專利名稱：降鈣素的口服施用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及降鈣素的口服有效藥物組合物、其施用以及在人類中對對降鈣素作用有響應(yīng)的疾病的治療。
背景技術(shù)：
美國專利No.5,773,647和5,866,536以及國際申請WO 00/59863公開了使用修飾氨基酸作為口服遞送劑、用于口服遞送降鈣素的藥物組合物。所述文件在此引入作為參考。所公開的口服遞送劑包括N-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸(5-CNAC)、N-(10-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)癸酸(SNAD)和N-(8-[2-羥基苯甲酰基]氨基)辛酸(SNAC)、其二鈉鹽及其水合物和溶劑合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及在人類中口服施用包含降鈣素以及一種或多種口服遞送劑的藥物組合物的特定方法，即于消耗食物前施用，以及應(yīng)用此施用方法治療對降鈣素作用有響應(yīng)的疾病的方法；還涉及具有特定用量比例的口服遞送劑與降鈣素的口服固體藥物組合物，其中口服遞送劑的量降低。
發(fā)明詳述特別地，本發(fā)明涉及對降鈣素作用有響應(yīng)的疾病的治療，其包括向人類宿主口服施用包含降鈣素和口服遞送劑的藥物組合物，所述口服施用在沒有食物的情況下進(jìn)行、有利地在消耗食物前的短時(shí)間間隔進(jìn)行、例如餐前的短時(shí)間間隔進(jìn)行，以便增強(qiáng)降鈣素的口服生物利用度。
對降鈣素作用有響應(yīng)的疾病可為例如佩吉特病、高鈣血癥和骨質(zhì)疏松癥。
此文中所使用的術(shù)語“約”指的是所引用數(shù)值的實(shí)際數(shù)字以及范圍落入上述數(shù)字或數(shù)值上下不超過10％的范圍。
如此文中所使用的“降鈣素”指的是一類用于治療如佩吉特病、高鈣血癥和骨質(zhì)疏松癥的藥理學(xué)藥劑，其包括天然、合成或重組的人降鈣素、鮭魚降鈣素、豬降鈣素或鰻魚降鈣素。
優(yōu)選的是鮭魚降鈣素(sCT)。該降鈣素市售可得或者可通過已知方法合成。在注射施用時(shí)，sCT的典型人體劑量為100IU(0.018mg)。
合適的人體口服劑量將取決于例如對象的年齡、口服制劑以及待治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性而異。當(dāng)與口服遞送劑組合施用時(shí)，sCT的人體口服劑量通常為約0.05-5mg、優(yōu)選約0.1-2.5mg。
該口服劑量也將取決于所涉及的遞送劑和實(shí)際制劑而異。
合適的口服遞送劑為美國專利No.5,773,647和5,866,536以及國際申請WO 00/59863中所述的那些，其內(nèi)容在此引入作為參考。其具體實(shí)施方案為5-CNAC、SNAD和SNAC、二鈉鹽及其水合物與溶劑合物如乙醇合物。二鈉鹽、一水合物及乙醇合物、包括其制備于國際申請WO 00/59863中述及。
口服遞送劑優(yōu)選為5-CNAC、特別是二鈉鹽或其水合物或溶劑合物如乙醇合物。
通常，每分子口服遞送劑例如5-CNAC二鈉鹽的水合物或乙醇合物含有約一分子的水或乙醇，這就是一水合物或一乙醇合物。
特別優(yōu)選的是5-CNAC二鈉鹽、有利地為其一水合物形式。
如此文中所使用的“5-CNAC”指的是N-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸。除非另有指明，與5-CNAC相連的術(shù)語“二鈉鹽”指的是任何形式的二鈉鹽。
5-CNAC在其內(nèi)容在此引入作為參考的美國專利No.5,773,647中述及，并可通過其中所述方法制備。5-CNAC的鈉鹽和醇合物以及水合物、連同其制備方法于WO 00/59863中述及，其內(nèi)容在此引入作為參考。WO00/59863中的實(shí)施例2和7分別涉及5-CNAC二鈉鹽一水合物和5-CNAC二鈉鹽一乙醇合物。
令人驚訝的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與餐時(shí)施用相比，于餐前短時(shí)間間隔口服施用包含降鈣素和口服遞送劑的降鈣素制劑、優(yōu)選固體降鈣素制劑，可極大地提高降鈣素的口服吸收和全身生物利用度。
餐前施用的短時(shí)間間隔不超過2小時(shí)、有利地約5分鐘至1小時(shí)、優(yōu)選約5至30分鐘、最優(yōu)選約5至15分鐘，以及短至約2-5分鐘或臨用餐前施用。
進(jìn)餐代表特別是標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)餐，即早餐、午餐或晚餐。
降鈣素的口服吸收和全身生物利用度的增加通過測量餐前不同時(shí)間間隔以及于就餐時(shí)施用該藥物后所達(dá)到的降鈣素血漿濃度來測定。通常，在施用藥物后的預(yù)定階段測量其血漿濃度，以確定最大血漿濃度(Cmax)以及通過曲線下面積(AUC)所確定的總吸收量。
本發(fā)明表明，向人體對象施用包含1mg sCT和5-CNAC二鈉鹽(其量相當(dāng)于200mg 5-CNAC)的片劑，當(dāng)于餐前5至60分鐘施用此片劑而不是于就餐時(shí)施用時(shí)，其口服吸收提高約5倍(Cmax和AUC)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)特別方面是增強(qiáng)和最大化人體對包含降鈣素和口服遞送劑的制劑中的降鈣素的口服吸收和全身生物利用度的方法，該方法通過在消耗食物前的短時(shí)間間隔、餐前約5分鐘至2小時(shí)、優(yōu)選如上所述時(shí)間間隔向有需要的人體宿主施用所述制劑而進(jìn)行。
由于提高了生物利用度，本發(fā)明的另一方面涉及降低口服施用于有需要的人類宿主中的包含降鈣素和口服遞送劑的制劑中降鈣素的量的方法，該方法包括于消耗食物前的短時(shí)間間隔、優(yōu)選餐前約5分鐘至2小時(shí)并優(yōu)選如此文進(jìn)一步所示施用所述制劑。
在所述制劑中相對于降鈣素的量的口服遞送劑的量取決于遞送劑的性質(zhì)，通常為約10至1,000∶1、優(yōu)選約10至約500∶1、最優(yōu)選約10至約250∶1。例如，在使用5-CNAC二鈉鹽作為口服遞送劑時(shí)，5-CNAC二鈉鹽的量(以相應(yīng)的5-CNAC游離酸的量表示)與cCT的量的重量比為約10至約250∶1、優(yōu)選約25至約100∶1。
本發(fā)明的一個(gè)特別方面涉及口服藥物組合物，其包含a)口服遞送劑，其為5-CNAC、SNAD或SNAC的二鈉鹽或所述二鈉鹽的水合物或溶劑合物；和b)約0.1-2.5mg降鈣素；其中以相應(yīng)的游離酸的量表示的口服遞送劑的量與降鈣素的量的比值為以重量計(jì)約10至約250∶1。
優(yōu)選的是口服固體藥物組合物，其包含5-CNAC二鈉鹽或其水合物和約0.1-2.5mg的sCT，其中如上所定義的口服遞送劑的量與降鈣素的量的比值為以重量計(jì)約10至約200∶1。
另外優(yōu)選的是口服固體藥物組合物，其中如上所定義的比值為以重量計(jì)約25至約100∶1。
本發(fā)明的另一特別方面涉及一種藥盒，其包含a)包含降鈣素和口服遞送劑的口服藥物組合物，所述口服遞送劑為N-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羥基苯甲酰基]氨基)癸酸或N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)辛酸的二鈉鹽或所述二鈉鹽的水合物或溶劑合物；和b)書面說明書，該說明書指示所述口服藥物組合物可于消耗食物前服用。
優(yōu)選的藥盒包含與如上所述書面說明書一起的約0.1-2.5mg降鈣素；其中以相應(yīng)的游離酸的量表示的口服遞送劑的量與降鈣素的量的比值為以重量計(jì)約10至約250∶1。更優(yōu)選的藥盒包含5-CNAC二鈉鹽或其水合物和約0.1-2.5mg sCT，其中如上所定義的口服遞送劑的量與降鈣素的量的比值為以重量計(jì)約10至約200∶1。
用于口服施用的固體藥物組合物可為膠囊(包括軟凝膠膠囊)、片劑、小囊片或其他固體口服劑型的形式，所有這些均可通過本領(lǐng)域中所熟知的方法制備。
優(yōu)選地，所述固體藥物組合物還含有交聯(lián)聚維酮和/或聚維酮、有利地為交聯(lián)聚維酮。
所述交聯(lián)聚維酮可為任何交聯(lián)聚維酮。交聯(lián)聚維酮為N-乙烯基-2-吡咯烷酮、也稱為1-乙烯基-2-吡咯烷酮的合成交聯(lián)均聚物，其分子量為1,000,000或更高。市售可得的交聯(lián)聚維酮包括可購自ISP的PolyplasdoneXL、Polyplasdone XL-10、Polyplasdone INF-10，可購自BASF公司的Kollidon CL。優(yōu)選的交聯(lián)聚維酮為Polyplasdone XL。
聚維酮為由直鏈1-乙烯基-2-吡咯烷酮基團(tuán)組成的合成聚合物，分子量通常介于2,500和3,000,000之間。市售可得的聚維酮包括可購自BASF公司的Kollidon K-30、Kollidon K-90F以及可購自ISP的Plasdone K-30和Plasdone K-29/32。
交聯(lián)聚維酮和聚維酮市售可得。也可選擇通過已知方法進(jìn)行合成。
交聯(lián)聚維酮、聚維酮或其組合在所述組合物中的含量通常為相對于總藥物組合物的總重量以重量計(jì)0.5-50％、優(yōu)選2-25％、更優(yōu)選相對于藥物組合物總重量以重量計(jì)5-20％。
本發(fā)明的一個(gè)特別方面是用于向人類口服施用sCT的藥物組合物，其包含5-CNAC二鈉鹽、降鈣素和交聯(lián)聚維酮，以游離酸表示的5-CNAC與sCT的重量比為約10至約200∶1。
或者，所述固體藥物組合物可含有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(AC-DI-SOL)和/或膠體二氧化硅(CAB-O-SIL)。
此外，降鈣素和口服遞送劑也可以以例如sCT和5-CNAC二鈉鹽的共凍干(colyophilized)混合物的形式使用。
所述組合物還可以以通常用量另外包含添加劑，其包括但不限于pH值調(diào)節(jié)劑、防腐劑、矯味劑、掩味劑、香料、保濕劑、張力劑、著色劑、表面活性劑、增塑劑、潤滑劑如硬脂酸鎂、助流劑、助壓劑、增溶劑、賦形劑、稀釋劑如微晶纖維素例如FMC公司所提供的Avicel PH102或其任何組合。其他添加劑可包括磷酸緩沖鹽、檸檬酸、乙二醇以及其他分散劑。
所述組合物口服施用，通常每天一次，例如早餐前施用，以全身遞送治療有效量的降鈣素。
本發(fā)明的固體藥物組合物可通過常規(guī)方法制備，例如通過將一種或多種活性劑、遞送劑和其他成份的混合物混合、填充入膠囊中，或者不填充入膠囊而加壓成形制成片劑。此外，通過已知的方法可形成固體分散體，然后進(jìn)一步加工形成片劑或膠囊。
典型的藥物制劑于實(shí)施例中給出。在實(shí)施例中，5-CNAC表示N-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸。當(dāng)實(shí)施例中的成份為其二鈉鹽時(shí)，實(shí)際使用的是相應(yīng)量的二鈉鹽一水合物。實(shí)施例中所給的量是無水二鈉鹽的量。
實(shí)施例1將經(jīng)40目篩預(yù)篩的0.52g sCT、經(jīng)35目篩預(yù)篩的120g 5-CNAC二鈉鹽和20g Polyplasdone XL(交聯(lián)聚維酮，NF)合并于500ml廣口瓶中，并用Turbula混合機(jī)以46RPM的速度混合2分鐘。向廣口瓶中加入經(jīng)35目篩預(yù)篩的另外125.4g 5-CNAC二鈉鹽和32.5g Avicel PH，并以46RPM的速度混合8分鐘。再向廣口瓶中加入32.5g Avicel，并以46RPM的速度混合5分鐘。用35目篩將4.0g硬脂酸鎂篩入廣口瓶中，并以46RPM的速度混合1分鐘。用Manesty B3B壓片機(jī)將最終的混合物壓制成片劑。片重為約400mg。
實(shí)施例2將14g 5-CNAC二鈉鹽和0.56g CAB-O-SIL的混合物經(jīng)40目篩過篩。將0.3g 5-CNAC二鈉/CAB-O-SIL混合物、經(jīng)40目篩預(yù)篩的0.028g sCT和經(jīng)30目篩預(yù)篩的0.56g AC-DI-SOL合并于1夸脫V-blender摻合機(jī)機(jī)筒中。將混合物摻合2分鐘。將約14.3g 5-CNAC二鈉/CAB-O-SIL混合物按幾何學(xué)方式加入V-blender摻合機(jī)機(jī)筒中，并在每次添加(依次加入約0.8、1.7、3.2及8.6g)后均混合2分鐘。將經(jīng)40目篩預(yù)篩的12.43g Avicel PH102和0.42g硬脂酸鎂加入V-摻合機(jī)機(jī)筒中并混合5分鐘。然后將最終的混合物經(jīng)40目篩過篩，并使用例如Manesty B3B壓片機(jī)將其壓制成片劑。片重為約400mg。
實(shí)施例3將經(jīng)40目篩預(yù)篩的0.1224g sCT、經(jīng)35目篩預(yù)篩的30g 5-CNAC二鈉鹽以及4g AC-DI-SOL置于500ml Pyrex廣口瓶中，并用Turbula混合機(jī)以46RPM的速度混合2分鐘。向廣口瓶中加入15g Avicel PH102和經(jīng)35孔篩預(yù)篩的另外31.35g 5-CNAC二鈉鹽，并以46 RPM的速度混合8分鐘。將2g CAB-O-SIL和16.15g Avicel合并并經(jīng)18目篩過篩。將此CAB-O-SIL/Avicel混合物加至廣口瓶中，并以46 RPM的速度混合5分鐘。使用35目篩將1.5g硬脂酸鎂篩入廣口瓶中并以46 RPM的速度混合2分鐘。使用Manesty B3B壓片機(jī)將最終的混合物壓制成片劑。片重為約400mg。
實(shí)施例4將18kg注射用水和0.16kg氫氧化鈉NF加入容器中并混和直至溶解。將0.800kg 5-CNAC游離酸加入該容器中，并以400-600RPM的速度攪拌最少10分鐘。用10N氫氧化鈉調(diào)節(jié)容器中的pH值至約8.5。每次添加10N氫氧化鈉后將容器最少攪拌10分鐘。將40g氫氧化鈉NF加至100ml注射用水中以制備10N氫氧化鈉。通過添加注射用水(密度1.016)將混和溶液的最終重量調(diào)至20.320kg。將容器以400-600RPM的速度攪拌最少30分鐘。使用蠕動(dòng)泵、硅酮管和DuraPore 0.45um MPHL膜囊濾器將混和溶液過濾至另一容器中。將13.8g一水合磷酸二氫鈉USP加至900g注射用水中，并使用1.0N磷酸溶液調(diào)整pH值至4.0以制備磷酸鹽緩沖液。將0.96g磷酸NF加至25ml注射用水中以制備磷酸溶液。使用注射用水將磷酸鹽緩沖液的最終重量調(diào)至1007g(密度1.007)并攪拌5分鐘。
將1.6g sCT加至660g磷酸鹽緩沖液中以制備緩沖的sCT溶液。用磷酸鹽緩沖液將溶液最終重量調(diào)整至最終重量為806.4g(密度1.008)，并以250RPM的速度混合最少5分鐘。
將0.800kg緩沖的sCT溶液滴加至20kg 5-CNAC溶液中，同時(shí)以250RPM或更低的速度恒定混合至少5分鐘。將約0.75L sCT/5-CNAC溶液填充至不銹鋼凍干托盤(30.5×30.5cm)中，使最終溶液深度為0.8-0.9cm。用21.75L sCT/5-CNAC溶液填充約29個(gè)托盤。將各托盤置入Edwards冷凍干燥機(jī)中，并按照下述步驟凍干1.當(dāng)加載托盤并密閉Reeze干燥機(jī)時(shí)，以1℃/分鐘的速度冷卻擱板。
2.一旦擱板溫度達(dá)到-45℃，便將擱板溫度維持于-45℃最少120分鐘。
3.將冷凝器冷卻至-50℃或更低。
4.將腔室抽空，在維持300micron真空的同時(shí)，將擱板溫度以1℃/分鐘的速度升至-30℃。
5.將擱板溫度維持于-30℃達(dá)180分鐘。
6.將腔室內(nèi)壓力降至200micron，在維持200micron真空的同時(shí)，將擱板溫度以1℃/分鐘的速度升至-20℃。
7.將擱板溫度維持于-20℃達(dá)200分鐘。
8.將擱板溫度以1℃/分鐘的速度升至-10℃。
9.將擱板溫度維持于-10℃達(dá)360分鐘。
10.將擱板溫度以1℃/分鐘的速度升至0℃。
11.將擱板溫度維持于0℃達(dá)720分鐘。
12.將腔室內(nèi)壓力降至100micron，在維持100micron真空的同時(shí)，將擱板溫度以1℃/分鐘的速度升至+10℃。
13.將擱板溫度維持于+10℃達(dá)540分鐘。
14.將擱板溫度以1℃/分鐘的速度升至+25℃。
15.將擱板溫度維持于+25℃達(dá)440分鐘。
16.釋放真空并卸載托盤。
將共凍干的sCT/5-CNAC從托盤中移出并于冷凍下保存于聚乙烯和箔襯袋中。將約400mg共凍干原料填充至膠囊(M號)用于施用。
實(shí)施例5類似實(shí)施例1制備下述片劑制劑
*所使用的原料為其量對應(yīng)于228mg無水5-CNAC二鈉鹽的5-CNAC二鈉鹽一水合物，其量相當(dāng)于200mg 5-CNAC游離酸。
實(shí)施例6類似實(shí)施例1，制備含有0.5或1mg sCT和其量對應(yīng)于25、50、100、200和400mg 5-CNAC游離酸的5-CNAC二鈉鹽的片劑。
實(shí)施例7于人體試驗(yàn)對象中測定在相對于用餐的不同時(shí)間間隔施用sCT與5-CNAC二鈉鹽的片劑制劑的效果。
所采用的片劑制劑為依照實(shí)施例5的制劑，其包含1mg sCT和其量對應(yīng)于200mg 5-CNAC的5-CNAC二鈉鹽。
試驗(yàn)采用七周期、隨機(jī)、開放標(biāo)記、平衡Latin-square、交叉設(shè)計(jì)，涉及21名年齡18至65歲的健康成人試驗(yàn)對象(7名男性、7名絕經(jīng)前女性和7名絕經(jīng)后女性)。絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性以身高(±5cm)和體重(±8％)配對。
此試驗(yàn)由篩選期(給藥前-21至-2天)、基線期(給藥前24小時(shí)或-1天)以及由七次每天單劑施用組成的治療期組成。指導(dǎo)試驗(yàn)對象在進(jìn)行篩選評定前禁食至少8小時(shí)，以便可抽取血液標(biāo)本用于生物分析檢測。在基線時(shí)，試驗(yàn)對象于給藥前至少12小時(shí)入住試驗(yàn)中心，并保持位于指定地點(diǎn)直至試驗(yàn)完成(試驗(yàn)藥物最后一次給藥后一天，或試驗(yàn)第8天)。每次治療間的給藥間間隔為約24小時(shí)。試驗(yàn)對象依照治療分配計(jì)劃進(jìn)行隨機(jī)化，并于禁食或進(jìn)食情況下接受單次口服劑量。在進(jìn)食情況下，就餐時(shí)間相對于固定的給藥時(shí)間而改變，以便評估不同的就餐和給藥時(shí)間間隔對藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
在治療期中，除所規(guī)定的治療情況要求給藥前就餐外，試驗(yàn)對象應(yīng)于給藥前禁食過夜至少10小時(shí)。連續(xù)7天于早晨9至10點(diǎn)間給藥。在七天的治療期中，就餐時(shí)間圍繞固定的給藥時(shí)間間隔而變化，以便確定相對于食物攝入的最佳給藥時(shí)間。試驗(yàn)包括禁食情況下施用試驗(yàn)藥物，其將作為評估不同就餐和給藥時(shí)間間隔下的藥物藥代動(dòng)力學(xué)的參考。試驗(yàn)還包括餐時(shí)施用試驗(yàn)藥物，以確定食物相互作用的程度。
在整個(gè)試驗(yàn)過程中，試驗(yàn)對象最初給藥的順序保持不變，這樣，1期中第一個(gè)給藥的試驗(yàn)對象在所有治療情況下均保持第一個(gè)給藥。除禁食是所規(guī)定的治療情況外，試驗(yàn)對象每天均于相對于給藥的不同時(shí)間接受標(biāo)準(zhǔn)FDA(或相當(dāng)?shù)?高脂肪早餐。對于治療指配為禁食的患者，其應(yīng)于給藥后繼續(xù)禁食至少4小時(shí)，其后方可于規(guī)定時(shí)間接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)食。在預(yù)定的給藥后最長8小時(shí)的時(shí)間間隔進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)評估取樣。如果藥代動(dòng)力學(xué)取樣時(shí)間與開始就餐時(shí)間重合，應(yīng)先行取樣。完成所有的安全性評定后，在最后一次試驗(yàn)藥物給藥一天后(第8天)，試驗(yàn)對象從試驗(yàn)中心出院。
于如下時(shí)間點(diǎn)，每天進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)血液取樣(除非另有規(guī)定，否則在取樣時(shí)間與開始就餐時(shí)間重合時(shí)，應(yīng)先行取樣)給藥前(治療期每天5ml血液，用鋰-肝素管以產(chǎn)生血漿)，然后于給藥后的第5、10、15、30、45、60、90、120、180及240分鐘(3ml血液，用鋰-肝素管以產(chǎn)生血漿)。對于治療情況B、C、D和E(參見下表)，在開始就餐后5分鐘時(shí)還獲取另外的血液標(biāo)本(3ml)。對于治療情況E，10分鐘的樣本也代表了餐后5分鐘的樣本。僅對于治療B，在開始就餐后15分鐘(即給藥后75分鐘)還應(yīng)再獲取另外的血液標(biāo)本。
所有血樣通過直接靜脈穿刺或置于前臂靜脈內(nèi)的留置套管采集。將sCT血液收集于鋰-肝素管。
抽取每管血液后，立即將其輕輕倒轉(zhuǎn)數(shù)次以確保管內(nèi)容物(例如抗凝劑)混合，同時(shí)避免延長標(biāo)本與橡皮塞的接觸。將管豎直置于以冰塊包裹的試管架中，直至離心。15分鐘內(nèi)，將標(biāo)本以約3,000g于3℃-5℃離心10分鐘。所有標(biāo)本均盡可能快地冷凍(但不晚于靜脈穿刺時(shí)間后60分鐘)。將管冷凍保存于-70℃或更低以待分析。
在離心后，立即將至少1.5ml血漿轉(zhuǎn)移(除治療期每天給藥前的血樣，此時(shí)應(yīng)轉(zhuǎn)移2.5ml血漿)至置于干冰上的聚丙烯螺旋帽管中。
使用基于化學(xué)熒光的免疫測定法測定sCT的濃度；LOQ為2.5pg/ml。
將每一時(shí)間點(diǎn)來自每一治療組的結(jié)果平均并繪圖。測定最高平均血漿sCT濃度(Cmax)和AUC，示于表I。
表I就餐施用對sCT生物利用度的影響
結(jié)果顯示就餐時(shí)施用(F組)只產(chǎn)生可忽略不計(jì)的sCT血漿濃度。在其中sCT/5-CNAC片劑制劑于餐前15或30分鐘施用的C和D組中獲得最高血漿水平。
實(shí)施例8在施用1mg sCT和不同量5-CNAC二鈉鹽(對應(yīng)于25、50、100、200或400mg 5-CNAC游離酸)的人類試驗(yàn)對象中，測定sCT的口服生物利用度。
試驗(yàn)對象每日給藥如下
*使用相應(yīng)量的5-CNAC二鈉鹽一水合物作為片劑制劑中的成份。
依照實(shí)施例1和6制備藥片。該片劑制劑如下
*所使用的原料為5-CNAC二鈉鹽一水合物，其量對應(yīng)于所指示無水5-CNAC二鈉鹽的量，其量分別相當(dāng)于25、50、100和200mg 5-CNAC游離酸。
此試驗(yàn)采用兩相、七周期、隨機(jī)、開放標(biāo)記、交叉設(shè)計(jì)，涉及共15名年齡18至50歲的健康成人試驗(yàn)對象。
此試驗(yàn)由篩選期(給藥前-21至-2天)、基線期(給藥前24小時(shí)或-1天)以及由七次每天單劑施用組成的治療期組成。指導(dǎo)試驗(yàn)對象在進(jìn)行篩選評定前禁食至少8小時(shí)以便可抽取血液標(biāo)本用于生物分析檢測。在基線時(shí)，患者于給藥前至少12小時(shí)入住試驗(yàn)中心，并保持位于指定地點(diǎn)直至試驗(yàn)完成，即試驗(yàn)藥物最后一次給藥后一天(第8天)。每次治療之間的給藥間間隔為約24小時(shí)。
在每一治療期中，試驗(yàn)對象于給藥前禁食過夜最少10小時(shí)，并于給藥后禁食5小時(shí)。連續(xù)7天均于早晨8至9點(diǎn)間給藥。在整個(gè)試驗(yàn)過程中，試驗(yàn)對象最初給藥的順序應(yīng)保持不變，這樣，1期中第一個(gè)給藥的試驗(yàn)對象可在所有治療情況下均保持第一個(gè)給藥。替換的試驗(yàn)對象分配同樣的相應(yīng)藥片數(shù)并以同樣順序給藥。
類似于實(shí)施例7進(jìn)行血液取樣并測定sCT濃度。
將每一時(shí)間點(diǎn)來自每一治療組的結(jié)果平均并繪圖。測定最高平均血漿sCT濃度(Cmax)和AUC，列于表II。
表II 5-CNAC比值對sCT生物利用度的影響
*5-CNAC游離酸與sCT的重量比值；片劑制劑中所實(shí)際使用的是相應(yīng)量的5-CNAC二鈉鹽一水合物。
此數(shù)據(jù)表明含有5-CNAC/sCT比例為25-400∶1的5-CNAC二鈉鹽和sCT的片劑制劑產(chǎn)生相當(dāng)?shù)膕CT血漿水平。
權(quán)利要求
1.一種施用方法，其包括在消耗食物前向人類宿主口服施用包含降鈣素以及一種或多種口服遞送劑的藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中口服施用于餐前約5-30分鐘進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述藥物組合物包含a)口服遞送劑，其為N-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)癸酸或N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)辛酸的二鈉鹽或所述二鈉鹽的水合物或溶劑合物；和b)約0.1-2.5mg降鈣素；其中以相應(yīng)的游離酸的量表示的口服遞送劑的量與降鈣素的量的比值為以重量計(jì)約10至約250∶1。
4.藥物組合物在制備用于治療對降鈣素作用有響應(yīng)的疾病的藥物中的用途，所述組合物包含降鈣素以及一種或多種口服遞送劑，并且所述組合物于消耗食物前口服施用于人類宿主。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物的用途，其中口服施用于餐前約5-30分鐘進(jìn)行。根據(jù)權(quán)利要求4或5的藥物組合物的用途，其中所述藥物組合物包含a)口服遞送劑，其為N-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羥基苯甲酰基]氨基)癸酸或N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)辛酸的二鈉鹽或所述二鈉鹽的水合物或溶劑合物；和b)約0.1-2.5mg降鈣素；其中以相應(yīng)的游離酸的量表示的口服遞送劑的量與降鈣素的量的比值為以重量計(jì)約10至約250∶1。
6.口服藥物組合物，其包含a)口服遞送劑，其為N-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)癸酸或N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)辛酸的二鈉鹽或所述二鈉鹽的水合物或溶劑合物；和b)約0.1-2.5mg降鈣素；其中以相應(yīng)的游離酸的量表示的口服遞送劑的量與降鈣素的量的比值為以重量計(jì)約10至約250∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的口服固體藥物組合物，其包含N-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸二鈉鹽或其水合物以及約0.1-2.5mg鮭魚降鈣素，其中如所述權(quán)利要求所定義的口服遞送劑的量與降鈣素的量的比值以重量計(jì)約10至約200∶1。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的口服固體藥物組合物，其中所述比值為以重量計(jì)約25至約100∶1。
9.根據(jù)權(quán)利要求6、7或8的口服固體藥物組合物，其還包含交聯(lián)聚維酮或聚維酮兩者或兩者之一。
10.一種藥盒，其包含a)包含降鈣素和口服遞送劑的口服藥物組合物，所述口服遞送劑為N-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)癸酸或N-(8-[2-羥基苯甲酰基]氨基)辛酸的二鈉鹽或所述二鈉鹽的水合物或溶劑合物；和b)書面說明書，該說明書指示所述口服藥物組合物可于消耗食物前服用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥盒，其中的降鈣素為鮭魚降鈣素并為約0.1-2.5mg鮭魚降鈣素；其中以相應(yīng)的游離酸的量表示的口服遞送劑的量與鮭魚降鈣素的量的比值為以重量計(jì)約10至約250∶1。
全文摘要
本發(fā)明公開了在人類中于消耗食物前口服施用包含降鈣素以及口服遞送劑的藥物組合物的特定方法、應(yīng)用此種施用方法治療對降鈣素作用有響應(yīng)的疾病的方法，以及具有特定用量比例的口服遞送劑與降鈣素的口服降鈣素藥物組合物。
文檔編號A61K47/32GK1671418SQ03818295
公開日2005年9月21日 申請日期2003年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月1日
發(fā)明者M·阿茲里亞, S·D·貝特曼, J·F·麥克勞德 申請人:諾瓦提斯公司