到攪拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽二水合物(0.36g)在水(10mL)中的溶液中。再用5mL水洗滌環(huán)糊精。約1分鐘后，觀察到該攪拌溶液澄清且由此在約60分鐘內(nèi)將該溶液冷卻至21℃。通過(guò)冷凍干燥除去溶劑而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物，為白色固體。
1H-NMR(D2O)與約1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-′2-吡啶基)氨基]乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物一致。
實(shí)施例195-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物的制備將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽(0.6g)加入到γ-環(huán)糊精水合物(4.0g)、乙醇(20ml)和水(20ml)的回流混合物中。將該混合物在回流狀態(tài)下再攪拌2小時(shí)，冷卻至21℃且然后維持在該溫度下18小時(shí)。通過(guò)在50℃下的真空中蒸發(fā)除去溶劑而得到1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物，為白色固體。
XRPD參見(jiàn)圖16。
實(shí)施例205-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備在研缽中將β-環(huán)糊精(3.0g)和水(1.5mL)研磨成糊。加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽(1.25g)和水(1.25mL)并將該混合物研磨15分鐘。使該糊在21℃下開(kāi)放的空氣中干燥4小時(shí)而得到1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物，為白色固體。
XRPD參見(jiàn)圖17。
實(shí)施例215-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備在研缽中將β-環(huán)糊精(6.0g)和水(3.0mL)研磨成糊。加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽(1.25g)和水(3.0mL)并將該混合物研磨15分鐘。然后將研缽放入45℃下的真空烘箱內(nèi)3小時(shí)。從研缽中回收固體而得到1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物，為白色固體。
XRPD參見(jiàn)圖18。
實(shí)施例225-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物的制備在約70℃下將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(8.25g)和馬來(lái)酸(2.8g)加入到γ-環(huán)糊精(30g)在水(150mL)中的溶液中。將該混合物維持在該溫度下約1小時(shí)，此時(shí)觀察到澄清溶液。將該溶液冷卻至21℃并在該溫度下攪拌3小時(shí)，此后放置16小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集固體并在真空中用五氧化二磷干燥而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮γ-環(huán)糊精復(fù)合物(23.1g)，為白色固體。
1H-NMR(DMSO/D2O)與約1∶1.5的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物一致。
水含量(Karl Fischer)9.6％w/w。
HPLC測(cè)定與含有13.7％w/w的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的復(fù)合物一致。
XRPD參見(jiàn)圖19。
實(shí)施例235-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備在70℃下將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽(6.48g)加入到羥丙基-β-環(huán)糊精(MS～0.8，20.0g)在水(100mL)中的溶液中。將該混合物維持在約70℃下1小時(shí)，此后通過(guò)在50℃和減壓條件下蒸發(fā)從該澄清溶液中除去溶劑而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物(19.9g)。
1H-NMR(DMSO/D2O)與約1∶0.9的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物一致。
水含量(Karl Fischer)5.9％w/w。
HPLC測(cè)定與含有18.2％w/w的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的復(fù)合物一致。
實(shí)施例245-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽羥丙基-γ-環(huán)糊精復(fù)合物的制備在70℃下將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽(3.6g)加入到羥丙基-γ-環(huán)糊精(MS～0.6，12.0g)在水(75mL)中的溶液中。將該澄清溶液在70℃下攪拌2小時(shí)，然后在約50℃下的真空中除去溶劑而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽羥丙基-γ-環(huán)糊精復(fù)合物(13.4g)。
1H-NMR(DMSO/D2O)與約1∶1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽羥丙基-γ-環(huán)糊精復(fù)合物一致。
水含量(Karl Fischer)5.6％w/w。
HPLC測(cè)定與含有16.9％w/w的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的復(fù)合物一致。
實(shí)施例255-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮γ-環(huán)糊精復(fù)合物的制備在21℃下將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽二水合物(6.1g)加入到γ-環(huán)糊精(20g)在水(200mL)中的溶液中。向澄清溶液中逐滴加入碳酸鉀水溶液(22mL，10％w/v)，產(chǎn)生固體沉淀。將該混懸液在21℃下攪拌約2小時(shí)，此后通過(guò)過(guò)濾收集固體并用五氧化二磷干燥至得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮γ-環(huán)糊精復(fù)合物(21.5g)。
1H-NMR(DMSO/D2O)與約1∶0.9的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮γ-環(huán)糊精復(fù)合物一致。
水含量(Karl Fischer)10.0％w/w。
HPLC測(cè)定與含有20.5％w/w的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的復(fù)合物一致。
XRPD參見(jiàn)圖20。
實(shí)施例265-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備將羥丙基-β-環(huán)糊精(MS～0.8)(2g)在水(20ml)中的溶液加熱至75℃。逐滴加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(0.27g)在四氫呋喃(10ml)中的溶液。將該混合物在回流狀態(tài)下攪拌2-3小時(shí)，然后趁熱過(guò)濾該溶液并通過(guò)在70℃下的真空中蒸發(fā)從濾液中除去溶劑而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物，為白色固體。
實(shí)施例275-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備在回流狀態(tài)下將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(2.5g)在四氫呋喃(50ml)中的溶液逐滴加入到羥丙基-β-環(huán)糊精(MS～0.8)(20g)在水(75ml)和THF(25mL)的溶液中。將該溶液在回流狀態(tài)下攪拌2小時(shí)，此后通過(guò)在50℃下的真空中蒸發(fā)除去溶劑而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物(18.4g)。
1H-NMR(DMSO/D2O)與約1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物一致。
水含量(Karl Fischer)7.1％w/w。
實(shí)施例285-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮羥丙基-γ-環(huán)糊精復(fù)合物的制備在約70℃下將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(1.8g)在四氫呋喃(45ml)中的溶液逐滴加入到羥丙基-γ-環(huán)糊精(15g)在水(75mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物維持在該溫度下15分鐘。然后在70℃和減壓條件下除去溶劑而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮羥丙基-γ-環(huán)糊精復(fù)合物，為白色固體。
1H-NMR(DMSO/D2O)與約1∶1.5的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮羥丙基-γ-環(huán)糊精復(fù)合物一致。
水含量(Karl Fischer)10.7％w/w。
實(shí)施例295-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物的制備在21℃下將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽(4.34g)加入到γ-環(huán)糊精(28g)在水(400mL)中的溶液中。過(guò)濾該溶液并向?yàn)V液中加入乙醚(200mL)，同時(shí)劇烈攪拌。將該混懸液在21℃下攪拌1小時(shí)，然后通過(guò)過(guò)濾收集固體并在真空中用五氧化二磷干燥16小時(shí)而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮羥丙基γ-環(huán)糊精復(fù)合物(17.6g)。
XRPD參見(jiàn)圖21。
實(shí)施例305-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物的制備使實(shí)施例29的產(chǎn)物(15g)從水(50mL)中重結(jié)晶并干燥16小時(shí)而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物。
1H-NMR(D2O)與約1∶2的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物一致。
XRPD參見(jiàn)圖22。
實(shí)施例315-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備在21℃下將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽(3.25g)加入到羥丙基-β-環(huán)糊精(MS～0.8，12g)在水(120mL)中的溶液中。在70℃和減壓條件下除去溶劑而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物(13.4g)，為白色固體。
實(shí)施例325-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物的制備將γ-環(huán)糊精(20g)、乙醇(100mL)和水(100mL)的混合物加熱至回流，此后加入5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽二水合物(3.3g)。將澄清溶液維持在回流狀態(tài)下30分鐘，然后在50℃減壓條件下除去溶劑而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物(19g)。
XRPD參見(jiàn)圖23。
實(shí)施例335-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物的制備在21℃下將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽二水合物(2.3g)加入到羥丙基-b-環(huán)糊精(MS～0.6，15g)在水(150mL)中的溶液中。在70℃和減壓條件下從該澄清溶液中除去溶劑而得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物(15.7g)，為白色固體。
數(shù)據(jù)環(huán)糊精復(fù)合物在pH 6.8下的內(nèi)在溶出率(IDR)使用Sotax內(nèi)在溶出元件、按照USP<1087>中所述的方法測(cè)定內(nèi)在溶出率。由約150mg的環(huán)糊精復(fù)合物制成8mm直徑的圓盤(pán)并使用長(zhǎng)操作臺(tái)面液壓機(jī)以5噸的力壓制30秒。溶出介質(zhì)為含有31.6mL 1M鹽酸溶液和2.0g氯化鈉的1000mL水，用Tris/乙酸鹽緩沖液將該體系調(diào)節(jié)至pH 6.8，在37℃下溶出體積為900mL且轉(zhuǎn)速為100rpm。通過(guò)在245nm處每隔2分鐘通過(guò)UV取樣的流量進(jìn)行檢測(cè)，路徑長(zhǎng)度為1cm。
將結(jié)果列在圖24′的時(shí)間與實(shí)施例23、24和27以及化合物(I)的馬來(lái)酸鹽吸收度的關(guān)系圖′和表1中，表示了曲線的斜率、IDR和相對(duì)于化合物1的馬來(lái)酸鹽的IDR。
表權(quán)利要求
1.主-客體復(fù)合物，其中主體為環(huán)糊精或環(huán)糊精的混合物(環(huán)糊精)且客體為5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
2.權(quán)利要求1的主-客體復(fù)合物，為晶體形式。
3.權(quán)利要求1的主-客體復(fù)合物，為非晶體形式。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的主-客體復(fù)合物，其中該復(fù)合物為化學(xué)計(jì)算量或基本上化學(xué)計(jì)算量的。
5.權(quán)利要求4的主-客體復(fù)合物，其中環(huán)糊精與化合物(I)的化學(xué)計(jì)算量在約3∶1-約1∶1的范圍。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的主-客體復(fù)合物，其中所述的環(huán)糊精選自下列環(huán)糊精組成的組α、β和γ環(huán)糊精；甲基化環(huán)糊精；羥丙基環(huán)糊精，例如羥丙基-β-環(huán)糊精(HPBCD)和羥丙基-γ-環(huán)糊精；羥乙基環(huán)糊精，例如羥乙基-β-環(huán)糊精(HBBCD)；支鏈環(huán)糊精，其中一個(gè)或兩個(gè)葡萄糖或麥芽糖與環(huán)糊精環(huán)連接；乙基-和乙基-羧甲基環(huán)糊精；二羥丙基環(huán)糊精；和磺基烷基醚環(huán)糊精。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的主-客體復(fù)合物，其中所述的環(huán)糊精為α環(huán)糊精。
8.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的主-客體復(fù)合物，其中所述的環(huán)糊精為β環(huán)糊精。
9.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的主-客體復(fù)合物，其中所述的環(huán)糊精為γ環(huán)糊精。
10.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的主-客體復(fù)合物，其中所述的環(huán)糊精為甲基化環(huán)糊精。
11.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的主-客體復(fù)合物，其中所述的環(huán)糊精為羥丙基環(huán)糊精。
12.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的主-客體復(fù)合物，其中所述的環(huán)糊精為羥丙基-β-環(huán)糊精(HPBCD)。
13.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的主-客體復(fù)合物，其中所述的環(huán)糊精為羥丙基-γ-環(huán)糊精。
14.權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的主-客體復(fù)合物，其中客體選自化合物(I)、化合物(I)的酸式鹽或化合物(I)的堿式鹽。
15權(quán)利要求1的主-客體復(fù)合物，選自5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮β-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮γ-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽β-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮馬來(lái)酸鹽羥丙基-γ-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮γ-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮羥丙基-γ-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物；5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽γ-環(huán)糊精復(fù)合物；和5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合物。
16.主-客體復(fù)合物的制備方法，其中主體為環(huán)糊精或環(huán)糊精的混合物(下文也稱(chēng)作″環(huán)糊精″)且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物，該方法包括使環(huán)糊精與化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物在適宜的液體(溶劑)中接觸且此后如果需要，從該反應(yīng)混合物中分離所述的主-客體復(fù)合物。
17.主-客體復(fù)合物的制備方法，其中主體為環(huán)糊精或環(huán)糊精的混合物(下文也稱(chēng)作″環(huán)糊精″)且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物，該方法包括(a)將環(huán)糊精和化合物(I)和/或其藥物上可接受的衍生物與水混合且其中將混合過(guò)程持續(xù)至復(fù)合物完全形成為止；或(b)在含水液體中中和環(huán)糊精和化合物(I)的衍生物的溶液或混懸液，其中通過(guò)添加適宜的中和試劑進(jìn)行中和以便沉淀出所需的主-客體復(fù)合物；或(c)將化合物(I)和/或其藥物上可接受的衍生物在第一種溶劑中的溶液與環(huán)糊精在第二種溶劑中的溶液混合，其中對(duì)第一種和第二種溶劑進(jìn)行選擇，使得所需的主-客體組合物從溶劑混合物中沉淀；或(d)將環(huán)糊精和化合物(I)和/或其藥物上可接受的衍生物在含水液體中的溶液與適宜的抗-溶劑混合，使得所需的主-客體組合物從溶劑混合物中沉淀；或(e)通過(guò)在適宜溶劑中混合環(huán)糊精和化合物(I)和/或其藥物上可接受的衍生物且此后除去溶劑制備主-客體組合物的溶液；或(f)在液體中生成環(huán)糊精和化合物(I)和/或其藥物上可接受的衍生物的分散體并攪拌至復(fù)合物完全形成；且此后如果必要，例如通過(guò)過(guò)濾分離所需的主-客體組合物。
18.藥物組合物，包括主-客體復(fù)合物及其藥物上可接受的載體，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
19.治療和/或預(yù)防人或非人哺乳動(dòng)物糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的方法，該方法包括對(duì)需要的人或非人的哺乳動(dòng)物給藥無(wú)毒性有效量的主-客體復(fù)合物，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
20.主-客體復(fù)合物在制備用于治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的藥物中的用途，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
21.藥物組合物，包括主-客體復(fù)合物與一種或多種其它藥物活性劑及其任選的藥物上可接受的載體，其中主體為環(huán)糊精且客體為化合物(I)或其藥物上可接受的衍生物或其混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及主－客體復(fù)合物，其中主體為環(huán)糊精或環(huán)糊精的混合物(環(huán)糊精)且客體為5－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷－2，4－二酮(化合物(I))或其藥物上可接受的衍生物或其混合物；本發(fā)明還涉及所述復(fù)合物的制備方法、包括這類(lèi)復(fù)合物的藥物組合物和這類(lèi)復(fù)合物在藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P1/14GK1671421SQ03817448
公開(kāi)日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2003年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月23日
發(fā)明者安德魯·S·克雷格, 戴維·M·克羅, 邁克爾·J·米倫 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司