專利名稱：用于滲透性藥物傳遞系統(tǒng)的最低順應(yīng)性和高容積效率的活塞的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于傳遞利劑(beneficial agents)的滲透系統(tǒng)。更具體地說，本發(fā)明涉及一種具有最低順應(yīng)性(minimally compliant)和高容積效率活塞的滲透泵。
背景技術(shù)：
在醫(yī)藥和獸醫(yī)領(lǐng)域，利劑，如藥物的受控傳遞已經(jīng)通過各種方法實(shí)現(xiàn)。一種用于利劑受控延長(zhǎng)傳遞的方法就是滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)的使用?？梢灾踩脒@些裝置以在預(yù)選時(shí)間或者給藥期間以受控方式釋放利劑。通常，滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)(osmotic delivery systems)通過從外部環(huán)境吸收液體并釋放相應(yīng)數(shù)量的利劑運(yùn)行。
已知的滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)，一般稱為“滲透泵”，通常包括某種具有半滲透部分的膠囊或外殼(enclosure)，該半滲透部分可以選擇將水傳遞到含有吸水性滲透劑的膠囊內(nèi)部。通常，在已知滲透泵所包含的膠囊壁基本不能被膠囊內(nèi)外的物品滲透，并且該半滲透部分形成為半滲透材料的塞子。吸水劑與膠囊外部之間滲透性的差異使水通過膠囊的半滲透部分，而這又使利劑通過傳遞口從膠囊傳遞。吸水劑可以是傳遞給病人的利劑。但是，多數(shù)情況下，專門使用單獨(dú)的滲透劑，使其能夠?qū)⑺肽z囊。
在一些情況下，需要用活塞將利劑與滲透劑分開，以防止?jié)B透劑與利劑混合或污染利劑。使用活塞將利劑與滲透劑分開的系統(tǒng)實(shí)例包括美國專利Nos.4,753,651、4,874,388、4,969,884、5,030,216、5,034,229、5,137,727、5,180,591、5,209,746、5,221,278、5,234,424、5,234,692、5,308,348、5,318,558、5,456,679、5,540,665、5,690,952、5,728,088、5,728,396、5,795,591、5,861,166、5,871,770、5,985,305、5,997,527、6,132,420、6,156,331、6,217,906、6,261,584、6,287,295和6,395,292以及PCT出版物WO99/33446，其全部?jī)?nèi)容在此公開引用作為參考。在對(duì)引用參考文獻(xiàn)中所述滲透泵包含的活塞尺寸說明中，活塞長(zhǎng)度與總寬度的比率一般為1.5∶1。但是，引用參考文獻(xiàn)沒有提供關(guān)于其中所述這些系統(tǒng)中所用活塞芯部與活塞總直徑比率的細(xì)節(jié)。引用參考文獻(xiàn)中所述膠囊是這樣的結(jié)構(gòu)，即在滲透劑吸入水并膨脹時(shí)，膠囊不會(huì)顯著膨脹。當(dāng)引用參考文獻(xiàn)中所述系統(tǒng)包含的滲透劑膨脹時(shí)，壓力使活塞移動(dòng)，并且通過傳遞口要排出的利劑利用滲透作用以與液體(一般為水)相同的速率進(jìn)入滲透劑。引用參考文獻(xiàn)中所述滲透泵可以設(shè)計(jì)為以受控恒定速率、變化速率或者脈動(dòng)方式傳遞利劑。
滲透泵中包含的活塞必須占裝置內(nèi)的空間。因此，如果需要活塞分開利劑和滲透劑，并且滲透泵中包含的膠囊尺寸不改變，那么膠囊內(nèi)可容納的利劑或滲透劑的數(shù)量就相對(duì)于具有相同尺寸但是沒有活塞的滲透泵要減少。這種容量減少造成在持續(xù)時(shí)間內(nèi)可從滲透泵傳遞的利劑凈數(shù)量減少。另一方面，由包含活塞引起承載能力的降低可能導(dǎo)致滲透泵中包含的滲透劑數(shù)量降低，這又可能造成減小滲透泵可獲得所需的利劑釋放速率或釋放速率分布的時(shí)間。因此，為了在選定的期間以所需釋放速率或釋放速率分布實(shí)現(xiàn)利劑的傳遞，在滲透泵中需要包含活塞可能導(dǎo)致同時(shí)需要增加滲透泵中所含膠囊的尺寸或容積。
盡管只是增加滲透泵中包含膠囊的尺寸或容積以適應(yīng)由活塞占據(jù)的額外體積看來似乎是一個(gè)簡(jiǎn)單的解決方案，但是這種方法并非沒有缺陷。例如，很多滲透泵預(yù)定為植入人體或動(dòng)物，并且非常希望盡可能地減小這種泵的尺寸，同時(shí)提供能在延長(zhǎng)的時(shí)期以所需速率傳遞選定利劑的裝置。另外，最好為多級(jí)滲透泵的應(yīng)用使用一個(gè)膠囊尺寸?？紤]到這一目標(biāo)，為那些需要活塞的應(yīng)用的增加膠囊的尺寸可能不太適當(dāng)，因?yàn)?，決定于滲透泵是否使用了活塞而可能需要不同尺寸的膠囊，以實(shí)現(xiàn)相同數(shù)量的利劑傳遞。
因此，提供一種包含活塞的滲透泵，且其中活塞提供增加的空間效率可能是本技術(shù)領(lǐng)域的一項(xiàng)改進(jìn)。從理念上，這種裝置的活塞設(shè)計(jì)將使得可以制作一種滲透泵，它包含活塞，但是與具有相同尺寸和容積并裝有根據(jù)先前設(shè)計(jì)的活塞的滲透泵相比可以容納相對(duì)更多的滲透劑或更多的利劑。通過使包含活塞給定尺寸的滲透泵可以容納相對(duì)更多的利劑或相對(duì)更多的滲透劑，這種裝置將使得增加可由該裝置傳遞的利劑的數(shù)量、利劑釋放的時(shí)間、或兩者均有。

發(fā)明內(nèi)容
一般地說，本發(fā)明提供一種包含活塞的滲透泵，所述活塞分開泵中所包含的滲透劑和利劑。本發(fā)明的滲透泵中包含的活塞會(huì)使得相對(duì)于先前設(shè)計(jì)提供增加的空間效率。
一方面，本發(fā)明包括一種含有膠囊的滲透泵。該膠囊不能被液體滲透并且具有用于容納利劑的內(nèi)部。膠囊的內(nèi)部有一個(gè)內(nèi)表面。滲透劑位于膠囊的內(nèi)部。一種半滲透體與膠囊液體連通，并且允許液體通過該半滲透體滲透到滲透劑?；钊挥谝后w不能滲透的膠囊內(nèi)部?；钊梢韵鄬?duì)于膠囊的內(nèi)表面移動(dòng)，并且與膠囊的內(nèi)表面形成活動(dòng)密封。由活塞形成的活動(dòng)密封分開滲透劑和利劑。該活塞具有至少一個(gè)在活塞和膠囊內(nèi)表面之間形成密封的圓環(huán)或肋。滲透劑位于活塞和半滲透體之間。滲透劑通過半滲透體從周圍環(huán)境吸收液體，引起活塞移動(dòng)，再使利劑從膠囊傳遞。
另一方面，本發(fā)明提供一種包含活塞的滲透泵，其中活塞的長(zhǎng)度與總寬度或直徑之比約為1.1∶1。該比率便于增加利劑和/或滲透劑有效載荷，而不增大膠囊尺寸。
再一方面，本發(fā)明包括一種膠囊和一種具有一個(gè)或多個(gè)圓環(huán)或肋(除非另有注明，一個(gè)環(huán)、多個(gè)環(huán)、一個(gè)肋和多個(gè)肋可以交換使用)的活塞，其中設(shè)在活塞上的一個(gè)或多個(gè)圓環(huán)具有淺斷面，該斷面使得在活塞插入膠囊的過程中縮小用于空氣截留的空間。這種環(huán)形斷面通過具有芯部直徑與總寬度或直徑之比約為0.9∶1的活塞而獲得。凡是本發(fā)明的滲透泵包含具有特征為淺斷面的環(huán)或肋的活塞的地方，環(huán)或肋可以設(shè)計(jì)為降低活塞的彈性和線性可壓縮性。
從下面的詳細(xì)說明中，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將可以迅速了解到本發(fā)明相關(guān)的其它目標(biāo)、優(yōu)點(diǎn)和特征。可以認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明能在各個(gè)明顯的方面進(jìn)行改進(jìn)，所有這些均不脫離本發(fā)明的范圍。因此，附圖和說明實(shí)質(zhì)上被認(rèn)為是具體說明而非限制。


下面將參考附圖更詳細(xì)地說明本發(fā)明，其中相同元件具有相同附圖標(biāo)記，其中圖1是根據(jù)本發(fā)明一種滲透泵的剖視圖。
圖2是根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例的活塞剖視圖。
圖3是根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例的活塞端視圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供一種用于將利劑傳遞到流體使用環(huán)境的裝置，所述裝置包括一個(gè)高容積效率的活塞，該活塞使利劑和滲透劑之間的泄漏降至最低程度并且可以承受更大的利劑和/或滲透劑有效載荷。
術(shù)語“利劑”是指可以任選與醫(yī)藥上可接受的載體以及任選添加成分如抗氧化劑、穩(wěn)定劑等相結(jié)合的利劑。
傳遞“啟動(dòng)”時(shí)間是指從插入流體使用環(huán)境到利劑以不低于預(yù)計(jì)穩(wěn)態(tài)速率的大約70％的速率實(shí)際傳遞的時(shí)間。
術(shù)語“不能滲透”是指材料足以不被環(huán)境流體和裝在分配裝置內(nèi)的成分滲透，以至這些物質(zhì)通過非滲透裝置到該裝置內(nèi)或從該裝置中的轉(zhuǎn)移很緩慢，以至在傳遞期間對(duì)于裝置的功能基本上不存在不利影響。
術(shù)語“半滲透”是指材料能被外部流體滲透，但是基本上不能被裝在分配裝置和使用環(huán)境內(nèi)的成分滲透。
本發(fā)明的利劑傳遞裝置可以用于需要利劑延長(zhǎng)和受控傳遞的場(chǎng)合。在很多情況下，如果利劑在傳遞之前暴露于使用環(huán)境中就容易降解，而該傳遞裝置可防止藥劑這種暴露。
如圖1所示，本發(fā)明涉及一種用于傳遞利劑24的滲透泵20。滲透泵20包括一個(gè)最低順應(yīng)性和高容積效率的活塞30。滲透泵20還包括一個(gè)封閉活塞30和滲透劑26的膠囊22。活塞30可以在膠囊22內(nèi)移動(dòng)并且形成活動(dòng)密封，該活動(dòng)密封顯著防止?jié)B透劑26和利劑24彼此產(chǎn)生不利影響?；钊ㄖ辽僖粋€(gè)圓環(huán)或肋，使得當(dāng)活塞插入膠囊時(shí)，所述環(huán)或肋和活塞的芯部一起與膠囊22的內(nèi)表面形成流體密封。半滲透體28與滲透劑26液體連通，并使液體通過半滲透體滲透到滲透劑。滲透劑26從周圍環(huán)境吸收液體并使活塞30移動(dòng)，而這又使利劑24從滲透泵20釋放。
根據(jù)圖1所示本發(fā)明滲透泵20的結(jié)構(gòu)是滲透?jìng)鬟f裝置的一個(gè)實(shí)例，并且不會(huì)認(rèn)為限制本發(fā)明。本發(fā)明通常適用于具有許多形狀的所有滲透?jìng)鬟f裝置，并且適用于以多種方法給藥的所有這種裝置，如口服、瘤胃(ruminal)和可植入的滲透?jìng)鬟f技術(shù)。
滲透泵20的膠囊22封入或容納滲透劑26和活塞32。膠囊22包括一個(gè)如圖1所示的管形或細(xì)長(zhǎng)且基本為圓柱形的膠囊22。膠囊22在第一端50具有第一開口51，而在與第一端相對(duì)的第二端52具有第二開口53。膠囊22還包括阻塞、阻斷、隔離(closes-off)或塞住膠囊22內(nèi)第一開口51以封入滲透劑26和活塞32的半滲透體28。因此，第一開口51容納半滲透體28。
膠囊22還包括一個(gè)位于膠囊22第二端52的傳遞口44。當(dāng)利劑24從滲透泵20傳遞時(shí)，利劑通過傳遞口44排出。傳遞口44可以是通過傳統(tǒng)技術(shù)形成的孔。在這些方法中包括有機(jī)械鉆孔、激光鉆孔和模制。膠囊22將包括至少一個(gè)這樣的傳遞口44，在多數(shù)結(jié)構(gòu)中一個(gè)傳遞口就足夠了。但是，可以存在兩個(gè)或多個(gè)傳遞口44而不脫離本發(fā)明的范圍。傳遞口44可以形成于膠囊22自身上，或者可以形成于用于插入膠囊22第二開口53中的單獨(dú)特殊的塞形件內(nèi)。傳遞口44可以是狹長(zhǎng)孔(slit orifice)，如美國專利No.5,997,527中公開的，其全部公開內(nèi)容在此引入作為參考，或者是螺旋形孔，如美國專利No.5,728,396中公開的，其全部公開內(nèi)容在此引入作為參考。
傳遞口44由選自但不限于金屬和聚合物的惰性和生物相容性(biocompatible)材料制成，其中金屬包括但不限于鈦、不銹鋼、鉑及其合金和鈷鉻合金等，聚合物包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯和有機(jī)玻璃等。
端口44關(guān)于直徑和長(zhǎng)度的尺寸將隨利劑24的種類、利劑要傳遞的速率以及它要傳遞進(jìn)入的環(huán)境而有所不同。在為任何特殊膠囊或利劑24確定傳遞口44的最佳尺寸涉及考慮的事項(xiàng)與現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)于膠囊傳遞口或孔的考慮事項(xiàng)一樣，并且選擇合適尺寸對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員一目了然。
膠囊22由具有一定剛性足以承受滲透劑26的膨脹而在尺寸或形狀上不會(huì)明顯變化的材料形成。膠囊22最好基本不能被環(huán)境中的流體以及滲透泵20中容納的成分滲透，使得這些物質(zhì)通過膠囊的非滲透材料到該膠囊內(nèi)或從該膠囊中的轉(zhuǎn)移很緩慢，以至對(duì)于滲透泵20的功能基本上不存在不利影響?？捎糜谀z囊22的材料最好有足夠的強(qiáng)度，以確保膠囊在植入過程中承受的應(yīng)力下或者在因滲透泵20運(yùn)行中產(chǎn)生的壓力而造成的應(yīng)力下不會(huì)泄漏、裂開、斷裂或者變形。
膠囊22可以由本技術(shù)領(lǐng)域已知的化學(xué)惰性和生物相容性、天然或合成材料構(gòu)成。膠囊材料最好是一種使用后可以留在患者內(nèi)的非生物侵蝕性(non-bioerodible)材料，如鈦或鈦合金，并且很大程度上不能被膠囊22內(nèi)外的物質(zhì)滲透。但是，作為選擇，膠囊22的材料可以是一種在分配利劑之后在環(huán)境中有生物侵蝕的生物侵蝕性材料。通常，膠囊22的優(yōu)選材料是那些可接受的人體植入材料。
適合于膠囊22結(jié)構(gòu)的材料包括但不限于非反應(yīng)性聚合物或生物相容性金屬、合金或彈性體。聚合物包括丙烯腈聚合物，如丙烯腈-丁二烯-苯乙烯三元共聚物等；鹵化聚合物，如聚四氟乙烯、聚三氟氯乙烯、四氟乙烯和六氟丙烯共聚物；聚酰亞胺；聚砜；聚碳酸酯；聚乙烯；聚丙烯；聚氯乙烯-丙烯酸共聚物；聚碳酸酯-丙烯腈-丁二烯-苯乙烯；聚苯乙烯等。用于膠囊22的金屬材料包括不銹鋼、鈦、鉑、鉭、金及其上述合金，以及鍍金鐵合金、鍍鉑鐵合金、鈷鉻合金和氮化鈦鍍膜不銹鋼。用于膠囊22的彈性體包括氟化或全氟橡膠(例如，Viton)。膠囊22可以使用模具由上述成形壁材料中的任何一種制成，材料用在模具上或用在模具內(nèi)決定于模具結(jié)構(gòu)。另外，膠囊22也可通過機(jī)械加工制成。醫(yī)藥行業(yè)已知種類繁多的任何一種技術(shù)均可用于制作膠囊22。
膠囊22的內(nèi)部容納滲透劑26，在圖1所示本發(fā)明的實(shí)施例中滲透劑26為一種滲透藥片。滲透劑26，具體地說是圖1所示本發(fā)明實(shí)施例的滲透藥片驅(qū)動(dòng)滲透泵20的滲透流動(dòng)。滲透劑26并非必須是藥片，它可以是其它設(shè)想的形狀、結(jié)構(gòu)、密度和堅(jiān)實(shí)度，并且仍然在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，可以使用不止一個(gè)滲透藥片來驅(qū)動(dòng)滲透泵20的滲透流動(dòng)。當(dāng)裝配滲透泵20時(shí)，膠囊22裝有滲透劑26。
滲透劑26是一種用于驅(qū)動(dòng)利劑24從滲透泵20流動(dòng)的液體吸收劑。滲透劑26可以是滲透藥劑(osmagent)、滲透聚合物(osmopolymer)或兩者的混合物。屬于滲透藥劑類之列的品種，即可溶于水且產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)水滲透吸入的滲透梯度的非揮發(fā)性品種大不相同。其實(shí)例在本領(lǐng)域眾所周知，包括硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、氯化鈉、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、d-甘露醇、山梨糖醇、肌醇、尿素、琥珀酸鎂(magnesium succinate)、酒石酸、棉子糖和各種單糖、低聚糖及多糖，如蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖和葡聚糖，以及這些品種中任意的混合物。
屬于滲透聚合物類之列的品種是與水接觸時(shí)膨脹的親水聚合物，而且它們也大不相同。滲透聚合物可以是植物或動(dòng)物源，或者是合成的，這些滲透聚合物的實(shí)例在本領(lǐng)域眾所周知。實(shí)例包括分子量為30,000至5,000,000的多羥基-烷基甲基丙烯酸酯；分子量為10,000至360,000的聚乙烯吡咯烷酮；陰離子和陽離子水凝膠；聚電解質(zhì)復(fù)合物；具有低醋酸鹽殘留物、任選與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯(lián)且具有200至30,000聚合度的聚乙烯醇；甲基纖維素、交聯(lián)瓊脂和羧甲基纖維素的混合物；羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物；N-乙烯基內(nèi)酰胺的聚合物；聚氧乙烯-聚氧丙烯凝膠體；聚氧丁烯-聚乙烯嵌段共聚物凝膠體；角豆膠(carob gum)；聚丙烯酸酯凝膠體；聚酯凝膠體；聚氨酯凝膠體；聚醚凝膠體；聚酰胺凝膠體；多肽凝膠體；聚氨基酸凝膠體；聚纖維素凝膠體；分子量為250,000至4,000,000的聚羧乙烯羧基酸聚合物；Cyanamer聚丙烯酰胺；交聯(lián)茚-順丁烯二酸酐聚合物；分子量為80,000至200,000的Good-Rite聚丙烯酸；分子量為100,000至5,000,000的Polyox聚環(huán)氧乙烷聚合物；淀粉接枝共聚物；和Aqua-Keeps丙烯酸聚合物多糖。
滲透劑26可以通過多種技術(shù)制造，其中很多技術(shù)在本領(lǐng)域眾所周知。在這樣一項(xiàng)技術(shù)中，將一種滲透活性劑制備成固體或半固體成分并壓成藥丸或藥片，其尺寸相應(yīng)稍小于它們?cè)谀z囊內(nèi)部所占各自腔室的內(nèi)部尺寸。根據(jù)所用材料的性質(zhì)，藥劑和可能裝入的其它固體成分可以通過這樣的工藝，如球磨、壓延、攪拌或滾輾(rollmilling)在藥丸形成之前進(jìn)行加工，以獲得精確的粒度，且因此獲得各自良好的均勻混合物。
利劑24可以任選包含醫(yī)藥上可接受的載體和/或添加成分，如抗氧化劑、穩(wěn)定劑、滲透增強(qiáng)劑等。在本發(fā)明的其它實(shí)施例中，膠囊22內(nèi)所裝利劑24可以包括可流動(dòng)成分，如液體、懸浮液或稀漿，它們一般在滲透劑26和活塞32已經(jīng)插入膠囊之后被灌注到膠囊內(nèi)。
可能使用本發(fā)明的系統(tǒng)施加利劑24的患者包括人和動(dòng)物。本發(fā)明特別關(guān)系到人和家庭、運(yùn)動(dòng)和家畜，特別是哺乳動(dòng)物。為了施加利劑，本發(fā)明的裝置可以皮下植入或者腹膜內(nèi)植入，其中采用含水體流體或者液體以激活滲透劑26。本發(fā)明的裝置也可以下到反芻動(dòng)物的瘤胃，在這種實(shí)施例中裝置可進(jìn)一步包括傳統(tǒng)的密度元件，用于將裝置保持在瘤胃內(nèi)長(zhǎng)達(dá)120天或延長(zhǎng)更長(zhǎng)的時(shí)間。
本發(fā)明通常適用于施加利劑，它包括任何生理學(xué)或藥理學(xué)的活性物質(zhì)。利劑24可能是已知傳遞到人體或者動(dòng)物體藥劑中的任何一種，如藥物、維他命、營(yíng)養(yǎng)物等。
可以通過本發(fā)明傳遞的藥劑包括作用在如下方面的藥劑末稍神經(jīng)、腎上腺素受體、類膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、synoptic部位、神經(jīng)作用器連接處(neuroeffectorjunctional sites)、內(nèi)分泌和荷爾蒙系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、autoacoid系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、組織胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。適合的藥劑可以從如下品種中選擇，例如蛋白質(zhì)、酶、荷爾蒙、多核苷酸、核蛋白質(zhì)、多糖、糖蛋白、脂蛋白質(zhì)、多肽、類固醇、鎮(zhèn)痛劑、局部麻醉劑、抗生素劑、皮質(zhì)類固醇抗炎藥、眼藥和這些品種的合成類似物。
可以由根據(jù)本發(fā)明裝置傳遞的藥品示例包括但不限于乙二磺酸丙氯拉嗪(prochlorperzine edisylate)、硫酸亞鐵、氨基己酸、鹽酸美加明、鹽酸普魯卡因胺、硫酸苯丙胺、鹽酸去氧麻黃堿、鹽酸benzamphetamine、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸苯甲嗎啉、氯化氨甲酰甲膽堿、氯化乙酰甲膽堿、鹽酸毛果蕓香堿、硫酸顛茄堿、溴化東莨菪堿(scopolamine bromide)、碘化異丙酰銨、氯化三乙己苯銨、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌醋甲酯(methylphenidate hydrochloride)、膽茶堿、鹽酸頭孢氨芐(cephalexin hydrochloride)、二苯哌丁醇、鹽酸氯苯甲嗪(meclizine hydrochloride)、馬來酸甲哌氯丙嗪、酚芐明、馬來酸硫乙哌丙嗪、茴茚二酮、二苯茚酮、丁四硝酯、異羥基洋地黃毒苷、異氟磷、乙酰唑胺、醋甲唑胺、芐氟噻嗪、chloropromaide、甲磺吖庚脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、別嘌醇、阿司匹林鋁(aluminumaspirin)、甲氨蝶呤、磺胺乙酰甲異噁唑、紅霉素、氫化可的松、醋酸氫皮質(zhì)酮(hydrocorticosterone acetate)、醋酸可的松、地塞米松及其衍生物，如倍他米松、氟羥氫化潑尼松、甲基睪丸素、17-β-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇-3-甲醚、氫化潑尼松、17-α-醋酸羥孕酮、19-去甲孕酮、甲基炔諾酮、炔諾酮、去甲脫氫羥孕酮，norethiederone、黃體酮、乙烯異諾酮、異炔諾酮、阿斯匹林、吲哚美辛、甲氧萘丙酸、非諾洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝化甘油、硝酸異山梨酯、普萘洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、西咪替丁、可樂定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羥苯丙氨酸、茶堿、葡萄糖酸鈣、酮基布洛芬、異丁苯丙酸、頭孢氨芐、紅霉素、氟哌丁苯、苯酰吡酸鈉、乳酸亞鐵、長(zhǎng)春胺、苯甲二氮唑、酚芐明、地爾硫、米利酮、capropril、頭孢孟多、quanbenz、雙氫氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、fenufen、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲芬那(mefenamic)、氟芬那(flufenamic)、difuinal、尼草地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、費(fèi)樂地平、利多氟嗪、噻烷丙胺、加羅帕米、氨氯地平、米氟嗪、賴諾普利、依拉普利、依那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖鋁、依汀替丁、tetratolol、米諾地爾、氯氮、地西泮、阿米替林和丙咪嗪。其它實(shí)例為蛋白質(zhì)和肽，包括但不限于胰島素、秋水仙堿、高血糖素、促甲狀腺激素、甲狀旁腺和腦垂體激素、降鈣素、凝乳酶、催乳素、促腎上腺皮質(zhì)素、促甲狀腺激素、促卵胞激素、絨促性素、促性腺激素釋放激素、牛促生長(zhǎng)素(bovine somatotropin)、豬促生長(zhǎng)素(porcine somatotropin)、縮宮素、加壓素、GRF(促性腺激素釋放因子)、生長(zhǎng)抑素、賴氨加壓素、促胰酶素、黃體生成激素、LHRH(黃體生成激素釋放激素)、LHRH興奮劑和拮抗劑、亮丙瑞林(leuprolide)、干擾素(包括α、β、δ和γ)、白細(xì)胞間介素、生長(zhǎng)激素如人生長(zhǎng)激素、牛生長(zhǎng)激素和豬生長(zhǎng)激素、生育抑制劑(fertilityinhibitors)，如前列腺素、生育促進(jìn)劑、生長(zhǎng)因子、凝固因子、人胰腺激素釋放因子、這些復(fù)合物的類似物及衍生物、以及這些復(fù)合物醫(yī)藥上可接受的鹽類或者它們的類似物或衍生物。
在本發(fā)明中利劑24可呈現(xiàn)多種化學(xué)和物理形式，如固體、液體和稀漿。就分子級(jí)而言，不同形式可包括不帶電分子、分子絡(luò)合物和醫(yī)藥上可接受的酸添加劑和堿基添加鹽，如氫氯化物、氫溴化物、醋酸鹽、硫酸鹽、月桂酸鹽(laurylate)、油酸鹽和水楊酸鹽。對(duì)于酸性化合物可以使用金屬鹽、胺或有機(jī)陽離子。也可以使用衍生物，如酯、醚和酰胺。利劑可以單獨(dú)使用或與其它利劑混合使用。
根據(jù)本發(fā)明的滲透泵還用于生理學(xué)或含水環(huán)境外部的環(huán)境中。例如，滲透泵可以用于靜脈系統(tǒng)中(例如，連接到IV泵或袋或者連接到IV瓶)，以將利劑傳遞到動(dòng)物或人體。例如，根據(jù)本發(fā)明的滲透泵還可用于血液和氧器、腎透析和電泳動(dòng)中。
滲透泵20也包括前述半滲透體28，如圖1中所示的半滲透塞。半滲透體28由使液體能從外部使用環(huán)境進(jìn)入膠囊22中引起滲透劑26膨脹的半滲透材料制成。但是構(gòu)成半滲透體28的材料很大程度上不能被膠囊內(nèi)的物質(zhì)以及使用環(huán)境中的其它成分滲透。如圖1所示，半滲透體28呈塞子形狀，它在第一端50插入膠囊22的第一開口51中，將膠囊22的第一開口51封閉。半滲透體28也可以是覆蓋在膠囊22外表面上的薄膜或者是滑動(dòng)在膠囊22一部分上面封閉滲透劑26的插塞套或蓋子。
如圖1所示，滲透泵包括半滲透體28，例如圖示的半滲透塞。半滲透體28一般為圓柱形，并且具有密封裝置或者從半滲透體外表面向外延伸的肋46。肋46是使半滲透塞象軟木塞或瓶塞一樣起作用的裝置，阻斷并塞住滲透泵20膠囊22內(nèi)的開口51，如圖1所示。密封裝置46可以是典型的肋或是其它結(jié)構(gòu)，如螺紋、塞子外密封表面和膠囊22之間的過盈干涉配合、膠水、膠粘劑、螺脊、唇緣或其它結(jié)合半滲透體28和膠囊22防止泄漏的裝置。因此，半滲透體28設(shè)計(jì)為至少部分插入膠囊22的開口中，并且密封裝置46隔開使用環(huán)境和膠囊22內(nèi)部并防止使用環(huán)境中的液體和其它物質(zhì)，除了滲透液體外，進(jìn)入滲透泵20，同時(shí)也防止傳遞系統(tǒng)內(nèi)部的物質(zhì)泄漏或流到使用環(huán)境中。
半滲透體28由半滲透材料制成。體28的半滲透材料允許液體，特別是水從外部使用環(huán)境進(jìn)入膠囊22中，以使?jié)B透劑26膨脹。但是，構(gòu)成半滲透體28的半滲透材料很大程度上不被膠囊22內(nèi)的物質(zhì)和流體環(huán)境中的其它成分滲透。
適合于半滲透體28的半滲透成分在本領(lǐng)域眾所周知，其實(shí)例公開在美國專利No.4,874,388中，其全部公開內(nèi)容在此引用作為參考?？梢灾瞥审w28的這種可能的半滲透材料包括但不限于，例如，Hytrel聚酯彈性體(杜邦公司)、纖維素酯、纖維素醚、纖維素醚酯、水通量增強(qiáng)的(water flux enhanced)乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、通過摻合剛性聚合物和水溶性低分子量化合物制作的半滲透膜以及本領(lǐng)域眾所周知的其它半滲透材料。上述纖維素聚合物按無水葡萄糖單位(anhydroglucose)具有從大于0直至包含3的置換度(D.S.)?！爸脫Q度”，即“D.S.”是指按無水葡萄糖單位最初存在的羥基平均數(shù)量，包括被取代基置換的纖維素聚合物。典型材料包括但不限于從下面基組中選擇的一種，包括酰化纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、alkanylate單(雙、三)纖維素、芳酰酸鹽單(雙、三)纖維素等。典型的纖維素聚合物包括D.S.達(dá)到l且乙酰含量為21％以內(nèi)的醋酸纖維素；D.S.為1至2且乙酰含量為21％至35％的醋酸纖維素；D.S.為2至3且乙酰含量為35％至44.8％的醋酸纖維素等。更特別的纖維素聚合物包括D.S.為1.8且丙酰含量為39.2％至45％且羥基含量為2.8％至5.4％的丙酸纖維素；D.S.為1.8且乙酰含量為13％至15％而丁酰含量為34％至39％的醋酸丁酸纖維素；乙酰含量為2％至29％且丁酰含量為17％至53％而羥基含量為0.5％至4.7％的醋酸丁酸纖維素；D.S.為1.8且醋酸含量為4％的平均重量百分比而丁酰含量為51％的醋酸丁酸纖維素；D.S.為2.9至3的三酰化纖維素，如三戊酸纖維素、三月桂酸纖維素、三棕櫚酸纖維素、三琥珀酸纖維素和三辛酸纖維素；D.S.為2.2至2.6的雙?；w維素，如雙琥珀酸纖維素、雙棕櫚酸纖維素、雙辛酸纖維素、dipentate纖維素；纖維素共酯，如醋酸丁酸纖維素和纖維素、醋酸丙酸纖維素等。
用于半滲透體28的其它材料是聚氨酯、聚醚嵌段酰胺(PEBAX，市場(chǎng)上可從ELF ATOCHEM公司購到)、具有一定親水性的可注塑模制熱塑性聚合物，如乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)。半滲透體28的成分可以被外部液體如水和生物液體滲透通過，而基本上不能被利劑、滲透聚合物、滲透藥劑等滲透。
滲透泵20也包括活動(dòng)活塞30(示于圖2和3中)?；钊?0是一個(gè)由膠囊22中空內(nèi)部配合容納的構(gòu)件，當(dāng)受到滲透劑26的壓力時(shí)移動(dòng)，以使利劑24變位或移動(dòng)?；钊?0與膠囊22的內(nèi)表面形成活動(dòng)密封。由活塞30形成的活動(dòng)密封將滲透劑26與利劑24分開，使得滲透劑基本上不會(huì)通過活塞密封泄漏或者滲漏，并對(duì)利劑功能產(chǎn)生不利影響。因此，滲透劑26通過活動(dòng)活塞30與利劑24分開。
如圖2和3所示，活塞30的主體32是一個(gè)基本為圓柱形的構(gòu)件，它構(gòu)造為以使活塞能沿膠囊縱向在膠囊內(nèi)滑動(dòng)的密封方式配合在膠囊22內(nèi)。也就是說，活塞體32的外表面相對(duì)于膠囊22的內(nèi)圓柱表面靠緊并滑動(dòng)。因?yàn)榘霛B透體28容納在第一開口51內(nèi)，故活塞也相對(duì)于半滲透體28移動(dòng)。
活塞體32包括與膠囊22內(nèi)表面形成活動(dòng)或滑動(dòng)密封的圓環(huán)形凸起或肋38。肋38是活塞體32中最外面的徑向表面。肋38是活塞30與膠囊22內(nèi)表面形成密封的裝置。因此，圖2和3中所示活塞體32的最外徑向直徑39包括4個(gè)肋，根據(jù)本發(fā)明的其它活塞可以包括一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多肋。另外，活塞體32并非必須包括肋。例如，活塞體的外表面可以完全為圓柱形，以使活塞體的全部圓柱形外表面與膠囊22內(nèi)表面形成密封。但是最好采用肋38，因?yàn)榕c具有完全圓柱形外表面的活塞體相比它們與膠囊22內(nèi)表面形成更好的活動(dòng)密封。
活塞體32上肋38的數(shù)量及其尺寸由活塞中需要的摩擦量和密封余量決定。沒有肋的圓柱形活塞將增加活塞和膠囊22內(nèi)表面之間的摩擦量。活塞和膠囊22內(nèi)表面之間的大量摩擦將導(dǎo)致增加啟動(dòng)延遲，因?yàn)榛钊朔c膠囊內(nèi)表面的摩擦?；钊c膠囊內(nèi)表面之間的摩擦還可能引起利劑從裝置脈動(dòng)傳遞或者引起活塞的卡滯/滑脫型運(yùn)動(dòng)。如果需要利劑零級(jí)釋放，那么活塞的脈動(dòng)或滑脫/卡滯型運(yùn)動(dòng)就不能接受。選擇活塞體32上所帶肋38的數(shù)量，以便在滲透泵20的存放和運(yùn)行過程中提供滲透劑26與利劑24之間合適的密封，同時(shí)保持活塞32與膠囊22內(nèi)表面之間產(chǎn)生的摩擦量處于使利劑24能以需要的速率或速率分布傳遞的水平。
活塞上肋的尺寸和形狀也對(duì)活塞在膠囊內(nèi)的運(yùn)動(dòng)方式以及活塞提供的密封量起作用。當(dāng)活塞芯部60的直徑增加時(shí)，肋38之間的深谷40或者面積減小。當(dāng)谷40縮短時(shí)，在將活塞30插入膠囊的過程中用于截留空氣的空間便減小。因?yàn)榭諝馐强蓧嚎s的，故膠囊內(nèi)的空氣必須在利劑可以開始從膠囊傳遞之前被壓縮。因此，在活塞的肋之間截留的空氣越少，啟動(dòng)時(shí)間就越短。
本發(fā)明活塞30的肋之間谷40的縮短也會(huì)降低活塞30的彈性和線性可壓縮性。可壓縮性地降低會(huì)減少傳遞利劑的啟動(dòng)時(shí)間。
在需要提供具有涂覆活塞的滲透泵之處，活塞的肋之間谷的縮短也使活塞更易于涂覆?；钊耐扛部赡馨ǖ幌抻谕ㄟ^已知的液體浸沒和噴涂處理進(jìn)行的涂覆。當(dāng)活塞上包含的肋之間形成的谷深度增大時(shí)，不完全或不均勻涂覆的可能性也會(huì)增加。特別是當(dāng)肋之間形成的谷深度增大時(shí)，谷的側(cè)面和底部由于相鄰肋的遮蔽和阻斷而未被涂覆的可能性也增加。另外，當(dāng)肋之間形成的谷深度增大時(shí)，在涂覆過程中氣泡截留其中的可能性也增加。因此，在需要之處，縮短本發(fā)明活塞上包含的肋之間形成的谷使得為活塞提供均勻涂層的工作更容易。
本發(fā)明中的活塞設(shè)計(jì)為使利劑和/或滲透劑的有效載荷達(dá)到最大值。這意味著本發(fā)明的活塞尺寸減小，以使有更多的利劑和/或滲透劑容量，而不增大膠囊的尺寸。本發(fā)明的活塞尺寸減小，其長(zhǎng)度與總寬度的比率大約為1.1∶1，而不增加通過活塞的泄漏或者改變利劑的零級(jí)傳遞。另外，為了減少活塞的肋周圍截留空氣的可能性，本發(fā)明活塞的肋也減小了尺寸。特別是本發(fā)明的活塞具有與總直徑比率大約為0.9∶1的芯部直徑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，活塞具有6.00毫米(0.237英寸)的長(zhǎng)度和5.50毫米(0.217英寸)的總直徑，長(zhǎng)度與總直徑的比率為1.1∶1。該實(shí)施例中的活塞也具有4.90毫米(0.193英寸)的芯部直徑，芯部直徑與總直徑的比率為0.89∶1。
活塞體32最好用一種不滲透的彈性和惰性材料制成。通常，適合于活塞體32的材料是彈性體材料，包括參考膠囊22材料如上所列的無反應(yīng)聚合物，以及一般的彈性體，如聚氨酯和聚酰胺、氯化橡膠、氟化橡膠(例如，Viton)、苯乙烯-丁二烯橡膠和氯丁二烯橡膠。
活塞體32最好注塑模制。但是，活塞體32可以通過各種不同的加工成形。例如，活塞體32還可以通過擠壓、反應(yīng)注塑模制、旋轉(zhuǎn)模制、熱成形、壓模和其它已知的方法制作。
最好活塞體32基本不能被液體滲透，使得滲透劑和通過半滲透體28滲透的液體不會(huì)通過活塞體32擴(kuò)散并影響位于活塞30與滲透劑26相對(duì)一側(cè)的利劑24，并且使得利劑不會(huì)通過活塞體32擴(kuò)散并影響滲透劑26的性能。
盡管本發(fā)明已經(jīng)結(jié)合其優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)描述，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯而易見，可以在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下，對(duì)本發(fā)明作出各種改變和采用等效器件。
權(quán)利要求
1.一種滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)，包括膠囊，所述膠囊具有用于容納利劑的內(nèi)部，所述內(nèi)部具有內(nèi)表面；位于所述內(nèi)部的滲透劑；與所述膠囊液體連通用于使液體能通過所述半滲透體滲透到所述滲透劑的半滲透體；和位于所述膠囊的所述內(nèi)部的活塞，所述活塞具有與總直徑的比率約為1.1∶1的長(zhǎng)度和與總直徑的比率約為0.9∶1的芯部直徑，可以相對(duì)于所述膠囊的所述內(nèi)表面移動(dòng)，并且與所述膠囊的所述內(nèi)表面形成分開所述滲透劑和利劑的活動(dòng)密封；所述滲透劑位于所述活塞與所述半滲透體之間，所述滲透劑用于通過所述半滲透體從周圍環(huán)境吸收流體，以使所述活塞移動(dòng)并且再使利劑從所述膠囊傳遞。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)，其中所述活塞包括一個(gè)或多個(gè)用于與所述內(nèi)表面形成所述密封的肋。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)，其中所述膠囊包括圓柱形管。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)，其中所述圓柱形管包括開口，而所述半滲透體包括半滲透塞，所述半滲透塞位于所述開口內(nèi)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)，其中所述滲透劑包括藥片。
6.一種滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)，包括活塞，所述活塞具有與總直徑的比率約為1.1∶1的長(zhǎng)度和與總直徑的比率約為0.9∶1的芯部直徑；滲透劑；和具有容納所述活塞和所述滲透劑的內(nèi)部的外殼，所述活塞可以相對(duì)于所述外殼移動(dòng)，而所述外殼具有與所述滲透劑液體連通用于使液體能通過所述半滲透體滲透到所述滲透劑的半滲透體，所述滲透劑用于從周圍環(huán)境吸收流體并使所述活塞移動(dòng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)，其中所述外殼的所述內(nèi)部包括內(nèi)表面，所述活塞緊靠所述內(nèi)表面。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)，其中所述半滲透體位于所述外殼的所述內(nèi)部?jī)?nèi)。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)，其中所述外殼不能被流體滲透。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)，其中所述滲透劑位于所述半滲透體和所述活塞之間。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)，還包括位于所述外殼的所述內(nèi)部的利劑，當(dāng)所述活塞移動(dòng)時(shí)，所述利劑從所述外殼傳遞。
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)，其中所述活塞不能被流體滲透。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)，其中所述活塞包括至少一個(gè)用于與所述外殼形成活動(dòng)密封的肋。
14.根據(jù)權(quán)利要求6所述的滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)，還包括位于所述外殼的所述內(nèi)部的利劑，所述活塞形成分開所述滲透劑與所述利劑的活動(dòng)密封。
15.一種滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)，包括具有管形內(nèi)部的膠囊，所述管形內(nèi)部具有內(nèi)表面；至少部分位于所述管形內(nèi)部的半滲透體；位于所述半滲透體和所述活塞之間的滲透劑；位于所述管形內(nèi)部的利劑；和位于所述管形內(nèi)部的活塞，所述活塞具有與總直徑的比率約為1.1∶1的長(zhǎng)度和與總直徑的比率約為0.9∶1的芯部直徑，所述活塞分開所述利劑與所述滲透劑，并可以相對(duì)于所述管形內(nèi)部的所述內(nèi)表面和相對(duì)于所述半滲透體移動(dòng)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的滲透?jìng)鬟f系統(tǒng)，其中所述活塞包括至少一個(gè)肋。
全文摘要
一種具有最低順應(yīng)性和高容積效率且位于膠囊內(nèi)的活塞的滲透泵。該膠囊具有內(nèi)表面、利劑和滲透劑。該活塞可以相對(duì)于膠囊的內(nèi)表面移動(dòng)，并且與膠囊的內(nèi)表面形成活動(dòng)密封。該活動(dòng)密封分開滲透劑和利劑?；钊哂信c總直徑的比率約為1.1∶1的長(zhǎng)度和與總直徑的比率約為0.9∶1的芯部直徑。該活塞能夠承受較大的利劑和/或滲透劑有效載荷，而不增大膠囊尺寸。滲透劑通過半滲透體從周圍環(huán)境吸收液體，使活塞移動(dòng)并且再使利劑從膠囊傳遞。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1671439SQ03818515
公開日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2003年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月26日
發(fā)明者斯科特·D·勞滕巴赫 申請(qǐng)人:阿爾薩公司