專利名稱：醚取代的咪唑并吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在1-位上具有醚或硫醚取代基的咪唑并吡啶化合物，并且該化合物可包含其它的官能團。本發(fā)明還提供了包含這些化合物的藥物組合物和通過施用這些化合物誘導細胞因子生物合成的方法。
背景技術(shù)：
關(guān)于1H-咪唑并[4，5-c]喹啉環(huán)系的首篇可靠報道是由Backman等人在J.Org.Chem.15，1278-1284(1950)中描述可以用作抗瘧疾劑的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。隨后報道了多種取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，由Jain等人，J.Med.Chem.11，pp87-92(1968)，合成了可以作為抗驚厥藥和心血管藥的化合物1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。此外，Baranov等人在Chem.Abs.85，94362(1976)中報道了幾種2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉，Berenyi等人在J.Heterocyclic Chem.18，1537-1540(1981)中報道了某些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
后來發(fā)現(xiàn)某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒劑、支氣管擴張劑和免疫調(diào)節(jié)劑。這些物質(zhì)尤其在美國專利US 4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986；5268,376；5,346,905和5,389,640進行了描述，所有這些文獻都引入本文以供參考。
在美國專利US 5,446,153；5,494,916；5,644,063；6,525,064；6,545,O16和5,645,017中描述了用作免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的取代的1H-咪唑并吡啶-4-胺化合物。但這些專利中描述的化合物沒有在1-位的醚取代。在美國專利US6,331,539；6,451,810和6,541,485中描述了某些在1-位具有酰胺、磺酰胺和脲官能基的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
盡管近期發(fā)現(xiàn)了這些可用作免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的化合物，但是對借助誘導細胞因子生物合成或其它機理而具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答能力的化合物的需求一直是存在的。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了在1-位具有醚取代基的咪唑并吡啶化合物。這些化合物具有通式(Ia) 其中X、W和各種R變量如本文所定義。在其它方面，本發(fā)明提供了包含這些化合物的藥物組合物和使用這些化合物獲得治療效果的方法。這類效果包括誘導細胞因子生物合成、誘導干擾素生物合成、治療病毒性疾病和治療腫瘤性疾病。在其它方面，本發(fā)明還提供了制備這些化合物和在它們的合成中使用的中間體化合物的方法。
本發(fā)明的許多化合物在化合物的1-位具有醚鍵。化合物可包括出現(xiàn)在起始醚鍵后的其它取代基，如芳基、雜芳基、雜環(huán)基、酰氨基、亞磺酰氨基、脲等。本發(fā)明提供的另外一組化合物在1-位包含硫醚鍵；這些硫醚化合物也可在起始硫醚鍵后具有其它取代基，包括烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。
發(fā)明詳述本文公開了幾類醚和硫醚取代的咪唑并吡啶化合物。盡管每種化合物在其1-位具有不同類型的取代，但在咪唑并吡啶核的其它位置上的多數(shù)取代基可獨立選自相同的基團。因此，使用下面的體系描述本發(fā)明的一些實施方案不同類的化合物各自用式Ia的不同通用結(jié)構(gòu)如Ib、I-1、I-2等來描述。這些化合物對應(yīng)的不同R1取代基類似地標記為R1-1、R1-2等。每類化合物的具有相同定義的其它取代基具有共同的名稱如X、Y、Z、R2、R3、R4、R5等。如果相同的變量在特定的取代基或化合物中出現(xiàn)兩次，如在“-N(R5)2”中，則該變量的每種情況可獨立地選自該變量的允許值。
在一個方面，本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽用式Ia表示 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；Y為-O-或-S(O)0-2-；-W-R1選自-O-R1-1-5和-S(O)0-2-R1-6；R1-1-5選自-R6-C(R7)-Z-R8-烷基；-R6-C(R7)-Z-R8-烯基；-R6-C(R7)-Z-R8-芳基；-R6-C(R7)-Z-R8-雜芳基；-R6-C(R7)-Z-R8-雜環(huán)基；-R6-C(R7)-Z-H；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-C(R7)-R10；-R6-N(R9)-SO2-R8-烷基；-R6-N(R9)-SO2-R8-烯基；-R6-N(R9)-SO2-R8-芳基；-R6-N(R9)-SO2-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-SO2-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-SO2-R10；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烷基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烯基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-芳基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-SO2-NH2；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2； -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H；
-烯基；-芳基；-R6-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-R6-雜芳基；和-R6-雜環(huán)基；Z為-N(R5)-、-O-或-S-；Q為鍵、-CO-或-SO2-；A表示必要原子，以提供包含高達3個雜原子的5元或6元雜環(huán)或雜芳環(huán)；R1-6選自；-烷基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烯基；-R6-芳基；-R6-雜芳基；和-R6-雜環(huán)基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-基團斷開；R7為＝O或＝S；R8為鍵、亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-基團斷開；R9為氫、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可與R6的任意碳原子連接在一起形成下式的環(huán)
R10為氫或C1-10烷基；或R9與R10可連接在一起形成選自下列式的環(huán) 和 R11為C1-10烷基；或R9與R11可連接在一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán) R12為直鏈或支鏈的C2-7亞烷基，其中支化不會妨礙環(huán)的形成；和RX、RY和Rz獨立地選自氫和非干擾取代基；其中式Ia的化合物或鹽可誘導一種或多種細胞因子的生物合成。
式Ib的化合物在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽用式Ib表示 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；-W-R1選自-O-R1-1-5和-S(O)0-2-R1-6；R1-1-5選自-R6-C(R7)-Z-R8-烷基；-R6-C(R7)-Z-R8-烯基；
-R6-C(R7)-Z-R8-芳基；-R6-C(R7)-Z-R8-雜芳基；-R6-C(R7)-Z-R8-雜環(huán)基；-R6-C(R7)-Z-H；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-C(R7)-R10；-R6-N(R9)-SO2-R8-烷基；-R6-N(R9)-SO2-R8-烯基；-R6-N(R9)-SO2-R8-芳基；-R6-N(R9)-SO2-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-SO2-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-SO2-R10；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烷基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烯基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-芳基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-SO2-NH2；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H；-烯基；-芳基；-R6-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-R6-雜芳基；和-R6-雜環(huán)基；R1-6選自-烷基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烯基；-R6-芳基；-R6-雜芳基；和-R6-雜環(huán)基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；
-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和被選自以下基團中的一個或多個取代基取代的-烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；Z為-N(R5)-、-O-或-S-；Q為鍵、-CO-或-SO2-；A表示必要原子，以提供包含高達3個雜原子的5元或6元雜環(huán)或雜芳環(huán)；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-基團斷開；R7為＝O或＝S；R8為鍵、亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-基團斷開；R9為氫、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可與R6的任意碳原子連接在一起形成下式的環(huán)
R10為氫或C1-10烷基；或R9與R10可連接在一起形成選自下列式的環(huán) 和 R11為C1-10烷基；或R9與R11可連接在一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán) 和R12為直鏈或支鏈C2-7亞烷基，其中支化不會妨礙環(huán)的形成。
式I-1的化合物一個實施方案包括用式(I-1)表示的一類化合物或其可藥用鹽 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-1選自-R6-C(R7)-Z-R8-烷基；-R6-C(R7)-Z-R8-烯基；
-R6-C(R7)-Z-R8-芳基；-R6-C(R7)-Z-R8-雜芳基；-R6-C(R7)-Z-R8-雜環(huán)基；-R6-C(R7)-Z-H；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-雜環(huán)基；和-R6-N(R9)-C(R7)-R10；Z為-N(R5)-、-O-或-S-；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和被選自以下基團中的一個或多個取代基取代的-烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；
-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-基團斷開；R7為＝O或＝S；R8為鍵、亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-基團斷開；R9為氫、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可與R6的任意碳原子連接在一起形成下式的環(huán) R10為氫或C1-10烷基；或R9與R10可連接在一起形成選自下列式的環(huán) 和R12為直鏈或支鏈C2-7亞烷基，其中支化不會妨礙環(huán)的形成。
式I-2的化合物另一個實施方案包括用式(I-2)表示的一類化合物或其可藥用鹽
其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-2選自-R6-N(R9)-SO2-R8-烷基；-R6-N(R9)-SO2-R8-烯基；-R6-N(R9)-SO2-R8-芳基；-R6-N(R9)-SO2-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-SO2-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-SO2-R10；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烷基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烯基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-芳基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-雜環(huán)基；和-R6-N(R9)-SO2-NH2；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和被選自以下基團中的一個或多個取代基取代的-烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；
-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-基團斷開；R8為鍵、亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-基團斷開；R9為氫、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可與R6的任意碳原子連接在一起形成下式的環(huán) R10為氫或C1-10烷基；或R9與R10可連接在一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán) 和R12為直鏈或支鏈C2-7亞烷基，其中支化不會妨礙環(huán)的形成。
式I-3的化合物另一個實施方案包括用式(I-3)表示的一類化合物或其可藥用鹽
其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-3選自-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2； -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-雜環(huán)基；和-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；
-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和被選自以下基團中的一個或多個取代基取代的-烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；Q為鍵、-C(O)-或-SO2-；A表示必要原子，以提供包含高達3個雜原子的5元或6元雜環(huán)或雜芳環(huán)；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-基團斷開；每個R7為＝O或＝S；R8為鍵、亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-基團斷開；R9為氫、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可與R6的任意碳原子連接在一起形成下式的環(huán)
和R11為C1-10烷基；或R9與R11可連接在一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán) 式I-4的化合物另一個實施方案包括用式(I-4)表示的一類化合物或其可藥用鹽 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-4選自-烯基；-芳基；和-R6-芳基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；
-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和被選自以下基團中的一個或多個取代基取代的-烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；和R6為亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-基團斷開。
式I-5的化合物另一個實施方案包括用式(I-5)表示的一類化合物或其可藥用鹽
其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-5選自-雜芳基；-雜環(huán)基；-R6-雜芳基；和-R6-雜環(huán)基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和被選自以下基團中的一個或多個取代基取代的-烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；
Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；和R6為亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-基團斷開。
式I-6的化合物另一個實施方案包括用式(I-6)表示的硫醚化合物或其可藥用鹽 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-6選自-烷基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烯基；-R6-芳基；-R6-雜芳基；-R6-雜環(huán)基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；
-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和被選自以下基團中的一個或多個取代基取代的-烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；和R6為亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-基團斷開。
中間體化合物本發(fā)明的另一方面包括式II、IV、V、LVIII、LIX-1、LIX-2、LIX-3、LIX-4、LIX-5、LXXVIII、LXXIX、LXXX-4和LXXX-5的中間體化合物。
在一個實施方案中，一類中間體化合物或其可藥用鹽用式II表示
其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-、或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和被選自以下基團中的一個或多個取代基取代的-烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；
-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-原子斷開；和R9為氫、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可與R6的任意碳原子連接在一起形成下式的環(huán) 在另一個實施方案中，一類中間體化合物或其可藥用鹽用式IV表示 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；
R1-6選自-烷基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烯基；-R6-芳基；-R6-雜芳基；-R6-雜環(huán)基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和被選自以下基團中的一個或多個取代基取代的-烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和
-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；和R6為亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-原子斷開。
在另一個實施方案中，一類中間體化合物或其可藥用鹽用式V表示 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-6選自-烷基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烯基；-R6-芳基；-R6-雜芳基；-R6-雜環(huán)基；
R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和被選自以下基團中的一個或多個取代基取代的-烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；和R6為亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-原子斷開。
在另一個實施方案中，一類中間體化合物或其可藥用鹽用式LVIII表示
其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和被選自以下基團中的一個或多個取代基取代的-烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；
-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-原子斷開；和R9為氫、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可與R6的任意碳原子連接在一起形成下式的環(huán) 在另一個實施方案中，一類中間體化合物或其可藥用鹽用式LIX-1、LIX-2和LIX-3表示 其中R1-1，2，3為在LIX-1中的R1-1、在LIX-2中的R1-2和在LIX-3中的R1-3；X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-1選自
-R6-C(R7)-Z-R8-烷基；-R6-C(R7)-Z-R8-烯基；-R6-C(R7)-Z-R8-芳基；-R6-C(R7)-Z-R8-雜芳基；-R6-C(R7)-Z-R8-雜環(huán)基；-R6-C(R7)-Z-H；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-雜環(huán)基；和-R6-N(R9)-C(R7)-R10；R1-2選自-R6-N(R9)-SO2-R8-烷基；-R6-N(R9)-SO2-R8-烯基；-R6-N(R9)-SO2-R8-芳基；-R6-N(R9)-SO2-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-SO2-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-SO2-R10；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烷基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烯基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-芳基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-雜環(huán)基；和-R6-N(R9)-SO2-NH2；R1-3選自-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-雜芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2； -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-雜環(huán)基；和-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和被選自以下基團中的一個或多個取代基取代的-烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；
-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；Z為-N(R5)-、-O-或-S-；Q為鍵、-CO-或-SO2-；A表示必要原子，以提供包含高達3個雜原子的5元或6元雜環(huán)或雜芳環(huán)；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-基團斷開；R7為＝O或＝S；R8為鍵、亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-基團斷開；R9為氫、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可與R6的任意碳原子連接在一起形成下式的環(huán) R10為氫或C1-10烷基；或R9與R10可連接在一起形成選自下列式的環(huán) 和 R11為C1-10烷基；或R9與R11可連接在一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán) 和
R12為直鏈或支鏈的C2-7亞烷基，其中支化不會妨礙環(huán)的形成。
在另一個實施方案中，一類中間體化合物或其可藥用鹽用式LIX-4和LIX-5表示 其中R1-4，5為在LIX-4中的R1-4和在LIX-5中的R1-5。
X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-4選自-烯基；-芳基；和-R6-芳基；R1-5選自-雜芳基；-雜環(huán)基；-R6-雜芳基；和-R6-雜環(huán)基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；
-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和被選自以下基團中的一個或多個取代基取代的-烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；和R6為亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-基團斷開。
在另一個實施方案中，一類中間體化合物或其可藥用鹽用式LXXVIII表示
其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；Y為-O-或-S(O)0-2-；BOC為叔丁氧基羰基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素和硝基；R6為亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-原子斷開；R9為氫、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可與R6的任意碳原子連接在一起形成下式的環(huán) 和T選自硝基和氨基。
在另一個實施方案中，一類中間體化合物或其可藥用鹽用式LXXIX表示
其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；和T選自硝基和氨基。
在另一個實施方案中，一類中間體化合物或其可藥用鹽用式LXXX-4和LXXX-5表示 其中R1-4，5為在LXXX-4中的R1-4和在LXXX-5中的R1-5。
X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；Y為-O-或-S(O)0-2-；
R1-5選自-雜芳基；-雜環(huán)基；-R6-雜芳基；和-R6-雜環(huán)基；R1-4選自-烯基；-芳基；和-R6-芳基；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們可被一個或多個-O-基團斷開；和T選自硝基和氨基。
化合物的制備可根據(jù)反應(yīng)示意圖I制備本發(fā)明的包括式I-6化合物和中間體化合物的一些實施方案，其中R1-6、R2、R3、R4和X如上述所定義，Ph為苯基。
在反應(yīng)示意圖I的步驟(1)中，使用常規(guī)氯化劑氯化式X的2，4-二羥基-3-硝基吡啶，得到式XI的2，4-二氯-3-硝基吡啶。優(yōu)選地，式X的化合物與三氯氧化磷化合并被加熱。已知多種2，4-二羥基-3-硝基吡啶，并可使用已知的合成方法容易地制備其它種類，參見例如Lindstrom等人的美國專利US5446153，該文獻引入本文以供參考。
在反應(yīng)示意圖I的步驟(2)中，使式XI的2，4-二氯-3-硝基吡啶與式HO-X-NH2的胺反應(yīng)，得到式XII的2-氯-3-硝基吡啶?？稍谌野反嬖谙峦ㄟ^將胺加入到式XI的化合物在合適溶劑如N，N-二甲基甲酰胺的溶液中進行反應(yīng)?？缮藤彽玫绞紿O-X-NH2的多種胺；可使用已知的合成方法容易地制備其它種類。
在反應(yīng)示意圖I的步驟(3)中，使式XII的2-氯-3-硝基吡啶與苯酚鈉反應(yīng)，得到式XIII的3-硝基-2-苯氧基吡啶。使苯酚與氫化鈉在合適溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)，形成苯酚鹽。然后使苯酚鹽在高溫下與式XII的化合物反應(yīng)。
在反應(yīng)示意圖I的步驟(4)中，使用常規(guī)氯化劑氯化式XIII的3-硝基-2-苯氧基吡啶，得到式XIV的3-硝基-2-苯氧基吡啶。優(yōu)選地，通過使式XIII的化合物與亞硫酰氯在合適溶劑如二氯甲烷中化合并加熱，以進行反應(yīng)。
在反應(yīng)示意圖I的步驟(5)中，還原式XIV的3-硝基-2-苯氧基吡啶得到式XV的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺。優(yōu)選地，使用常規(guī)多相催化劑如鉑/碳進行還原。可在Parr裝置上在合適溶劑如甲苯或乙腈中方便地進行反應(yīng)。
或者在步驟(5)中，可在甲醇存在下由硼氫化鈉和NiCl2原位產(chǎn)生Ni2B?？蓪⑹絏IV的化合物加入到所得還原劑溶液中，以實現(xiàn)硝基的還原。當式XIV的化合物包含烯基、炔基、亞烯基或亞炔基部分時，可使用Ni2B還原劑而不還原這些部分?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖I的步驟(6)中，使式XV的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺與羧酸或其等價物反應(yīng)，以提供式XVI的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。羧酸的合適等價物包括原酸酯和1，1-二烷氧烷基鏈烷酸酯。選擇羧酸或等價物以便它能在式XVI的化合物中提供所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯能提供R2為氫的化合物，原戊酸三甲酯能提供R2為丁基的化合物?？稍跊]有溶劑下或在惰性溶劑如甲苯中進行反應(yīng)。反應(yīng)在充分加熱下進行以餾出作為反應(yīng)副產(chǎn)物形成的任何醇或水。任選地，可包括催化劑如鹽酸吡啶。
或者，可通過(i)使式XV的二胺與式R2C(O)Cl或R2C(O)Br的?；u反應(yīng)，然后(ii)環(huán)化，從而實施步驟(6)。在(i)部分中，將?；u加入到二胺在合適溶劑如吡啶的溶液中。可在環(huán)境溫度下進行反應(yīng)。在(ii)部分中，在鹽酸吡啶存在下在吡啶中加熱(i)部分的產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖I的步驟(7)中，使式XVI的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶與式R1-6SNa的化合物反應(yīng)，以提供式III的2-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。優(yōu)選地，使式R1-6SH的硫醇與氫化鈉在合適溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)以產(chǎn)生陰離子，然后使其與式XVI的化合物反應(yīng)。
在反應(yīng)示意圖I的步驟(8)中，胺化式III的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，得到為式I-6亞屬的式XVII的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺?？赏ㄟ^使式III的化合物與醋酸銨化合并加熱(140-160℃)進行反應(yīng)。任選地，反應(yīng)可在壓力容器中進行?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
在反應(yīng)示意圖I的步驟(9)中，氧化式XVII的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺得到為式I-6亞屬的式XVIII的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。優(yōu)選地，用3-氯過苯甲酸處理式XVII的化合物在合適溶劑如氯仿或二氯甲烷中的溶液。通過調(diào)整反應(yīng)中使用的3-氯過苯甲酸的量控制氧化程度；即使用近似1當量能得到亞砜，而使用2當量能得到砜?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
或者，可顛倒反應(yīng)示意圖I的步驟(8)和(9)，如步驟(10)和(11)所示。在反應(yīng)示意圖I的步驟(10)中，如步驟(9)中一樣氧化式III的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，得到式XLIII的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。優(yōu)選地，在低溫下如約0℃進行氧化反應(yīng)。可使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
在反應(yīng)示意圖I的步驟(11)中，如步驟(8)中一樣胺化式XLIII的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，得到為式I-6亞屬的式XVIII的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
反應(yīng)示意

圖1
可根據(jù)反應(yīng)示意圖II制備本發(fā)明的包括式I-1、I-2、I-3的化合物和中間體化合物的一些實施方案，其中R1-1，2，3(R1-1、R1-2和R1-3)、R2、R3、R4、R6、R9和X如上面所定義，BOC為叔丁氧基羰基。
在反應(yīng)示意圖II的步驟(1)中，用叔丁氧基羰基保護式XIX的氨基醇的氨基，得到式XX的化合物。在堿如氫氧化鈉存在下用二碳酸-二-叔丁酯處理氨基醇在四氫呋喃中的溶液?？稍谏虡I(yè)上得到式XIX的多種氨基醇；可使用已知的合成方法制備其它種類。
在反應(yīng)示意圖II的步驟(2)中，受保護的式XX的氨基醇被轉(zhuǎn)化為式XXI的甲磺酸酯。在堿如三乙胺存在下用甲磺酰氯處理式XX的化合物在合適溶劑如二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)可在低溫(0℃)下進行。
在反應(yīng)示意圖II的步驟(3a)中，式XXI的甲磺酸酯被轉(zhuǎn)化為式XXII的疊氮化物。將疊氮化鈉加入到式XXI的化合物在合適溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。反應(yīng)可在高溫(80-100℃)下進行。
在反應(yīng)示意圖II的步驟(3b)中，用式Hal-R9的鹵化物烷基化式XXII的化合物，得到式XXIII的化合物。在R9為氫的化合物中，這個步驟被省略。使式XXII的化合物與氫化鈉在合適溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，形成陰離子然后與鹵化物化合。反應(yīng)可在環(huán)境溫度下進行。
在反應(yīng)示意圖II的步驟(4)中，還原式XXIII的疊氮化物得到式XXIV的胺。優(yōu)選地，使用常規(guī)多相氫化催化劑如鈀/碳進行還原。可在Parr裝置上在合適溶劑如甲苯中方便地進行反應(yīng)。
在反應(yīng)示意圖II的步驟(5)中，使式XI的2，4-二氯-3-硝基吡啶(見反應(yīng)示意圖I)與式XXIV的胺反應(yīng)得到式XXV的2-氯-3-硝基吡啶?？赏ㄟ^在堿如三乙胺存在下將式XXIV的胺加入到式XI的化合物在合適溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中進行反應(yīng)。
在反應(yīng)示意圖II的步驟(6)中，使式XXV的2-氯-3-硝基吡啶與苯酚鈉反應(yīng)得到式XXVI的3-硝基-2-苯氧基吡啶。使苯酚與氫化鈉在合適溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)形成苯酚鹽。然后使苯酚鹽與式XXV的化合物在高溫下反應(yīng)。
在反應(yīng)示意圖II的步驟(7)中，還原式XXVI的3-硝基-2-苯氧基吡啶得到式XXVII的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺。優(yōu)選地，使用常規(guī)多相催化劑如鉑/碳進行還原。可在Parr裝置上在合適溶劑如甲苯、2-丙醇、乙醇和它們的混合物中方便地進行反應(yīng)。
或者在步驟(7)中，可在甲醇存在下由硼氫化鈉和NiCl2原位產(chǎn)生Ni2B?？蓪⑹絏XVI的化合物加入到得到的還原劑溶液中實現(xiàn)硝基的還原。當式XXVI的化合物包含烯基、炔基、亞烯基或亞炔基單元時，可使用Ni2B還原劑而不還原這些單元?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖II的步驟(8)中，使式XXVII的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺與羧酸或其等價物反應(yīng)得到式XXVIII的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。羧酸的合適等價物包括原酸酯和1，1-二烷氧烷基鏈烷酸酯。選擇羧酸或等價物以便它能在式XXVIII的化合物中提供所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯能提供R2為氫的化合物，原戊酸三甲酯能提供R2為丁基的化合物?？稍跊]有溶劑下或在惰性溶劑如甲苯中進行反應(yīng)。反應(yīng)在充分加熱下進行以餾出作為反應(yīng)副產(chǎn)物形成的任何醇或水。任選地，可包括催化劑如鹽酸吡啶。
或者，可通過(i)使式XXVII的二胺與式R2C(O)Cl或R2C(O)Br的?；u反應(yīng)然后(ii)環(huán)化進行步驟(8)。在(i)部分中，將?；u加入到二胺在合適溶劑如吡啶的溶液中?？稍诃h(huán)境溫度下進行反應(yīng)。在(ii)部分中，在鹽酸吡啶存在下在吡啶中加熱(i)的產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖II的步驟(9)中，胺化式XXVIII的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到式VI的(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)乙酰胺。可通過使式XXVIII的化合物與醋酸銨化合并加熱(140-160℃)進行反應(yīng)。任選地，反應(yīng)可在壓力容器中進行。
在反應(yīng)示意圖II的步驟(10)中，在酸性條件下水解式VI的(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)乙酰胺得到式II的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。優(yōu)選地，在高溫下用鹽酸/乙醇處理式VI的化合物。
在反應(yīng)示意圖II的步驟(11)中，使用常規(guī)方法將式II的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺轉(zhuǎn)化為式I-2的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。例如，可通過使式II的化合物與式RaS(O2)Cl的磺酰氯反應(yīng)制備式I-2的磺酰胺，其中Ra為R8-烷基、R8-烯基、R8-芳基、R8-雜芳基或R8-雜環(huán)基?？赏ㄟ^在環(huán)境溫度下將磺酰氯加入到式II的化合物在合適溶劑如氯仿的溶液中進行反應(yīng)?？赏ㄟ^使式II的化合物與磺酰氯反應(yīng)原位產(chǎn)生氨磺酰氯然后使氨磺酰氯與式HNR5R8的胺反應(yīng)制備式I-2的磺酰胺?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
可使用常規(guī)方法由式II的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺制備式I-1的酰胺。例如，可使式II的化合物與式RaC(O)Cl的?；确磻?yīng)?？赏ㄟ^任選地在堿如三乙胺存在下在環(huán)境溫度下將?；燃尤氲绞絀I的化合物在合適溶劑如氯仿的溶液中進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
可使用常規(guī)方法由式II的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺制備式I-3的脲和硫脲。例如，可使式II的化合物與式RaN＝C＝O的異氰酸酯反應(yīng)?？赏ㄟ^任選地在堿如三乙胺存在下在環(huán)境溫度下將異氰酸酯加入到式II的化合物在合適溶劑如氯仿的溶液中進行反應(yīng)?；蛘?，可使式II的化合物與式RaN＝C＝S的硫代異氰酸酯、式RaS(O2)N＝C＝O的異氰酸磺酰酯或式RaNC(O)Cl的氨基甲酰氯反應(yīng)。可使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
反應(yīng)示意圖II
可根據(jù)反應(yīng)示意圖III制備包括本發(fā)明一些實施方案的式I-4、I-5的化合物和中間體化合物，其中R1-4，5(R1-4和R1-5)、R2、R3、R4、X和Ph如上面所定義。
在反應(yīng)示意圖III的步驟(1)中，使式XI的2，4-二氯-3-硝基吡啶與式R1-4-O-X-NH2或R1-5-O-X-NH2的胺反應(yīng)得到式XXIX-4或XXIX-5的2-氯-3-硝基吡啶?？赏ㄟ^在三乙胺存在下將胺加入到式XI的化合物在合適溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離反應(yīng)產(chǎn)物?？稍谏虡I(yè)上得到式R1-4-O-X-NH2或R1-5-O-X-NH2的多種胺；可使用已知的合成方法容易地制備其它種類。例如，可通過使2-(羥基)乙基氨基甲酸叔丁酯與芐基溴在氫氧化鈉和氯化芐基三甲基銨存在下反應(yīng)，然后將得到的2-(芐氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯在鹽酸、乙醇和水存在下轉(zhuǎn)化為鹽酸芐氧基乙胺。
在其它例子中，可通過使2-(羥基)乙基氨基甲酸叔丁酯與3-溴丙炔在上述相轉(zhuǎn)移條件下反應(yīng)制備2-(3-吡啶-3-基-丙氧基)乙胺和2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙胺?？稍诘饣~(I)和堿如三乙胺存在下，利用由鈀催化劑如二氯雙(三苯膦)鈀(II)產(chǎn)生的鈀配合物使得到的2-(丙-2-炔氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯與雜芳基溴如3-溴吡啶和2-溴噻唑偶合?？稍诤线m溶劑如乙腈中方便地進行反應(yīng)并可在高溫下加熱?？稍诔Ｒ?guī)多相催化劑如10％鈀/碳存在下氫化由偶合反應(yīng)得到的產(chǎn)物。在Parr容器中在溶劑如甲醇中方便地進行氫化反應(yīng)。最后，可在上述條件下對得到的2-(雜芳基丙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯去保護得到2-(雜芳基丙氧基)乙胺。
在反應(yīng)示意圖III的步驟(2)中，使式XXIX-4或XXIX-5的2-氯-3-硝基吡啶與苯酚鈉反應(yīng)得到式XXX-4或XXX-5的3-硝基-2-苯氧基吡啶。使苯酚在合適溶劑如二甘醇二甲醚(雙(2-甲氧基乙基)醚)中與氫化鈉反應(yīng)形成苯酚鹽。然后使苯酚鹽在高溫下與式XXIX-4或XXIX-5的化合物反應(yīng)。使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖III的步驟(3)中，還原式XXX-4或XXX-5的3-硝基-2-苯氧基吡啶得到式XXXI-4或XXXI-5的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺。優(yōu)選地，使用常規(guī)多相催化劑如鉑/碳進行還原?？稍赑arr裝置上在合適溶劑如甲苯中方便地進行反應(yīng)。
或者在步驟(3)中，可在甲醇存在下由硼氫化鈉和NiCl2原位產(chǎn)生Ni2B?？蓪⑹絏XX-4或XXX-5的化合物加入到得到的還原劑溶液中實現(xiàn)硝基的還原。當式XXX-4或XXX-5的化合物包含烯基、炔基、亞烯基或亞炔基單元時，可使用Ni2B還原劑而不還原這些單元。可使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖III的步驟(4)中，使式XXXI-4或XXXI-5的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺與羧酸或其等價物反應(yīng)得到式XXXII-4或XXXII-5的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。羧酸的合適等價物包括原酸酯、1，1-二烷氧烷基鏈烷酸酯、相應(yīng)的酰基鹵素和它們的混合物。選擇羧酸或等價物以便它能在式XXXII-4或XXXII-5的化合物中提供所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯能提供R2為氫的化合物，原戊酸三甲酯能提供R2為丁基的化合物?？稍跊]有溶劑下或在惰性溶劑如甲苯中進行反應(yīng)。反應(yīng)在充分加熱下進行以餾出作為反應(yīng)副產(chǎn)物形成的任何醇或水。任選地，可包括催化劑如鹽酸吡啶。
或者，可通過(i)使式XXXI-4或XXXI-5的二胺與式R2C(O)Cl或R2C(O)Br的酰基鹵反應(yīng)然后(ii)環(huán)化進行步驟(4)。在(i)部分中，將?；u加入到二胺在合適溶劑如吡啶的溶液中?？稍诃h(huán)境溫度下進行反應(yīng)。在(ii)部分中，在鹽酸吡啶存在下在吡啶中加熱(i)的產(chǎn)物?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖III的步驟(5)中，胺化式XXXII-4或XXXII-5的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到式I-4或I-5的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺?？赏ㄟ^使式XXXII-4或XXXII-5的化合物與醋酸銨化合并加熱(140-160℃)進行反應(yīng)。任選地，反應(yīng)可在壓力容器中進行?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
在反應(yīng)示意圖III中，當R1-4，5為R1-4時，步驟(1)至(5)的產(chǎn)物分別具有式XXIX-4、XXX-4、XXXI-4、XXXII-4和I-4。同樣，當R1-4，5為R1-5時，步驟(1)至(5)的產(chǎn)物具有式XXIX-5、XXX-5、XXXI-5、XXXII-5和I-5。
可根據(jù)反應(yīng)示意圖IV制備包括本發(fā)明一些實施方案的式I-1的化合物和中間體化合物，其中R1-4、R2、R3、R4、X和Ph如上面所定義，Ac為乙?；?br> 在反應(yīng)示意圖IV的步驟(1)中，酯化式XIII的3-硝基-2-苯氧基吡啶得到式XXXIII的乙酸3-硝基-2-苯氧基吡啶。優(yōu)選地，使用乙酸酐在合適溶劑如無水二氯甲烷和吡啶中進行酯化。可使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖IV的步驟(2)中，還原式XXXIII的乙酸3-硝基-2-苯氧基吡啶得到式XXXIV的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺。優(yōu)選地，使用常規(guī)多相催化劑如鉑/碳進行還原?？稍赑arr裝置上在合適溶劑如甲苯中方便地進行反應(yīng)。
或者在步驟(2)中，可在甲醇存在下由硼氫化鈉和NiCl2原位產(chǎn)生Ni2B?？蓪⑹絏XXIII的化合物加入到得到的還原劑溶液中實現(xiàn)硝基的還原。當式XXXIII的化合物包含烯基、炔基、亞烯基或亞炔基部分時，可使用Ni2B還原劑而不還原這些部分?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖IV的步驟(3)中，使式XXXIV的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺與羧酸或其等價物反應(yīng)得到式XXXV的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。羧酸的合適等價物包括原酸酯、1，1-二烷氧烷基鏈烷酸酯、相應(yīng)的?；u素和它們的混合物。選擇羧酸或等價物以便它能在式XXXV的化合物中提供所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯能提供R2為氫的化合物，原戊酸三甲酯能提供R2為丁基的化合物?？稍跊]有溶劑下或在惰性溶劑如甲苯中進行反應(yīng)。反應(yīng)在充分加熱下進行以餾出作為反應(yīng)副產(chǎn)物形成的任何醇或水。任選地，可包括催化劑如鹽酸吡啶。
或者，可通過(i)使式XXXIV的二胺與式R2C(O)Cl或R2C(O)Br的?；u反應(yīng)然后(ii)環(huán)化進行步驟(3)。在(i)部分中，將酰基鹵加入到二胺在合適溶劑如吡啶的溶液中。可在環(huán)境溫度下進行反應(yīng)。在(ii)部分中，在鹽酸吡啶存在下在吡啶中加熱(i)的產(chǎn)物?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖IV的步驟(4)中，水解式XXXV的乙酸4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到式XXXVI的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶醇。優(yōu)選在高溫下在碳酸鉀存在下于甲醇中進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖IV的步驟(5)中，使式XXXVI的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶醇與式鹵代-R1-4的化合物反應(yīng)得到式XXXII-4的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶?？赏ㄟ^首先使式XXXVI的醇與氫化鈉在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)形成相應(yīng)的陰離子然后使陰離子與式鹵代-R1-4的化合物反應(yīng)進行該反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖IV的步驟(6)中，胺化式XXXII-4的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到式I-4的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可通過使式XXXII-4的化合物與醋酸銨化合并加熱(140-160℃)進行反應(yīng)。任選地，反應(yīng)可在壓力容器中進行?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
反應(yīng)示意圖IV 可根據(jù)反應(yīng)示意圖V制備包括本發(fā)明一些實施方案的式XXXIX的化合物和中間體化合物，其中R2、R3、R4、X和Ph如上面所定義，R13為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。
在反應(yīng)示意圖V的步驟(1)中，還原為式XXXII-4或XXXII-5亞屬的式XXXVII的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的炔鍵形成同為式XXXII-4或XXXII-5亞屬的式XXXVIII的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。優(yōu)選地，使用常規(guī)多相催化劑如氧化鉑、鉑/碳或鈀/碳進行還原?？稍赑arr裝置上在合適溶劑如甲醇中方便地進行反應(yīng)。可使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖V的步驟(2)中，胺化式XXXVIII的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到為式I-4或I-5亞屬的式XXXIX的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可通過使式XXXVIII的化合物與醋酸銨化合并加熱(140-160℃)進行反應(yīng)。任選地，反應(yīng)可在壓力容器中進行?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
反應(yīng)示意圖V 可根據(jù)反應(yīng)示意圖VI制備包括本發(fā)明一些實施方案的式I-4的化合物和中間體化合物，其中R1-4、R2、R3、R4、X和Ph如上面所定義。
在反應(yīng)示意圖VI的步驟(1)中，還原按反應(yīng)示意圖III所述制備的式XXIX-4的2-氯-3硝基吡啶得到式XL的2-氯代吡啶-3，4-二胺。優(yōu)選地，使用常規(guī)多相催化劑如鉑/碳或鈀/碳進行還原?？稍赑arr裝置上在合適溶劑如甲苯中方便地進行反應(yīng)。
或者在步驟(1)中，可在甲醇存在下由硼氫化鈉和NiCl2原位產(chǎn)生Ni2B?？蓪⑹絏XIX-4的化合物加入到得到的還原劑溶液中實現(xiàn)硝基的還原。當式XXIX-4的化合物包含烯基、炔基、亞烯基或亞炔基部分時，可使用Ni2B還原劑而不還原這些部分?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖VI的步驟(2)中，使式XL的2-氯代吡啶-3，4-二胺與羧酸或其等價物反應(yīng)得到式XLII的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。羧酸的合適等價物包括原酸酯、1，1-二烷氧烷基鏈烷酸酯、相應(yīng)的酰基鹵素和它們的混合物。選擇羧酸或等價物以便它能在式XLII的化合物中提供所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯能提供R2為氫的化合物，原戊酸三甲酯能提供R2為丁基的化合物?？稍跊]有溶劑下或在惰性溶劑如甲苯中進行反應(yīng)。反應(yīng)在充分加熱下進行以餾出作為反應(yīng)副產(chǎn)物形成的任何醇或水。任選地，可包括催化劑如鹽酸吡啶。
或者，可通過(2a)使式XL的二胺與式R2C(O)Cl或R2C(O)Br的?；u反應(yīng)然后(2b)環(huán)化進行步驟(2)。例如，在(2a)部分中，將酰基鹵加入到式XL的二胺在惰性溶劑如二氯甲烷或乙腈中的溶液中。反應(yīng)可在環(huán)境溫度下進行。任選地，包括叔胺如三乙胺。在(2b)部分中，在三乙胺存在下在合適溶劑如乙醇中回流加熱(2a)部分的產(chǎn)物即式XLI的化合物?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖VI的步驟(3)中，使式XLII的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶與苯酚鈉反應(yīng)得到式XXXII-4的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。使苯酚在合適溶劑如二甘醇二甲醚(雙(2-甲氧基乙基)醚)中與氫化鈉反應(yīng)形成苯酚鹽。然后使苯酚鹽在高溫下與式XLII的化合物反應(yīng)。使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖VI的步驟(4)中，胺化式XXXII-4的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到式I-4的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺?？赏ㄟ^使式XXXII-4的化合物與醋酸銨化合并加熱(140-160℃)進行反應(yīng)。任選地，反應(yīng)可在壓力容器中進行?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
反應(yīng)示意圖VI 可根據(jù)反應(yīng)示意圖VII制備本發(fā)明的包括式XLV-1、XLV-2、XLV-3、XLVI-1、XLVI-2、XLVI-3的化合物和中間體化合物的一些實施方案，其中R1-1，2，3(R1-1，R1-2，R1-3)、R2、R6、R9和X如上面所定義，R4a為-Br-或-NO2-，R4b為C2-10炔基和C1-10烷基。
在反應(yīng)示意圖VII的步驟(1)中，溴化或硝化式VIa的(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)乙酰胺得到式VLIV的(7-取代的)-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)乙酰胺?？赏ㄟ^在環(huán)境溫度下用溴和醋酸鉀在乙酸溶液中處理式VIa的乙酰胺進行溴化反應(yīng)?？赏ㄟ^在過量乙酸存在下用1當量硝酸處理式VIa的乙酰胺并加熱反應(yīng)任選回流地進行直接硝化反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖VII的步驟(2)中，在酸性條件下水解式VLIV的(7-取代的)-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)乙酰胺得到為式II化合物亞屬的式IIa的(7-取代的)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。優(yōu)選地，在高溫如回流下用鹽酸/乙醇處理式VLIV的化合物?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖VII的步驟(3)中，使用常規(guī)方法將式IIa的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺轉(zhuǎn)化為式XLV-1、XLV-2或XLV-3的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。式XLV-1、XLV-2和XLV-3分別是式I-1、I-2和I-3的亞屬。例如，可通過使式IIa的化合物與式RaS(O2)Cl的磺酰氯反應(yīng)制備式XLV-2的磺酰胺，其中Ra為R8-烷基、R8-烯基、R8-芳基、R8-雜芳基或R8-雜環(huán)基。可通過在環(huán)境溫度下將磺酰氯加入到式IIa的化合物在合適溶劑如氯仿的溶液中進行反應(yīng)。可通過使式IIa的化合物與磺酰氯反應(yīng)原位產(chǎn)生氨磺酰氯然后使氨磺酰氯與式HNR5R8的胺反應(yīng)制備式XLV-2的磺酰胺?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
可使用常規(guī)方法由式IIa的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺制備式XLV-1的酰胺。例如，可使式IIa的化合物與式RaC(O)Cl的酰基氯反應(yīng)，其中Ra為R8-烷基、R8-烯基、R8-芳基、R8-雜芳基或R8-雜環(huán)基。可通過任選地在堿如三乙胺存在下在環(huán)境溫度下將?；燃尤氲绞絀Ia的化合物在合適溶劑如氯仿的溶液中進行反應(yīng)。可使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
可使用常規(guī)方法由式IIa的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺制備式XLV-3的脲和硫脲。例如，可使式IIa的化合物與式RaN＝C＝O的異氰酸酯反應(yīng)，其中Ra為R8-烷基、R8-烯基、R8-芳基、R8-雜芳基或R8-雜環(huán)基?？赏ㄟ^任選地在堿如三乙胺存在下在環(huán)境溫度下將異氰酸酯加入到式IIa的化合物在合適溶劑如氯仿的溶液中進行反應(yīng)?；蛘?，可使式IIa的化合物與式RaN＝C＝S的硫代異氰酸酯、式RaS(O2)N＝C＝O的異氰酸磺酰酯或式RaNC(O)Cl的氨基甲酰氯反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
在反應(yīng)示意圖VII的步驟(4)中，式XLV-1、XLV-2或XLV-3的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺方便地利用鈀配合物與C2-10炔進行偶合反應(yīng)得到分別為式I-1、I-2和I-3亞屬的式XLVI-1、XLVI-2或XLVI-3的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。在鈀催化劑如二氯雙(三苯膦)鈀(II)、碘化銅(I)和堿如三乙胺存在下將炔加入到式XLV-1、XLV-2或XLV-3的化合物在合適溶劑如乙腈的溶液中?？稍诟邷叵录訜岱磻?yīng)。當R4b為C2-10炔基時，可利用如反應(yīng)示意圖V步驟(1)中所述還原將R4b轉(zhuǎn)化為C2-10烷基?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
反應(yīng)示意圖VII 可根據(jù)反應(yīng)示意圖VIII制備本發(fā)明的包括式XVIII的化合物和中間體化合物的一些實施方案，其中R1-6、R2、R3、R4和X如上面所定義。
在反應(yīng)示意圖VIII的步驟(1)中，使式XII的2-氯-3-硝基吡啶與堿金屬疊氮化物反應(yīng)得到式XLVII的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶。可任選地在氯化銨存在下通過使式XII的化合物與堿金屬疊氮化物如疊氮化鈉在合適溶劑如無水N，N-二甲基甲酰胺中化合并加熱至約50-100℃進行反應(yīng)?；蛘撸扇芜x地在加熱如回流下通過在氯化鈰III優(yōu)選氯化鈰III七水合物存在下使式XII的化合物與堿金屬疊氮化物如疊氮化鈉在合適溶劑如90/10乙腈/H2O中化合進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖VIII的步驟(2)中，使用常規(guī)氯化劑氯化式XLVII的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶得到式XLVIII的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶。優(yōu)選地，通過使式XLVII的化合物與亞硫酰氯在合適溶劑如二氯甲烷中化合并加熱進行反應(yīng)。
在反應(yīng)示意圖VIII的步驟(3)中，還原式XLVIII的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶得到式XLIX的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺。優(yōu)選地，使用常規(guī)多相催化劑如鉑/碳進行還原。可在Parr裝置上在合適溶劑如甲苯中方便地進行反應(yīng)。
或者在步驟(3)中，可在甲醇存在下由硼氫化鈉和NiCl2原位產(chǎn)生Ni2B?？蓪⑹絏LVIII的化合物加入到得到的還原劑溶液中實現(xiàn)硝基的還原。當式XLVIII的化合物包含烯基、炔基、亞烯基或亞炔基單元時，可使用Ni2B還原劑而不還原這些單元?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖VIII的步驟(4)中，使式XLIX的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺與羧酸或其等價物反應(yīng)得到式L的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。羧酸的合適等價物包括原酸酯和1，1-二烷氧烷基鏈烷酸酯。選擇羧酸或等價物以便它能在式L的化合物中提供所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯能提供R2為氫的化合物，原戊酸三甲酯能提供R2為丁基的化合物。可在沒有溶劑下或在惰性溶劑如甲苯中進行反應(yīng)。反應(yīng)在充分加熱下進行以餾出作為反應(yīng)副產(chǎn)物形成的任何醇或水。任選地，可包括催化劑如鹽酸吡啶。
或者，可通過(i)使式XLIX的二胺與式R2C(O)Cl或R2C(O)Br的?；u反應(yīng)然后(ii)環(huán)化進行步驟(4)。在(i)部分中，將?；u加入到二胺在合適溶劑如吡啶的溶液中?？稍诃h(huán)境溫度下進行反應(yīng)。在(ii)部分中，在鹽酸吡啶存在下在吡啶中加熱(i)的產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖VIII的步驟(5)中，使式L的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶與式R1-6SNa的化合物反應(yīng)得到式LI的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。優(yōu)選地，使式R1-6SH的硫醇與氫化鈉在合適溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)產(chǎn)生陰離子，其然后與式L的化合物反應(yīng)。
在反應(yīng)示意圖VIII的步驟(6)中，氧化式LI的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶得到式LII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。優(yōu)選地，用3-氯過苯甲酸處理式LI的化合物在合適溶劑如氯仿或二氯甲烷中的溶液。通過調(diào)整反應(yīng)中使用的3-氯過苯甲酸的量控制氧化程度；即使用近似1當量能得到亞砜，而使用2當量能得到砜?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖VIII的步驟(7)中，使式LII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶與三苯膦反應(yīng)形成式LIII的N-三苯膦化合物?？稍诘獨鈿夥罩泻图訜崛缁亓鳒囟认略诤线m溶劑如甲苯或1，2-二氯苯中進行與三苯膦的反應(yīng)。
在反應(yīng)示意圖VIII的步驟(8)中，水解式LIII的N-三苯膦化合物得到為式I-6亞屬的式XVIII的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺?？赏ㄟ^本領(lǐng)域那些技術(shù)人員熟知的一般方法進行水解，例如通過在無機酸如鹽酸存在下在低級烷醇中加熱?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離作為式XVIII的化合物或作為其可藥用鹽的產(chǎn)物。
或者，可省略反應(yīng)示意圖VIII的步驟(7)和(8)，并可從式LII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶中還原性地除去四唑環(huán)得到式XVIII的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺?？赏ㄟ^使式LII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶與氫在催化劑和酸存在下反應(yīng)進行該反應(yīng)?？稍赑arr裝置中利用合適的催化劑如氧化鉑IV和合適的酸如三氟乙酸或濃鹽酸方便地進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
反應(yīng)示意圖VIII 可根據(jù)反應(yīng)示意圖IX制備本發(fā)明的包括式XVIIIa的化合物和中間體化合物的一些實施方案，其中R2、R3、R4和X如上面所定義，R′和R″獨立地為氫或C1-10烷基，Et為乙基。
在反應(yīng)示意圖IX的步驟(1)中，水解為式LII亞屬的式LIIa的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶得到式LIIb的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶?？稍诔Ｒ?guī)皂化條件下通過用含水氫氧化鈉在合適的溶劑或溶劑混合物如四氫呋喃/甲醇中處理酯進行反應(yīng)?？扇芜x地加熱進行反應(yīng)。在隨后步驟中通過用例如鹽酸攪拌來酸化反應(yīng)混合物得到羧酸。
在反應(yīng)示意圖IX的步驟(2)中，為式LII亞屬的式LIIb的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶被轉(zhuǎn)化為式LIV的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶?；??？赏ㄟ^使式LIIb的化合物與草酰氯或亞硫酰氯在合適的溶劑如二氯甲烷中化合并任選地加熱進行反應(yīng)。
在反應(yīng)示意圖IX的步驟(3)中，式LIV的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶酰基氯被轉(zhuǎn)化成為式LII亞屬的式LIIc的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶酰胺?？赏ㄟ^在環(huán)境溫度下使式LIV的化合物與胺在合適的溶劑如二氯甲烷中化合并攪拌進行反應(yīng)。
在反應(yīng)示意圖IX的步驟(4)中，使式LIIc的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶酰胺與三苯膦反應(yīng)形成為式LIII亞屬的式LIIIa的N-三苯膦化合物?？稍诘獨鈿夥罩泻图訜崛缁亓鳒囟认略诤线m溶劑如甲苯或1，2-二氯苯中進行與三苯膦的反應(yīng)。
在反應(yīng)示意圖IX的步驟(5)中，水解式LIIIa的N-三苯膦化合物得到為式XVIII亞屬的式XVIIIa的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，式XVIII又為式I-6的亞屬?？赏ㄟ^本領(lǐng)域那些技術(shù)人員熟知的一般方法進行水解，例如通過在無機酸如鹽酸存在下在低級烷醇中加熱?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離作為式XVIIIa的化合物或作為其可藥用鹽的產(chǎn)物。
或者，可省略反應(yīng)示意圖IX的步驟(4)和(5)，并可從式LIIc的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶酰胺中還原性地除去四唑環(huán)得到式XVIIIa的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺?？赏ㄟ^使式LIIc的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶酰胺與氫在催化劑和酸存在下反應(yīng)進行該反應(yīng)?？稍赑arr裝置中利用合適的催化劑如氧化鉑IV和合適的酸如三氟乙酸或濃鹽酸方便地進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
反應(yīng)示意圖IX 可根據(jù)反應(yīng)示意圖X制備包括本發(fā)明一些實施方案的式I-1、I-2、I-3的化合物和中間體化合物，其中R1-1，2，3(R1-1，R1-2和R1-3)、R2、R3、R4、R6、R9、R10、R12和X如上面所定義，BOC為叔丁氧基羰基。
在反應(yīng)示意圖X的步驟(1)中，使式XXV的2-氯-3-硝基吡啶與堿金屬疊氮化物反應(yīng)得到式LV的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶?？砂捶磻?yīng)示意圖VIII步驟(1)中所述進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖X的步驟(2)中，還原式LV的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶得到式LVI的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺?？砂捶磻?yīng)示意圖VIII步驟(3)中所述進行還原。
在反應(yīng)示意圖X的步驟(3)中，使式LVI的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺與羧酸或其等價物反應(yīng)得到式LVII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。可按反應(yīng)示意圖VIII步驟(4)中所述進行反應(yīng)。
在反應(yīng)示意圖X的步驟(4)中，除去式LVII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶的BOC基團得到式LVIII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。可在環(huán)境溫度下通過用酸優(yōu)選三氟乙酸處理式LVII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶在合適溶劑如二氯甲烷中的溶液進行反應(yīng)。可使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖X的步驟(5)中，使用常規(guī)方法將式LVIII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶轉(zhuǎn)化成式LIX-1、LIX-2或LIX-3的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。例如，可通過使式LVIII的化合物與式RaS(O2)Cl的磺酰氯反應(yīng)制備式LIX-2的磺酰胺，其中Ra為R8-烷基、R8-烯基、R8-芳基、R8-雜芳基或R8-雜環(huán)基?？赏ㄟ^在環(huán)境溫度下將磺酰氯加入到式LVIII的化合物在合適溶劑如氯仿的溶液中進行反應(yīng)?？赏ㄟ^使式LVIII的化合物與磺酰氯反應(yīng)原位產(chǎn)生氨磺酰氯然后使氨磺酰氯與式HNR5Ra的胺反應(yīng)制備式LIX-2的磺酰胺。可使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
在另一個例子中，使式LVIII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶與式Cl-R12-S(O)2Cl的氯代鏈烷磺酰氯反應(yīng)得到式LIX-2的化合物的亞屬，其中R9和R10連接形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)
優(yōu)選在堿如三乙胺存在下將氯代鏈烷磺?；燃尤氲绞絃VIII的化合物在合適溶劑如二氯甲烷的溶液中進行反應(yīng)?？扇芜x地在用強堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯-7(DBU)處理前在環(huán)境溫度下分離中間體氯代鏈烷磺酰胺。如果分離中間體氯代鏈烷磺酰胺，則可在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中進行與DBU的反應(yīng)。可使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
可使用常規(guī)方法由式LVIII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶制備式LIX-1的酰胺。例如，可使式LVIII的化合物與式RaC(O)Cl的?；确磻?yīng)，其中Ra為R8-烷基、R8-烯基、R8-芳基、R8-雜芳基或R8-雜環(huán)基。可通過任選地在堿如三乙胺存在下在環(huán)境溫度下將?；燃尤氲绞絃VIII的化合物在合適溶劑如氯仿的溶液中進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物。
在另一個例子中，使式LVIII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶與式Cl-R12-C(O)Cl的氯代鏈烷?；然衔锓磻?yīng)得到式LIX-1的化合物的亞屬，其中R9和R10連接形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán) 優(yōu)選在堿如三乙胺存在下將氯代鏈烷?；然衔锛尤氲绞絃VIII的化合物在合適溶劑如二氯甲烷的溶液中進行反應(yīng)?？扇芜x地在用強堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯-7(DBU)處理前在環(huán)境溫度下分離中間體氯代鏈烷酰胺。如果分離中間體氯代鏈烷酰胺，則可在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中進行與DBU的反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物。
可使用常規(guī)方法由式LVIII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶制備式LIX-3的脲和硫脲。例如，可使式LVIII的化合物與式RaN＝C＝O的異氰酸酯反應(yīng)，其中Ra為R8-烷基、R8-烯基、R8-芳基、R8-雜芳基或R8-雜環(huán)基?？赏ㄟ^任選地在堿如三乙胺存在下在環(huán)境溫度下將異氰酸酯加入到式LVIII的化合物在合適溶劑如氯仿的溶液中進行反應(yīng)?；蛘?，可使式LVIII的化合物與式RaN＝C＝S的硫代異氰酸酯、式RaS(O2)N＝C＝O的異氰酸磺酰酯或式RaNC(O)Cl的氨基甲酰氯反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖X的步驟(6)中，使式LIX-1、LIX-2或LIX-3的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶與三苯膦反應(yīng)形成式LX-1、LX-2或LX-3的N-三苯膦化合物?？稍诘獨鈿夥罩泻图訜崛缁亓鳒囟认略诤线m溶劑如甲苯或1，2-二氯苯中進行與三苯膦的反應(yīng)。
在反應(yīng)示意圖X的步驟(7)中，水解式LX-1、LX-2或LX-3的N-三苯膦化合物得到式I-1、I-2或I-3的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可通過本領(lǐng)域那些技術(shù)人員熟知的一般方法進行水解，例如通過在無機酸如鹽酸存在下在低級烷醇中加熱?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離作為式I-1、I-2或I-3的化合物或作為其可藥用鹽的產(chǎn)物。
或者，可省略反應(yīng)示意圖X的步驟(6)和(7)，并可從式LIX-1、LIX-2或LIX-3的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶中還原性地除去四唑環(huán)得到式I-1、I-2或I-3的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺?？赏ㄟ^使式LIX-1、LIX-2或LIX-3的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶與氫在催化劑和酸存在下反應(yīng)進行該反應(yīng)?？稍赑arr裝置中利用合適的催化劑如氧化鉑IV和合適的酸如三氟乙酸或濃鹽酸方便地進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
反應(yīng)示意圖X 可根據(jù)反應(yīng)示意圖XI制備包括本發(fā)明一些實施方案的式I-4、I-5的化合物和中間體化合物，其中R1-4，5(R1-4和R1-5)、R2、R3、R4和X如上面所定義。
在反應(yīng)示意圖XI的步驟(1)中，使式XXIX-4或XXIX-5的2-氯-3-硝基吡啶與堿金屬疊氮化物反應(yīng)得到式LXII-4或LXII-5的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶。可按反應(yīng)示意圖VIII步驟(1)中所述進行反應(yīng)。可使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖XI的步驟(2)中，還原式LXII-4或LXII-5的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶得到式LXIII-4或LXIII-5的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺?？砂捶磻?yīng)示意圖VIII步驟(3)中所述進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖XI的步驟(3)中，使式LXIII-4或LXIII-5的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺與羧酸或其等價物反應(yīng)得到式LIX-4或LIX-5的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶?？砂捶磻?yīng)示意圖VIII步驟(4)中所述進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖XI的步驟(4)中，使式LIX-4或LIX-5的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶與三苯膦反應(yīng)形成式LX-4或LX-5的N-三苯膦化合物?？砂捶磻?yīng)示意圖X步驟(6)中所述進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖XI的步驟(5)中，水解式LX-4或LX-5的N-三苯膦化合物得到式I-4或I-5的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺?？砂捶磻?yīng)示意圖X步驟(7)中所述進行水解?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離作為式I-4或I-5的化合物或作為其可藥用鹽的產(chǎn)物。
或者，可省略反應(yīng)示意圖XI的步驟(4)和(5)，并可從式LIX-4或LIX-5的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶中還原性地除去四唑環(huán)得到式I-4或I-5的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可通過使式LIX-4或LIX-5的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶與氫在催化劑和酸存在下反應(yīng)進行該反應(yīng)?？稍赑arr裝置中利用合適的催化劑如氧化鉑IV和合適的酸如三氟乙酸或濃鹽酸方便地進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
反應(yīng)示意圖XI 可根據(jù)反應(yīng)示意圖XII制備包括本發(fā)明一些實施方案的式I-5的化合物和中間體化合物，其中R1-5、R2、R3、R4、X和Ac如上面所定義。
在反應(yīng)示意圖XII的步驟(1)中，酯化式XII的2-氯-3-硝基吡啶得到式LXVI的乙酸2-氯-3-硝基吡啶。優(yōu)選地，在吡啶和催化4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下使用乙酸酐在合適溶劑如無水二氯甲烷中進行酯化?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖XII的步驟(2)中，使式LXVI的乙酸2-氯-3-硝基吡啶與堿金屬疊氮化物反應(yīng)得到式LXVII的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶。可按反應(yīng)示意圖VIII步驟(1)中所述進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖XII的步驟(3)中，還原式LXVII的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶得到式LXVIII的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺。可按反應(yīng)示意圖VIII步驟(3)中所述進行還原。可使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖XII的步驟(4)中，使式LXVIII的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺與羧酸或其等價物反應(yīng)得到式LXIX的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶?？砂捶磻?yīng)示意圖VIII步驟(4)中所述進行反應(yīng)。可使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖XII的步驟(5)中，使用常規(guī)方法水解式LXIX的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶得到式LXX的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。例如，可通過在高溫下將碳酸鉀加入到溶解于甲醇的式LXIX的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶中方便地進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖XII的步驟(6)中，使式LXX的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶與3-溴丙炔反應(yīng)得到式LXXI的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。在相轉(zhuǎn)移條件下，將3-溴丙炔加入到式LXX的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶與催化芐基三甲基氯化銨在合適溶劑如二氯甲烷和50％氫氧化鈉水溶液的混合物中進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖XII的步驟(7)中，使式LXXI的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶與雜芳基溴或雜環(huán)基溴反應(yīng)得到式LIX-5的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。可通過使雜芳基溴如5-溴嘧啶或雜環(huán)基溴與式LXXI的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶的炔基偶合進行反應(yīng)?？赏ㄟ^由鈀催化劑如二氯雙(三苯膦)鈀(II)產(chǎn)生的鈀配合物在碘化銅(I)和堿如三乙胺存在下進行偶合反應(yīng)。在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中并可在高溫下加熱進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖XII的步驟(8)中，使式LIX-5的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶與三苯膦反應(yīng)形成式LX-5的N-三苯膦化合物。可按反應(yīng)示意圖X步驟(6)中所述進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖XII的步驟(9)中，水解式LX-5的N-三苯膦化合物得到式I-5的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可按反應(yīng)示意圖X步驟(7)中所述進行水解?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離作為式I-5的化合物或其可藥用鹽的產(chǎn)物。
或者，可省略反應(yīng)示意圖XII的步驟(8)和(9)，并可從式LIX-5的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶中還原性地除去四唑環(huán)得到式I-5的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可通過使式LIX-5的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶與氫在催化劑和酸存在下反應(yīng)進行該反應(yīng)?？稍赑arr裝置中利用合適的催化劑如氧化鉑IV和合適的酸如三氟乙酸或濃鹽酸方便地進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
反應(yīng)示意圖XII 可根據(jù)反應(yīng)示意圖XIII制備本發(fā)明的包括式LXXVII-1、LXXVII-2、LXXVII-3的化合物和中間體化合物的一些實施方案，其中R1-1，2，3(R1-2，R1-2和R1-3)、R2、R6、R9、X和BOC如上面所定義，Tf為三氟甲基磺?；?，PMB為4-甲氧基芐基。
在反應(yīng)示意圖XIII的步驟(1)中，在環(huán)境溫度下用丙腈攪和丙二酰二氯得到水合鹽酸6-氯-4-羥基-5-甲基吡啶-2(1H)-酮，其從溶液中沉淀。
在反應(yīng)示意圖XIII的步驟(2)中，在過量硫酸和1當量硝酸中進行水合鹽酸6-氯-4-羥基-5-甲基吡啶-2(1H)-酮的直接硝化得到6-氯-4-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮。反應(yīng)在低溫下進行。通過加入冰水可方便地從溶液中沉淀出產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖XIII的步驟(3)中，6-氯-4-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮被轉(zhuǎn)化為式LXXII的三氟甲基磺酸酯(triflate)?？赏ㄟ^在堿如三乙胺存在下將三氟甲磺酸酐加入到6-氯-4-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮在合適溶劑如二氯甲烷的溶液中進行反應(yīng)。反應(yīng)可在低于環(huán)境溫度下進行。然后在環(huán)境溫度下將式XXIV的胺加入到反應(yīng)中得到式LXXII的吡啶?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖XIII的步驟(4)中，用雙(4-甲氧基芐基)胺置換式LXXII的化合物的三氟甲基磺酸酯基團得到式LXXIII的吡啶?？稍趬A如三乙胺存在下和在合適的溶劑如甲苯中進行反應(yīng)?？稍诟邷叵路奖愕剡M行反應(yīng)。可使用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖XIII的步驟(5)中，還原式LXXIII的化合物的硝基得到式LXXIV的吡啶-7，8-二胺?？赏ㄟ^在環(huán)境溫度下將硼氫化鈉和氯化鎳加入到式LXXIII的化合物在合適溶劑或溶劑混合物如甲醇/二氯甲烷的溶液中進行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)示意圖XIII的步驟(6)中，使式LXXIV的吡啶-7，8-二胺與羧酸或其等價物反應(yīng)得到式LXXV的咪唑并[4，5-c]吡啶?？砂捶磻?yīng)示意圖VIII步驟(4)中所述進行反應(yīng)。
在反應(yīng)示意圖XIII的步驟(7)中，在酸性條件下對式LXXV的咪唑并[4，5-c]吡啶去保護得到式LXXVI的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺?？赏ㄟ^在環(huán)境溫度下將式LXXV的咪唑并[4，5-c]吡啶溶解到三氟乙酸中并攪拌進行反應(yīng)。任選地，可在適當?shù)娜軇┤缍燃淄橹羞M行反應(yīng)。
在反應(yīng)示意圖XIII的步驟(8)中，使用常規(guī)方法將式LXXVI的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺轉(zhuǎn)化成為式I-1、I-2和I-2亞屬的式LXXVII-1，2，3的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺?？砂捶磻?yīng)示意圖II步驟(11)中所述進行反應(yīng)。
反應(yīng)示意圖XIII
應(yīng)理解，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能選擇適宜的反應(yīng)示意圖和其中的步驟來制備在本發(fā)明的各方面和實施方案中描述的化合物，以避免或減少不需要的或沖突的反應(yīng)。例如，當R3為氯時，可選擇不涉及四唑中間體的反應(yīng)示意圖?？稍谶拎きh(huán)3-位的硝基還原后通過吡啶環(huán)上的鍵接避免R3或R4處硝基的還原。當存在烯基、炔基、亞烯基或亞炔基時，可通過利用Ni2B還原進行吡啶環(huán)3-位的硝基還原而不還原烯基、炔基、亞烯基或亞炔基。當在易還原基團如烯基或雜芳基存在下除去四唑環(huán)時，可利用形成N-三苯膦化合物然后水解代替還原性除去以保留例如烯基或雜芳基。
術(shù)語“非干擾取代基”是指不會妨礙式Ia的化合物誘導一種或多種細胞因子生物合成的RX、RY和RZ基團。示例性的非干擾RX基團包括上述R2的那些。示例性的非干擾RY和RZ基團包括上述R3和R4的那些。
本文中使用的術(shù)語“烷基”、“烯基”、“炔基”和前綴“烷基”既包括直鏈和支鏈基團，又包括環(huán)狀基團，即環(huán)烷基和環(huán)烯基。除非另外指明，這些基團包含1至20個碳原子，烯基包含2至20個碳原子，炔基包含2至20個碳原子。優(yōu)選的基團總計具有高達10個碳原子，例如高達8個碳原子，高達6個碳原子，和高達4個碳原子。環(huán)狀基團可為單環(huán)或多環(huán)的，并優(yōu)選具有3至10個環(huán)碳原子。示例性的環(huán)狀基團包括環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、以及取代和未取代的降冰片烷基(norbornyl)和降冰片烯基(norbornenyl)。
除非另外指明，“亞烷基”、“亞烯基”和“亞炔基”為上面定義的“烷基”、“烯基”和“炔基”的二價形式。
術(shù)語“鹵代烷基”包括被一個或多個鹵原子取代的基團，包括全氟化的基團。對包括前綴“鹵代”的基團也是如此。合適的鹵代烷基的例子有氯代甲基、三氟甲基等。
本文使用的術(shù)語“芳基”包括碳環(huán)芳環(huán)或環(huán)系。芳基的例子包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、芴基和茚基。術(shù)語“雜芳基”包括包含至少一個環(huán)雜原子(如O、S、N)的芳環(huán)或環(huán)系。合適的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、惡唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、咔唑基、苯并惡唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、萘啶基、異惡唑基、異噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基等。
“雜環(huán)基”包括包含至少一個環(huán)雜原子(如O、S、N)的非芳環(huán)或環(huán)系，并包括上述雜芳基的完全飽和或部分飽和的全部衍生物。示例性的雜環(huán)基團包括吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、咪唑烷基、異噻唑烷基等。
芳基、雜芳基和雜環(huán)基可是未取代的或被獨立地選自以下基團的一個或多個取代基取代烷基、烷氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、烷硫基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、鹵、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳烷氧基、雜芳烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、鹵代烷基羰基、鹵代烷氧基羰基、烷硫基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、芳硫基羰基、雜芳硫基羰基、烷酰氧基、烷酰硫基、烷酰氨基、芳酰氧基、芳酰硫基、芳酰氨基、烷基氨基磺?；?、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⒎蓟夯?、烷基磺?；被⒎蓟酋；被⒎蓟榛酋；被?、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基烷基羰基氨基、烷基磺?；被?、烯基磺?；被?、芳基磺酰基氨基、芳基烷基磺酰基氨基、雜芳基磺酰基氨基、雜芳基烷基磺?；被?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、雜芳基氨基羰基、雜芳基烷基氨基羰基、烷基氨基羰基氨基、烯基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳基烷基氨基羰基氨基、雜芳基氨基羰基氨基、雜芳基烷基氨基羰基氨基，和在為雜環(huán)基時還有氧。如果任何其它基團被標記為“取代的”或“任選取代的”，則那些基團也可被一個或多個上面列出的取代基取代。
本發(fā)明包括任意可藥用形式的本文所述化合物，包括異構(gòu)體(如非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體)、鹽、溶劑化物、多晶型物等。特別地，如果化合物為旋光性的。則本發(fā)明尤其包括每種化合物的對映異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體的外消旋混合物。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-2-甲基丙酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)環(huán)戊羧酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)煙酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，2-二甲基丙酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基環(huán)戊羧酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基煙酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-2-甲基丙酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)環(huán)戊羧酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)煙酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，2-二甲基丙酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基環(huán)戊羧酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基煙酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-2-甲基丙酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)環(huán)戊羧酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)煙酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，2-二甲基丙酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基環(huán)戊羧酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基煙酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-2-甲基丙酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)環(huán)戊羧酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)煙酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，2-二甲基丙酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基環(huán)戊羧酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基煙酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-2-甲基丙酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)環(huán)戊羧酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)煙酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，2-二甲基丙酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基環(huán)戊羧酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基煙酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)嗎啉-4-羧酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-環(huán)己脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-吡啶-3-基脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)嗎啉-4-羧酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-環(huán)己脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-吡啶-3-基脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)嗎啉-4-羧酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-環(huán)己脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-吡啶-3-基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)嗎啉-4-羧酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-環(huán)己脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-吡啶-3-基脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)嗎啉-4-羧酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-環(huán)己脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-吡啶-3-基脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)嗎啉-4-羧酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-環(huán)己脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-吡啶-3-基脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)嗎啉-4-羧酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-環(huán)己脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-吡啶-3-基脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)嗎啉-4-羧酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-環(huán)己脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-吡啶-3-基脲；
N′-(2-(2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，N-二乙基脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-異丙基脲；N′-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，N-二乙基脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-異丙基脲；N′-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，N-二乙基脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-異丙基脲；N′-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，N-二乙基脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-異丙基脲；N′-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，N-二乙基脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-異丙基脲；N′-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，N-二乙基脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-異丙基脲；N′-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，N-二乙基脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-異丙基脲；N′-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，N-二乙基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-異丙基脲；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)丙-2-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)喹啉-8-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基甲磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基丙-2-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基喹啉-8-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)丙-2-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)喹啉-8-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基甲磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基丙-2-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基喹啉-8-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)丙-2-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)喹啉-8-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基甲磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基丙-2-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基喹啉-8-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)丙-2-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)喹啉-8-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基甲磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基丙-2-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基喹啉-8-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-甲氧基乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-甲氧基乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)丙-2-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-甲氧基乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)喹啉-8-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-甲氧基乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基甲磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-甲氧基乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基丙-2-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-甲氧基乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基喹啉-8-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)丙-2-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)喹啉-8-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基甲磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基丙-2-磺酰胺；N-(2-{2-[4-氨基-2-(環(huán)丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基喹啉-8-磺酰胺；2-丁基-1-{2-[3-(1，1-二環(huán)氧異噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{2-[3-(1，1-二環(huán)氧異噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{2-[3-(1，1-二環(huán)氧異噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-2-(甲氧基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-(環(huán)丙基甲基)-1-{2-[3-(1，1-二環(huán)氧異噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-(環(huán)丙基乙基)-1-{2-[3-(1，1-二環(huán)氧異噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{2-[3-(1，1-二環(huán)氧異噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{2-[3-(1，1-二環(huán)氧異噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6，7-二甲基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{2-[3-(1，1-二環(huán)氧異噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{2-[3-(1，1-二環(huán)氧異噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{2-[3-(1，1-二環(huán)氧異噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{2-[3-(1，1-二環(huán)氧異噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-2-(甲氧基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-(環(huán)丙基甲基)-1-{2-[3-(1，1-二環(huán)氧異噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-(環(huán)丙基乙基)-1-{2-[3-(1，1-二環(huán)氧異噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{2-[3-(1，1-二環(huán)氧異噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{2-[3-(1，1-二環(huán)氧異噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6-甲基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{2-[3-(1，1-二環(huán)氧異噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-2，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[2-(芐氧基)乙基]-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[2-(芐氧基)乙基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[2-(芐氧基)乙基]-2，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[2-(芐氧基)乙基]-6-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[2-(芐氧基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[2-(芐氧基)乙基]-2-丁基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[2-(芐氧基)乙基]-2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6-二甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6-二甲基-1-(2-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]氧}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6-二甲基-1-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6-甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-2-丙基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6-二甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6-甲基-2-丙基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-(環(huán)丙基甲基)-6-甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-2-丙基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-2-丙基-1-[2-(3-嘧啶-5-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6-甲基-2-丙基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6-甲基-2-丙基-1-[2-(3-嘧啶-5-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-2-丙基-1-[2-(3-嘧啶-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(甲基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[3-(甲基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[3-(甲基亞磺酰基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基亞磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[3-(苯基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[3-(苯基磺?；?丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[3-(苯基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[3-(苯基亞磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[3-(苯基亞磺?；?丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基亞磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基亞磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺?；?丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亞磺酰基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亞磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁硫基)丙基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁硫基)丙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁硫基)丙基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁硫基)丙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-[3-(丁硫基)丙基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁硫基)丙基]-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁硫基)丙基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁硫基)丙基]-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基磺?；?丙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基磺?；?丙基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基磺?；?丙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-[3-(丁基磺?；?丙基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基磺?；?丙基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基亞磺酰基)丙基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基亞磺?；?丙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基亞磺?；?丙基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基亞磺酰基)丙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-[3-(丁基亞磺?；?丙基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基亞磺酰基)丙基]-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基亞磺酰基)丙基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基亞磺?；?丙基]-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丙基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丙基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丙基}-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丙基}-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亞磺酰基]丙基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丙基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丙基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亞磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丙基}-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亞磺酰基]丙基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丙基}-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丙基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丙基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丙基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亞磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亞磺酰基]丙基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亞磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亞磺酰基]丙基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[3-(甲基亞磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[3-(甲基亞磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[3-(甲基亞磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[3-(甲基亞磺?；?丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[3-(甲基亞磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[3-(甲基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[3-(甲基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[3-(甲基亞磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[3-(苯基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[3-(苯基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[3-(苯基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[3-(苯基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[3-(苯基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[3-(苯基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[3-(苯基亞磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[3-(苯基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[3-(苯基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[3-(苯基亞磺?；?丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[3-(苯基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[3-(苯基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[3-(苯基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[3-(苯基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亞磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亞磺?；?丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亞磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亞磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亞磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁硫基)丙基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁硫基)丙基]-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁硫基)丙基]-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁硫基)丙基]-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-[3-(丁硫基)丙基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁硫基)丙基]-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁硫基)丙基]-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁硫基)丙基]-2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基磺?；?丙基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基磺?；?丙基]-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基磺?；?丙基]-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基磺?；?丙基]-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-[3-(丁基磺?；?丙基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基磺?；?丙基]-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基磺?；?丙基]-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基磺?；?丙基]-2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基亞磺?；?丙基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基亞磺?；?丙基]-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基亞磺?；?丙基]-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基亞磺?；?丙基]-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-[3-(丁基亞磺?；?丙基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基亞磺酰基)丙基]-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基亞磺?；?丙基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[3-(丁基亞磺?；?丙基]-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丙基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丙基}-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丙基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丙基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丙基}-2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丙基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亞磺酰基]丙基}-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丙基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亞磺酰基]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丙基}-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丙基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亞磺酰基]丙基}-2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丙基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丙基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丙基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丙基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亞磺酰基]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丙基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亞磺酰基]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丙基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[4-(甲基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[4-(甲基磺?；?丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[4-(甲基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[4-(甲基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[4-(甲基亞磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基亞磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基亞磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[4-(苯基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[4-(苯基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(苯基磺?；?丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[4-(苯基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[4-(苯基亞磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基亞磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[4-(苯基亞磺?；?丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基亞磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺?；?丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亞磺?；?丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁硫基)丁基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁硫基)丁基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁硫基)丁基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁硫基)丁基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-[4-(丁硫基)丁基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁硫基)丁基]-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁硫基)丁基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁硫基)丁基]-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基磺?；?丁基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基磺?；?丁基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基磺?；?丁基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基磺?；?丁基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基磺?；?丁基]-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基磺?；?丁基]-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基亞磺酰基)丁基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基亞磺?；?丁基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基亞磺?；?丁基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基亞磺?；?丁基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-[4-(丁基亞磺?；?丁基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基亞磺酰基)丁基]-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基亞磺?；?丁基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基亞磺?；?丁基]-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丁基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丁基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丁基}-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丁基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丁基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亞磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亞磺酰基]丁基}-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丁基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丁基}-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丁基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丁基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丁基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亞磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亞磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亞磺酰基]丁基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-環(huán)丙基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[4-(甲基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[4-(甲基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[4-(甲基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[4-(甲基磺?；?丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[4-(甲基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[4-(甲基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[4-(甲基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[4-(甲基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[4-(甲基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[4-(甲基亞磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[4-(甲基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[4-(甲基亞磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[4-(甲基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[4-(甲基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[4-(甲基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[4-(甲基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[4-(苯基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[4-(苯基磺?；?丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[4-(苯基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[4-(苯基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[4-(苯基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[4-(苯基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[4-(苯基亞磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[4-(苯基亞磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[4-(苯基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[4-(苯基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[4-(苯基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[4-(苯基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺?；?丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亞磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亞磺?；?丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亞磺?；?丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亞磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁硫基)丁基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁硫基)丁基]-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁硫基)丁基]-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁硫基)丁基]-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-[4-(丁硫基)丁基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁硫基)丁基]-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁硫基)丁基]-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁硫基)丁基]-2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基磺?；?丁基]-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基磺?；?丁基]-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基磺?；?丁基]-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-[4-(丁基磺?；?丁基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基磺?；?丁基]-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基磺?；?丁基]-2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基亞磺?；?丁基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基亞磺酰基)丁基]-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基亞磺?；?丁基]-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基亞磺酰基)丁基]-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-[4-(丁基亞磺?；?丁基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基亞磺?；?丁基]-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基亞磺?；?丁基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-(丁基亞磺?；?丁基]-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丁基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丁基}-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丁基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丁基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠丁基}-2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丁基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亞磺酰基]丁基}-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[4-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丁基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丁基}-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠丁基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亞磺酰基]丁基}-2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丁基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丁基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丁基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丁基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丁基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亞磺酰基]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亞磺酰基]丁基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(甲基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[5-(甲基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(甲基磺?；?戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(甲基亞磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[5-(甲基亞磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(甲基亞磺?；?戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基亞磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[5-(苯基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(苯基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[5-(苯基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(苯基亞磺?；?戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亞磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，6，7-三甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亞磺?；?戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁硫基)戊基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁硫基)戊基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁硫基)戊基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁硫基)戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-[5-(丁硫基)戊基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁硫基)戊基]-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁硫基)戊基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁硫基)戊基]-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基磺?；?戊基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基磺?；?戊基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基磺?；?戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基磺?；?戊基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基磺?；?戊基]-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基亞磺?；?戊基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基亞磺?；?戊基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基亞磺酰基)戊基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基亞磺?；?戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-[5-(丁基亞磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基亞磺酰基)戊基]-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基亞磺?；?戊基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基亞磺?；?戊基]-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠戊基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠戊基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠戊基}-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠戊基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠戊基}-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亞磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠戊基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠戊基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠戊基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亞磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亞磺酰基]戊基}-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠戊基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠戊基}-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠戊基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠戊基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠戊基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠戊基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠戊基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亞磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亞磺酰基]戊基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[4-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6，7-二甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[5-(甲基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[5-(甲基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[5-(甲基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[5-(甲基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[5-(甲基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[5-(甲基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[5-(甲基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[5-(甲基亞磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[5-(甲基亞磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[5-(甲基亞磺?；?戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[5-(甲基亞磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[5-(甲基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[5-(甲基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[5-(甲基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[4-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[5-(苯基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[5-(苯基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[5-(苯基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[5-(苯基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[5-(苯基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[5-(苯基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[5-(苯基亞磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[5-(苯基亞磺?；?戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[5-(苯基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[5-(苯基亞磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[5-(苯基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[5-(苯基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺?；?戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亞磺?；?戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亞磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亞磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁硫基)戊基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁硫基)戊基]-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁硫基)戊基]-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁硫基)戊基]-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-[5-(丁硫基)戊基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁硫基)戊基]-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁硫基)戊基]-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁硫基)戊基]-2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基磺?；?戊基]-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基磺?；?戊基]-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-[5-(丁基磺?；?戊基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基磺?；?戊基]-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基磺?；?戊基]-2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基亞磺?；?戊基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基亞磺?；?戊基]-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基亞磺?；?戊基]-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基亞磺?；?戊基]-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-[5-(丁基亞磺?；?戊基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基亞磺?；?戊基]-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基亞磺?；?戊基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-[5-(丁基亞磺酰基)戊基]-2-環(huán)丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠戊基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠戊基}-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠戊基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠戊基}-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠戊基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺?；鵠戊基}-2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亞磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠戊基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠戊基}-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亞磺酰基]戊基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠戊基}-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠戊基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亞磺?；鵠戊基}-2-環(huán)丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠戊基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠戊基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺?；鵠戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亞磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠戊基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亞磺酰基]戊基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-丁基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亞磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠戊基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-環(huán)丙基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亞磺?；鵠戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；6-甲基-2-丙基-1-[2-(3-嘧啶-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；N-{2-[2-(4-氨基-7-硝基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲磺酰胺；N-{2-[2-(4-氨基-7-硝基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺；N-{2-[2-(4-氨基-7-硝基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-環(huán)己脲；N-{2-[2-(4-氨基-7-己-1-炔基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺；
N-{2-[2-(4-氨基-7-己-1-炔基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-環(huán)己脲；N-{2-[2-(4-氨基-7-己基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺；N-{2-[2-(4-氨基-7-己基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-環(huán)己脲；N-{2-[2-(4，7-二氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲磺酰胺；N-{2-[2-(4，7-二氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺；N-{2-[2-(4，7-二氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-環(huán)己脲；N-{2-[2-(4-氨基-7-甲基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲磺酰胺；N-{2-[2-(4-氨基-7-甲基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺；N-{2-[2-(4-氨基-7-甲基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-環(huán)己脲；N-{2-[2-(4-氨基-7-乙基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲磺酰胺；N-{2-[2-(4-氨基-7-乙基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺；N-{2-[2-(4-氨基-7-乙基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-環(huán)己脲；N-{2-[2-(4-氨基-7-二甲基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲磺酰胺；N-{2-[2-(4-氨基-7-二甲基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺；N-{2-[2-(4-氨基-7-二甲基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-環(huán)己脲；
N-{2-[2-(4-氨基-7-二乙基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲磺酰胺；N-{2-[2-(4-氨基-7-二乙基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺；N-{2-[2-(4-氨基-7-二乙基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-環(huán)己脲；6，7-二甲基-2-乙氧基甲基-1-(2-{2-[(吡啶-2-基)磺酰基]乙氧基}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；4-{[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]磺酰基}-N-丁基苯甲酰胺；4-{[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]磺?；鶀-N-丁基-N-甲基苯甲酰胺；N-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-苯甲酰脲；1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-6-氯-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；N-{2-[2-(4-氨基-6-氯-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}苯甲酰胺；N-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-苯磺酰脲；1-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}吡咯烷-2-酮；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[2-(3-苯基丙-2-炔氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-{2-[(4-苯基丁-3-炔基)磺酰基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-{2-[(4-苯基丁基)磺?；鵠乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[2-(4-苯基丁-3-炔氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；和2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[2-(4-苯基丁氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；或它們的可藥用鹽。
藥物組合物和生物活性本發(fā)明的藥物組合物包含治療有效量的本發(fā)明的上述化合物以及可藥用載體。
術(shù)語“治療有效量”是指足以引起治療效果如細胞因子誘導、抗腫瘤活性和/或抗病毒活性的化合物的量。盡管在本發(fā)明的藥物組合物中使用的活性化合物的確切量將根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素如化合物的物理和化學性質(zhì)、載體的性質(zhì)和計劃的劑量給藥方案而變化，但期望本發(fā)明的組合物將包含足夠的活性成分以給患者提供約100ng/kg至約50mg/kg、優(yōu)選約10μg/kg至約5mg/kg化合物的劑量?？墒褂萌魏纬Ｒ?guī)劑型，如片劑、錠劑、腸胃外制劑、糖漿、乳劑、軟膏、氣霧劑、經(jīng)皮貼片、經(jīng)粘膜貼片等。
本發(fā)明的化合物在治療方案中可作為單一治療藥劑給藥，或者本發(fā)明的化合物可彼此或與其它活性藥劑包括另外的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑、抗病毒藥、抗生素等聯(lián)合給藥。
在根據(jù)下文陳述的試驗進行的實驗中，已表明本發(fā)明的化合物能誘導某些細胞因子的產(chǎn)生。這些結(jié)果說明，化合物可用作能以大量不同方式調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，這使它們能用于治療各種疾病。
可通過施用根據(jù)本發(fā)明的化合物來誘導產(chǎn)生的細胞因子一般包括干擾素-α(IFN-α)和/或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及某些白細胞間介素(IL)，包括IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，和各種其它細胞因子。在這些效果中，這些和其他細胞因子能抑制病毒產(chǎn)生和腫瘤細胞生長，這使化合物可用于治療病毒性疾病和腫瘤。因此，本發(fā)明提供了誘導動物中細胞因子生物合成的方法，包括為動物施用有效量的本發(fā)明的化合物或組合物。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的某些化合物在造血細胞群體如包含pDC2細胞(2型前驅(qū)樹突狀細胞)的PBMC(外周血單核細胞)中優(yōu)先誘導IFN-α的表達，而不會伴隨產(chǎn)生顯著水平的炎癥細胞因子。
除了誘導細胞因子產(chǎn)生的能力外，本發(fā)明的化合物還影響先天免疫應(yīng)答的其它方面。例如，可刺激天然殺傷細胞活性，這是一種可由細胞因子誘導引起的效果?；衔镞€可激活巨噬細胞，巨噬細胞又刺激一氧化氮的分泌和其他細胞因子的產(chǎn)生。
本發(fā)明的化合物還對獲得性免疫應(yīng)答有影響。例如，化合物可導致B淋巴細胞的增殖和分化。另外，如下面所述，化合物能誘導來自T淋巴細胞的應(yīng)答。
盡管認為對T細胞或T細胞細胞因子的直接誘導沒有任何直接影響，但在施用化合物時，間接誘導了輔助性1型T(Th1)細胞因子IFN-γ的產(chǎn)生并抑制了輔助性2型T(Th2)細胞因子IL-4、IL-5和IL-13的產(chǎn)生。這種活性意味著化合物能用于治療需要上調(diào)Th1應(yīng)答和/或下調(diào)Th2應(yīng)答的疾病。考慮到本發(fā)明的化合物抑制Th2免疫應(yīng)答的能力，期望化合物能用于治療特異反應(yīng)性疾病如特異性皮炎、氣喘、過敏、過敏性鼻炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；作為細胞介導免疫的疫苗佐藥；和可能作為復發(fā)性真菌病和衣原體的治療藥。
化合物的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)作用使它們能用于治療各種各樣的病癥。由于它們誘導細胞因子如IFN-c和/或TNF-α產(chǎn)生的能力，所以化合物能尤其用于治療病毒性疾病和腫瘤。這種免疫調(diào)節(jié)活性意味著本發(fā)明的化合物能用于治療疾病，如但不限于病毒性疾病，包括生殖器疣；普通疣；足底疣；乙型肝炎；丙型肝炎；I型和II型單純皰疹病毒；觸染性軟疣；大天花；HIV；CMV；VZV；鼻病毒；腺病毒；流感；和副流感；上皮內(nèi)瘤如子宮頸上皮內(nèi)瘤；人乳頭狀瘤病毒(HPV)和伴生瘤；真菌病如念珠菌、曲霉菌和隱球菌腦膜炎；腫瘤性疾病如基細胞癌、毛細胞白血病、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、腎細胞癌、鱗狀上皮細胞癌、骨髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、非霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤和其它癌；寄生蟲病如肺炎肺囊蟲病、隱孢子蟲病、組織胞漿菌病、弓形體病、錐蟲感染和利什曼??；和細菌感染如肺結(jié)核和鳥型結(jié)核分支桿菌。使用本發(fā)明的化合物可治療的其它疾病或病癥包括光化性角化?。粷裾?；嗜曙紅細胞增多；原發(fā)性血小板增多癥；麻風?。欢喟l(fā)性硬化；Ommen綜合癥；盤狀狼瘡；Bowen??；Bowenoid丘疹?。话叨d；手術(shù)后Keloid形成的抑制和其它類型手術(shù)后疤痕。另外，這些化合物能增強或刺激傷口(包括慢性傷口)的愈合。化合物還可用于治療在例如移植患者、癌癥患者和HIV患者中細胞介導免疫抑制后出現(xiàn)的機會性感染和腫瘤。
有效誘導細胞因子生物合成的化合物量為足以使一種或多種細胞型如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和B細胞產(chǎn)生一種或多種細胞因子如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12的量，該增加至超過這些細胞因子背景水平的量。確切的量將根據(jù)本領(lǐng)域中已知的因素變化，但期望劑量為約100ng/kg至約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg至約5mg/kg。本發(fā)明還提供治療動物中病毒感染的方法和治療動物中腫瘤疾病的方法，包括為動物施用有效量的本發(fā)明的化合物或組合物。治療或抑制病毒感染的有效量為與未治療的對照動物相比能引起病毒感染表現(xiàn)如病毒病變、病毒負荷、病毒產(chǎn)生速度和死亡率中的一種或多種降低的量。確切的量將根據(jù)本領(lǐng)域中已知的因素變化，但期望劑量為約100ng/kg至約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg至約5mg/kg。治療腫瘤病癥的有效化合物量為能引起腫瘤大小或腫瘤病灶減少的量。另外，確切的量將根據(jù)本領(lǐng)域中已知的因素變化，但期望劑量為約100ng/kg至約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg至約5mg/kg。
通過下面的實施例進一步描述本發(fā)明，這些實施例只用于說明而不旨在以任何方式限制。
符號說明Anal.分析Calcd.for計算值Found試驗值Sextet六重峰實施例16，7-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 部分A2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶混合三氯氧化磷(105ml)和2，4-二羥基-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(10.53g)并加熱回流2小時。冷卻反應(yīng)混合物，并在減壓下除去三氯氧化磷。將得到的黑色固體溶解到乙酸乙酯(300ml)中，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用乙酸乙酯洗滌堿性水層2次。用硫酸鎂干燥合并的有機層，并在減壓下濃縮。使用60/40乙酸乙酯/己烷作為洗脫液使得到的褐色固體通過柱。利用NMR分析發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物是純的。
部分B2-氯-5，6-二甲基-3-硝基-N-(2-苯氧基乙基)吡啶-4-胺混合2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(1.00g)、無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)、三乙胺(0.63ml)和2-苯氧基乙胺(0.59ml)，并將得到的混合物加熱至55℃保持24小時。用薄層色譜法(TLC)監(jiān)測反應(yīng)，表明反應(yīng)完成。在減壓下除去溶劑，將剩余的油溶解到二氯甲烷(DCM)中，并用水洗滌1次。在用DCM又萃取2次后，合并有機層，用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。使用20/80乙酸乙酯/己烷作為洗脫液使產(chǎn)物通過柱。得到的黃色固體的NMR分析表明純度足以用于下一步驟。
部分C2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基-N-(2-苯氧基乙基)吡啶-4-胺混合2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)(3ml)和氫化鈉(60％在油中)(0.56g)，并冷卻至0℃。分批緩慢加入苯酚(1.24g)以允許控制氫氣釋放。然后加入2-氯-5，6-二甲基-3-硝基-N-(2-苯氧基乙基)吡啶-4-胺(4.00g)和二甘醇二甲醚(37ml)的溶液，并將反應(yīng)混合物加熱至150℃保持16小時。此時，使反應(yīng)完成85％時停止。使反應(yīng)混合物冷卻，并在減壓下除去溶劑。將油溶解到乙酸乙酯中，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。使用20/80乙酸乙酯/己烷作為洗脫液使產(chǎn)物通過柱。得到的橙色固體的HPLC分析表明純度足以用于下一步驟。
部分D5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-(2-苯氧基乙基)吡啶-3，4-二胺將無水甲苯(100ml)、5％鉑/碳(Pt/C)(1.5g)和得自部分C的2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基-N-(2-苯氧基乙基)吡啶-4-胺(2.97g)放到氫氣壓力為345kPa的Parr氫化燒瓶中，振蕩4小時。再加入5％Pt/C(1.5g)，使反應(yīng)繼續(xù)進行3小時。通過槽形濾紙然后通過折疊的2號Whatman濾紙，從而過濾反應(yīng)混合物。在減壓下從濾液中除去溶劑，在下面的步驟中使用得到的油。
部分E6，7-二甲基-4-苯氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶混合5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-(2-苯氧基乙基)吡啶-3，4-二胺(2.41g)、原乙酸三乙酯(1.60ml)、甲苯(20ml)和催化量的鹽酸吡啶，并加熱回流2小時。HPLC和MS分析表明反應(yīng)完成。使反應(yīng)混合物冷卻，過濾得到的固體并干燥。干燥固體的NMR分析表明為純產(chǎn)物。
部分F6，7-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺將包含醋酸銨(12.7g)和來自部分E的6，7-二甲基-4-苯氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.27g)的密封管加熱至150℃保持36小時。HPLC和TLC分析表明反應(yīng)完成。使反應(yīng)物冷卻至室溫。然后將得到的反應(yīng)混合物溶解到二氯甲烷(DCM)中，并用20％氫氧化鈉水溶液洗滌。用DCM洗滌堿性層，用硫酸鎂干燥合并的有機層，并在減壓下濃縮。使用95/5二氯甲烷/甲醇作為洗脫液使得到的油通過硅膠柱。由異丙醇重結(jié)晶產(chǎn)物，在真空中干燥得到的白色固體，得到6，7-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔點197.0-199.0℃。
分析C16H18N4O計算值％C，68.06；％H，6.43；％N，19.84。
試驗值％C，67.85；％H，6.33；％N，19.74。
實施例22，6，7-三甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 部分A2-氯-5，6-二甲基-N4-(2-苯氧基乙基)吡啶-3，4-二胺將甲苯(150ml)、5％鉑/碳(5.0g)和得自實施例1部分B的2-氯-5，6-二甲基-3-硝基-N-(2-苯氧基乙基)吡啶-4-胺(3.32g)放到氫氣壓力為345kPa的Parr氫化燒瓶中，振蕩4小時。HPLC分析表明反應(yīng)完成。通過槽形濾紙然后通過折疊的2號Whatman濾紙，從而過濾反應(yīng)混合物。在減壓下從濾液中除去溶劑，在下面的步驟中使用得到的褐色油。
部分B4-氯-2，6，7-三甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶混合2-氯-5，6-二甲基-N4-(2-苯氧基乙基)吡啶-3，4-二胺(2.41g)、原乙酸三乙酯(1.60ml)、甲苯(20ml)和催化量的鹽酸吡啶，并加熱回流2小時。然后加入甲醇(15ml)并使反應(yīng)混合物冷卻。過濾得到的白色針形物并干燥。干燥固體的NMR分析表明為純產(chǎn)物。
部分C2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶通過在1小時內(nèi)向2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)(40ml)和氫化鈉(60％在油中)(0.27g)的冷卻溶液中分批加入苯酚(0.60g)，制得苯酚鈉溶液。1小時后，將來自部分B的4-氯-2，6，7-三甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.91g)加入到苯酚鈉溶液中，加熱得到的咖啡色混合物回流7天。此時，反應(yīng)完成80％。通過加入甲醇(5ml)驟冷剩余的氫化鈉，然后在減壓下除去溶劑。將油溶解到乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。使用80/20乙酸乙酯/己烷作為洗脫液使得到的褐色固體通過硅膠柱。干燥固體的NMR分析表明純度足以將產(chǎn)物用到下面的步驟中。
部分D2，6，7-三甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺將包含無水醋酸銨(11.4g)和來自部分C的2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.14g)的密封管加熱至150℃保持40小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫。然后將得到的反應(yīng)混合物溶解到乙酸乙酯中并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用乙酸乙酯洗滌堿性層二次。合并有機層，用硫酸鎂干燥，并在減壓下除去溶劑。使用94/6二氯甲烷/甲醇作為洗脫液使得到的橙色固體通過硅膠柱。由于NMR分析表明白色固體包含醋酸銨，因此將產(chǎn)物溶解到氯仿中并用25％氫氧化鈉水溶液洗滌。用氯仿萃取得到的堿性水層二次。合并有機層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。在真空中在60℃下干燥得到的白色固體24小時得到2，6，7-三甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔點176.0-177.0℃。
分析C17H20N4O計算值％C，68.90；％H，6.80；％N，18.90。
試驗值％C，68.71；％H，6.95；％N，18.89。
實施例32-丁基-6，7-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 部分AN-{2-氯-5，6-二甲基-4-[(2-苯氧基乙基)氨基]吡啶-3-基)戊酰胺混合三乙胺(1.39ml)、無水乙腈(100ml)和得自實施例2部分A的2-氯-5，6-二甲基-N4-(2-苯氧基乙基)吡啶-3，4-二胺(2.92g)，并在冰浴中冷卻至0℃。向反應(yīng)混合物中緩慢加入戊酰氯(0.59ml)。2小時后，將反應(yīng)混合物加熱至55℃保持24小時，此時HPLC分析表明反應(yīng)完成。冷卻反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑。將得到的油溶解到二氯甲烷中并用水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，并在減壓下除去溶劑。然后使用50/50乙酸乙酯/己烷作為洗脫液使產(chǎn)物通過硅膠柱。得到的淺褐色固體用于下面的步驟。
部分B2-丁基-4-氯-6，7-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶混合三乙胺(1.93ml)、無水乙醇(35ml)和得自部分A的N-{2-氯-5，6-二甲基-4-[(2-苯氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}戊酰胺(1.32g)，并加熱回流24小時。使反應(yīng)停止，以便冷卻混合物并在減壓下除去溶劑。加入吡啶(75ml)和當量鹽酸吡啶，并加熱反應(yīng)混合物回流16小時。TLC分析表明反應(yīng)完成。使反應(yīng)物冷卻并在減壓下除去溶劑。將得到的產(chǎn)物溶解到乙酸乙酯中，并用水(每次150ml)洗滌4次以除去鹽酸吡啶。用硫酸鎂干燥有機層并在減壓下除去溶劑。干燥褐色固體的NMR分析表明純度足以在下面的步驟中使用該產(chǎn)物。
部分C2-丁基-6，7-二甲基-4-苯氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶混合2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)(1.50ml)和氫化鈉(60％在油中)(0.12g)并冷卻至0℃。在1小時內(nèi)分批緩慢加入苯酚(0.27g)以允許控制氫氣釋放。然后加入得自部分B的2-丁基-4-氯-6，7-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.96g)，反應(yīng)混合物變成咖啡色。加熱反應(yīng)混合物回流5天，此時HPLC分析表明反應(yīng)完成。冷卻反應(yīng)混合物并用水洗滌。過濾混合物并在真空中和60℃下干燥得到的固體過夜。產(chǎn)物的NMR分析表明純度足以使產(chǎn)物用于下一步驟。
部分D2-丁基-6，7-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺將包含醋酸銨(7.5g)和來自部分C的2-丁基-6，7-二甲基-4-苯氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.75g)的密封管在油浴中加熱至150℃保持48小時。反應(yīng)完成70％并使其冷卻至室溫。然后將得到的反應(yīng)混合物溶解到乙酸乙酯中并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，并在減壓下濃縮。使用10/90甲醇/乙酸乙酯作為洗脫液使產(chǎn)物通過硅膠柱。為除去雜質(zhì)，用木炭由乙腈重結(jié)晶產(chǎn)物二次。粉碎得到的白色晶體并干燥，得到2-丁基-6，7-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔點130.0-132.0℃。
分析C20H26N4O計算值％C，70.98；％H，7.74；％N，16.55。
試驗值％C，70.80；％H，7.43；％N，16.56。
實施例41-[2-(芐氧基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A2-(芐氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯向機械攪拌的2-(羥基)乙基氨基甲酸叔丁酯(32.2g，200.4mmol)和氫氧化鈉(300mL，50％)的混合物中加入芐基三甲基氯化銨(3.79g，20.4mmol)和芐基溴(23.8mL，200.4mmol)。在室溫下攪拌12小時后，使用1/1己烷/乙酸乙酯和茚三酮染色的TLC監(jiān)測表明反應(yīng)完成。用冰水(1L)稀釋得到的透明溶液，并分離有機層。用氯仿(4×)洗滌水層。合并有機層并用水(2×)和鹽水(2×)洗滌，用硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮得到45.4g透明液體。NMR分析證實產(chǎn)物可在下一步驟中使用。
部分B鹽酸2-(芐氧基)乙胺混合得自部分A的產(chǎn)物(45.4g，180.6mmol)、2.2M在乙醇中的鹽酸(200mL)和10％鹽酸水溶液(20mL)，攪拌62小時。通過TLC和HPLC分析確定反應(yīng)完成。在減壓下除去揮發(fā)物，由乙酸乙酯重結(jié)晶得到的固體。濾出得到的白色蓬松晶體，用二乙醚漂洗，干燥1小時得到27.4g白色固體。NMR分析證實為2-(芐氧基)乙胺的鹽酸鹽，并用于下一步驟中。
部分CN-[2-(芐氧基)乙基]-2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-胺在氮氣中混合2，4-二氯-6，7-二甲基-3-硝基吡啶(26.89g，121.7mmol)、無水N，N-二甲基甲酰胺(400mL)、無水三乙胺(48.84mL)和得自部分B的芐氧基乙胺鹽酸鹽(27.4g，146.0mmol)，并加熱至90℃保持20分鐘，60℃下保持1小時，然后在90℃下保持1小時。通過使用8/2己烷/乙酸乙酯的TLC分析確定反應(yīng)完成。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并用水研磨得到的橙色固體。濾出得到的固體并由乙酸乙酯重結(jié)晶。用己烷漂洗重結(jié)晶的固體，并在真空中和50℃下干燥30分鐘，得到21.8g用于下一步驟的黃色蓬松固體。NMR分析證實為N-[2-(芐氧基)乙基]-2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-胺和少量殘留鹽。
部分DN-[2-(芐氧基)乙基]-5，6-二甲基-3-硝基-2-苯氧基吡啶-4-胺在10分鐘內(nèi)通過套管向在氮氣吹洗下攪拌的氫化鈉(4.75g，118.8mmol，60％，在礦物油中)的二甘醇二甲醚(50mL)溶液中加入溶解在二甘醇二甲醚(50mL)中的苯酚(11.56g，122.8mmol)。用二甘醇二甲醚(2×20mL)洗滌轉(zhuǎn)移出苯酚溶液的燒瓶，并將洗滌物加入到反應(yīng)混合物中。由于反應(yīng)是放熱的，所以使用冰浴冷卻反應(yīng)混合物。15分鐘后，開始向苯酚鈉透明溶液中加入N-[2-(芐氧基)乙基]-2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-胺(26.6g，79.2mmol)在二甘醇二甲醚(100mL)中的溶液。用二甘醇二甲醚(3×20mL)漂洗轉(zhuǎn)移出吡啶-4-胺原料的燒瓶，并將漂洗物也轉(zhuǎn)移到苯酚鈉溶液中。15分鐘后轉(zhuǎn)移完成，加熱得到的橙色溶液至約150℃保持4.5小時，此時通過HPLC確定反應(yīng)基本完成。在減壓下濃縮得到的反應(yīng)溶液，將得到的深色油溶解到乙酸乙酯中。用氯化銨(1×)、1N氫氧化鉀(3×)和鹽水(2×)洗滌乙酸乙酯溶液。合并氫氧化鉀餾分并用二氯甲烷(4×)萃取。合并有機餾分，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。使用8/2己烷/乙酸乙酯使得到的深色油通過包含400g二氧化硅的柱。得到的分離產(chǎn)物為橙色油，用己烷/二乙醚研磨。在真空烘箱中于60℃下干燥得到的黃色固體得到21g產(chǎn)物。NMR和LC/MS分析證實為高純度的N-[2-(芐氧基)乙基]-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺。
部分EN4-[2-(芐氧基)乙基]-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺將得自部分D的N-[2-(芐氧基)乙基]-5，6-二甲基-3-硝基-2-苯氧基吡啶-4-胺(12g，30.499mmol)與5％鉑/碳(2.2g)在氮氣吹掃下的Parr燒瓶中混合。向得到的反應(yīng)混合物中緩慢加入甲苯，然后用310kPa的氫氣加壓。2小時后，反應(yīng)完成。通過CeliteTM過濾劑過濾得到的反應(yīng)混合物，在減壓下濃縮濾液得到10.6g褐色油。NMR分析證實為純度為99+％的N4-[2-(芐氧基)乙基]-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺。
部分F2-(乙氧基甲基)-1-[2-(芐氧基)乙基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶在氮氣中攪拌混合得自部分E的N4-[2-(芐氧基)乙基]-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺(5.3g，14.582mmol)、吡啶(50mL)和鹽酸吡啶(0.034g，0.2916mmol)，并用冰浴冷卻至約7℃。在1分鐘內(nèi)滴加乙氧基乙酰氯(1.876g，15.311mmol)，攪拌得到的反應(yīng)混合物30分鐘。移去冰浴。得到的反應(yīng)溶液的LC/MS分析證實為期望的酰胺的分子量，TLC(用1/1己烷/乙酸乙酯)和HPLC分析表明沒有原料或其它副產(chǎn)物存在。
加熱得到的反應(yīng)溶液回流(～90℃)約10小時。得到的反應(yīng)溶液的HPLC分析表明伴隨所需產(chǎn)物殘余有約4％的酰胺。冷卻反應(yīng)溶液至室溫并在減壓下濃縮。用己烷/二乙醚研磨得到的油，濾出得到的固體并干燥得到4.33g純產(chǎn)物。從己烷/二乙醚中回收第二批料得到另外的0.3157g所需產(chǎn)物。
部分G1-[2-(芐氧基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺將2-(乙氧基甲基)-1-[2-(芐氧基)乙基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(4.33g，10.03mmol)放到玻璃反應(yīng)燒瓶中，然后加入醋酸銨(45g)。用聚四氟乙烯螺旋蓋密封燒瓶，并加熱至156℃保持44小時。通過HPLC分析確定反應(yīng)完成，通過LC/MS證實所需產(chǎn)物的分子量。用1N氫氧化鉀堿化得到的溶液至pH約14。用二氯甲烷(5×)萃取堿性溶液，合并有機層，用水(3×)和鹽水(3×)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮。用二乙醚研磨得到的油。在濾出得到的固體并干燥后，由乙酸乙酯/二乙醚重結(jié)晶并再次干燥。NMR分析或重結(jié)晶的固體表明有雜質(zhì)。將重結(jié)晶固體溶解到乙醇中。向乙醇溶液中加入鹽酸(10mL，1N)，濾出得到的鹽并溶解到水中。用1N氫氧化鉀堿化得到的水溶液至pH約14并用二氯甲烷(4×)萃取。合并有機層，用水(2×)和鹽水(3×)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮至白色固體。干燥這種白色固體得到1.4285g1-[2-(芐氧基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔點107.3-108.2℃。
分析C20H26N4O2計算值％C，67.77；％H，7.39；％N，15.81；試驗值％C，67.88；％H，7.44；％N，15.79。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.31(m，3H)，7.14(dd，J＝9.4，1.9Hz，2H)，5.81(s，2H)，4.67(s，2H)，4.57(t，J＝5.6Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.76(t，J＝5.6Hz，2H)，3.47(q，J＝7.2Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)實施例51-[2-(芐氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 部分A
1-[2-(芐氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶在氮氣中攪拌混合得自實施例4部分E的N4-[2-(芐氧基)乙基]-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺(5.3g，14.582mmol)、無水甲苯(50mL)、鹽酸吡啶(0.034g，0.2916mmol)和原乙酸三乙酯(4.00mL，21.873mmol)。在將得到的溶液加熱至90℃(輕微回流)保持1小時后，反應(yīng)完成。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，將得到的油溶解到乙酸乙酯中。用水(3×)和鹽水(2×)洗滌乙酸乙酯溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮。用二乙醚研磨得到的固體，濾出，干燥得到5.113g純白色產(chǎn)物，用于下一步驟中。
部分B1-[2-(芐氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺在干燥玻璃壓力燒瓶中于氮氣下混合得自部分A的1-[2-(芐氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(5.113g，13.195mmol)和醋酸銨(51g)。密封燒瓶并加熱至150℃保持46小時。反應(yīng)完成，冷卻得到的溶液并用1N氫氧化鉀堿化至pH為約12。用二氯甲烷(3×)萃取堿性溶液，合并有機層，用水(3×)和鹽水(3×)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮。用二乙醚研磨得到的油，濾出得到的固體。固體的NMR分析表明有殘余的苯酚。將固體溶解到乙酸乙酯中。用1N氫氧化鉀(4×)、水(3×)和鹽水(3×)洗滌乙酸乙酯溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮。用二乙醚稀釋得到的油，幾小時后，濾出得到的晶體并用二乙醚漂洗。得到的固體用NMR分析沒有苯酚，在60℃下和高真空中干燥17小時得到2.2515g 1-[2-(芐氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔點136.8-137.5℃。
分析C18H22N4O計算值％C，69.65；％H，7.14，％N，18.05。
試驗值％C，69.71；％H，7.06；％N，18.03。
1H NMR(30OMHz，DMSO-d6)δ7.24-7.31(m，3H)，7.15(dd，J＝9.4，1.9Hz，2H)，5.61(s，2H)，4.45(t，J＝5.3Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.73(t，J＝5.3Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H)
實施例61-[2-(芐氧基)乙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 部分A1-[2-(芐氧基)乙基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶向?qū)嵤├?部分E中制備的N4-[2-(芐氧基)乙基]-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺(6.9g，18.984mmol)在甲苯(65mL)的攪拌溶液中加入鹽酸吡啶(0.04g，0.380mmol)和原丁酸三甲酯(4.6mL，28.48mmol)。在加熱得到的溶液回流2小時后，通過TLC(使用1/1己烷/乙酸乙酯)、HPLC和LC/MS確定反應(yīng)完成。然后在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，將得到的油溶解到乙酸乙酯中。用鹽水(3×)洗滌乙酸乙酯溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮。用二乙醚研磨得到的固體，濾出，干燥得到6.5862g純產(chǎn)物(通過NMR和LC/MS)，用于下一步驟中。
部分B1-[2-(芐氧基)乙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺在干燥玻璃壓力燒瓶中于氮氣下攪拌混合1-[2-(芐氧基)乙基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(6.6g，15.8mmol)和醋酸銨(66g)。用聚四氟乙烯螺旋蓋密封燒瓶，并加熱至156℃保持44小時。通過HPLC和LC/MS確定反應(yīng)完成，冷卻得到的反應(yīng)溶液并用1N氫氧化鉀堿化至pH約14。用二氯甲烷(5×)萃取堿性溶液，合并有機層，用1N氫氧化鉀(3×)、水(1×)和鹽水(3×)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮。用乙酸乙酯/二乙醚研磨得到的殘余物，濾出得到的固體并干燥。固體的NMR分析表明有雜質(zhì)。由異丙醇重結(jié)晶固體并干燥。在得到的固體(3.2982g)中發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)，然后由乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶并再次干燥。將得到的仍有雜質(zhì)的固體(2.4076g)溶解到乙醇中，用在二乙醚(10mL)中的1M鹽酸處理得到的溶液。濾出得到的鹽酸鹽，溶解到水中，并用1N氫氧化鉀堿化水溶液至pH約14。用二氯甲烷(5×)萃取得到的含水混合物，用水(3×)和鹽水(3×)洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮。干燥得到的白色固體得到1.5999g 1-[2-(芐氧基)乙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔點99.5-100.0℃。
分析C20H26N4O計算值％C，70.98；％H，7.74；％N，16.55；試驗值％C，70.79；％H，7.71；％N，16.80。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.31(m，3H)，7.14(dd，J＝9.4，2.3Hz，2H)，5.60(s，2H)，4.46(t，J＝5.6Hz，2H)，4.41(s，2H)，3.71(t，J＝5.3Hz，2H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H)，1.76(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)實施例72，6，7-三甲基-1-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 部分A3-溴-1-苯基丙炔在氮氣下攪拌混合3-苯基-2-丙炔-1-醇(5g，37.83mmol)、無水二乙醚(10mL)和無水吡啶(0.76mL)。在20分鐘內(nèi)向得到的用冰浴冷卻至約7℃的反應(yīng)混合物中滴加三溴化磷(1.8mL，18.92mmol)在無水二乙醚(20mL)中的溶液。然后移去冰浴，并在室溫下攪拌溶液2小時。反應(yīng)完成，用冰水稀釋得到的反應(yīng)混合物。分離有機層，并用二乙醚(3×)洗滌水層。用水(2×)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×)和鹽水(2×)洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥，用8/2己烷/乙酸乙酯(100mL)稀釋，通過二氧化硅過濾，并在減壓下濃縮。利用二氯甲烷漂洗通過二氧化硅過濾得到的油。在減壓下濃縮濾出物得到輕微混濁的油(7.22g)。通過NMR分析證實為3-溴-1-苯基丙炔。
部分B1-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙-2-醇在氮氣下攪拌混合2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(60g，271.4mmol)、無水N，N-二甲基甲酰胺(900mL)、乙醇胺(19.6mL，325.8mmol)和無水三乙胺(45.4mL，325.8mmol)。在40℃保持反應(yīng)混合物17小時，此時TLC和HPLC監(jiān)測表明反應(yīng)完成且不存在任何原料。在減壓下濃縮得到的反應(yīng)混合物，用水(3×1L)研磨得到的微黃橙色固體，濾出，通過溶解固體到甲醇/二乙醚中干燥，然后在減壓下除去溶劑。將得到的固體在二乙醚中漿化，然后在減壓下除去二乙醚。重復漿化和除去溶劑幾次后，在高真空中和85℃下干燥得到的固體16小時得到55.2g黃色固體，繼續(xù)用于下一步驟。NMR分析證實為1-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙-2-醇。
部分C1-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙-2-醇在45分鐘內(nèi)將苯酚(94g，998.9mmol)在二甘醇二甲醚(200mL)中的溶液緩慢加入到用冰浴冷卻至4℃的氫化鈉(38.06g，951.5mmol，60％，在礦物油中)在二甘醇二甲醚(100mL)的溶液中。氫氣析出，溫度增加到最大34℃，但通過放慢苯酚加入速度立即降低。加入完成后，攪拌反應(yīng)混合物1小時。取出約200mL得到的透明溶液并留出。移去冰浴，在氮氣下將溶解到二甘醇二甲醚(400mL)中的1-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙-2-醇(55.2g，224.69mmol)加入到透明反應(yīng)溶液中。用二甘醇二甲醚(2×100mL)漂洗轉(zhuǎn)移出原料的燒瓶，并將漂洗物加入到得到的反應(yīng)混合物中。在氮氣流下加熱反應(yīng)混合物至110℃保持4小時，然后在減壓下濃縮得到的反應(yīng)混合物。冷卻得到的油至約5℃保持2天，用己烷研磨，并在3天內(nèi)使用8/2己烷/乙酸乙酯、然后是7/3己烷/乙酸乙酯、最后是6/4己烷/乙酸乙酯通過硅膠柱。分離第一份10.5g不純產(chǎn)物的餾分和第二份3.9g純產(chǎn)物的餾分。將第一份餾分(9.6510g)溶解到乙酸乙酯/己烷中，并使產(chǎn)物結(jié)晶。濾出晶體并干燥得到9.6510g產(chǎn)物，其與前面的3.9g純產(chǎn)物混合并繼續(xù)用于下一步驟。
部分D乙酸1-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙-2-基混合1-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙-2-醇(13.55g，44.67mmol)、無水二氯甲烷(150mL)、吡啶(21.7mL)和二甲基氨基吡啶(0.11g)，然后在氮氣下加入無水醋酸。在室溫下攪拌得到的溶液30分鐘。反應(yīng)完成，在減壓下濃縮反應(yīng)溶液。將得到的油溶解到二氯甲烷中，用4％碳酸氫鈉(3×)、水(3×)和鹽水(3×)洗滌二氯甲烷溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮。用二乙醚研磨得到的黃色固體，濾出固體并干燥得到11.5g產(chǎn)物。通過NMR證實1-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙-2-基乙酸酯結(jié)構(gòu)，通過LC/MS證實其分子量。
部分E乙酸1-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙-2-基在Parr燒瓶中將乙酸1-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙-2-基(11.5g，33.30mmol)與5％鉑/碳(5.0g)混合。向燒瓶(120mL)中加入甲苯，在室溫下用310kPa的氫氣加壓得到的混合物1.6小時。通過LC/MS和HPLC確定反應(yīng)完成。通過CeliteTM過濾劑過濾得到的反應(yīng)混合物，用更多的甲苯漂洗濾餅。在減壓下除去揮發(fā)物，得到的油繼續(xù)用于下一步驟。
部分F乙酸1-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙-2-基攪拌混合乙酸1-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙-2-基(10.5g，33.29mmol)、甲苯(100mL)、鹽酸吡啶(0.077g，0.6659mmol)和原乙酸三乙酯(9.1mL，49.94mmol)，加熱得到的混合物輕微回流(約95℃)1.5小時。反應(yīng)完成。在減壓下濃縮得到的反應(yīng)混合物至白色固體，將其溶解到乙酸乙酯中。用水(3×)和鹽水(2×)洗滌乙酸乙酯溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮。用二乙醚研磨得到的固體，濾出，并在60℃下干燥過夜得到11.1g純產(chǎn)物，繼續(xù)用于下一步驟。
部分G1-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙-2-醇攪拌混合乙酸1-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙-2-基(11.1g，33.0mmol)、甲醇(250mL)和碳酸鉀(1.14g，8.25mmol)，并在氮氣下加熱至45℃。30分鐘后反應(yīng)完成，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物至固體，將其溶解到二氯甲烷中。使用9/1二氯甲烷/甲醇使得到的溶液經(jīng)受閃蒸色譜法。分離白色固體并干燥得到9.1g產(chǎn)物。
部分H1-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙-2-基(3-苯基丙-2-炔基)醚混合氫化鈉(0.82g，20.48mmol，60％，在礦物油中)和無水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)并在氮氣下攪拌5分鐘。然后在5分鐘內(nèi)向氫化鈉中加入得自部分G的1-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙-2-醇(5.8g，19.50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液。在室溫下攪拌得到的反應(yīng)溶液10分鐘后，將得自部分A的3-溴-1-苯基丙炔(4.18g，21.45mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液加入到反應(yīng)溶液中，攪拌得到的反應(yīng)混合物4小時零10分鐘。先后向反應(yīng)混合物中加入氫化鈉(0.10g，60％在礦物油中)和3-溴-1-苯基丙炔(1g)，攪拌30分鐘后，HPLC監(jiān)測反應(yīng)混合物表明殘留有約7％的原料。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，將得到的油溶解到二氯甲烷中。用飽和氯化銨(3×)、水(3×)和鹽水(3×)洗滌二氯甲烷溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮至褐色固體，并用二乙醚研磨。濾出得到的固體，從母液中收集第二批料。使用95/5乙酸乙酯/二氯甲烷使合并的固體通過二氧化硅柱(120g，40×200mm)。分離出白色固體(5.4g)并繼續(xù)用于下一步驟。HPLC分析表明在白色固體中存在約9％的原料。
部分I2，6，7-三甲基-1-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺在玻璃壓力容器中混合得自部分H的1-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙-2-基(3-苯基丙-2-炔基)醚(5.4g，13.122mmol)和醋酸銨(54g)。用聚四氟乙烯螺旋蓋密封容器，加熱反應(yīng)混合物至150℃保持45小時。反應(yīng)基本完成，用冰浴冷卻得到的反應(yīng)溶液，用10％鹽酸酸化至pH為1，并用二氯甲烷(3×500mL)洗滌。用10％鹽酸(4×)洗滌合并的有機部分。合并酸性含水部分，用氫氧化鉀粒堿化至pH為14。濾出得到的褐色固體并由甲醇重結(jié)晶。收集第一批料0.6g用于實施例5，收集第二批料并通過NMR分析發(fā)現(xiàn)包含約2％的4-羥基化合物。返回第二批料到母液，加入二氯甲烷直到所有的固體溶解。向得到的溶液中加入在二乙醚(20mL)中的1M鹽酸，濾出形成的固體，并溶解到水中，用氫氧化鉀粒堿化至pH為14。用二氯甲烷(3×)洗滌得到的溶液。合并有機部分，用水(2×)和鹽水(2×)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的白色固體(1.8g)溶解到二氯甲烷(150mL)中，向得到的溶液中加入在二乙醚(5.3mL)中的1M鹽酸。在減壓下濃縮酸化溶液。將得到的固體溶解到水中，過濾該水溶液除去油狀渣。用幾滴20％的氫氧化鉀堿化濾出物，然后用1N氫氧化鉀堿化至pH為13。濾出形成的細白色沉淀物，用二乙醚漂洗，在真空中干燥18小時得到1.8064g 2，6，7-三甲基-1-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔點186.8-187.5℃。
分析C20H22N4O計算值％C，71.83；％H，6.63；％N，16.75；
試驗值％C，71.51；％H，6.50；％N，16.71。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.32-7.40(m，5H)，5.61(s，2H)，4.47(t，J＝5.3Hz，2H)，4.36(s，2H)，3.83(t，J＝5.6Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)實施例82，6，7-三甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 在Parr反應(yīng)器中將得自實施例7部分I的2，6，7-三甲基-1-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.55g，1.645mmol)與10％鈀/碳(0.10g)混合。在氮氣吹掃下向得到的混合物中加入甲醇(30mL)，然后將混合物放在壓力為310kPa的氫氣中4小時。通過CeliteTM過濾劑層過濾得到的反應(yīng)混合物，并在減壓下濃縮濾液得到透明油。將油溶解到在5％甲醇的二乙醚(～50mL)溶液中，并向得到的溶液中加入在二乙醚(1.7mL)中的1M鹽酸。在減壓下除去揮發(fā)物，并將得到的固體溶解到水中。攪拌水溶液10分鐘，此時產(chǎn)物呈油狀從溶液中析出。用二氯甲烷(3×)洗滌含水部分。用水(2×)和鹽水(3×)洗滌合并的有機部分，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮至玻璃狀油。用二乙醚研磨油。濾出攪拌10分鐘后形成的固體并干燥18小時得到0.3185g 2，6，7-三甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔點118.1-119.0℃。
分析C20H26N4O計算值％C，70.98；％H，7.74；％N，16.55；試驗值％C，70.72；％H，7.77；％N，16.65。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.09-7.22(m，3H)，6.99(d，J＝8.1Hz，2H)，5.66(s，2H)，4.43(t，J＝5.3Hz，2H)，3.64(t，J＝5.3Hz，2H)，3.27(t，J＝6.2Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.45(t，J＝7.8Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H)，1.68(p，J＝7.0Hz，2H)實施例92，6，7-三甲基-1-(2-{[(2E)3-苯基丙-2-烯基]氧}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 部分A1-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙-2-基[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]醚混合氫化鈉(0.41g，10.24mmol，60％，在礦物油中)和無水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)并在氮氣下攪拌5分鐘。然后在5分鐘內(nèi)向氫化鈉中加入得自實施例7部分G的1-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙-2-醇(2.9g，9.752mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液。在室溫下攪拌得到的反應(yīng)溶液10分鐘后，將肉桂基溴(2.11g，10.73mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液加入到反應(yīng)溶液中，攪拌得到的反應(yīng)混合物4小時零10分鐘。先后向反應(yīng)混合物中加入氫化鈉(0.10g，60％在礦物油中)和肉桂基溴(0.1g)，攪拌30分鐘后，HPLC監(jiān)測反應(yīng)混合物表明殘留有約9％的原料。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，將得到的油溶解到二氯甲烷中。用飽和氯化銨(3×)、水(3×)和鹽水(3×)洗滌二氯甲烷溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮至百色固體，用HPLC分析包含約6％原料。使用95/5乙酸乙酯/二氯甲烷使白色固體通過二氧化硅柱(120g，40×200mm)。用二乙醚研磨分離的產(chǎn)物，濾出，干燥得到2.9g不含原料的產(chǎn)物。該產(chǎn)物繼續(xù)用于下一步驟。
部分B2，6，7-三甲基-1-(2-{[(2E)3-苯基丙-2-烯基]氧}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺在玻璃壓力容器中混合得自部分A的1-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙-2-基[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]醚(2.9g，7.013mmol)和醋酸銨(54g)。用聚四氟乙烯螺旋蓋密封容器，加熱反應(yīng)混合物至150℃保持45小時。反應(yīng)完成，用冰浴冷卻得到的反應(yīng)溶液，用1N氫氧化鉀堿化至pH為約13，并用二氯甲烷(4×500mL)洗滌。用水(3×)和鹽水(3×)洗滌合并的有機部分，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮至白色固體。使用98/2二氯甲烷/甲醇使得到的白色固體緩慢通過包含200g已用在二氯甲烷中的1％二乙醚加熱的二氧化硅的柱。從洗脫出的溶液中分離兩批產(chǎn)物料，并都由異丙醇重結(jié)晶。在真空中干燥得到的白色粉末18小時得到0.7479g 2，6，7-三甲基-1-(2-{[(2E)3-苯基丙-2-烯基]氧}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔點143.7-144.8℃。
分析C20H24N4O計算值％C，71.40；％H，7.19；％N，16.65；試驗值％C，71.36；％H，7.10；％N，16.74。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.0-7.3(m，4H)，7.20-7.25(m，1H)，6.37(d，J＝16.2Hz，1H)，6.20(dt，J＝16.2，5.3Hz，1H)，5.62(s，2H)，4.46(t，J＝5.3Hz，2H)，4.05(dd，J＝6.2，1.2Hz，2H)，3.74(t，J＝5.3Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)實施例102，6，7-三甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A2-氯-5，6-二甲基-3-硝基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]吡啶-4-胺混合無水N，N-二甲基甲酰胺(200mL)、無水三乙胺(12.1mL)和2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(16.05g)，然后攪拌加入2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙胺(14.4g)。在氮氣氣氛下加熱淺黃色反應(yīng)混合物至45℃保持1小時。HPLC分析表明反應(yīng)充分完全進行。使反應(yīng)混合物冷卻并在減壓下除去溶劑。將得到的油溶解到乙酸乙酯中并洗滌兩次一次用飽和氯化銨水溶液，一次用水。然后用鹽水萃取有機層3次，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。使用90/10乙酸乙酯/己烷作為洗脫液使產(chǎn)物通過硅膠柱。在真空中和60℃下干燥得到的油2小時。NMR分析表明純度足以使產(chǎn)物用于下一步驟。
部分B2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]吡啶-4-胺混合2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)(50ml)和氫化鈉(60％，在油中)(5.77g)。在氮氣氣氛下，在10分鐘內(nèi)緩慢加入苯酚(13.58g)和二甘醇二甲醚(250ml)的溶液以允許控制氣體析出。然后加入得自部分A的2-氯-5，6-二甲基-3-硝基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]吡啶-4-胺(35.1g)，并加熱反應(yīng)混合物至90℃。1.25小時后，反應(yīng)混合物變混濁，溫度被升高到110℃。又過3.75小時后，HPLC和TLC分析表明反應(yīng)完成。冷卻反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑。將得到的油溶解到乙酸乙酯中并用20％氫氧化鉀洗滌1次，用1N氫氧化鉀洗滌1次，用水洗滌3次，用鹽水洗滌3次。用硫酸鎂干燥合并的有機層并在減壓下濃縮。通過在二氧化硅上的閃蒸色譜法用90/10乙酸乙酯/己烷洗脫純化殘余物。在減壓下濃縮包含純化產(chǎn)物的餾分并在真空中和70℃下干燥過夜。得到的黃色油的NMR分析表明純度足以使產(chǎn)物用于下一步驟。
部分C5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]吡啶-3，4-二胺在氮氣氣氛下，將2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]吡啶-4-胺(27.1g)在甲苯(300ml)中的溶液加入到包含5％鉑/碳(10g)的Parr氫化燒瓶中。在207kPa氫氣壓力下4小時后，通過HPLC和TLC分析判斷反應(yīng)完成。通過LC/MS和NMR分析分別證實產(chǎn)物的分子量和結(jié)構(gòu)。通過濾紙、CeliteTM和硫酸鎂過濾反應(yīng)混合物。濾液用于下一步驟。
部分D2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶將得自部分C的5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]吡啶-3，4-二胺(12g)在甲苯(300ml)中的溶液與鹽酸吡啶(0.08g)和原乙酸三乙酯(8.4ml)混合。在氮氣氣氛下，加熱反應(yīng)混合物回流(99℃)1.5小時。TLC和HPLC分析表明反應(yīng)完成。在減壓下除去溶劑。將得到的黃色油溶解到二氯甲烷中，用飽和碳酸鉀洗滌1次，用水洗滌3次，用鹽水洗滌3次。用硫酸鎂干燥合并的有機層并在減壓下濃縮。得到的黃色油在真空中和70℃下干燥過夜后稍微變黑。通過在二氧化硅上的柱色譜法使用95/5乙酸乙酯/甲醇作為洗脫液純化產(chǎn)物。干燥產(chǎn)物然后用二乙醚研磨，在真空中和80℃下干燥過夜得到白色固體。干燥固體的NMR分析表明為純產(chǎn)物。
部分E
2，6，7-三甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺在氮氣氣氛下，將得自部分D的2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(4g)和醋酸銨(40g)在密封管中加熱至150℃。46.5小時后，NMR分析表明只殘留有7％的原料。冷卻反應(yīng)混合物至環(huán)境溫度，用乙酸乙酯稀釋，并用1N氫氧化鉀洗滌3次，用水洗滌1次。用硫酸鎂干燥有機層并在減壓下濃縮。用90/10二乙醚/甲苯研磨得到的油，在真空中和45℃下干燥濾出固體。將淺黃色固體溶解到10％鹽酸中，并用二氯甲烷(DCM)萃取3次。向水層中加入氫氧化鉀使pH到14，隨后用DCM將其洗滌3次。合并的有機層用水洗滌1次，用鹽水洗滌3次，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。使用97/3的DCM/甲醇作為洗脫液通過在二氧化硅上的柱色譜法純化油。然后用二乙醚/甲苯研磨油，由乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到的固體得到2，6，7-三甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔點108.6-109.5℃。
分析C19H25N5O計算值％C，65.49；％H，7.52；％N，20.10；試驗值％C，65.69；％H，7.58；％N，20.36。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.36(dd，J＝6.2，4.7Hz，1H)，8.30(d，J＝1.9，1H)，7.38(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，5.78(s，2H)，4.44(t，J＝5.3Hz，2H)，3.66(t，J＝5.3Hz，2H)，3.29(t，J＝6.2Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.46(t，J＝8.1Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H)，1.70(p，J＝7.0Hz，2H)實施例112-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶在壓力下濃縮得自實施例10部分C的5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]吡啶-3，4-二胺(12g)在甲苯(300ml)中的溶液得到淺黃色液體。在氮氣氣氛下，使該產(chǎn)物與無水吡啶(100ml)和鹽酸吡啶(0.08g)混合，在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物至0℃。在5分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中滴加乙氧基乙酰氯，這誘發(fā)沉淀物的形成并改變?nèi)芤旱念伾珡耐该鞯綔\黃色。30分鐘后，TLC和HPLC分析表明反應(yīng)完成。在氮氣氣氛下溫和加熱反應(yīng)混合物回流(100℃)17.5小時。使混合物冷卻然后在減壓下濃縮。將油溶解到乙酸乙酯中，用飽和碳酸鉀洗滌1次，用水洗滌3次，用鹽水洗滌3次。使用乙酸乙酯作為洗脫液通過在二氧化硅上的柱色譜法純化棕紅色有機層。用二乙醚研磨得到的油并干燥得到白色固體。NMR和LC/MS分析表明純度足以使產(chǎn)物用于下一步驟。
部分B2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺在氮氣氣氛下，將得自部分A的2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(4.6g)和醋酸銨(46g)在密封管中加熱至150℃。65小時后，NMR分析表明反應(yīng)完成。冷卻反應(yīng)混合物至環(huán)境溫度，溶解到乙酸乙酯中，并用1N氫氧化鉀洗滌3次，用水洗滌1次。用硫酸鎂干燥有機層并在減壓下濃縮。將得到的殘余物溶解到10％鹽酸中，并用二氯甲烷(DCM)洗滌3次。向水層中加入氫氧化鉀使pH到14，隨后用DCM將其洗滌4次。合并的有機層用水洗滌2次，用鹽水洗滌2次，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。使用98/2DCM/甲醇作為洗脫液通過在二氧化硅上的柱色譜法純化油。然后用乙酸乙酯/己烷研磨油，并由乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到的固體得到2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，為白色固體，熔點78.0-78.5℃。
分析C21H29N5O2計算值％C，65.77；％H，7.62；％N，18.26；試驗值％C，65.74；％H，7.83；％N，18.31。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.36(dd，J＝3.1，1.9Hz，1H)，8.30(d，J＝1.9，1H)，7.39(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，5.81(s，2H)，4.70(s，2H)，4.55(t，J＝5.3Hz，2H)，3.69(t，J＝5.6Hz，2H)，3.50(q，J＝6.8Hz，2H)，3.30(t，J＝5.9Hz，2H)，2.46(t，J＝7.8Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H)，1.70(q，J＝6.9Hz，2H)，1.3(t，J＝6.9Hz，3H)實施例122，6，7-三甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 部分A在85℃下加熱2，4-二羥基-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(245g，1.33mol)和三氯氧化磷(2.2L)的混合物過夜。在減壓下除去大部分三氯氧化磷(1.75L)得到黑色油。將油倒入水(2.5L)中并在冰浴中冷卻混合物至5℃。通過過濾分離得到的棕褐色沉淀物，溶解到二氯甲烷(～3L)中并過濾除去一些黑色固體。用10％碳酸鈉和鹽水洗滌濾液，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到272g淺棕褐色固體。由庚烷(2.5mL/g)重結(jié)晶該固體得到248g 2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶，為大的琥珀色棒。
部分B在45分鐘時間內(nèi)將5-氨基-1-戊醇(28.03g，271.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液加入到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(60.01g，271.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。攪拌反應(yīng)物過夜，然后通過真空蒸餾除去N，N-二甲基甲酰胺。將殘余物溶解到乙酸乙酯(500mL)中，用水(4×75mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物溶解到熱乙酸乙酯(400mL)中。加入己烷直到得到透明溶液，然后使混合物冷卻至環(huán)境溫度。通過過濾分離得到的沉淀物，并用冷己烷洗滌得到26.87g 5-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]戊-1-醇，為固體。從濾液中又分離出4.41g。
部分C將氫化鈉(6.63g，60％，166mmol)加入到冷卻(0℃)的無水四氫呋喃(200mL)中，攪拌混合物15分鐘。在1小時內(nèi)滴加苯酚(15.07g，160mmol)在四氫呋喃(150mL)中的溶液。在保持反應(yīng)溫度為0℃的同時，在30分鐘的時間內(nèi)滴加5-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]戊-1-醇(31.723g，110mmol)在四氫呋喃(150mL)中的溶液。使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度，然后在回流下加熱過夜。薄層色譜法分析表明反應(yīng)完成50-60％。再制備當量的苯酚鹽并在環(huán)境溫度下加入到反應(yīng)混合物中；然后在回流下加熱反應(yīng)混合物過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶解到乙酸乙酯(300mL)中；依次用水(2×50mL)、5％氫氧化鈉(2×50mL)和1N氫氧化鈉(2×50mL)洗滌；用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。將殘余物分成兩份，并通過柱色譜法(450g硅膠，用1∶1己烷∶乙酸乙酯至1∶3己烷∶乙酸乙酯洗脫)純化得到38.13g 5-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]戊-1-醇。
部分D向5-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]戊-1-醇(34.0g，98mmol)和二氯甲烷(250mL)的混合物中滴加亞硫酰氯(10.72g，147mmol)。在回流下加熱反應(yīng)混合物2小時，然后將其放到冰浴中并用水驟冷。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物與水(300mL)混合。緩慢加入固體碳酸氫鈉至pH10；然后用乙酸乙酯(250mL)萃取混合物。依次用飽和碳酸氫鈉(2×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌萃取物，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到30.96g N-(5-氯代戊基)-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺。
部分E將N-(5-氯代戊基)-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺(30.86g，85mmol)在甲苯(200mL)中的溶液加入到包含5％鉑/碳(25.24g)和甲苯(100mL)的混合物的Parr容器中。將容器置于氫氣壓力(30psi，2.0×105Pa)下，并振蕩過夜。通過Celite助濾劑層過濾反應(yīng)混合物。在減壓下濃縮濾液，得到24.97g N4-(5-氯代戊基)-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺，為粘稠乳白色油。
部分F向N4-(5-氯代戊基)-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺(24.97g，75mmol)在無水四氫呋喃(200mL)中的溶液中加入鹽酸吡啶(2g)和原乙酸三甲酯(10.5mL，82mmol)。在回流下加熱反應(yīng)混合物25小時，冷卻至環(huán)境溫度然后在減壓下濃縮。將殘余物溶解到熱乙酸乙酯中，用己烷滴定然后冷卻。通過過濾分離得到的沉淀物，然后溶解到乙酸乙酯(300mL)中，用水(2×100mL)和用鹽水(1×100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到21.09g 1-(5-氯代戊基)-2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
部分G
向1-(5-氯代戊基)-2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(7.00g，19mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液中加入硫代甲醇鈉(1.5g，21mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物1.5小時，然后用水驟冷并用乙酸乙酯(250mL)萃取。用水(5×50mL)洗滌萃取物，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到6.73g 2，6，7-三甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
部分H混合醋酸銨(25g)和2，6，7-三甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(2.75g，7.45mmol)，并在160℃下加熱過夜。冷卻反應(yīng)混合物至0℃，然后用水(50mL)稀釋。用15％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至＞13，然后用氯仿(2×100mL)萃取混合物。用硫酸鎂干燥合并的萃取物，然后在減壓下濃縮。在失活硅膠(三乙胺)上用2％甲醇的氯仿溶液洗脫純化殘余物，然后由乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到1.089g 2，6，7-三甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，為乳白色固體，熔點121-122℃。
分析C15H24N4S計算值％C，61.61；％H，8.27；％N，19.16；試驗值％C，61.40；％H，8.43；％N，18.92。
實施例132，6，7-三甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A向氫化鈉(0.944g，60％，23.6mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的懸浮液中滴加苯硫醇(2.42mL，23.6mmol)，并攪拌直到得到透明溶液。滴加1-(5-氯代戊基)-2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(6.5g，18.2mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后用水驟冷并用乙酸乙酯(300mL)萃取。用水(5×75mL)洗滌萃取物，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到7.20g 2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
部分B混合醋酸銨(25g)和2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(2.50g，5.80mmol)，并在密封管中160℃下加熱2天。冷卻反應(yīng)混合物至環(huán)境溫度并用水(100mL)稀釋。加入氫氧化鈉(15％)，并用氯仿(2×150mL)萃取混合物。用硫酸鎂干燥合并的萃取物，然后在減壓下濃縮。通過柱色譜法(硅膠，用在氯仿中的2％甲醇洗脫)純化殘余物，然后由甲醇/二氯甲烷/己烷重結(jié)晶得到2，6，7-三甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，為乳白色粉末，熔點181-183℃。
分析C20H26N4S計算值％C，67.76；％H，7.39；％N，15.8；試驗值％C，67.41；％H，7.53；％N，15.54。
實施例141-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A在氮氣氣氛下，冷卻2-(2-氨基乙氧基)乙醇(27.8mL，277mmol)在四氫呋喃(180mL)中的溶液至0℃。加入氫氧化鈉(2N，140mL)。在1小時內(nèi)在快速攪拌下滴加二碳酸二叔丁酯(60.27g，277mmol)在四氫呋喃(180mL)中的溶液。使反應(yīng)升溫至環(huán)境溫度并攪拌過夜。在減壓下除去四氫呋喃。通過加入硫酸(1M，150mL)調(diào)節(jié)得到的漿液的pH至～3。用乙酸乙酯(6×100mL)萃取混合物。用水(2×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌合并的萃取物，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到48.53g 2-(2-羥基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，為無色油。
部分B在氮氣氣氛下，冷卻2-(2-羥基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(48.53g，236mmol)在無水二氯甲烷(1L)中的溶液至0℃。加入三乙胺(49.4mL，354mmol)。在10分鐘時間內(nèi)滴加甲磺酰氯(20.10mL，260mmol)。使反應(yīng)升溫至環(huán)境溫度并攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉溶液(500mL)驟冷反應(yīng)。用水(3×500mL)和鹽水(1×500mL)洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，然后在減壓下濃縮得到66.9g 2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙基甲磺酸酯，為褐色油。
部分C將疊氮化鈉(16.8g，259mmol)加入到2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙基甲磺酸酯(66.9g，236mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(400mL)的溶液中。在90℃下加熱反應(yīng)1.5小時。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用冷水(500mL)稀釋，然后用二乙醚(4×300mL)萃取。用水(4×100mL)和鹽水(1×200mL)洗滌合并的萃取物，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮，得到52g 2-(2-疊氮乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
部分D將2-(2-疊氮乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(52g，226mmol)在甲醇(500mL)中的溶液加入到包含已用甲苯(30mL)潤濕的10％鈀/碳(4g)的Parr容器中。將混合物放在氫氣壓力(30psi；2.0×105Pa)下。18.5小時后，薄層色譜法分析表明反應(yīng)沒有完成。加入催化劑(0.5g)，再繼續(xù)進行氫化4小時。通過Celite助濾劑層和玻璃棉濾墊過濾反應(yīng)混合物。用異丙醇和甲醇的混合物漂洗濾餅。在減壓下濃縮濾液得到2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
部分E在85℃下加熱2，4-二羥基-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(245g，1.33mol)和三氯氧化磷(2.2L)的混合物過夜。在減壓下除去大部分三氯氧化磷(1.75L)得到黑色油。將油倒入水(2.5L)中并在冰浴中冷卻混合物至5℃。通過過濾分離得到的棕褐色沉淀物，溶解到二氯甲烷(～3L)中并過濾除去一些黑色固體。用10％碳酸鈉和鹽水洗滌濾液，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到272g淺棕褐色固體。由庚烷(2.5mL/g)重結(jié)晶該固體得到248g 2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶，為大的琥珀色棒。
部分F在氮氣氣氛下，在1小時內(nèi)將2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(23.1g，113mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液加入到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(25.02g，113mmol)在包含三乙胺(24mL，175mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(400mL)中的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物過夜。在減壓下除去N，N-二甲基甲酰胺。將殘余物溶解到乙酸乙酯(500mL)中，用水(3×100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。通過柱色譜法(450g硅膠，依次用3/1己烷/乙酸乙酯(1.2L)、2/1己烷/乙酸乙酯(1.2L)和1/1己烷/乙酸乙酯(1L)洗脫)純化殘余物得到20.67g 2-{2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯。
部分G在10分鐘時間內(nèi)以小份形式向氫化鈉(2.39g，60％，59.75mmol)在無水四氫呋喃(100mL)中的冷卻(0℃)懸浮液中加入苯酚(5.33g，56.63mmol)。加入完成后，在0℃下攪拌反應(yīng)物30分鐘。在保持溫度為0℃的同時，在1小時內(nèi)加入2-{2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(20.67g，53.16mmol)在四氫呋喃(100mL)中的溶液。移去冰浴并加熱反應(yīng)混合物回流。在46和52小時時，再加入新鮮的苯酚鈉(11.3mmol)。第二次加入后繼續(xù)回流2小時。用乙酸乙酯(500mL)稀釋反應(yīng)混合物；依次用水(3×100mL)、1N氫氧化鈉(2×100mL)和鹽水洗滌；用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。通過柱色譜法(450g硅膠，用1/1己烷/乙酸乙酯洗脫)純化殘余物得到19.85g2-{2-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯。
部分H在Parr容器中使2-{2-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(15.34g，34.35mmol)在無水乙醇(500mL)中的溶液與5％鉑/碳(12.02g)混合，并放在氫氣壓力下過夜。通過Celite助濾劑層過濾反應(yīng)混合物。在減壓下濃縮濾液。通過柱色譜法(250g硅膠，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫)純化得到的殘余物得到11.21g2-{2-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯。
部分I混合原乙酸三甲酯(3.55mL，28.27mmol)、2-{2-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(11.21g，26.92mmol)、鹽酸吡啶(1.12g)和甲苯(120mL)，并在回流下加熱2.5小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶解到乙酸乙酯(300mL)中，用水(3×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到9.85g 2-[2-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯。
部分J
在160℃下加熱醋酸銨(100g)和2-[2-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(9.85g)的混合物18.5小時。用水(100mL)稀釋反應(yīng)混合物，用15％氫氧化鈉(160mL)堿化(pH13)，用氯化鈉飽和，然后用氯仿(9×100mL)萃取。用硫酸鎂干燥合并的萃取物，然后在減壓下濃縮。高效液相色譜法和NMR分析表明殘余物包含約13％的N-{2-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基}乙酰胺。使殘余物與醋酸銨(71g)在壓力容器中混合，并在160℃下加熱20小時。反應(yīng)如前所述逐步進行。通過升華(高真空，35℃下)除去殘余的醋酸銨，得到7.36g N-{2-[4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}乙酰胺。
部分K混合N-{2-[4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基}乙酰胺(7.36g)、濃鹽酸(45mL)和無水乙醇(100mL)并在90℃下加熱。26.5小時后，再加入濃鹽酸(2mL)。29小時后停止反應(yīng)并在減壓下濃縮。為了除去過量的鹽酸，用乙醇(100mL)稀釋殘余物兩倍并在減壓下濃縮。將殘余物溶解到水(100mL)中并用氯仿(3×50mL)洗滌。用15％氫氧化鈉調(diào)節(jié)水層pH＞12，用固體氯化鈉飽和，然后用氯仿(9×100mL)萃取。用硫酸鎂干燥合并的萃取物，然后在減壓下濃縮。通過柱色譜法(100g硅膠，用在包含1％三乙胺的4％甲醇的氯仿溶液洗脫)純化殘余物得到4.18g 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，為白色粉末，熔點130-133℃。
分析C13H21N5O·0.03HCl計算值％C，59.05；％H，8.01；％N，26.48；試驗值％C，58.70；％H，7.99；％N，26.37。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.79(s，2H)，4.43(t，J＝5.6Hz，2H)，3.75(t，J＝5.3Hz，2H)，3.38(t，J＝5.3Hz，2H)，2.78(t，J＝5.3Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.43(d，J＝6.9Hz，6H)，1.07(bs，2H)；MS(CI)m/e 264(M+H)
實施例15N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-嗎啉-4-羧酰胺 在氮氣氣氛下，向1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.757g)在氯仿(11mL)和三乙胺(520μL)中的溶液中加入4-嗎啉羰基氯(370μL)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物約3小時；然后用氯仿(20mL)稀釋和用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機層并在減壓下濃縮。由乙腈重結(jié)晶粗產(chǎn)物并在真空烘箱中于60℃下干燥24小時，得到0.7014g N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-嗎啉-4-羧酰胺，為白色粉末，熔點205-207℃。
分析C18H28N6O3·0.05HCl計算值％C，57.15；％H，7.47；％N，22.22；試驗值％C，56.75；％H，7.47；％N，21.98。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.80(s，2H)，4.45(t，J＝5.3Hz，2H)，4.30(s，1H)，3.75(t，J＝4.9Hz，2H)，3.62(t，J＝4.9Hz，4H)，3.44(t，J＝4.7Hz，2H)，3.34(m，2H)，3.09(t，J＝4.7Hz，4H)，2.57(s，3H)，2.43(d，J＝3.1Hz，6H)；MS(CI)m/e 377(M+H)實施例16N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-2-甲基丙酰胺
在氮氣氣氛下，向1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.757g，2.875mmol)在氯仿(11mL)和三乙胺(520μL，3.78mmol)中的溶液中加入異丁酰氯(330μL，3.15mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物約3小時；然后用氯仿(20mL)稀釋和用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機層并在減壓下濃縮。通過柱色譜法(10g硅膠，用包含0.5％三乙胺的2％甲醇的氯仿溶液洗脫)純化殘余物得到0.3486g N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-2-甲基丙酰胺，為固體，熔點179.5-182℃。
分析C17H27N5O2·0.06HCl計算值％C，60.84；％H，8.13；％N，20.87；試驗值％C，60.67；％H，7.89；％N，20.57。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.23(bs，1H)，4.93(bs，2H)，4.44(t，J＝5.3Hz，2H)，3.74(t，J＝5.6Hz，2H)，3.42(t，J＝5.Hz，2H)，3.32(m，2H)，2.58(s，3H)，2.44(d，J＝8.1Hz，6H)，2.15(quintet，J＝6.7Hz，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(CI)m/e 334(M+H).
在下面的實施例中，通過制備性高效液相色譜法(方法A)或通過閃蒸色譜法(方法B)純化化合物。
在方法A中，使用Waters Fraction Lynx自動純化系統(tǒng)通過制備性高效液相色譜法純化化合物。使用Micromass LC-TOFMS分析制備的HPLC餾分，合并適宜的餾分并離心蒸發(fā)得到所需化合物的三氟乙酸鹽。柱Phenomenex Luna C18(2)，21.2×50mm，10微米粒徑，100?？?；流速25mL/min；在12min內(nèi)從5-95％B非線性梯度洗脫，然后在95％B時停留2min，其中A為0.05％三氟乙酸/水，B為0.05％三氟乙酸/乙腈；通過質(zhì)量選擇性觸發(fā)收集餾分。
在方法B中，使用連接到梯度泵系統(tǒng)的4g硅膠筒(RediSep，ISCO，230-400目，6.25cm×1.27cm直徑)、254nm UV檢測器和餾分收集器(ISCO CombiFlash Sg100c系統(tǒng))通過閃蒸柱色譜法純化產(chǎn)物。用二氯甲烷使柱平衡，并將反應(yīng)混合物注入到柱上。利用由100％二氯甲烷12秒、1分鐘內(nèi)到10％甲醇/二氯甲烷的線性梯度和在10％甲醇/二氯甲烷下停留組成的梯度程序在30mL/分鐘下洗脫混合物以洗脫所需的化合物。通過薄層色譜法檢測餾分，匯集包含所需化合物的那些并蒸發(fā)。在反應(yīng)混合物為懸浮液時，用～125mg三-(氨基乙基)胺聚苯乙烯(Argonaut PS-Trisamine，3.85meq/g)處理混合物，在注入到柱前振蕩幾分鐘然后過濾。
實施例17-32使用下面的方法制備下面表中的化合物。向包含1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg)在氯仿(5mL)中的溶液的試管中加入適宜的酰基氯(1.1當量)。蓋住試管，形成渦流，然后放在振蕩器上于環(huán)境溫度下過夜(～18小時)。通過真空離心除去溶劑。下面的表顯示了游離堿(分離通過方法A純化的化合物作為三氟乙酸鹽)的結(jié)構(gòu)、觀測的精確質(zhì)量和用于這種具體化合物的純化方法。

實施例33(1R*，2R*)-N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-2-苯基環(huán)丙基羧酰胺 使用實施例17-32的方法，使反-2-苯基環(huán)丙基羰基氯與1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反應(yīng)得到所需的化合物。使用方法B純化產(chǎn)物。觀測的精確質(zhì)量為408.2392。
實施例34-50使用下面的方法制備下面表中的化合物。向包含1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg)在氯仿(5mL)中的溶液的試管中加入適宜的磺酰氯(1.1當量)。蓋住試管，形成渦流然后放在振蕩器上于環(huán)境溫度下過夜(～18小時)。通過真空離心除去溶劑。下面的表顯示了游離堿(通過方法A純化的化合物被分離作為三氟乙酸鹽)的結(jié)構(gòu)、觀測的精確質(zhì)量和用于這種具體化合物的純化方法。

實施例51N′-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N，N-二甲基磺酰胺 使用實施例34-50的方法，使二甲基氨磺酰氯與1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反應(yīng)得到所需的化合物。使用方法A純化產(chǎn)物。觀測的精確質(zhì)量為371.1861。
實施例52N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-乙氧基]-乙基}-C-(7，7-二甲基-2-氧-雙環(huán)[2，2，1]庚-1-基)甲磺酰胺 使用實施例34-50的方法，使D-(+)-10-樟腦磺酰氯與1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反應(yīng)得到所需的化合物。使用方法A純化產(chǎn)物。觀測的精確質(zhì)量為478.2455。
實施例53N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-{[4-(二甲基氨基)苯基]二氮烯基}苯磺酰胺 使用實施例34-50的方法，使4-二甲基氨基偶氮苯-4’-磺酰氯與1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反應(yīng)得到所需的化合物。使用方法A純化產(chǎn)物。觀測的精確質(zhì)量為551.2551。
實施例54-68使用下面的方法制備下面表中的化合物。向包含1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg)在氯仿(5mL)中的溶液的試管中加入適宜的異氰酸酯(1.1當量)。蓋住試管，形成渦流然后放在振蕩器上于環(huán)境溫度下過夜(～18小時)。通過真空離心除去溶劑。下面的表顯示了游離堿(通過方法A純化的化合物被分離，為三氟乙酸鹽)的結(jié)構(gòu)、觀測的精確質(zhì)量和用于這種具體化合物的純化方法。
實施例69N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}嗎啉-4-羧酰胺
使用實施例54-68的方法，使4-嗎啉羰基氯與1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反應(yīng)得到所需的化合物。使用方法A純化產(chǎn)物。觀測的精確質(zhì)量為377.2295。
實施例70N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-[(1R*，2S*)-2-苯基環(huán)丙基]脲 使用實施例54-68的方法，使反-2-苯基環(huán)丙基異氰酸酯與1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反應(yīng)得到所需的化合物。使用方法A純化產(chǎn)物。觀測的精確質(zhì)量為423.2508。
實施例71N′-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N-甲基-N-苯脲
使用實施例54-68的方法，使N-甲基-N-苯基氨甲酰氯與1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反應(yīng)得到所需的化合物。使用方法A純化產(chǎn)物。觀測的精確質(zhì)量為397.2343。
實施例72-76使用下面的方法制備下面表中的化合物。向包含1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg)在氯仿(5mL)中的溶液的試管中加入適宜的異硫氰酸酯(1.1當量)。蓋住試管，形成渦流然后放在振蕩器上于環(huán)境溫度下過夜(～18小時)。通過真空離心除去溶劑。下面的表顯示了游離堿(通過方法A純化的化合物被分離，為三氟乙酸鹽)的結(jié)構(gòu)、觀測的精確質(zhì)量和用于這種具體化合物的純化方法。
實施例77N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲磺酰胺
在氮氣氣氛下，向1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(757mg，2.875mmol)、三乙胺(520μL)和氯仿(11mL)的溶液中加入甲磺酸酐(550mg)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物約3小時。用氯仿(20mL)稀釋反應(yīng)混合物并用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，然后在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物，為淡黃色油。用柱色譜法(10g硅膠，用包含0.5％三乙胺的2％甲醇的氯仿溶液洗脫)純化油。合并包含產(chǎn)物的餾分并在減壓下濃縮。使用上述方法A純化殘余物得到0.2753g N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲磺酰胺。
實施例781-[5-(甲磺酰)戊基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 向?qū)嵤├?2中所述的2，6，7-三甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(1.442g，4.938mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中緩慢加入以大約75％純混合物(mCPBA)存在的3-氯過氧苯甲酸(2.727g，15.80mmol)，并攪拌反應(yīng)物3小時。在減壓下除去揮發(fā)物，將殘余物溶解到二氯甲烷(100mL)中。用10％氫氧化鈉水溶液(2×100mL)洗滌溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮。首先由二氯甲烷、己烷和乙醇的混合物重結(jié)晶產(chǎn)物，其次由甲醇、乙酸乙酯和己烷的混合物重結(jié)晶得到0.738g 1-[5-(甲磺酰)戊基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，為固體，熔點199-200℃。
分析C15H24N4O2S計算值％C，55.53；％H，7.45；％N，17.27；％S，9.88。試驗值％C，55.17；％H，7.67；％N，16.99；％S，9.75。
實施例791-[5-(苯磺酰)戊基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 除以下步驟外，其余按實施例78所述進行反應(yīng)。向?qū)嵤├?3中所述的2，6，7-三甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(1.32g，3.72mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入mCPBA(2.01g，11.65mmol)。通過硅膠柱色譜法(依次用99∶1二氯甲烷∶甲醇和95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化粗產(chǎn)物(1.45g)得到0.245g 1-[5-(苯磺酰)戊基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，為固體，熔點166-167℃。
分析C20H26N4O2S計-算值％C，62.15；％H，6.78；％N，14.05；％S，8.30。試驗值％C，61.83；％H，6.69；％N，14.39；％S，7.98。
實施例801-[2-(芐氧基)戊基]-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A向乙醇胺(61.0g，1.00mol)在四氫呋喃(500mL)中的溶液中加入氫氧化鈉水溶液(510mL，2M)。使用水浴保持反應(yīng)溫度在25℃。在1小時內(nèi)在快速攪拌下滴加二碳酸二叔丁酯(218g，1.00mol)在四氫呋喃(500mL)中的溶液，白色沉淀物形成。攪拌反應(yīng)物17小時，并在減壓下除去四氫呋喃。通過加入硫酸(550mL，1M)調(diào)節(jié)得到的漿液的pH至～2，并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取得到的透明溶液。用水洗滌合并的萃取物三次，用鹽水洗滌二次，用硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到142.2g 2-羥乙基氨基甲酸叔丁酯，為無色油。
部分B向2-羥乙基氨基甲酸叔丁酯(40.0g，248mmol)、二氯甲烷(600mL)和50％氫氧化鈉水溶液(400mL)的混合物中加入芐基三甲基氯化銨(4.61g，24.8mmol)。然后加入芐基溴(29.5mL，248mmol)，并攪拌反應(yīng)物3小時。加入冰水(1L)，并用氯仿(5×)萃取水溶液。用水(2×)和鹽水(3×)洗滌合并的有機溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮。濃縮時，形成白色沉淀物，再用水(3×100mL)洗滌有機溶液。用氯仿(3×50mL)萃取合并的洗滌物。用鹽水(3×50mL)洗滌合并的有機溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到59.1g 2-(芐氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，為無色油。
部分C向2-(芐氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(59.1g，235mmol)中加入鹽酸在乙醇中的7％溶液(245g，～1.6M)，并在室溫下攪拌溶液17小時。在減壓下除去揮發(fā)物得到52.1g白色固體，其由乙酸乙酯(650mL)和少量甲醇重結(jié)晶。通過過濾分離晶體并在78℃和39.9Pa下干燥3天，得到32.2g鹽酸2-(芐氧基)乙胺，為白色固體。
部分D在氮氣氣氛下，向使用2，4-二羥基-6-甲基-3-硝基吡啶代替2，4-二羥基-5，6-二甲基-3-硝基吡啶按照實施例1部分A的通用方法制備的2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶(12.0g，58.0mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)中的溶液中加入三乙胺(40.4mL，290mmol)。向得到的咖啡色溶液中加入鹽酸2-(芐氧基)乙胺(11.97g，63.76mmol)，并在室溫下攪拌混合物23小時。然后在減壓下除去揮發(fā)物，并使殘余物與水和乙酸乙酯混合。用水(3×200mL)、碳酸氫鈉水溶液(2×200mL)和鹽水(3×250mL)洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到褐色油。通過硅膠柱色譜法(700g，用80∶20己烷∶乙酸乙酯洗脫)純化粗產(chǎn)物(18.1g)得到油，其用80∶20己烷∶乙酸乙酯研磨。通過過濾分離得到的晶體并干燥得到4.7g[2-(芐氧基)乙基]-(2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基)胺，為黃色固體。
部分E在氮氣氣氛下，向以礦物油中60％分散體形式存在的氫化鈉(0.548g，13.7mmol)中加入二甘醇二甲醚(20mL)，并冷卻混合物至0℃。加入苯酚(1.35g，14.4mmol)在二甘醇二甲醚(20mL)中的溶液，并再用二甘醇二甲醚(2×5mL)漂洗添加燒瓶，漂洗物被加入到反應(yīng)燒瓶中。反應(yīng)變均勻并攪拌30分鐘。加入固體[2-(芐氧基)乙基]-(2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基)胺(4.2g，13mmol)，并在60℃下加熱得到的暗色溶液90分鐘。使反應(yīng)物冷卻，然后緩慢倒入到水(500mL)中，并快速攪拌90分鐘。形成黃色固體，通過過濾分離并溶解到乙酸乙酯中。然后用硫酸鎂干燥溶液，過濾，并在減壓下濃縮得到黃色油，其在3天內(nèi)開始結(jié)晶。用己烷研磨產(chǎn)物，通過過濾分離得到的固體并在高真空和55℃下干燥2小時得到4.44g[2-(芐氧基)乙基]-(6-甲基-3-硝基-2-苯氧基-吡啶-4-基)胺，為黃色固體。
部分F在氮氣吹掃下，向Parr容器中加入5％鉑/碳(1.0g)和甲苯(20mL)。然后加入[2-(芐氧基)乙基]-(6-甲基-3-硝基-2-苯氧基-吡啶-4-基)胺(4.91g，12.9mmol)和另外的甲苯(40mL)。將容器放在氫氣壓力(49psi，3.3×105Pa)下3小時。通過CELITE助濾劑層過濾反應(yīng)混合物，并在減壓下濃縮濾液得到4.9g N4-[2-(芐氧基)乙基]-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺，為乳狀油，夾雜有少量甲苯。
部分G在氮氣氣氛下，將N4-[2-(芐氧基)乙基]-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺(3.80g，10.9mmol)、無水二氯甲烷(75mL)和無水三乙胺(1.8mL，13mmol)的溶液冷卻至5℃。然后在30秒時間內(nèi)加入乙氧基乙酰氯(1.40g，11.4mmol)，并攪拌反應(yīng)物20分鐘。用碳酸氫鈉水溶液(3×)洗滌反應(yīng)混合物，并用氯仿(3×)萃取合并的含水洗滌物。用硫酸鈉干燥合并的有機溶液，過濾，并在減壓下濃縮得到白色粉末。在真空和室溫下干燥粉末3天得到4.01g N-{4-[2-(芐氧基)乙基氨基]-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-基}-2-乙氧基乙酰胺，為白色固體。
部分H在氮氣氣氛下，在回流下加熱N-{4-[2-(芐氧基)乙基氨基]-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-基}-2-乙氧基乙酰胺(3.98g，9.13mmol)和鹽酸吡啶(4.0g，35mmol)在無水吡啶(30mL)中的溶液。22小時后，高效液相色譜法(HPLC)分析表明存在原料，并再加入鹽酸吡啶(0.05g，0.4mmol)。再過1小時后，再次用高效液相色譜法(HPLC)分析表明存在原料，并再加入鹽酸吡啶(0.05g，0.4mmol)。再在回流下加熱反應(yīng)4天，然后冷卻至室溫。在減壓下除去揮發(fā)物，并將殘余物溶解到二氯甲烷中。用水(3×)和鹽水(3×)洗滌得到的溶液，用硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到3.7g褐色油。通過硅膠柱色譜法(用95∶5二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脫)純化油得到2.5g 1-[2-(芐氧基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，為黃色油。
部分I在密封管中在150℃下加熱醋酸銨(25g，0.32mol)和1-[2-(芐氧基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(2.5g，6.0mmol)22小時。加入20％氫氧化鈉調(diào)節(jié)得到的溶液至pH14，并加入水(50mL)。攪拌混合物幾小時得到黃色沉淀物，其通過過濾分離。由50∶50的己烷∶乙酸乙酯的混合物(29mL/g)重結(jié)晶沉淀物(1.75g)，通過過濾分離晶體并在真空和60℃下干燥23小時得到1.05g 1-[2-(芐氧基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，為小的白色晶體，熔點127-128℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.24-7.31(m，3H)，7.15-7.19(m，2H)，6.61(s，1H)，6.05(s，2H)，4.67(s，2H)，4.44(s，2H)，4.35(t，J＝5.6Hz，2H)，3.73(t，J＝5.3Hz，2H)，3.46(q，J＝6.9Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(APCI)m/z 341(M+H)+；分析C19H24N4O2計算值C，67.04；H，7.11；N，l6.46；試驗值C，67.17；H，7.13；N，16.49。
實施例812-(乙氧基甲基)-6-甲基-1-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A實施例80部分A中描述了2-羥乙基氨基甲酸叔丁酯的制備。向2-羥乙基氨基甲酸叔丁酯(156.4g，970.0mmol)的二氯甲烷(2.4L)的溶液中加入芐基三甲基氯化銨(18g，97mmol)和50％氫氧化鈉水溶液(1.5L)，并快速攪拌混合物。然后加入以甲苯中80％溶液形式存在的炔丙基溴(109mL，979mmol)，并攪拌反應(yīng)物3小時。分離層，在冰浴中冷卻水層至～0℃。緩慢加入水(1.2L)，并用氯仿(2×300mL)萃取水溶液。用水(3×500mL)和鹽水(2×500mL)洗滌合并的有機溶液，用硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到173g 2-(丙-2-炔氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，為橙色油，其不用純化就可使用。
部分B在氮氣氣氛下，向2-(丙-2-炔氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(26.0g，125mmol)在無水DMF(400mL)中的溶液中加入無水三乙胺(45.5mL，326mmol)和3-溴吡啶(12.9mL，138mmol)，并在80℃下加熱反應(yīng)。然后加入二氯雙(三苯膦)鈀(II)(1.76g，2.51mmol)和碘化銅(I)(0.96g，5.02mmol)，并在80℃下加熱反應(yīng)1小時。在減壓下除去揮發(fā)物，并將殘余的黑色油溶解到乙酸乙酯(500mL)中。用稀釋的碳酸氫鈉水溶液(1×200mL)和鹽水(2×100mL)洗滌溶液，用硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到咖啡色油。通過硅膠柱色譜法(350g，用50∶50乙酸乙酯∶己烷洗脫)純化油，并將得到的深色油溶解到熱甲醇(200mL)中和用10g活性炭處理。通過CELITE助濾劑層過濾混合物，并用另外的活性炭(10g)處理濾液，并按照同樣的方式過濾，得到25.4g{2-[3-(吡啶-3-基)丙-2-炔氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，為淡琥珀色油。
部分C在氮氣吹掃下，向壓力容器中加入10％鈀/碳(5.0g)和2-丙醇(20mL)。然后加入{2-[3-(吡啶-3-基)丙-2-炔氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(22.7g，82.1mmol)在甲醇(200mL)中的溶液。用氮氣吹掃容器三次，然后放在氫氣壓力(50psi，3.4×105Pa)下5小時。通過CELITE助濾劑層過濾反應(yīng)混合物，并在減壓下濃縮濾液得到21.3g{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，為褐色油。
部分D將{2-[3-(吡啶-3-基)丙-2-炔氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(21.3g，76.0mmol)在甲醇(50mL)中的溶液冷卻至6℃。在10分鐘時間內(nèi)加入4M鹽酸在二惡烷(114mL，456mmol)中的溶液，并攪拌反應(yīng)物6小時。在減壓下除去揮發(fā)物，并將殘余物溶解到水(200mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)洗滌溶液，然后加入20％氫氧化鈉水溶液(100mL)調(diào)節(jié)至pH14。然后用氯仿(5×100mL)萃取堿性溶液。用鹽水(2×100mL)洗滌合并的萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到深色油(8.5g)。然后使用連續(xù)萃取器用氯仿萃取堿性溶液6小時。在減壓下濃縮萃取物得到黃色油(1g)。合并油并通過蒸餾(108-110℃，在2.1×102pa下)純化得到7.74g 2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙胺，為淺黃色油。
部分E在氮氣氣氛下，向按實施例1中A部分所述制備的2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶(7.50g，36.2mmol)在無水DMF(160mL)中的溶液中加入三乙胺(6.1mL，44mmol)。然后加入純的2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙胺(6.60g，36.6mmol)，并在室溫下攪拌混合物1.5小時。然后在減壓下除去揮發(fā)物，并將殘余物溶解到氯仿中。用2％碳酸氫鉀水溶液(1×)、水(1×)和鹽水(1×)洗滌溶液，用硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到油。通過硅膠柱色譜法(600g，用各種比例的甲醇∶乙酸乙酯洗脫)純化粗產(chǎn)物得到油，在減壓下干燥得到4.9g(2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基)-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}胺。
部分F使用實施例80部分E中描述的通用方法，并有以下改變。向氫化鈉分散體(0.59g，14.7mmol)在二甘醇二甲醚(15mL)的冷卻混合物中加入苯酚(1.45g，15.4mmol)在二甘醇二甲醚(10mL)中的溶液，用二甘醇二甲醚(5mL)漂洗添加燒瓶2次，漂洗物加入到反應(yīng)中。加入(2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基)-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}胺(4.9g，14mmol)的溶液，并在60℃下加熱反應(yīng)20小時。再加入由苯酚(0.50g，5.3mmol)和60％氫化鈉(0.21g，5.3mmol)在二甘醇二甲醚中制備的反應(yīng)物，并在60℃下加熱反應(yīng)物2.5小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫，并緩慢加入到800mL水中，攪拌1小時形成嫩黃色固體。通過過濾分離固體，并用己烷(50mL)洗滌得到7.4g(6-甲基-3-硝基-2-苯氧基吡啶-4-基)-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}胺，為夾雜有水的黃色固體。
部分G在氮氣吹掃下，將5％鉑/碳(2.0g)、甲苯(5mL)和2-丙醇(5mL)加入到Parr容器中。然后加入(6-甲基-3-硝基-2-苯氧基吡啶-4-基)-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}胺(5.71g，14.0mmol)在甲苯(45mL)中的溶液。將容器放在氫氣壓力(49psi，3.4×105Pa)下3小時。液相色譜法/質(zhì)譜分析表明存在原料，并再加入5％鉑/碳(0.1g)。再繼續(xù)進行反應(yīng)6小時。通過CELITE助濾劑層過濾反應(yīng)混合物，并在減壓下濃縮濾液得到5.2g 6-甲基-2-苯氧基-N4-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}吡啶-3，4-二胺，為深色油。
部分H在氮氣氣氛下，將6-甲基-2-苯氧基-N4-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}吡啶-3，4-二胺(5.2g，14mmol)、無水二氯甲烷(40mL)和無水三乙胺(2.3mL，16.5mmol)的溶液冷卻至5℃。然后在10分鐘時間內(nèi)加入乙氧基乙酰氯(1.77g，14.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，并攪拌反應(yīng)物30分鐘。用二氯甲烷(25mL)稀釋反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×)和鹽水(3×)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到5.8g 2-乙氧基-N-(6-甲基-2-苯氧基-4-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基氨基}吡啶-3-基)乙酰胺，為油。
部分I在氮氣氣氛下，在140℃下加熱2-乙氧基-N-(6-甲基-2-苯氧基-4-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基氨基}吡啶-3-基)乙酰胺(3.70g，7.96mmol)和鹽酸吡啶(3.70g，32.0mmol)在無水吡啶(25mL)中的溶液38.5小時，然后冷卻至室溫。在減壓下除去揮發(fā)物，并將殘余物溶解到二氯甲烷中。用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×)、水(1×)和鹽水(1×)洗滌得到的溶液，用硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到4.13g褐色油。通過硅膠柱色譜法(220g，用乙酸乙酯洗脫)純化粗產(chǎn)物得到2.72g2-(乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，為油。
部分J在密封管中在155℃下加熱醋酸銨(27.0g，0.350mol)和2-(乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(2.72g，6.09mmol)21.5小時。使溶液冷卻至室溫，并加入1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH14。用二氯甲烷(3×)萃取溶液。用水(3×)和鹽水(3×)洗滌合并的萃取物，用硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到2.19g琥珀色油。通過硅膠柱色譜法(200g，用89∶11乙酸乙酯∶甲醇洗脫)純化粗油得到0.858g油。將油溶解到用鹽酸在二乙醚(4.64mL)中的1.0M溶液處理的2-丙醇中，并由2-丙醇重結(jié)晶得到的鹽。用氫氧化鈉水溶液處理鹽制備游離堿，通過過濾分離并在80℃下干燥48小時得到0.348g 2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，為無色油。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.36(d，J＝4.4Hz，1H)，8.309(s，1H)，7.39(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)，6.64(s，1H)，6.10(s，2H)，4.69(s，2H)，4.32(t，J＝5.3Hz，2H)，3.65(t，J＝5.3Hz，2H)，3.50(q，J＝7.1Hz，2H)，3.30(t，J＝6.24Hz，2H)，2.47(t，J＝8.1Hz，2H)2.31(s，3H)，1.70(p，J＝7.5，6.2Hz，2H)，1.12(t，J＝639Hz，3H)；MS(APCI)m/z 341(M+H)+；
分析C20H27N5O2·0.8H2O計算值C，62.58；H，7.51；N，18.24；試驗值C，62.85；H，7.6；N，18.12。
實施例822-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 部分A使用實施例81中部分A至D的通用方法制備2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙胺。在部分B中，使2-(丙-2-炔氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(151.2g，0.759mol)與取代3-溴吡啶的2-溴噻唑(124g，0.759mmol)偶合。在部分D之后，通過蒸餾(113-115℃，在1.7×102Pa下)純化產(chǎn)物得到43g所需產(chǎn)物，為油。
部分B在氮氣氣氛下，向2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(4.50g，20.4mmol)在無水DMF(45mL)中的溶液中滴加三乙胺(3.4mL，24mmol)。然后加入2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙胺(4.55g，24.4mmol)，并再用DMF(15mL)漂洗滴加漏斗。在60℃下加熱反應(yīng)物3.5小時。然后在減壓下除去揮發(fā)物，并將殘余物在水(100mL)和二乙醚(250mL)之間分配。用水(2×50mL)和鹽水(3×50mL)洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到橙色油。通過硅膠柱色譜法(375g，用50∶50己烷∶乙酸乙酯洗脫)純化粗產(chǎn)物(7.41g)得到固體，在高真空和室溫下干燥過夜得到4.6g(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}胺，為黃色固體。
部分C除以下外使用實施例80中部分E描述的方法。向在二甘醇二甲醚(10mL)中的氫化鈉分散體(0.87g，22mmol)中加入苯酚(2.11g，22.4mmol)在二甘醇二甲醚(5mL)中的溶液。加入(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}胺(4.6g，15mmol)在二甘醇二甲醚(25mL)中的溶液，再用二甘醇二甲醚(2×5mL)漂洗添加燒瓶2次，漂洗物加入到反應(yīng)燒瓶中。在110℃下加熱得到的琥珀色溶液3.25小時，然后冷卻至室溫。在減壓下除去揮發(fā)物，并將殘余物溶解到乙酸乙酯(100mL)中。用飽和氯化銨水溶液(1×50mL)、1N氫氧化鉀(2×50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌溶液，然后用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到油。在高真空和室溫下干燥油3天得到4.7g(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}胺，為油。
部分D在氮氣吹掃下，將5％鉑/碳(0.5g)和甲苯(5mL)加入到壓力容器中。然后加入(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}胺(4.7g，11mmol)在甲苯(35mL)中的溶液。將容器放在氫氣壓力(50psi，3.4×105Pa)下24小時。通過CELITE助濾劑層過濾反應(yīng)混合物，并在減壓下濃縮濾液得到4.12g 5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}吡啶-3，4-二胺，為淺黃色油。
部分E在氮氣氣氛下，將5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}吡啶-3，4-二胺(4.12g，10.3mmol)和鹽酸吡啶(0.024g，0.21mmol)在吡啶(30mL)中的溶液冷卻至7℃。加入乙氧基乙酰氯(1.33g，10.9mmol)，并攪拌反應(yīng)物30分鐘。然后在100℃下加熱混濁溶液20小時，然后冷卻至室溫。在減壓下除去揮發(fā)物，并將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。用碳酸鉀(2×50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮。用庚烷研磨得到的油得到固體，其通過過濾分離。得到2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(3.68g)，為棕褐色固體。
部分F在密封管中在150℃下加熱醋酸銨(37g，0.48mol)和2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(3.68g，7.89mmol)29.5小時。使得到的溶液冷卻，并加入1N氫氧化鉀將pH調(diào)節(jié)至14。攪拌溶液1小時，然后用乙酸乙酯(1×200mL)萃取。用1N氫氧化鉀(3×50mL)和鹽水(3×50mL)洗滌萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到褐色固體。用二乙醚研磨固體，通過過濾分離，并通過硅膠柱色譜法(100g，用96∶4二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化得到油，其用己烷研磨形成固體(0.60g)。將固體溶解到乙酸乙酯中，通過4μm注射過濾器過濾，并在減壓下濃縮得到固體。用己烷研磨固體，通過過濾分離，并干燥得到0.446g 2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，為白色粉末，熔點91-92℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.66(d，J＝3.7Hz，1H)，7.53(d，J＝3.1Hz，1H)，5.77(s，2H)，4.69(s，2H)，4.53(t，J＝5.a6Hz，2H)，3.70(t，J＝5.6Hz，2H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2H)，3.38(t，J＝5.9Hz，2H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)，1.86(p，J＝7.5，6.2Hz，2H)1.13(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(APCI)m/z 390(M+H)+；分析C19H27N5O2S計算值C，58.59；H，6.99；N，17.98；試驗值C，58.53；H，7.01；N，17.88。
實施例83鹽酸6，7-二甲基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A實施例82中部分A至D描述了5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}吡啶-3，4-二胺的制備。在氮氣氣氛下，將5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}吡啶-3，4-二胺(2.9g，7.3mmol)、鹽酸吡啶(0.017g，0.145mmol)和原甲酸三乙酯(1.8mL，11mmol)在甲苯(75mL)中的溶液在回流下加熱30分鐘。在減壓下除去揮發(fā)物，并將殘余物溶解到二氯甲烷中。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×20mL)和鹽水(2×50mL)洗滌得到的溶液，用硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到油。用二乙醚研磨油形成固體，其通過過濾分離得到2.15g 6，7-二甲基-4-苯氧基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，為乳白色粉末。
部分B在密封管中在150℃下加熱醋酸銨(15.9g，0.206mol)和6，7-二甲基-4-苯氧基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.59g，3.89mmol)20小時。使得到的琥珀色溶液冷卻至室溫并用水(10mL)稀釋。加入20％氫氧化鈉將得到的溶液調(diào)節(jié)至pH14并攪拌30分鐘。用二氯甲烷(3×30mL)萃取溶液。用鹽水(3×25mL)洗滌合并的萃取物，用硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到油。向油中加入二乙醚并隨后在減壓下除去得到固體，其通過硅膠柱色譜法(用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化得到兩份稍微不純的產(chǎn)物。一份(0.13g)用鹽酸在二乙醚(1當量)中的1.0M溶液處理，并由2-丙醇重結(jié)晶得到的鹽得到0.056g鹽酸6，7-二甲基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，為白色粉末，分解溫度～180℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.52(m，1H)，8.32(s，1H)，8.03(s，1H)，7.65(d，J＝3.1Hz，1H)，7.54(d，J＝3.7Hz，1H)，4.61(t，J＝5.0Hz，2H)，3.73(t，J＝5.0Hz，2H)，3.40(t，J＝5.9Hz，2H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，1.84(p，J＝7.5，6.2Hz，2H)；分析C16H21N5OS·HCl·0.5H2O計算值C，50.99；H，6.15；N，18.58；試驗值C，50.93；H，6.00；N，18.55。
實施例846，7-二甲基-1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 部分A使用實施例80中部分A和B中描述的通用方法將乙醇胺(40.00g，655mmol)轉(zhuǎn)化為(2-吡啶-4-基甲氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。在部分B中，使用鹽酸4-(氯代甲基)吡啶(102g，633mmol)代替芐基溴。
部分B在0℃下向(2-吡啶-4-基甲氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(157g，622mmol)的溶液中加入25體積％鹽酸的無水乙醇(1600mL)溶液，使反應(yīng)物升溫至室溫并攪拌過夜。在減壓下除去揮發(fā)物，并將殘余物溶解到水(1L)中。用二氯甲烷(2×500mL)洗滌溶液，然后加入固體碳酸鉀和50％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH13。然后用氯仿(2×2000mL)萃取堿性溶液并使用連續(xù)萃取器過夜。在減壓下濃縮合并的萃取物至體積為2L，用鹽水(2×1000mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到黃色油(83.2g)。通過蒸餾(103-105℃，63Pa)純化油得到47.5g 2-(吡啶-4-基甲氧基)乙胺，為無色油。
部分C在氮氣氣氛下，向2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(9.78g，44.2mmol)在無水DMF(200mL)中的溶液中加入三乙胺(7.4mL，53mmol)。加入2-(吡啶-4-基甲氧基)乙胺(6.8g，45mmol)，并在室溫下攪拌反應(yīng)物17.5小時。將反應(yīng)溶液緩慢加入到水(1.8L)中，并攪拌2小時以形成沉淀物，其通過過濾分離并用冷己烷(200mL)洗滌。在減壓下干燥固體1小時得到10.15g(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]胺，為黃色固體。HPLC分析表明存在原料和異構(gòu)體雜質(zhì)。
部分D在氮氣氣氛下，向以礦物油中60％分散體形式存在的氫化鈉(1.81g，45.2mmol)中加入二甘醇二甲醚(25mL)，并冷卻混合物至5℃。在15分鐘時間內(nèi)滴加苯酚(4.54g，48.2mmol)在二甘醇二甲醚(50mL)中的溶液。15分鐘后反應(yīng)物變均勻。加入(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]胺(10.15g，30.14mmol)的溶液，并在160℃下加熱反應(yīng)13小時。HPLC分析表明存在原料。再向在二甘醇二甲醚中的60％氫化鈉(1.24g，31.1mmol)中加入苯酚(3.12g，33.2mmol)，攪拌混合物直至其變均勻。將該溶液加入到冷卻的反應(yīng)燒瓶中，并在160℃下加熱反應(yīng)9.5小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫，并在減壓下除去揮發(fā)物得到黑色油。將油溶解到乙酸乙酯中，用1N氫氧化鉀(3×)和鹽水(3×)洗滌溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法(用80∶20乙酸乙酯∶己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物得到2.47g(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]胺。
部分E
使用(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]胺(2.47g，6.26mmol)作為原料，進行實施例80中部分F中描述的過程。得到反應(yīng)產(chǎn)物5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]吡啶-3，4-二胺(1.99g)，為琥珀色油。
部分F在氮氣氣氛下，向5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]吡啶-3，4-二胺(1.99g，5.46mmol)在甲苯中的溶液中加入鹽酸吡啶(0.013g，0.11mmol)和原甲酸三乙酯(1.4mL，8.2mmol)，并在84℃下加熱反應(yīng)1小時。在減壓下除去揮發(fā)物得到固體(2.0g)，其通過硅膠柱色譜法(70g，用乙酸乙酯洗脫)純化。干燥得到的固體得到1.52g 6，7-二甲基-4-苯氧基-1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，為白色固體。
部分G在密封管中在155℃下加熱醋酸銨(15g，0.19mol)和6，7-二甲基-4-苯氧基-1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.52g，4.06mmol)23.5小時。使溶液冷卻至室溫并加入1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH14。用二氯甲烷萃取溶液，用碳酸氫鈉水溶液(1×)、水(1×)和鹽水(2×)洗滌合并的萃取物，用硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到橙色固體。由乙腈然后由2-丙醇重結(jié)晶固體得到0.407g白色固體，其通過硅膠柱色譜法(用二乙胺處理，用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脫)進一步純化。用水洗滌產(chǎn)物，通過過濾分離，干燥得到0.247g 6，7-二甲基-1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，為白色粉末，熔點195-196℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.45(d，J＝5.6Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.14(d，J＝6.2Hz，2H)，5.75(s，2H)，4.56(t，J＝5.3Hz，2H)，4.51(s，2H)，3.79(t，J＝5.3Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)；MS(APCI)m/z 298(M+H)+；分析C16H19N5O計算值C，64.63；H，6.44；N，23.55；
試驗值C，64.42；H，6.64；N，23.31。
實施例851-[5-(4-氯苯磺?；?戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 部分A在氮氣氣氛中，將三乙胺(65.0mL，475mmol)加入到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(70.0g，317mmol)的無水DMF(760mL)溶液中，將反應(yīng)物攪拌15分鐘。經(jīng)2小時緩慢加入5-氨基-1-戊醇(35.9g，348mmol)的無水DMF(200mL)溶液，在室溫下將反應(yīng)物攪拌過夜。形成白色沉淀物，通過過濾除去。在減壓下濃縮濾液得到橙紅色油，將其溶解在乙酸乙酯(600mL)中。將溶液用水(3×60mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到96.7g橙色固體。從乙酸乙酯和己烷的混合物中將該固體重結(jié)晶兩次，得到黃色固體，過濾分離，并用冷己烷洗滌，得到44.6g5-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)戊-1-醇，其為黃色固體。
部分B在氮氣氣氛中，將四氫呋喃(THF)(150mL)冷卻到0℃。在攪拌下加入氫化鈉(9.30g，233mmol)，其為在礦物油中的60％分散體。經(jīng)一小時滴加苯酚(21.1g，225mmol)的THF(80mL)溶液。然后經(jīng)40分鐘滴加5-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)戊-1-醇(44.5g，155mmol)的THF(80mL)溶液。將反應(yīng)物溫熱至室溫，并回流加熱過夜。薄層色譜法(TLC)分析顯示反應(yīng)是不完全的。如上述，通過將苯酚(7.1g，75mmol)加入到氫化鈉(3.2g，80mmol)的THF(50mL)溶液中來制備附加試劑，在室溫下將試劑加入到反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)物回流加熱過夜，然后冷卻到室溫。加入水(50mL)，在減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯萃取水溶液。有機溶液用水(3x)和鹽水(1x)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過硅膠柱色譜法(按順序用50∶50的己烷∶乙酸乙酯和25∶75的己烷∶乙酸乙酯洗脫)將粗產(chǎn)物純化兩次，得到40.24g 5-(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基-吡啶-4-基氨基)戊-1-醇，其為黃色油。
部分C在氮氣氣氛中，將5-(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基-吡啶-4-基氨基)戊-1-醇(40.24g，114.6mmol)的二氯甲烷(350mL)溶液冷卻到0℃。滴加亞硫酰氯(12.5mL，172mmol)，將反應(yīng)物回流加熱一小時。將反應(yīng)物冷卻到0℃，緩慢加入水(200mL)，再加入固體碳酸氫鈉，直到溶液pH為堿性。在減壓下除去部分溶劑，水溶液用乙酸乙酯(500mL)萃取。混合的有機溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液(3×50mL)、水(1×50mL)、和鹽水(2×20mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到黃色油，將其結(jié)晶過夜。在真空烘箱中，在70℃下干燥固體一小時，得到40.1g(5-氯戊基)-(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基-吡啶-4-基)胺，其為黃色固體。
部分D將連二亞硫酸鈉(90.5g，520mmol)(以約85％純連二亞硫酸鈉的形式得到)的水(200mL)溶液加入到(5-氯戊基)-(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基-吡啶-4-基)胺(37.8g，104mmol)的乙醇(575mL)溶液中，將混合物快速攪拌五小時?；旌衔餂]有變均勻，加入附加的乙醇(200mL)。混合物保持不均勻，分為兩批。在這兩批之間均勻分配連二亞硫酸鈉(40g，230mmol)的水(150mL)溶液，額外將反應(yīng)物攪拌一小時。TLC分析顯示，反應(yīng)是不完全的。通過過濾從反應(yīng)混合物中除去白色固體，用甲醇洗滌。在減壓下除去溶劑，殘余物在二氯甲烷(400mL)和水(100mL)之間分配。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入到含水層，知道它為堿性，所得溶液用二氯甲烷(2×100mL)萃取?；旌系挠袡C萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到34.7g N4-(5-氯戊基)-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺，其為橙紅色液體。
部分E在氮氣氣氛中，以少量形式將鹽酸吡啶(4.2g，36.4mmol)加入到N4-(5-氯戊基)-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺(32.4g，97.0mmol)的甲苯(500mL)溶液。然后加入原丁酸三甲酯(17mL，107mmol)，將反應(yīng)物回流加熱兩小時。在減壓下除去溶劑，殘余物溶劑在乙酸乙酯(500mL)中。溶液用水(3×80mL)和鹽水(1×40mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮得到油，將其溶解在己烷(20mL)中，減壓濃縮，得到乳白色固體。粗固體通過硅膠柱色譜法(用2∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫)純化，得到30.8g 1-(5-氯戊基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其為白色晶體。
部分F在氮氣氣氛中，將4-氯苯硫醇(868mg，6.00mmol)的DMF(5mL)溶液加入到氫化鈉(60％分散體，240mg，6.00mmol)的DMF(15mL)混合物中；反應(yīng)物變得均勻，攪拌15分鐘。以少量形式加入固體1-(5-氯戊基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.93g，5.00mmol)，將反應(yīng)物攪拌1.5小時。加入水(25mL)，所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)?；旌系妮腿∥镉盟?5×30mL)和鹽水(2×10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到無色油，結(jié)晶過夜。在高真空中將固體干燥三小時，得到2.58g 1-[5-(4-氯苯硫烷基)戊基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其為白色固體。
部分G在氮氣氣氛中，將1-[5-(4-氯苯硫烷基)戊基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(2.47g，5.00mmol)的氯仿(25mL)溶液冷卻到0℃。加入一份mCPBA(2.47g，11mmol)，在室溫下將渾濁反應(yīng)物攪拌30分鐘。在減壓下除去揮發(fā)物，殘余物在乙酸乙酯(300mL)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(75mL)之間分配。有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(5×30mL)、水(2×30mL)和鹽水(2×10mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到固體。產(chǎn)物用乙酸乙酯研磨，過濾分離，在高真空中干燥，得到2.31g 1-[5-(4-氯苯磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其為白色粉末。
部分H將乙酸銨(20.2g，0.262mol)和1-[5-(4-氯苯磺?；?戊基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(2.20g，4.18mmol)在封閉管中在160℃下攪拌18小時。將溶液冷卻到室溫，在氯仿(50mL)和水(25mL)之間分配。加入1M氫氧化鈉和兩個固體氫氧化鈉小丸，將水溶液調(diào)節(jié)為pH11。然后用氯仿(4×50mL)萃取水溶液?；旌系挠袡C溶液用1M氫氧化鈉(2×25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其為褐色泡沫。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(用94∶5∶1的二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺洗脫)純化，得到產(chǎn)物，用HPLC分析其為不純的。通過硅膠柱色譜法(用96∶3∶1的二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺洗脫)的第二次純化也導致不純的材料。固體從乙腈中再結(jié)晶，過濾分離晶體，用冷乙腈和乙酸乙酯洗滌，在高真空中干燥，得到0.53g 1-[5-(4-氯苯磺?；?戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其為白色針狀結(jié)晶，熔點為147.0-149.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.6，2H)，7.55(d，J＝8.6，2H)，4.82(br s，2H)，4.17(dd，J＝7.7，7.7，2H)，3.07(dd，J＝7.8，7.8，2H)，2.72(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，1.95-1.65(m，6H)， 1.55-1.42(m，2H)，1.05(t，J＝7.4，3H)；MS(APCI)m/z 449(M)+；Anal.Calcd for C22H29ClN4O2SC，58.85；H，6.51；N，12.48；FoundC，58.79；H，6.50；N.12.29.
實施例86-88在實施例85中描述的一般方法可用于實施例86-88。所選的硫醇代替實施例85的部分F的4-氯苯硫醇，參見下表中的實施例86-88。最終產(chǎn)物的分離描述如下。
實施例866，7-二甲基-2-丙基-1-5-[4-(三氟甲基)苯磺?；鵠戊基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺將乙酸銨(6.25g，81.1mmol)和6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1-{5-[4-(三氟甲基)苯磺酰基]戊基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.70g，1.25mmol)按實施例85的部分H所述使用。反應(yīng)溶液在氯仿(75mL)和1M氫氧化鈉(75mL)之間分配。水溶液用氯仿(2×75mL)萃取?；旌系挠袡C溶液用1M氫氧化鈉(4×30mL)和鹽水洗滌，干燥，過濾，按實施例85所述濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(按順序用99∶1∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨和94∶6∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫)純化，得到一種產(chǎn)物，其用核磁共振(NMR)光譜分析為不純。固體溶解于熱2-丙醇，并用一當量的1M鹽酸的二乙醚溶液處理。加入氯仿和水，含水層用氯仿(3x)萃取?；旌系挠袡C溶液用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到固體。該固體與2-丙醇一起攪拌，過濾分離，用冷2-丙醇洗滌，在高真空中干燥。然后將固體溶解在二氯甲烷(100mL)中，所得溶液用1M氫氧化鈉(2×40mL)洗滌。該堿性溶液用二氯甲烷(2×30mL)萃取，混合的萃取物用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到198mg 6，7-二甲基-2-丙基-1-{5-[4-(三氟甲基)苯磺?；鵠戊基}-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其為白色粉末，熔點為172.0-173.5℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝8.6，2H)，7.85(d，J＝8.6，2H)，4.82(br s，2H)，4.18(dd，J＝7.7，7.7，2H)，3.10(dd，J＝7.8，7.8，2H)，2.73(dd J＝7.7，7.7，2H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，1.96-1.65(m，6H)，1.58-1.43(m，2H)，1.05(t，J＝7.4，3H)；MS(APCI)m/z 483(M+H)+；Anal.Calcd for C23H29F3N4O2SC，57.25；H，6.06；N，11.61；FoundC，56.75；H，6.20；N，11.25.
實施例876，7-二甲基-2-丙基-1-[5-(吡啶-2-磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺在按實施例85的部分G所述的氧化程序后，所得粗產(chǎn)物(2.47g)用硅膠柱色譜法(按順序用2∶1的乙酸乙酯∶己烷和4∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脫)純化，得到1.86g 6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1-[5-(吡啶-2-磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其為白色固體。
將乙酸銨(15g，0.20mol)和6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1-[5-(吡啶-2-磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.54g，3.13mmol)在封閉管中在160℃下加熱16小時。將溶液冷卻到室溫，在氯仿(30mL)和1M氫氧化鈉(30mL)中分配。然后用氯仿(3×30mL)萃取水溶液?；旌系挠袡C溶液被洗滌，干燥，過濾，按實施例85所述濃縮，得到1.47g乳白色泡沫。粗產(chǎn)物從乙腈中再結(jié)晶，得到672mg 6，7-二甲基-2-丙基-1-[5-(吡啶-2-磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其為白色粉末，熔點為143.0-144.5℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.74(ddd，J＝4.6，1.7，1.1，1H)，8.08(ddd，J＝7.8，1.1，1.1，1H)，7.98(ddd，J＝7.8，7.5，1.7，1H)，7.55(ddd，J＝7.5，4.6，1.1，1H)，4.80(br s，2H)，4.18(dd，J＝7.7，7.7，2H)，3.40(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.73(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，1.95-1.68(m，6H)，1.60-1.48(m，2H)，1.05(t，J＝7.4，3H)；MS(APCI)m/z 416(M+H)+；Anal.Calcd for C21H29N5O2SC，60.70；H，7.03；N，16.85；FoundC，60.54；H，6.97；N，16.76.
實施例881-[5-(苯磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺將乙酸銨(18g，0.23mol)和1-[5-(苯磺?；?戊基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.74g，3.54mmol)在封閉管內(nèi)在165℃下加熱8小時，同時進行攪拌。在逐步進行后，NMR分析顯示，存在原材料；加入附加的乙酸銨(18g，0.23mol)，在160℃下繼續(xù)反應(yīng)過夜。將溶液冷卻到室溫，在氯仿(100mL)和1M氫氧化鈉(75mL)之間分配。在逐步進行后，粗產(chǎn)物(1.37g)用硅膠柱色譜法(用97∶3∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫)純化，然后從乙腈中再結(jié)晶，得到0.715g1-[5-(苯磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其為白色粉末，熔點為134.0-136.0℃，在122-125℃有相變。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝7.7，2H)，7.67(t，J＝7.7，1H)，7.57(t，J＝7.7，2H)，4.80(br s，2H)，4.16(dd，J＝7.8，7.8，2H)，3.08(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.72(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，1.91-1.65(m，6H)，1.53-1.41(m，2H)，1.05(t，J＝7.3，3H)；MS(APCI)m/z 415(M+H)+；Anal.Calcd for C22H30N4O2SC，63.74；H，7.29；N，13.51；FoundC，63.77；H，7.57；N，13.55.
實施例891-[4-(甲基磺?；?丁基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A將三乙胺(18.9g，136mmol)加入到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(25g，113mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中。用注射器加入4-氨基丁-1-醇(11.1g，124.mmol)，在氮氣氣氛中在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌17小時。在減壓下除去一份(85mL)溶劑。殘余物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(2×50mL)洗滌，然后用鹽水(75mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮，在減壓下得到固體。該物質(zhì)從乙酸乙酯/己烷再結(jié)晶，得到15.07g 4-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁-1-醇，其為黃色粉末。從母液中分離額外的5.70g。
部分B將氫化鈉(4.38g 60％的礦物油分散體，109.6mmol)加入到冷凍二惡烷(73mL)。按份數(shù)加入苯酚(10.31g，109.6mmol)，同時進行冷卻。加入4-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁-1-醇(20.00g，93.07mmol)和額外的二惡烷(～30mL)。將反應(yīng)混合物回流加熱3小時，然后在室溫下靜置過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物用水(200mL)稀釋，然后用乙酸乙酯萃取(300mL)。萃取物先用水(2×100mL)洗滌，然后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到油。該油用閃蒸色譜法(600mL硅膠，初始用2000mL 1∶3的乙酸乙酯∶己烷洗脫，然后用2000mL 1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脫，最后用1000mL 3∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脫)純化，得到1346g 4-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁-1-醇，其為黃色固體。
部分C經(jīng)5分鐘將亞硫酰氯(3.14mL，43mmol)加入到4-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁-1-醇(12.95g，39.08mmol)的二氯甲烷(130mL)冷凍(0℃)溶液中。將反應(yīng)物溫熱至室溫，在氮氣氣氛中攪拌過夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(130mL)稀釋，按順序用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×65mL)、水(80mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到12.57g N(4-氯丁基)-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺，其為黃色固體。
部分D連二亞硫酸鈉(35.13g，171.5mmol)可以約85％純連二亞硫酸鈉形式得到，將其水(130mL)溶液加入到N-(4-氯丁基)-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺(12g，34mmol)和乙醇(340mL)的混合物中。將混合物攪拌1.5小時。薄層色譜法分析顯示，反應(yīng)是不完全的。加入固體連二亞硫酸鈉(5g)，并將反應(yīng)物攪拌額外的3小時。過濾反應(yīng)混合物以除去固體。將濾液減壓濃縮，直至剩余～50mL溶劑。殘余物用二氯甲烷(300mL)稀釋，按順序用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到9.5g N4-(4-氯丁基)-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺，其為棕色油。
部分E將部分D的油與甲苯(90mL)、原丁酸三甲酯(6.04mL，148mmol)和鹽酸吡啶(0.9g)混合。將反應(yīng)混合物回流加熱30分鐘；加入原丁酸三甲酯(1mL)，將反應(yīng)混合物回流加熱1.5小時，然后冷卻到室溫。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，按順序用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。殘余物用閃蒸色譜法(硅膠，1∶4至1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脫)純化，得到5.44g 1-(4-氯丁基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
部分F將硫代甲醇鈉(0.927g，13.2mmol)加入到1-(4-氯丁基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(4.1g，11.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中。在氮氣氣氛中在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌75分鐘。加入硫代甲醇鈉(0.08g)，將反應(yīng)物攪拌額外的105分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，按順序用水(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到4.53g 6，7-二甲基-1-[4-(甲基硫)丁基]-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其為棕色油，在幾個小時后固化。
部分G將3-氯過苯甲酸(2.72g，77％)加入到部分F中物質(zhì)的二氯甲烷(55mL)冷凍(0℃)溶液中。短時間后，加入另外的3-氯過苯甲酸(2.72g，77％)，反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(250mL)稀釋，按順序用碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)、水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到粉紅色油。將該油溶解在二氯甲烷中，用乙酸乙酯和己烷稀釋，然后減壓濃縮，直到形成沉淀物。將該沉淀物過濾分離，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷(40mL)洗滌，在高真空中干燥，得到3.84g 1-[4-(甲基磺?；?丁基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其為白色固體。
部分H將乙酸銨(45.24g)和1-[4-(甲基磺?；?丁基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(3.77g，9.07mmol)混合，在160℃下加熱約19小時。反應(yīng)混合物在室溫下靜置2天。反應(yīng)混合物在二氯甲烷(300mL)和水之間分配。分離層。用5％氫氧化鈉使含水層為堿性，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。混合的有機物用5％氫氧化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到白色固體。該物質(zhì)從乙腈再結(jié)晶，得到～2g白色固體。該物質(zhì)進一步用閃蒸色譜法(硅膠，按順序用含0.1％氫氧化銨的1％甲醇的二氯甲烷溶液，含0.1％氫氧化銨的2％甲醇的二氯甲烷溶液，含0.1％氫氧化銨的4％甲醇的二氯甲烷、和含0.1％氫氧化銨的10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到白色固體。該物質(zhì)從乙腈中再結(jié)晶，在高真空中在60℃下干燥，得到1.3g 1-[4-(甲基磺?；?丁基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其為白色針狀結(jié)晶，熔點為152.0-153.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.82(br s，2H)，4.25(m，2H)，3.03(t，J＝6.9Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.76(m，2H)，2.44(s，3H)，2.43(s，3H)，2.00-1.81(m，6H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.0，148.2，146.5，138.8，125.2，103.9，53.7，43.8，40.8，30.4，29.3，21.9，21.2，19.1，13.9，12.9；MS(APCI)m/z 339(M+H)+；Anal.Calcd for C16H26O2N4SC，O56.77；H，7.74；N，16.56；S，9.47，F(xiàn)oundC，56.46；H，7.67；N，16.36；S，9.29.
實施例901-[3-(甲基磺?；?丙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 部分A使用實施例89中部分A的一般方法，將3-氨基丙烷-1-醇(9.52mL，124mmol)與2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(25g，113mmol)反應(yīng)，得到17.35g 3-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇，其為黃色固體。
部分B按份數(shù)將氫化鈉(7.80g 60％的礦物油分散體，195mmol)加入到苯酚(18.36g，195mmol)的四氫呋喃(200mL)冷凍(0℃)溶液。在加入完成后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入固體3-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇(16.89g，65.0mmol)，將反應(yīng)混合物回流加熱5天。反應(yīng)混合物被減壓濃縮。殘余物在乙酸乙酯(400mL)和水(100mL)之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。殘余物用閃蒸色譜法(500mL硅膠，用30-75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)純化，然后在高真空中加熱，直至熔化。熔化物凝固，得到11.54g 3-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇。
部分C將亞硫酰氯(2.86mL，39.2mmol)加入到3-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇(11.3g，35.6mmol)的二氯甲烷(170mL)冷凍(0℃)溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時，然后回流加熱0.5小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫。過濾分離沉淀物，然后真空干燥，得到13.64g鹽酸N-(3-氯丙基)-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺。
部分D將鹽酸N-(3-氯丙基)-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺(12.62g，33.72mmol)、1，1-二-n-辛基-4，4′-二吡啶二溴化物(二辛基紫精(viologen))(910mg，1.69mmol)、二氯甲烷(227mL)、水(28mL)和碳酸鉀(2.33g，16.9mmol)順序加入到1L圓底燒瓶中。在氮氣中攪拌反應(yīng)混合物。將碳酸鉀(23.30g，168.6mmol)和連二亞硫酸鈉(26.42g，174.1mmol)的水(114mL)溶液加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物回流加熱約2.5小時，然后冷卻到室溫。分離層。含水層用二氯甲烷(100mL)萃取?；旌系挠袡C物用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到N4-(3-氯丙基)-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺，其為棕色淤泥。該物質(zhì)可直接用于下一步驟。
部分E使用實施例89中部分E的一般方法，使部分D的物質(zhì)與原丁酸三甲酯(6.48mL，40.5mmol)反應(yīng)，純化，得到9.10g 1-(3-氯丙基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其為白色固體。
部分F使用實施例89中部分F的一般方法，使1-(3-氯丙基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(4g，11.2mmol)與硫代甲醇鈉(0.940g，13.4mmol)反應(yīng)，得到3.54g 6，7-二甲基-1-[3-(甲基硫)丙基]-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其為白色固體。
部分G使用實施例89中部分G的一般方法，將6，7-二甲基-1-[3-(甲基硫)丙基]-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(3.41g，9.23mmol)氧化，得到2.39g 1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其為白色固體。
部分H使用實施例89中部分H的一般方法，使1-[3-(甲基磺?；?丙基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(2.1g，5.23mmol)與乙酸銨(25g)反應(yīng)，純化，得到1.14g 1-[3-(甲基磺?；?丙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其為白色針狀結(jié)晶，熔點為153.5-155.0℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.83 (br s，2H)，4.48-4.42(m，2H)，3.07(t，J＝7.1Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.82-2.77(m，2H)，2.45(s，6H)，2.35-2.25(m，2H)，1.94-1.81(m，2H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.2，148.3，147.1，138.9，125.4，104.0，51.2，42.9，41.3，29.5，24.3，22.1，21.5，14.0，13.1；MS(APCI)m/z 325(M+H)+；Anal.Calcd for C15H24O2N4SC，55.53；H，7.46；N，17.27；S，9.87.FoundC，55.53；H，7.44；N，17.27；S，9.90.
實施例911-[6-(甲基磺?；?己基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A使用實施例89中部分A的一般方法，使6-氨基己-1-醇(15.91g，135.7mmol)與2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(30g，136mmol)反應(yīng)，得到14.79g 6-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]己-1-醇，其為黃色固體。
部分B使用實施例90中部分B的一般方法，使6-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]己-1-醇(14.00g，46.39mmol)與苯酚鈉反應(yīng)，得到12.40g 6-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]己-1-醇，其為黃色粉末。
部分C使用實施例89中部分C的一般方法，將6-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]己-1-醇(11.97g，33.30mmol)氯化，得到12.24gN-(6-氯己基)-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺，其為黃色固體。
部分D將連二亞硫酸鈉(24.01g，137.9mmol)的水(90mL)溶液加入到N-(6-氯己基)-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺(10.42g，27.58mmol)和乙醇(276mL)的混合物中。在約4小時后，將連二亞硫酸鈉(6.71g)的水(20mL)溶液加入到反應(yīng)混合物中。約1小時后，加入四氫呋喃(100mL)。當薄層色譜法分析顯示反應(yīng)完全后，過濾反應(yīng)混合物，以除去固體。固體用乙醇漂洗。漂洗液和濾液被減壓濃縮。殘余物用甲苯(200mL)稀釋，然后減壓濃縮，以除去大部分溶劑。殘余物在乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)之間分配。含水層被分離，與飽和的碳酸氫鈉水溶液混合，以調(diào)節(jié)到pH8，然后用乙酸乙酯萃取?；旌系挠袡C物用鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮。殘余物與甲苯混合，然后減壓濃縮，得到12.12g N4-(6-氯己基)-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺。
部分E使用實施例89中部分E的一般方法，將部分D的物質(zhì)與原丁酸三甲酯(4.86mL，30.3mmol)反應(yīng)，純化，得到2.4g 1-(6-氯己基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其為乳白色固體。
部分F使用實施例89中部分F的一般方法，使1-(6-氯己基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(2.0g，5.0mmol)與硫代甲醇鈉(0.421g，6.00mmol)反應(yīng)，得到2.17g 6，7-二甲基-1-[6-(甲基硫)己基]-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其為黃色油。
部分G使用實施例89中部分G的一般方法，將部分F的物質(zhì)氧化，得到～1g 1-[6-(甲基磺酰基)己基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其為無色油。
部分H使用實施例89中部分H的一般方法，使部分H的物質(zhì)與乙酸銨(12.36g)反應(yīng)，純化，得到0.37g 1-[6-(甲基磺酰基)己基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其為乳白色晶體，熔點為157.0-158.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.81(br s，2H)，4.18(m，2H)，2.99(m，2H)，2.89(s，3H)，2.76(m，2H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，1.93-1.71(m，6H)，1.57-1.40(m，4H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.3，148.1，146.6，139.1，125.4，104.2，54.4，44.5，40.6，31.6，29.5，28.1，26.1，22.1，21.4，140，13.0；MS(APCI)m/z 367(M+H)+；Anal.Calcd for C18H30O2N4SC，58.98；H，8.25；N，15.29；S，8.75.FoundC，58.85；H，8.55；N，15.34，S，8.75.
實施例921-[5-(4-氟苯磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 部分A5-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)戊-1-醇的制備方法描述于實施例85的部分A。在氮氣氣氛中，將氯化鈰(III)七水合物(8.08g，21.7mmol)和疊氮化鈉(5.64g，86.8mmol)加入5-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)戊-1-醇(12.48g，43.38mmol)的9∶1的乙腈和水(145mL)混合物溶液中。攪拌反應(yīng)物，并回流加熱兩天，然后冷卻到室溫。過濾除去沉淀物，用乙腈洗滌。將濾液減壓濃縮，得到12.13g 5-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]戊-1-醇，其為黃色固體。
部分B使用實施例85中部分C的一般方法，將5-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]戊-1-醇(12.1g，41.2mmol)轉(zhuǎn)化為13.3g(5-氯戊基)-5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)胺，將其分離，為咖啡色半固體。
部分C在氮氣氣氛中，將碳酸鉀(28.46g，205.9mmol)和連二亞硫酸鈉(32.26g，185.3mmol)的水(100mL)溶液滴加到部分B的物質(zhì)(13.8g，42mmol)和二辛基紫精(1.17g，2.06mmol)的二氯甲烷(275mL)和水(35mL)溶液中。加料漏斗用附加的水(37mL)漂洗，然后將水加入到反應(yīng)物中。將反應(yīng)物回流加熱三小時。含水層用二氯甲烷(3×50mL)萃取，混合的有機溶液用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到11.5g N7-(5-氯戊基)-5，6-二甲基-四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺，其為棕色固體。
部分D使用實施例85中部分E的一般方法將N7-(5-氯戊基)-5，6-二甲基-四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺(11.5g，40.7mmol)轉(zhuǎn)化為7-(5-氯戊基)-5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(按順序用3∶1乙酸乙酯∶己烷和乙酸乙酯洗脫)純化，得到黃色固體，將其從乙酸乙酯∶己烷再結(jié)晶，得到9.2g產(chǎn)物，為白色固體。
部分E使用實施例85的部分F和g描述的一般方法將7-(5-氯戊基)-5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶(1.68g，5.0mmol)轉(zhuǎn)化為7-[5-(4-氟苯磺?；?戊基]-5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。使用4-氟苯硫醇代替4-氯苯硫醇。在用mCPBA氧化后，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(洗脫用乙酸乙酯)純化，得到1.71g純產(chǎn)物，其為白色固體。
部分F將7-[5-(4-氟苯磺酰基)戊基]-5，6-二甲基-8-丙基-7H咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶(1.61g，3.51mmol)、三氟乙酸(15mL)和氧化鉑(IV)的混合物加入到Parr容器，在氫氣壓力(50psi，3.4×105Pa)下攪拌兩天。反應(yīng)混合物通過CELITE助濾劑層過濾，濾餅用甲醇洗滌。將濾液減壓濃縮，黑色殘余物在濃鹽酸(10mL)中攪拌1.5小時。溶液用1N氫氧化鈉水溶液(100mL)和固體氫氧化鈉處理，直至溶液的pH為14。溶液用氯仿(3×80mL)萃取，混合的萃取物用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到1.8g粗產(chǎn)物，為白色泡沫。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(用98∶2的氯仿∶甲醇洗脫)純化，從乙酸乙酯∶己烷再結(jié)晶。固體用乙酸乙酯研磨，在真空烘箱中在70℃下干燥過夜，得到0.57g 1-[5-(4-氟苯磺?；?戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，為白色粉末，熔點為130.0-132.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94-7.88(m，2H)，7.29-7.20(m，2H)，4.81(br s，2H)，4.17(dd，J＝7.7，7.7，2H)，3.07(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.73(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，1.91-1.69(m，6H)，1.54-1.43(m，2H)，1.05(t，J＝7.4，3H)；MS(APCI)m/z 433(M+H)+；Anal.Calcd for C22H29FN4O2SC，61.09；H，6.76；N，12.95；FoundC，61.05；H，7.04；N，13.00.
實施例93-96使用實施例92中所述一般方法來進行實施例93-96。代替實施例92中部分E的4-氯苯硫醇而選擇的試劑顯示在下表中，分別用于實施例93-96。部分E的氧化產(chǎn)物通過用乙酸乙酯研磨來純化。下面描述了在部分F后所得最終化合物的分離的描述。

實施例931-[5-(2，4-二氟苯磺?；?戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺粗產(chǎn)物用閃蒸硅膠色譜法(用98∶2的氯仿∶甲醇洗脫)純化，得到白色泡沫，將其從2-丙醇中再結(jié)晶。在產(chǎn)物減壓干燥后，得到1.27g產(chǎn)物，為白色粉末，熔點為130.0-132.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.89(m，1H)，7.12-6.94(m，2H)，4.82(br s，2H)，4.18(dd，J＝7.7，7.7，2H)，3.26(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.73(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，1.91-1.64(m，6H)，1.54-1.41(m，2H)，1.06(t，J＝7.4，3H)；MS(APCI)m/z 451(M+H)+；Anal.Calcd for C22H28F2N4O2SC，58.65；H，6.26；N，12.44；FoundC，58.75；H，6.42；N，12.32.
實施例941-[5-(4-甲氧基苯磺?；?戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺粗產(chǎn)物用閃蒸硅膠色譜法(用98∶2的氯仿∶甲醇洗脫)純化，得到無色油，將其從乙腈再結(jié)晶。在產(chǎn)物減壓干燥后，得到0.725g產(chǎn)物，為白色粉末，熔點為130.5-132.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.9，2H)，7.02(d，J＝8.9，2H)，4.82(br s，2H)，4.16(dd，J＝7.7，7.7，2H)，3.05(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.73(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，1.91-1.64(m，6H)，1.55-1.41(m，2H)，1.05(t，J＝7.4，3H)；MS(APCI)m/z 445(M+H)+；Anal.Calcd for C23H32N4O3SC，62.14；H，7.26；N，12.60；FoundC，62.14；H，7.43；N，12.60.
實施例951-[5-(2，4-二氯苯磺?；?戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺在粗產(chǎn)物從乙腈再結(jié)晶后，得到0.614g產(chǎn)物，為白色粉末，熔點為130.0-131.5℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝8.6，1H)，7.57(d，J＝2.0，1H)，7.46(dd，J＝8.6，2.0，1H)，4.83(br s，2H)，4.18(dd，J＝7.7，7.7，2H)，3.37(dd，J＝7.6，7.6，2H)，2.73(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，1.92-1.66(m，6H)，1.59-1.46(m，2H)，1.06(t，J＝7.4，3H)；MS(APCI)m/z 483(M)+；Anal.Calcd for C22H28Cl2N4O2SC，54.66；H，5.84；N，11.59；FoundC，54.58；H，5.65；N.11.58.
實施例961-[5-(甲基磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺使用實施例92的部分E的修改；在0℃時，將甲醇鈉(0.64g，9.1mmol)的DMF(10mL)漿液加入到7-(5-氯戊基)-5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶(2.35g，7.02mmol)溶液中。按實施例92的部分E和F所述完成合成。粗產(chǎn)物從乙腈中再結(jié)晶，減壓干燥，得到1.73g所需產(chǎn)物，為白色粉末，熔點為145.0-146.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.82(br s，2H)，4.18(dd，J＝7.7，7.7，2H)，3.01(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.90(s，3H)，2.75(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，1.96-1.74(m，6H)，1.61-1.51(m，2H)，1.07(t，J＝7.4，3H)；MS(APCI)m/z 353(M+H)+；Anal.Calcd for C17H28N4O2SC，57.93；H，8.01；N，15.89；FoundC，57.82；H，8.26；N，15.76.
實施例97-99使用實施例92所述的一般方法來進行實施例97-99。在部分A，使用3-氨基-1-丙醇代替5-氨基-1-戊醇。部分D的純化通過硅膠柱色譜法(用95∶5的氯仿∶甲醇洗脫)來實施，然后用乙酸乙酯∶己烷研磨。在實施例92的部分E所選的硫醇顯示于下表，用于實施例97-99。部分E的氧化產(chǎn)物用乙酸乙酯研磨來純化。
a)按下文制備實施例971-[3-(4-氯苯磺?；?丙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺粗產(chǎn)物用乙酸乙酯研磨，在高真空中在60℃干燥三天，得到1.037g所需產(chǎn)物，為白色粉末，熔點為186.5-188.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.8，2H)，7.55(d，J＝8.7，2H)，4.83(br s，2H)，4.39(dd，J＝7.8，7.8，2H)，3.10(dd，J＝7.3，7.3，2H)，2.75(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.42(s，3H)，2.35(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)，1.91-1.78(m，2H)，1.05(t，J＝7.3，3H)；MS(APCI)m/z 421(M)+；Anal.Calcd for C20H25ClN4O2SC，57.06；H，5.99；N，13.31；FoundC，57.04；H，6.14；N，13.23.
實施例986，7-二甲基-2-丙基-1-[3-(吡啶-2-磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺將粗產(chǎn)物從乙腈中再結(jié)晶，然后在Biotage HorizonTM高效閃蒸色譜儀器上利用柱色譜法純化。從乙腈的第二次再結(jié)晶得到0.180g所需產(chǎn)物，其為乳白色粉末，熔點為172.0-173.5℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(ddd，J＝4.7，1.7，1.0，1H)，8.09(ddd，J＝7.8，1.2，1.0，1H)，7.98(ddd，J＝7.8，7.8，1.7，1H)，7.57(ddd，J＝7.8，4.7，1.2，1H)，4.83(br s，2H)4.42(dd，J＝7.9，7.9，2H)，3.49(dd，J＝7.3，7.3，2H)，2.77(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.42(s，3H)，2.38(s，3H)，2.29-2.17(m，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.06(t，J＝7.4，3H)；MS(APCI)m/z 388(M+H)+；Anal.Calcd for C19H25N5O2SC，58.89；H，6.503；N，18.07；FoundC，58.51；H，6.37；N，17.80.
實施例994-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺?；鵠苯甲酸乙酯在氮氣氣氛中，在催化濃硫酸存在的情況下，用乙醇(97mL)處理4-巰基苯甲酸(1.50g，9.73mmol)，制備乙基-4-巰基苯甲酸酯。將反應(yīng)物回流加熱三小時。在減壓下反應(yīng)物的體積減少為10mL，然后在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之間分配。含水層用乙酸乙酯萃取(3×100mL)萃取，混合的有機溶液用水(75mL)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×75mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到油。該油溶解在二氯甲烷(100mL)中，所得溶液用飽和的碳酸鈉水溶液(3×100mL)萃取?；旌系妮腿∥镉枚燃淄?3×50mL)洗滌，然后用濃鹽酸處理，調(diào)節(jié)到pH7。然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取溶液，混合的萃取物用水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到1.23g乙基-4-巰基苯甲酸酯，其為無色油。
使用實施例92中部分E的乙基-4-巰基苯甲酸酯來代替4-氟苯硫醇，使用實施例92中部分E和F所述方法完成合成。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(按順序用98∶2的二氧甲烷∶甲醇和95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化，所得黃色固體用乙腈研磨。分離該固體，從2-丙醇中再結(jié)晶，得到1.4g 4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺?；鵠苯甲酸乙酯，其為黃色晶體，熔點為169.0-171.0℃，在153-155℃發(fā)生相變。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝8.8，2H)，7.95(d，J＝8.6，2H)，4.83(br s，2H)，4.48-4.37(m，4H)，3.14(dd，J＝7.3，7.3，2H)，2.75(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.41(s，3H)，2.35(s，3H)，2.24-2.13(m，2H)，1.91-1.77(m，2H)，1.43(t，J＝7.1)，1.05(t，J＝7.3，3H)；MS(APCI)m/z 459(M+H)+；Anal.Calcd for C23H30N4O4SC，60.24；H，6.59；N，12.22；FoundC，60.22；H，6.80；N，12.20.
實施例100鹽酸4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺?；鵠苯甲酸
在氮氣氣氛中，將氫氧化鈉水溶液(1.5mL，1M)加入到4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺?；鵠苯甲酸乙酯(558mg，1.22mmol)(按實施例99所述制備)的甲醇(5.5mL)和THF(5.5mL)溶液中，將反應(yīng)物在室溫下攪拌兩小時。在減壓下除去溶劑，殘余固體溶解在水(60mL)中。溶液用二氯甲烷(2×20mL)和乙酸乙酯(20mL)洗滌，然后用濃鹽酸處理，調(diào)節(jié)到pH5。形成沉淀物，過濾分離，在真空烘箱中在60℃下干燥過夜。該物質(zhì)用1M鹽酸的二乙醚溶液處理，然后減壓除去溶劑。所得白色固體從乙醇再結(jié)晶，在輕微加熱下將晶體溶解在1N鹽酸和甲醇的混合物中。將溶液減壓濃縮，所得固體在高真空中在80℃下干燥，得到240mg 4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺?；鵠苯甲酸鹽酸鹽，為白色粉末，熔點為＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.18(d，J＝8.6，2H)，8.03(d，J＝8.6，2H)，7.79(br s，2H)，4.41(dd，J＝7.7，7.7，2H)，3.65(dd，J＝7.3，7.3，2H)，2.79(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H)，2.03-1.91(m，2H)，1.81-1.69(m，2H)，0.96(t，J＝7.5，3H)；MS(APCI)m/z 431(M+H-HCl)+；Anal.Calcd for C21H27ClN4O4SC，52.01；H，5.92；N，11.56；FoundC，51.62；H，5.86；N，11.41.
實施例101{4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺?；鵠苯基}嗎啉-4-基甲酮
部分A按實施例92的部分A-E所述，使用實施例99的修改制備4-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙基-1-磺?；鵠苯甲酸乙酯(2.50g，5.16mmol)，將其用含水氫氧化鈉(10mL，1N)的乙醇(26mL)溶液處理，將反應(yīng)物攪拌兩小時，其變得均勻。在減壓下除去溶劑，殘余的白色固體溶解在水(50mL)中。溶液用乙酸乙酯(3×10mL)洗滌，然后加入濃鹽酸調(diào)節(jié)到pH4。白色固體沉淀出來，過濾分離，用水洗滌，在真空烘箱內(nèi)在60℃下干燥三小時，得到2.26g 4-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙基-1-磺酰基]苯甲酸，其為白色固體。
部分B在氮氣氣氛中，將4-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙基-1-磺?；鵠苯甲酸(2.26g，4.95mmol)和二氯甲烷(50mL)的混合物冷卻到0℃。滴加草酰氯(0.95mL，10.9mmol)，在室溫下將反應(yīng)物攪拌兩小時。向三分之一溶液中加入嗎啉(0.43mL，4.9mmol)，在氮氣中將反應(yīng)物攪拌過夜。加入額外的嗎啉(1.0mL，11mmol)，將反應(yīng)物攪拌兩小時。形成白色沉淀物，過濾分離，用乙酸乙酯和水洗滌，然后在真空烘箱中在80℃下干燥兩小時，得到0.75g{4-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙基-1-磺酰基]苯基}嗎啉-4-基甲酮，其為白色固體。
部分C使用實施例92中部分F的一般方法，將{4-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙基-1-磺?；鵠苯基}嗎啉-4-基甲酮(0.75g，1.4mmol)轉(zhuǎn)化為{4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺?；鵠苯基}嗎啉-4-基甲酮。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯研磨，過濾分離，在高真空中在90℃下干燥過夜，得到0.52g所需產(chǎn)物，其為白色粉末，熔點為224.0-226.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝8.4，2H)，7.63(d，J＝8.4，2H)，5.55(br s，2H)，4.25(dd，J＝7.8，7.8，2H)，3.60(br s，4H)，3.52(dd，J＝7.6，7.6，2H)，3.23(br s，2H)，2.66(dd，J＝7.5，7.5，2H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)，1.91-1.79(m，2H)，1.73-1.61(m，2H)，0.90(t，J＝7.3，3H)；MS(APCI)m/z 500(M+H)+；Anal.Calcd for C25H33N5O4SC，60.10；H，6.657；N，14.02；FoundC，59.96；H，6.70；N，13.81.
實施例102N-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺 部分A使用2-(2-氨基乙氧基)乙醇(46.0mL，458mmol)代替乙醇胺，依照實施例80中部分A描述的一般方法來制備90.0g 2-(2-羥基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，其為無色油。
部分B在氮氣氣氛中，將2-(2-羥基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(89.0g，434mmol)的二氯甲烷(1.5L)溶液冷卻到0℃；滴加三乙胺(90.7mL，650mmol)。然后在45分鐘內(nèi)加入甲基磺酰氯(36.9mL，477mmol)。形成沉淀物，反應(yīng)物變?yōu)辄S色。將反應(yīng)物溫熱至室溫，攪拌過夜。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(750mL)。然后按順序用水(3×500mL)和鹽水(250mL)洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到119.2g2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙基甲基磺酸酯，其為淺橙色油。
部分C在氮氣氣氛中，將疊氮化鈉(29.8g，458mmol)加入到2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙基甲基磺酸酯(118g，416mmol)的DMF溶液中，將反應(yīng)物在90℃下加熱六小時。反應(yīng)物冷卻到室溫，過夜，然后減壓下除去溶劑。加入水(1L)，所得溶液用二乙醚(4×500mL)萃取。混合的萃取物用水(1×250mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到93.0g 2-(2-疊氮乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，其為無色油。
部分D在氮氣吹掃下，在壓力容器中，將10％鈀/碳(9.2g)加入到2-(2-疊氮乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(92.0g，399mmol)的甲苯(900mL)溶液中。在前20分鐘將容器置于氫氣壓力(30psi，2.0×105Pa)下，氫氣每五分鐘更換一次，使壓力為20psi，1.4×105Pa。反應(yīng)物保持在氫氣壓力下(20psi，1.4×105Pa)過夜。通過CELITE助濾劑層過濾反應(yīng)混合物，濾餅用乙醇洗滌。濾液被減壓濃縮，得到77.4g 2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，其為淺綠色油。
部分E使用實施例82中部分B的一般方法，用2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯代替2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙胺。將反應(yīng)物在60℃下加熱過夜。使用來自前次運行的晶種將粗產(chǎn)物橙色油從40∶60的乙酸乙酯∶己烷(100mL)再結(jié)晶。晶體被過濾分離，用冷的90∶10己烷∶乙酸乙酯洗滌。將母液減壓濃縮，得到固體，用硅膠柱色譜法(1200mL，用70∶30己烷∶乙酸乙酯洗脫)純化。將通過各種方法純化的產(chǎn)物混合，得到59.5g 2-{2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，其為淺橙色固體，熔點為70-73℃。
部分F使用實施例92中部分A描述的一般方法，將2-{2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(57.0g，147mmol)轉(zhuǎn)化為51.6g叔丁基2-{2-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸酯，所得產(chǎn)物為黃色固體，熔點為109-111℃。
部分G在氮氣吹掃下，將5％鉑/碳(2.5g)加入到Parr容器中，該容器包含2-{2-[(2-氯-5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(25.0g，63.2mmol)的甲苯(500mL)溶液。將容器在氫氣壓力(30psi，2.0×105Pa)下放置四小時，然后加入2-丙醇(50mL)。反應(yīng)混合物通過CELITE助濾劑層過濾，濾餅用2-丙醇(500mL)和乙醇(500mL)洗滌。將濾液減壓濃縮，得到22.9g{2-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，其為棕色油。
部分H使用實施例85中部分E描述的一般方法，將2-{2-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(22.8g，62.4mmol)轉(zhuǎn)化為2-{2-[(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯。使用原丙酸三乙酯(13.2mL，65.5mmol)代替原丁酸三甲酯。所得粗產(chǎn)物為淺棕色固體(20.2g)，將其與水(500mL)攪拌15分鐘，過濾分離，在真空烘箱中在80℃下干燥過夜，得到所需產(chǎn)物，熔點為186-188℃，無需進一步純化就可使用。
部分I將三氟乙酸(188mL，2.44mol)的二氯甲烷(300mL)溶液冷卻到0℃。然后經(jīng)30分鐘緩慢加入2-{2-[(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(19.7g，48.8mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液，將反應(yīng)物攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物，殘余的棕色油與2-丙醇(300mL)攪拌，形成白色鹽，過濾分離，在真空中80℃下干燥。鹽溶解在水(200mL)中，加入固體碳酸鈉，調(diào)節(jié)到pH12。在連續(xù)萃取器中用氯仿萃取溶液，過夜。萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到11.5g 2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙胺，其為白色固體，熔點為181-183℃。
部分J使用本實施例部分B描述的一般方法，但進行下列修改。使用2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙胺(2.25g，7.42mmol)代替叔丁基2-(2-羥基乙氧基)乙基氨基甲酸酯。將反應(yīng)物攪拌2小時，在逐步進行后得到2.8g粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(200mL，用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化，得到2.30gN-{2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺，其為白色固體，熔點為216-218℃。
部分K使用實施例92部分F描述的一般方法，將N-{2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺(2.25g，5.90mmol)轉(zhuǎn)化為N-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺。得到粗產(chǎn)物，為無色油(2.03g)，將其從2-丙醇(45mL)再結(jié)晶，在真空烘箱中70℃下干燥，得到1.37g所需產(chǎn)物，為白色粉末，熔點為145-147℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.99(br t，1H)，5.57(s，2H)，4.41(t，J＝5.6Hz，2H)，3.69(t，J＝5.6，2H)，3.40(t，J＝5.8，2H)，3.02(q，J＝5.6，2H)，2.85(q，J＝7.5，2H)，2.82(s，3H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，1.31(t，J＝7.5，3H)；
MS(APCI)m/z 356(M+H)+；Anal.Calcd for C15H25N5O3SC，50.69；H，7.09；N，19.70.FoundC，50.69；H，7.17；N，19.68.
實施例103和104按照實施例102部分A至I所述，得到2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙胺。在氮氣氣氛中，將2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙胺(1當量)的二氯甲烷溶液冷卻到0℃；加入三乙胺(1.1當量)。然后滴加從下表中選擇的酰基氯(1.1當量)，將溶液溫熱到室溫，攪拌幾小時。反應(yīng)物用5％氫氧化鈉(200mL)水溶液洗滌，用二氯甲烷(2×200mL)萃取含水層?；旌系挠袡C溶液用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到白色固體，使用實施例92部分F描述的一般方法來處理，并按下述純化。
實施例103N-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}嗎啉-4-羧酰胺得到的粗產(chǎn)物為白色固體，從2-丙醇中再結(jié)晶，在真空烘箱中在80℃下干燥過夜。晶體溶解在二氯甲烷中，將溶液減壓濃縮，得到1.46gN-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}嗎啉-4-羧酰胺，為白色粉末，熔點為182-184℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.40(t，J＝5.4Hz，1H)，5.63(s，2H)，4.39(t，J＝5.4，2H)，3.67(t，J＝5.4，2H)，3.51(m，4H)，3.34(t，J＝6.1，2H)，3.18(m，4H)，3.11(q，J＝5.8，2H)，2.84(q，J＝7.5，2H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，1.30(t，J＝7.5，3H)；MS(APCI)m/z 391(M+H)+；Anal.Calcd for C19H30N6O3C，58.44；H，7.74；N，21.52.FoundC，58.22；H，7.77；N，21.73.
實施例104N-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}環(huán)己基羧酰胺粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(150mL，用85∶15的二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化，從2-丙醇(20mL)再結(jié)晶。純化的晶體溶解在甲醇中，將所得溶液減壓濃縮，得到0.88g N-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}環(huán)己基羧酰胺，為白色粉末，熔點為170-172℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.36(br t，1H)，4.89(s，2H)，4.43(t，J＝5.4Hz，2H)，3.72(t，J＝5.5，2H)，3.43-3.38(m，2H)，3.34-3.27(m，2H)，2.88(q，J＝7.5，2H)，2.45(s，3H)，2.43(s，3H)，1.92-1.61(m，6H)，1.42(t，J＝7.5，3H)，1.35-1.16(m，5H)；MS(APCI)m/z 388(M+H)+；Anal.Calcd for C21H33N5O2C，65.09；H，8.53;N，18.07.FoundC，64.85；H，8.66；N，17.86.
實施例105N-環(huán)己基-N′-{2-[2-(2-乙基-6，7-二甲基-1 H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)乙氧基]乙基}脲
使用實施例103和104所述方法的修改，將2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙胺(2.00g，6.59mmol)轉(zhuǎn)化為N-環(huán)己基-N′-{2-[2-(2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)乙氧基]乙基}脲。不使用三乙胺，使用異氰酸環(huán)己酯(0.93mL，7.25mmol)代替酰基氯。分離粗的氫化產(chǎn)物，為乳白色固體，將其從2-丙醇(15-17mL/g)再結(jié)晶兩次，得到1.29g所需產(chǎn)物，為白色晶體，熔點為187-189℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.94(s，2H)，4.42(t，J＝5.3Hz，2H)，4.23(d，J＝8.1，1H)，3.89(t，J＝5.3，1H)，3.67(t，J＝5.3，2H)，3.51-3.37(m，1H)，3.36-3.31(m，2H)，3.19(q，J＝5.3，2H)，2.86(q，J＝7.5，2H)，2.45(s，3H)，2.42(s，3H)，1.92-1.82(m，2H)，1.75-1.54(m，3H)，1.41(t，J＝7.5，3H)，1.36-1.04(m，5H)；MS(APCI)m/z 403(M+H)+；Anal.Calcd for C21H34N6O2C，62.66；H，8.51；N，20.88.FoundC，62.39；H，8.74；N，20.85.
實施例1061-2-[2-(1，1-二氧(Dioxido)異噻唑烷-2-基)乙氧基]乙基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A按照實施例102中部分A至I所述，得到2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙胺(2.00g，6.59mmol)，使用實施例102中部分J所述方法處理，用3-氯丙基磺酰氯(0.88mL，7.25mmol)代替甲基磺酰氯。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(100mL，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化，得到琥珀油，用二乙醚研磨。產(chǎn)物過濾分離，得到2.62g 3-氯-N-{2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙基}丙基-1-磺酰胺，其為白色固體，熔點為126-129℃。
部分B在氮氣氣氛中，將1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳烯-7(4.2mL，28mmol)加入到3-氯-N-{2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙基}丙基-1-磺酰胺(2.50g，5.63mmol)的DMF(50mL)溶液中，在室溫下將反應(yīng)物攪拌過夜。將溶液減壓濃縮為約25mL，加入水(300mL)。形成白色沉淀物，過濾分離，從乙腈(20mL)再結(jié)晶，得到1.95g 7-{2-[2-(1，1-二氧異噻唑烷-2-基)乙氧基]乙基}-8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶，為白色晶體，熔點為176-178℃。
部分C使用實施例92中部分F所述方法處理7-{2-[2-(1，1-二氧異噻唑烷-2-基)乙氧基]乙基}-8-乙基-5，6-二甲基-7H咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶(1.60g，3.93mmol)。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(75mL，用80∶20的二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化，從2-丙醇再結(jié)晶，得到0.38g白色晶體。晶體溶解在2-丙醇(10mL)中，用1M鹽酸的二乙醚(1mL)溶液處理。將溶液攪拌30分鐘，過濾分離所得鹽，用二乙醚洗滌。鹽溶解在水(25mL)中，加入固體碳酸鈉，調(diào)節(jié)到pH12。溶液用前次運行所得物質(zhì)作為晶種，過濾分離所得固體，用水洗滌，得到0.18g 1-{2-[2-(1，1-二氧異噻唑烷-2-基)乙氧基]乙基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其為白色固體，熔點為157-159℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.86(s，2H)，4.44(t，J＝5.4Hz，2H)，3.74(t，J＝5.4，2H)，3.57-3.51(m，2H)，3.13-3.08(m，2H)，3.04-2.97(m，2H)，2.89(q，J＝7.5，2H)，2.87(t，J＝6.8，2H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，2.19-2.08(m，2H)，1.41(t，J＝7.5，3H)；MS(APCI)m/z 382(M+H)+；Anal.Calcd for C17H27N5O3S·0.50 H2OC，52.29；H，7.23；N，17.93.FoundC，52.54；H，7.49；N，18.02.
實施例107N-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-苯甲酰脲 部分A按照實施例102中部分A至I所述，得到2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙胺(2.00g，6.59mmol)，使用實施例92部分F方法處理。粗產(chǎn)物從甲苯(57mL/g)再結(jié)晶，得到3.19g 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，為白色晶體，熔點為152-154℃。
部分B使用實施例105所述方法，用異氰酸苯甲酰酯(0.98g，6.6mmol)處理1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(1.60g，5.77mmol)溶液。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(150mL，洗脫用90∶10二氯甲烷∶甲醇)純化，從乙腈(75mL/g)再結(jié)晶。隨后將晶體從2-丙醇(40-44mL/g)再結(jié)晶兩次，然后在水中攪拌30分鐘，過濾分離。固體在高真空中干燥三天，得到0.54g N-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-苯甲酰脲，為白色固體，熔點為185-187℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.98(br s，1H)，8.87(br t，1H)，7.93-7.87(m，2H)，7.63-7.56(m，1H)，7.52-7.44(m，2H)，4.84(s，2H)，4.45(t，J＝5.8Hz，2H)，3.76(t，J＝5.8，2H)，3.57-3.46(m，4H)，2.91(q，J＝7.5，2H)，2.42(s，6H)，1.41(t，J＝7.5，3H)；MS(APCI)m/z 425(M+H)+；Anal.Calcd for C22H28N6O3·0.25 H2OC，61.59；H，6.70；N，19.59.FoundC，61.25；H，6.90；N，19.72.
實施例108N-[({2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺 按實施例107部分A所述得到1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(1.45g，5.23mmol)溶液，使用實施例105所述方法的修改，用異氰酸苯磺酰酯(0.70mL，5.2mmol)處理該溶液。將粗反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物用硅膠柱色譜法(用79.5∶19.5∶1的二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺洗脫)純化，得到白色固體。固體(1.05g)與90∶10的二氯甲烷∶甲醇(40mL)攪拌，過濾分離，從DMF(10mL)再結(jié)晶，得到0.41g N-[({2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺，其為白色固體，熔點為201-203℃。
MS(ESI)m/z 461(M+H)+.
實施例1092-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 部分A按照實施例84部分A-C所述制備(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]胺(19.6g，58.2mmol)，使用實施例92部分A描述的一般方法用疊氮化鈉(7.57g，116mmo1)處理該物質(zhì)。粗固體從乙腈再結(jié)晶，得到16.2g(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]胺，為橙色固體。
部分B使用實施例80部分G描述的條件及下述修改，氫化(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]胺(16.2g，46.9mmol)。濾餅用熱甲苯和50∶50的二氯甲烷∶甲醇洗滌，減壓濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，用二乙醚研磨，過濾分離，得到5，6-二甲基-N7-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺，其為白色固體。
部分C
使用實施例82部分E描述的一般方法，將5，6-二甲基-N7-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺(6.0g，19mmol)轉(zhuǎn)化為8-乙氧基-5，6-二甲基-7-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。粗產(chǎn)物用二乙醚研磨，過濾分離，從乙腈(1.8mL/g)再結(jié)晶，得到4.53g所需產(chǎn)物，為乳白色晶體。
部分D在氮氣氣氛中，將8-乙氧基-5，6-二甲基-7-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶(4.04g，10.5mmol)和三苯膦(3.04g，11.6mmol)的二甲苯(50mL)溶液回流加熱18小時。將溶液冷卻到室溫，減壓除去揮發(fā)物。殘余的油用鹽酸(50mL，1M)水溶液處理，攪拌30分鐘；形成白色沉淀物。然后用二氯甲烷(3×2mL)洗滌溶液，用1N氫氧化鉀水溶液處理，調(diào)節(jié)到pH14，冷卻到接近0℃。產(chǎn)物沉淀出來，過濾分離，用二乙醚洗滌，在減壓下干燥。所得固體用水洗滌，過濾分離，用二乙醚洗滌，從甲苯再結(jié)晶。固體溶解在甲醇中，將溶液減壓濃縮。重復該操作三次，然后將固體最終用二乙醚研磨，過濾分離，得到2.17g 2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，為小的棕褐色晶體，熔點為143-145℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.45(d，J＝6.2Hz，2H)，7.11(d，J＝5.6Hz，2H)，5.80(s，2H)，4.69(s，2H)，4.61(t，J＝5.6Hz，2H)，4.48(s，2H)， 3.80(t，J＝5.6Hz，2H)，3.48(q，J＝6.9Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H)，1.10(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(APCI)m/z 356(M+H)+；Anal.Calcd for C19H25N5O2C，64.20；H，7.09；N，19.70；FoundC，63.93；H，7.43；N，19.76.
實施例1102，6，7-三甲基-1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A按照實施例109部分A和B所述制備5，6-二甲基-N-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺(6.0g，19mmol)，使用實施例85部分E描述的一般方法處理該物質(zhì)，用原乙酸三乙酯(3.7mL，20mmol)代替原丁酸三甲酯。粗產(chǎn)物用二乙醚研磨，過濾分離，得到6.07g 5，6，8-三甲基-7-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-c]吡啶，其為棕色固體。
部分B使用實施例109步驟的一般方法，將5，6，8-三甲基-7-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-c]吡啶(4.44g，13.0mmol)轉(zhuǎn)化為2.18g 2，6，7-三甲基-1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，得到白色固體，熔點為208-210℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.45(m，2H)，7.11(d，J＝6.2Hz，2H)，5.64(s，2H)，4.50(t，J＝5.6Hz，2H)，4.48(s，2H)，3.77(t，J＝5.3Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.33(s，3H)，2.29(s，3H)；MS(APCI)m/z 312(M+H)+；Anal.Calcd for C17H21N5OC，65.57；H，6.80；N，22.49；FoundC，65.60；H，6.84；N，22.57.
實施例1112-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-{2-[(3-嘧啶-5-基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A使用實施例85部分A描述的方法的修改，制備2-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)乙醇。使用乙醇胺代替5-氨基-1-戊醇，將反應(yīng)物在60℃加熱六小時。
部分B將吡啶(1.0mL，12mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.005g，0.04mmol)加入到2-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)乙醇(0.50g，2.0mmol)的無水二氯甲烷(4.5mL)溶液中。在氮氣氣氛中，加入乙酸酐(0.8mL，8mmol)，黃色溶液在室溫下攪拌1.3小時。減壓除去揮發(fā)物，殘余的黃色油溶解在二氯甲烷中。溶液用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到0.55g乙酸2-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)乙酯，其為黃色固體。
部分C使用實施例92部分A的修改，將乙酸2-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)乙酯(8.02g，27.9mmol)轉(zhuǎn)化為乙酸2-(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)乙酯。使用3∶1的乙腈∶水的混合物作為溶劑，將反應(yīng)物回流加熱21小時。得到的粗產(chǎn)物為油，用二乙醚研磨，過濾分離，用水和二乙醚洗滌，得到7.3g所需產(chǎn)物。
部分D使用實施例80部分F描述的方法將乙酸2-(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)乙酯(6.18g，21.0mmol)轉(zhuǎn)化為5.20g乙酸2-(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)乙酯，所得物質(zhì)為棕褐色固體。
部分E使用實施例82部分E描述的方法，將乙酸2-(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)乙酯(5.20g，19.7mmol)轉(zhuǎn)化為6.10g乙酸2-(8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙酯，所得物質(zhì)為棕褐色固體。
部分F將2-(8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙酯(6.10g，18.4mmol)和甲醇(60mL)的混合物攪拌并加熱到70℃。將碳酸鉀(1.90g，13.8mmol)加入到所得溶液，反應(yīng)物在70℃加熱15分鐘，然后冷卻到室溫。減壓除去揮發(fā)物，殘余物溶解在9∶1的二氯甲烷∶甲醇中，通過硅膠層(53g)過濾。減壓除去揮發(fā)物，得到4.98g2-(8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙醇，為包含一些少量雜質(zhì)的固體。
部分G依照實施例81部分A描述的方法。使用2-(8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙醇(4.98g，16.8mmol)代替叔丁基2-羥基乙基氨基甲酸酯。得到包含一些少量雜質(zhì)的8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7-(2-丙-2-炔基氧乙基)-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶(5.5g)，其為白色固體。
部分H依照實施例81部分B的方法。使用8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7-(2-丙-2-炔基氧乙基)-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶(5.5g，17mmol)代替叔丁基2-(丙-2-炔基氧)乙基氨基甲酸酯作為原材料，使用5-溴嘧啶代替3-溴吡啶。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(620g，用98∶2的二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化，所得固體與2-丙醇(150mL)混合。過濾除去不溶的雜質(zhì)，將溶液濃縮為20mL體積。產(chǎn)物結(jié)晶，過濾分離，用2-丙醇和二乙醚洗滌，得到6.10g 8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7-[2-(3-嘧啶-5-基丙-2-炔基氧)乙基]-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶，為白色晶體。
部分I使用實施例109部分D描述的方法，進行下述修改。在回流甲苯時進行反應(yīng)，使用8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7-[2-(3-嘧啶-5-基丙-2-炔基氧)乙基]-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶(6.20g，15.3mmol)代替8-乙氧基-5，6-二甲基-7-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(200g，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化，得到0.852g 2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-{2-[(3-嘧啶-5-基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，為白色粉末，熔點為122-124℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.18(s，1H)，8.83(s，2H)，6.05(s，2H)，4.70(s，2H)，4.61(t，J＝5.6Hz，2H)，4.44(s，2H)，3.90(t，J＝5.6Hz，2H)，3.50(q，J＝6.9Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(APCI)m/z 381(M+H)+；Anal.Calcd for C20H24N6O2C，63.14；H，6.36；N，22.09；FoundC，62.84；H，6.37；N，22.12.
實施例1122-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(3-嘧啶-5-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
在氮氣吹掃下，按實施例111所述制備2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-{2-[(3-嘧啶-5-基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.69g，1.8mmmol)，將10％鈀/碳(0.1g)和甲醇(10mL)加入到Parr容器中。將容器在氫氣壓力(50psi，3.4×105Pa)下放置2.5小時。反應(yīng)混合物通過CELITE助濾劑層過濾，濾餅用甲醇(200mL)漂洗。將濾液減壓濃縮，得到油，用二乙醚研磨，然后從甲苯(3mL)再結(jié)晶。晶體在94℃干燥24小時，然后溶解在甲醇中。溶液濃縮，得到油，用二乙醚研磨，在減壓下干燥，得到0.202g 2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(3-嘧啶-5-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其為白色粉末，熔點為127-129℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.00(s，1H)，8.54(s，2H)，5.79(s，2H)，4.69(s，2H)，4.54(t，J＝5.6Hz，2H)，3.70(t，J＝5.6Hz，2H)，3.5(q，J＝7.1Hz，2H)，3.33(t，J＝6.2Hz，2H)，2.47(t，J＝8.1Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H)，1.74(p，J＝7.5，6.2Hz，2H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(APCI)m/z 385(M+H)+；Anal.Calcd for C20H28N6O2C，62.48；H，7.34；N，21.86；FoundC，62.20；H，7.34；N，21.58.
實施例113N-{2-[2-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺
將固體乙酸鉀(0.62g，6.32mmol)加入到N-{2-[2-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺(1.8g，5.27mmol)的乙酸溶液(32mL)中。在乙酸鉀己溶解后，滴加溴(1.26g，7.91mmol)。反應(yīng)物在室溫下攪拌40分鐘，此時薄層色譜法分析顯示反應(yīng)為完全。通過加入飽和的亞硫酸氫鈉(～1mL)水溶液來驟冷過量溴。通過加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(100mL)，然后加入固體碳酸氫鈉，將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到pH7。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取?；旌系妮腿∥锇错樞蛴盟柡偷奶妓釟溻c水溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到棕色膠粘固體。該物質(zhì)用色譜法(硅膠，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化，得到1.7g N-{2-[2-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺，為白色蠟狀固體，熔點為129-131℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.68(s，1H)，7.00(t，J＝6.0Hz，1H)，6.21(bs，2H)，4.55(t，J＝5.7Hz，2H)，3.75(t，J＝5.7Hz，2H)，3.42(t，J＝5.7Hz，2H)，3.03(q，J＝5.9Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.84(s，3H)，1.81(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(APCI)m/z 420/422(M+H)+；Anal.Calcd for C14H22BrN5O3SC，40.01；H，5.28N，16.66.FoundC，39.66；H，4.95；N，16.29.
實施例1141-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A使用實施例113的一般方法，將2-[2-(4-氨基-2-丙基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(0.9g，2.48mmol)溴化得到0.85g 2-[2-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，其為棕色泡沫。
部分B將鹽酸(1.8mL，4.25M，在乙醇中)加入到部分A所得物質(zhì)的乙醇(10mL)溶液中。將反應(yīng)物回流加熱1小時，然后減壓濃縮，得到棕色泡沫。該泡沫從乙酸乙酯(13mL)再結(jié)晶，得到0.4g 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，為棕色巖石針狀結(jié)晶(rock-needle)，熔點為114-117℃。
Anal.Calcd for C13H20BrN5OC，45.62；H，5.89；N，20.46.FoundC，45.90；H，5.58；N，20.15.
實施例115N-{2-[2-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺 將三乙胺(0.07g，0.66mmol)加入到1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.15g，0.44mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。滴加4-氯苯甲酰氯(0.09g，0.53mmol)至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，此時用薄層色譜法分析顯示，反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物在二氯甲烷(30mL)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(20mL)之間分配。分離層。有機層按順序用飽和的氯化銨水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到0.23g透明的玻璃狀固體。粗物質(zhì)用色譜法(硅膠，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化，得到0.05g N-{2-[2-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺，為白色無定形固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.46(t，J＝5.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(s，1H)7.53(d，J＝8.7Hz，2H)6.21(bs，2H)，4.55(t，J＝5.7Hz，2H)，3.75(t，J＝5.7Hz，2H)，3.42(t，J＝5.7Hz，2H)，3.03(q，J＝5.9Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.84(s，3H)，1.81(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(APCI)m/z 480/482(M+H)+；Anal.Calcd for C20H23BrClN5O2·0.25 H2OC，49.50；H，4.88N，14.43.FoundC，49.43；H，4.81；N，14.13.
實施例116N-{2-[2-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-環(huán)己基脲 將異氰酸環(huán)己酯(0.09g，0.69mmol)滴加到1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.215g，0.63mmol)的二氯甲烷(3.5mL)懸浮液中。反應(yīng)混合物在短時間內(nèi)變得均勻，然后有沉淀物形成。過濾分離沉淀物，用二氯甲烷洗滌，得到0.23g米黃色粉末，從乙醇(1.5mL)再結(jié)晶，得到0.06g N-{2-[2-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-環(huán)己基脲，為白色針狀結(jié)晶，熔點為185-186℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.67(s，1H)，6.20(bs，2H)，5.78(d，J＝7.5Hz，1H)5.65(t，J＝5.3Hz，1H)4.53(t，J＝5.7Hz，2H)，3.73(t，J＝5.7Hz，2H)， 3.33(t，J＝5.9Hz，2H)，3.07(q，J＝5.9Hz，2H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，1.81(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.73-1.69(m，2H)，1.64-1.60(m，2H)，1.53-1.49(m，2H)，1.26-1.06(m，4H)1.00(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(APCI)m/z 467/469(M+H)+.
Anal.Calcd for C20H31BrN6O2C，51.39；H，6.68N，17.98.FoundC，51.35；H，6.73；N，18.05.
實施例117N-{2-[2-(4-氨基-7-己-1-炔基-2-丙基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺 將二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.25g，0.36mmol)和碘化銅(I)(0.14g，0.71mmol)加入到含有N-{2-[2-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺(1.5g，3.57mmol)、三乙胺(2mL，14mmol)、己炔(1.23mL，10.7mmol)和乙腈(18mL)的懸浮液中。將反應(yīng)物加熱回流，用高效液相色譜法監(jiān)測整個過程。在2.5小時后，加熱己炔(1當量)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.1當量)和碘化銅(I)(0.2當量)。在另外1小時后，加入二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.1當量)和碘化銅(I)。在5.5小時的總反應(yīng)時間后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后減壓濃縮，得到深色油。油在二氯甲烷(200mL)和飽和的氯化銨水溶液(100mL)之間分配。分離有機層，用鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到深色淤泥。該物質(zhì)用色譜法(硅膠，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化，得到1.0g棕色油，發(fā)現(xiàn)其為85∶15的產(chǎn)物和原材料的混合物。油與三乙胺(1.5當量)、己炔(1當量)、乙腈(5mL)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.1當量)和碘化銅(I)(0.2當量)混合，然后回流加熱2小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后攪拌20小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到深色油。該油用色譜法(硅膠，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化，得到N-{2-[2-(4-氨基-7-己-1-炔基-2-丙基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺，為無色油。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.68(bs，1H)，6.99(t，J＝6.0Hz，1H)，6.30(bs，2H)，4.55(t，J＝5.7Hz，2H)，3.74(t，J＝5.7Hz，2H)，3.41(t，J＝5.7Hz，2H)，3.03(q，J＝5.9Hz，2H)，2.86-2.81(m，5H)，2.46(m，2H)，1.83(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.59-1.40(m，4H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(APCI)m/z 422(M+H)+.
實施例118N-{2-[2-(4-氨基-7-己基-2-丙基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺 將固體鈀/碳(0.5g，10％)加入到Parr容器中，然后用異丙醇(1mL)潤濕。將N-{2-[2-(4-氨基-7-己-1-炔基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺(～0.5g)加入到容器中，然后加入甲醇(～10mL)。將容器放置在振動機，并在氫氣壓力(50psi，3.4×105Pa)下放置。在20小時后，反應(yīng)混合物通過過濾劑層過濾以除去催化劑，用甲醇(～100mL)洗滌濾餅。將濾液減壓濃縮。殘余物用色譜法(硅膠，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化，得到N-{2-[2-(4-氨基-7-己基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺，其為透明油。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.38(s，1H)，6.97(t，J＝6.0Hz，1H)，6.00(bs，2H)，4.35(t，J＝5.7Hz，2H)，3.68(t，J＝5.7Hz，2H)，3.37(m，2H)，3.00(q，J＝5.9Hz，2H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，1.81(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.55-1.50(m，2H)，1.37-1.28(m，2H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)，0.89-0.84(m，3H)；MS(APCI)m/z 426(M+H)+.
實施例1194-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺?；鵠-N-丁基苯甲酰胺 對實施例101中描述的一般方法進行如下修改。按實施例101部分B所述，向三分之一的4-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙基-1-磺?；鵠苯甲酰氯的二氯甲烷粗溶液中加入丁胺(0.49mL，4.9mmol)，代替嗎啉，將反應(yīng)物攪拌過夜。加入額外的丁胺(0.5mL)，將反應(yīng)物攪拌兩小時。將二氯甲烷(100mL)加入到反應(yīng)混合物，所得溶液用飽和的碳酸鈉水溶液(3×25mL)、水(3×25mL)、10％體積比的乙酸的水(3×30mL)溶液、和水(30mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物在真空烘箱中在100℃下干燥三小時，然后用乙酸乙酯研磨，得到固體，過濾分離，在真空烘箱中在90℃下干燥三小時。按實施例101部分C所述處理N-丁基-4-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙基-1-磺酰基]苯甲酰胺(830mg，1.62mmol)。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(按順序用氯仿和90∶10的氯仿∶甲醇洗脫)純化，得到產(chǎn)物為油，將其從乙酸乙酯∶己烷再結(jié)晶，滴入一些甲醇，得到晶體。過濾分離晶體，用己烷洗滌，在真空烘箱中在80℃下干燥，得到0.18g 4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺酰基]-N-丁基苯甲酰胺，為白色粉末，熔點為147.0-149.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.75(m，4H)，6.71-6.63(m，1H)， 4.83(br s，2H)，4.35(dd，J＝7.2，7.2，2H)，3.50(quart，J＝7.2，2H)，3.05(dd，J＝7.5，7.5，2H)，2.74(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.35(s，3H)，2.28(s，3H)，2.13(quint，J＝7.4，2H)，1.84(sextet，J＝7.6，2H)，1.73-1.62(m，2H)，1.46(sextet，J＝7.3，2H)，1.05(t，J＝7.3，3H)，0.99(t，J＝7.3，3H)；MS(APCI)m/z 486(M+H)+；Anal.Calcd for C25H35N5O3SC，61.83；H，7.264；N，14.42；FoundC，61.50；H，7.2；N，14.06.
實施例1204-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺?；鵠-N-丁基-N-甲基苯甲酰胺 使用實施例101描述的一般方法，進行下列修改。按實施例101部分B所述，向三分之一的4-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙基-1-磺?；鵠苯甲酰氯的二氯甲烷粗溶液加入N-甲基丁胺(0.583mL，4.92mmol)代替嗎啉，將反應(yīng)物攪拌過夜。加入額外的N-甲基丁胺(0.5mL)，將反應(yīng)物攪拌兩小時。粗產(chǎn)物從乙酸乙酯∶己烷再結(jié)晶，將晶體在真空烘箱中在90℃下干燥三小時。按實施例101部分C所述處理N-丁基-4-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙基-1-磺?；鵠N-甲基苯甲酰胺(770mg，1.46mmol)。粗產(chǎn)物從乙酸乙酯∶己烷再結(jié)晶，滴入兩滴甲醇，得到晶體，過濾分離，用己烷洗滌，在高真空中50℃下干燥四小時，得到0.56g4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺?；鵠-N-丁基-N-甲基苯甲酰胺，為白色粉末，熔點為127.0-129.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8.4，2H)，7.58(d，J＝8.4，2H)，4.92(br s，2H)，4.42(dd，J＝7.8，7.8，2H)，3.55(dd，J＝7.8，7.8，1H)，3.21-3.05(m，4.5H)，2.90(s，1.5H)，2.77(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，2.23(quint，J＝7.6，2H)，1.93-1.36(m，5H)，1.15(quart，J＝7.5，1H)，1.07(t，J＝7.4，3H)，0.99(t，J＝7.0，1.5H)，0.81(t，J＝7.4，1.5H)；MS(APCI)m/z 500(M+H)+；Anal.Calcd for C26H37N5O3SC，62.50；H，7.464；N，14.02；FoundC，62.26；H，7.78；N，13.87.
實施例1211-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-6-氯-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 部分A在氮氣氣氛中，將丙腈(120mL，1.7mmol)滴加至丙二酰氯(100g，0.709mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌24小時，在此過程中形成沉淀物。將二惡烷(300mL)加入到反應(yīng)混合物，過濾分離沉淀物，并用二惡烷(100mL)洗滌，得到棕褐色固體。在加熱下將固體溶解在二惡烷(75mL)和甲醇(30mL)的混合物中。減壓除去甲醇，形成白色沉淀物，過濾分離，并用二惡烷洗滌。固體在真空烘箱中在80℃下干燥過夜，得到13.0g6-氯-4-羥基-5-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽水合物，其為白色固體。
部分B將6-氯-4-羥基-5-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽水合物(67.0g，0.313mmol)的濃硫酸(335mL)溶液冷卻到～0℃；經(jīng)十分鐘滴加硝酸(19.6mL，16M)。將反應(yīng)物攪拌20分鐘，然后緩慢倒入到2.5L冰水中。形成黃色沉淀物，過濾分離，在真空烘箱中在60℃下干燥過夜，得到39.7g 6-氯-4-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮，為黃色固體。
部分C將6-氯-4-羥基-5-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(10.9g，53.4mmol)的二氯甲烷(380mL)溶液冷卻到0℃。加入三乙胺(22.3mL，160mmol)，將溶液攪拌十分鐘。然后經(jīng)五分鐘滴加三氟甲基磺酸酐(18.0mL，107mmol)，將溶液在0℃下攪拌1.5小時。按實施例102部分A至D制備叔丁基2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸酯(12.0g，58.8mmol)，將其在少量二氯甲烷中的溶液，將反應(yīng)物緩慢溫熱至室溫，攪拌過夜。然后溶液用水(2×150mL)和鹽水(150mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(按順序用80∶20的己烷∶乙酸乙酯和50∶50的己烷∶乙酸乙酯洗脫)純化，得到黃色油，將其溶解在二乙醚中，減壓濃縮，得到16.5g三氟甲基磺酸4-[(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙基)氨基]-6-氯-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基酯，為固體。
部分D將三氟甲基磺酸4-[(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙基)氨基]-6-氯-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基酯(14.3g，27.4mmol)、雙(4-甲氧基苯甲基)胺(7.00g，27.4mmol)、和三乙胺(3.82mL，27.4mmol)的甲苯(250mL)溶液在90℃下加熱兩小時，然后冷卻到室溫，過夜。加入二乙醚(300mL)，溶液用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(按順序用80∶20的己烷∶乙酸乙酯和70∶30的己烷∶乙酸乙酯洗脫)純化兩次，得到8.73g{2-[2-(2-[雙{4-甲氧基苯甲基}氨基]-6-氯-5-甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)乙氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯。
部分E在氮氣氣氛中，將兩份硼氫化鈉(0.76g，20.0mmol)加入到氯化鎳(II)合物(1.57g，6.62mmol)的甲醇(160mL)溶液中，混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后加入{2-[2-(2-[雙{4-甲氧基苯甲基}氨基]-6-氯-5-甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)乙氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(8.37g，13.3mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)溶液，用甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物漂洗加料漏斗。將反應(yīng)物攪拌兩小時，在此過程中分三次加入額外的硼氫化鈉(0.5g，0.5g，和1.0g)。然后加入水(200mL)，減壓除去甲醇。剩余溶液用二乙醚(700mL，300mL)萃取，混合的萃取物用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到夾雜有水的粗產(chǎn)物。加入甲苯(300mL)，然后蒸餾除去，得到[2-(2-{3-氨基-2-[雙-(4-甲氧基苯甲基)氨基]-6-氯-5-甲基吡啶-4-基氨基}乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，可用于部分F，無需進一步純化。
部分F使用實施例85部分E描述的一般方法并進行下列修改來處理部分E的物質(zhì)。使用吡啶對甲苯磺酸酯(0.1當量)代替鹽酸吡啶。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(按順序用80∶20的己烷∶乙酸乙酯和70∶30的己烷∶乙酸乙酯洗脫)純化，得到5g[2-(2-{4-[雙-(4-甲氧基苯甲基)氨基]-6-氯-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基}乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，將其溶解在二氯甲烷中，減壓濃縮幾次。
部分G將三氟乙酸(40mL)加入到[2-(2-{4-[雙-(4-甲氧基苯甲基)氨基]-6-氯-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基}乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1g，1.5mmol)。渦旋反應(yīng)物，直至它變得均勻，在室溫下靜置過夜。減壓濃縮反應(yīng)物，加入二氯甲烷，減壓除去(5×40mL)，得到白色固體。固體在氯仿中研磨，過濾分離，在減壓下干燥并加熱。固體溶解在濃鹽酸(5mL)中，攪拌三小時。然后加入氫氧化鈉水溶液。形成白色固體，過濾分離，用水和二乙醚洗滌，在高真空中70℃下干燥五小時，得到0.144g 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-6-氯-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其為白色固體，熔點為158.0-161.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.15(br s，2H)，4.43(t，J＝5.4，2H)，3.67(t，J＝5.3，2H)，3.27(t，J＝5.7，2H)，2.84-2.79(m，2H)，2.54(t，J＝5.7，2H)，2.47(s，3H)，1.86-1.74(m，2H)，1.19(br s，2H)，1.00(t，J＝7.3，3H)；MS(APCI)m/z 312(M+H)+；HRMS(ESI)calcd for C14H22N5OCl+H312.1591，found 312.1588；Anal.calcd for C14H22N5OCl·0.2H2OC，53.31；H，7.16；N，22.20.FoundC，53.34；H，7.23；N，22.02.
實施例1222-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 部分A使用實施例111部分A和B描述的一般方法制備乙酸2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙酯。使用實施例92部分A描述的一般方法，將乙酸2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙酯(64.0g，0.222mmol)轉(zhuǎn)化為乙酸2-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]乙酯。粗產(chǎn)物用二乙醚研磨，過濾分離，得到60.0g所需產(chǎn)物，其為黃色固體。
部分B向Parr容器裝入乙酸2-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]乙酯(50.0g，170mmol)、5％鉑/碳(5.00g)、甲苯(600mL)和2-丙醇(50mL)，用氮氣吹掃。然后在室溫下將容器置于氫氣壓力(20psi)中20小時。反應(yīng)混合物通過CELITE助濾劑層過濾，濾餅用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗滌。濾液減壓濃縮，得到深灰色固體，用二乙醚研磨，過濾分離，干燥，得到41.0g乙酸2-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]乙酯，其為淺灰色固體。
部分C使用實施例80部分G和H的一般方法并進行下列修改，將乙酸2-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]乙酯(48.8g，185mmol)轉(zhuǎn)化為56.5g乙酸2-(8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7H咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙酯。在部分H中，加入一份鹽酸吡啶(6.3g，54mmol)，將反應(yīng)物回流加熱20小時。在逐步進行后，得到所需產(chǎn)物，為棕褐色固體，可直接使用無需純化。
部分D使用實施例111部分F描述的一般方法，將乙酸2-(8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙酯(56.5g，170mmol)轉(zhuǎn)化為2-(8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙醇。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(1.2kg，用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化，得到48.25g所需產(chǎn)物。
部分E按照實施例81部分A描述的一般方法，使用2-(8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙醇(4.51g，15.5mmol)代替叔丁基2-羥基乙基氨基甲酸酯，按實施例7部分A所述制備3-溴-1-苯基丙炔，代替炔丙基溴。粗產(chǎn)物用二乙醚研磨，過濾分離，在減壓下干燥，得到5.93g 8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶，其為黃色固體。
部分F按照實施例109部分D描述的一般方法，使用8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶(6.47g，16.0mmol)作為原材料。與三苯膦(4.61g，17.6mmol)的反應(yīng)需要41小時，中間體的水解需要18小時。粗產(chǎn)物(11.6g)溶解在二氯甲烷中，用1M鹽酸的二乙醚(80mL)溶液處理。減壓除去揮發(fā)物，所得固體從乙腈再結(jié)晶。晶體溶解在水(20mL)中，加入50％氫氧化鈉水溶液將溶液調(diào)節(jié)到pH14，得到固體，過濾分離。固體用1M氫氧化鉀水溶液攪拌一小時，過濾分離，在70℃下減壓干燥三天，得到0.828g 2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，為白色粉末，熔點為129-130℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.34-7.39(m，5H)，5.80(s，2H)，4.69(s，2H)，4.58(t，J＝5.6Hz，2H)，4.37(s，2H)，3.89(t，J＝5.6Hz，2H)，3.51(q，J＝6.9Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.32(s，3H)，1.13(t，J＝7.2，3H)；MS(APCI)m/z 379(M+H)+；Anal.Calcd for C22H26N4O2·0.1H2OC，69.49；H，6.94；N，14.73；FoundC，69.25；H，7.00；N，14.65.
實施例1232-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺鹽酸鹽 使用實施例112描述的一般方法氫化2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(1.17g，3.09mmol)，該物質(zhì)按實施例122所述制備。在18小時后反應(yīng)完成。粗產(chǎn)物分離為油，將其與二乙醚(20mL)溶解，用1M鹽酸的二乙醚溶液處理。過濾分離所得鹽，減壓干燥，從乙酸乙酯再結(jié)晶。得到兩批晶體，在高真空中在60℃下干燥三小時，得到0.777g 2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺鹽酸鹽，為白色粉末，熔點為128-130℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.85(s，1H)，8.13(s，2H)，7.10-7.24(m.3H)，6.93-6.97(m，2H)，4.79(s，2H)，4.67(t，J＝5.0Hz，2H)，3.73(t，J＝5.3Hz，2H)，3.55(q，J＝7.1Hz，2H)，3.27(t，J＝5.9Hz，2H)，2.45(s，6H)，2.38(t，J＝7.8Hz，2H)，1.65(p，J＝7.5，6.2Hz，2H)，1.15(t，J＝6.9，3H)；MS(APCI)m/z 383(M+H)+；Anal.Calcd for C22H30N4O2·1HClC，63.07；H，7.46；N，13.37；FoundC，63.01；H，7.48；N，13.29.
實施例1241-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}吡咯烷-2-酮 部分A按實施例102部分A至I所述得到2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙胺(2.0g，6.6mmol)，按實施例102部分J所述用4-氯丁酰氯(0.78mL，6.9mmol)代替甲基磺酰氯處理該物質(zhì)。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(125mL，用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化，得到2.30g 4-氯-N-{2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙基}丁酰胺，其為白色固體，熔點為149-151℃。
部分B在氮氣氣氛中，將氫化鈉(0.24g，6.1mmol)的60％礦物油溶液和無水DMF(10mL)混合物冷卻到～0℃。將4-氯-N-{2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙基}丁酰胺(2.25g，5.52mmol)的DMF(35mL)溶液緩慢加入該混合物中，將反應(yīng)物攪拌一小時。然后減壓除去揮發(fā)物，殘余物在水(100mL)和二氯甲烷(100mL)之間分配。含水層用二氯甲烷(2×100mL)萃取，干燥混合的有機溶液，過濾，減壓濃縮，得到1.94g淺橙色固體。固體與前次運行的粗產(chǎn)物(1.45g)混合，用硅膠柱色譜法(150mL，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化，得到2.96g 1-{2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙基}吡咯烷基-2-酮其為白色固體，熔點為141-143℃。
部分C使用實施例109部分D描述的一般方法的修改，處理1-{2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙基}吡咯烷基-2-酮(2.86g，7.70mmol)。使用1，2-二氯苯作為溶劑，將反應(yīng)物在130℃加熱兩天。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(150mL，用80∶20的二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化，得到2.03g淺棕色油，固化過夜。固體從乙腈(4.9mL/g)再結(jié)晶兩次，在真空烘箱中在50℃下干燥兩天，得到0.97g1-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}吡咯烷-2-酮，其為白色固體，熔點為128-130℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.84(s，2H)，4.42(t，J＝5.5Hz，2H)，3.71(t，J＝5.5，2H)，3.50-3.44(m，2H)，3.40-3.34(m，2H)，3.14-3.08(m，2H)，2.87(q，J＝7.5，2H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，2.32-2.22(m，2H)，1.91-1.79(m，2H)，1.40(t，J＝7.5，3H)；MS(APCI)m/z 346(M+H)+；Anal Calcd for C18H27N5O2C，62.59；H，7.88；N，20.27.FoundC，62.58；H，8.16；N，20.51.
實施例125N-{2-[2-(4-氨基-6-氯-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基)乙氧基]乙基}苯甲酰胺 在氮氣氣氛中，將三乙胺(3.0mL，12mmol)加入到1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-6-氯-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺雙三氟醋酸鹽(0.95g，1.76mmol)在四氫呋喃(20mL)中的混合物中，這種鹽由實施例121中部分G制得。將苯甲酰氯(0.3mL)滴加到所得溶液，反應(yīng)物在室溫下攪拌。加熱2％碳酸鈉水溶液(40mL)，將所得混合物攪拌20分鐘，然后用二乙醚(120mL)萃取。白色固體從二乙醚沉淀出來，過濾分離，用水(5mL)和二乙醚(30mL)洗滌。固體從2-丙醇中再結(jié)晶，過濾分離，在高真空中40℃下干燥4.5小時，得到265mg N-{2-[2-(4-氨基-6-氯-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基)乙氧基]乙基}苯甲酰胺，其為白色固體，熔點為188.0-189.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63-7.59(m，2H)，7.53-7.41(m，3H)，6.15(br s，1H)，5.01(br s，2H)，4.45(t，J＝5.5，2H)，3.76(t，J＝5.5，2H)，3.59-3.53(m，4H)，2.83-2.78(m，2H)，2.55(s，3H)，1.91-1.79(m，2H)，1.03(t，J＝7.3，3H)；MS(APCI)m/z 416(M+H)+；HRMS(ESI)calcd for C21H26N5O2Cl+H416.1853，found 416.1856；Anal.calcd for C21H26N5O2ClC，60.64；H，6.34；N，16.84.FoundC，60.61；H，6.34；N，16.74.
已發(fā)現(xiàn)，當使用下述方法測試時，本發(fā)明的化合物可誘導細胞因子的生物合成。
人細胞內(nèi)的細胞因子誘導使用體外人血細胞系統(tǒng)來評估細胞因子誘導?；钚曰诜置诘脚囵B(yǎng)介質(zhì)中的干擾素-α和腫瘤壞死因子-α(分別是IFN-α和TNF-α)的測定，如Testerman et.al.In″Cytokine Induction by the ImmunomodulatorsImiquimod and S-27609″，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(September，1995)所述。
用于培養(yǎng)的血細胞制備通過靜脈穿刺將健康人供體的全血收集到EDTA真空采血管。使用Histopaque-1077，通過密度梯度離心將外圍血單核細胞(PBMC)與全血分離。血液與Dulbecco′s磷酸鹽緩沖液(DPBS)或Hank′s平衡鹽溶液(HBSS)以1∶1稀釋。收集PBMC層，并用DPBS或HBSS洗滌兩次，以4×106細胞/mL重新懸浮在RPMI完全培養(yǎng)基中。將PBMC懸浮液加入到48井平底無菌組織培養(yǎng)板(Costar，Cambridge，MA or BectonDickinson Labware，Lincoln Park，NJ)，其包括含試驗化合物的等體積RPMI完全培養(yǎng)基。
化合物制備將化合物溶解在二甲亞砜(DMSO)中。DMSO濃度應(yīng)不超過加入到培養(yǎng)井的最終濃度1％。通常，化合物的測試濃度為30-0.014μM。
培育將60μM測試化合物溶液加到含有RPMI完全培養(yǎng)基的第一井中，在井中制備連續(xù)的3倍稀釋物。然后將PBMC懸浮液以相等體積加入到井中，將測試化合物濃度變?yōu)樗璺秶?30-0.014μM)。PBMC懸浮液的最終濃度為2×106個細胞/mL。板用無菌塑料蓋覆蓋，輕輕混合，然后在37℃下在含5％二氧化碳的空氣中培育18至24小時。
分離在培育后，將板以1000rpm(～200xg)在4℃下離心10分鐘。用無菌聚丙烯移液管除去不含細胞的培養(yǎng)物上清液，并轉(zhuǎn)移到無菌聚丙烯管中。在分析前，將樣品保持在-30℃至-70℃。通過ELISA化驗分析樣品的IFN-α，通過ELISA或IGEN測定分析樣品的TNF-α。
通過ELISA的IFN-α和TFN-α分析通過ELISA使用來自PBL Biomedical Laboratories，NewBrunswick，NJ的人的多種類工具箱來測定IFN-α濃度。結(jié)果以pg/mL表示。
使用來自Biosource International，Camarillo，CA.的ELISA工具箱測定TNF-α濃度?；蛘?，通過OriganM-Series Immunoassay測定TNF-α濃度，并在IGEN International，gaithersburg，MD的IGEN M-8分析儀上讀出。免疫測定使用來自Biosource International，Camarillo，CA的人TNF-α捕獲和檢驗抗體對。結(jié)果以pg/mL表示。
本文引用的專利、專利文獻和出版物的全部公開內(nèi)容以全文引入以供參考，好像它們分別單獨被包含一樣。參考了幾個實施方案來描述本發(fā)明。上面的詳細描述和實施例僅提供用于清楚理解，其中不應(yīng)理解有任何不必要的限制。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以對所述實施方案進行許多改變，而不背離本發(fā)明的精神和范圍。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)限于本文所述組合物和結(jié)構(gòu)的準確細節(jié)，而應(yīng)用所附的權(quán)利要求書的語言來限制。
權(quán)利要求
1.一種具有下式(Ia)的化合物或其可藥用鹽，其中式Ia的化合物或鹽可以誘導一種或多種細胞因子的生物合成 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-、或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；Y為-O-、或-S(O)0-2-；-W-R1選自-O-R1-1-5和-S(O)0-2-R1-6；R1-1-5選自-R6-C(R7)-Z-R8-烷基；-R6-C(R7)-Z-R8-烯基；-R6-C(R7)-Z-R8-芳基；-R6-C(R7)-Z-R8-雜芳基；-R6-C(R7)-Z-R8-雜環(huán)基；-R6-C(R7)-Z-H；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-C(R7)-R10；-R6-N(R9)-SO2-R8-烷基；-R6-N(R9)-SO2-R8-烯基；-R6-N(R9)-SO2-R8-芳基；-R6-N(R9)-SO2-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-SO2-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-SO2-R10；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烷基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烯基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-芳基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-SO2-NH2；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-雜環(huán)基；-R6-(R9)-C(R7)-N(R5)2； -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H；-烯基；-芳基；-R6-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-R6-雜芳基；和-R6-雜環(huán)基；Z為-N(R5)-、-O-、或-S-；Q為鍵、-CO-、或-SO2-；A表示必要原子，以提供包含高達三個雜原子的5元或6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)；R1-6選自-烷基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烯基；-R6-芳基；-R6-雜芳基；和-R6-雜環(huán)基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基、或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-基團斷開；R7為＝O或＝S；R8為鍵、亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-基團斷開；R9為氫、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可以與R6的任意碳原子連接在一起以形成具有下式的環(huán) R10為氫或C1-10烷基；或R9和R10可連接在一起以形成選自以下的環(huán) 和 R11為C1-10烷基；或R9和R11可連接在一起以形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán) R12為直鏈或支鏈的C2-7亞烷基，其中支化不妨礙環(huán)的形成；和RX、RY和RZ獨立地選自氫和非干擾取代基。
2.一種具有下式(Ib)的化合物或其可藥用鹽 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-、或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；-W-R1選自-O-R1-1-5和-S(O)0-2-R1-6；R1-1-5選自-R6-C(R7)-Z-R8-烷基；-R6-C(R7)-Z-R8-烯基；-R6-C(R7)-Z-R8-芳基；-R6-C(R7)-Z-R8-雜芳基；-R6-C(R7)-Z-R8-雜環(huán)基；-R6-C(R7)-Z-H；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-C(R7)-R10；-R6-N(R9)-SO2-R8-烷基；-R6-N(R9)-SO2-R8-烯基；-R6-N(R9)-SO2-R8-芳基；-R6-N(R9)-SO2-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-SO2-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-SO2-R10；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烷基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烯基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-芳基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-SO2-NH2；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2； -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H；-烯基；-芳基；-R6-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-R6-雜芳基；和-R6-雜環(huán)基；R1-6選自-烷基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烯基；-R6-芳基；-R6-雜芳基；和-R6-雜環(huán)基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和-被選自如下基團的一個或多個取代基取代的烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；Z為-N(R5)-、-O-、或-S-；Q為鍵、-C(O)-、或-SO2-；A表示必要原子，以提供包含高達三個雜原子的5元或6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基、或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-基團斷開；R7為＝O或＝S；R8為鍵、亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-基團斷開；R9為氫、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可以與R6的任意碳原子連接在一起以形成具有下式的環(huán) R10為氫或C1-10烷基；或R9和R10可連接在一起以形成選自以下的環(huán) 和 R11為C1-10烷基；或R9和R11可連接在一起以形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán) 和R12為直鏈或支鏈的C2-7亞烷基，其中支化不妨礙環(huán)的形成。
3.一種具有下式(I-1)的化合物或其可藥用鹽 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-、或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-1選自-R6-C(R7)-Z-R8-烷基；-R6-C(R7)-Z-R8-烯基；-R6-C(R7)-Z-R8-芳基；-R6-C(R7)-Z-R8-雜芳基；-R6-C(R7)-Z-R8-雜環(huán)基；-R6-C(R7)-Z-H；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-雜環(huán)基；和-R6-N(R9)-C(R7)-R10；Z為-N(R5)-、-O-、或-S-；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和-被選自如下基團的一個或多個取代基取代的烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-基團斷開；R7為＝O或=S；R8為鍵、亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-基團斷開；R9為氫、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可以與R6的任意碳原子連接在一起以形成具有下式的環(huán) R10為氫或C1-10烷基；或R9和R10可連接在一起以形成選自以下的環(huán) 和R12為直鏈或支鏈的C2-7亞烷基，其中支化不妨礙環(huán)的形成。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中R3和R4獨立地為氫、烷基、鹵素、或硝基。
5.如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中R3和R4都是甲基。
6.如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中X為-CH(R5)-C1-5亞烷基-。
7.如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中R7為＝O，R8為鍵。
8.如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中R2為氫。
9.如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中R2為烷基。
10.如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中R2為-亞烷基-O-烷基。
11.如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中R9為C1-10烷基。
12.如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中R1-1為-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烷基。
13.如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中R1-1為-R6-N(R9)-C(R7)-R8-芳基或-R6-N(R9)-C(R7)-R8-雜芳基。
14.如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中R1-1為-R6-N(R9)-C(R7)-R10，R9和R10連接形成環(huán)。
15.一種具有下式(I-2)的化合物或其可藥用鹽 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-、或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-2選自-R6-N(R9)-SO2-R8-烷基；-R6-N(R9)-SO2-R8-烯基；-R6-N(R9)-SO2-R8-芳基；-R6-N(R9)-SO2-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-SO2-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-SO2-R10；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烷基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烯基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-芳基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-雜環(huán)基；和-R6-N(R9)-SO2-NH2；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和-被選自如下基團的一個或多個取代基取代的烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-基團斷開；R8為鍵、亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-基團斷開；R9為氫、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可以與R6的任意碳原子連接在一起以形成具有下式的環(huán) R10為氫或C1-10烷基；或R9和R10可連接在一起以形成選自以下的環(huán) 和R12為直鏈或支鏈的C2-7亞烷基，其中支化不妨礙環(huán)的形成。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物或鹽，其中R3和R4獨立地為氫、烷基、鹵素、或硝基。
17.如權(quán)利要求15所述的化合物或鹽，其中R3和R4都是甲基。
18.如權(quán)利要求15所述的化合物或鹽，其中X為-CH(R5)-C1-5亞烷基-。
19.如權(quán)利要求15所述的化合物或鹽，其中R2為氫。
20.如權(quán)利要求15所述的化合物或鹽，其中R2為烷基。
21.如權(quán)利要求15所述的化合物或鹽，其中R2為-亞烷基-O-烷基。
22.如權(quán)利要求15所述的化合物或鹽，其中R9為甲基。
23.如權(quán)利要求15所述的化合物或鹽，其中R1-2為-R6-N(R9)-SO2-R8-烷基。
24.如權(quán)利要求15所述的化合物或鹽，其中R1-2為-R6-N(R9)-SO2-R8-芳基或-R6-N(R9)-SO2-R8-雜芳基。
25.如權(quán)利要求15所述的化合物或鹽，其中R1-2為-R6-N(R9)-SO2-R10。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物或鹽，其中R9和R10連接形成環(huán)。
27.一種具有下式(I-3)的化合物或其可藥用鹽 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-、或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-3選自-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2； -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-雜環(huán)基；和-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和-被選自如下基團的一個或多個取代基取代的烷基或烯基；-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；Q為鍵、-C(O)-、或-SO2-；和A表示必要原子，以提供包含高達三個雜原子的5元或6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-基團斷開；每個R7為＝O或＝S；R8為鍵、亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-基團斷開；R9為氫、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可以與R6的任意碳原子連接在一起以形成具有下式的環(huán) 和R11為C1-10烷基；或R9和R11可連接在一起以形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)
28.如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中R3和R4獨立地為氫、烷基、鹵素、或硝基。
29.如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中R3和R4都是甲基。
30.如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中X為-CH(R5)-C1-5亞烷基-。
31.如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中R2為氫。
32.如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中R2為烷基。
33.如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中R2為-亞烷基-O-烷基。
34.如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中R1-3為
35.如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中R1-3為-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烷基。
36.如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中R1-3為-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-芳基或-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-雜芳基。
37.如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中Q為鍵。
38.如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中R5為烷基。
39.如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中R7為＝O。
40.一種具有下式(I-4)的化合物或其可藥用鹽 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-、或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-4選自-烯基；-芳基；和-R6-芳基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和-被選自如下基團的一個或多個取代基取代的烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基、或C2-10烯基；和R6為亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-基團斷開。
41.如權(quán)利要求40所述的化合物或鹽，其中R3和R4獨立地為氫、烷基、鹵素、或硝基。
42.如權(quán)利要求40所述的化合物或鹽，其中R3和R4都是甲基。
43.如權(quán)利要求40所述的化合物或鹽，其中R2為氫。
44.如權(quán)利要求40所述的化合物或鹽，其中R2為烷基。
45.如權(quán)利要求40所述的化合物或鹽，其中R2為-亞烷基-O-烷基。
46.如權(quán)利要求40所述的化合物或鹽，其中R1-4為-芳基或-R6-芳基。
47.如權(quán)利要求46所述的化合物或鹽，其中芳基為苯基或取代的苯基。
48.如權(quán)利要求40所述的化合物或鹽，其中R6為亞炔基。
49.如權(quán)利要求40所述的化合物或鹽，其中X為-CH(R5)-C1-5亞烷基。
50.如權(quán)利要求40所述的化合物或鹽，其中R6為-(CH2)1-4-。
51.一種具有下式(I-5)的化合物或其可藥用鹽 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-、或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-5選自-雜芳基；-雜環(huán)基；-R6-雜芳基；和-R6-雜環(huán)基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和-被選自如下基團的一個或多個取代基取代的烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；和R6為亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-基團斷開。
52.如權(quán)利要求51所述的化合物或鹽，其中R3和R4獨立地為氫、烷基、鹵素、或硝基。
53.如權(quán)利要求51所述的化合物或鹽，其中R3和R4都是甲基。
54.如權(quán)利要求51所述的化合物或鹽，其中R2為氫。
55.如權(quán)利要求51所述的化合物或鹽，其中R2為-烷基。
56.如權(quán)利要求51所述的化合物或鹽，其中R2為-亞烷基-O-烷基。
57.如權(quán)利要求51所述的化合物或鹽，其中R1-5為-雜芳基或-R6-雜芳基。
58.如權(quán)利要求51所述的化合物或鹽，其中R1-5為-雜環(huán)基或-R6-雜環(huán)基。
59.如權(quán)利要求51所述的化合物或鹽，其中X為-CH(R5)-C1-5亞烷基-。
60.如權(quán)利要求51所述的化合物或鹽，其中R6為-(CH2)1-4-。
61.一種具有下式(I-6)的化合物或其可藥用鹽 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-、或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-6選自-烷基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烯基；-R6-芳基；-R6-雜芳基；-R6-雜環(huán)基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和-被選自如下基團的一個或多個取代基取代的烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基、或C2-10烯基；和R6為亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-原子斷開。
62.如權(quán)利要求61所述的化合物或鹽，其中-S(O)0-2-為-S-。
63.如權(quán)利要求61所述的化合物或鹽，其中-S(O)0-2-為-SO-。
64.如權(quán)利要求61所述的化合物或鹽，其中-S(O)0-2-為-S(O)2-。
65.如權(quán)利要求61所述的化合物或鹽，其中R3和R4獨立地為氫、烷基、鹵素、或硝基。
66.如權(quán)利要求61所述的化合物或鹽，其中R3和R4都是甲基。
67.如權(quán)利要求61所述的化合物或鹽，其中R2為氫。
68.如權(quán)利要求61所述的化合物或鹽，其中R2為-烷基。
69.如權(quán)利要求61所述的化合物或鹽，其中R2為-亞烷基-O-烷基。
70.如權(quán)利要求61所述的化合物或鹽，其中R1-6為烷基。
71.如權(quán)利要求61所述的化合物或鹽，其中R1-6為芳基。
72.如權(quán)利要求61所述的化合物或鹽，其中R1-6為取代的芳基。
73.如權(quán)利要求61所述的化合物或鹽，其中R1-6為雜芳基。
74.一種藥物組合物，包括制藥有效量的權(quán)利要求1的化合物及其可藥用載體。
75.一種藥物組合物，包括制藥有效量的權(quán)利要求2的化合物及其可藥用載體。
76.一種藥物組合物，包括制藥有效量的權(quán)利要求3的化合物及其可藥用載體。
77.一種藥物組合物，包括制藥有效量的權(quán)利要求15的化合物及其可藥用載體。
78.一種藥物組合物，包括制藥有效量的權(quán)利要求27的化合物及其可藥用載體。
79.一種藥物組合物，包括制藥有效量的權(quán)利要求40的化合物及其可藥用載體。
80.一種藥物組合物，包括制藥有效量的權(quán)利要求51的化合物及其可藥用載體。
81.一種藥物組合物，包括制藥有效量的權(quán)利要求61的化合物及其可藥用載體。
82.一種誘導動物中細胞因子生物合成的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
83.如權(quán)利要求82所述的方法，其中細胞因子為干擾素-α。
84.一種誘導動物中細胞因子生物合成的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求2的化合物。
85.一種誘導動物中細胞因子生物合成的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求3的化合物。
86.一種誘導動物中細胞因子生物合成的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求15的化合物。
87.一種誘導動物中細胞因子生物合成的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求27的化合物。
88.一種誘導動物中細胞因子生物合成的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求40的化合物。
89.一種誘導動物中細胞因子生物合成的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求51的化合物。
90.一種誘導動物中細胞因子生物合成的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求61的化合物。
91.一種治療動物腫瘤性疾病的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
92.一種治療動物腫瘤性疾病的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求2的化合物。
93.一種治療動物腫瘤性疾病的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求3的化合物。
94.一種治療動物腫瘤性疾病的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求15的化合物。
95.一種治療動物腫瘤性疾病的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求27的化合物。
96.一種治療動物腫瘤性疾病的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求40的化合物。
97.一種治療動物腫瘤性疾病的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求51的化合物。
98.一種治療動物腫瘤性疾病的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求61的化合物。
99.一種治療動物病毒性疾病的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
100.一種治療動物病毒性疾病的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求2的化合物。
101.一種治療動物病毒性疾病的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求3的化合物。
102.一種治療動物病毒性疾病的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求15的化合物。
103.一種治療動物病毒性疾病的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求27的化合物。
104.一種治療動物病毒性疾病的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求40的化合物。
105.一種治療動物病毒性疾病的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求51的化合物。
106.一種治療動物病毒性疾病的方法，包括給該動物施用有效量的權(quán)利要求61的化合物。
107.一種具有下式II的化合物或其可藥用鹽 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-、或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和-被選自如下基團的一個或多個取代基取代的烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-原子斷開；和R9為氫、C1-10烷基或芳烷基；或R9可以與R6的任意碳原子連接在一起以形成具有下式的環(huán)
108.一種具有下式IV的化合物或其可藥用鹽 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-、或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-6選自-烷基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烯基；-R6-芳基；-R6-雜芳基；-R6-雜環(huán)基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和-被選自如下基團的一個或多個取代基取代的烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基、或C2-10烯基；和R6為亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-原子斷開。
109.一種具有下式V的化合物或其可藥用鹽 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-、或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-6選自-烷基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-烯基；-R6-芳基；-R6-雜芳基；-R6-雜環(huán)基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和-被選自如下基團的一個或多個取代基取代的烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基、或C2-10烯基；和R6為亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-原子斷開。
110.一種選自具有式LIX-1、LIX-2、LIX-3的化合物中的化合物或其可藥用鹽 其中R1-1，2，3為在LIX-1中的R1-1、在LIX-2中的R1-2、和在LIX-3中的R1-3；X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-、或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-1選自-R6-C(R7)-Z-R8-烷基；-R6-C(R7)-Z-R8-烯基；-R6-C(R7)-Z-R8-芳基；-R6-C(R7)-Z-R8-雜芳基；-R6-C(R7)-Z-R8-雜環(huán)基；-R6-C(R7)-Z-H；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-R8-雜環(huán)基；和-R6-N(R9)-C(R7)-R10；R1-2選自-R6-N(R9)-SO2-R8-烷基；-R6-N(R9)-SO2-R8-烯基；-R6-N(R9)-SO2-R8-芳基；-R6-N(R9)-SO2-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-SO2-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-SO2-R10；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烷基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烯基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-芳基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-雜環(huán)基-；和-R6-N(R9)-SO2-NH2；R1-3選自-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-雜環(huán)基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2； -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烷基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烯基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-雜芳基；-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-雜環(huán)基；和-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和-被選自如下基團的一個或多個取代基取代的烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；Z為-N(R5)-、-O-、或-S-；Q為鍵、-CO-、或-SO2-；A表示必要原子，以提供包含高達三個雜原子的5元或6元雜環(huán)或雜芳香環(huán)；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基、或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-基團斷開；R7為＝O或＝S；R8為鍵、亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-基團斷開；R9為氫、C1-10烷基或芳烷基；或R9可以與R6的任意碳原子連接在一起以形成具有下式的環(huán) R10為氫或C1-10烷基；或R9和R10可連接在一起以形成選自以下的環(huán) 和 R11為C1-10烷基；或R9和R11可連接在一起以形成具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán) 和R12為直鏈或支鏈的C2-7亞烷基，其中支化不妨礙環(huán)的形成。
111.一種選自具有式LIX-4和LIX-5的化合物中的化合物或其可藥用鹽 其中R1-4，5為在LIX-4中的R1-4、和在LIX-5中的R1-5；X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-、或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R1-4選自-烯基；-芳基；和-R6-芳基；R1-5選自-雜芳基；-雜環(huán)基；-R6-雜芳基；和-R6-雜環(huán)基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和-被選自如下基團的一個或多個取代基取代的烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2-；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基、或C2-10烯基；和R6為亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-基團斷開。
112.一種具有式LVIII的化合物或其可藥用鹽 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-、或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-亞烷基-Y-烷基；-亞烷基-Y-烯基；-亞烷基-Y-芳基；和-被選自如下基團的一個或多個取代基取代的烷基或烯基-OH；-鹵素；-N(R5)2；-C(O)-C1-10烷基；-C(O)-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-C(O)-芳基；和-C(O)-雜芳基；Y為-O-或-S(O)0-2；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基、或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-原子斷開；R9為氫、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可以與R6的任意碳原子連接在一起以形成具有下式的環(huán)
113.一種具有式LXXVIII的化合物或其可藥用鹽 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-、或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；Y為-O-或-S(O)0-2；BOC為叔丁氧基羰基；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基、或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-原子斷開；R9為氫、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可以與R6的任意碳原子連接在一起以形成具有下式的環(huán) 和T選自硝基和氨基。
114.一種具有式LXXIX的化合物或其可藥用鹽 其中X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-、或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；Y為-O-或-S(O)0-2；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基、或C2-10烯基；和T選自硝基和氨基。
115.一種選自具有式LXXX-4和LXXX-5的化合物中的化合物或其可藥用鹽 其中R1-4.5為在LXXX-4中的R1-4、和在LXXX-5中的R1-5；X為-CH(R5)-、-CH(R5)-亞烷基-、-CH(R5)-亞烯基-、或CH(R5)-亞烷基-Y-亞烷基-；Y為-O-或-S(O)0-2；R1-5選自-雜芳基；-雜環(huán)基；-R6-雜芳基；和-R6-雜環(huán)基；R1-4選自-烯基；-芳基；和-R6-芳基；R3和R4獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、和硝基；每個R5獨立地為氫、C1-10烷基、或C2-10烯基；R6為亞烷基、亞烯基、或亞炔基，它們可以被一個或多個-O-基團斷開；和T選自硝基和氨基。
全文摘要
本發(fā)明公開了在1－位包含醚官能團的咪唑并吡啶化合物，該化合物用作免疫應(yīng)答改性劑。本發(fā)明的化合物和組合物可誘導不同細胞因子的生物合成，用于治療各種疾病，包括病毒性疾病和腫瘤性疾病。本發(fā)明還公開了制備化合物的方法及用于制備該化合物的中間體。
文檔編號A61K31/506GK1674894SQ03818678
公開日2005年9月28日 申請日期2003年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月7日
發(fā)明者約瑟夫·F·德拉里亞, 凱爾·J·林德斯特倫, 盧克·T·德雷塞爾, 丹尼爾·E·達菲, 菲利普·D·黑普納, 約翰·R·雅各布森, 約安·T·莫斯曼, 威廉·H·莫澤, 馬修·R·拉德默, 多里斯·D·施特默, 貝恩哈德·M·齊默爾曼 申請人:3M創(chuàng)新有限公司