專利名稱：新的稠合咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作二肽基肽酶-IV(DPPIV)抑制劑的新的稠合咪唑衍生物和其用途。
背景技術(shù)：
二肽基肽酶IV(DPPIV)是絲氨酸蛋白酶，其特定水解由多肽鏈的游離N端的二肽-X-Pro(X＝任意氨基酸)。
飯后消化道中所分泌的稱為腸促胰島素(GLP-1胰高血糖素樣肽-1和GIP糖依賴性胰島素釋放肽)的依賴于葡糖的、促胰島素分泌荷爾蒙被DPPIV快速水解并失活。當抑止由DPPIV的水解作用時，腸促胰島素(GLP-1和GIP)的活性增強，其同樣也增加由胰腺的β細胞的胰島素的促葡萄糖分泌。在口服葡萄糖耐量試驗中顯示出可改善高血糖癥(參見Diabetologia 1999Nov，42(11)，1324-31)。此外，已知GLP-1與食欲和攝食的抑止有關(guān)。已報導GLP-1對通過增強β細胞分化和細胞增殖來保護胰腺的β細胞具有效果。因此，DPPIV抑制劑可用作與GLP-1和/或GIP有關(guān)的疾病如肥胖癥和糖尿病的治療或預防性藥物。
此外，有很多報導提出了二肽基肽酶IV和如下所述的各種疾病之間的關(guān)系。因此，DPPIV抑制劑可用于如下疾病的治療藥物(1)用于AIDS的預防和治療藥物(參見Science 1993，262，2045-2050)，(2)用于骨質(zhì)疏松癥的預防和治療藥物(參見Clinical chemistry 1988，34，2499-2501)，(3)用于腸病的預防和治療藥物(參見Endocrinology 2000，141，4013-4020)，(4)用于糖尿病、肥胖癥和高脂血癥的預防和治療藥物(參見Diabetes1998，47，1663-1670；和Life Sci 2000，66(2)，91-103)，(5)用于血管發(fā)生的預防和治療藥物(參見Agents and Actions 1991，32，125-127)，(6)用于不育癥的預防和治療藥物(參見International Publication WO00/56296)，(7)用于炎性疾病、自身免疫性疾病和慢性類風濕性關(guān)節(jié)炎的預防和治療藥物(參見The Journal of Immunology 2001，166，2041-2048)，和(8)用于癌癥的預防和治療藥物(參見Br J Cancer 1999 Mar，79(7-8)，1042-8；和J Androl 2000 Mar-Apr，21(2)，220-6)。
一些DPPIV抑制劑公開于美國專利號2002/0161001；國際公開WO03/004496；以及美國專利號2002/0198205的公開文本中。然而，沒有已知的具有次黃嘌呤或咪唑并噠嗪酮結(jié)構(gòu)主鏈的DPPIV抑制劑。
具有抑止DPPIV活性的化合物可用作如上所述的渴望尋求的藥物制劑。然而，具有極好的抑止DPPIV活性，并且其作為臨床上有效的藥物十分有用的化合物還沒有發(fā)現(xiàn)。特別地，本發(fā)明的一個目的是提供具有抑止DPPIV活性、并且其可用作糖尿病或類似疾病的預防性、治療性、或緩解性藥物的化合物。
發(fā)明內(nèi)容
考慮到上述背景，本發(fā)明者進行了深入的研究。因此，他們成功地合成了新穎的稠合咪唑衍生物，其包括次黃嘌呤和咪唑并噠嗪酮衍生物。為了完成本發(fā)明，他們還發(fā)現(xiàn)這些化合物可極好地抑止DPPIV活性。特別地，本發(fā)明包括[1]下式所代表的化合物、或其鹽或水合物， 其中，T1代表環(huán)中含有一個或兩個氮原子的單環(huán)或二環(huán)4-至12-員雜環(huán)基，其可具有一個或多個取代基；X代表可具有一個或多個取代基的C1-6烷基、可具有一個或多個取代基的C2-6鏈烯基、可具有一個或多個取代基的C2-6炔基、可具有一個或多個取代基的C6-10芳基、可具有一個或多個取代基的5至10-員雜芳基、可具有一個或多個取代基的C6-10芳基C1-6烷基、或可具有一個或多個取代基的5至10-員雜芳基C1-6烷基；Z1和Z2每個獨立地代表氮原子或式-CR2＝所代表的基團；R1和R2每個獨立地代表式-A0-A1-A2的基團(其中A0代表單鍵或C1-6亞烷基，其可具有1-3個選自由下述取代基組成的基團B的取代基；A1代表單鍵、氧原子、硫原子、亞磺?；?、磺?；?、羰基、式-O-CO-所代表的基團、式-CO-O-所代表的基團、式-NRA-所代表的基團、式-CO-NRA-所代表的基團、式-NRA-CO-所代表的基團、式-SO2-NRA-所代表的基團、或式-NRA-SO2-所代表的基團；A2和RA每個獨立地代表氫原子、鹵原子、氰基、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)基、5至10-員雜芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、或C2-7烷基羰基；然而，A2和RA每個可獨立地具有1-3個選自下述取代基B的取代基當Z2為式-CR2＝所代表的基團時，R1和R2可共同形成5至7-員環(huán)；除了下列情況[1]R1為氫原子；Z1為氮原子；并且Z2為-CH＝；和[2]Z1為氮原子；并且Z2為-C(OH)＝；<取代基B>
取代基B代表下列基團羥基、巰基、氰基、硝基、鹵原子、三氟甲基、可具有一個或多個取代基的C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、式-SO2-NRB1-RB2所代表的基團、式-NRB1-CO-RB2所代表的基團、式-NRB1-RB2(其中RB1和RB2每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、式-CO-RB3(其中RB3代表4至8-員雜環(huán)基)所代表的基團、式-CO-RB4-RB5所代表的基團和式-CH2-CO-RB4-RB5所代表的基團(其中RB4代表單鍵、氧原子、或式-NRB6-所代表的基團；RB5和RB6每個獨立地代表氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、或5至10-員雜芳基C1-6烷基))，和[2]根據(jù)[1]的化合物、或其鹽或水合物，其中T1為，下式所代表的基團
(其中，n和m每個獨立地代表0或1)，其可具有一個或多個取代基；可具有一個或多個取代基的氮雜環(huán)丁-1-基；可具有一個或多個取代基的吡咯烷-1-基；可具有一個或多個取代基的哌啶-1-基；或可具有一個或多個取代基的氮雜環(huán)庚(azepan)-1-基；[3]根據(jù)[1]的化合物、或其鹽或水合物，其中T1為，下式所代表的基團 (其中n和m每個獨立地代表0或1)；可具有氨基基團的氮雜環(huán)丁-1-基；可具有氨基基團的吡咯烷-1-基；可具有氨基基團的哌啶-1-基；或可具有氨基基團的氮雜環(huán)庚-1-基；[4]根據(jù)[1]的化合物、或其鹽或水合物，其中T1為哌嗪-1-基或3-氨基哌啶-1-基；[5]根據(jù)[1]的化合物、或其鹽或水合物，其中T1為哌嗪-1-基；[6]根據(jù)[1]至[5]中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中X為式-X1-X2(其中X1代表單鍵或可具有一個或多個取代基的亞甲基；X2代表可具有一個或多個取代基的C2-6鏈烯基、可具有一個或多個取代基的C2-6炔基、或可具有一個或多個取代基的苯基)所代表的基團；[7]根據(jù)[1]至[5]中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中X為式-X11-X12(其中X11代表單鍵或亞甲基；X12代表C2-6鏈烯基、C2-6炔基或可具有一個或多個取代基的苯基)所代表的基團；[8]根據(jù)[6]或[7]的化合物、或其鹽或水合物，其中可具有一個或多個取代基的苯基為在2-位上可具有取代基的苯基，所述取代基選自羥基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、氟甲基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、氰基、甲?；虲2-7烷氧基羰基；[9]根據(jù)[1]至[5]中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中X是3-甲基-2-丁烯-1-基、2-丁炔-1-基、芐基或2-氯苯基；[10]根據(jù)[1]至[5]中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中X是2-丁炔-1-基；[11]根據(jù)[1]至[10]中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中Z1或Z2是氮原子；[12]根據(jù)[1]至[10]中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中，Z1是氮原子；和Z2是式-CR2＝所代表的基團(其中R2如上[1]中所定義)；[13]根據(jù)[1]至[10]中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中，Z2是氮原子；和Z1是式-CR2＝所代表的基團(其中R2如上[1]中所定義)；[14]根據(jù)[1]至[13]中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中R1代表氫原子或式-A10-A11-A12所代表的基團(其中A10代表可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的C1-6亞烷基；A11代表單鍵、氧原子、硫原子或羰基；A12代表氫原子、可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的C6-10芳基、可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的5至10-員雜芳基、可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的5至10-員雜芳基C1-6烷基、或可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的C6-10芳基C1-6烷基<取代基C>
取代基C代表下列基團羥基、硝基、氰基、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、式-NRC1-RC2(其中每個RC1和RC2獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、式-CO-RC3-RC4所代表的基團和式-CH2-CO-RC3-RC4所代表的基團(其中RC3代表單鍵、氧原子或式-NRC5-所代表的基團；RC4和RC5每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基))；[15]根據(jù)[1]至[13]中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中R1是氫原子、可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的C1-6烷基、可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的5至10-員雜芳基C1-6烷基、或可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的C6-10芳基C1-6烷基<取代基C>
取代基C代表下列基團羥基、硝基、氰基、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、式-NRC1-RC2(其中每個RC1和RC2獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、式-CO-RC3-RC4所代表的基團和式-CH2-CO-RC3-RC4所代表的基團(其中RC3代表單鍵、氧原子、或式-NRC5-所代表的基團；RC4和RC5每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)；[16]根據(jù)[14]或[15]的化合物、或其鹽或水合物，其中取代基C選自氰基、C1-6烷氧基、C2-7烷氧基羰基和鹵原子；[17]根據(jù)[1]至[13]中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中R1是甲基、氰芐基、氟氰芐基、苯乙基、2-甲氧基乙基或4-甲氧基羰基吡啶-2-基；[18]根據(jù)[1]至[13]中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中R1是甲基或2-氰芐基；[19]根據(jù)[1]至[18]中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中R2是氫原子、氰基或式-A21-A22所代表的基團(其中A21代表單鍵、氧原子、硫原子、亞磺酰基、磺?；Ⅳ驶?、式-O-CO-所代表的基團、式-CO-O-所代表的基團、式-NRA2-所代表的基團、式-CO-NRA2-所代表的基團、或式-NRA2-CO-所代表的基團；A22和RA2每個獨立地代表氫原子、氰基、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-員雜芳基、4-至8-員雜環(huán)基、5-至10-員雜芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基；然而，A22和RA2每個可獨立地具有1-3個選自下述取代基D的取代基<取代基D>
取代基D代表下列基團羥基、氰基、硝基、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、式-NRD1-RD2(其中RD1和RD2每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、式-CO-RD3(其中RD3代表4至8-員雜環(huán)基)所代表的基團、和式-CO-RD4-RD5(其中RD4代表單鍵、氧原子、或式-NRD6-所代表的基團；RD5和RD6每個獨立地代表氫原子、C3-8環(huán)烷基、或C1-6烷基)所代表的基團)；[20]根據(jù)[1]至[18]中任一項的化合物、或其鹽或水合物，
其中R2代表氫原子、氰基、羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基、式-CONRD7RD8(其中RD7和RD8每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、或式-A23-A24所代表的基團(其中A23代表氧原子、硫原子或式-NRA3-所代表的基團；A24和RA3每個獨立地代表氫原子、可具有選自下述取代基D1的取代基的C1-6烷基、可具有選自下述取代基D1的取代基的C3-8環(huán)烷基、可具有選自下述取代基D1的取代基的C2-6鏈烯基、可具有選自下述取代基D1的取代基的C2-6炔基、可具有選自下述取代基D1的取代基的苯基、或可具有選自下述取代基D1的取代基的5至10-員雜芳基<取代基D1>
取代基D1代表下列基團羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基、式-CONRD7RD8(其中RD7和RD8每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、吡咯烷-1-基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基)；[21]根據(jù)[1]至[18]中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中R2代表氫原子、氰基、C1-6烷氧基、或式-A25-A26所代表的基團(其中A25代表氧原子、硫原子、或式-NRA4-所代表的基團；A26和RA4每個獨立地代表氫原子、具有選自下述取代基D1的取代基的C1-6烷基、具有選自下述取代基D1的取代基的C3-8環(huán)烷基、或具有選自下述取代基D1的取代基的苯基<取代基D1>
取代基D1代表下列基團羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基、式-CONRD7RD8(其中RD7和RD8每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、吡咯烷-1-基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基)；[22]根據(jù)[1]至[18]中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中R2是氫原子、氰基、甲氧基、氨基甲酰基苯氧基、或下式所代表的基團
或 (其中A27代表氧原子、硫原子或-NH-；A28和A29每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)；[23]根據(jù)[1]至[18]中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中R2是氫原子、氰基或2-氨基甲?；窖趸?；[24]根據(jù)[1]的化合物、或其鹽或水合物，其中如上所示的式(I)化合物選自7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮，3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮，2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-丁炔基)-5-甲基-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮，2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺，7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈，和2-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]芐腈；[25]包含[1]至[24]中任一個化合物的藥物制劑；[26]包含[1]至[24]中任一個化合物的二肽基肽酶IV抑制劑；[27]包含[1]至[24]中任一個化合物和用于制劑的佐劑的藥物組合物；[28]用于糖尿病的預防性或治療性的藥物，其包括[1]至[24]中的任一個化合物；[29]用于糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、AIDS、骨質(zhì)疏松癥、胃腸道病癥、血管發(fā)生、不育癥、炎性疾病、變應性疾病、或癌癥的預防性或治療性的藥物，其包括[1]至[24]中的任一個化合物； 免疫調(diào)節(jié)劑、激素調(diào)節(jié)劑、或抗風濕藥，其包括[1]至[24]中的任一個化合物；[31]對疾病的治療或預防性方法，在所述疾病中二肽基肽酶IV的抑止是有效的，其中所述方法包括將[1]至[24]中的任一個化合物、或其鹽或水合物以藥學上有效量給藥于患者；[32][1]至[24]中的任一個化合物、或其鹽或水合物在制備藥物制劑中的用途；[33][1]至[24]中的任一個化合物、或其鹽或水合物在制備對疾病治療或預防性的藥物中的用途，在所述疾病中二肽基肽酶IV的抑止是有效的；[34]下式所代表的化合物、或其鹽或水合物 其中，T0代表，如上述[1]中的T1所代表的基團、可具有一個或多個取代基的吡啶基、可具有一個或多個取代基的吡啶鎓、下式所代表的基團 下式所代表的可具有一個或多個取代基的基團 (其中n和m每個獨立地代表0或1)、或下式所代表的可具有一個或多個取代基的基團
(其中n和m每個獨立地代表0或1)；X0代表可具有一個或多個取代基的C3-8環(huán)烷基、可具有一個或多個取代基的C1-6烷基、可具有一個或多個取代基的C2-6鏈烯基、可具有一個或多個取代基的C2-6炔基、可具有一個或多個取代基的C6-10芳基、可具有一個或多個取代基的5至10-員雜芳基、可具有一個或多個取代基的C6-10芳基C1-6烷基、或可具有一個或多個取代基的5至10-員雜芳基C1-6烷基；和R1、Z1和Z2如上[1]所定義；[35]下式所代表的化合物、或其鹽或水合物， 其中R1、R2、T1、Z1和Z2如上[1]所定義；[36]下式所代表的化合物、或其鹽或水合物， 其中R1、R2、T1、Z1和Z2如上[1]所定義；[37]下式所代表的化合物、或其鹽或水合物， 其中，R1如上[1]中所定義；
Rp5代表叔丁氧基羰基氧基、三苯甲基或式-SO2NH2所代表的基團；和T10代表鹵原子或氫原子；[38]下式所代表的化合物、或其鹽或水合物， 其中，R1如上[1]中所定義；和T11代表鹵原子或下式所代表的基團 (其中T13代表叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、或甲?；?)；[39]下式所代表的化合物、或其鹽或水合物， 其中，R1和X分別如上[1]所定義；和T12代表鹵原子；[40]下式所代表的化合物、或其鹽或水合物， 其中，X如上[1]中所定義，除了當X為芐基外；T21和T22每個獨立地代表鹵原子；和T11代表鹵原子或下式所代表的基團
(其中T13代表叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、或甲?；?)；[41]下式所代表的化合物、或其鹽或水合物 其中，X和R1分別如上[1]所定義；T22代表鹵原子；和T13代表叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、或甲?；?；[42]下式所代表的化合物、或其鹽或水合物 其中，T1的環(huán)代表在環(huán)中含有兩個氮原子的單環(huán)或二環(huán)6-至12-員雜環(huán)基，其可具有一個或多個取代基；X代表可具有一個或多個取代基的C1-6烷基、可具有一個或多個取代基的C2-6鏈烯基、可具有一個或多個取代基的C2-6炔基、可具有一個或多個取代基的C6-10芳基、可具有一個或多個取代基的5至10-員雜芳基、可具有一個或多個取代基的C6-10芳基C1-6烷基、或可具有一個或多個取代基的5至10-員雜芳基C1-6烷基；X可與構(gòu)成T1環(huán)的原子形成化學鍵；Z1和Z2每個獨立地代表氮原子或式-CR2＝所代表的基團；R1和R2獨立地代表氫原子、可具有一個或多個取代基的4-至8-員雜環(huán)基、或式-A0-A1-A2所代表的基團(其中A0代表單鍵或可具有1-3個選自下述取代基B的取代基的C1-6亞烷基；Al代表單鍵、氧原子、硫原子、亞磺?；?、磺?；?、羰基、式-O-CO-所代表的基團、式-CO-O-所代表的基團、式-NRA-所代表的基團、式-CO-NRA-所代表的基團、式-NRA-CO-所代表的基團、式-SO2-NRA-所代表的基團、或式-NRA-SO2-所代表的基團；A2和RA每個獨立地代表氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、或4至8-員雜環(huán)基。然而，A2和RA每個可獨立地具有1-3個選自下述取代基B的取代基除了下述情況外(i)R1和R2都為氫原子，和(ii)R2為羥基。
<取代基B>
取代基B代表下列基團羥基、氰基、鹵原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和式-CO-RB-RB2(其中RB代表單鍵、氧原子、或式-NRB3-所代表的基團；RB2和RB3每個獨立地代表氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5至10-員雜芳基C1-6烷基、1-吡咯烷基、1-嗎啉基、1-哌嗪基、或1-哌啶基)所代表的基團)；具體實施方式
下面將詳細說明本發(fā)明。
本文中，為了便于說明，化合物的結(jié)構(gòu)式有時代表某一確定的異構(gòu)體。然而，本發(fā)明的化合物可包括所有可能的異構(gòu)體，如結(jié)構(gòu)上可能的幾何異構(gòu)體、由于不對稱碳原子的存在而導致的旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、以及異構(gòu)體的混合物，并不局限于為了便于說明所用式的異構(gòu)體，并且可為兩種異構(gòu)體中的任何一個或兩種異構(gòu)體的混合物。因此，本發(fā)明的化合物可為在它們的分子或它們的外消旋化合物中具有不對稱碳原子的光活性化合物中的任何一個，并不限于它們中的一個而是包括它們兩者。此外，本發(fā)明的化合物可顯示晶體多晶型現(xiàn)象，但同樣的并不局限于這些中的任何一個而可為這些晶形中的任何一個或以兩種或更多種晶形的混合物形式存在。本發(fā)明的化合物還包括無水和水合形式。本發(fā)明化合物通過體內(nèi)新陳代謝所產(chǎn)生的物質(zhì)也包括在本權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
定義文中所用的術(shù)語和符號，并在下文中詳細描述本發(fā)明。
如文中所用的短語“C1-6烷基”指的是含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，其為可通過從含有1-6個碳的脂肪族烴中除去任一個氫原子而得到的單價基團，并且特別地，包括例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基和2，3-二甲基-2-丁基。
如文中所用的短語“C2-6鏈烯基”指的是含有2-6個碳的直鏈或支鏈的鏈烯基，并且特別地，包括例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基和己烯基。
如文中所用的短語“C2-6炔基”指的是含有2-6個碳的直鏈或支鏈的炔基，并且特別地，包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
如文中所用的短語“C3-8環(huán)烷基”指的是含有3-8個碳原子的環(huán)狀脂肪族烴基團，并且特別地，包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
如文中所用的短語“C1-6亞烷基”指的是由如上定義的“C1-6烷基”中除去另一個任意的氫原子所獲得的二價基團，并且特別地，包括例如亞甲基、1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、1，3-亞丙基、四亞甲基、1，5-亞戊基和1，6-亞己基。
如文中所用的短語“C3-8環(huán)亞烷基”指的是由如上定義的“C3-8環(huán)烷基”中除去另一個任意的氫原子所獲得的二價基團。
如文中所用的短語“C1-6烷氧基”指的是氧代基與如上定義的“C1-6烷基”相連，并且特別地，包括例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基和2，3-二甲基-2-丁氧基。
如文中所用的短語“C1-6烷硫基”指的是硫代基與如上定義的“C1-6烷基”相連，并且特別地，包括例如甲硫基、乙硫基、1-丙硫基、2-丙硫基、丁硫基和戊硫基。
如文中所用的短語“C2-7烷氧基羰基”指的是羰基與如上定義的“C1-6烷氧基”相連，并且特別地，包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、1-丙氧基羰基和2-丙氧基羰基。
如文中所用的短語“C2-7烷基羰基”指的是羰基與如上定義的“C1-6烷基”相連，并且特別地，包括例如甲基羰基、乙基羰基、1-丙基羰基和2-丙基羰基。
如文中所用的術(shù)語“鹵素原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
如文中所用的短語“C6-10芳基”指的是含6-10個碳原子的芳香環(huán)烴基，并且特別地，包括例如苯基、1-萘基和2-萘基。
如文中所用的術(shù)語“雜原子”指的是硫原子、氧原子、或氮原子。
如文中所用的短語“5至10-員雜芳環(huán)”指的是含有一個或更多雜原子的芳香5至10-員環(huán)，并且特別地，包括例如吡啶環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)、吡咯環(huán)、噁唑環(huán)、異噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、噻二唑環(huán)(thiadiazole ring)、異噻唑環(huán)、咪唑環(huán)、三唑環(huán)、吡唑環(huán)、呋咱環(huán)、噻二唑環(huán)(thiadiazole ring)、噁二唑環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、三嗪環(huán)、吲哚環(huán)、異吲哚環(huán)、吲唑環(huán)、色烯環(huán)、喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、噌啉環(huán)、喹唑啉環(huán)、喹噁啉環(huán)、萘啶環(huán)、2，3-二氮雜萘環(huán)、嘌呤環(huán)、蝶啶環(huán)、噻吩并呋喃環(huán)、咪唑并噻唑環(huán)、苯并呋喃環(huán)、苯并噻吩環(huán)、苯并噁唑環(huán)、苯并噻唑環(huán)、苯并噻二唑環(huán)、苯并咪唑環(huán)、咪唑并吡啶環(huán)、吡咯并吡啶環(huán)、吡咯并嘧啶環(huán)和吡啶并嘧啶環(huán)。優(yōu)選的“5至10-員雜芳環(huán)”包括吡啶環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)、吡咯環(huán)、咪唑環(huán)、1，2，4-三唑環(huán)、噻唑環(huán)、噻二唑環(huán)、吡唑環(huán)、呋咱環(huán)、噻二唑環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、異喹啉環(huán)、苯并噁唑環(huán)、苯并噻唑環(huán)和苯并咪唑環(huán)。最優(yōu)選的實例為吡啶環(huán)。
如文中所用的短語“5至10-員雜芳基”指的是由上述“5至10-員雜芳環(huán)”中除去任何一個或兩個氫原子所得到的一價或二價基團。
如文中所用的短語“4至8-員雜環(huán)”指的是非芳香環(huán)，其中(i)構(gòu)成該環(huán)的原子數(shù)為4-8；(ii)構(gòu)成該環(huán)的原子包括1-2個雜原子；(iii)該環(huán)可含有1-2個雙鍵；(iv)該環(huán)可含有1-3個羰基；和
(v)該環(huán)為單環(huán)。
具體地，所述4至8-員雜環(huán)包括，例如氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、氮雜環(huán)庚烷環(huán)、氮雜環(huán)辛烷(azocane)環(huán)、四氫呋喃環(huán)、四氫吡喃環(huán)、嗎啉環(huán)、硫嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、噻唑烷環(huán)、二噁烷環(huán)、咪唑啉環(huán)、噻唑啉環(huán)和下式之一所代表的環(huán) 或 (其中s代表1-3的整數(shù)；T3x代表亞甲基、氧原子或式-NT4x-所代表的基團，其中T4x代表氫原子或C1-6烷基。優(yōu)選地“4-至8-員雜環(huán)”包括吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、氮雜環(huán)庚烷環(huán)、嗎啉環(huán)、硫嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、二氫呋喃-2-酮環(huán)和噻唑烷環(huán)。
如文中所用的短語“4至8-員雜環(huán)基”指的是由上述“4至8-員雜環(huán)”中除去任何一個或兩個氫原子所得到的一價或二價基團。優(yōu)選地，該“4至8-員雜環(huán)基”包括哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和嗎啉-4-基。
如文中所用的短語“C6-10芳基C1-6烷基”指的是如上所定義的“C1-6烷基”中的任意氫原子被如上所定義的“C6-10芳基”所取代而得到的基團，并且特別地，包括例如芐基、苯乙基和3-苯基-1-丙基。
如文中所用的短語“5至10-員雜芳基C1-6烷基”指的是如上所定義的“C1-6烷基”中的任意氫原子被如上所定義的“5至10-員雜芳基”所取代而得到的基團，并且特別地，包括例如2-吡啶基甲基和2-噻吩基甲基基團。
如文中所用的短語“4至8-員雜環(huán)C1-6烷基”指的是如上所定義的“C1-6烷基”中的任意氫原子被如上所定義的“4至8-員雜環(huán)基”所取代而得到的基團。
如文中所用的短語“環(huán)中含一個或兩個氮原子的單環(huán)或二環(huán)4至12-員雜環(huán)基，其可具有一個或多個取代基”指的是其可具有一個或多個取代基的非芳香環(huán)基團。在所述非芳香環(huán)基團中(i)構(gòu)成該環(huán)狀基團的環(huán)原子數(shù)為4-12；(ii)構(gòu)成該環(huán)狀基團的環(huán)原子包括一個或兩個氮原子；和(iii)該基團為單環(huán)或二環(huán)結(jié)構(gòu)。
特別地，該基團由下式代表 或 (其中n和m每個獨立地代表0或1；R31至R44獨立地代表氫原子或選自短語“其可具有一個或多個取代基”中所涉及的取代基(如下定義的取代基S)；R31至R44中任意兩個可共同形成C1-6亞烷基)。
如文中所用的短語“其可具有一個或多個取代基”指的是在可取代的位置以任何組合可具有一個或多個取代基的基團。特別地，該取代基包括，例如選自如下定義的取代基S的取代基。
<取代基S>
該基團包括(1)鹵原子，(2)羥基，(3)巰基，(4)硝基，(5)氰基，(6)甲?；?，(7)羧基，(8)三氟甲基，(9)三氟甲氧基，(10)氨基，(11)氧代基，(12)亞氨基，和(13)式-T1x-T2x所代表的基團(其中T1x為單鍵、C1-6亞烷基、氧原子、式-CO-所代表的基團、式-S-所代表的基團、式-S(O)-所代表的基團、式-S(O)2-所代表的基團、式-O-CO-所代表的基團、式-CO-O-所代表的基團、式-NRT-所代表的基團、式-CO-NRT-所代表的基團、式-NRT-CO-所代表的基團、式-SO2-NRT-所代表的基團、式-NRT-SO2-所代表的基團、式-NH-CO-NRT-所代表的基團或式-NH-CS-NRT-所代表的基團；T2x代表氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基、1-萘基、2-萘基、5至10-員雜芳基或4至8-員雜環(huán)基；RT代表氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；條件是T2x和RT每個可獨立地具有1-3個選自如下定義的取代基T的取代基)。
<取代基T>
該基團包括羥基、氰基、鹵原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基、1-萘基、2-萘基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-7烷氧基羰基等。
<取代基S>優(yōu)選包括(1)鹵原子，(2)羥基，(3)氰基，(4)羧基，(5)三氟甲基，(6)三氟甲氧基，(7)氨基，(8)C1-6烷基，(9)C3-8環(huán)烷基，(10)C2-6鏈烯基，(11)C2-6炔基，(12)苯基，和(13)C1-6烷氧基。
如文中所用的術(shù)語“下式所代表的基團 (其中n和m每個獨立地代表0或1)，其可具有一個或多個取代基”指的是下式所代表的基團
(其中R31至R44獨立地代表氫原子或選自如上定義的短語“其可具有一個或多個取代基”中所涉及的取代基(如上定義的取代基S)；n和m每個獨立地代表0或1)。優(yōu)選其中m＝n＝0的情況。更優(yōu)選地，該術(shù)語指的是下式之一所代表的基團 或 (其中R31、R32、R33、R34和R35獨立地代表氫原子或選自短語“其可具有一個或多個取代基”中所涉及的取代基(如上定義的取代基S))；條件是R31、R32、R33、R34和R35中至少三個為氫原子。還更優(yōu)選地，該術(shù)語指的是下式之一所代表的基團 或 最優(yōu)選地，該術(shù)語指的是下式所代表的基團 如文中所用的術(shù)語“下式所代表的基團 (其中n和m每個獨立地代表0或1)”指的是下式之一所代表的基團
或 如文中所用的術(shù)語“可具有一個或多個取代基的哌啶-1-基”指的是“哌啶-1-基”，其在可取代的位置可具有一個或多個選自短語“其可具有一個或多個取代基”中所涉及的取代基(如上定義的取代基S)。優(yōu)選地，該“可具有一個或多個取代基的哌啶-1-基”指的是下式所代表的基團 (其中R31、R32、R34、R34和R35每個獨立地代表氫原子或選自短語“其可具有一個或多個取代基”中所涉及的取代基(如上定義的取代基S))；條件是R31、R32、R33、R34和R35中至少三個為氫原子。優(yōu)選地，該術(shù)語指的是下式之一所代表的基團 或 更優(yōu)選地，該術(shù)語指的是下式之一所代表的基團
如文中所用的短語“可具有一個或多個取代基的氮雜環(huán)丁-1-基”指的是“氮雜環(huán)丁-1-基”，其在可取代的位置可具有一個或更多選自短語“其可具有一個或多個取代基”中所涉及的取代基。
如文中所用的短語“可具有一個或多個取代基的吡咯烷-1-基”指的是“吡咯烷-1-基”，其在可取代的位置可具有一個或更多選自短語“其可具有一個或多個取代基”中所涉及的取代基。
如文中所用的短語“可具有一個或多個取代基的哌啶-1-基”指的是“哌啶-1-基”，其在可取代的位置可具有一個或更多選自短語“其可具有一個或多個取代基”中所涉及的取代基。
如文中所用的短語“可具有一個或多個取代基的氮雜環(huán)庚-1-基”指的是“氮雜環(huán)庚-1-基”，其在可取代的位置可具有一個或更多選自短語“其可具有一個或多個取代基”中所涉及的取代基。
如文中所用的短語“可具有氨基基團的哌啶-1-基”指的是在可取代的位置可具有氨基基團的“哌啶-1-基”。特別地，該“可具有氨基基團的哌啶-1-基”例如，指的是下式之一所代表的基團 或 并且優(yōu)選地，指的是下式之一所代表的基團
如文中所用的短語“可具有氨基基團的氮雜環(huán)丁-1-基”指的是在可取代的位置可具有氨基基團的“氮雜環(huán)丁-1-基”。
如文中所用的短語“可具有氨基基團的吡咯烷-1-基”指的是在可取代的位置可具有氨基基團的“吡咯烷-1-基”。
如文中所用的短語“可具有氨基基團的哌啶-1-基”指的是在可取代的位置可具有氨基基團的“哌啶-1-基”。
如文中所用的短語“可具有氨基基團的氮雜環(huán)庚-1-基”指的是在可取代的位置可具有氨基基團的“氮雜環(huán)庚-1-基”。
如文中所用的在如上定義的取代基B中的短語“可具有一個或多個取代基的C1-6烷基”指的是“C1-6烷基”，其在可取代的位置可具有一個或更多選自短語“其可具有一個或多個取代基”中所涉及的取代基。優(yōu)選地，所述“可具有一個或多個取代基的C1-6烷基”指的是可具有一個或兩個取代基的C1-6烷基，該取代基選自氰基、羧基、C2-7烷氧基羰基、式-NR3TCOR4T所代表的基團、式-CONR3TR4T所代表的基團(其中R3T和R4T每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)和C1-6烷氧基。
在上述式(I)所代表的化合物中，R1和R2每個獨立地代表式-A0-A1-A2(其中A0、A1和A2如上所定義)所代表的基團；當A0和A1都為單鍵時，“-A0-A1-”代表單鍵。
在上述式(I)中，短語“當Z2代表式-CR2＝所代表的基團時，R1和R2可共同形成5至7-員環(huán)”指的是上述式(I)所代表的化合物包括下式所代表的化合物(II)
(其中Z1、X和T1如上所定義；AT1代表氧原子、硫原子、亞磺?；?、磺?；?、羰基、可具有一個或多個取代基的亞甲基、或可具有一個或多個取代基的氮原子；AT2代表可具有一個或多個取代基的C2-6亞烷基)。在上述式(II)中，AT1優(yōu)選代表氧原子，并且AT2優(yōu)選代表C2-4亞烷基。
如文中所用的短語“氰芐基”指的是具有一個氰基基團的芐基，并且特別地，包括例如2-氰芐基、3-氰芐基和4-氰芐基。
如文中所用的短語“氟氰芐基”指的是具有一個氟原子和一個氰基基團的芐基，并且特別地，包括例如2-氰基-4-氟芐基和2-氰基-6-氟芐基。
如文中所用的短語“氨基甲?；窖趸鶊F”指的是具有式-CONH2所代表的基團的苯氧基基團，并且特別地，包括例如2-氨基甲?；窖趸鶊F、3-氨基甲?；窖趸鶊F和4-氨基甲?；窖趸鶊F。
文中對于“鹽”的類型沒有限制，只要這種鹽為藥學上可接受的并且是由本發(fā)明的任何化合物衍生得到的。這種鹽包括，例如無機酸鹽、有機酸鹽、無機堿鹽、有機堿鹽和酸性或堿性氨基酸鹽。
優(yōu)選的無機酸鹽的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽。優(yōu)選的有機酸鹽的實例包括醋酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、笨甲酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
優(yōu)選的無機堿鹽的實例包括堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽；鋁鹽；和銨鹽。優(yōu)選的有機堿鹽的實例包括二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甲葡胺鹽和N，N’-二芐基乙二胺鹽。
優(yōu)選的酸性氨基酸鹽的實例包括天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽。優(yōu)選的堿性氨基酸鹽的實例包括精氨酸鹽、賴氨酸鹽和鳥氨酸鹽。
本發(fā)明提供下式(I)所代表的化合物、或其鹽或水合物 其中，T1代表環(huán)中含有一個或兩個氮原子的單環(huán)或二環(huán)4-至12-員雜環(huán)基，并且可具有一個或多個取代基；
X代表可具有一個或多個取代基的C1-6烷基、可具有一個或多個取代基的C2-6鏈烯基、可具有一個或多個取代基的C2-6炔基、可具有一個或多個取代基的C6-10芳基、可具有一個或多個取代基的5-至10-員雜芳基、可具有一個或多個取代基的C6-10芳基C1-6烷基、或可具有一個或多個取代基的5-至10-員雜芳基C1-6烷基；Z1和Z2每個獨立地代表氮原子或式-CR2＝所代表的基團；R1和R2每個獨立地代表式-A0-A1-A2所代表的基團(其中A0代表單鍵或可具有1-3個選自下述取代基B的取代基的C1-6亞烷基；A1代表單鍵、氧原子、硫原子、亞磺?；?、磺酰基、羰基、式-O-CO-所代表的基團、式-CO-O-所代表的基團、式-NRA-所代表的基團、式-CO-NRA-所代表的基團、式-NRA-CO-所代表的基團、式-SO2-NRA-所代表的基團、或式-NRA-SO2-所代表的基團；A2和RA每個獨立地代表氫原子、鹵原子、氰基、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)基、5至10-員雜芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、或C2-7烷基羰基，條件是A2和RA每個可獨立地具有1-3個選自下述取代基B的取代基)；當Z2代表式-CR2＝所代表的基團時，R1和R2可共同形成5至7-員環(huán)。
然而排除下列情況[1]R1是氫原子；Z1為氮原子；并且Z2為-CH＝；和[2]Z1為氮原子；并且Z2為-C(OH)＝。
<取代基B>
取代基B代表下列基團羥基、巰基、氰基、硝基、鹵原子、三氟甲基、可具有一個或多個取代基的C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、式-SO2-NRB1-RB2所代表的基團、式-NRB1-CO-RB2所代表的基團、式-NRB1-RB2所代表的基團(其中RB1和RB2每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)、式-CO-RB3(其中RB3代表4至8-員雜環(huán)基)所代表的基團、式-CO-RB4-RB5所代表的基團和式-CH2-CO-RB4-RB5所代表的基團(其中RB4代表單鍵、氧原子或式-NRB6-所代表的基團；RB5和RB6每個獨立地代表氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、或5至10-員雜芳基C1-6烷基)。
優(yōu)選的式(I)所代表的化合物包括例如下列化合物(1)其中Z1和Z2中任一個但不是全部為氮原子的化合物；(2)其中Z1為氮原子；Z2為式-CR2＝所代表的基團(其中R2具有與如上定義的R2相同的定義)的化合物；(3)其中Z2為氮原子；Z1為式-CR2＝所代表的基團(其中R2具有與如上定義的R2相同的定義)的化合物；(4)其中T1為可具有一個或多個取代基并由下式所代表的基團 (其中n和m每個獨立地代表0或1)、可具有一個或多個取代基的氮雜環(huán)丁-1-基、可具有一個或多個取代基的吡咯烷-1-基、可具有一個或多個取代基的哌啶-1-基、或可具有一個或多個取代基的氮雜環(huán)庚-1-基的化合物；(5)其中T1為下式所代表的基團 (其中n和m每個獨立地代表0或1)、可具有氨基基團的氮雜環(huán)丁-1-基、可具有氨基基團的吡咯烷-1-基、可具有氨基基團的哌啶-1-基、或可具有氨基基團的氮雜環(huán)庚-1-基的化合物；(6)其中T1為哌嗪-1-基或3-氨基哌啶-1-基的化合物；(7)其中T1為哌嗪-1-基的化合物；(8)其中X為式-X1-X2(其中X1代表單鍵或可具有一個或多個取代基的亞甲基；X2代表可具有一個或多個取代基的C2-6鏈烯基、可具有一個或多個取代基的C2-6炔基、或可具有一個或多個取代基的苯基)所代表的基團的化合物；(9)其中X為式-X11-X12(其中X11代表單鍵或亞甲基；X12代表C2-6鏈烯基、C2-6炔基、或可具有一個或多個取代基的苯基)所代表的基團的化合物；(10)化合物，其中上面式-X11-X12基團所代表的X的可具有一個或多個取代基的苯基為在2位上可具有取代基的苯基，所述取代基選自羥基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、氟甲基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、氰基、甲?；虲2-7烷氧基羰基；(11)其中X為3-甲基-2-丁烯-1-基、2-丁炔-1-基、芐基、或2-氯苯基的化合物；(12)其中X為2-丁炔-1-基的化合物；(13)其中R1是氫原子或式-A10-A11-A12所代表的基團的化合物，其中A10代表可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的C1-6亞烷基；A11代表單鍵、氧原子、硫原子、或羰基；A12代表氫原子、可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的C6-10芳基、可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的5至10-員雜芳基、可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的5至10-員雜芳基C1-6烷基、或可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的C6-10芳基C1-6烷基；<取代基C>
取代基C代表下列基團羥基、硝基、氰基、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、式-NRC1-RC2(其中每個RC1和RC2獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、式-CO-RC3-RC4所代表的基團和式-CH2-CO-RC3-RC4(其中RC3代表單鍵、氧原子或式-NRC5-所代表的基團；RC4和RC5每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團；(14)其中R1是氫原子、可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的C1-6烷基、可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的5至10-員雜芳基C1-6烷基、或可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的C6-10芳基C1-6烷基的化合物；<取代基C>
取代基C代表下列基團羥基、硝基、氰基、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、式-NRC1-RC2(其中RC1和RC2每個獨立地代表氫原子、或C1-6烷基)所代表的基團、式-CO-RC3-RC4所代表的基團和式-CH2-CO-RC3-RC4所代表的基團(其中RC3代表單鍵、氧原子、或式-NRC5-所代表的基團；RC4和RC5每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)；(15)化合物，其中由R1代表的式-A10-A11-A12基團的如上所定義的取代基C包括氰基、C1-6烷氧基、C2-7烷氧基羰基和鹵原子；
(16)其中R1為甲基、氰芐基、氟氰芐基、苯乙基、2-甲氧基乙基或4-甲氧基羰基-吡啶-2-基的化合物；(17)其中R1為甲基或2-氰芐基的化合物；(18)其中R2是氫原子、氰基、或式-A21-A22所代表的基團的化合物，其中A21代表單鍵、氧原子、硫原子、亞磺?；?、磺?；Ⅳ驶?、式-O-CO-所代表的基團、式-CO-O-所代表的基團、式-NRA2-所代表的基團、式-CO-NRA2-所代表的基團、或式-NRA2-CO-所代表的基團；A22和RA2每個獨立地代表氫原子、氰基、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)基、5至10-員雜芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，條件是A22和RA2每個可獨立地具有1-3個選自下述取代基D的取代基；<取代基D>
取代基D代表下列基團羥基、氰基、硝基、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、式-NRD1-RD2(其中RD1和RD2每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、式-CO-RD3(其中RD3代表4至8-員雜環(huán)基)所代表的基團、和式-CO-RD4-RD5(其中RD4代表單鍵、氧原子、或式-NRD6-所代表的基團，RD5和RD6每個獨立地代表氫原子、C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基)所代表的基團；(19)化合物，其中R2是氫原子、氰基、羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基、式-CONRD7RD8(其中RD7和RD8每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、式-A23-A24所代表的基團(其中A23代表氧原子、硫原子、或式-NRA3-所代表的基團；A24和RA3每個獨立地代表氫原子、可具有選自下述取代基D1的取代基的C1-6烷基、可具有選自下述取代基D1的取代基的C3-8環(huán)烷基、可具有選自下述取代基D1的取代基的C2-6鏈烯基、可具有選自下述取代基D1的取代基的C2-6炔基、可具有選自下述取代基D1的取代基的苯基、或可具有選自下述取代基D1的取代基的5至10-員雜芳基；<取代基D1>
取代基D1代表下列基團羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基、式-CONRD7RD8(其中RD7和RD8每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、吡咯烷-1-基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；(20)其中R2是氫原子、氰基、C1-6烷氧基、或式-A25-A26(其中A25代表氧原子、硫原子、或式-NRA4-所代表的基團；A26和RA4每個獨立地代表氫原子、具有選自下述取代基D1的取代基的C1-6烷基、具有選自下述取代基D1的取代基的C3-8環(huán)烷基或具有選自下述取代基D1的取代基的苯基)所代表的基團的化合物；<取代基D1>
取代基D1代表下列基團羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基、式-CONRD7RD8(其中RD7和RD8每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、吡咯烷-1-基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；(21)其中R2是氫原子、氰基、甲氧基、氨基甲酰基苯氧基、下式之一所代表的基團 或 (其中A27代表氧原子、硫原子、或式-NH-所代表的基團；A28和A29每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)的化合物；(22)其中R2是氫原子、氰基、或氨基甲酰基苯氧基的化合物。
在上述化合物中，對于Z1和Z2，優(yōu)選的序號為(1)-(3)，最優(yōu)選序號(3)；對于T1，優(yōu)選的序號為(4)-(7)，最優(yōu)選序號(7)；對于X，優(yōu)選的序號為(8)-(12)，最優(yōu)選序號(12)；對于R1，優(yōu)選的序號為(13)-(17)，最優(yōu)選序號(17)；對于R2，優(yōu)選的序號為(18)-(22)，最優(yōu)選序號(22)。
此外，優(yōu)選的上式(I)所代表的化合物包括選自(1)-(3)、(4)-(7)、(8)-(12)、(13)-(17)和(18)-(22)中的任意2至5個實施方案中所定義的化合物。
優(yōu)選的化合物包括，例如下面具體的實施方案的結(jié)合所定義的化合物(i)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分別代表上述(1)、(4)、(8)、(13)和(18)中所描述的那些基團；(ii)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分別代表上述(2)、(6)、(11)、(16)和(19)中所描述的那些基團；
(iii)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分別代表上述(2)、(6)、(11)、(16)和(20)中所描述的那些基團；(iv)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分別代表上述(2)、(6)、(11)、(16)和(21)中所描述的那些基團；(v)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分別代表上述(2)、(6)、(11)、(16)和(22)中所描述的那些基團；(vi)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分別代表上述(2)、(6)、(12)、(17)和(19)中所描述的那些基團；(vii)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分別代表上述(2)、(6)、(12)、(17)和(20)中所描述的那些基團；(viii)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分別代表上述(2)、(6)、(12)、(17)和(21)中所描述的那些基團；(ix)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分別代表上述(2)、(6)、(12)、(17)和(22)中所描述的那些基團；(x)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分別代表上述(3)、(6)、(11)、(16)和(19)中所描述的那些基團；(xi)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分別代表上述(3)、(6)、(11)、(16)和(20)中所描述的那些基團；(xii)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分別代表上述(3)、(6)、(11)、(16)和(21)中所描述的那些基團；(xiii)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分別代表上述(3)、(6)、(11)、(16)和(22)中所描述的那些基團；(xiv)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分別代表上述(3)、(6)、(12)、(17)和(19)中所描述的那些基團；(xv)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分別代表上述(3)、(6)、(12)、(17)和(20)中所描述的那些基團；(xvi)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分別代表上述(3)、(6)、(12)、(17)和(21)中所描述的那些基團；(xvii)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分別代表上述(3)、(6)、(12)、(17)和(22)中所描述的那些基團。
在這些化合物中，對于(ii)至(ix)，優(yōu)選程度按照(ii)至(ix)的順序增加，而且對于(x)至(xvii)，優(yōu)選程度按照(x)至(xvii)的順序增加。
式(I)化合物的具體實例列于下表中，但是并不局限于此。
表中所用的縮寫具有下列含義P1，哌嗪-1-基；P2，3-氨基-哌啶-1-基；2Btyn，2-丁炔-1-基；3Me2Bten，3-甲基-2-丁烯-1-基；Me，甲基；Et，乙基；2-CNBen，2-氰基芐基；6F2CNBen，6-氟-2-氰基芐基；苯乙基，2-苯基乙基；2Ph2OxEt，2-苯基-2-氧代乙基；-CR2＝，-CR2＝Z1Z2T1X R1R21 N -CR2＝ P1 2Btyn -CH3-H2 N -CR2＝ P1 2Btyn -CH3-CN3 N -CR2＝ P1 2Btyn -CH3-OMe4 N -CR2＝ P1 2Btyn -CH3-O-1-C2H4-1-CO2Et5 N -CR2＝ P1 2Btyn -CH3-O-CH2-CO2Et6 N -CR2＝ P1 2Btyn -CH3-O-1-cC3H4-1-CO2Et7 N -CR2＝ P1 2Btyn -CH3-S-CH2-CO2Me8 N -CR2＝ P1 2Btyn -CH3氨基甲酰基苯氧基9 N -CR2＝ P1 2Btyn 2-CNBen -H10N -CR2＝ P1 2Btyn 2-CNBen -CN11N -CR2＝ P1 2Btyn 2-CNBen -OMe12N -CR2＝ P1 2Btyn 2-CNBen -O-1-C2H4-1-CO2Et13N -CR2＝ P1 2Btyn 2-CNBen -O-CH2-CO2Et14N -CR2＝ P1 2Btyn 2-CNBen -O-1-cC3H4-1-CO2Et15N -CR2＝ P1 2Btyn 2-CNBen -S-CH2-CO2Me16N -CR2＝ P1 2Btyn 2-CNBen 氨基甲?；窖趸?7N -CR2＝ P1 2Btyn 6F2CNBen-H18N -CR2＝ P1 2Btyn 6F2CNBen-CN
19N-CR2＝P1 2Btyn6F2CNBen-OMe20N-CR2＝P1 2Btyn6F2CNBen-O-1-C2H4-1-CO2Et21N-CR2＝P1 2Btyn6F2CNBen-O-CH2-CO2Et22N-CR2＝P1 2Btyn6F2CNBen-O-1-cC3H4-1-CO2Et23N-CR2＝P1 2Btyn6F2CNBen-S-CH2-CO2Me24N-CR2＝P1 2Btyn6F2CNBen氨基甲?；窖趸?5N-CR2＝P1 2Btyn苯乙基 -H26N-CR2＝P1 2Btyn苯乙基 -CN27N-CR2＝P1 2Btyn苯乙基 -OMe28N-CR2＝P1 2Btyn苯乙基 -O-1-C2H4-1-CO2Et29N-CR2＝P1 2Btyn苯乙基 -O-CH2-CO2Et30N-CR2＝P1 2Btyn苯乙基 -O-1-cC3H4-1-CO2Et31N-CR2＝P1 2Btyn苯乙基 -S-CH2-CO2Me32N-CR2＝P1 2Btyn苯乙基 氨基甲酰基苯氧基33N-CR2＝P1 2Btyn2Ph2OxEt-H34N-CR2＝P1 2Btyn2Ph2OxEt-CN35N-CR2＝P1 2Btyn2Ph2OxEt-OMe36N-CR2＝P1 2Btyn2Ph2OxEt-O-1-C2H4-1-CO2Et37N-CR2＝P1 2Btyn2Ph2OxEt-O-CH2-CO2Et38N-CR2＝P1 2Btyn2Ph2OxEt-O-1-cC3H4-1-CO2Et39N-CR2＝P1 2Btyn2Ph2OxEt-S-CH2-CO2Me40N-CR2＝P1 2Btyn2Ph2OxEt氨基甲?；窖趸?1N-CR2＝P2 2Btyn-CH3-H42N-CR2＝P2 2Btyn-CH3-CN43N-CR2＝P2 2Btyn-CH3-OMe44N-CR2＝P2 2Btyn-CH3-O-1-C2H4-1-CO2Et45N-CR2＝P2 2Btyn-CH3-O-CH2-CO2Et46N-CR2＝P2 2Btyn-CH3-O-1-cC3H4-1-CO2Et47N-CR2＝P2 2Btyn-CH3-S-CH2-CO2Me48N-CR2＝P2 2Btyn-CH3氨基甲酰基苯氧基49N-CR2＝P2 2Btyn2-CNBen -H
50N-CR2＝P22Btyn2-CNBen -CN51N-CR2＝P22Btyn2-CNBen -OMe52N-CR2＝P22Btyn2-CNBen -O-1-C2H4-1-CO2Et53N-CR2＝P22Btyn2-CNBen -O-CH2-CO2Et54N-CR2＝P22Btyn2-CNBen -O-1-cC3H4-1-CO2Et55N-CR2＝P22Btyn2-CNBen -S-CH2-CO2Me56N-CR2＝P22Btyn2-CNBen 氨基甲?；窖趸?7N-CR2＝P22Btyn6F2CNBen -H58N-CR2＝P22Btyn6F2CNBen -CN59N-CR2＝P22Btyn6F2CNBen -OMe60N-CR2＝P22Btyn6F2CNBen -O-1-C2H4-1-CO2Et61N-CR2＝P22Btyn6F2CNBen -O-CH2-CO2Et62N-CR2＝P22Btyn6F2CNBen -O-1-cC3H4-1-CO2Et63N-CR2＝P22Btyn6F2CNBen -S-CH2-CO2Me64N-CR2＝P22Btyn6F2CNBen 氨基甲?；窖趸?5N-CR2＝P22Btyn苯乙基-H66N-CR2＝P22Btyn苯乙基-CN67N-CR2＝P22Btyn苯乙基-OMe68N-CR2＝P22Btyn苯乙基-O-1-C2H4-1-CO2Et69N-CR2＝P22Btyn苯乙基-O-CH2-CO2Et70N-CR2＝P22Btyn苯乙基-O-1-cC3H4-1-CO2Et71N-CR2＝P22Btyn苯乙基-S-CH2-CO2Me72N-CR2＝P22Btyn苯乙基氨基甲?；窖趸?3N-CR2＝P22Btyn2Ph2OxEt -H74N-CR2＝P22Btyn2Ph2OxEt -CN75N-CR2＝P22Btyn2Ph2OxEt -OMe76N-CR2＝P22Btyn2Ph2OxEt -O-1-C2H4-1-CO2Et77N-CR2＝P22Btyn2Ph2OxEt -O-CH2-CO2Et78N-CR2＝P22Btyn2Ph2OxEt -O-1-cC3H4-1-CO2Et79N-CR2＝P22Btyn2Ph2OxEt -S-CH2-CO2Me80N-CR2＝P22Btyn2Ph2OxEt 氨基甲?；窖趸?
81 -CR2＝NP12Btyn-CH3-H82 -CR2＝NP12Btyn-CH3-CN83 -CR2＝NP12Btyn-CH3-OMe84 -CR2＝NP12Btyn-CH3-CONH285 -CR2＝NP12Btyn-CH3-O-CH2-CO2Et86 -CR2＝NP12Btyn-CH3氨基甲酰基苯氧基87 -CR2＝NP12Btyn2-CNBen -H88 -CR2＝NP12Btyn2-CNBen -CN89 -CR2＝NP12Btyn2-CNBen -OMe90 -CR2＝NP12Btyn2-CNBen -CONH291 -CR2＝NP12Btyn2-CNBen -O-CH2-CO2Et92 -CR2＝NP12Btyn2-CNBen 氨基甲?；窖趸?3 -CR2＝NP12Btyn6F2CNBen-H94 -CR2＝NP12Btyn6F2CNBen-CN95 -CR2＝NP12Btyn6F2CNBen-OMe96 -CR2＝NP12Btyn6F2CNBen-CONH297 -CR2＝NP12Btyn6F2CNBen-O-CH2-CO2Et98 -CR2＝NP12Btyn6F2CNBen氨基甲?；窖趸?9 -CR2＝NP12Btyn苯乙基 -H100 -CR2＝NP12Btyn苯乙基 -CN101 -CR2＝NP12Btyn苯乙基 -OMe102 -CR2＝NP12Btyn苯乙基 -CONH2103 -CR2＝NP12Btyn苯乙基 -O-CH2-CO2Et104 -CR2＝NP12Btyn苯乙基 氨基甲酰基苯氧基105 -CR2＝NP12Btyn2Ph2OxEt-H106 -CR2＝NP12Btyn2Ph2OxEt-CN107 -CR2＝NP12Btyn2Ph2OxEt-OMe108 -CR2＝NP12Btyn2Ph2OxEt-CONH2109 -CR2＝NP12Btyn2Ph2OxEt-O-CH2-CO2Et110 -CR2＝NP12Btyn2Ph2OxEt氨基甲?；窖趸?11 -CR2＝NP22Btyn-CH3-H
112-CR2＝NP2 2Btyn-CH3-CN113-CR2＝NP2 2Btyn-CH3-OMe114-CR2＝NP2 2Btyn-CH3-CONH2115-CR2＝NP2 2Btyn-CH3-O-CH2-CO2Et116-CR2＝NP2 2Btyn-CH3氨基甲?；窖趸?17-CR2＝NP2 2Btyn2-CNBen -H118-CR2＝NP2 2Btyn2-CNBen -CN119-CR2＝NP2 2Btyn2-CNBen -OMe120-CR2＝NP2 2Btyn2-CNBen -CONH2121-CR2＝NP2 2Btyn2-CNBen -O-CH2-CO2Et122-CR2＝NP2 2Btyn2-CNBen 氨基甲?；窖趸?23-CR2＝NP2 2Btyn6F2CNBen-H124-CR2＝NP2 2Btyn6F2CNBen-CN125-CR2＝NP2 2Btyn6F2CNBen-OMe126-CR2＝NP2 2Btyn6F2CNBen-CONH2127-CR2＝NP2 2Btyn6F2CNBen-O-CH2-CO2Et128-CR2＝NP2 2Btyn6F2CNBen氨基甲?；窖趸?29-CR2＝NP2 2Btyn苯乙基 -H130-CR2＝NP2 2Btyn苯乙基 -CN131-CR2＝NP2 2Btyn苯乙基 -OMe132-CR2＝NP2 2Btyn笨乙基 -CONH2133-CR2＝NP2 2Btyn苯乙基 -O-CH2-CO2Et134-CR2＝NP2 2Btyn苯乙基 氨基甲?；窖趸?35-CR2＝NP2 2Btyn2Ph2OxEt-H136-CR2＝NP2 2Btyn2Ph2OxEt-CN137-CR2＝NP2 2Btyn2Ph2OxEt-OMe138-CR2＝NP2 2Btyn2Ph2OxEt-CONH2139-CR2＝NP2 2Btyn2Ph2OxEt-O-CH2-CO2Et140-CR2＝NP2 2Btyn2Ph2OxEt氨基甲?；窖趸?41-CR2＝NP2 3Me2Bten-CH3-H142-CR2＝NP2 3Me2Bten-CH3-CN
143 -CR2＝NP2 3Me2Bten-CH3-OMe144 -CR2＝NP2 3Me2Bten-CH3-CONH2145 -CR2＝NP2 3Me2Bten-CH3-O-CH2-CO2Et146 -CR2＝NP2 3Me2Bten-CH3氨基甲酰基苯氧基147 -CR2＝NP2 3Me2Bten2-CNBen -H148 -CR2＝NP2 3Me2Bten2-CNBen -CN149 -CR2＝NP2 3Me2Bten2-CNBen -OMe150 -CR2＝NP2 3Me2Bten2-CNBen -CONH2151 -CR2＝NP2 3Me2Bten2-CNBen -O-CH2-CO2Et152 -CR2＝NP2 3Me2Bten2-CNBen 氨基甲?；窖趸?53 -CR2＝NP2 3Me2Bten6F2CNBen-H154 -CR2＝NP2 3Me2Bten6F2CNBen-CN155 -CR2＝NP2 3Me2Bten6F2CNBen-OMe156 -CR2＝NP2 3Me2Bten6F2CNBen-CONH2157 -CR2＝NP2 3Me2Bten6F2CNBen-O-CH2-CO2Et158 -CR2＝NP2 3Me2Bten6F2CNBen氨基甲?；窖趸?59 -CR2＝NP2 3Me2Bten苯乙基 -H160 -CR2＝NP2 3Me2Bten苯乙基 -CN161 -CR2＝NP2 3Me2Bten苯乙基 -OMe162 -CR2＝NP2 3Me2Bten苯乙基 -CONH2163 -CR2＝NP2 3Me2Bten苯乙基 -O-CH2-CO2Et164 -CR2＝NP2 3Me2Bten苯乙基 氨基甲酰基苯氧基165 -CR2＝NP2 3Me2Bten2Ph2OxEt-H166 -CR2＝NP2 3Me2Bten2Ph2OxEt-CN167 -CR2＝NP2 3Me2Bten2Ph2OxEt-OMe168 -CR2＝NP2 3Me2Bten2Ph2OxEt-CONH2169 -CR2＝NP2 3Me2Bten2Ph2OxEt-O-CH2-CO2Et170 -CR2＝NP2 3Me2Bten2Ph2OxEt氨基甲?；窖趸?71 -CH＝ -CR2＝ P1 2Btyn -CH3-H172 -CH＝ -CR2＝ P1 2Btyn -CH3-CN173 -CH＝ -CR2＝ P1 2Btyn -CH3-CO2Me
174 -CH＝ -CR2＝ P1 2Btyn2-CNBen -H175 -CH＝ -CR2＝ P1 2Btyn2-CNBen -CN176 -CH＝ -CR2＝ P1 2Btyn2-CNBen -CO2Me177 -CH＝ -CR2＝ P1 2Btyn6F2CNBen-H178 -CH＝ -CR2＝ P1 2Btyn6F2CNBen-CN179 -CH＝ -CR2＝ P1 2Btyn6F2CNBen-CO2Me180 -CH＝ -CR2＝ P1 2Btyn苯乙基 -H181 -CH＝ -CR2＝ P1 2Btyn苯乙基 -CN182 -CH＝ -CR2＝ P1 2Btyn苯乙基 -CO2Me183 -CH＝ -CR2＝ P1 2Btyn2Ph2OxEt-H184 -CH＝ -CR2＝ P1 2Btyn2Ph2OxEt-CN185 -CH＝ -CR2＝ P1 2Btyn2Ph2OxEt-CO2Me186 -CH＝ -CR2＝ P1 3Me2Bten -CH3-H187 -CH＝ -CR2＝ P1 3Me2Bten -CH3-CN188 -CH＝ -CR2＝ P1 3Me2Bten -CH3-CO2Me189 -CH＝ -CR2＝ P1 3Me2Bten 2-CNBen -H190 -CH＝ -CR2＝ P1 3Me2Bten 2-CNBen -CN191 -CH＝ -CR2＝ P1 3Me2Bten 2-CNBen -CO2Me192 -CH＝ -CR2＝ P1 3Me2Bten 6F2CNBen-H193 -CH＝ -CR2＝ P1 3Me2Bten 6F2CNBen-CN194 -CH＝ -CR2＝ P1 3Me2Bten 6F2CNBen-CO2Me195 -CH＝ -CR2＝ P1 3Me2Bten 苯乙基 -H196 -CH＝ -CR2＝ P1 3Me2Bten 苯乙基 -CN197 -CH＝ -CR2＝ P1 3Me2Bten 苯乙基 -CO2Me198 -CH＝ -CR2＝ P1 3Me2Bten 2Ph2OxEt-H199 -CH＝ -CR2＝ P1 3Me2Bten 2Ph2OxEt-CN200 -CH＝ -CR2＝ P1 3Me2Bten 2Ph2OxEt-CO2Me201 -CH＝ -CR2＝ P2 2Btyn-CH3-H202 -CH＝ -CR2＝ P2 2Btyn-CH3-CN203 -CH＝ -CR2＝ P2 2Btyn-CH3-CO2Me204 -CH＝ -CR2＝ P2 2Btyn2-CNBen -H
205 -CH＝ -CR2＝ P2 2Btyn2-CNBen -CN206 -CH＝ -CR2＝ P2 2Btyn2-CNBen -CO2Me207 -CH＝ -CR2＝ P2 2Btyn6F2CNBen -H208 -CH＝ -CR2＝ P2 2Btyn6F2CNBen -CN209 -CH＝ -CR2＝ P2 2Btyn6F2CNBen -CO2Me210 -CH＝ -CR2＝ P2 2Btyn苯乙基 -H211 -CH＝ -CR2＝ P2 2Btyn苯乙基 -CN212 -CH＝ -CR2＝ P2 2Btyn苯乙基 -CO2Me213 -CH＝ -CR2＝ P2 2Btyn2Ph2OxEt -H214 -CH＝ -CR2＝ P2 2Btyn2Ph2OxEt -CN215 -CH＝ -CR2＝ P2 2Btyn2Ph2OxEt -CO2Me216 -CH＝ -CR2＝ P2 3Me2Bten-CH3-H217 -CH＝ -CR2＝ P2 3Me2Bten-CH3-CN218 -CH＝ -CR2＝ P2 3Me2Bten-CH3-CO2Me219 -CH＝ -CR2＝ P2 3Me2Bten2-CNBen -H220 -CH＝ -CR2＝ P2 3Me2Bten2-CNBen -CN221 -CH＝ -CR2＝ P2 3Me2Bten2-CNBen -CO2Me222 -CH＝ -CR2＝ P2 3Me2Bten6F2CNBen -H223 -CH＝ -CR2＝ P2 3Me2Bten6F2CNBen -CN224 -CH＝ -CR2＝ P2 3Me2Bten6F2CNBen -CO2Me225 -CH＝ -CR2＝ P2 3Me2Bten苯乙基-H226 -CH＝ -CR2＝ P2 3Me2Bten苯乙基-CN227 -CH＝ -CR2＝ P2 3Me2Bten苯乙基-CO2Me228 -CH＝ -CR2＝ P2 3Me2Bten2Ph2OxEt -H229 -CH＝ -CR2＝ P2 3Me2Bten2Ph2OxEt -CN230 -CH＝ -CR2＝ P2 3Me2Bten2Ph2OxEt -CO2Me在上面所列出的化合物中，優(yōu)選序號1、2、4、6、7、8、10、13、16、41、42、44、50、53、81、85、86、87、111、141和183，并且更優(yōu)選序號2、4、8、10、81、87和111的化合物。
制備上式(I)所代表的本發(fā)明化合物的典型方法描述如下。
制備方法中的每個符號定義如下。R31至R42、n、m、R1、R2、X、A0、A1、A2、RA和T1如上所定義。
U1和U3每個獨立地代表離去基團，如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、或?qū)妆交酋Ｑ趸?br>
Rp1、Rp2和Rp3每個獨立地代表-NH-保護基，如新戊酰氧基甲基和三甲基硅烷基乙氧基甲基。
Rp4代表羥基-保護基，如叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。
Rp5代表NH-保護基，如N，N-二甲基氨磺酰基、三苯甲基、芐基和叔丁氧基羰基。
U2和U4每個獨立地代表氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、式-B(OH)2所代表的基團、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜甲硼烷-2-基、或式-Sn(Rz)3(其中Rz代表C1-6烷基)所代表的基團。
Rx2為式-O-A2所代表的基團、式-S-A2所代表的基團、式-N(RA)A2所代表的基團、或可具有一個或多個取代基的4-至8-員雜環(huán)基(例如1-吡咯烷基、1-嗎啉基、1-哌嗪基、或1-哌啶基)等。
Rx3代表式-A0-A1-A2所代表的基團，如氰基、可具有一個或多個取代基的C1-6烷基、可具有一個或多個取代基的C3-8環(huán)烷基、可具有一個或多個取代基的C2-6鏈烯基、可具有一個或多個取代基的C2-6炔基和可具有一個或多個取代基的C6-10芳基。
A2COOR代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-員雜芳基、4-至8-員雜環(huán)基、5-至10-員雜芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，其中每個含有酯基。
A2COOH代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-員雜芳基、4-至8-員雜環(huán)基、5-至10-員雜芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，其中每個含有羧酸。
A2NO2代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-員雜芳基、4-至8-員雜環(huán)基、5-至10-員雜芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，其中每個含有硝基。
A2NH2代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-員雜芳基、4-至8-員雜環(huán)基、5-至10-員雜芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，其中每個含有氨基。
A2CN代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-員雜芳基、4-至8-員雜環(huán)基、5-至10-員雜芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，其中每個含有腈基。
ACONH2代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-員雜芳基、4-至8-員雜環(huán)基、5-至10-員雜芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，其中每個含有羧酰胺基。
M代表-MgCl、-MgBr、-Sn(Rz)3(其中Rz定義同上)等。
術(shù)語“室溫”指的是約20至約30℃的溫度。
T1a定義為T1所代表的基團、或下式所代表的基團 下式所代表的基團 (其中R31至R44如上所定義，除了R31至R44中任何一個代表-NH-Rp3以外)、或下式所代表的基團 (其中R31至R40如上所定義，除了R31至R40中任何一個代表-NH-Rp3以外)。
在下面反應圖解中所代表的反應實例中，除非另外指明，所用的反應物、催化劑、及其它的量(當量、重量％和重量比)是以每個反應圖解中與主要化合物的比例來表示的。主要化合物指的是反應圖解中化學式所代表的并具有本發(fā)明化合物主鏈的化合物。
制備方法A [步驟A1]在該步驟中，將-NH-保護試劑與化合物(1a)[CAS No.56160-64-6]反應，得到化合物(2a)。反應條件是根據(jù)所用的-NH-保護試劑的類型來選擇。該反應可以在使用試劑來引入保護基的通常所用的條件下進行。
-NH-保護試劑可以是通常用于引入-NH-保護基的試劑。特別地，這種-NH-保護試劑包括例如氯甲基新戊酸酯。優(yōu)選使用1-2當量的保護試劑。用于該反應的溶劑包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃和二甲氧基乙烷。優(yōu)選使用N，N-二甲基甲酰胺。
該反應可以在堿存在下完成。該反應中所用的堿的實例包括碳酸銫、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和氫化鈉。優(yōu)選使用氫化鈉。在這種情況下，堿的使用量優(yōu)選為1至5當量。該反應可以在0℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進行。優(yōu)選的反應溫度為室溫。
在該步驟中，將化合物(2a)與化合物(2a-2)反應，得到化合物(3a)。
化合物(2a-2)可以是任何為親電試劑的化合物，如鹵代烷。具體實例包括鹵烴類如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷和芐基溴；鏈烯基鹵化物如烯丙基溴化物和1-溴-3-甲基-2-丁烯；以及炔基鹵化物如炔丙基溴化物和1-溴-2-丁炔。優(yōu)選使用一至兩當量的親電試劑。
用于該反應的溶劑包括，例如二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氫呋喃和甲苯。
該反應可以在有或沒有堿的存在下完成。該反應中所用的堿的實例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、甲基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鈉和雙(三甲基硅烷基)氨基化鉀。在這種情況下，優(yōu)選使用一至兩當量的堿。該反應可以在0℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進行。
在該步驟中，除去化合物(3a)7-位上的芐基，得到化合物(4a)。
特別地，化合物(4a)可以由化合物(3a)例如在氫氣下，在金屬催化劑存在下通過催化還原制備得到，但反應條件并不局限于此。
用于該反應的具體溶劑包括，例如甲醇、乙醇、丙醇、乙酸、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氫呋喃和甲苯。金屬催化劑的實例包括鈀碳、氧化鉑和蘭尼鎳。金屬催化劑優(yōu)選以0.5-50重量％的量使用。氫的壓強優(yōu)選為1-5atm。該反應可以在0℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進行。
在該步驟中，將化合物(4a)與化合物(4a-2)反應，得到化合物(5a)。
化合物(4a-2)的具體實例為鹵烴類如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷和芐基溴；鏈烯基鹵化物如烯丙基溴化物和1-溴-3-甲基-2-丁烯；或炔基鹵化物如炔丙基溴化物和1-溴-2-丁炔。這些鹵化物優(yōu)選以一至兩當量使用。
用于該反應的溶劑包括二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、四氫呋喃和甲苯。
該反應可以在有或沒有堿的條件下進行。該反應中所用的堿的實例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、甲基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鈉和雙(三甲基硅烷基)氨基化鉀。在這種情況下，優(yōu)選使用1-4當量的堿。該反應可以在0℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進行。
化合物(5a)可以通過使化合物(4a)在銅催化劑和堿存在下與化合物(4a-2)反應制備得到。在這種情況下，優(yōu)選使用0.1-2當量的銅催化劑和1-10當量的堿。
在該反應中，化合物(4a-2)可為芳基硼酸、雜芳基硼酸等，其中X是可具有一個或多個取代基的C6-10芳基、或可具有一個或多個取代基的5-至10-員雜芳基，并且U2為-B(OH)2等。優(yōu)選使用一至三當量的化合物(4a-2)。
在這種情況下，反應溶劑包括二氯甲烷、氯仿、1，4-二噁烷、四氫呋喃、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
堿包括三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶和N，N-二甲基氨基吡啶。銅催化劑包括乙酸銅(II)、三氟乙酸銅(II)、氯化銅(II)和碘化銅(II)。該反應可以在0℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進行。
在該步驟中，化合物(5a)與鹵化試劑反應，得到化合物(6a)。
鹵化試劑的具體實例包括，例如N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺和N-碘琥珀酰亞胺。鹵化試劑的使用量優(yōu)選為1-4當量。
用于該反應的溶劑包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃和二甲氧基乙烷。該反應可以在0℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進行。
在該步驟中，化合物(6a)與化合物(7a)反應，得到化合物(8a)。在這種情況下，優(yōu)選使用1-4當量的化合物(7a)。
該反應可以例如在如四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、甲苯和二甲苯的溶劑中，或在沒有溶劑存在的條件下進行。該反應可以在0℃-200℃的溫度下，在有或沒有堿存在下進行。堿的實例包括三乙胺、碳酸鉀和1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳烯。在這種情況下，優(yōu)選使用1-4當量的堿。
在該步驟中，除去化合物(8a)的3-位上的-NH-保護基，得到化合物(9a)。根據(jù)所要除去的-NH-保護基的類型選擇反應條件。該脫保護反應可以在通常用于該保護基的條件下進行。
例如，當Rp2為新戊酰氧基甲基時，該反應可以在甲醇、或甲醇和四氫呋喃的混合溶液中，使用堿如甲醇鈉、氫化鈉、或1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，在0-150℃的溫度下進行。在這種情況下，優(yōu)選使用0.1至2當量的堿。
或者，當Rp2為三甲基硅烷基乙氧基甲基時，該反應可以在如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、或二甲氧基乙烷的溶劑中，使用氟化試劑如四丁基氟化銨或氟化銫，在0-150℃的溫度下進行。在這種情況下，優(yōu)選使用1至5當量的氟化試劑。
在該步驟中，氯化化合物(9a)，得到化合物(10a)。
對反應條件沒有特別的限制，該反應可以在氯化反應的標準條件下進行。例如，該反應可以在0-150℃的溫度下，在如三氯氧磷的溶劑中進行。在這種情況下，優(yōu)選使用按重量計10-200倍量的鹵化試劑。
當Rp3為叔丁氧基羰基等時，該基團可以在使用三氯氧磷等化合物的上述條件下除去，應當再引入保護基。
對于該保護反應的條件沒有特別的限制。在叔丁氧基羰基的情況下，該反應可以使用-NH-保護試劑如二碳酸二叔丁酯，在溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、或二甲氧基乙烷中，在堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、或三乙胺的存在下，在0-150℃下進行。
在該步驟中，使化合物(10a)與化合物(11a-2)反應，得到化合物(11a)。
化合物(11a-2)包括A2-OH所代表的醇化合物或酚化合物，A2(RA)NH所代表的胺化合物等，以及A2-SH所代表的硫醇化合物。在這種情況下，化合物(11a-2)的用量優(yōu)選為1-10當量或按重量計5-100倍。
用于該反應的溶劑包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇和乙醇。
該反應可以在有或沒有堿的條件下進行。該反應中所用的堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、甲基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鈉、雙(三甲基硅烷基)氨基化鉀和三乙胺。在這種情況下，優(yōu)選使用1-10當量的堿。該反應可以在0℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進行。
在該步驟中，化合物(10a)與化合物(13a)在金屬催化劑存在下反應，得到化合物(12a)。在這種情況下，優(yōu)選使用1-50當量的化合物(13a)。
用于該反應的溶劑包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇和乙醇。
金屬催化劑包括鈀催化劑和銅催化劑。鈀催化劑包括四(三苯基膦)鈀、醋酸鈀和二亞芐基丙酮(dibenzylideneacetone)鈀。銅催化劑包括碘化銅。優(yōu)選使用0.01-2當量的金屬催化劑。
該反應可以在有機磷配體的存在下進行。當該反應在有機磷配體的存在下進行時，該配體的實例包括鄰甲苯基膦和二苯基膦二茂鐵。在這種情況下，對于金屬催化劑優(yōu)選使用1-5當量的有機磷配體。
該反應可以在有或沒有堿的條件下進行。該反應中所用的堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、磷酸鉀、雙(三甲基硅烷基)氨基化鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鈉、雙(三甲基硅烷基)氨基化鉀和三乙胺。該反應可以在0℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進行。
在該步驟中，化合物(10a)與氰化試劑反應，得到化合物(14a)。
具體地，氰化試劑包括例如氰化鈉和氰化鉀。用量優(yōu)選為1-20當量。
用于該反應的溶劑包括，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇和乙醇。該反應可以在0℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進行。
在該步驟中，水解化合物(14a)的氰基，得到化合物(15a)。對反應條件沒有特別的限制，并且該反應可以在通常用于通過水解將氰基轉(zhuǎn)化為氨基甲?；臈l件下進行。
用于該反應的溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇以及四氫呋喃和甲醇的混合溶劑。
該反應可以在有或沒有堿的條件下進行。當使用堿時，可以使用堿的水溶液如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、或氨水進行該反應。該反應可以在加入過氧化氫水溶液(優(yōu)選30％過氧化氫的水溶液)后完成。
該反應可以在0℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進行。
在該步驟中，除去化合物(16a)的Rp3，得到化合物(17a)?；衔?11a)、(12a)、(14a)、(15a)和其它可用作化合物(16a)。
Rp3的脫保護反應可以在用于除去-NH-保護基的標準反應條件下進行。
例如，當Rp3為叔丁氧基羰基時，該反應可以在酸如氯化氫的無水甲醇溶液、氯化氫的無水乙醇溶液、氯化氫的無水二噁烷溶液、三氟乙酸、或甲酸的存在下進行。
制備化合物(10a)的另外一種方法描述如下。
[步驟A14]在該步驟中，氯化化合物(18a)，得到化合物(19a)。對反應條件沒有特別的限制，并且該反應可以在用于氯化的標準條件下進行。例如，該反應可以在溶劑如三氯氧磷中，在0-150℃的溫度下進行。優(yōu)選使用按重量計10-200倍的氯化試劑。
當Rp3為叔丁氧基羰基等時，該基團可以在使用三氯氧磷等化合物的上述條件下除去，應當再引入保護基。
對保護反應的條件沒有特別的限制，并且當Rp3為叔丁氧基羰基時，該反應可以使用-NH-保護試劑如二碳酸二叔丁酯，在溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、和二甲氧基乙烷中，在堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、或三乙胺的存在下，在0-150℃下進行。
在該步驟中，化合物(19a)被部分水解，得到化合物(20a)。該反應在堿如乙酸鈉、碳酸鉀、或氫氧化鈉的存在下進行。優(yōu)選使用一至十當量的堿。用于該反應的溶劑包括二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、水和其混合物。該反應可在0℃-100℃的溫度下進行。
在該步驟中，化合物(20a)與化合物(21a)反應，得到化合物(22a)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A2]中所用的相同條件下進行。
制備化合物(19a)的另一種方法描述如下。
[步驟A17]在該步驟中，使用化合物(23a)[CASNo.1076-22-8]和化合物(4a-2)進行取代反應，得到化合物(24a)。
該反應可以在與制備方法A的[步驟A4]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，化合物(24a)與鹵化試劑反應，得到化合物(25a)。
該反應可以在與制備方法A的[步驟A5]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，氯化化合物(25a)，得到化合物(26a)。
對反應條件沒有特別的限制，并且化合物(25a)可以與三氯氧磷、五氯化磷、或其混合物，在溶劑中或沒有溶劑存在下，在0-150℃的溫度下反應。溶劑包括例如，甲苯、乙腈和二氯乙烷。
在該步驟中，化合物(26a)與化合物(7a)反應，得到化合物(19a)。
該反應可以在與制備方法A的[步驟A6]中所用的相同條件下進行。
制備方法B [步驟B1]在該步驟中，將化合物(1b)進行芐基化作用，并裂解糖鏈，得到化合物(2b)。
對反應條件沒有特別的限制?；衔?2b)可以通過下面方法獲得使化合物(1b)與芐基溴在如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇、或乙醇的溶劑中，在0-150℃的溫度下反應，加入3-10當量的鹽酸，并將混合物在0-150℃的溫度下孵育(incubating)以裂解糖部分。優(yōu)選使用1-3當量的芐基溴。
在該步驟中，化合物(2b)與鹵化試劑反應，得到化合物(3b)。該鹵化反應可以在與制備方法A的[步驟A5]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，化合物(3b)與化合物(4b)反應，得到化合物(5b)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A6]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，化合物(5b)與化合物(5b-2)反應，得到化合物(6b)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A2]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，除去化合物(6b)的Rp3，得到化合物(7b)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A13]中所用的相同條件下進行。
制備方法B-2下式所代表的化合物(9b)可以通過下面方法制備得到 使用H-T1a所代表的化合物(8b)代替如上所述制備方法A的[步驟A6]中的化合物(7a)，在與[步驟A6]中所用的相同反應條件下，并然后適當?shù)貞萌缟纤龅腫步驟A7]至[步驟A13]。
下式所代表的化合物(10b)可以通過下面方法制備得到 使用H-T1a所代表的化合物(8b)代替如上所述制備方法B的[步驟B3]中的化合物(3b)，在與[步驟B3]中所用的相同反應條件下，并然后適當?shù)貞萌缟纤龅腫步驟B4]至[步驟B6]?；衔?8b)的優(yōu)選實例包括哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
制備方法C
[步驟C1]在該步驟中，化合物(1c)與化合物(1c-2)反應，得到化合物(2c)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A4]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，化合物(1c)與乙醇反應，得到化合物(3c)。
化合物(3c)可以例如，通過在酸如硫酸或鹽酸的存在下，加熱回流化合物(2c)的乙醇溶液獲得。然而，反應條件并不局限于此。在該反應中，優(yōu)選使用一至兩當量的酸。
在該步驟中，化合物(2c)與乙醇反應，得到化合物(4c)和(5c)。該反應可以在與制備方法C中的[步驟C2]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，化合物(3c)與化合物(3c-2)反應，得到化合物(4c)和(5c)。該反應可以在與制備方法A中的[步驟A4]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，化合物(4c)與化合物(6c)反應，得到化合物(7c)。該反應可以在與制備方法A中的[步驟A6]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，將化合物(7c)硫代酰胺化，得到化合物(8c)。用于該反應的溶劑包括甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃和二甲氧基乙烷。硫代酰胺化試劑包括硫化銨、硫化鈉和硫化氫。優(yōu)選使用2-10當量的硫代酰胺化試劑。當使用硫化氫作為硫代酰胺化試劑時，該反應在堿如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺存在下進行。該反應可以在0℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進行。
在該步驟中，化合物(8c)與甲基化試劑反應，得到化合物(9c)。甲基化試劑包括三甲基氧鎓四氟硼酸鹽、硫酸甲酯、碘甲烷和三甲基亞磷酸酯。優(yōu)選使用1.0-1.5當量的甲基化試劑。
當使用三甲基氧鎓四氟硼酸鹽作為甲基化試劑時，化合物(9c)可以通過在鹵化試劑如二氯甲烷中，在0℃至50℃的溫度下進行該反應制備得到。
當使用硫酸甲酯、碘甲烷、或三甲基亞磷酸酯作為甲基化試劑時，化合物(9c)可以通過在堿如碳酸鉀、三乙胺、或N，N-二異丙基乙胺存在下進行該反應制備得到。在這種情況下，優(yōu)選使用1.0-1.5當量的堿。用于該反應的溶劑包括丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃和二甲氧基乙烷。該反應可以在0℃-100℃的溫度下完成。
在該步驟中，水解化合物(9c)，得到化合物(10c)。
對水解的反應條件沒有特別的限制。該反應可以在乙醇和水的混合溶劑中，在酸如硫酸、鹽酸、或?qū)妆交撬岽嬖谙?，?℃-80℃的溫度下進行。在這種情況下，優(yōu)選使用5-50當量的酸。
當Rp3是如叔丁氧基羰基的基團時，其在上述條件下被除去，應當再引入保護基。對于這個保護基的引入反應條件沒有特別的限制。當Rp3為叔丁氧基羰基時，該反應可以使用試劑如二碳酸叔丁酯，在溶劑如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、或四氫呋喃中，在堿如吡啶、4-氨基吡啶、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺存在下，在0℃-80℃的溫度下進行。在這種情況下，優(yōu)選使用2-3當量的堿。
在該步驟中，化合物(10c)與還原劑反應，得到化合物(11c)。
對還原的反應條件沒有特別的限制。該反應可以通過下面方法完成使化合物(10c)與氫在蘭尼鎳存在下，在溶劑如苯、乙醇、2-丙醇、或丙酮中，在0℃至50℃的溫度下反應，或者使化合物(10c)與還原劑如硼氫化鈉，在溶劑如甲醇、乙醇、或2-甲基-2-丙醇、或水和四氫呋喃的混合溶劑中，在0℃至50℃的溫度下反應，或者使化合物(10c)與還原劑如硼氫化鈉，在1-5當量的汞鹽如醋酸汞的存在下，在溶劑如甲醇、乙醇、或2-甲基-2-丙醇中，在0℃至50℃的溫度下反應。優(yōu)選使用二至三當量的還原劑。
在該步驟中，使化合物(11c)進行氧化反應，得到化合物(12c)。
當使用氧化劑如二氧化錳、氯鉻酸吡啶鎓、或重鉻酸吡啶鎓用于氧化反應時，化合物(12c)可以通過在溶劑如二氯甲烷或氯仿中，在20℃-80℃的溫度下進行該反應制備得到?；蛘?，化合物(12c)也可以在通過將伯醇氧化為醛的標準條件如Swern氧化下進行該反應制備得到。優(yōu)選使用5-20當量的氧化劑。
在該步驟中，化合物(12c)與化合物(13c)反應，得到化合物(17c)。在這種情況下，優(yōu)選使用2-10當量的化合物(13c)。
化合物(17c)可以通過下面反應制備得到例如通過使化合物(12c)和(13c)在溶劑如甲醇、乙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、或二甲氧基乙烷中，或沒有溶劑存在下混合，并使混合物在20-150℃的溫度下反應。然而，反應條件并不局限于此。
在該步驟中，化合物(12c)與肼反應，得到化合物(15c)。該反應可以在與制備方法C的[步驟C11]中所用的相同條件下進行。優(yōu)選使用2-10當量的肼。
在該步驟中，取代反應使用化合物(15c)和化合物(16c)完成，得到化合物(17c)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A2]中所用的相同條件下進行。優(yōu)選使用1-3當量的化合物(16c)。
在該步驟中，除去化合物(17c)的Rp3，得到化合物(14c)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A13]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，化合物(5c)與化合物(6c)反應，得到化合物(18c)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A6]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，水解化合物(18c)，得到化合物(19c)。
對水解的反應條件沒有特別的限制。例如，化合物(19c)可以通過使化合物(18c)在堿存在下在0℃-100℃的溫度下孵育制備得到。
用于該反應的溶劑包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、水或其混合物。堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀。優(yōu)選使用1-2當量的堿。
在該步驟中，化合物(19c)與還原劑反應，得到化合物(20c)。該還原可以在將羧酸還原為甲醇的標準條件下完成。
還原劑包括硼烷衍生物如硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物和硼烷甲基硫醚絡(luò)合物，以及硼氫化鈉。優(yōu)選使用5-30當量的還原劑。
當使用硼烷衍生物作為還原劑時，化合物(20c)可以通過使用溶劑如1，4-二噁烷、四氫呋喃、或二甲氧基乙烷，在-78℃-35℃的溫度下進行該反應制備得到。
或者，當使用硼氫化鈉作為還原劑時，首先使化合物(19c)與活化劑如氯甲酸異丁酯，在-78℃-20℃的溫度下反應，然后與還原劑如硼氫化鈉，在-78℃-35℃的溫度下反應，得到化合物(20c)。用于該反應的溶劑包括1，4-二噁烷、四氫呋喃和二甲氧基乙烷。
在該步驟中，硫代酰胺化化合物(20c)，得到化合物(21c)。該反應可以在與制備方法C的[步驟C6]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，化合物(21c)與甲硅烷基化試劑在堿存在下反應，得到化合物(22c)。
用于該反應的溶劑包括二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、四氫呋喃和二甲氧基乙烷。堿包括咪唑、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺。甲硅烷基化試劑包括叔丁基二甲基氯硅烷和叔丁基氯二苯基硅烷。優(yōu)選使用1.0-1.5當量的堿和1.0-1.5當量的甲硅烷基化試劑。該反應可在0℃-80℃的溫度下進行。
在該步驟中，甲基化化合物(22c)，得到化合物(23c)。
該反應可以在與制備方法C的[步驟C7]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，水解化合物(23c)，得到化合物(24c)。
對水解的反應條件沒有特別的限制?；衔?24c)可以通過在乙醇和水的混合溶劑中，在酸如硫酸、鹽酸、或?qū)妆交撬岽嬖谙?，?0℃-100℃的溫度下進行該反應制備得到。
當該反應導致-Rp3除去時，通過保護反應-NH-被再保護。特別地，例如當Rp3為叔丁氧基羰基時，該反應可以使用試劑如二碳酸二叔丁基酯，在溶劑如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、或四氫呋喃中，在堿如吡啶、4-氨基吡啶、三乙胺、或N，N-二異丙基乙胺存在下，在0℃-80℃的溫度下進行。然而，該反應并不局限于此。
制備方法D
[步驟D1]在該步驟中，化合物(1d)與化合物(1d-2)反應，得到化合物(2d)。
特別地，化合物(1d-2)包括例如，鹵烴類如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、芐基溴、2-溴苯乙酮、氯甲基芐基醚和溴乙腈；鏈烯基鹵化物如烯丙基溴化物和1-溴-3-甲基-2-丁烯；以及炔基鹵化物如炔丙基溴化物和1-溴-2-丁炔。優(yōu)選使用1-1.5當量的化合物(1d-2)。
用于該反應的溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷和二氯甲烷。該反應可以在有或沒有堿的條件下進行。該反應中所用的堿包括1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳烯、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺和氫化鈉。在這種情況下，優(yōu)選使用1-1.5當量的堿。該反應可以在0℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進行。
在該步驟中，化合物(2d)與亞硝酸鹽反應，得到化合物(3d)。
用于該反應的溶劑包括水和選自N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二噁烷溶劑的混合溶劑。亞硝酸鹽包括亞硝酸鈉和亞硝酸鉀。優(yōu)選使用3-5當量的亞硝酸鹽。該反應可以在20℃至120℃的溫度下進行。
在該步驟中，化合物(3d)與氨水反應，得到化合物(4d)。優(yōu)選使用10-20當量的氨水。
該反應可以在溶劑如甲醇、乙醇、或1，4-二噁烷中，在20℃-200℃的溫度下完成。
在該步驟中，將化合物(4d)在氫氣下或在2-3當量的肼存在下，使用金屬催化劑進行催化還原，得到化合物(5d)。
用于該反應的溶劑包括甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、水、或其混合溶劑。金屬催化劑包括鈀碳、氧化鉑和蘭尼鎳。使用金屬催化劑的量優(yōu)選為0.5-10重量％。該反應可以在0℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進行。
在該步驟中，化合物(5d)與原甲酸酯反應，得到化合物(6d)。
該反應是在羧酸酐如醋酸酐存在下完成的。原甲酸酯包括原甲酸甲酯和原甲酸乙酯。優(yōu)選使用按重量計1-20倍量的原甲酸酯和3-10當量的羧酸酐。該反應可以在20℃-200℃的溫度下進行。
在該步驟中，保護化合物(6d)的1-位上的NH基團，得到化合物(7d)。
保護試劑包括N，N-二甲基氨磺酰基氯、三苯甲基氯、二碳酸二叔丁酯和芐基溴。優(yōu)選使用1-1.5當量的保護試劑。用于該反應的溶劑包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和四氫呋喃。堿包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳烯、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺。在典型的情況下，優(yōu)選使用1.2當量的堿。然而，當保護試劑為二碳酸二叔丁酯時，優(yōu)選使用0.005-0.1當量的4-二甲基氨基吡啶。該反應可在20℃-200℃的溫度下進行。
在該步驟中，氯化化合物(7d)，得到化合物(8d)。
對反應條件沒有特別的限制。例如，該反應按照如下進行。將化合物(7d)與堿在-100℃-20℃的溫度下反應，并然后將其與氯化試劑反應。該反應生成化合物(8d)?；衔?8d)也可以通過使化合物(7d)與堿在氯化試劑存在下反應制備得到。用于該反應的溶劑包括例如，乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二噁烷。堿包括正丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基氨基化鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基化鋰和二異丙基氨基化鎂。優(yōu)選使用1-1.5當量的堿。氯化試劑包括六氯乙烷和N-氯琥珀酰亞胺。優(yōu)選使用1-3當量的氯化試劑。
在該步驟中，化合物(8d)與化合物(9d)反應，得到化合物(10d)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A6]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，取代反應使用化合物(10d)和化合物(10d-2)完成，得到化合物(11d)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A4]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，除去化合物(11d)的Rp3，得到化合物(12d)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A13]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，化合物(11d)的5-位上的基團通過脫烷基作用獲得，得到化合物(13d)。對脫烷基作用的反應條件沒有特別的限制。例如，如下的反應條件可以完成該反應當R1是苯甲氧基甲基時，將化合物(11d)與3-10當量的三溴化硼、三氯化硼等，在如二氯甲烷的溶液中，在-100℃-20℃的溫度下反應。該反應生成化合物(13d)。
當該反應導致除去Rp3時，通過保護反應再保護-NH-。特別地，例如當Rp3是叔丁氧基羰基時，該反應可以使用試劑如二碳酸二叔丁酯，在溶劑如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、或四氫呋喃中，在堿如吡啶、4-氨基吡啶、三乙胺、或N，N-二異丙基乙胺存在下，在0℃-80℃的溫度下完成。然而，該反應并不局限于此。
在該步驟中，化合物(13d)與化合物(13d-2)反應，得到化合物(14d)。該反應可以在與制備方法D的[步驟D1]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，除去化合物(14d)的Rp3，得到化合物(12d)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A13]中所用的相同條件下進行。
另外一種制備化合物(11d)的方法描述如下。
[步驟D14]在該步驟中，將化合物(8d)脫保護，得到化合物(15d)。
該脫保護反應可以根據(jù)保護基的種類在標準反應條件下完成。例如，在叔丁氧基羰基的情況下，該脫保護反應可通過使用堿如氫氧化鈉、碳酸鉀和氨水，在四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、水、或其混合溶劑中，在0℃-100℃的溫度下進行該反應來完成。當在前面的氯化步驟后加入溶劑和堿時，可以在不分離化合物(8d)的情況下完成該脫保護反應。
在該步驟中，將X引入到化合物(15d)中，得到化合物(16d)。該反應可以使用X-U2，在與制備方法A的[步驟A4]中所用的相同條件下進行。
可使用Mitsunobu反應引入醇(X-OH)。具體地，化合物(16d)可通過使醇(X-OH)與偶氮二甲酸二烷基酯和三苯基膦，在溶劑如四氫呋喃中，在-70℃-50℃溫度下反應制備得到。
在該步驟中，化合物(16d)與化合物(9d)反應，得到化合物(11d)。
該反應可以在與制備方法A的[步驟A6]中所用的相同條件下進行。
制備方法E下式所代表的化合物(1e)可通過下面方法制備得到
使用H-T1a所代表的化合物(8b)代替上述制備方法C的[步驟C5]或[步驟C15]中的化合物(6c)，在與[步驟C5]中所用的相同條件下，并然后適當?shù)貞萌缟纤龅腫步驟C6]至[步驟C21]。
下式所代表的化合物(1e)可通過下面方法制備得到 使用H-T1a所代表的化合物(8b)代替上述制備方法D的[步驟D8]中的化合物(9d)，在與[步驟D8]中所用的相同反應條件下，然后適當?shù)貞萌缟纤龅腫步驟D9]至[步驟D13]。
制備方法F [步驟F1]在該步驟中，水解化合物(1f)的酯基，得到化合物(2f)。該反應可以在與制備方法C的[步驟C16]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，除去化合物(2f)的Rp3，得到化合物(3f)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A13]中所用的相同條件下進行。
制備方法G [步驟G1]在該步驟中，還原化合物(1g)的硝基，得到化合物(2g)。
用于該反應的溶劑包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、水或其混合物。還原劑包括鐵、錫和鋅。催化劑包括鹽酸和銨鹽如氯化銨。該反應可以在20℃至120℃的溫度下進行。
在該步驟中，除去化合物(2g)的Rp3，得到化合物(3g)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A13]中所用的相同條件下進行。
制備方法H
[步驟H1]在該步驟中，水解化合物(1h)的腈基，得到化合物(2h)。
對反應條件沒有特別的限制。例如，該反應按照如下進行?；衔?2h)可通過使化合物(1h)與過氧化氫，在堿存在下，在-20℃-50℃的溫度下反應制備得到。溶劑包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、水、或其溶劑混合物。堿包括氨水和烷基胺如三乙胺。
在該步驟中，除去化合物(2h)的Rp3，得到化合物(3h)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A13]中所用的相同條件下進行。
制備方法I
[步驟I1]在該步驟中，將化合物(1i)與烷基金屬試劑或芳基金屬試劑反應，得到化合物(2i)。
對反應條件沒有特別的限制。例如，該反應按照如下進行。可將化合物(1i)與試劑如烷基鋰、芳基鋰、烷基格氏試劑、或芳基格氏試劑，在如乙醚或四氫呋喃的溶劑中，在-100℃至100℃的溫度下反應?；蛘撸摶衔锟膳c烷基鋅或芳基鋅，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中，在0℃至50℃的溫度下反應。
在該步驟中，氧化化合物(2i)，得到化合物(3i)。通常用于氧化醇的典型試劑可用作氧化劑。特別地，例如在溶劑如二氯甲烷或氯仿中，在20-100℃的溫度下可使用二氧化錳作為氧化劑?；蛘?，在溶劑如二甲亞砜中，在20-100℃的溫度下可使用三氧化硫吡啶作為氧化劑?；蛘?，可在溶劑如二氯甲烷或氯仿中，在-50-50℃的溫度下使用Dess-Martin periodinane。
在該步驟中，化合物(3i)與肼反應，得到化合物(4i)。該反應可以在與制備方法C的[步驟C12]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，取代反應是使用化合物(4i)和化合物(5i)完成的，得到化合物(6i)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A2]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，除去化合物(6i)的Rp3，得到化合物(7i)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A13]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，除去化合物(4i)的Rp3，當化合物(7i)的R1為H時，得到化合物(7i)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A13]中所用的相同條件下進行。
制備方法J
[步驟J1]在該步驟中，將化合物(1j)與氰化試劑，在催化劑存在下反應，得到化合物(2j)。
氰化試劑包括氰化鈉和氰化鉀。催化劑包括乙酸。溶劑包括例如乙腈。該反應可在0℃-100℃的溫度下進行。
在該步驟中，水解化合物(2j)的腈基，得到化合物(3j)。該反應可以在與制備方法H的[步驟H1]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，氧化化合物(3j)的羥基，得到化合物(4j)。該反應可以在與制備方法I的[步驟I2]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，化合物(4j)與化合物(5j)反應，得到化合物(6j)。該反應可以在與制備方法C的[步驟C11]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，除去化合物(6j)的Rp3，得到化合物(7j)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A13]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，將化合物(6j)的氨基甲?；鶊F在堿存在下脫水，得到化合物(8j)。
脫水劑包括例如三氯氧磷。堿包括烷基胺如三乙胺。溶劑包括二氯甲烷和氯仿?；蛘撸摲磻稍跊]有溶劑的條件下進行。該反應可在0℃-100℃的溫度下進行。
在該步驟中，除去化合物(8j)的Rp3，得到化合物(9j)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A13]中所用的相同條件下進行。
制備方法K
[步驟K1]在該步驟中，使用化合物(1k)和化合物(2k)進行取代反應，得到化合物(3k)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A2]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，使用化合物(3k)和化合物(4k)進行取代反應，得到化合物(5k)。
化合物(5k)可例如通過使化合物(3k)和(4k)的混合物在溶劑如甲醇、乙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氫呋喃、或二甲氧基乙烷中，或在沒有溶劑的條件下，在20℃-200℃的溫度下反應制備得到。然而，反應條件并不局限于此。
在該步驟中，氯化化合物(5k)，得到化合物(6k)。該反應可以在與制備方法D的[步驟D7]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，化合物(6k)與化合物(7k)反應，得到化合物(8k)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A6]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，除去化合物(8k)的Rp5，得到化合物(9k)。
Rp5的脫保護反應可在除去-NH-保護基的標準反應條件下進行。
例如，當Rp5為芐基時，該反應可以使用金屬如鋰或鈉的液氨，在-78℃至-30℃的溫度下進行。
在該步驟中，使用化合物(9k)和化合物(10k)進行取代反應，得到化合物(11k)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A4]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，除去化合物(11k)的Rp3，得到化合物(12k)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A13]中所用的相同條件下進行。
制備方法L
[步驟L1]在該步驟中，化合物(11)與化合物(21)在氧化劑存在下反應，得到化合物(31)。
氧化劑包括鹽如氯化鐵(III)。溶劑包括甲醇、乙醇和水。該反應可以在20℃-100℃的溫度下進行。
當該反應導致-Rp3除去時，通過保護反應再保護-NH-。特別地，例如當Pro3為叔丁氧基羰基時，該反應可以使用試劑如二碳酸二叔丁酯，在溶劑如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、或四氫呋喃中，在堿如吡啶、4-氨基吡啶、三乙胺、或N，N-二異丙基乙胺存在下，在0℃-80℃的溫度下進行。然而，該反應并不局限于此。
在該步驟中，化合物(31)與化合物(41)反應，得到化合物(51)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A4]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，除去化合物(51)的Rp3，得到化合物(61)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A13]中所用的相同條件下進行。
制備方法M
[步驟M1]在該步驟中，化合物(1m)與化合物(2m)反應，得到化合物(3m)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A6]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，化合物(3m)與化合物(4m)反應，得到化合物(5m)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A4]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，除去化合物(5m)的Rp3，得到化合物(6m)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A13]中所用的相同條件下進行。
制備方法N
[步驟N1]在該步驟中，化合物(1n)與烯丙基胺反應，得到化合物(2n)。
該反應可在20℃-150℃的溫度下進行。用于該反應的溶劑包括甲醇、乙醇、水和其混合溶劑。
在該步驟中，當氯化化合物(2n)時，化合物(2n)被還原，得到化合物(3n)。
還原劑包括錫鹽如氯化錫。溶劑包括濃鹽酸。該反應可在20℃-150℃的溫度下進行。
在該步驟中，化合物(3n)與N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(disuccinimidylcarbonate)反應，得到化合物(4n)。
該反應可以使用溶劑如乙腈或四氫呋喃來完成。該反應可以在20℃-100℃的溫度下進行。
在該步驟中，化合物(4n)與化合物(5n)反應，得到化合物(6n)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A4]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，由化合物(6n)中除去烯丙基，得到化合物(7n)。
化合物(7n)可以例如通過使化合物(6n)與鋨酸和高碘酸鈉在溶劑如四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、或水中，在20℃-100℃的溫度下反應制備得到。然而，反應條件并不限于該實例。
在該步驟中，氯化化合物(7n)，得到化合物(8n)。
對反應條件沒有特別的限制。該反應可以在用于氯化反應的標準反應條件下進行?；衔?8n)可以例如通過使用試劑如五氯化磷，在溶劑如三氯氧磷中，在0-150℃的溫度下制備得到。
在該步驟中，化合物(8n)與化合物(9n)反應，得到化合物(10n)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A6]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，除去化合物(10n)的Rp3，得到化合物(11n)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A13]中所用的相同條件下進行。
制備方法O
[步驟O1]在該步驟中，氧化化合物(1o)的羥基，得到化合物(2o)。該反應可以在與制備方法I的[步驟I2]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，化合物(2o)與二乙基膦?；宜嵋阴ピ趬A存在下反應，得到化合物(3o)。
堿包括氫化鈉和二異丙基氨基化鋰。溶劑包括例如，四氫呋喃和N，N-二甲基酰胺。該反應可在0℃-100℃的溫度下進行。
在該步驟中，水解化合物(3o)的酯，得到化合物(4o)。該反應可以在與制備方法C的[步驟C16]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，化合物(4o)與二苯基磷?；B氮化物在堿存在下反應，得到化合物(5o)。
用于該反應的溶劑包括甲苯、叔丁醇、四氫呋喃和二氯甲烷。堿包括叔胺如三乙胺和二異丙基乙胺。該反應可以在-50℃-50℃的溫度下進行。
在該步驟中，化合物(5o)進行重排反應，得到化合物(6o)。
該反應可以在叔丁醇中，在50℃-100℃的溫度下完成。
在該步驟中，水解化合物(6o)的腈基，得到化合物(7o)。該反應可以在與制備方法H的[步驟H1]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，化合物(7o)與酸反應，得到化合物(8o)。
酸包括鹽酸、硫酸和三氟乙酸。溶劑包括甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、水和其混合物。該反應可以在0℃至50℃的溫度下進行。
制備方法P [步驟P1]在該步驟中，化合物(1p)被保護，得到化合物(2p)。
通常用于保護NH基團的典型NH基團-保護試劑可用作NH基團-保護試劑。例如當Rp3為叔丁氧基羰基時，該反應可以在0℃-80℃的溫度下，使用試劑如二碳酸二叔丁酯，在溶劑如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和四氫呋喃中，在堿如吡啶、4-氨基吡啶、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺存在下完成。
在該步驟中，化合物(2p)與化合物(3p)反應，得到化合物(4p)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A2]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，除去化合物(4p)的Rp3，得到化合物(5p)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A13]中所用的相同條件下進行。
制備方法Q
[步驟Q1]在該步驟中，水解化合物(1q)，得到化合物(2q)。
反應溶劑包括四氫呋喃、甲醇和乙醇。酸包括無機酸如鹽酸和硫酸。該反應可在0℃-100℃的溫度下進行。
在該步驟中，氧化化合物(2q)的羥基，得到化合物(3q)。該反應可以在與制備方法I的[步驟I2]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，化合物(3q)與甲基苯甲氧基羰基氨基(二甲氧基磷?；?乙酸酯，在堿存在下反應，得到化合物(4q)。
堿包括氫化鈉、叔丁醇鉀和8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯。溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。該反應可在0℃-100℃的溫度下進行。
在該步驟中，化合物(4q)與甲醇鈉反應，得到化合物(5q)。
甲醇可用作溶劑。該反應可在0℃-80℃的溫度下進行。
在該步驟中，化合物(5q)與化合物(6q)反應，得到化合物(7q)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A2]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，化合物(7q)與酸反應，得到化合物(8q)。該反應可以在與制備方法O的[步驟O7]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，除去化合物(8q)的Rp3，得到化合物(9q)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A13]中所用的相同條件下進行。
在該步驟中，化合物(7q)與氨水反應，得到化合物(10q)。
反應溶劑包括甲醇、乙醇和水。該反應可在20℃-150℃的溫度下進行。
在該步驟中，除去化合物(10q)的Rp3，得到化合物(11q)。該反應可以在與制備方法A的[步驟A13]中所用的相同條件下進行。
如下所示的化合物、其鹽或其水合物作為合成本發(fā)明化合物(I)的中間體是特別有用的。
下式所代表的化合物、或其鹽、或其水合物
[其中R1如上[1]所定義；Rp5代表叔丁氧基羰基氧基、三苯甲基、或式-SO2NH2所代表的基團；T10代表鹵原子或氫原子]；下式所代表的化合物、或其鹽、或其水合物 [其中R1如上[1]所定義；T11代表鹵原子或下式所代表的基團 T13代表叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、或甲酰基]；下式所代表的化合物、或其鹽、或其水合物 [其中R1和X如上[1]所定義；T12代表鹵原子]；下式所代表的化合物、或其鹽、或其水合物 [其中X如上[1]所定義，但排除X為芐基的情況；T21和T22每個獨立地代表鹵原子；T11代表鹵原子或下式所代表的基團 T13代表叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、或甲?；鵠；
下式所代表的化合物、或其鹽、或其水合物 [其中X和R1如上[1]所定義；T22代表鹵原子；T13代表叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、或甲?；鵠。
如上所述的方法是制備本發(fā)明化合物(I)的代表性的方法。在制備本發(fā)明化合物的方法中所用的起始化合物和各種試劑根據(jù)所用的起始物、溶劑的種類等可為鹽或水合物、或溶劑合物的形式，并且只要它們不會抑制該反應則對其并沒有限制。所用溶劑的種類隨所用起始化合物、試劑的種類等而定，只要它們不會抑制該反應并且某種程度上可溶解起始物則對其并沒有限制。當本發(fā)明化合物(I)以游離形式獲得時，根據(jù)常規(guī)方法，該化合物可轉(zhuǎn)化為鹽或水合物，其為上述化合物(I)的可能形式。
當本發(fā)明化合物(I)以鹽或水合物獲得時，這種產(chǎn)物可根據(jù)常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化為上述化合物(I)的游離形式。
此外，本發(fā)明化合物(I)的各種異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、基于不對稱碳原子的對映異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體)可通過典型的分離方法例如包括重結(jié)晶、非對映體鹽的方法、基于酶的分離和各種色譜方法(例如薄層色譜法、柱色譜法和氣相色譜法)進行純化和分離。
可將本發(fā)明的化合物、其鹽、或其水合物通過常規(guī)的方法配制成片劑、粉劑、微粒劑、顆粒劑、包衣片劑、膠囊、糖漿劑、含片、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼膏、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、涂劑、洗劑等。這種制劑可通過使用典型的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、芳香劑、并且若需要穩(wěn)定劑、乳化劑、吸收促進劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等以及通常用作藥物制劑成分的物質(zhì)，根據(jù)常規(guī)的方法制備得到。例如口服制劑可通過使本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽與稀釋劑、并且若需要粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、芳香劑等混合，并根據(jù)常規(guī)的方法將混合物配制成粉劑、微粒劑、顆粒劑、片劑、包衣片劑、膠囊等制備得到的。這種物質(zhì)的實例包括例如動物和植物油如豆油、牛油和合成甘油酯；烴如液狀石蠟、角鯊烷和硬石蠟；油脂如辛基十二烷基十四烷酸酯(octyldodecyl myristate)和十四烷酸異丙酯；高級醇如鯨蠟硬脂醇和山萮醇；硅樹脂；硅油；表面活性劑如聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物如羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纖維素；低級醇如乙醇和異丙醇；多元醇如甘油、丙二醇、二丙二醇和山梨醇；糖如葡萄糖和蔗糖；無機粉末如無水硅酸、硅酸鎂鋁和硅酸鋁；以及純凈水。稀釋劑包括例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、晶體纖維素和二氧化硅。粘合劑包括例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍樹膠、明膠、紫膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇-氧化乙烯嵌段共聚物和葡甲胺。崩解劑包括例如淀粉、瓊脂、明膠粉末、微晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠和羧甲基纖維素鈣。潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅和氫化植物油。著色劑包括那些藥學上可接受的著色劑。芳香劑包括可可粉、薄荷腦、芳香粉薄荷油、冰片和肉桂粉末。片劑和顆粒劑可用糖涂覆，或若需要可涂覆其它合適的包衣?？赏ㄟ^將本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽與pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、等滲劑等，并且若需要與輔助增溶劑、穩(wěn)定劑等混合，根據(jù)常規(guī)的方法配置成用于給藥的溶液如糖漿劑或注射劑。制備外用制劑的方法并不受到局限，并且該制劑可通過常規(guī)的方法制備得到。特別地，典型的用于制備藥物制劑、類藥品、美容劑等的物質(zhì)可用作外用制劑的基質(zhì)。特別地，可用的基質(zhì)包括例如動物和植物油、礦物油、酯類合成油、蠟、高級醇、脂肪酸、硅油、表面活性劑、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土礦物和純凈水。此外，本發(fā)明的外用制劑若需要可含有pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、螯合劑、抗菌劑/抗真菌劑、著色劑、芳香物質(zhì)等。但這并不限制用于本發(fā)明外用制劑的基質(zhì)的種類。若需要，該制劑可含有分化誘導物(differentiation inducers)、血流促進劑、抗微生物劑、消炎藥、細胞激活劑、維生素、氨基酸、稀釋劑、角質(zhì)層分離劑等。如上所列的基質(zhì)的量在用于制備典型的外用制劑的濃度范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。
當本發(fā)明的化合物、或其鹽、或其水合物被給藥時，化合物的形式并不受到限制，并且化合物可通過常規(guī)的方法經(jīng)口或胃腸外給予。例如，化合物可以如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、糖漿劑、含片、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼膏、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、涂劑和洗劑的劑型給藥。本發(fā)明的藥物的劑量可基于癥狀的嚴重性、年齡、性別、體重、化合物的形式、鹽的種類、疾病的具體類型等合適地選擇。
該劑量根據(jù)患者的疾病、癥狀的嚴重性、年齡和性別、藥物敏感性等變化。本發(fā)明的藥物制劑以約0.03至約1000mg/成人/天，優(yōu)選以0.1-500mg/成人/天，更優(yōu)選以0.1-100mg/成人/天的劑量給藥一次或數(shù)次。注射劑可以約1至約3000μg/kg，優(yōu)選約3至約1000μg/kg的劑量給予。
可例如通過下面的實施例所描述的方法制備得到本發(fā)明的化合物。然而本發(fā)明的化合物在任何情況下都不應被解釋為局限于下面所描述的具體實例。
制備實施例14-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(a)5-甲基-4-氧代-4，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-1-羧酸叔丁基酯將含有1.0g的5-甲基-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮、16mg的4-二甲基氨基吡啶、1.6g的二碳酸二叔丁酯和5ml的四氫呋喃的混合物在室溫下攪拌過夜。然后，將含有300mg的二碳酸二叔丁酯的0.5-ml的四氫呋喃溶液加入到該溶液中，并將生成的混合物在室溫下攪拌3小時。將5ml的叔丁基甲基醚加入到反應混合物中，并將混合物用冰冷卻。過濾收集得到的晶體，得到1.63g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.72(s，9H)3.93(s，3H)8.38(s，1H)8.54(s，1H)(b)2-氯-5-甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮在氮氣下在0℃經(jīng)過一個小時，將8.4ml的六甲基二硅胺鋰(lithiumhexamethyldisilazide)(1.0M四氫呋喃溶液)滴加到300-ml的含1.68g的5-甲基-4-氧代-4，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-1-羧酸叔丁基酯和4.15g的六氯乙烷的四氫呋喃溶液中。將生成的混合物攪拌30分鐘。將2N氨水加入到溶液中，并將混合物攪拌3小時。然后，將反應溶液濃縮至50ml，并用20ml的叔丁基甲基醚洗。將溶液用濃鹽酸酸化。過濾收集生成的沉淀，并依次用10ml水和10ml的叔丁基甲基醚洗。因而，得到1.03g的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45(s，9H)3.72(s，3H)8.33(s，1H)(c)3-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮在氮氣下，將7.72g的2-氯-5-甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]-噠嗪-4-酮懸浮于400ml的四氫呋喃中，并將14.22g的三苯基膦和3.85g的2-丁炔-1-醇加入其中。將生成的混合物冷卻至0℃。滴加100-ml的含12.55g偶氮二甲酸二叔丁基酯的四氫呋喃溶液，并將反應混合物攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物。將50ml的二氯甲烷和50ml的三氟乙酸加入到殘余物中，并將混合物攪拌15小時。減壓濃縮反應混合物。將生成的殘余物溶于400ml乙酸乙酯中，并用200ml的5N氫氧化鈉水溶液洗。將水層用100ml乙酸乙酯萃取。將有機層合并到一起，經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將生成的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。由此，從己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫的部分中獲得8.78g標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.87(s，3H)5.32(q，J＝2.3Hz，2H)8.19(s，1H)(d)4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在氮氣下，將5ml的1-甲基-2-吡咯烷酮加入到含1.183g的3-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮、0.829g碳酸鉀和1.395g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的混合物中。將生成的混合物于130℃加熱6小時。冷卻反應混合物，并向其中加入50ml水。然后將混合物用100ml乙酸乙酯萃取。將有機層用50ml水并然后用50ml的飽和氯化鈉水溶液洗兩次。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將生成的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而，從己烷-乙酸乙酯(1∶4)洗脫的部分中得到1.916g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.38-3.42(m，4H)3.61-3.64(m，4H)3.85(s，3H)5.09(q，J＝2.3Hz，2H)8.13(s，1H)制備實施例24-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(a)7-(2-丁炔基)-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮將55.3ml的1-溴-2-丁炔和84.9g的無水碳酸鉀加入到100g的3-甲基黃嘌呤[CASNo.1076-22-8]和1000ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。將生成的混合物在室溫下攪拌18小時。將1000ml水加入到反應溶液中，并將混合物在室溫下攪拌1小時。將生成的白色沉淀過濾收集。用水并然后用叔丁基甲基醚洗白色固體。因而得到112g的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.82(t，J＝2.2Hz，3H)3.34(s，3H)5.06(q，J＝2.2Hz，2H)8.12(s，1H)11.16(br.s，1H)(b)7-(2-丁炔基)-8-氯-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮將112g的7-(2-丁炔基)-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮溶于2200ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并將75.3g的N-氯琥珀酰亞胺加入其中。將生成的混合物在室溫下攪拌5小時。將2200ml水加入到反應溶液中，并將混合物在室溫下攪拌1.5小時。過濾收集白色沉淀，并用水和用叔丁基甲基醚洗白色固體。因此得到117g的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78(t，J＝2.0Hz，3H)3.30(s，3H)5.06(q，J＝2.0Hz，2H)11.34(br.s，1H)(c)7-(2-丁炔基)-2，6，8-三氯-7H-嘌呤將2.52g的7-(2-丁炔基)-8-氯-3-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮和100ml的三氯氧磷的混合物于120℃下攪拌14小時。在反應混合物冷卻后，將4.15g的五氯化磷加入到溶液中。將生成的混合物于120℃攪拌24小時。在反應溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于四氫呋喃中。將該溶液倒入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，并將混合物用乙酸乙酯萃取。將生成的有機層用水、然后飽和鹽水洗，并然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)純化，得到2.40g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.82(t，J＝2.4Hz，3H)5.21(q，J＝2.4Hz，2H)(d)4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將2.4g的7-(2-丁炔基)-2，6，8-三氯-7H-嘌呤、1.46g碳酸氫鈉、2.43g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和45ml乙腈的混合物在室溫下攪拌2小時20分鐘。然后加入0.73g碳酸氫鈉和1.21g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，并將生成的混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯-水萃取，并將有機層用1N鹽酸洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并然后減壓濃縮。殘余物用乙醚研磨。過濾收集結(jié)晶，并用乙醚洗。因而得到3.0g白色固體的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42(s，9H)1.83(t，J＝2Hz，3H)3.48-3.55(m，4H)3.57-3.63(m，4H)4.89(q，J＝2Hz，2H)[實施例]實施例1[7-(2-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸乙酯三氟乙酸酯(trifluoroacetate)(a)[7-芐基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯將8.66g的7-芐基黃嘌呤溶于300ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并將1.57g氫化鈉和7.7ml氯甲基新戊酸酯加入其中。將生成的混合物在室溫攪拌過夜。將反應溶液用乙酸乙酯稀釋，并用水和1N鹽酸洗。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾。減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而由己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫的部分中得到2.66g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(s，9H)5.45(s，2H)6.06(s，2H)7.34-7.39(m，5H)7.58(s，1H)8.18(s，1H)。
(b)[7-芐基-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯將2.66g的[7-芐基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯溶于30ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并將1.6g碳酸鉀和1ml碘甲烷加入其中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水和1N鹽酸洗。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物用甲苯研磨。由此獲得2.16g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(s，9H)3.41(s，3H)5.49(s，2H)6.11(s，2H)7.26-7.39(m，5H)7.57(s，1H)。
(c)[1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯將2.349g的[7-芐基-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯溶于100ml乙酸中，并將1g的10％鈀碳加入其中?；旌衔镌跉錃庀略谑覝叵聰嚢柽^夜。過濾反應混合物并濃縮，得到1.871g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(s，9H)3.48(s，3H)6.17(s，2H)7.83(s，1H)。
(d)[7-(2-氯笨基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯將1.60g的[1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯、1.83g的2-氯苯基硼酸和1.5g醋酸銅(II)懸浮于30ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并將3ml吡啶加入其中。將混合物在室溫下攪拌3天。將反應混合物通過用硅膠填充的短柱過濾，并將濾液用乙酸乙酯稀釋。有機層用1N鹽酸、水和飽和鹽水洗，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾。濃縮濾液。將殘余物懸浮于醚中，并過濾懸浮液。濾液經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脫的部分中得到724mg的標題化合物。
(e)4-[7-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將724mg的[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯懸浮于15ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并將760mg的N-氯琥珀酰亞胺加入其中。反應溶液攪拌過夜，并然后用乙酸乙酯稀釋。將溶液用水和1N鹽酸洗，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾。濃縮濾液。由此得到764mg的[8-氯-7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯。此化合物與4g的哌嗪-1-羧酸叔丁基酯混合。將混合物于150℃加熱，并攪拌3小時。將乙酸乙酯和水加入到反應混合物中，并分離混合物。有機層用1N鹽酸洗，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾。濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脫的部分中得到724mg的標題化合物。
(f)4-[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將4-[7-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于10ml甲醇和20ml四氫呋喃的混合物中，并將200mg氫化鈉加入其中。將生成的混合物在室溫攪拌過夜。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾。濃縮濾液。將殘余物懸浮于醚中，并過濾混合物。因而得到450mg的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，9H)3.04(s，3H)3.06-3.12(m，4H)3.17-3.22(m，4H)7.48(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)7.53(dt，J＝2.0，7.6Hz，1H)7.63(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)7.65(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)。
(g)4-[2-氯-7-(2-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(g-1)，和4-[2，6-二氯-7-(2-氯苯基)-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(g-2)將78mg的4-[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于3ml三氯氧磷中，并將混合物在120℃攪拌過夜。濃縮反應溶液，并將殘余物溶于1ml四氫呋喃中。將此溶液傾倒到包括50mg二碳酸二叔丁酯、1ml四氫呋喃和0.5ml的含100mg碳酸氫鈉水溶液的懸浮液中。將生成的混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水洗。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾。濃縮濾液，并將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脫的部分中得到16mg的4-[2，6-二氯-7-(2-氯苯基)-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，以及從己烷-乙酸乙酯(1∶9)洗脫的部分中得到10mg的4-[2-氯-7-(2-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
(h)[7-(2-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸乙酯三氟乙酸酯將10mg的4-[2-氯-7-(2-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和10mg羥乙酸乙酯溶于0.2ml的N-甲基吡咯烷酮中，并將10mg氫化鈉加入其中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。將反應溶液溶于乙酸乙酯中，并將混合物用1N鹽酸洗。因而得到24mg的4-[7-(2-氯苯基)-2-乙氧基羰基甲氧基-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。將8mg的此化合物溶于三氟乙酸中，并濃縮混合物。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到2.11mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)447(MH+-CF3COOH)
實施例2[7-(2-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸三氟乙酸酯將16mg的4-[7-(2-氯苯基)-2-乙氧基羰基甲氧基-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯與0.4ml甲醇和0.1ml的5N氫氧化鈉水溶液混合，并將混合物室溫下靜置2小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中。將酸化的溶液用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮混合物，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到2.45mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)419(MH+-CF3COOH)實施例37-(2-氯苯基)-2-環(huán)丁氧基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮(a)[7-芐基-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯將9.54g的7-芐基黃嘌呤溶于250ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并將17g的碳酸鉀和14.2ml的氯甲基新戊酸酯加入其中。將混合物于50℃攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水和1N鹽酸洗。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脫的部分中得到12.8g的標題化合物。
(b)[3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯通過實施例(1c)中所用的相同方法，處理[7-芐基-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯，得到標題化合物。
(c)[7-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯通過實施例(1d)中所用的相同方法，處理[3-(2-2-二甲基丙酰氧基甲基)-2-6-二氧代-2，3，6，7-四氫嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯，得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(s，9H)1.22(s，9H)5.99(s，2H)6.19(s，2H)7.42-7.52(m，3H)7.58-7.61(m，1H)7.73(s，1H)(d)4-[7-(2-氯苯基)-1，3-雙-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯通過實施例(1e)中所用的相同方法，處理[7-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯，得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(s，9H)1.23(s，9H)1.44(s，9H)3.20-3.35(m，4H)3.32-3.37(m，4H)5.92(s，2H)6.09(s，2H)7.41-7.49(m，2H)7.52-7.57(m，2H)(e)4-[7-(2-氯苯基)-1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將2.227g的4-[7-(2-氯苯基)-1，3-雙-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于10ml四氫呋喃和20ml甲醇的混合物中，并將0.518ml的1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯加入其中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將1N鹽酸加入到混合物中，并過濾收集沉淀的固體。干燥固體，得到1.025g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(s，9H)1.44(s，9H)3.22-3.24(m，4H)3.33-3.35(m，4H)5.90(s，2H)7.43-7.47(m，2H)7.51-7.57(m，2H)8.71(br，1H)(f)7-(2-氯苯基)-2-環(huán)丁氧基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮將8mg的4-[7-(2-氯苯基)-1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.3ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并將0.05ml溴代環(huán)丁烷和20mg碳酸鉀加入其中。將混合物于50℃攪拌過夜。將乙酸乙酯加入到反應混合物中，并將混合物用水洗。濃縮有機層。將殘余物溶于甲醇中，并將5mg氫化鈉加入到溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時。用1N鹽酸中和反應混合物，并用乙酸乙酯萃取。濃縮溶劑，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮混合物，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到1.89mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)375(MH+-CF3COOH)實施例42-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯基乙酸甲酯三氟乙酸酯(a)[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯將1.871g的[1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯溶于30ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并將1.5g碳酸鉀和0.7ml的2-丁炔基溴化物加入其中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水和1N鹽酸洗。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脫的部分中得到2.12g的標題化合物。
(b) 7-(2-丁炔基)-1-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮通過實施例(1f)中所用的相同方法，處理[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯，得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.91(t，J＝2.4Hz，3H)3.39(s，3H)5.10(s，2H)7.93(s，1H)10.62(s，1H)。
(c)4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯通過實施例(1e)中所用的相同方法，處理7-(2-丁炔基)-1-甲基-3，7-二氫嘌呤-2，6-二酮，得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.37(s，3H)3.37-3.39(m，4H)3.58-3.60(m，4H)4.87(s，2H)9.68(s，1H)。
(d)2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯基乙酸甲酯三氟乙酸酯將8mg的4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和10mg的2-溴苯基乙酸甲酯溶于0.2ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并將10mg的碳酸鉀加入其中。將混合物于50℃攪拌過夜。將乙酸乙酯加入到反應溶液中，并將混合物用水和1N鹽酸洗。濃縮有機層。
將殘余物溶于三氟乙酸中，并濃縮混合物。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到1.07mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)451(MH+-CF3COOH)實施例57-(2-丁炔基)-2-環(huán)己氧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例(4d)中使用碘代環(huán)己烷代替2-溴苯基乙酸甲酯，通過實施例4中所用的相同方法制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)385(MH+-CF3COOH)實施例67-(2-丁炔基)-2-(2-丁氧基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例(4d)中使用2-溴丁烷代替2-溴苯基乙酸甲酯，通過實施例4中所用的相同方法制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)3 59(MH+-CF3COOH)實施例77-(2-丁炔基)-2-環(huán)戊氧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例(4d)中使用溴代環(huán)戊烷代替2-溴苯基乙酸甲酯，通過實施例4中所用的相同方法制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)371(MH+-CF3COOH)實施例82-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]丁酸乙酯三氟乙酸酯在實施例(4d)中使用2-溴丁酸乙酯代替2-溴苯基乙酸甲酯，通過實施例4中所用的相同方法制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)417(MH+-CF3COOH)
實施例92-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]丙酸乙酯在實施例(4d)中使用2-溴丙酸乙酯代替2-溴苯基乙酸甲酯，通過實施例4中所用的相同方法制備得到標題化合物的三氟乙酸酯。該化合物通過使用NH-硅膠(其表面用氨基基團修飾的硅膠Fuji Silysia Chemical Ltd.NH-DM2035)色譜法進行純化。因而從乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗脫的部分中得到標題化合物。
MS m/e(ESI)404(MH+)實施例102-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]丙酸三氟乙酸酯將8mg的4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和10mg的2-溴丙酸乙酯溶于0.2ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并將10mg碳酸鉀加入其中。將混合物于50℃攪拌過夜。將乙酸乙酯加入到反應溶液中，并將混合物用水和1N鹽酸洗。濃縮有機層，得到4-[7-(2-丁炔基)-2-(1-羧基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。將此化合物溶于0.4ml乙醇中，并將0.1ml的5N氫氧化鈉水溶液加入其中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。將1N-鹽酸加入到溶液中，并將混合物用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮混合物，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到3.37mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)375(MH+-CF3COOH)實施例117-(2-丁炔基)-2-甲氧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(a-1)，和4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(a-2)將5.127g的4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于75ml三氯氧磷中，并然后將混合物于120℃攪拌過夜。濃縮反應溶液，并將殘余物溶于50ml四氫呋喃中。將此溶液傾入到含有7g二碳酸二叔丁酯、50ml四氫呋喃、100g碳酸氫鈉和200ml水的懸浮液中，并將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并將混合物用水洗。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾。濃縮濾液，并將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。由此從己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫的部分中得到1.348g的4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.87(t，J＝2.4Hz，3H)3.64(m，8H)4.81(q，J＝2.4Hz，2H)]，以及從己烷-乙酸乙酯(1∶9)洗脫的部分中得到1.238g的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.42-3.44(m，4H)3.59-3.62(m，4H)3.73(s，3H)4.93(q，J＝2.4Hz，2H)]。
(b)7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml甲醇中，并將10mg氫化鈉加入其中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并將混合物用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮混合物，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到1.72mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)317(MH+-CF3COOH)實施例127-(2-丁炔基)-2-乙氧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮在實施例(11b)中使用乙醇代替甲醇，通過實施例11中所用的相同方法制備得到標題化合物的三氟乙酸酯。該化合物通過使用NH-硅膠的色譜法進行純化。因而從乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗脫的部分中得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(t，J＝7.2Hz，3H)1.82(t，J＝2.4Hz，3H)3.02-3.06(m，4H)3.40-3.42(m，4H)3.46(s，3H)4.51(q，J＝7.2Hz，2H)4.90(q，J＝2.4Hz，2H)。
MS m/e(ESI)331(MH+)實施例13[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸乙酯實施例14[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸通過實施例11中所用的相同方法，使用2-羥基乙酸乙酯代替乙醇處理4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制備得到[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸乙酯三氟乙酸酯和[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸三氟乙酸酯[MS m/e(ESI)361(MH+-CF3COOH)]。將[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸乙酯三氟乙酸酯通過使用NH-硅膠的色譜法進行純化。因而從乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗脫的部分中得到[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸乙酯[1H-NMR(CDCl3)δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.02-3.06(m，4H)3.38-3.41(m，4H)3.55(s，3H)4.22(q，J＝7.2Hz，2H)4.90(q，J＝2.4Hz，2H)5.03(s，2H)；MS m/e(ESI)389(MH+)]。
實施例157-(2-丁炔基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例13中使用2-甲氧基乙醇代替2-羥基乙酸乙酯，通過實施例13中所用的相同方法制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)361(MH+-CF3COOH)實施例16
1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氧-1H-嘌呤-2-基氧基]環(huán)丙烷羧酸乙酯在實施例13中使用1-羥基環(huán)丙烷羧酸乙酯代替2-羥基乙酸乙酯，通過實施例13中所用的相同方法制備得到標題化合物的三氟乙酸酯。該化合物通過使用NH-硅膠的色譜法進行純化。因而從乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗脫的部分中得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(t，J＝7.2Hz，3H)1.39-1.42(m，2H)1.67-1.71(m，2H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.02-3.05(m，4H)3.37-3.40(m，4H)3.49(s，3H)4.14(q，J＝7.2Hz，2H)4.90(q，J＝2.4Hz，2H)MS m/e(ESI)415(MH+)實施例171-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]環(huán)丙烷羧酸三氟乙酸酯將20mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和20mg的1-羥基環(huán)丙烷羧酸乙酯溶于0.2ml的N-甲基吡咯烷酮中，并將10mg氫化鈉加入其中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并將混合物用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層，得到63mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-(1-乙氧基羰基環(huán)丙氧基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。將此化合物溶于含0.4ml乙醇和0.1ml 5N氫氧化鈉水溶液的溶液中，并將混合物于50℃攪拌過夜。將1N鹽酸溶液加入到反應溶液中，并將混合物用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層，得到22mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-(1-羧基環(huán)丙氧基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。將11mg的此化合物溶于三氟乙酸中，并濃縮混合物。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到1.64mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)387(MH+-CF3COOH)實施例181-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]環(huán)丙烷羧酰胺三氟乙酸酯將11mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-(1-羧基環(huán)丙氧基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于1ml四氫呋喃中，并將0.05ml三乙胺和0.05ml氯碳酸乙酯加入其中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘。將0.1ml的20％氨水加入到溶液中，并將混合物在室溫下攪拌15分鐘。將水加入到反應溶液中，并將混合物用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮混合物，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到1.18mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)386(MH+-CF3COOH)實施例197-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(2-氧代四氫呋喃-3-基氧基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例13中使用3-羥基二氫呋喃-2-酮代替2-羥基乙酸乙酯，通過實施例13中所用的相同方法制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)387(MH+-CF3COOH)實施例207-(2-丁炔基)-1-甲基-2-苯氧基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例13中使用苯酚代替2-羥基乙酸乙酯，通過實施例13中所用的相同方法制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)379(MH+-CF3COOH)實施例21[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]乙酸乙酯三氟乙酸酯在實施例13中使用2-(叔丁氧基羰基)乙酸乙酯代替2-羥基乙酸乙酯，通過實施例13中所用的相同方法制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)373(MH+-CF3COOH)
實施例227-(2-丁炔基)-1，2-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2mg四(三苯基膦)鈀溶于0.2ml二噁烷中，并將0.2ml甲基氯化鋅(1.5M四氫呋喃溶液)加入其中。將混合物于50℃攪拌0.5小時。濃縮反應溶液，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮混合物，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到4.56mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)301(MH+-CF3COOH)實施例237-(2-丁炔基)-1-甲基-2-丁基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2mg四(三苯基膦)鈀溶于0.2ml二噁烷中，并將0.3ml含0.5ml丁基氯化鎂(2.0M乙醚溶液)和2ml氯化鋅(0.5M四氫呋喃溶液)的混合溶液加入其中。將生成的混合物于50℃攪拌5小時。濃縮反應溶液，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮混合物，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到3.38mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)343(MH+-CF3COOH)實施例247-(2-丁炔基)-1-甲基-2-芐基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯使用含0.5ml芐基氯化鎂(2.0M乙醚溶液)和2ml氯化鋅(0.5M四氫呋喃溶液)的混合溶液，通過實施例23中所用的相同方法制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)3 77(MH+-CF3COOH)實施例257-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯使用含0.5ml苯乙基氯化鎂(2.0M乙醚溶液)和2ml氯化鋅(0.5M四氫呋喃溶液)的混合溶液，通過實施例23中所用的相同方法制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)391(MH+-CF3COOH)實施例267-(2-丁炔基)-1-甲基-2-苯基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將10mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2mg四(三苯基膦)鈀和20mg苯基三丁基錫溶于0.2ml二噁烷中，并將混合物于80℃攪拌5小時。濃縮反應溶液，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮混合物，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到4.62mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)3 63(MH+-CF3COOH)實施例277-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮 三氟乙酸酯將8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的20％氨水溶液中，并將混合物于80℃攪拌5小時。濃縮反應溶液，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮混合物，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到3.82mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)302(MH+-CF3COOH)實施例287-(2-丁炔基)-1-甲基-2-甲基氨基-(8-哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的40％甲胺水溶液中，并將混合物于80℃攪拌5小時。濃縮反應溶液，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮混合物，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到6.95mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)316(MH+-CF3COOH)
實施例297-(2-丁炔基)-1-甲基-2-二甲基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的40％二甲胺的水溶液中，并將混合物于80℃攪拌5小時。濃縮反應溶液，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮混合物，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到6.95mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.82(t，J＝2.4Hz，3H)2.83(s，6H)3.02-3.05(m，4H)3.39-3.42(m，4H)3.56(s，3H)4.90(d，J＝2.4Hz，2H)MS m/e(ESI)330(MH+-CF3COOH)實施例30[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氨基]乙酸乙酯三氟乙酸酯將10mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并將15mg甘氨酸乙酯鹽酸鹽和50μl三乙胺加入其中。將混合物于80℃攪拌12小時。然后通過通入氮氣來濃縮反應溶液。將殘余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通過通入氮氣來濃縮該溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到7.60mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)388(MH+-CF3COOH)實施例31[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氨基]乙酸三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并將15mg甘氨酸叔丁基酯鹽酸鹽和50μl三乙胺加入其中。在將混合物于80℃攪拌12小時后，通過通入氮氣來濃縮反應溶液。將生成的殘余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通過通入氮氣來濃縮該溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到2.36mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)360(MH+-CF3COOH)實施例32[N-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]甲基氨基]乙酸乙酯三氟乙酸酯在實施例30中使用N-甲基甘氨酸乙酯鹽酸鹽代替甘氨酸乙酯鹽酸鹽，通過實施例30中所用的相同方法制備得到2.06mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)402(MH+-CF3COOH)實施例33(S)-1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]吡咯烷-2-羧酸甲酯三氟乙酸酯在實施例30中使用L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽代替甘氨酸乙酯鹽酸鹽，通過實施例30中所用的相同方法制備得到1.35mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)414(MH+-CF3COOH)實施例34[N-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]甲基氨基]乙酸三氟乙酸酯在實施例30中使用N-甲基甘氨酸叔丁基酯鹽酸鹽代替甘氨酸乙酯鹽酸鹽，通過實施例30中所用的相同方法制備得到3.16mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)374(MH+-CF3COOH)實施例35(R)-1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]吡咯烷-2-羧酸甲酯三氟乙酸酯在實施例30中使用D-脯氨酸甲酯鹽酸鹽代替甘氨酸乙酯鹽酸鹽，通過實施例30中所用的相同方法制備得到0.74mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)414(MH+-CF3COOH)
實施例362-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氨基]丙酸甲酯三氟乙酸酯在實施例30中使用DL-丙氨酸甲酯鹽酸鹽代替甘氨酸乙酯鹽酸鹽，通過實施例30中所用的相同方法制備得到1.20mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)388(MH+-CF3COOH)實施例372-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氨基]-2-甲基丙酸甲酯三氟乙酸酯在實施例30中使用2-氨基異丁酸甲酯鹽酸鹽代替甘氨酸乙酯鹽酸鹽，通過實施例30中所用的相同方法制備得到1.18mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)402(MH+-CF3COOH)實施例38(S)-2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氨基]丙酸乙酯三氟乙酸酯在實施例30中使用L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽代替甘氨酸乙酯鹽酸鹽，通過實施例30中所用的相同方法制備得到2.38mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)402(MH+-CF3COOH)實施例39(S)-2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氨基]丙酸三氟乙酸酯在實施例30中使用L-丙氨酸叔丁基酯鹽酸鹽代替甘氨酸乙酯鹽酸鹽，通過實施例30中所用的相同方法制備得到0.76mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)374(MH+-CF3COOH)實施例403-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氨基]丙酸乙酯三氟乙酸酯在實施例30中使用β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽代替甘氨酸乙酯鹽酸鹽，通過實施例30中所用的相同方法制備得到0.85mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)402(MH+-CF3COOH)實施例417-(2-丁炔基)-2-(2-乙氧基乙基氨基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫-嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將10mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并將20μl的2-乙氧基乙胺加入其中。在將混合物于80℃攪拌12小時后，通過通入氮氣濃縮反應溶液。將生成的殘余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通過通入氮氣濃縮混合物。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到6.95mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)374(MH+-CF3COOH)實施例427-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例41中使用嗎啉代替2-乙氧基乙胺，通過實施例41中所用的相同方法制備得到7.31mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)372(MH+-CF3COOH)實施例432-芐基氨基-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例41中使用芐胺代替2-乙氧基乙胺，通過實施例41中所用的相同方法制備得到8.40mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)392(MH+-CF3COOH)實施例441-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯三氟乙酸酯在實施例41中使用六氫異煙酸乙酯(ethyl isonipecotate)代替2-乙氧基乙胺，通過實施例41中所用的相同方法制備得到7.43mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)442(MH+-CF3COOH)實施例452-(N-芐基甲基氨基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例41中使用N-甲基芐胺代替2-乙氧基乙胺，通過實施例41中所用的相同方法制備得到2.38mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)406(MH+-CF3COOH)實施例467-(2-丁炔基)-2-(4-氯芐基氨基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例41中使用4-氯芐胺代替2-乙氧基乙胺，通過實施例41中所用的相同方法制備得到2.84mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)426(MH+-CF3COOH)實施例477-(2-丁炔基)-2-(4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯使用4-甲氧基芐胺，通過實施例41中所用的相同方法制備得到3.77mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)422(MH+-CF3COOH)實施例487-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(2-苯基乙基氨基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例41中使用苯乙胺代替2-乙氧基乙胺，通過實施例41中所用的相同方法制備得到2.70mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)406(MH+-CF3COOH)實施例497-(2-丁炔基)-1-甲基-2-[N-(2-苯基乙基)甲基氨基]-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例41中使用N-甲基苯乙胺代替2-乙氧基乙胺，通過實施例41中所用的相同方法制備得到2.17mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)420(MH+-CF3COOH)實施例501-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]哌啶-3-羧酸乙酯三氟乙酸酯在實施例41中使用六氫煙酸乙酯(ethyl nipecotate)代替2-乙氧基乙胺，通過實施例41中所用的相同方法制備得到2.93mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)442(MH+-CF3COOH)實施例517-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-2-基甲基氨基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例41中使用2-氨基甲基吡啶代替2-乙氧基乙胺，通過實施例41中所用的相同方法制備得到1.62mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)393(MH+-CF3COOH)實施例521-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]哌啶-2-羧酸乙酯三氟乙酸酯在實施例41中使用六氫吡啶羧酸乙酯代替2-乙氧基乙胺，通過實施例41中所用的相同方法制備得到0.97mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)442(MH+-CF3COOH)實施例53
(S)-1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸酯在實施例41中使用L-脯氨酸叔丁基酯代替2-乙氧基乙胺，通過實施例41中所用的相同方法制備得到4.07mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)400(MH+-CF3COOH)實施例547-(2-丁炔基)-2-二乙基氨基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例41中使用二乙胺代替2-乙氧基乙胺，通過實施例41中所用的相同方法制備得到2.24mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)358(MH+-CF3COOH)實施例557-(2-丁炔基)-2-(N-乙基甲基氨基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例41中使用N-乙基甲胺代替2-乙氧基乙胺，通過實施例41中所用的相同方法制備得到3.27mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)344(MH+-CF3COOH)實施例56(R)-1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]哌啶-3-羧酸乙酯三氟乙酸酯在實施例41中使用(R)-六氫煙酸乙酯代替2-乙氧基乙胺，通過實施例41中所用的相同方法制備得到0.87mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)442(MH+-CF3COOH)實施例57(S)-1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]哌啶-3-羧酸乙酯三氟乙酸酯在實施例41中使用(L)-六氫煙酸乙酯代替2-乙氧基乙胺，通過實施例41中所用的相同方法制備得到2.94mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)442(MH+-CF3COOH)實施例58[N-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]甲基氨基]乙腈三氟乙酸酯在實施例41中使用甲基氨基乙腈代替2-乙氧基乙胺，通過實施例41中所用的相同方法制備得到1.00mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)355(MH+-CF3COOH)實施例597-(2-丁炔基)-2-異丙基氨基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并將50μl的異丙胺加入其中?；旌衔镉?0℃攪拌5小時，并然后通過通入氮氣濃縮。將殘余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通過通入氮氣濃縮混合物。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到2.28mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)344(MH+-CF3COOH)實施例607-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并將50μl的2-氨基吡啶加入其中?；旌衔镉?10℃攪拌12小時，并然后通過通入氮氣來濃縮反應溶液。將殘余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通過通入氮氣濃縮混合物。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.10mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)379(MH+-CF3COOH)
實施例617-(2-丁炔基)-1-甲基-2-苯基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并將100μl苯胺加入其中。將混合物于110℃攪拌12小時，并然后通過通入氮氣濃縮。將殘余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通過通入氮氣濃縮混合物。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到3.23mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)378(MH+-CF3COOH)實施例621-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]哌啶-3-羧酸三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并將20μl六氫煙酸乙酯加入其中。將混合物于80℃攪拌12小時，并然后通過通入氮氣濃縮。將殘余物溶于含0.20ml乙醇和0.20ml的5N氫氧化鈉水溶液的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，并然后通過通入氮氣濃縮。將殘余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通過通入氮氣濃縮混合物。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到1.92mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)414(MH+-CF3COOH)實施例63(R)-1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并將15mg的D-脯氨酸甲酯鹽酸鹽和50μl三乙胺加入其中。在生成的混合物于80℃攪拌12小時后，通過通入氮氣來濃縮反應溶液。將殘余物溶于含0.20ml乙醇和0.20ml的5N氫氧化鈉水溶液的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，并然后通過通入氮氣濃縮。將殘余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通過通入氮氣濃縮混合物。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到3.42mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)400(MH+-CF3COOH)實施例642-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氨基]丙酸三氟乙酸酯在實施例63中使用DL-丙氨酸甲酯鹽酸鹽代替D-脯氨酸甲酯鹽酸鹽，通過實施例63中所用的相同方法制備得到1.12mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)374(MH+-CF3COOH)實施例657-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-2-基-甲氧基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并將25μl吡啶-2-基甲醇和5mg氫化鈉加入其中。混合物在室溫下攪拌5小時，并然后通過通入氮氣濃縮。將殘余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通過通入氮氣濃縮混合物。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.58mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)394(MH+-CF3COOH)實施例667-(2-丁炔基)-2-異丙氧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并將0.10ml異丙醇和5mg氫化鈉加入其中。在混合物于室溫下攪拌5小時后，將飽和氯化銨水溶液加入到反應溶液中。將生成的混合物用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層。將殘余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通過通入氮氣濃縮混合物。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到2.68mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)345(MH+-CF3COOH)實施例677-(2-丁炔基)-2-(2-丁炔氧基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例66中使用2-丁炔-1-醇代替異丙醇，通過實施例66中所用的相同方法制備得到3.40mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)355(MH+-CF3COOH)實施例68[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基(sulfanyl)]乙酸甲酯三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并將20μl巰基乙酸甲酯和6mg碳酸鉀加入其中。將混合物在室溫下攪拌5小時。將飽和氯化銨水溶液加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于0.40ml三氟乙酸中。通過通入氮氣來濃縮該溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到4.83mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)391(MH+-CF3COOH)實施例692-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]丙酸乙酯三氟乙酸酯在實施例68中使用2-巰基丙酸乙酯代替巰基乙酸甲酯，通過實施例68中所用的相同方法制備得到4.30mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)419(MH+-CF3COOH)
實施例703-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]丙酸乙酯三氟乙酸酯在實施例68中使用3-巰基丙酸乙酯代替巰基乙酸甲酯，通過實施例68中所用的相同方法制備得到3.75mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)419(MH+-CF3COOH)實施例717-(2-丁炔基)-2-乙基硫烷基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例68中使用乙硫醇代替巰基乙酸甲酯，通過實施例68中所用的相同方法制備得到4.70mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)347(MH+-CF3COOH)實施例727-(2-丁炔基)-2-(2-羥基乙基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例68中使用2-巰基乙醇代替巰基乙酸甲酯，通過實施例68中所用的相同方法制備得到3.57mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)363(MH+-CF3COOH)實施例737-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-2-基硫烷基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例68中使用2-巰基吡啶代替巰基乙酸甲酯，通過實施例68中所用的相同方法制備得到4.66mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)396(MH+-CF3COOH)實施例747-(2-丁炔基)-1-甲基-2-甲基硫烷基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例68中使用甲基硫醇(30％；甲醇溶液)代替巰基乙酸甲酯，通過實施例68中所用的相同方法制備得到4.08mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)333(MH+-CF3COOH)實施例757-(2-丁炔基)-2-環(huán)己基硫烷基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例68中使用環(huán)己硫醇代替巰基乙酸甲酯，通過實施例68中所用的相同方法制備得到4.13mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)401(MH+-CF3COOH)實施例767-(2-丁炔基)-2-異丙基硫烷基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并將15mg的丙烷-2-硫醇的鈉鹽加入其中。將混合物在室溫下攪拌5小時。將飽和氯化銨溶液加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于0.40ml三氟乙酸中。通過通入氮氣來濃縮該溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到4.56mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)361(MH+-CF3COOH)實施例772-叔丁基硫烷基-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯在實施例76中使用2-甲基-2-丙硫醇的鈉鹽代替丙烷-2-硫醇的鈉鹽，通過實施例76中所用的相同方法制備得到2.58mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)375(MH+-CF3COOH)實施例78
7-(2-丁炔基)-2-巰基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯實施例79[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]乙酸三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的N-甲基吡咯烷酮中，并將20μl巰基乙酸甲酯和6mg碳酸鉀加入其中。在混合物于室溫攪拌5小時后，將飽和氯化銨水溶液加入到反應溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層。將生成的殘余物溶于含0.20ml乙醇和0.20ml的5N氫氧化鈉水溶液的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜，并然后通過通入氮氣濃縮。將殘余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通過通入氮氣來濃縮該溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.96mg的7-(2-丁炔基)-2-巰基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯[MS m/e(ESI)319(MH+-CF3COOH)]和0.61mg的[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]乙酸三氟乙酸酯[MS m/e(ESI)377(MH+-CF3COOH)]。
實施例807-(2-丁炔基)-2-乙基亞磺?；?1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并將20μl乙硫醇和6mg碳酸鉀加入其中。將混合物在室溫下攪拌5小時。將飽和氯化銨溶液加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層。將殘余物溶于0.30ml二氯甲烷中，并將混合物冷卻至-78℃。將5mg的間氯過苯甲酸加入到溶液中，并將混合物于-78℃攪拌15分鐘。將飽和的亞硫酸鈉水溶液加入到反應溶液中，并將混合物用二氯甲烷萃取。濃縮有機層。將殘余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通過通入氮氣來濃縮該溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到3.21mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)363(MH+-CF3COOH)實施例817-(2-丁炔基)-2-乙磺酰基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并將20μl乙硫醇和6mg碳酸鉀加入其中。混合物在室溫下攪拌5小時。將飽和氯化銨溶液加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層。將殘余物溶于0.3ml二氯甲烷中，并將溶液冷卻至-78℃。將10mg間氯過苯甲酸加入到溶液中。將混合物于-78℃下攪拌15分鐘，并然后于0℃下攪拌15分鐘。將飽和的亞硫酸鈉水溶液加入到反應溶液中，并將混合物用二氯甲烷萃取。濃縮有機層。將殘余物溶于三氟乙酸中，并濃縮該溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到1.19mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)379(MH+-CF3COOH)實施例827-(2-丁炔基)-2-氰基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的N-甲基吡咯烷酮中，并將10mg氰化鈉加入其中。將混合物于50℃攪拌1小時。將水加入到反應混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，得到14mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。將5mg的此化合物溶于三氟乙酸中，并濃縮該溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到4.12mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)312(MH+-CF3COOH)實施例837-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-甲酰胺(a)7-(2-丁炔基)-2-氨基甲?；?1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將176mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于2ml的N-甲基吡咯烷酮中，并將100mg氰化鈉加入其中。將混合物于50℃攪拌0.5小時。將水加入到反應混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，得到170mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。將98mg此化合物溶于3ml四氫呋喃和2ml甲醇的混合物中，并將0.5ml的20％氨水水溶液和0.5ml的30％過氧化氫水溶液加入其中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將乙酸乙酯加入到反應溶液中，并將混合物用水洗。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾。減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-甲醇洗脫的部分中制備得到77mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝1.2Hz，3H)3.42-3.49(m，4H)3.58-3.65(m，4H)3.95(s，3H)5.01(d，J＝2.4Hz，2H)5.54(br，1H)7.61(br，1H)(b)7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-甲酰胺將77mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氨基甲酰基-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于1ml三氟乙酸中，并濃縮該溶液。殘余物經(jīng)使用NH-硅膠的色譜法純化。因而從乙酸乙酯-甲醇(5∶1)洗脫的部分中制備得到49mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.05-3.07(m，4H)3.45-3.48(m，4H)3.94(s，3H)4.98(s，2H)5.57(br，1H)7.65(br，1H)實施例847-(2-丁炔基)-2-羧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯實施例857-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將12.5mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氨基甲酰基-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.3ml四氫呋喃和0.2ml甲醇中，并將0.05ml的2N氫氧化鈉加入其中。混合物于50℃攪拌2小時。濃縮反應溶液，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮混合物。將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.44mg的7-(2-丁炔基)-2-羧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯[MS m/e(ESI)331(MH+-CF3COOH)]和6.4mg的7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯[1H-NMR(CDCl3)δ1.81(t，J＝2.4Hz，3H)3.54(br，4H)3.63(s，3H)3.83(br，4H)5.02(s，2H)8.20(s，1H)；MS m/e(ESI)287(MH+-CF3COOH)]。
實施例867-(2-丁炔基)-2-甲氧基-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮鹽酸鹽(a)[7-芐基-2，6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯將含500mg的[7-芐基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯、0.38ml的2-溴乙基苯、390mg無水碳酸鉀和5ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在油浴中于50℃攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯和水萃取，并將有機層用水、并然后用飽和鹽水洗。有機液體經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并然后減壓濃縮。將殘余物用乙酸乙酯-己烷結(jié)晶，得到540mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(s，9H)2.92-2.98(m，2H)4.19-4.25(m，2H)5.48(s，2H)6.11(s，2H)7.17-7.40(m，10H)7.54(s，1H)(b)[7-(2-丁炔基)-8-氯-2，6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯將含540mg的[7-芐基-2，6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯、50mg的10％鈀碳和8ml乙酸的混合物在氫氣下在室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，并然后減壓濃縮，得到410mg殘余物。
將全部殘余物與0.15ml的1-溴-2-丁炔、300mg無水碳酸鉀、和5ml的N，N-二甲基甲酰胺混合?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。反應溶液用乙酸乙酯和水萃取。有機層用水并然后用飽和鹽水洗。有機液體經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到470mg殘余物。
將全部殘余物與180mg的N-氯琥珀酰亞胺和5ml的N，N-二甲基甲酰胺混合?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。在將0.5ml的1M硫代硫酸鈉水溶液加入到反應溶液中后，用乙酸乙酯和水萃取混合物。將有機層用水、并然后用飽和鹽水洗。有機液體經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并然后減壓濃縮。通過使用乙酸乙酯-己烷結(jié)晶制備得到380mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(s，9H)1.83(t，J＝2Hz，3H)2.92-2.98(m，2H)4.19-4.25(m，2H)5.11(q，J＝2Hz，2H)6.05(s，2H)7.1 8-7.32(m，5H)(c)4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將含380mg的[7-(2-丁炔基)-8-氯-2，6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1，2，6，7-四氫嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯、460mg的哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和0.5ml的N-甲基吡咯烷酮的混合物在油浴中于150℃攪拌15分鐘。反應混合物用乙酸乙酯和水萃取，并將有機層用水、并然后用飽和鹽水洗。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并然后減壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯/己烷(1/1)中。通過少量硅膠過濾溶液，并然后用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗。將濾液與洗滌液混合。減壓濃縮混合溶液，得到570mg的殘余物。
將全部殘余物與5ml四氫呋喃和2.5ml甲醇混合。將33mg氫化鈉加入到混合物中，并將生成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。將1ml的1N鹽酸加入到反應溶液中，并然后用乙酸乙酯和水萃取混合物，然后用水、并然后用飽和鹽水洗。有機液體經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到350mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.85(t，J＝2Hz，3H)2.91-2.98(m，2H)3.37(br.s，4H)3.56-3.62(m，4H)4.15-4.22(m，2H)4.87(q，J＝2Hz，2H)7.18-7.35(m，5H)(d)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯加熱含290mg的4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4ml三氯氧磷的混合物并在油浴中于120℃攪拌8小時。減壓濃縮反應溶液，并將殘余物溶于5ml四氫呋喃中。
將此溶液滴加到含250mg二碳酸二叔丁酯、10ml飽和碳酸氫鈉水溶液和10ml四氫呋喃混合物中，同時攪拌混合物并用冰冷卻。將混合物置于室溫下4小時，并然后用乙酸乙酯萃取。有機層用水，然后用飽和鹽水洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)使用30-50％乙酸乙酯/己烷的硅膠柱色譜法純化。然后，將該物質(zhì)經(jīng)使用50-100％甲醇/水的反相柱色譜法進一步純化，得到60mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.84(t，J＝2Hz，3H)3.10-3.16(m，2H)3.40-3.46(m，2H)3.57-3.63(m，4H)4.42-4.49(m，4H)4.94(q，J＝2Hz，2H)7.21-7.34(m，5H)(e)7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮鹽酸鹽將10mg氫化鈉(60％；油狀的)加入到含7mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和0.5ml甲醇的混合物中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將水加入到反應溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層用水、并然后用飽和鹽水洗，并濃縮。將0.5ml三氟乙酸加入到殘余物中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)使用20-80％甲醇/水(含有0.1％濃鹽酸)的反相柱色譜法純化，得到4.3mg的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80(br.s，3H)2.85(t，J＝7Hz，2H)3.28(br.s，4H)3.48-3.54(m，4H)3.83(s，3H)4.15(t，J＝7Hz，2H)4.97(br.s，2H)7.16-7.24(m，3H)7.29(t，J＝8Hz，2H)9.08(br.s，2H)實施例877-(2-丁炔基)-2-乙氧基-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮鹽酸鹽在實施例86(e)中使用乙醇代替甲醇，通過實施例86(e)中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(t，J＝7Hz，3H)1.80(s，3H)2.86(t，J＝7Hz，2H)3.27(br.s，4H)3.46-3.53(m，4H)4.15(t，J＝7Hz，2H)4.25(q，J＝7Hz，2H)4.97(s，2H)7.17(d，J＝7Hz，2H)7.22(t，J＝7Hz，1H)7.29(t，J＝7Hz，2H)9.04(br.s，2H)實施例88[7-(2-丁炔基)-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]乙酸甲酯鹽酸鹽在實施例86(e)中使用巰基乙酸甲酯代替甲醇并使用碳酸鉀作為堿，通過實施例86中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80(s，3H)2.96(t，J＝8Hz，2H)3.29(br.s，4H)3.50-3.56(m，4H)3.68(s，3H)4.16(s，2H)4.23(t，J＝8Hz，2H)4.99(s，2H)7.24-7.38(m，5H)8.96(br.s，2H)實施例89[7-(2-丁炔基)-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氨基]乙酸乙酯鹽酸鹽在實施例86(e)中使用甘氨酸乙酯鹽酸鹽代替甲醇并使用碳酸鉀作為堿，通過實施例86中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(t，J＝7Hz，3H)1.78(s，3H)2.87(t，J＝8Hz，2H)3.26(br.s，4H)3.47(br.s，4H)4.05(d，J＝6Hz，2H)4.12(q，J＝7Hz，2H)4.21(t，J＝8Hz，2H)4.89(br.s，2H)7.17-7.35(m，5H)7.51(t，J＝6Hz，1H)8.93(br.s，2H)實施例902-[7-(2-丁炔基)-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-6，7二氫-1H-嘌呤-2-基氨基]乙酰胺鹽酸鹽在實施例86(e)中使用甘氨酸酰胺鹽酸鹽代替甲醇并使用碳酸鉀作為堿，通過實施例86中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79(s，3H)2.87(t，J＝8Hz，2H)3.26(br.s，4H)3.52(br.s，4H)3.84(d，J＝5Hz，2H)4.19(t，J＝8Hz，2H)4.91(s，2H)7.02(s，1H)7.16-7.40(m，7H)9.08(br.s，2H)
實施例91N-[7-(2-丁炔基)-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]-N-甲基氨基乙酸乙酯鹽酸鹽在實施例86(e)中使用N-甲基甘氨酸乙酯鹽酸鹽代替甲醇并使用碳酸鉀作為堿，通過實施例86中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，J＝7Hz，3H)1.80(s，3H)2.76(s，3H)2.96(t，J＝8Hz，2H)3.28(br.s，4H)3.46-3.52(m，4H)3.88(s，2H)4.09(q，J＝7Hz，2H)4.27(t，J＝8Hz，2H)4.98(s，2H)7.15-7.30(m，5H)8.95(br.s，2H)實施例92[7-(2-丁炔基)-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸甲酯鹽酸鹽在實施例86(e)中使用羥乙酸甲酯代替甲醇，通過實施例86中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80(s，3H)2.93(t，J＝8Hz，2H)3.28(br.s，4H)3.49(br.s，4H)3.72(s，3H)4.20(t，J＝8Hz，2H)4.96(s，2H)5.02(s，2H)7.20-7.34(m，5H)8.87(br.s，2H)實施例937-(2-丁炔基)-2-(2-羥基乙氧基)-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮鹽酸鹽在實施例86(e)中使用乙二醇代替甲醇，通過實施例86中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80(s，3H)2.88(t，J＝8Hz，2H)3.29(br.s，4H)3.49(br.s，4H)3.71(t，J＝6Hz，2H)4.18(t，J＝8Hz，2H)4.28(t，J＝6Hz，2H)4.97(s，2H)7.16-7.32(m，5H)8.90(br.s，2H)實施例94
7-(2-丁炔基)-2-二甲基氨基-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮鹽酸鹽在實施例86(e)中使用50％二甲胺的水溶液代替甲醇，通過實施例86中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80(s，3H)2.60(s，6H)2.89(t，J＝8Hz，2H)3.28(br.s，4H)3.49(br.s，4H)4.26(t，J＝8Hz，2H)4.98(s，2H)7.06-7.27(m，5H)8.93(br.s，2H)實施例957-(2-丁炔基)-2-氯-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將含1.0g的4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、580mg乙酸鈉和10ml二甲亞砜的混合物在油浴中于80℃攪拌24小時。反應溶液用乙酸乙酯和水萃取。將有機層用水、并然后用飽和鹽水洗，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)使用50-70％乙酸乙酯/己烷的硅膠柱色譜法純化，并用乙酸乙酯-己烷結(jié)晶，得到800mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2Hz，3H)3.44(br.s，4H)3.56-3.63(m，4H)4.94(q，J＝2Hz，2H)(b)7-(2-丁炔基)-2-氯-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于三氟乙酸中，并濃縮該溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到3.45mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)307(MH+-CF3COOH)實施例962-[7-(2-丁炔基)-2-二甲基氨基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫嘌呤-1-基甲基]芐腈鹽酸鹽(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將含100mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、60mg的2-氰基芐基溴、68mg無水碳酸鉀和1ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌4小時。將乙酸乙酯/己烷(1/1)和水加入到反應溶液中。過濾除去不溶物。濾液用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、并然后用飽和鹽水洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)使用30-50％乙酸乙酯/己烷的硅膠柱色譜法純化，得到50mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2Hz，3H)3.43-3.49(m，4H)3.58-3.64(m，4H)4.95(q，J＝2Hz，2H)5.72(s，2H)7.06(d，J＝8Hz，1H)7.39(t，J＝8Hz，1H)7.51(t，J＝8Hz，1H)7.71(d，J＝8Hz，1H)(b)4-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基芐基)-2-二甲基氨基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將含8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、20μl的50％二甲胺的水溶液和0.2ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌2小時。反應溶液用乙酸乙酯和水萃取。有機層用水并用飽和鹽水洗，并濃縮。將殘余物通過使用70％乙酸乙酯/己烷的硅膠薄層色譜法進行分離，得到6.5mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.81(t，J＝2Hz，3H)2.73(s，6H)3.38-3.45(m，4H)3.56-3.64(m，4H)4.91，(q，J＝2Hz，2H)5.55(s，2H)7.07(d，J＝8Hz，1H)7.32(t，J＝8Hz，1H)7.46，(t，J＝8Hz，1H)7.65(d，J＝8Hz，1H)(c)2-[7-(2-丁炔基)-2-二甲基氨基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫嘌呤-1-基甲基]芐腈鹽酸鹽將6.5mg的4-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基芐基)-2-二甲基氨基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.5ml三氟乙酸中，并將混合物在室溫下靜置20分鐘。濃縮反應溶液，并將殘余物經(jīng)使用20-80％甲醇/水(含有0.1％濃鹽酸)的反相柱色譜法純化，得到6.4mg的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76(s，3H)2.69(s，6H)3.28(br.s，4H)3.51(br.s，4H)4.91(s，2H)5.40(s，2H)7.04(d，J＝8Hz，1H)7.43(t，J＝8Hz，1H)7.60(t，J＝8Hz，1H)7.83(d，J＝8Hz，1H)8.90(br.s，2H)
實施例97[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]乙酸甲酯鹽酸鹽在實施例96(b)中使用巰基乙酸甲酯代替二甲胺并使用無水碳酸鉀作為堿，通過實施例96中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79(s，3H)3.29(br.s，4H)3.56(br.s，4H)3.65(s，3H)4.12(s，2H)4.99(s，2H)5.48(s，2H)7.10(d，J＝8Hz，1H)7.50(t，J＝8Hz，1H)7.65(t，J＝8Hz，1H)7.92(d，J＝8Hz，1H)8.95(br.s，2H)實施例982-[7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫嘌呤-1-基甲基]芐腈鹽酸鹽在實施例96(b)中使用甲醇代替二甲胺并使用無水碳酸鉀作為堿，通過實施例96中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79(s，3H)3.28(br.s，4H)3.48-3.56(m，4H)3.91(s，3H)4.97(s，2H)5.32(s，2H)7.19(d，J＝8Hz，1H)7.48(t，J＝8Hz，1H)7.63(t，J＝8Hz，1H)7.87(d，J＝8Hz，1H)9.05(br.s，2H)實施例99[7-(2-丁炔基)-1-氰基甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]乙酸甲酯鹽酸鹽(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-氰基甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在實施例96(b)中使用溴乙腈代替二甲胺，通過實施例96中所用的相同方法合成標題化合物(a)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.84(t，J＝2Hz，3H)3.43-3.49(m，4H)3.58-3.63(m，4H)4.91(q，J＝2Hz，2H)5.18(s，2H)
(b)[7-(2-丁炔基)-1-氰基甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]乙酸甲酯鹽酸鹽在實施例97中，使用如上所述實施例99(a)中獲得的化合物代替實施例96(a)中獲得的化合物，通過實施例97中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80(s，3H)3.29(br.s，4H)3.55(br.s，4H)3.68(s，3H)4.22(s，2H)4.98(s，2H)5.21(s，2H)8.93(br.s，2H)實施例100[1，7-雙(2-丁炔基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]乙酸甲酯鹽酸鹽(a)4-[1，7-雙(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氧-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在實施例96(a)中使用1-溴-2-丁炔代替2-氰基芐基溴，通過實施例96(a)中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.80(t，J＝2Hz，3H)1.83(t，J＝2Hz，3H)3.40-3.45(m，4H)3.5 7-3.62(m，4H)4.93(q，J＝2Hz，2H)4.98(q，J＝2Hz，2H)(b)[1，7-雙(2-丁炔基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]乙酸甲酯鹽酸鹽在實施例97中，使用如上所述實施例100(a)中獲得的化合物代替實施例96(a)中獲得的化合物，通過實施例97中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79(s，6H)3.28(br.s，4H)3.53(br.s，4H)3.67(s，3H)4.15(s，2H)4.83(s，2H)4.98(s，2H)9.02(br.s，2H)實施例1011，7-雙(2-丁炔基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈鹽酸鹽在實施例100中，使用氰化鈉代替巰基乙酸甲酯，通過實施例100中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.81(s，3H)1.82(s，3H)3.28(br.s，4H)3.56-3.63(m，4H)4.95(q，J＝2Hz，2H)5.07(q，J＝2Hz，2H)9.04(br.s，2H)實施例1021，7-雙(2-丁炔基)-2-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮鹽酸鹽在實施例100中，使用甲醇代替巰基乙酸甲酯并使用氫化鈉作為堿，通過實施例100中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75(s，3H)1.80(s，3H)3.28(br.s，4H)3.47-3.55(m，4H)3.98(s，3H)4.66(s，2H)4.96(s，2H)9.01(br.s，2H)實施例103[1-烯丙基-7-(2-丁炔基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]乙酸甲酯鹽酸鹽(a)4-[1-烯丙基-7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在實施例96(a)中使用烯丙基溴化物代替2-氰基芐基溴，通過實施例96(a)中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2Hz，3H)3.38-3.45(m，4H)3.55-3.63(m，4H)4.90(d，J＝5Hz，2H)4.93(q，J＝2Hz，2H)5.19-5.29(m，2H)5.93(ddt，J＝10，17，5Hz，1H)(b)[1-烯丙基-7-(2-丁炔基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]乙酸甲酯鹽酸鹽在實施例97中，使用如上所述實施例103(a)中獲得的化合物代替實施例96(a)中獲得的化合物，通過實施例97中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79(s，3H)3.27(br.s，4H)3.48-3.56(m，4H)3.66(s，3H)4.12(s，2H)4.70(d，J＝5Hz，2H)4.98(br.s，2H)5.07(d，J＝17Hz，1H)5.21(d，J＝10Hz，1H)5.89(ddt，J＝10，17，5Hz，1H)9.07(br.s，2H)
實施例1041-烯丙基-7-(2-丁炔基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈鹽酸鹽通過實施例103中所用的相同方法，通過使用氰化鈉代替烯丙基溴化物合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.81(t，J＝2Hz，3H)3.29(br.s，4H)3.57-3.64(m，4H)4.81(d，J＝5Hz，2H)5.04-5.10(m，3H)5.26(d，J＝10Hz，1 H)6.00(ddt，J＝10，17，5Hz，1H)9.12(br.s，2H)實施例1051-烯丙基-7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮鹽酸鹽在實施例103中使用甲醇代替巰基乙酸甲酯并使用氫化鈉作為堿，通過實施例103中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79(t，J＝2Hz，3H)3.27(br.s，4H)3.48-3.56(m，4H)3.93(s，3H)4.55(d，J＝5Hz，2H)4.94-5.02(m，3H)5.12(d，J＝10Hz，1H)5.87(ddt，J＝10，17，5Hz，1H)9.04(br.s，2H)實施例106[7-(2-丁炔基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]乙酸甲酯鹽酸鹽(a)4-[7-(2-丁炔基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在實施例96(a)中，使用2-溴乙基甲基醚代替2-氰基芐基溴，通過實施例96(a)中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2Hz，3H)3.36(s，3H)3.39-3.45(m，4H)3.56-3.61(m，4H)3.69(t，J＝6Hz，2H)4.50(t，J＝6Hz，2H)4.92(q，J＝2Hz，2H)(b)[7-(2-丁炔基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]乙酸甲酯鹽酸鹽在實施例97中，使用如上所述實施例106(a)中獲得的化合物代替實施例96(a)中獲得的化合物，通過實施例97中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80(s，3H)3.25-3.32(m，7H)3.50-3.55(m，4H)3.61(t，J＝6Hz，2H)3.67(s，3H)4.14(s，2H)4.25(t，J＝6Hz，2H)4.98(s，2H)9.00(br.s，2H)實施例1077-(2-丁炔基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈鹽酸鹽在實施例106中使用氰化鈉代替巰基乙酸甲酯，通過實施例106中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.81(s，3H)3.25(s，3H)3.29(br.s，4H)3.55-3.64(m，6H)4.34(t，J＝5Hz，2H)5.08(s，2H)9.05(br.s，2H)實施例1087-(2-丁炔基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮鹽酸鹽在實施例106中，使用甲醇代替巰基乙酸甲酯并使用無水碳酸鉀作為堿，通過實施例106中所用的相同方法合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79(s，3H)3.23(s，3H)3.27(br.s，4H)3.46-3.55(m，6H)3.94(s，3H)4.13(t，J＝6Hz，2H)，4.96(s，2H)，9.03(br.s，2H)實施例1097-芐基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯(a)7-芐基-1，7-二氫嘌呤-6-酮將18.23g肌苷溶于90ml二甲亞砜中，并將16ml芐基溴加入其中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應溶液倒入到3L乙酸乙酯中。除去生成的上層清液并將沉淀的油狀物溶于10％鹽酸(135ml)中。將溶液于70℃加熱攪拌4小時。將該溶液冷卻至室溫，并然后使用5N氫氧化鈉水溶液中和至pH為7。過濾收集沉淀的固體并干燥，得到12.748g的標題化合物。
(b)4-(7-芐基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將12.748g的7-芐基-1，7-二氫嘌呤-6-酮溶于150ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并將7.9g的N-氯琥珀酰亞胺加入其中。反應溶液攪拌過夜，并然后用乙酸乙酯稀釋。將該溶液用水和1N鹽酸洗，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾溶液，并濃縮濾液，得到6.103g的7-芐基-8-氯-1，7-二氫嘌呤-6-酮。將此化合物與20g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯混合，并將混合物于150℃下加熱。攪拌1小時后，將反應混合物與乙酸乙酯和水混合并分配。有機層用1N鹽酸洗，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾后，濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脫的部分中制備得到1.539g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(s，9H)3.07-3.10(m，4H)3.35-3.39(m，4H)5.44(s，2H)7.16-7.18(m，2H)7.22-7.32(m，3H)7.91(s，1H)12.18(s，1H)(c)7-芐基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將15mg的4-(7-芐基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于1ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并將10mg氫化鈉和10μl碘甲烷加入其中。將混合物在室溫下攪拌3天，然后加入乙酸乙酯和水，分離兩層。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到4.31mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)325(MH+-CF3COOH)實施例1107-芐基-1-乙基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例109中所用的相同方法，通過使用碘乙烷代替碘甲烷制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)339(MH+-CF3COOH)實施例111[7-芐基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫嘌呤-1-基]乙酸乙酯三氟乙酸酯通過實施例109中所用的相同方法，通過使用溴乙酸乙酯代替碘甲烷制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)397(MH+-CF3COOH)實施例1127-芐基-1-(2-甲氧基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例109中所用的相同方法，通過使用2-甲氧基乙基溴化物代替碘甲烷制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)369(MH+-CF3COOH)實施例1137-芐基-1-(2-丙炔基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例109中所用的相同方法，通過使用炔丙基溴化物代替碘甲烷制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)349(MH+-CF3COOH)實施例1147-芐基-1-氰基甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例109中所用的相同方法，通過使用溴乙腈代替碘甲烷制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)350(MH+-CF3COOH)實施例1153-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯(a)2-溴-3-(2-丁炔基)-5-氰基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯將4.56ml硫酸加入到170ml含16.80g的2-溴-1H-咪唑-4，5-二腈[CASNo.50847-09-1]的乙醇中，并將混合物加熱回流48小時。冷卻該溶液，并然后將500ml乙酸乙酯和200ml水加入其中。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物溶于N，N-二甲基甲酰胺中，并將14.1g碳酸鉀和8.6ml的2-丁炔基溴化物加入其中。將混合物在室溫攪拌18小時。將500ml乙酸乙酯加入到溶液中，并將混合物用300ml水、并然后用300ml飽和氯化鈉水溶液洗三次。然后將該溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并過濾。減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脫的部分中制備得到4.09g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.2Hz，3H)1.81(s，3H)4.47(q，J＝7.2Hz，2H)5.16(s，2H)(b)4-[1-(2-丁炔基)-4-氰基-5-乙氧基羧基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將4.09g的2-溴-3-(2-丁炔基)-5-氰基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯與7.70g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯混合，并將混合物于150℃下加熱攪拌50分鐘。將反應混合物溶于甲苯中。將混合物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因此從己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫的部分中制備得到4.47g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.2Hz，3H)1.47(s，9H)1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.08-3.13(m，4H)3.57-3.61(m，4H)4.44(q，J＝7.2Hz，2H)4.89(q，J＝2.3Hz，2H)(c)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-硫代氨基甲?；?1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將5ml的50％硫化銨水溶液加入到含有0.80g的4-[1-(2-丁炔基)-4-氰基-5-乙氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的20-ml乙醇溶液中，并將混合物于60℃加熱14小時。將100ml乙酸乙酯和50ml水加入到混合物中，并將有機層依次用50ml水和50ml飽和氯化鈉水溶液洗。反應溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾。減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因此從己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脫的部分中制備得到0.58g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.2Hz，3H)1.48(s，9H)1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.12-3.16(m，4H)3.54-3.59(m，4H)4.44(q，J＝7.2Hz，2H)4.89(q，J＝2.3Hz，2H)7.4 1(br.s，1H)8.88(br.s，1H)(d)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲基硫烷基亞氨基(carbonimidoyl)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將0.235三甲基氧鎓四氟硼酸鹽加入到0.58g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-硫代氨基甲?；?1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的20-ml二氯甲烷溶液中，并將混合物在室溫攪拌18小時。將50ml二氯甲烷加入到溶液中，并將混合物用20ml的飽和碳酸氫鈉水溶液洗?；旌衔锝?jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到0.55g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(t，J＝7.2Hz，3H)1.47(s，9H)1.81(t，J＝2.3Hz，3H)2.39(s，3H)3.12-3.16(m，4H)3.56-3.59(m，4H)4.42(q，J＝7.2Hz，2H)4.80(q，J＝2.3Hz，2H)(e)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲基硫烷基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將5ml的2N鹽酸水溶液加入到0.55g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲基硫烷基亞氨基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的30-ml乙醇溶液中，并將混合物于60℃加熱5小時。在減壓濃縮反應溶液后，將25ml乙酸乙酯和1N氫氧化鈉溶液加入其中。將水層用25ml乙酸乙酯萃取，并將有機層合并到一起。將混合物用含1ml的1N氫氧化鈉溶液的10ml飽和氯化鈉水溶液洗，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾溶液并減壓濃縮濾液。將殘余物溶于10ml二氯甲烷中，并將0.10ml三乙胺和0.256g二碳酸二叔丁酯加入其中。混合物在室溫下攪拌15小時，并然后將25ml乙酸乙酯加入其中。將混合物分別用10ml的0.1N鹽酸、10ml的飽和碳酸氫鈉水溶液和10ml飽和氯化鈉水溶液洗，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮該溶液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫的部分中制備得到0.15g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.1Hz，3H)1.48(s，9H)1.81(t，J＝2.3Hz，3H)2.40(s，3H)3.16-3.20(m，4H)3.55-3.59(m，4H)4.35(q，J＝7.1Hz，2H)4.80(q，J＝2.3Hz，2H)(f)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-羥基甲基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在0℃下，將0.187g乙酸汞(II)和0.090硼氫化鈉加入到8ml的含有0.265g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲基硫烷基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的乙醇溶液中，并將混合物在室溫下攪拌4小時。在將0.187g乙酸汞(II)和0.090硼氫化鈉加入到溶液中后，將混合物在室溫下攪拌1 5小時。將100ml乙酸乙酯和50ml的0.5N鹽酸加入到溶液中，并將有機層依次用50ml水和50ml飽和氯化鈉水溶液洗?；旌衔锝?jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。從己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫的部分中收集0.172g的起始物。然后從己烷-乙酸乙酯(1∶4)洗脫的部分中制備得到0.061g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(t，J＝7.1Hz，3H)1.48(s，9H)1.81(t，J＝2.3Hz，3H)3.17-3.21(m，4H)3.41(t，J＝4.8Hz，1H)3.56-3.60(m，4H)4.36(q，J＝7.1Hz，2H)4.75(d，J＝4.8Hz，2H)4.81(q，J＝2.3Hz，2H)(g)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲?；?1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將0.120g二氧化錳加入到0.061g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-羥基甲基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的2-ml二氯甲烷溶液中，并將混合物在室溫下攪拌15小時。反應溶液通過西萊特(celite)過濾，并減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(7∶3)洗脫的部分中制備得到0.055g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(t，J＝7.1Hz，3H)1.48(s，9H)1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.23-3.26(m，4H)3.55-3.59(m，4H)4.45(q，J＝7.1Hz，2H)4.89(q，J＝2.3Hz，2H)10.36(s，1H)(h)4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將0.05ml甲肼加入到0.055g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲?；?1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的2.5-ml乙醇溶液中。將混合物于80℃攪拌15小時，并然后于130℃加熱14小時。減壓濃縮反應溶液。然后將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫的部分中制備得到0.035g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.38-3.42(m，4H)3.61-3.64(m，4H)3.85(s，3H)5.09(q，J＝2.3Hz，2H)8.13(s，1H)MS m/e(ESI)387.4(MH+)(i)3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯將0.4ml三氟乙酸加入到0.0351g的4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的0.4-ml二氯甲烷溶液中，并將混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮溶劑。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.0295g的標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.45-3.49(m，4H)3.65-3.69(m，4H)3.83(s，3H)5.15(q，J＝2.3Hz，2H)8.20(s，1H)MS m/e(ESI)287.09(MH+-CF3COOH)實施例1165-苯甲氧基甲基-3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫-咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯(a)5-苯甲氧基甲基-4-氧代-4，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-1-磺酸二甲基酰胺將2.08g三乙胺、2.80g的N，N-二甲基氨磺?；群?.22g的4-二甲基氨基吡啶加入到3.04g的5-苯甲氧基甲基咪唑并(methylimmidazo)[4，5-d]噠嗪-4-酮[CAS NO.82137-50-6]的50ml的二氯甲烷溶液中(R.Paul Gagnier，Michael J.Halat，and Brian A.Otter Journal of Heterocyclic Chemistry，21，p481，1984)，并將混合物加熱回流4小時。將250ml乙酸乙酯加入到溶液中，并將混合物分別用1N鹽酸的50ml水溶液、50ml飽和碳酸氫鈉水溶液和50ml飽和氯化鈉水溶液洗?；旌衔锝?jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(2∶3)洗脫的部分中制備得到2.86g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.98(s，6H)4.77(s，2H)5.74(s，2H)7.30-7.39(m，5H)8.21(s，1H)8.46(s，1H)(b)5-苯甲氧基甲基-2-氯-4-氧代-4，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-1-磺酸二甲基酰胺在氮氣下于-78℃，將5.3ml的正丁基鋰(2.0M環(huán)己烷溶液)加入到3.34g的5-苯甲氧基甲基-4-氧代-4，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-1-磺酸二甲基酰胺的150-ml四氫呋喃溶液中，并將混合物于-78℃下攪拌1小時。然后將20ml的3.26g六氯乙烷的四氫呋喃溶液加入到該溶液中。將混合物溫熱至室溫。將25ml的5％氯化銨水溶液加入到溶液中，并將混合物用50ml乙酸乙酯萃取。將有機層依次用25ml水和25ml飽和氯化鈉水溶液洗，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮有機液體。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(2∶3)洗脫的部分中制備得到2.31g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.12(s，6H)4.77(s，2H)5.70(s，2H)7.30-7.39(m，5H)8.48(s，1H)(c)4-(6-苯甲氧基甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在氮氣下，將含2.31g的5-苯甲氧基甲基-2-氯-4-氧代-4，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-1-磺酸二甲基酰胺和4.49g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的混合物于150℃加熱2.5小時。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯洗脫的部分中制備得到1.94g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.54-3.58(m，4H)3.71-3.75(m，4H)4.68(s，2H)5.65(s，2H)7.25-7.35(m，5H)8.21(s，1H)12.58(br.s，1H)(d)4-[6-苯甲氧基甲基-1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將0.74g碳酸鉀和0.078g的2-丁炔基溴化物加入到0.216g的4-(6-苯甲氧基甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的20-ml的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并將混合物在室溫下攪拌16小時。然后將50ml乙酸乙酯加入到溶液中。有機層用20ml水、并然后用10ml飽和氯化鈉水溶液洗三次。該溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脫的部分中制備得到0.139g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.86(t，J＝2.3Hz，3H)3.38-3.44(m，4H)3.61-3.66(m，4H)4.72(s，2H)5.10(q，J＝2.3Hz，2H)5.65(s，2H)7.25-7.38(m，5H)8.18(s，1H)(e)5-苯甲氧基甲基-3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯通過實施例115(i)中所用的相同方法，通過處理0.0073g的4-[6-苯甲氧基甲基-1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯并純化產(chǎn)物，得到0.0043g的標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.83(t，J＝2.3Hz，2H)3.45-3.49(m，4H)3.65-3.69(m，4H)4.69(s，2H)5.15(q，J＝2.3Hz，2H)5.64(s，2H)7.17-7.32(m，5H)8.20(s，1H)MS m/e(ESI)393.28(MH+-CF3COOH)實施例1173-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯在氮氣下，將0.123g的4-[6-苯甲氧基甲基-1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的8ml二氯甲烷溶液冷卻至-78℃，并將1.9ml三氯化硼(1.0M二氯甲烷溶液)加入其中。將混合物于-78℃下攪拌5小時，并將10ml的1∶1的二氯甲烷-甲醇混合溶劑加入其中。將混合物于-78℃下攪拌2小時，并然后使之溫熱至室溫。減壓濃縮溶劑，并將10ml甲醇加入其中。然后將溶液再次減壓濃縮。將殘余物溶于3ml吡啶中，并將混合物加熱回流2小時。將0.3ml的該溶液減壓濃縮。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.005g的標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.45-3.49(m，4H)3.65-3.69(m，4H)5.16(q，J＝2.3Hz，2H)8.21(s，1H)MS m/e(ESI)273.16(MH+-CF3COOH)實施例1182-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺鹽酸鹽(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-(2-氨基甲酰基苯氧基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將200mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于2.0ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并將85mg水楊酰胺和129mg碳酸鉀加入其中。將混合物于100℃攪拌2小時。在反應混合物冷卻至室溫后，將5.0ml水加入其中。在混合物于室溫攪拌1小時后，過濾收集白色沉淀。將生成的白色固體用水和醚洗，得到221mg的標題化合物(89％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.43(s，9H)1.79(t，J＝2.5Hz，3H)3.23-3.27(m，4H)3.36(s，3H)3.48-3.52(m，4H)4.95(q，2.5Hz，2H)6.59(td，J＝8.0，1.0Hz，1H)6.63(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)7.14(ddd，J＝8.0，7.5，2.0Hz，1H)7.80(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)MS m/e(ESI)522(MH+)(b)2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺鹽酸鹽將210mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-(2-氨基甲?；窖趸?-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯與3.5ml甲醇和2.1ml的4N鹽酸-乙酸乙酯溶液混合。在混合物于室溫攪拌4小時后，通過通入氮氣來濃縮反應溶液。生成的殘余物用乙醇和乙酸乙酯洗，得到177mg的標題化合物(96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.28-3.32(m，4H)3.48(s，3H)3.54-3.58(m，4H)5.04(q，2.3Hz，2H)6.96(br.t，J＝7.0Hz，1H)6.99(br.d，J＝8.0Hz，1H)7.46(ddd，J＝8.0，7.0，1.5Hz，1H)7.93(br.d，J＝8.0Hz，1H)MS m/e(ESI)422(MH+-HCl)實施例1193-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮(a) 5-甲基-1-三苯甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮在室溫下，將78.8g的5-甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮[CAS No.76756-58-6](Shih-Fong Chen and Raymond P.Panzica，Journal of OrganicChemistry 46，p2467，1981)懸浮于2.5L二氯甲烷中，并將78.8三乙胺加入其中。將176g三苯甲基氯加入到混合物中，然后將其攪拌3小時。將7.5L乙酸乙酯加入到混合物中。在依次用3L水和3L飽和氯化鈉水溶液洗后，將混合物經(jīng)無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(20∶80-0∶100)洗脫的部分中制備得到136.5g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.79(s，3H)6.92(s，1H)7.07-7.13(m，6H)7.32-7.40(m，9H)7.87(s，1H)
(b)2-氯-5-甲基-1-三苯甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮在-75℃在氮氣下，將220ml六甲基二硅胺鋰(lithiumhexamethyldisilazide)(1.0M四氫呋喃溶液)加入到68.3g的5-甲基-1-三苯甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮的4-L四氫呋喃溶液中，并將混合物于-75℃攪拌1小時。然后將82.3g六氯乙烷的200ml四氫呋喃溶液加入到溶液中。將混合物溫熱至-20℃。加入5L的5％氯化銨水溶液，并將混合物用4L乙酸乙酯萃取。有機層依次用5L水和5L飽和氯化鈉水溶液洗。將該溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將殘余物懸浮于150ml叔丁基甲基醚中，并然后過濾收集。固體用100ml叔丁基甲基醚洗兩次，得到69.7g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.78(s，3H)5.81(s，1H)7.25-7.27(m，6H)7.28-7.38(m，9H)(c)4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在氮氣下，將69.7g的2-氯-5-甲基-1-三苯甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮與153.4g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯混合，并將混合物攪拌并加熱至100℃。當反應混合物變得易于攪拌時，將溫度升至150℃。將混合物在該溫度下保持1小時。使反應溶液冷卻并然后懸浮于250ml叔丁基甲基醚中。過濾收集該懸浮物。將固體用200ml叔丁基甲基醚洗兩次并用200ml水洗三次。將該固體再次用200ml叔丁基甲基醚洗兩次并干燥，得到50.3g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)3.56-3.62(m，4H)3.73-3.80(m，4H)3.87(s，3H)8.16(s，1H)12.65(br.s，1H)(d)4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在15℃在氮氣下依次將43.9g碳酸鉀和27.8ml的2-丁炔基溴化物加入到88.4g的4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的5.5-L的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。將反應溶液在室溫下攪拌22小時，并然后倒入到10L水中?；旌衔镉?L乙酸乙酯萃取。將有機層依次用5L水并用5L飽和氯化鈉水溶液洗兩次。水層用3L乙酸乙酯萃取兩次。將有機層合并到一起，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。將有機層減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(3∶2-3∶7)洗脫的部分中制備得到54.3g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.38-3.42(m，4H)3.61-3.64(m，4H)3.85(s，3H)5.09(q，J＝2.3Hz，2H)8.13(s，1H)(e)3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮將200ml三氟乙酸加入到含54.3g的4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的200ml二氯甲烷溶液中，并將混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮混合物，將殘余物溶于500ml乙酸乙酯中。逐漸加入1L的10％碳酸氫鈉水溶液。然后將1L乙酸乙酯和500ml的5N氫氧化鈉水溶液加入到該溶液中。分離有機層。然后將水層用1L二氯甲烷萃取五次。將有機層合并到一起，用500ml的2N氫氧化鈉水溶液洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到30.5g的晶狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.84(t，J＝2.3Hz，3H)3.05-3.09(m，4H)3.38-3.44(m，4H)3.85(s，3H)5.06(q，J＝2.3Hz，2H)8.13(s，3H)實施例119-23-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮甲苯-4-磺酸酯將98.7mg的3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮溶于1ml乙醇中，并然后將101mg對甲苯磺酸一水合物的1ml乙醇溶液加入其中同時攪拌該溶液。將混合物用冰冷卻2小時同時攪拌。過濾收集沉淀，并然后在減壓下于50℃干燥1小時，得到1 53.2mg的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79(t，J＝2Hz，3H)2.27(s，3H)3.25-3.35(m，4H)3.50-3.54(m，4H)3.70(s，3H)5.13(d，J＝2Hz，2H)7.10(d，J＝8Hz，2H)7.47(d，J＝8Hz，2H)8.25(s，1H)8.79(br.s，2H)此外將107.95mg的標題化合物從丙酮中重結(jié)晶，得到84.9mg晶狀產(chǎn)物。
實施例1202-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-丁炔基)-5-甲基-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯(a)9H-芴-9-基甲基3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸酯將1.84g二異丙基乙胺和4.71g二苯基磷酰基疊氮化物加入到5.01g的9H-芴-9-基甲基3-羧基哌啶-1-羧酸酯的10ml叔丁醇溶液中，并將混合物在氮氣下于60℃加熱18小時。冷卻反應溶液，并將150ml乙酸乙酯加入其中。有機層依次用100ml的5％硫酸水溶液、100ml的5％碳酸氫鈉水溶液、100ml水和100ml飽和氯化鈉水溶液洗，并然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。將有機層減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫的部分中制備得到1.88g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)1.45-1.72(m，3H)1.82-1.87(br.s，1H)3.09-3.30(br.s，2H)3.58(br.s，2H)3.82-3.98(br.s，1H)4.24(t，J＝7.2Hz，1H)4.27-4.48(br.s，2H)4.52-4.59(br.s，1H)7.32(dd，J＝10.3，10.0Hz，2H)7.39(t，J＝10.0Hz，2H)7.59(d，J＝10.0Hz，2H)7.75(d，J＝10.3Hz，2H)(b)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯將25ml二乙胺加入到1.88g的9H-芴-9-基甲基3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸酯的250ml乙醇溶液中，并將混合物在室溫攪拌18小時。在將該溶液減壓濃縮后，將殘余物溶于含150ml甲苯和100ml的10％檸檬酸水溶液的混合物中。將水層用5N氫氧化鈉水溶液堿化，并然后用100ml二氯甲烷萃取兩次。將有機層合并到一起，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到0.79g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)1.41-1.53(m，2H)1.65-1.72(m，1H)1.79-1.86(m，1H)2.48-2.56(m，1H)2.64-2.70(m，1H)2.78-2.86(m，1H)3.06(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)3.48-3.62(br.s，1H)4.71-4.88(br.s，1H)(c)2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-丁炔基)-5-甲基-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯將0.020g的2-氯-5-甲基-1-三苯甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮和0.040g哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯混合在一起，并將混合物在氮氣下于150℃加熱1小時。反應混合物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯洗脫的部分中得到0.016g的[1-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯。將0.0080g此化合物溶于0.6ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后將0.0038g碳酸鉀和0.003ml的2-丁炔基溴化物加入其中。將混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物在1ml乙酸乙酯和1ml水之間分配，并濃縮有機層。將殘余物溶于0.5ml二氯甲烷中，并然后將0.5ml三氟乙酸加入其中。1小時后，濃縮反應溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.0046g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.74-1.80(br.s，1H)1.82(br.s，3H)1.96-2.19(br.m，3H)3.43-3.79(br.m，5H)3.86(s，3H)5.05(br.d，J＝16.0Hz，1H)5.23(br.d，J＝16.0Hz，1H)8.15(s，1H)實施例1212-(3-氨基哌啶-1-基)-5-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯通過實施例120中所用的相同的方法，使用0.0080g的[1-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基)哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯和0.004ml的4-溴-2-甲基-2-丁烯，制備得到0.0034g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.74(br.s，1H)1.76(s，3H)1.80(s，3H)1.96-2.20(br.m，3H)3.20-3.79(br.m，5H)3.85(s，3H)4.90-5.05(m，2H)5.37-5.42(m，1H)8.15(s，1H)實施例1222-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺將53.0g的4-[7-(2-丁炔基)-2-(2-氨基甲酰基苯氧基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于160ml三氟乙酸中，并將混合物在室溫下攪拌1小時。將1250ml的2M氫氧化鈉水溶液滴加到反應溶液中，并將混合物在室溫下攪拌1小時又50分鐘。過濾收集生成的白色沉淀。用水并然后用乙醇洗白色固體，并于60℃干燥過夜，得到42.8g的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78(t，J＝2.4Hz，3H)2.82-2.86(m，4H)3.18-3.22(m，4H)3.36(s，3H)4.91(q，2.4Hz，2H)6.58(td，J＝8.4，1.2Hz，1H)6.63(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)7.14(ddd，J＝8.0，7.2，2.0Hz，1H)7.80(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)MS m/e(ESI)422(MH+)實施例1237-(2-丁炔基)-2-(3-羥基丙基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將7mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將20μl的3-巰基-1-丙醇和6mg碳酸鉀加入其中。將混合物在室溫下攪拌5小時。將飽和氯化銨溶液加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將0.5ml的5N鹽酸水溶液加入到殘余物中。通過通入氮氣濃縮混合物。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到3.15mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)377(MH+-CF3COOH)實施例1247-(2-丁炔基)-2-(2-羥基丙基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例123中所用的相同方法，通過使用1-巰基-2-丙醇代替3-巰基-1-丙醇，制備得到1.70mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)377(MH+-CF3COOH)實施例1257-(2-丁炔基)-2-(2，3-二羥基丙基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例123中所用的相同方法，通過使用3-巰基-1，2-丙二醇代替3-巰基-1-丙醇，制備得到2.63mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)393(MH+-CF3COOH)實施例1263-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]丙酸三氟乙酸酯將7mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將20μl的3-巰基丙酸和6mg碳酸鉀加入其中。將混合物在室溫下攪拌5小時。將飽和氯化銨溶液加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于0.40ml三氟乙酸中。通過通入氮氣來濃縮該溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到4.60mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)391(MH+-CF3COOH)實施例1272-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]丙酸三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用2-巰基丙酸代替3-巰基丙酸，制備得到6.10mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)391(MH+-CF3COOH)實施例1282-s-丁基硫烷基-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用丁烷-2-硫醇代替3-巰基丙酸，制備得到4.68mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)375(MH+-CF3COOH)實施例129
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-丙基硫烷基-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用丙烷-1-硫醇代替3-巰基丙酸，制備得到4.61mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)361(MH+-CF3COOH)實施例1307-(2-丁炔基)-1-甲基-2-環(huán)戊基硫烷基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用環(huán)戊硫醇代替3-巰基丙酸，制備得到5.15mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)387(MH+-CF3COOH)實施例1317-(2-丁炔基)-2-十二烷基硫烷基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用十二烷-1-硫醇代替3-巰基丙酸，制備得到4.96mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)487(MH+-CF3COOH)實施例1322-(2-氨基乙基硫烷基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用2-氨基乙硫醇代替3-巰基丙酸，制備得到3.98mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)362(MH+-CF3COOH)實施例1337-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(噻吩-2-基硫烷基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用噻吩-2-硫醇代替3-巰基丙酸，制備得到5.11mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)401(MH+-CF3COOH)實施例1347-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用1H-[1，2，4]三唑-3-硫醇代替3-巰基丙酸，制備得到2.54mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)386(MH+-CF3COOH)實施例1357-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-4-基硫烷基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用吡啶-4-硫醇代替3-巰基丙酸，制備得到0.77mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)396(MH+-CF3COOH)實施例1367-(2-丁炔基)-1-甲基-2-苯基硫烷基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用苯硫醇代替3-巰基丙酸，制備得到1.44mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)395(MH+-CF3COOH)實施例137(R)-2-氨基-3-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]丙酸三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用L-胱氨酸代替3-巰基丙酸，制備得到4.38mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)406(MH+-CF3COOH)
實施例1387-(2-丁炔基)-2-(2-甲基丙基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用2-甲基丙烷-1-硫醇代替3-巰基丙酸，制備得到4.52mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)375(MH+-CF3COOH)實施例1397-(2-丁炔基)-2-(1，2-二甲基丙基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用3-甲基丁烷-2-硫醇代替3-巰基丙酸，制備得到3.03mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)389(MH+-CF3COOH)實施例1407-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(嘧啶-2-基硫烷基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用嘧啶-2-硫醇代替3-巰基丙酸，制備得到3.60mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)397(MH+-CF3COOH)實施例1417-(2-丁炔基)-2-(1H-咪唑-2-基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用1H-咪唑-2-硫醇代替3-巰基丙酸，制備得到5.75mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)385(MH+-CF3COOH)實施例1427-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(噻唑-2-基硫烷基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用噻唑-2-硫醇代替3-巰基丙酸，制備得到3.86mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)402(MH+-CF3COOH)實施例1437-(2-丁炔基)-2-(呋喃-2-基甲基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用(呋喃-2-基)甲硫醇代替3-巰基丙酸，制備得到4.84mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)399(MH+-CF3COOH)實施例1442-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]乙酰胺三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用2-巰基乙酰胺代替3-巰基丙酸，制備得到1.86mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)376(MH+-CF3COOH)實施例1457-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(噻吩-2-基甲基硫烷基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用(噻吩-2-基)甲硫醇代替3-巰基丙酸，制備得到3.35mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)415(MH+-CF3COOH)實施例1467-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-[1-(噻吩-2-基)乙硫烷基]-，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例126中所用的相同方法，通過使用1-(噻吩-2-基)乙硫醇代替3-巰基丙酸，制備得到0.51mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)429(MH+-CF3COOH)
實施例1477-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將5mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將10mg的1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇和8mg碳酸鉀加入其中。將混合物在室溫下攪拌5小時。將飽和氯化銨溶液加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于0.40ml三氟乙酸中。通過通入氮氣來濃縮該溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到3.75mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)399(MH+-CF3COOH)實施例1487-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(4-甲基嘧啶-2-基硫烷基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例147中所用的相同方法，通過使用4-甲基嘧啶-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制備得到4.00mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)411(MH+-CF3COOH)實施例1497-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(吡嗪-2-基硫烷基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例147中所用的相同方法，通過使用吡嗪-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制備得到4.00mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)411(MH+-CF3COOH)實施例1502-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例147中所用的相同方法，通過使用苯并噻唑-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制備得到0.07mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)452(MH+-CF3COOH)實施例1512-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例147中所用的相同方法，通過使用1H-苯并咪唑-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制備得到3.18mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)435(MH+-CF3COOH)實施例1522-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例147中所用的相同方法，通過使用5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制備得到3.62mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)418(MH+-CF3COOH)實施例1536-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]煙酸三氟乙酸酯通過實施例147中所用的相同方法，通過使用6-巰基煙酸代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制備得到1.01mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)440(MH+-CF3COOH)實施例1547-(2-丁炔基)-2-(4-甲氧基苯基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例147中所用的相同方法，通過使用4-甲氧基苯硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制備得到4.14mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)425(MH+-CF3COOH)
實施例1557-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(4-硝基苯基硫烷基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例147中所用的相同方法，通過使用4-硝基苯硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制備得到1.52mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)440(MH+-CF3COOH)實施例156N-[2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]乙基]乙酰胺三氟乙酸酯通過實施例147中所用的相同方法，通過使用N-(2-巰基乙基)乙酰胺代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制備得到2.39mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)404(MH+-CF3COOH)實施例1577-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例147中所用的相同方法，通過使用5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制備得到1.24mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)417(MH+-CF3COOH)實施例1587-(2-丁炔基)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例147中所用的相同方法，通過使用4，6-二甲基嘧啶-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制備得到3.11mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)425(MH+-CF3COOH)實施例1597-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基硫烷基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例147中所用的相同方法，通過使用4-甲基噻唑-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制備得到4.01mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)416(MH+-CF3COOH)實施例1602-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例147中所用的相同方法，通過使用苯并噁唑-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制備得到0.84mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)436(MH+-CF3COOH)實施例1617-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-([1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例147中所用的相同方法，通過使用[1，3，4]噻二唑-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制備得到1.95mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)403(MH+-CF3COOH)實施例1622-烯丙基硫烷基-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例147中所用的相同方法，通過使用烯丙基硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制備得到2.85mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)359(MH+-CF3COOH)實施例1637-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(3-甲基硫烷基苯基氨基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例147中所用的相同方法，通過使用3-甲基硫烷基苯胺代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制備得到1.32mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)424(MH+-CF3COOH)
實施例1647-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(硫嗎啉-4-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例147中所用的相同方法，通過使用硫嗎啉代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制備得到5.33mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)388(MH+-CF3COOH)實施例1652-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]-2-甲基丙酸三氟乙酸酯通過實施例147中所用的相同方法，通過使用2-巰基-2-甲基丙酸代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制備得到1.63mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)405(MH+-CF3COOH)實施例1667-(2-丁炔基)-2-(N-異丙基甲基氨基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將30μl的N-異丙基甲胺加入其中。在將混合物于80℃攪拌12小時后，通過通入氮氣來濃縮反應溶液。將生成的殘余物溶于0.60ml三氟乙酸中。通過通入氮氣來濃縮該溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到1.66mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)358(MH+-CF3COOH)實施例1673-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]芐腈三氟乙酸酯將5mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將5mg的3-氰基苯酚和8mg氫化鈉加入其中。將混合物于90C攪拌3小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到1.02mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)404(MH+-CF3COOH)實施例1684-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]芐腈三氟乙酸酯通過實施例167中所用的相同方法，通過使用4-氰基苯酚代替3-氰基苯酚，制備得到2.76mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)404(MH+-CF3COOH)實施例1697-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(3-甲苯氧基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例167中所用的相同方法，通過使用3-甲基苯酚代替3-氰基苯酚，制備得到3.14mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)393(MH+-CF3COOH)實施例1707-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(2-甲基硫烷基苯氧基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例167中所用的相同方法，通過使用2-甲基硫烷基苯酚代替3-氰基苯酚，制備得到3.50mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)425(MH+-CF3COOH)實施例1713-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯甲酸三氟乙酸酯將5mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和10mg的3-羥基苯甲酸乙酯溶于0.2ml的N-甲基吡咯烷酮中，并然后將8mg氫化鈉加入其中。將混合物于90℃攪拌3小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于含0.4ml乙醇和0.1ml的5N氫氧化鈉水溶液的混合物中。將混合物于50℃攪拌過夜。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到1.09mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)423(MH+-CF3COOH)實施例1724-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯甲酸三氟乙酸酯通過實施例171中所用的相同方法，通過使用4-羥基苯甲酸乙酯代替3-羥基苯甲酸，制備得到1.55mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)423(MH+-CF3COOH)實施例1737-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(2-甲苯氧基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將7mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將5mg的2-甲基苯酚和8mg碳酸鉀加入其中。將混合物于90℃攪拌5小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到4.40mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)393(MH+-CF3COOH)實施例1747-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(4-甲苯氧基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例173中所用的相同方法，通過使用4-甲基苯酚代替2-甲基苯酚，制備得到3.95mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)393(MH+-CF3COOH)實施例1757-(2-丁炔基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例173中所用的相同方法，通過使用2-甲氧基苯酚代替2-甲基苯酚，制備得到5.24mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)409(MH+-CF3COOH)實施例1767-(2-丁炔基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例173中所用的相同方法，通過使用3-甲氧基苯酚代替2-甲基苯酚，制備得到2.84mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)409(MH+-CF3COOH)實施例1777-(2-丁炔基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例173中所用的相同方法，通過使用4-甲氧基苯酚代替2-甲基苯酚，制備得到5.61mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)409(MH+-CF3COOH)實施例1784-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯磺酰胺三氟乙酸酯通過實施例173中所用的相同方法，通過使用4-羥基苯磺酰胺代替2-甲基苯酚，制備得到4.21mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)458(MH+-CF3COOH)
實施例1794-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]-3-甲氧基芐腈三氟乙酸酯通過實施例173中所用的相同方法，通過使用4-羥基-3-甲氧基芐腈代替2-甲基苯酚，制備得到4.24mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)434(MH+-CF3COOH)實施例1802-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]芐腈三氟乙酸酯通過實施例173中所用的相同方法，通過使用2-氰基苯酚代替2-甲基苯酚，制備得到5.26mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)404(MH+-CF3COOH)實施例1814-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯通過實施例173中所用的相同方法，通過使用4-羥基苯酰胺代替2-甲基苯酚，制備得到4.80mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)422(MH+-CF3COOH)實施例1822-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯甲酸乙酯三氟乙酸酯通過實施例173中所用的相同方法，通過使用2-羥基苯甲酸乙酯代替2-甲基苯酚，制備得到4.38mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)451(MH+-CF3COOH)實施例1837-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(嘧啶-2-基氧基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例173中所用的相同方法，通過使用嘧啶-2-醇代替2-甲基苯酚，制備得到1.12mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)381(MH+-CF3COOH)實施例1847-(2-丁炔基)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例173中所用的相同方法，通過使用4，6-二甲基嘧啶-2-醇代替2-甲基苯酚，制備得到0.66mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)409(MH+-CF3COOH)實施例1853-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和10mg的3-羥基苯甲酸乙酯溶于0.2ml的N-甲基吡咯烷酮中，并然后將10mg碳酸鉀加入其中?；旌衔镉?0℃攪拌3小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于1.0ml的氨水(7N甲醇溶液)中。將混合物于50℃攪拌過夜。濃縮反應溶液，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到1.91mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)422(MH+-CF3COOH)實施例1864-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]-3，5-二甲基苯甲酸三氟乙酸酯將7mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將8mg的4-羥基-3，5-二甲基苯甲酸和8mg碳酸鉀加入其中?；旌衔镉?00℃攪拌2小時。
將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到2.71mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)451(MH+-CF3COOH)實施例1874-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]-3-氟苯甲酸三氟乙酸酯通過實施例186中所用的相同方法，通過使用3-氟-4-羥基苯甲酸代替4-羥基-3，5-二甲基苯甲酸，制備得到3.49mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)441(MH+-CF3COOH)實施例188[4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯基]乙酸三氟乙酸酯通過實施例186中所用的相同方法，通過使用(4-羥基苯基)乙酸代替4-羥基-3，5-二甲基苯甲酸，制備得到3.45mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)437(MH+-CF3COOH)實施例189[2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯基]乙酸三氟乙酸酯通過實施例186中所用的相同方法，通過使用(2-羥基苯基)乙酸代替4-羥基-3，5-二甲基苯甲酸，制備得到1.34mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)437(MH+-CF3COOH)實施例1902-(2-乙酰基苯氧基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例186中所用的相同方法，通過使用1-(2-羥基苯基)乙酮(ethanone)代替4-羥基-3，5-二甲基苯甲酸，制備得到1.99mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)421(MH+-CF3COOH)實施例1917-(2-丁炔基)-2-(2，6-二氟苯氧基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例186中所用的相同方法，通過使用2，6-二氟苯酚代替4-羥基-3，5-二甲基苯甲酸，制備得到5.26mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)415(MH+-CF3COOH)實施例1927-(2-丁炔基)-1-甲基-2-五氟苯氧基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例186中所用的相同方法，通過使用2，3，4，5，6-五氟苯酚代替4-羥基-3，5-二甲基苯甲酸，制備得到5.61mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)469(MH+-CF3COOH)實施例1937-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯氧基]-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將30mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于1ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將15mg的1-(4-羥基苯甲酰基)吡咯烷和11mg碳酸鉀加入其中。將混合物于100℃攪拌2.5小時。將水加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到23.7mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)476(MH+-CF3COOH)實施例1942-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯酰胺三氟乙酸酯通過實施例193中所用的相同方法，通過使用2-羥基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯酰胺，制備得到3.05mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)533(MH+-CF3COOH)實施例1955-乙酰基-2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯通過實施例193中所用的相同方法，通過使用5-乙?；畻铛０反?-(4-羥基苯甲?；?吡咯烷，制備得到0.82mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)464(MH+-CF3COOH)實施例1962-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]苯甲酸三氟乙酸酯通過實施例193中所用的相同方法，通過使用硫代水楊酸代替1-(4-羥基苯甲酰基)吡咯烷，制備得到0.70mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)439(MH+-CF3COOH)實施例1976-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氨基]煙酰胺三氟乙酸酯通過實施例193中所用的相同方法，通過使用6-氨基-煙酰胺代替1-(4-羥基苯甲?；?吡咯烷，制備得到1.43mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)422(MH+-CF3COOH)實施例1983-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]吡啶-2-羧酰胺三氟乙酸酯通過實施例193中所用的相同方法，通過使用3-羥基吡啶酰胺代替1-(4-羥基苯甲?；?吡咯烷，制備得到1.44mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)423(MH+-CF3COOH)
實施例199N-叔丁基-2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氨基]苯酰胺三氟乙酸酯通過實施例193中所用的相同方法，通過使用2-氨基-N-叔丁基苯酰胺代替1-(4-羥基苯甲?；?吡咯烷，制備得到0.87mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)477(MH+-CF3COOH)實施例200和2012-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氨基]苯酰胺三氟乙酸酯通過實施例193中所用的相同方法，通過使用2-氨基苯酰胺代替1-(4-羥基苯甲?；?吡咯烷，制備得到1.36mg標題化合物的極性化合物和0.39mg標題化合物的非極性化合物。
MS m/e(ESI)477(MH+-CF3COOH)實施例202N-[3-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯基]乙酰胺三氟乙酸酯通過實施例193中所用的相同方法，通過使用3-乙酰胺基苯酚代替1-(4-羥基苯甲?；?吡咯烷，制備得到10.79mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)436(MH+-CF3COOH)實施例203N-[4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯基]乙酰胺三氟乙酸酯通過實施例193中所用的相同方法，通過使用4-乙酰胺基苯酚代替1-(4-羥基苯甲?；?吡咯烷，制備得到11.38mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)436(MH+-CF3COOH)實施例204
2-[N-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]甲基氨基]苯甲酸三氟乙酸酯通過實施例193中所用的相同方法，通過使用N-甲基鄰氨基苯甲酸代替1-(4-羥基苯甲?；?吡咯烷，制備得到3.48mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)436(MH+-CF3COOH)實施例2052-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯甲酸三氟乙酸酯通過實施例193中所用的相同方法，通過使用水楊酸代替1-(4-羥基苯甲?；?吡咯烷，制備得到25.75mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)423(MH+-CF3COOH)實施例2062-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氨基]苯磺酰胺三氟乙酸酯通過實施例193中所用的相同方法，通過使用2-氨基苯磺酰胺代替1-(4-羥基苯甲?；?吡咯烷，制備得到0.91mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)457(MH+-CF3COOH)實施例2072-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基硫烷基]苯甲酸乙酯三氟乙酸酯通過實施例193中所用的相同方法，通過使用硫代水楊酸乙酯代替1-(4-羥基苯甲?；?吡咯烷，制備得到0.66mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)467(MH+-CF3COOH)實施例2083-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]吡啶-2-羧酸三氟乙酸酯通過實施例193中所用的相同方法，通過使用3-羥基吡啶甲酸代替1-(4-羥基苯甲?；?吡咯烷，制備得到4.36mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)424(MH+-CF3COOH)實施例209N-[2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯基]乙酰胺三氟乙酸酯通過實施例193中所用的相同方法，通過使用2-乙酰胺基苯酚代替1-(4-羥基苯甲?；?吡咯烷，制備得到0.126mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)436(MH+-CF3COOH)實施例2102-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]-N，N-二甲基苯酰胺三氟乙酸酯將100mg水楊酸和0.76ml的2M二甲胺的四氫呋喃溶液溶于1ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后將109μl的二乙基氰基膦酸酯和250μl的三乙胺加入其中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時。將水加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將20mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、碳酸鉀和1ml的1-甲基-2-吡咯烷酮加入到殘余物的三分之一部分中?；旌衔镉?50℃攪拌1.5小時。將水加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到1.06mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)450(MH+-CF3COOH)實施例2117-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-[2-(噻唑烷-3-羰基)苯氧基]-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例210中所用的相同方法，通過使用噻唑烷代替二甲胺，制備得到2.10mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)494(MH+-CF3COOH)
實施例2127-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-[2-(吡咯烷-1-羰基)苯氧基]-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例210中所用的相同方法，通過使用吡咯烷代替二甲胺，制備得到6.86mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)476(MH+-CF3COOH)實施例2137-(2-丁炔基)-1-甲基-2-[2-(嗎啉-4-羰基)苯氧基]-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯通過實施例210中所用的相同方法，通過使用嗎啉代替二甲胺，制備得到3.63mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)492(MH+-CF3COOH)實施例214[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]乙腈三氟乙酸酯實施例215[7-(2-丁炔基)-2-氰基甲基-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-2-基]乙腈三氟乙酸酯將8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.8ml乙腈中，并然后將8mg氫化鈉加入其中。將混合物于60℃攪拌3小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，分別得到1.85mg和2.20mg的標題化合物(實施例214和215)。
(實施例214)MS m/e(ESI)326(MH+-CF3COOH)(實施例215)MS m/e(ESI)367(MH+-CF3COOH)實施例216
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(2-氧代丙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.8ml的丙酮中，并然后將8mg氫化鈉加入其中。將混合物于60℃攪拌3小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到1.17mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)343(MH+-CF3COOH)實施例2177-(2-丁炔基)-2-乙炔基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將50μl三甲基硅烷基乙炔溶于1.0ml四氫呋喃中，并然后于-78℃將0.27ml正丁基鋰(1.56M己烷溶液)加入其中。將混合物于0℃攪拌15分鐘，并然后將1.0ml的10mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的四氫呋喃溶液加入到反應溶液中。在混合物于室溫攪拌30分鐘后，將飽和氯化銨溶液加入到反應溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于1.0ml甲醇中。將10mg碳酸鉀加入到溶液中。在混合物于室溫攪拌1小時后，將飽和氯化銨溶液加入到反應溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到1.06mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)311(MH+-CF3COOH)實施例2187-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(丙烷-2-亞磺?；?-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將20μl的2-丙硫醇和6mg碳酸鉀加入其中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。將飽和氯化銨溶液加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于0.30ml二氯甲烷中。將混合物冷卻至-78℃。將5mg間氯過苯甲酸加入到混合物中，并將生成的混合物于-78℃下攪拌15分鐘。將飽和的亞硫酸鈉水溶液加入到反應溶液中，并將混合物用二氯甲烷萃取。濃縮有機層，并將殘余物溶于0.40ml三氟乙酸中。通過通入氮氣來濃縮該溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.89mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)377(MH+-CF3COOH)實施例219N-乙?；?N-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]乙酰胺三氟乙酸酯將8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的20％氨水中，并將混合物于80℃攪拌5小時。濃縮反應溶液，并將殘余物溶于0.4ml吡啶中。將0.05ml醋酸酐加入到混合物中。將生成的混合物在室溫下攪拌48小時。濃縮反應溶液，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到1.49mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)386(MH+-CF3COOH)實施例220N-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]乙酰胺三氟乙酸酯將8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的20％氨水中，并將混合物于80℃攪拌5小時。濃縮反應溶液，并將殘余物溶于0.4ml吡啶中。將0.05ml醋酸酐加入到溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時。濃縮反應溶液，并將殘余物溶于甲醇中。將10mg碳酸鉀加入到溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。濃縮反應溶液，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到1.36mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)344(MH+-CF3COOH)實施例221[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]乙腈三氟乙酸酯將8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將50μl羥基乙腈和5mg氫化鈉加入其中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到2.12mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)342(MH+-CF3COOH)實施例222N-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基]胍三氟乙酸酯將7mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將10mg的胍加入其中。將混合物于90℃攪拌12小時。濃縮反應溶液，并將殘余物溶于1.0ml三氟乙酸中。通過通入氮氣來濃縮該溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到3.20mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)344(MH+-CF3COOH)實施例2237-(2-丁炔基)-2-甲基硫烷基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將50mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于1.2ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后將44μl的(2-氯甲氧基乙基)三甲基硅烷和34mg碳酸鉀加入其中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。
將飽和氯化銨水溶液加入到反應混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，得到55mg的標題化合物。
1H-NMR(CDC13)δ0.07(s，9H)0.97(t，J＝8.4Hz，2H)1.49(s，9H)1.82(t，J＝2.4Hz，3H)3.40-3.44(m，4H)3.58-3.62(m，4H)3.71(t，J＝8.4Hz，2H)4.92(q，J＝2.4Hz，2H)5.67(s，2H)(b)7-(2-丁炔基)-2-甲基硫烷基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將50μl甲基硫醇(30％；甲醇溶液)和10mg碳酸鉀加入其中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。將飽和氯化銨水溶液加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于0.60ml三氟乙酸中。將生成的混合物在室溫下攪拌5小時。然后通過通入氮氣來濃縮該溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到3.99mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)319(MH+-CF3COOH)實施例2247-(2-丁炔基)-2-異丙基硫烷基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例223中所描述的方法，通過使用丙烷-2-硫醇鈉鹽代替甲基硫醇，制備得到2.97mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)347(MH+-CF3COOH)實施例2252-叔丁基硫烷基-7-(2-丁炔基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例223中所描述的方法，通過使用2-甲基-2-丙硫醇鈉鹽代替甲基硫醇，制備得到2.99mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)361(MH+-CF3COOH)
實施例2267-(2-丁炔基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將8mg氰化鈉和10mg碳酸鉀加入其中?；旌衔镉?0℃攪拌5小時。將飽和氯化銨水溶液加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于0.60ml三氟乙酸中。將生成的混合物在室溫下攪拌5小時。然后通過通入氮氣來濃縮該溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到1.46mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)298(MH+-CF3COOH)實施例2272-[7-(2-丁炔基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯將6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將8mg水楊酰胺和8mg碳酸鉀加入其中。將混合物于100℃攪拌3小時。將飽和氯化銨溶液加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于0.80ml三氟乙酸中。混合物在室溫下攪拌5小時。通過通入氮氣來濃縮該溶液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到2.45mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)408(MH+-CF3COOH)實施例2284-[7-(2-丁炔基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯甲酸三氟乙酸酯根據(jù)實施例227中所描述的方法，通過使用4-羥基苯甲酸代替水楊酰胺，制備得到1.55mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)409(MH+-CF3COOH)
實施例2297-(2-丁炔基)-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈鹽酸鹽(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-(2-氰基芐基)-6-氫代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯含8mg實施例96(a)中所得到的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、10mg氰化鈉和0.3ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌4小時。反應混合物用乙酸乙酯-水萃取，并將有機層用水、并然后用飽和鹽水洗。濃縮有機層。殘余物經(jīng)薄層色譜法(50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到6.1mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.83(s，3H)3.50(s，4H)3.58-3.64(m，4H)4.99(s，2H)5.74(s，2H)7.02(d，J＝8Hz，1H)7.44(t，J＝8Hz，1H)7.55(t，J＝8Hz，1H)7.74(d，J＝8Hz，1H)(b)7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈鹽酸鹽將含6.1mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和0.2ml三氟乙酸的混合物在室溫下攪拌20分鐘。濃縮反應溶液，并將殘余物經(jīng)使用20％-60％甲醇/水(0.1％濃鹽酸)溶劑的反相柱色譜法純化，得到5.0mg的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80(s，3H)3.30(s，4H)3.60-3.70(m，4H)5.09(s，2H)5.60(s，2H)7.27(d，J＝8Hz，1H)7.54(t，J＝8Hz，1H)7.68(t，J＝8Hz，1H)7.94(d，J＝8Hz，1H)9.36(br.s，2H)實施例2303-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]吡啶-2-羧酰胺三氟乙酸酯將7mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將8mg的3-羥基吡啶-2-羧酰胺和8mg碳酸鉀加入其中。將混合物于100℃攪拌2小時。將1N鹽酸加入到反應混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到2.93mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)524(MH+-CF3COOH)實施例2314-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯磺酰胺三氟乙酸酯根據(jù)實施例230中所描述的方法，通過使用4-羥基苯磺酰胺代替3-羥基吡啶-2-羧酰胺，制備得到1.90mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)559(MH+-CF3COOH)實施例2322-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]芐腈三氟乙酸酯根據(jù)實施例230中所描述的方法，通過使用2-氰基苯酚代替3-羥基吡啶-2-羧酰胺，制備得到2.15mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)505(MH+-CF3COOH)實施例2334-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯甲酸三氟乙酸酯根據(jù)實施例230中所描述的方法，通過使用4-羥基苯甲酸代替3-羥基吡啶-2-羧酰胺，制備得到3.74mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)524(MH+-CF3COOH)實施例2342-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯根據(jù)實施例230中所描述的方法，通過使用水楊酰胺代替3-羥基吡啶-2-羧酰胺，制備得到3.74mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)523(MH+-CF3COOH)實施例2352-[7-(2-丁炔基)-1-(4-氰基芐基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(4-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將100mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于1.2ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后將97mg的4-氰基芐基溴和68mg碳酸鉀加入其中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。將飽和氯化銨水溶液加入到反應混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，得到71mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.84(t，J＝2.5Hz，3H)3.43-3.47(m，4H)3.59-3.63(m，4H)4.94(q，2.5Hz，2H)5.53(s，2H)7.42(d，J＝8.0Hz，2H)7.62(d，J＝8.0Hz，2H)(b)2-[7-(2-丁炔基)-1-(4-氰基芐基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯將12mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(4-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將10mg水楊酰胺和10mg碳酸鉀加入其中。將混合物于100℃攪拌12小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到6.69mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)523(MH+-CF3COOH)實施例2367-(2-丁炔基)-1-(4-氰基芐基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈三氟乙酸酯將12mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(4-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將10mg氰化鈉加入其中。將混合物于50℃攪拌2小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到3.87mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)413(MH+-CF3COOH)實施例2374-[7-(2-丁炔基)-2-甲基硫烷基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫嘌呤-1-基甲基]芐腈三氟乙酸酯將12mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(4-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將20μl甲基硫醇(30％；甲醇溶液)和10mg碳酸鉀加入其中?；旌衔镉?0℃攪拌2小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到6.69mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)434(MH+-CF3COOH)實施例2382-[7-(2-丁炔基)-1-(3-氰基芐基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(3-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將100mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氫-1 H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于1.2ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后將97mg的3-氰基芐基溴和68mg碳酸鉀加入其中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?2小時。然后將飽和氯化銨溶液加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，得到71mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.84(t，J＝2.5Hz，3H)3.43-3.47(m，4H)3.59-3.63(m，4H)4.94(q，2.5Hz，2H)5.53(s，2H)7.42(d，J＝8.0Hz，2H)7.62(d，J＝8.0Hz，2H)(b)2-[7-(2-丁炔基)-1-(3-氰基芐基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯將12mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(3-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將10mg水楊酰胺和10mg碳酸鉀加入其中。將混合物于100℃攪拌5小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到8.76mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)523(MH+-CF3COOH)實施例2397-(2-丁炔基)-1-(3-氰基芐基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈三氟乙酸酯將12mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(3-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將10mg氰化鈉加入其中。將混合物于50℃攪拌1小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到4.96mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)413(MH+-CF3COOH)實施例2401-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫-1H，6H-5-氧雜-1，3，4，8a-四氮雜環(huán)戊并[b]萘-9-酮鹽酸鹽(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將含20mg實施例95(a)中所得到的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、20μl的2-(3-溴丙氧基)四氫吡喃、20mg無水碳酸鉀和0.2ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫攪拌過夜。將反應溶液用乙酸乙酯-水萃取，并將有機層用水、并然后用飽和鹽水洗。然后濃縮有機層，并將殘余物經(jīng)薄層色譜法(70％乙酸乙酯/己烷)純化，得到8mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.50-1.81(m，6H)1.83(t，J＝2Hz，3H)2.06(五重峰，J＝7Hz，2H)3.38-3.62(m，10H)3.80-3.90(m，2H)4.34-4.47(m，2H)4.59(t，J＝3Hz，1H)4.92(q，J＝2Hz，2H)(b)4-[1-(2-丁炔基)-9-氧代-1，7，8，9-四氮雜環(huán)戊并[b]萘-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將含8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、0.2ml乙醇和催化劑量的對甲苯磺酸一水合物的混合物在室溫下攪拌4小時，并然后將40mg無水碳酸鉀加入其中。進一步將混合物攪拌過夜。將反應溶液用乙酸乙酯-水萃取，并將有機層用水、并然后用飽和鹽水洗。然后濃縮有機層，并將殘余物經(jīng)薄層色譜法(20％甲醇/乙酸乙酯)純化，得到3mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.82(t，J＝2Hz 3H)2.18-2.26(m，2H)3.37-3.43(m，4H)3.56-3.62(m，4H)4.07(t，J＝6Hz，2H)4.43(t，J＝5Hz，2H)4.88(q，J＝2Hz，2H)(c)1-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-7，8-二氫-1H，6H-5-氧雜-1，3，4，8a-四氮雜環(huán)戊并[b]萘-9-酮鹽酸鹽將含3mg的4-[1-(2-丁炔基)-9-氧代-1，7，8，9-四氮雜環(huán)戊并[b]萘-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和0.5ml三氟乙酸的混合物在室溫下攪拌20分鐘。然后濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)使用20％-50％甲醇/水(0.1％濃鹽酸)溶劑的反相柱色譜法純化，得到2.1mg的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79(s，3H)2.08-2.16(m，2H)3.27(br.s，4H)3.44-3.54(m，4H)3.90(t，J＝6Hz，2H)4.38(t，J＝5Hz，2H)4.94(s，2H)9.02(br.s，2H)實施例2411-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-5-氧雜-1，3，4，7a-四氮雜-s-indacen-8-酮鹽酸鹽在實施例240中，根據(jù)實施例240中所描述的方法，通過使用2-(2-溴乙氧基)四氫吡喃代替2-(3-溴丙氧基)四氫吡喃制備得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80(s，3H)3.27(br.s，4H)4.19(t，J＝8Hz，2H)4.70(t，J＝8Hz，2H)4.94(s，2H)9.06(br.s，2H)實施例2428-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈鹽酸鹽(a)3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸芐基酯用30分鐘的時間，將88g氯甲酸芐酯(30％甲苯溶液)滴加到含24.3g哌啶-3-羧酸乙酯、26ml三乙胺和300ml乙酸乙酯的混合物中，同時將混合物用冰冷卻。過濾反應混合物以除去不溶物。將濾液再通過少量硅膠過濾。濃縮濾液。
將200ml乙醇和40ml的5M氫氧化鈉水溶液加入到殘余物中。將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應溶液，并將200ml水加入到殘余物中。將混合物用叔丁基甲基醚萃取。將5M鹽酸水溶液加入到水層中，并用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層用水、并然后用飽和鹽水洗。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并然后濃縮，得到油狀的殘余物(30.9g)。
將含30g此殘余物、24.5ml二苯基磷?；B氮化物、15.9ml三乙胺和250ml叔丁醇的混合物在室溫下攪拌1.5小時。將混合物進一步在油浴中于100℃攪拌20小時。濃縮反應溶液，并將殘余物用乙酸乙酯-水萃取。將有機層用稀碳酸氫鈉水溶液、并然后用飽和鹽水洗。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并然后濃縮。將殘余物經(jīng)使用10％-20％乙酸乙酯/己烷的硅膠柱色譜法純化，隨后由乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到21.4g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)1.48-1.92(m，4H)3.20-3.80(m，5H)4.58(br.s，1H)5.13(s，2H)7.26-7.40(m，5H)(b)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯在氫氣下，將含10g的3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸芐酯、500mg的10％鈀碳和100ml乙醇的混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾除去催化劑。濃縮濾液并干燥，得到6.0g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)1.47-1.80(m，4H)2.45-2.60(m，1H)2.60-2.75(m，1H)2.75-2.90(m，1H)3.05(dd，J＝3Hz，12Hz，1H)3.57(br.s，1H)4.83(br.s，1H)(c)[1-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯將含1.25g的7-(2-丁炔基)-2，6，8-三氯-7H-嘌呤、1.0g哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯和10ml乙腈的混合物在室溫下攪拌10分鐘。用10分鐘的時間滴加0.63ml三乙胺，并然后將混合物于室溫連續(xù)攪拌30分鐘。將反應溶液在乙酸乙酯和水之間分配，并將有機層用飽和鹽水洗。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并然后濃縮。殘余物用叔丁基甲基醚-己烷結(jié)晶，得到1.79g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)1.60-2.02(m，4H)1.83(t，J＝2Hz，3H)3.32-3.41(m，1H)3.42-3.52(m，1H)3.67-3.76(m，1H)3.80-3.91(m，1H)4.76-4.90(m，3H)(d)[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯將含1.79g的[1-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯、1.0g乙酸鈉和18ml二甲亞砜的混合物在油浴中于120℃攪拌3小時。將混合物從油浴中取出，并將18ml水加入到反應溶液中?；旌衔锢鋮s至室溫。過濾收集結(jié)晶，并用水、然后用叔丁基甲基醚洗。然后干燥晶體，得到1.59g的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(s，9H)1.34-1.88(m，4H)1.78(s，3H)2.8 1(t，J＝11Hz，1H)2.95(t，J＝11Hz，1H)3.48-3.60(m，2H)3.64(d，J＝6Hz，1H)4.90(s，2H)6.94(d，J＝8Hz，1H)(e)[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯將含100mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯、66mg無水碳酸鉀、70mg的2-氰基芐基溴和1ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌5小時。將反應溶液在乙酸乙酯和水之間分配，并將有機層用水、并然后用飽和鹽水洗。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并然后濃縮。殘余物經(jīng)使用50％乙酸乙酯/己烷的硅膠柱色譜法純化，得到44.7mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)1.59-1.81(m，2H)1.83(t，J＝2Hz，3H)1.86-1.94(m，2H)3.20-3.50(m，3H)3.66(d，J＝7Hz，1H)3.86(br.s，1H)4.88-5.06(m，3H)5.72(s，2H)7.06(d，J＝8Hz，1H)7.38(t，J＝8Hz，1H)7.5 1(t，J＝8Hz，1H)7.70(d，J＝8Hz，1H)(f)[1-[7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯將含15mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯、20mg氰化鈉和0.2ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌3小時。將反應溶液在乙酸乙酯和水之間分配，并將有機層用水、并然后用飽和鹽水洗。然后濃縮有機層，并將殘余物經(jīng)使用50％乙酸乙酯/己烷溶劑的薄層色譜法純化(顯層三次)，得到10.3mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)1.52-1.98(m，4H)1.81(t，J＝2Hz 3H)3.24(dd，J＝7Hz，12Hz，1H)3.30-3.40(m，1H)3.46-3.56(m，1H)，3.72(d，J＝12Hz，1H)3.86(br.s，1H)4.86-5.10(m，3H)5.73(s，2H)7.00(d，J＝8Hz，1H)7.42(t，J＝8Hz，1H)7.54(dt，J＝2Hz，8Hz，1H)7.73(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)(g)8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈鹽酸鹽將含10.3mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯和0.2ml三氟乙酸的混合物攪拌20分鐘。濃縮反應溶液，并將殘余物經(jīng)使用20％-80％甲醇/水(0.1％濃鹽酸)溶劑的反相柱色譜法純化，得到8.0mg的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.74(m，2H)1.79(t，J＝2Hz，3H)1.88-2.03(m，2H)3.14-3.28(m，2H)3.42(br.s，1H)3.52-3.82(m，2H)4.98-5.12(m，2H)5.58(s，2H)7.26(d，J＝8Hz，1H)7.53(t，J＝8Hz，1H)7.66(t，J＝8Hz，1H)7.93(d，J＝8Hz，1H)8.16(br.s，3H)
實施例2432-[8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-氧代-6，7-二氫嘌呤-1-基甲基]芐腈鹽酸鹽將含15mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯、20mg無水碳酸鉀和0.2ml甲醇的混合物攪拌3小時。根據(jù)實施例242(f)和(g)中所用的相同步驟進行后續(xù)的步驟。從而合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58-1.72(m，2H)1.84-1.94(m，1H)1.96-2.04(m，1H)3.08-3.20(m，2H)3.36-3.70(m，3H)3.90(s，3H)4.90-5.02(m，2H)5.32(s，2H)7.20(d，J＝8Hz，1H)7.47(t，J＝8Hz，1H)7.63(t，J＝8Hz，1H)7.87(d，J＝8Hz，1H)8.12(br.s，3H)實施例2448-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈鹽酸鹽(a)[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例242(e)中所述的方法，使用2-溴乙基苯代替2-氰基芐基溴，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)1.58-1.80(m，2H)1.83(t，J＝2Hz，3H)1.86-1.94(m，2H)3.00-3.06(m，2H)3.20-3.50(m，3H)3.60(d，J＝12Hz，1H)3.85(b.s，1H)4.42-4.48(m，2H)4.88-5.04(m，3H)7.02-7.34(m，5H)(b)8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈鹽酸鹽根據(jù)實施例242(f)和(g)中所述的方法，通過使用[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯，合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.72(m，2H)1.83(s，3H)1.88-2.06(m，3H)3.04(t，J＝7Hz，2H)3.35-3.60(m，2H)3.75(d，J＝12Hz，1H)4.35(t，J＝7Hz，2H)5.09(s，2H)7.18(d，J＝7Hz，2H)7.22-7.34(m，3H)8.16(br.s，3H)實施例2458-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-1-(2-苯基乙基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮鹽酸鹽根據(jù)實施例243中所述的方法，通過使用[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯，合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.56-1.72(m，2H)1.80(t，J＝2Hz，3H)1.84-2.04(m，2H)2.85(t，J＝7Hz，2H)3.08-3.18(m，2H)3.34-3.54(m，2H)3.64(d，J＝12Hz，1H)3.83(s，3H)4.15(t，J＝7Hz，2H)4.88-5.02(m，2H)7.16-7.24(m，3H)7.29(t，J＝7Hz，2H)8.09(br.s，3H)實施例2468-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-(4-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈鹽酸鹽(a)[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(4-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例242(e)中所述的方法，通過使用4-氰基芐基溴代替2-氰基芐基溴，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)1.58-1.80(m，2H)1.82(t，J＝2Hz，3H)，1.85-1.95(m，2H)3.18-3.26(m，1H)3.29-3.37(m，1H)3.40-3.48(m，1H)3.65(d，J＝12Hz，1H)3.86(br.s，1H)4.86-5.04(m，3H)5.22(s，2H)7.41(d，J＝8Hz，2H)7.62(d，J＝8Hz，2H)(b)8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-(4-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈鹽酸鹽根據(jù)實施例242(f)和(g)中所述的方法，通過使用[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(4-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯，合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.72(m，2H)1.80(s，3H)1.88-1.96(m，1H)1.98-2.06(m，1H)3.16-3.26(m，2H)3.41(br.s，1H)3.50-3.80(m，2H)5.07(s，2H)5.49(s，2H)7.49(d，J＝8Hz，2H)7.85(d，J＝8Hz，2H)8.16(br.s，3H)實施例2474-[8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-氧代-6，7-二氫嘌呤-1-基甲基]芐腈鹽酸鹽根據(jù)實施例243中所述的方法，通過使用[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(4-氰基芐基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯，合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58-1.70(m，2H)1.79(s，3H)1.84-2.04(m，2H)3.08-3.20(m，2H)3.36-3.70(m，3H)3.89(s，3H)4.88-5.02(m，2H)5.22(s，2H)7.39(d，J＝8Hz，2H)7.79(d，J＝8Hz，2H)8.14(br.s，3H)實施例2482-[8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸鹽(a)[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯將700mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯溶于7.0ml二甲亞砜中，并然后將114μl碘甲烷和299mg碳酸鉀加入其中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，并將40ml水加入到反應溶液中。混合物在室溫下攪拌30分鐘，并過濾收集白色沉淀。生成的白色固體用水、并然后用己烷洗，得到540mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)1.72-1.94(m，4H)1.81(t，J＝2.4Hz，3H)3.16-3.92(m，5H)3.72(s，3H)4.91(dd，J＝17.6，2.4Hz，1H)5.01(d，J＝17.6Hz，1H)(b)2-[8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯將10mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將10mg水楊酰胺和10mg碳酸鉀加入其中。將混合物于100℃攪拌2小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到5.54mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)436(MH+-CF3COOH)實施例2498-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈三氟乙酸酯將10mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將10mg氰化鈉加入其中。將混合物于60℃攪拌2小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到3.67mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)326(MH+-CF3COOH)實施例2508-(3-氨基哌啶-1-基)-2-叔丁基硫烷基-7-(2-丁炔基)-1-甲基-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將10mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將10mg的2-甲基-2-丙硫醇的鈉鹽加入其中。將混合物在室溫下攪拌2小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到5.00mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)389(MH+-CF3COOH)
實施例2518-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-1-甲基-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將10mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯溶于0.6ml甲醇中，并然后將8mg氫化鈉加入其中。將混合物在室溫下攪拌1小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到2.14mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)331(MH+-CF3COOH)實施例2528-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-2-二乙基氨基-1-甲基-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯將10mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后將50μl二乙胺加入其中。將混合物于60℃攪拌4小時。將1N鹽酸加入到反應溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮有機層，并將生成的殘余物溶于三氟乙酸中。濃縮該溶液，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到2.17mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)372(MH+-CF3COOH)實施例2538-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例252中所述的方法，通過使用吡咯烷代替二乙胺，制備得到1.94mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)370(MH+-CF3COOH)實施例2548-(3-甲基氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈鹽酸鹽(a)N-甲基-N-(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯在室溫下在水浴中，將0.4g氫化鈉(60％；在油中)加入至含3.3g的3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸芐酯、0.75ml碘甲烷和20ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。混合物在室溫下攪拌4小時。將反應溶液在乙酸乙酯和水之間分配，并將有機層用水、并然后用飽和鹽水洗。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并然后濃縮。殘余物經(jīng)使用10％-20％乙酸乙酯/己烷的硅膠柱色譜法純化，得到油狀物(3.04g)。將此全部量與20ml乙醇和10％鈀碳混合。將該混合物在室溫下在氫氣下攪拌5小時。在通過過濾除去催化劑后，濃縮濾液，得到1.82g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)1.48-1.64(m，2H)1.72-1.84(m，2H)2.43(dt，J＝3Hz，12Hz，1H)2.60(t，J＝12Hz，1H)2.75(s，3H)2.74-3.02(m，2H)3.86(br.s，1H)(b)N-[1-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯根據(jù)實施例242(c)中所述的方法，通過使用7-(2-丁炔基)-2，6，8-三氯-7H-嘌呤和哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯合成標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.70-2.02(m，7H)2.83(s，3H)3.00(t，J＝12Hz，1H)3.14(t，J＝12Hz，1H)3.96-4.25(m，3H)4.80(s，2H)(c)N-[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯將含580mg的N-[1-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯、315mg乙酸鈉和6ml二甲亞砜的混合物在油浴中于120℃攪拌7小時。將反應溶液在乙酸乙酯和水之間分配，并將有機層用水、并然后用飽和鹽水洗。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，通過少量硅膠過濾。濃縮濾液，并將殘余物用乙酸乙酯-己烷結(jié)晶，得到420mg的N-[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。將含100mg如上所得的部分化合物、0.17ml碘甲烷、48mg無水碳酸鉀和0.5ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌4小時。將反應溶液在乙酸乙酯和水之間分配，并將有機層用水、并然后用飽和鹽水洗。然后濃縮有機層，并將殘余物經(jīng)使用50％乙酸乙酯/己烷的硅膠柱色譜法純化，得到104mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)1.62-1.74(m，1H)1.81(t，J＝2Hz，3H)1.82-1.96(m，3H)2.82(s，3H)2.86(t，J＝12Hz，1H)3.02(t，J＝12Hz，1H)3.68-3.82(m，2H)3.72(s，3H)4.20(br.s，1H)4.90(s，2H)(d)7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(3-甲基氨基哌啶-1-基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈鹽酸鹽根據(jù)實施例242(f)和(g)中所述的方法，通過使用N-[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.77(m，2H)1.81(s，3H)1.84-2.00(m，1H)2.02-2.12(m，1H)2.60(t，J＝5Hz，3H)3.17-3.40(m，3H)3.46-3.56(m，1H)3.79(d，J＝12Hz，1H)5.00-5.15(m，2H)9.01(br.s，2H)實施例2552-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(3-甲基氨基哌啶-1-基)-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺鹽酸鹽將含20mg的N-[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯，20mg的2-羥基苯酰胺、20mg無水碳酸鉀和0.3ml的N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在油浴中于80℃攪拌4小時。根據(jù)實施例242(f)和(g)中所用的相同步驟進行后續(xù)的合成步驟，得到標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69(br.s，2H)1.82(s，3H)1.92(br.s，1H)2.07(br.s，1H)2.62(s，3H)3.10-3.40(m，4H)3.48(s，3H)3.76(br.s，1H)5.02(br.s，2H)6.96(br.s，2H)7.44(br.s，1H)7.91(br.s，1H)8.81(br.s，2H)實施例2568-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈鹽酸鹽在實施例254中，根據(jù)實施例254(b)、(c)和(d)中所述的方法，通過使用吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯代替N-甲基-N-(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.81(s，3H)2.13(br.s，1H)2.32(br.s，1H)3.64(s，3H)3.74-3.86(m，2H)3.93(br.s，3H)5.19(d，J＝18Hz，1H)5.28(d，J＝18Hz，1H)8.32(br.s，3H)實施例2572-[8-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺鹽酸鹽根據(jù)實施例255和256中所述的方法，通過使用2-羥基苯酰胺合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.82(s，3H)2.11(br.s，1H)2.32(br.s，1H)3.46(s，3H)3.72-4.00(m，5H)5.15(d，J＝19Hz，1H)5.23(d，J＝19Hz，1H)6.90-7.02(m，2H)7.42-7.50(m，1H)7.90-7.99(m，1H)8.22(br.s，3H)實施例2583-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-5-(2-丙炔基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯(a)4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在室溫下，將0.299g三乙胺、0.023g的4-二甲基氨基吡啶和0.645g二碳酸二叔丁酯加入到0.448g的3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯的20ml的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并將混合物攪拌5小時。然后將2ml的5N氫氧化鈉水溶液加入到此溶液中，并將混合物攪拌1小時。將反應溶液倒入到200ml乙酸乙酯和100ml飽和氯化銨水溶液的混合物中。將有機層用100ml水并然后用100ml飽和氯化鈉水溶液洗兩次。有機液體經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯洗脫的部分中制備得到0.298g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.84(t，J＝2.3Hz，3H)3.41(m，4H)3.63(m，4H)5.06(q，J＝2.3Hz，2H)8.17(s，1H)9.92(br.s，1H)(b)3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-5-(2-丙炔基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯將0.005g碳酸鉀和0.003ml的3-溴-1-丙炔加入到0.5ml的0.010g的4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并將混合物在室溫下攪拌10小時。將1ml乙酸乙酯和1ml水加入到反應溶液中，并分層。濃縮有機層，并將生成的殘余物溶于含0.5ml二氯甲烷和0.5ml三氟乙酸的混合物中。將混合物攪拌1小時，并然后濃縮。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.011g的標題化合物。
MS m/e(ESI)311.29(MH+-CF3COOH)實施例259[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基]乙腈三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和溴乙腈，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)312.28(MH+-CF3COOH)實施例2603-(2-丁炔基)-5-(2-羥基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴乙醇，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)317.30(MH+-CF3COOH)實施例261
3-(2-丁炔基)-5-(2-甲氧基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和溴乙基甲基醚，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)331.32(MH+-CF3COOH)實施例262[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基]乙酸乙酯三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和溴代乙酸乙酯，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)359.13(MH+-CF3COOH)實施例2633-(2-丁炔基)-5-(2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和(2-溴乙基)苯，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)377.34(MH+-CF3COOH)實施例2643-(2-丁炔基)-5-(2-苯氧基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴乙基苯基醚，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)393.32(MH+-CF3COOH)
實施例2653-(2-丁炔基)-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴苯乙酮，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)391.32(MH+-CF3COOH)實施例2663-(2-丁炔基)-5-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴-3’-甲氧基苯乙酮，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)421.33(MH+-CF3COOH)實施例2672-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]芐腈三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基芐腈，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.81(t，J＝2.5Hz，3H)3.45-3.49(m，4H)3.66-3.70(m，4H)5.15(q，J＝2.5Hz，2H)5.62(s，2H)7.34(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)7.45(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)7.59(td，J＝7.6，1.7Hz，1H)7.75(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)8.25(s，1H)MS m/e(ESI)388.32(MH+-CF3COOH)實施例2683-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-5-(2-三氟甲基芐基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-(三氟甲基)芐基溴，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)431.21(MH+-CF3COOH)實施例2693-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-5-(3-三氟甲基芐基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-(三氟甲基)芐基溴，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)431.23(MH+-CF3COOH)實施例2703-(2-丁炔基)-5-(2-硝基芐基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-硝基芐基溴，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)408.25(MH+-CF3COOH)實施例2713-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]芐腈三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-溴甲基芐腈，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)388.27(MH+-CF3COOH)實施例2724-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]芐腈三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-溴甲基芐腈，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)388.29(MH+-CF3COOH)實施例2733-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]苯甲酸甲酯三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)421.29(MH+-CF3COOH)實施例2744-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]苯甲酸甲酯三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)421.31(MH+-CF3COOH)實施例2755-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]呋喃-2-羧酸乙酯三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和5-(溴甲基)呋喃-2-羧酸乙酯，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)425.30(MH+-CF3COOH)實施例276
3-(2-丁炔基)-5-[2-(2-硝基苯基)-2-氧代乙基]-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴-2’-硝基苯乙酮，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)436.28(MH+-CF3COOH)實施例2774-[2-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基]乙?；鵠芐腈三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴-4’-氰基苯乙酮，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)416.31(MH+-CF3COOH)實施例2783-(2-丁炔基)-5-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴-4’-甲氧基苯乙酮，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)421.32(MH+-CF3COOH)實施例2793-(2-丁炔基)-5-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴-2’-甲氧基苯乙酮，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)421.33(MH+-CF3COOH)
實施例2804-[2-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基]乙基]苯甲酸三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-(2-溴乙基)苯甲酸叔丁基酯，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)421.33(MH+-CF3COOH)實施例2813-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-5-(吡啶-2-基甲基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮雙三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)364.24(MH+-2CF3COOH)實施例2823-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-5-(吡啶-3-基甲基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮雙三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)364.30(MH+-2CF3COOH)實施例2833-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-5-(吡啶-4-基甲基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮雙三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)364.26(MH+-2CF3COOH)
實施例2843-(2-丁炔基)-5-[2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基]-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮雙三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-(2-溴乙?；?吡啶氫溴酸鹽，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)392.27(MH+-2CF3COOH)實施例2853-(2-丁炔基)-5-[2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基]-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮雙三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-(2-溴乙?；?吡啶氫溴酸鹽，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)392.27(MH+-2CF3COOH)實施例2863-(2-丁炔基)-5-[2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基]-2-氧代乙基]]-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮雙三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-(2-溴乙?；?吡啶氫溴酸鹽，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)392.28(MH+-2CF3COOH)實施例2873-(2-丁炔基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基甲基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)394.30(MH+-CF3COOH)實施例2886-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]煙酸甲酯雙三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和6-(氯甲基)煙酸甲酯，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)422.31(MH+-CF3COOH)實施例2895-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(溴甲基)吡啶，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)379.31(MH+-CF3COOH)實施例2904-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]-3-氰基-5-乙氧基-N-甲基苯酰胺三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-溴甲基-3-氰基-5-乙氧基-N-甲基苯酰胺，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)489.35(MH+-CF3COOH)實施例2914-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]-3，5-二氰基-N-甲基苯酰胺三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-溴甲基-3，5-二氰基-N-甲基苯酰胺，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)470.33(MH+-CF3COOH)實施例2924-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]-3-氰基-5-氟-N-甲基苯酰胺三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-溴甲基-3-氰基-5-氟-N-甲基苯酰胺，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)463.33(MH+-CF3COOH)實施例2934-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]-5-氰基-2-乙氧基-N-甲基苯酰胺三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-溴甲基-5-氰基-2-乙氧基-N-甲基苯酰胺，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)489.35(MH+-CF3COOH)實施例2945-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]-2-氟芐腈三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和5-溴甲基-2-氟芐腈，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)406.15(MH+-CF3COOH)實施例2952-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]-5-氟芐腈三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基-5-氟芐腈，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)406.16(MH+-CF3COOH)實施例2964-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]-3-氟芐腈三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-溴甲基-3-氟芐腈，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)406.23(MH+-CF3COOH)實施例2972-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]-3-氟芐腈三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基-3-氟芐腈，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)406.25(MH+-CF3COOH)實施例2983-(2-丁炔基)-5-(異喹啉-1-基甲基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和1-溴甲基異喹啉，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80(t，J＝2.4Hz，3H)3.46(m，4H)3.68(m，4H)5.17(q，J＝2.4Hz，2H)6.22(s，2H)7.94(dd，J＝8.2，8.0Hz，1H)8.08(t，J＝8.2Hz，1H)8.21(d，J＝8.0Hz，1H)8.24(d，J＝6.4Hz，1)8.27(s，1H)8.46(d，J＝6.4Hz，1H)8.68(d，J＝8.2Hz，1H)
MS m/e(ESI)414.32(MH+-CF3COOH)實施例2993-(2-丁炔基)-5-(2-氟吡啶-3-基甲基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-(溴甲基)-2-氟吡啶鹽酸鹽，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)384.22(MH+-CF3COOH)實施例3003-(2-丁炔基)-5-(2-氟吡啶-4-基甲基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-(溴甲基)-2-氟吡啶鹽酸鹽，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)384.20(MH+-CF3COOH)實施例3013-(2-丁炔基)-5-(6-氟吡啶-2-基甲基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-(溴甲基)-6-氟吡啶鹽酸鹽，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)384.22(MH+-CF3COOH)實施例3022-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]苯酰胺三氟乙酸酯將0.005g碳酸鉀和0.007g的2-溴甲基芐腈加入到含有0.010的4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的0.5ml的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并將混合物在室溫下攪拌20小時。將1ml乙酸乙酯和1ml水加入到反應溶液中，并分層。濃縮有機層，并將殘余物溶于1.0ml甲醇中。將0.2ml氨水溶液和0.2ml的31％過氧化氫水溶液加入到溶液中，并將混合物于5℃攪拌20小時。將1ml乙酸乙酯和1ml水加入到反應溶液中，并分層。濃縮有機層，并將生成的殘余物溶于含0.5ml二氯甲烷和0.5ml三氟乙酸的混合物中。將混合物攪拌1小時，并然后濃縮。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.009g標題化合物。
MS m/e(ESI)406.28(MH+-CF3COOH)實施例3033-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]苯酰胺三氟乙酸酯根據(jù)實施例302中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-溴甲基芐腈，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)406.30(MH+-CF3COOH)實施例3044-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]苯酰胺三氟乙酸酯根據(jù)實施例302中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-溴甲基芐腈，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)406.31(MH+-CF3COOH)實施例3053-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]苯甲酸三氟乙酸酯將0.005g碳酸鉀和0.008g的3-(溴甲基)苯甲酸甲酯加入到0.5ml的0.010g的4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并將混合物在室溫下攪拌20小時。將1ml乙酸乙酯和1ml水加入到反應混合物中，并分層。濃縮有機層，并將殘余物溶于1.0ml甲醇中。將0.1ml的5N氫氧化鈉水溶液加入到此溶液中，并將混合物在室溫下攪拌20小時。將1ml乙酸乙酯和1ml水加入到反應溶液中。將該溶液使用濃鹽酸酸化，并分層。濃縮有機層，并將殘余物溶于含0.5ml二氯甲烷和0.5ml三氟乙酸的混合物中。將混合物攪拌1小時并然后濃縮。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.008g的標題化合物。
MS m/e(ESI)407.29(MH+-CF3COOH)實施例3064-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]苯甲酸三氟乙酸酯根據(jù)實施例305中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)407.30(MH+-CF3COOH)實施例3075-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]呋喃-2-羧酸三氟乙酸酯根據(jù)實施例305中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和5-(溴甲基)呋喃-2-羧酸乙酯，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)397.28(MH+-CF3COOH)實施例3083-芐基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯(a)4-(1-芐基-6-苯甲氧基甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)實施例116(d)中所述的方法，通過使用4-(6-苯甲氧基甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和芐基溴，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)3.13-3.18(m，4H)3.50-3.54(m，4H)4.72(s，2H)5.61(s，2H)5.65(s，2H)7.20-7.35(m，10H)8.22(s，1H)(b)3-芐基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例117中所述的方法，通過處理4-(1-芐基-6-苯甲氧基甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ3.31-3.37(m，4H)3.40-3.46(m，4H)5.68(s，2H)7.22-7.36(m，5H)8.25(s，1H)MS m/e(ESI)311.24(MH+-CF3COOH)實施例3093-芐基-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯(a)4-(1-芐基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)實施例258(a)中所述的方法，通過使用3-芐基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)3.12-3.16(m，4H)3.47-3.52(m，4H)5.58(s，2H)7.20-7.34(m，5H)8.20(s，1H)10.04(br.s，1H)(b)3-芐基-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-(1-芐基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和碘甲烷，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ3.29-3.35(m，4H)3.36-3.41(m，4H)3.83(s，3H)5.68(s，2H)7.21-7.34(m，5H)8.20(s，1H)MS m/e(ESI)325.01(MH+-CF3COOH)實施例3103-芐基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-芐基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴苯乙酮，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ3.31-3.36(m，4H)3.44-3.49(m，4H)5.69(s，2H)5.77(s，2H)7.22-7.52(m，8H)8.06(d，J＝9.3Hz，2H)8.32(s，1H)MS m/e(ESI)429.39(MH+-CF3COOH)實施例3113-芐基-5-(2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-芐基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和(2-溴乙基)苯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.11(t，J＝8.1Hz，2H)3.24-3.29(m，4H)3.37-3.42(m，4H)4.46(t，J＝8.1Hz，2H)5.58(s，2H)7.09-7.34(m，10H)8.20(s，1H)MS m/e(ESI)415.54(MH+-CF3COOH)實施例3123-芐基-5-(2-苯氧基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-芐基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴乙基苯基醚，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.21-3.24(m，4H)3.37-3.42(m，4H)4.37(t，J＝5.8Hz，2H)4.64(t，J＝5.8Hz，2H)5.58(s，2H)6.86-6.94(m，3H)7.07-7.34(m，7H)8.21(s，1H)MS m/e(ESI)431.57(MH+-CF3COOH)實施例3133-芐基-2-(哌嗪-1-基)-5-(2-丙炔基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-芐基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-溴-1-丙炔，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)349.31(MH+-CF3COOH)實施例314[3-芐基-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基]乙腈三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-芐基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和溴乙腈，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)350.30(MH+-CF3COOH)實施例3153-芐基-5-(2-羥基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-芐基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴乙醇，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)355.32(MH+-CF3COOH)實施例3163-芐基-5-(2-甲氧基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-芐基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和溴乙基甲基醚，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)369.35(MH+-CF3COOH)實施例317[3-芐基-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基]乙酸乙酯三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-芐基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和溴代乙酸乙酯，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)397.33(MH+-CF3COOH)實施例3183-芐基-5-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-芐基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴-3’-甲氧基苯乙酮，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)459.34(MH+-CF3COOH)實施例3192-[3-芐基-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4.5-d]噠嗪-5-基甲基]芐腈三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-芐基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基芐腈，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)326.33(MH+-CF3COOH)實施例320
5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3-(2-丙炔基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-溴-1-丙炔，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ2.99(t，J＝3.3Hz，1H)3.45-3.49(m，4H)3.65-3.69(m，4H)3.83(s，3H)5.75(d，J＝3.3Hz，2H)8.20(s，1H)MS m/e(ESI)273.1(MH+-CF3COOH)實施例3213-(2-丁烯基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和1-溴-2-丁烯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.69和1.84(dd，J＝6.3，1.3Hz和dd，J＝6.3，1.3Hz，3H)3.43-3.48(m，4H)3.54-3.58(m，4H)3.82和3.84(s，3H)4.94和5.07(d，J＝6.5Hz和d，J＝6.5Hz，2H)5.63-5.80和6.11-6.20(m，2H)8.19和8.22(s，1H)MS m/e(ESI)289.2(MH+-CF3COOH)實施例3225-甲基-3-(2-戊烯基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和1-溴-2-戊烯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.97和1.08(t，J＝7.7Hz和t，J＝7.7Hz，3H)2.04-2.27(m，2H)3.42-3.46(m，4H)3.54-3.58(m，4H)3.81和3.84(s，3H)4.91-4.96(m，2H)5.59-5.81和6.14-6.22(m，2H)8.19和8.22(s，1H)MS m/e(ESI)303.25(MH+-CF3COOH)實施例3235-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和1-溴-3-甲基-2-丁烯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.75(s，3H)1.83(s，3H)3.43-3.47(m，4H)3.52-3.57(m，4H)3.84(s，3H)5.00(d，J＝6.8Hz，2H)5.40-5.45(m，1H)8.17(s，1H)MS m/e(ESI)303.27(MH+-CF3COOH)實施例3243-環(huán)丙基甲基-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和環(huán)丙基甲基溴化物，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.44-0.55(m，4H)0.81-0.85(m，1H)3.42-3.46(m，4H)3.54-3.58(m，4H)3.83(s，3H)4.39(d，J＝6.6Hz，2H)8.21(s，1H)MS m/e(ESI)289.25(MH+-CF3COOH)實施例3255-[2-(2-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮雙三氟乙酸酯(a)4-[1-(2-丁炔基)-6-[2-(2-硝基苯基)-2-氧代乙基]-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴-2’-硝基苯乙酮，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.37-3.44(m，4H)3.50-3.55(m，4H)5.04(q，J＝2.3Hz，2H)5.44(s，2H)7.62(m，1H)7.71-7.74(m，2H)8.13(d，J＝7.9Hz，1H)8.21(s，1H)(b)5-[2-(2-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮雙三氟乙酸酯將2ml水、0.070g鐵和0.007g氯化銨加入到5ml的0.058g的4-[1-(2-丁炔基)-6-[2-(2-硝基苯基)-2-氧代乙基]-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的乙醇溶液中，并將混合物加熱回流3小時。過濾反應混合物，并減壓濃縮濾液。將殘余物溶于4ml二氯甲烷中，并將4ml三氟乙酸加入其中。在將混合物攪拌2小時后，減壓濃縮溶劑。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.051g的標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.45-3.50(m，4H)3.68-3.72(m，4H)5.16(q，J＝2.3Hz，2H)5.68(s，2H)6.56(t，J＝7.2Hz，1H)6.67(d，J＝7.2Hz，1H)7.30(t，J＝7.2Hz，1H)7.85(d，J＝7.2Hz，1H)8.25(s，1H)MS m/e(ESI)406.22(MH+-2CF3COOH)實施例3263-(2-丁炔基)-5，7-二甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯(a)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-(1-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在氮氣下于-70℃，將0.5ml的0.3M甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液加入到3ml的0.050g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲?；?1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的四氫呋喃溶液中，并將混合物溫熱至室溫。將10ml的5％氯化銨水溶液加入到此溶液中，并將混合物用30ml乙酸乙酯萃取。有機層依次用10ml水和10ml飽和氯化鈉水溶液洗，并然后經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓濃縮有機層。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫的部分中制備得到0.049g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(t，J＝7.1Hz，3H)1.47(d，J＝6.9Hz，3H)1.48(s，9H)1.81(t，J＝2.3Hz，3H)3.17-3.22(m，4H)3.55-3.59(m，4H)3.84(d，J＝6.9Hz，1H)4.38(q，J＝7.1Hz，2H)4.78(q，J＝2.3Hz，2H)5.12(五重峰，J＝6.9Hz，1H)(b)4-[4-乙?；?1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)實施例115(g)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-(1-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(t，J＝7.1Hz，3H)1.48(s，9H)1.79(t，J＝2.3Hz，3H)2.53(s，3H)3.14-3.18(m，4H)3.56-3.60(m，4H)4.38(q，J＝7.1Hz，2H)4.77(q，J＝2.3Hz，2H)(c)3-(2-丁炔基)-5，7-二甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯將0.15ml甲肼加入到3ml的0.019g的4-[4-乙?；?1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的乙醇溶液中，并將混合物于110℃攪拌25小時。減壓濃縮溶劑。將殘余物溶于0.5ml二氯甲烷中，并將0.5ml三氟乙酸加入其中。減壓濃縮溶劑。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.017g的標題化合物。
MS m/e(ESI)301.33(MH+-CF3COOH)實施例3273-(2-丁炔基)-7-苯基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯(a)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-(1-羥基苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)實施例326(a)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲?；?1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和苯基溴化鎂，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(t，J＝7.3Hz，3H)1.48(s，9H)1.81(t，J＝2.2Hz，3H)3.16-3.27(m，4H)3.55-3.59(m，4H)4.24-4.34(m，2H)4.39(d，J＝8.3Hz，1H)4.78(q，J＝2.2Hz，2H)6.09(d，J＝8.3Hz，1H)7.22(t，J＝8.0Hz，1H)7.30(t，J＝8.0Hz，2H)7.41(d，J＝8.0Hz，2H)(b)4-[4-苯甲?；?1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)實施例115(g)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-(1-羥基苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 0.92(t，J＝7.1Hz，3H)1.48(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.22-3.28(m，4H)3.57-3.62(m，4H)4.03(q，J＝7.1Hz，2H)4.88(q，J＝2.3Hz，2H)7.43(t，J＝8.1Hz，2H)7.55(t，J＝8.1Hz，1H)7.92(d，J＝8.1Hz，2H)(c)4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-4-苯基-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)實施例115(h)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-(1-羥基苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和肼，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.44-3.48(m，4H)3.63-3.67(m，4H)5.15(q，J＝2.3Hz，2H)7.40-7.50(m，3H)8.34(d，J＝8.1Hz，2H)10.70(s，1H)(d)3-(2-丁炔基)-7-苯基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例115(i)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-4-苯基-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)349.30(MH+-CF3COOH)實施例328
3-(2-丁炔基)-5-甲基-7-苯基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-4-苯基-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和碘甲烷，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.47-3.51(m，4H)3.71-3.75(m，4H)3.92(s，3H)5.22(q，J＝2.4Hz，2H)7.43-7.48(m，3H)8.35(d，J＝8.1Hz，2H)MS m/e(ESI)363.31(MH+-CF3COOH)實施例329[3-(2-丁炔基)-4-氧代-7-苯基-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基]乙酸三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-4-苯基-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和溴代乙酸叔丁基酯，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)407.29(MH+-CF3COOH)實施例3302-[3-(2-丁炔基)-4-氫代-7-苯基-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]芐腈三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-4-苯基-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基芐腈，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)464.33(MH+-CF3COOH)實施例3313-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯(a)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在氮氣下，將2ml的0.065g鋅和0.200g三氟甲基碘化物的N，N-二甲基甲酰胺溶液加入到3ml的0.155g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲?；?1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并將混合物在聲裂法(sonication)下攪拌30分鐘。將30ml乙酸乙酯和30ml的5％氯化銨溶液加入到混合物中。有機層用20ml水、并然后用20ml飽和氯化鈉水溶液洗兩次，并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓濃縮有機液體。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脫的部分中制備得到0.013g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(t，J＝6.9Hz，3H)1.48(s，9H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.15-3.26(m，4H)3.55-3.60(m，4H)4.34(qq，J＝10.2，6.9Hz，2H)4.53-4.64(br.s，1H)4.83(qq，J＝17.6，2.4Hz，2H)5.39-5.47(br.s，1H)(b)3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯將0.060g的Dess-Martin試劑加入到4ml的0.013g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-(2，2，2-三氟-1-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液中，并將混合物在室溫下攪拌15小時。將5ml二氯甲烷、10ml飽和碳酸氫鈉水溶液和0.100g亞硫酸氫鈉加入到此溶液中。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將殘余物溶于4ml乙醇中，并將0.2ml甲肼加入到溶液中。將混合物于110℃加熱20小時。減壓濃縮溶劑。將殘余物溶于0.5ml二氯甲烷中，并將0.5ml三氟乙酸加入其中。減壓濃縮溶劑。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.008g的標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.45-3.49(m，4H)3.71-3.75(m，4H)3.87(s，3H)5.18(q，J＝2.3Hz，2H)MS m/e(ESI)355.16(MH+-CF3COOH)實施例3321-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-2-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-甲酰胺三氟乙酸酯(a)4-[1-(2-丁炔基)-4-(氰基-羥基甲基)-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將0.200g氰化鈉和0.010ml乙酸加入到15ml的4-[1-(2-丁炔基)-5-甲氧基羰基-4-甲?；?1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的乙腈溶液中，并將混合物在室溫下攪拌16小時。將100ml乙酸乙酯加入到溶液中，并將混合物用50ml水、并然后用50ml飽和氯化鈉水溶液洗兩次。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脫的部分中制備得到0.274g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2.5Hz，3H)3.19-3.23(m，4H)3.56-3.60(m，4H)3.95(s，3H)4.68(d，J＝9.0Hz，1H)4.82(q，J＝2.5Hz，2H)5.72(d，J＝9.0Hz，1H)(b)4-[1-(2-丁炔基)-4-(氨基甲酰基-羥基甲基)-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯于5℃，將3.2ml的30％過氧化氫水溶液和3.2ml的28％氨水溶液加入到8ml的0.274g的4-[1-(2-丁炔基)-4-(氰基-羥基甲基)-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的甲醇溶液中，并將混合物攪拌15小時。將100ml飽和亞硫酸氫鈉溶液加入到該溶液中，并將混合物用100ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機層合并到一起。將合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從甲醇-乙酸乙酯(1∶9)洗脫的部分中制備得到0.039g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.83(t，J＝2.5Hz，3H)3.13-3.25(m，4H)3.54-3.57(m，4H)3.91(s，3H)4.33-4.37(br.s，1H)4.77(q，J＝2.5Hz，2H)5.54(s，1H)5.63(s，1H)6.82(s，1H)(c)4-[4-氨基草?；?1-(2-丁炔基)-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在0℃下，將0.051ml三乙胺和1ml的0.058g三氧化硫吡啶的二甲亞砜溶液加入到2ml的0.038g的4-[1-(2-丁炔基)-4-(氨基甲?；?羥基甲基)-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液中，并將混合物在室溫下攪拌15小時。然后加入0.102ml三乙胺和1ml的0.116g三氧化硫吡啶的二甲亞砜溶液，并將混合物在室溫下攪拌8小時。將50ml乙酸乙酯加入到溶液中，并將有機層依次用20ml的1％硫酸水溶液、20ml飽和碳酸氫鈉水溶液和20ml飽和氯化鈉水溶液洗。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脫的部分中制備得到0.021g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.82(t，J＝2.5Hz，3H)3.19-3.23(m，4H)3.56-3.59(m，4H)3.84(s，3H)4.84(q，J＝2.5Hz，2H)5.62(br.s，1H)7.02(br.s，1H)(d)4-[1-(2-丁炔基)-4-氨基甲?；?6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)實施例115(h)中所述的方法，通過使用4-[4-氨基草?；?1-(2-丁炔基)-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.84(t，J＝2.3Hz，3H)3.46-3.50(m，4H)3.63-3.66(m，4H)3.99(s，3H)5.12(q，J＝2.3Hz，2H)6.16(s，1H)8.85(s，1H)(e)1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-2-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-甲酰胺三氟乙酸酯根據(jù)實施例115(i)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-4-氨基甲?；?6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)330.18(MH+-CF3COOH)實施例3331-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-2-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-腈三氟乙酸酯將0.030ml三乙胺和0.015ml三氯氧磷加入到1ml的0.015g的4-[1-(2-丁炔基)-4-氨基甲?；?6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液中，并將混合物在室溫下攪拌15小時。將1ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸加入到該溶液中。1小時后，減壓濃縮溶劑。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.001g的標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.45-3.49(m，4H)3.74-3.78(m，4H)3.88(s，3H)5.18(q，J＝2.3Hz，2H)MS m/e(ESI)312.25(MH+-CF3COOH)實施例3343-(2-丁炔基)-7-二甲基氨基-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯(a)1-芐基-7-氯-5-甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮將0.604g碳酸鉀和0.297ml碘甲烷加入到30ml的1.035g的1-芐基-7-氯-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮(J.A.Carbon Journal of the AmericanChemical Society，80，pp.6083，1958)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并將混合物在室溫下攪拌15小時。將300ml乙酸乙酯和100ml水加入到該溶液中，并將有機層用100ml水、并然后用100ml飽和氯化鈉水溶液洗兩次。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯洗脫的部分中制備得到0.280g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.86(s，3H)5.64(s，2H)7.11-7.16(m，2H)7.35-7.43(m，3H)7.90(s，1H)(b)1-芐基-7-二甲基氨基-5-甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮將2ml的50％二甲胺水溶液加入到2ml的0.138g的1-芐基-7-氯-5-甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮的乙醇溶液中，并將混合物于130℃加熱72小時。將反應溶液冷卻至室溫，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從甲醇-乙酸乙酯(1∶19)洗脫的部分中制備得到0.139g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.73(s，6H)3.79(s，3H)5.59(s，2H)7.12-7.16(m，2H)7.30-7.39(m，3H)7.79(s，1H)(c)1-芐基-2-氯-7-二甲基氨基-5-甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮在氮氣下在室溫下，將1.15ml的1M二丁基鎂的四氫呋喃溶液加入到0.320ml二異丙胺的2ml四氫呋喃溶液中，并將混合物攪拌8小時。在氮氣下在室溫下，將此溶液加入到4ml的0.162g的1-芐基-7-二甲基氨基-5-甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮的四氫呋喃溶液中，并將混合物在室溫下攪拌15小時。然后將5ml的0.540g六氯乙烷的四氫呋喃溶液滴加到該溶液中。在將混合物攪拌4小時后，將30ml的5％氯化銨水溶液加入其中。將混合物用100ml乙酸乙酯萃取。有機層依次用30ml水和30ml飽和氯化鈉水溶液洗，并經(jīng)硫酸鎂干燥。將有機層減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脫的部分中制備得到0.094g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.68(s，6H)3.78(s，3H)5.60(s，2H)7.05-7.08(m，2H)7.29-7.37(m，3H)(d)4-[1-芐基-7-二甲基氨基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)實施例116(c)中所述的方法，通過使用1-芐基-2-氯-7-二甲基氨基-5-甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)2.68(s，6H)3.19-3.22(m，4H)3.41-3.46(m，4H)3.76(s，3H)5.40(s，2H)6.88(m，2H)7.20-7.25(m，3H)(e)4-[7-二甲基氨基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將5ml的0.117g的4-[1-芐基-7-二甲基氨基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的四氫呋喃溶液加入到15ml氨水中，并在回流下將0.009g鋰加入到混合物中。將1ml的5％氯化銨水溶液加入到溶液中，并蒸發(fā)掉溶劑。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.007g的標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.48(s，9H)3.11(s，6H)3.55-3.58(m，8H)3.69(s，3H)(f)3-(2-丁炔基)-7-二甲基氨基-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[7-二甲基氨基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和1-溴-2-丁炔，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.80(t，J＝2.3Hz，3H)2.75(s，6H)3.44-3.48(m，4H)3.62-3.65(m，4H)3.68(s，3H)5.16(q，J＝2.3Hz，2H)MS m/e(ESI)330.16(MH+-CF3COOH)
實施例3353-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌啶-4-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯(a)5-甲基-2-(哌啶-4-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯將2.71g氯化鐵(III)加入到16ml的0.292g的4，5-二氨基-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮[CAS No.4725-76-2](Martine Beljean-Leymarie，Michel Pays和Jean-Claude Richer，Canadian Journal of Chemistry 61，pp.2563，1983)和0.426g的4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的乙醇溶液中，并將混合物加熱回流6小時。反應溶液冷卻至室溫。過濾溶液，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.061g的標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ2.06-2.17(m，2H)2.28-2.35(m，2H)3.15-3.24(m，2H)3.29-3.35(m，1H)3.50-3.56(m，2H)3.85(s，3H)8.28(s，1H)(b)4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)實施例258(a)中所述的方法，通過使用5-甲基-2-(哌啶-4-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)2.00-2.16(m，4H)2.85-2.99(br.s，2H)3.23(tt，J＝11.9，4.0Hz，1H)3.95(s，3H)4.11-4.40(br.s，2H)8.39(s，1H)13.90(s，1H)(c)4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)實施例119(d)中所述的方法，通過使用4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.81(t，J＝2.3Hz，3H)1.93-2.00(m，4H)2.85-2.96(br.s，2H)3.14(五重峰，J＝7.9Hz，1H)3.85(s，3H)4.16-4.37(br.s，2H)5.39(q，J＝2.3Hz，2H)8.24(s，1H)(d)3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌啶-4-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例115(i)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.80(t，J＝2.3Hz，3H)2.10-2.11(m，2H)2.25-2.32(m，2H)3.18-3.41(m，3H)3.56-3.61(m，2H)3.83(s，3H)5.47(t，J＝2.3Hz，2H)8.27(s，1H)MS m/e(ESI)286.27(MH+-CF3COOH)實施例3363-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯(a)3-(2-丁炔基)-4-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶將2.0g的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶、1.37ml的1-溴-2-丁炔和1.98g碳酸鉀懸浮于15ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并將懸浮液在室溫下攪拌18小時。將反應溶液用乙酸乙酯稀釋，并用水洗。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾。減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(1∶2)洗脫的部分中得到1.79g的1∶1的含標題化合物和在1-位烷基化的化合物的混合物。
(b)3-(2-丁炔基)-2，4-二氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶在干冰-甲醇浴中，將2.22ml二異丙基氨基化鋰的四氫呋喃溶液滴加到5ml的490mg的3-(2-丁炔基)-4-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的四氫呋喃溶液中，并將混合物在低于-66℃下攪拌20分鐘。將生成的反應混合物滴加到2ml的1.13g六氯乙烷的四氫呋喃溶液中，同時將混合物的溫度控制在-63℃或更低。將混合物在相同的浴中攪拌1小時又40分鐘，并然后將飽和氯化銨水溶液加入其中。將生成的混合物用乙酸乙酯萃取兩次，并將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾。減壓濃縮濾液。然后將生成的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫的部分中得到120mg的棕色油狀物質(zhì)。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.78(s，3H)5.29(s，2H)7.70(d，J＝5.6Hz，1H)8.21(d，J＝5.6Hz，1H)(c)4-[3-(2-丁炔基)-4-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將211mg的3-(2-丁炔基)-2，4-二氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶、197mg哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和222mg碳酸氫鈉溶于乙醇中，并將混合物于80℃攪拌30分鐘，并然后在室溫下攪拌3小時又20分鐘。將反應溶液用乙酸乙酯稀釋，并將溶液用水洗。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾。減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脫的部分中制備得到244mg的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)1.87(s，3H)3.47-3.49(m，4H)3.65-3.68(m，4H)4.94(s，2H)7.41(d，J＝5.2Hz，1H)8.15(d，J＝5.2Hz，1H)(d)3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯將98mg乙酸鈉溶于2ml的含有0.3mmol的4-[3-(2-丁炔基)-4-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的二甲亞砜中，并將混合物于120℃攪拌4小時。然后將100mg碳酸鉀和1ml碘甲烷加入到反應溶液中。將混合物在室溫下攪拌。將反應溶液用乙酸乙酯稀釋，并將溶液用水洗。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾。減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。將從甲醇-乙酸乙酯(1∶10)洗脫的部分中得到的5mg產(chǎn)物溶于0.5ml三氟乙酸中，并濃縮混合物。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.55mg的標題化合物。
MS m/e(ESI)286(MH+-CF3COOH)實施例3373-芐基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯(a)烯丙基-(3-硝基吡啶-4-基)胺將40ml烯丙基胺加入到400ml的18.0g的4-乙氧基-3-硝基吡啶鹽酸鹽的乙醇溶液中，并將混合物加熱回流8小時。減壓濃縮反應溶液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫的部分中制備得到13.6g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ4.00(m，2H)5.29-5.35(m，2H)5.87-5.98(m，1H)6.63(d，J＝6.5Hz，1H)8.30(d，J＝6.5Hz，1H)8.31(br.s，1H)9.23(s，1H)(b)N*4*-烯丙基-2-氯吡啶-3，4-二胺將55ml的35％鹽酸加入到3.02g的烯丙基-(3-硝基吡啶-4-基)胺中，并將混合物加熱至90℃。將19.1g氯化錫加入到溶液中，并將混合物在90℃保持30分鐘。將反應溶液在冰-水浴中冷卻，并然后將250ml冰/水加入其中。減壓濃縮反應溶液，并然后將250ml氨-飽和的甲醇溶液加入其中。將混合物攪拌20小時。將750ml乙酸乙酯加入到溶液中，并將混合物通過西萊特過濾。減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫的部分中制備得到2.88g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.29-3.58(br.s，2H)3.84(d，J＝6.3Hz，2H)4.26-4.37(br.s，1H)5.24(d，J＝11.0Hz，1H)5.29(d，J＝16.0Hz，1H)5.85-5.98(ddt，J＝16.0，11.0，6.5Hz，1H)6.43(d，J＝6.5Hz，1H)7.66(d，J＝6.5Hz，1H)(c)1-烯丙基-4-氯-1，3-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮將400ml的4.46g的N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯的乙腈溶液加入到含2.88g的N*4*-烯丙基-2-氯吡啶-3，4-二胺的乙腈溶液中，并將混合物加熱回流70小時。減壓濃縮溶劑，并將殘余物溶于含500ml乙酸乙酯和300ml水的混合物中。將有機層用100ml的1N鹽酸、并然后用100ml飽和氯化鈉水溶液洗兩次。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)洗脫的部分中制備得到2.30g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ4.51(d，J＝5.7Hz，1H)5.25(d，J＝16.0Hz，1H)5.30(d，J＝10.9Hz，1H)5.85-5.95(ddt，J＝16.0，10.9，5.7Hz，1H)6.91(d，J＝6.9Hz，1H)8.10(d，J＝6.9Hz，1H)8.99(br.s，1H)(d)1-烯丙基-3-芐基-4-氯-1，3-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮將0.76g碳酸鉀和0.94g的芐基溴加入到50ml的1.05g的1-烯丙基-4-氯-1，3-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并將混合物在室溫下攪拌14小時。將300ml水和300ml乙酸乙酯加入到該溶液中，并將有機層用100ml水、并然后用100ml飽和氯化鈉水溶液洗三次。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到1.57g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ4.56(d，J＝5.7Hz，1H)5.23(d，J＝16.0Hz，1H)5.30(d，J＝10.9Hz，1H)5.44(s，2H)5.85-5.95(ddt，J＝16.0，10.9，5.7Hz，1H)6.91(d，J＝6.9Hz，1H)7.25-7.34(m，5H)8.08(d，J＝6.9Hz，1H)8.99(br.s，1H)(e)3-芐基-4-氯-1，3-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮將1.5ml水、1.06g的4-甲基嗎啉N-氧化物、3ml的2％鋨酸水溶液和6ml的1.94g高碘酸鈉水溶液加入到15ml的0.75g的1-烯丙基-3-芐基-4-氯-1，3-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮的1，4-二噁烷溶液中，并將混合物于60℃加熱18小時。將200ml水加入到溶液中，并將混合物用100ml乙酸乙酯萃取。將有機層用50ml水洗兩次，并然后用50ml飽和氯化鈉水溶液洗。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫的部分中制備得到0.38g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ5.44(s，2H)7.01(d，J＝6.5Hz，1H)7.30-7.38(m，5H)8.08(d，J＝6.5Hz，1H)9.18(s，1H)(f)3-芐基-2，4-二氯-1，3-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶將5ml三氯氧磷和0.338g五氯化磷加入到0.383g的3-芐基-4-氯-1，3-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮中，并將混合物加熱回流24小時。減壓濃縮溶劑，并將殘余物倒入到50g冰/水中。將混合物用100ml乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脫的部分中制備得到0.13g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ5.43(s，2H)7.12(d，J＝6.5Hz，1H)7.30-7.38(m，5H)8.18(d，J＝6.5Hz，1H)(g)4-(3-芐基-4-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將0.094g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯加入到1ml的0.127g的3-芐基-2，4-二氯-1，3-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并將混合物于150℃加熱2小時。將25ml乙酸乙酯加入到混合物中，并將有機層用10ml水、并然后用10ml飽和氯化鈉水溶液洗三次。有機液體經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(3∶2)洗脫的部分中制備得到0.029g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)3.21-3.25(m，4H)3.49-3.53(m，4H)5.53(s，2H)7.08(d，J＝6.5Hz，1H)7.30-7.38(m，5H)8.14(d，J＝6.5Hz，1H)(h)3-芐基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯將1ml水和1ml的35％鹽酸加入到2ml的0.029g的4-(3-芐基-4-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并將混合物加熱回流36小時。減壓濃縮溶劑。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.006g的標題化合物。
MS m/e(ESI)310.29(MH+-CF3COOH)實施例3383-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯(a)2-溴-1-(2-丁炔基)-1H-咪唑-4，5-二腈將69.8g碳酸鉀和74ml 1-溴-2-丁炔的50ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入到520ml的90.6g的2-溴-1H-咪唑-4，5-二腈[CAS No 50847-09-1]的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并將混合物于50℃加熱8小時。將1L乙酸乙酯和500ml水加入到溶液中，并將有機層用500ml水、并然后用500ml飽和氯化鈉水溶液洗兩次。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脫的部分中制備得到48.0g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.87(t，J＝2.3Hz，3H)4.85(q，J＝2.3Hz，2H)(b)2-溴-1-(2-丁炔基)-5-氰基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯將25ml濃硫酸加入到500ml的48.0g的2-溴-1-(2-丁炔基)-1H-咪唑-4，5-二腈的乙醇溶液中，并將混合物加熱回流110小時。反應溶液冷卻至室溫，并然后減壓濃縮。將殘余物溶于含500ml乙酸乙酯和500ml水的混合物中，并使用氫氧化鉀將溶液的pH調(diào)至8。將水層用500ml乙酸乙酯萃取，并將有機層合并到一起。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脫的部分中制備得到21.7g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.0Hz，3H)1.87(t，J＝2.3Hz，3H)4.46(q，J＝7.0Hz，2H)4.85(q，J＝2.3Hz，2H)(c)4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-乙氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)實施例115(b)中所述的方法，通過使用21.7g的2-溴-1-(2-丁炔基)-5-氰基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯，制備得到25.1g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.0Hz，3H)1.49(s，9H)1.87(t，J＝2.3Hz，3H)3.22-3.26(m，4H)3.56-3.61(m，4H)4.44(q，J＝7.0Hz，2H)4.68(q，J＝2.3Hz，2H)(d)4-[1-(2-丁炔基)-4-羧基-5-氰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將16ml的5N氫氧化鈉水溶液加入到500ml的25.1g的4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-乙氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的乙醇溶液中，并將混合物在室溫下攪拌兩小時。然后減壓濃縮溶劑。將殘余物溶于含1L乙酸乙酯和500ml水的混合物中。將50ml的2N鹽酸加入到溶液中。有機層用200ml飽和氯化鈉水溶液洗，并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓濃縮有機液體，得到23.2g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.87(t，J＝2.3Hz，3H)3.22-3.26(m，4H)3.56-3.61(m，4H)4.68(q，J＝2.3Hz，2H)(e)4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-羥基甲基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在-10℃下，將6.9g三乙胺并然后將100ml的10.19g氯甲酸異丁酯的四氫呋喃溶液滴加到600ml的含22.9g的4-[1-(2-丁炔基)-4-羧基-5-氰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的四氫呋喃中。過濾除去沉淀后，將溶液再次冷卻至-10℃。將100ml的9.45g硼氫化鈉的水溶液滴加到該溶液中。1小時后，將500ml乙酸乙酯和500ml水加入到該溶液中。使用1N鹽酸將溶液的pH值調(diào)至5，并然后使用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH值調(diào)至10。有機層依次用500ml水和500ml飽和氯化鈉水溶液洗。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(4∶1)洗脫的部分中制備得到19.1g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.84(t，J＝2.3Hz，3H)2.26(t，J＝6.3Hz，1H)3.13-3.17(m，4H)3.53-3.57(m，4H)4.58(q，J＝2.3Hz，2H)4.64(d，J＝6.3Hz，2H)(f)4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將3.28g二氧化錳加入到5ml的1.35g的4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-羥基甲基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液中。反應溶液在室溫下攪拌15小時，然后攪拌并加熱回流5小時。過濾溶液，并然后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脫的部分中制備得到1.11g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.88(t，J＝2.3Hz，3H)3.24-3.28(m，4H)3.59-3.63(m，4H)4.70(q，J＝2.3Hz，2H)9.87(s，1H)(g)4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-(2-乙氧基羰基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在氮氣下于5℃，將0.038g氫化鈉加入到5ml的0.243g二乙基膦酰基乙酸乙酯的四氫呋喃溶液中。加入溶于5ml四氫呋喃中的0.310g的4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，并將混合物攪拌30分鐘。將50ml乙酸乙酯和25ml的0.1N氫氧化鈉加入到該溶液中。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(3∶7)洗脫的部分中制備得到0.380g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(t，J＝7.4Hz，3H)1.50(s，9H)1.86(t，J＝2.3Hz，3H)3.19-3.23(m，4H)3.55-3.59(m，4H)4.25(q，J＝7.4Hz，2H)4.59(q，J＝2.3Hz，2H)6.70(d，J＝15.8Hz，1H)7.50(d，J＝15.8Hz，1H)(h)4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-(2-羧基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)實施例338(d)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-(2-乙氧基羰基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.86(t，J＝2.3Hz，3H)3.19-3.23(m，4H)3.55-3.59(m，4H)4.59(q，J＝2.3Hz，2H)6.70(d，J＝15.8Hz，1H)7.50(d，J＝15.8Hz，1H)(i)4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-(2-疊氮基羰基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在氮氣下，將含0.200g的4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-(2-羧基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、0.073ml三乙胺和2ml的0.108ml二苯基磷?；B氮化物的叔丁醇溶液的混合物于50℃加熱4小時。將50ml乙酸乙酯加入到溶液中，并將混合物用20ml水洗。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脫的部分中制備得到0.178g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.86(t，J＝2.2Hz，3H)3.19-3.23(m，4H)3.55-3.59(m，4H)4.59(q，J＝2.2Hz，2H)6.67(d，J＝15.4Hz，1H)7.56(d，J＝15.4Hz，1H)(j)4-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙烯基)-1-2-丁炔基)-5-氰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在氮氣下，將10ml的0.178g的4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-(2-疊氮基(azide)羰基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的叔丁醇溶液加熱回流15小時。減壓濃縮溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(9∶11)洗脫的部分中制備得到0.169g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.84(t，J＝2.2Hz，3H)3.16-3.19(m，4H)3.54-3.58(m，4H)4.51(q，J＝2.2Hz，2H)5.83(d，J＝15.0Hz，1H)6.43-6.53(m，1H)7.55-7.66(m，1H)(k)4-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙烯基)-1-(2-丁炔基)-5-氨基甲?；?1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)實施例332(b)中所述的方法，通過使用4-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙烯基)-1-(2-丁炔基)-5-氰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.84(t，J＝2.2Hz，3H)3.21-3.25(m，4H)3.54-3.58(m，4H)4.68(q，J＝2.2Hz，2H)5.90(br.s，1H)6.36(br.d，J＝14.8Hz，1H)6.92(br.d，J＝8.4Hz，1H)7.45(br.s，1H)7.52(m，1H)
(1)3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯將0.1ml的5N鹽酸加入到0.3ml的0.0075g的4-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙烯基)-1-(2-丁炔基)-5-氨基甲?；?1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的乙醇溶液中，并將混合物在室溫下攪拌15小時。減壓濃縮溶劑。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.0043g的標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.81(t，J＝2.4Hz，3H)3.45-3.48(m，4H)3.62-3.65(m，4H)5.15(q，J＝2.4Hz，2H)6.60(d，J＝7.1Hz，1H)7.18(d，J＝7.1Hz，1H)MS m/e(ESI)272.32(MH+-CF3COOH)實施例3393-(2-丁炔基)-5-(2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯(a)4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)實施例258(a)中所述的方法，通過使用3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.35-3.39(m，4H)3.60-3.64(m，4H)5.07(q，J＝2.3Hz，2H)6.55(d，J＝7.1Hz，1H)6.97(d，J＝7.1Hz，1H)(b)3-(2-丁炔基)-5-(2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和(2-溴乙基)苯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.05(t，J＝7.3Hz，2H)3.45-3.48(m，4H)3.62-3.65(m，4H)4.26(t，J＝7.3Hz，2H)5.18(q，J＝2.4Hz，2H)6.46(d，J＝7.3Hz，1H)7.15(d，J＝7.3Hz，1H)7.16-7.30(m，5H)
MS m/e(ESI)376.36(MH+-CF3COOH)實施例3403-(2-丁炔基)-5-(2-苯氧基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴乙基苯基醚，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.80(t，J＝2.4Hz，3H)3.45-3.48(m，4H)3.62-3.65(m，4H)4.30(t，J＝5.5Hz，2H)4.44(t，J＝5.5Hz，2H)5.16(q，J＝2.4Hz，2H)6.59(d，J＝6.1Hz，1H)6.87-6.91(m，3H)7.20-7.24(m，2H)7.50(d，J＝6.1Hz，1H)MS m/e(ESI)392.34(MH+-CF3COOH)實施例3413-(2-丁炔基)-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴苯乙酮，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.79(t，J＝2.3Hz，3H)3.46-3.50(m，4H)3.64-3.68(m，4H)5.16(q，J＝2.3Hz，2H)5.61(s，2H)6.65(d，J＝7.3Hz，1H)7.37(d，J＝7.3Hz，1H)7.57(t，J＝8.0Hz，2H)7.69(t，J＝8.0Hz，1H)8.10(d，J＝8.0Hz，2H)MS m/e(ESI)392.34(MH+-CF3COOH)實施例3422-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基甲基]芐腈三氟乙酸酯根據(jù)實施例258(b)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基芐腈，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.78(t，J＝2.3Hz，3H)3.45-3.49(m，4H)3.64-3.67(m，4H)5.14(q，J＝2.3Hz，2H)5.47(s，2H)6.67(d，J＝7.0Hz，1H)7.20(dd，J＝7.2，1.0Hz，1H)7.46(td，J＝7.2，1.0Hz，1H)7.50(d，J＝7.0Hz，1H)7.60(td，J＝7.2，1.0Hz，1H)7.80(dd，J＝7.2，1.0Hz，1H)MS m/e(ESI)387.34(MH+-CF3COOH)實施例3433-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-4，5-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯三氟乙酸酯(a)4-[1-(2-丁炔基)-4-羥基甲基-5-硫代氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將10ml的50％硫化銨水溶液加入到50ml的3.596g的4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-羥基甲基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的乙醇溶液中，并將混合物在室溫下攪拌16小時。將400ml乙酸乙酯加入到溶液中，并將混合物用100ml水、并然后用100ml飽和氯化鈉水溶液洗三次。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(4∶1)洗脫的部分中制備得到3.221g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.84(t，J＝2.4Hz，3H)3.17-3.21(m，4H)3.54-3.60(m，4H)3.62(t，J＝5.8Hz，1H)4.68(d，J＝5.8Hz，2H)5.05(q，J＝2.4Hz，2H)7.35(br.s，1H)8.46(br.s，1H)(b)4-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-(2-丁炔基)-5-硫代氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將0.668g咪唑和2.70g叔丁基氯二苯基硅烷加入到25ml的3.221g的4-[1-(2-丁炔基)-4-羥基甲基-5-硫代氨基甲?；?1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并將混合物在室溫下攪拌16小時。將300ml乙酸乙酯加入到溶液中，并將有機層用100ml水、并然后用100ml飽和氯化鈉水溶液洗三次。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脫的部分中制備得到4.357g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(s，9H)1.49(s，9H)1.84(t，J＝2.4Hz，3H)3.06-3.11(m，4H)3.53-3.57(m，4H)4.74(s，2H)5.19(q，J＝2.4Hz，2H)7.31(br.d，J＝4.1Hz，1H)7.37(t，J＝7.2Hz，4H)7.44(d，J＝7.2Hz，2H)7.63(d，J＝7.2Hz，4H)9.28(br.d，J＝4.1Hz，1H)(c)4-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-(2-丁炔基)-5-甲基硫烷基亞氨基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將1.23g四氟硼酸三甲基氧鎓加入到100ml的4.351g的4-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-(2-丁炔基)-5-硫代氨基甲?；?1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液中，并將混合物在室溫下攪拌15小時。將300ml乙酸乙酯加入到溶液中，并將有機層依次用100ml飽和碳酸氫鈉水溶液和100ml飽和氯化銨溶液洗。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到4.439g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(s，9H)1.49(s，9H)1.84(br.s，3H)2.36(br.s，3H)3.11-3.15(m，4H)3.54-3.58(m，4H)4.63(br.s，2H)4.66(br.s，2H)7.37(t，J＝7.2Hz，4H)7.44(d，J＝7.2Hz，2H)7.63(d，J＝7.2Hz，4H)(d)4-[1-(2-丁炔基)-4-羥基甲基-5-甲基硫烷基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯將30ml的5N鹽酸加入到100ml的5.05g的4-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-(2-丁炔基)-5-甲基硫烷基亞氨基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的四氫呋喃溶液中，并將混合物在室溫下攪拌22小時。減壓濃縮溶劑。將殘余物溶于100ml二氯甲烷中，并將2.05g二碳酸二叔丁酯加入其中。將該溶液用5N氫氧化鈉堿化并攪拌2小時。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脫的部分中制備得到2.24g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.84(t，J＝2.3Hz，3H)2.47(s，3H)3.21-3.25(m，4H)3.27(t，J＝5.6Hz，1H)3.56-3.60(m，4H)4.81(q，J＝2.4Hz，2H)4.89(d，J＝5.6Hz，2H)(e)4-[1-(2-丁炔基)-4-甲?；?5-甲基硫烷基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)實施例115(g)中所述的方法，通過使用4-[1-(2-丁炔基)-4-羥基甲基-5-甲基硫烷基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)1.84(t，J＝2.3Hz，3H)2.58(s，3H)3.22-3.26(m，4H)3.56-3.60(m，4H)4.80(q，J＝2.4Hz，2H)9.88(s，1H)(f)2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3-(2-丁炔基)-4-氧代-3，4-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5，6-二羧酸5-芐基酯6-甲酯將0.079g的1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯，并然后將5ml的含有0.194g的4-[1-(2-丁炔基)-4-甲酰基-5-甲基硫烷基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的二氯甲烷加入到2ml的0.174g的苯甲氧基羰基氨基-(二甲氧基磷酰基)-乙酸甲酯的二氯甲烷溶液中，并將混合物在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯-己烷(3∶2)洗脫的部分中制備得到0.147g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.37-3.41(m，4H)3.59-3.64(m，4H)3.83(s，3H)5.04(q，J＝2.3Hz，2H)5.46(s，2H)7.33-7.38(m，3H)7.41(s，1H)7.45-7.48(m，2H)(g)4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-6-三甲氧基甲基-4，5-二氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在氮氣下將0.023g的鈉加入到2ml甲醇中。在停止產(chǎn)生氫氣后，將2ml的0.147g的2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3-(2-丁炔基)-4-氧代-3，4-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5，6-二羧酸5-芐基酯6-甲酯的甲醇溶液加入到溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時。然后將40ml乙酸乙酯、20ml的5％氯化銨水溶液和1ml的1N鹽酸加入到該溶液中。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從乙酸乙酯洗脫的部分中制備得到0.108g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.20(s，9H)3.37-3.41(m，4H)3.59-3.64(m，4H)5.07(q，J＝2.3Hz，2H)6.82(s，1H)8.60(br.s，1H)
(h)3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-4，5-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯三氟乙酸酯根據(jù)實施例338(l)中所述的方法，通過使用4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-6-三甲氧基甲基-4，5-二氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.81(t，J＝2.3Hz，3H)3.45-3.49(m，4H)3.64-3.67(m，4H)3.95(s，3H)5.17(q，J＝2.3Hz，2H)7.35(s，1H)MS m/e(ESI)330.16(MH+-CF3COOH)實施例3443-(2-丁炔基)-5-甲基-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-4，5-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯三氟乙酸酯將0.024g碳酸鉀和0.027ml碘甲烷加入到2ml的0.030g的4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-6-三甲氧基甲基-4，5-二氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并將混合物于50℃加熱48小時。將2ml乙酸乙酯和2ml水加入到該溶液中。將水層用1ml乙酸乙酯萃取。將有機層合并到一起，并然后將其等分。其中一份通過通入氮氣濃縮，并將殘余物溶于0.5ml甲醇中。將該溶液與0.1ml的5N鹽酸混合，并將該混合物放置1小時。除去溶劑，并將殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法(使用乙腈-水流動相(含有0.1％三氟乙酸))純化，得到0.007g的標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.81(t，J＝2.4Hz，3H)3.45-3.48(m，4H)3.62-3.65(m，4H)3.74(s，3H)3.94(s，3H)5.17(q，J＝2.4Hz，2H)7.25(s，1H)MS m/e(ESI)344.30(MH+-CF3COOH)實施例3453-(2-丁炔基)-5-甲基-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-4，5-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酰胺三氟乙酸酯將實施例344中制備得到的另一份溶液通過通入氮氣濃縮。將殘余物用1ml的28％氨水處理。將該溶液在封閉管中加熱回流48小時。減壓濃縮溶劑。根據(jù)實施例115(i)中所用的相同步驟進行后續(xù)的合成步驟。因而合成得到0.010g的標題化合物。
MS m/e(ESI)329.32(MH+-CF3COOH)實施例3463-(2-丁炔基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-4，5-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯三氟乙酸酯根據(jù)實施例344中所述的方法，通過使用4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-6-三甲氧基甲基-4，5-二氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴苯乙酮，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)448.31(MH+-CF3COOH)實施例3473-(2-丁炔基)-5-(2-氰基芐基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-4，5-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯三氟乙酸酯根據(jù)實施例344中所述的方法，通過使用4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-6-三甲氧基甲基-4，5-二氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基芐腈，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)445.32(MH+-CF3COOH)實施例3483-(2-丁炔基)-5-(2-氰基芐基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-4，5-二氫咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酰胺三氟乙酸酯根據(jù)實施例345中所述的方法，通過使用4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-6-三甲氧基甲基-4，5-二氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基芐腈，制備得到標題化合物。
MS m/e(ESI)430.34(MH+-CF3COOH)實施例3491-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯
(a)-13-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮和(a)-21-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮將0.166g碳酸鉀和0.106μl的2-丁炔基溴化物加入到10ml的0.184g的2-氯-5-甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并將混合物在室溫攪拌18小時。將50ml乙酸乙酯加入到溶液中，并將混合物用20ml水、并然后用20ml飽和氯化鈉水溶液洗三次。有機液體經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。然后殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫的部分中制備得到0.175g的3-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮，以及從己烷-乙酸乙酯(2∶3)洗脫的部分中制備得到0.033g的1-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮。
3-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮1H-NMR(CDCl3)δ1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.87(s，3H)5.32(q，J＝2.3Hz，2H)8.19(s，1H)1-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮1H-NMR(CDCl3)δ1.87(t，J＝2.3Hz，3H)3.91(s，3H)4.90(q，J＝2.3Hz，2H)8.20(s，1H)(b)4-[1-(2-丁炔基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯根據(jù)實施例119(c)中所述的方法，通過使用1-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮和哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.87(t，J＝2.3Hz，3H)3.30-3.34(m，4H)3.59-3.63(m，4H)3.90(s，3H)4.70(q，J＝2.3Hz，2H)8.11(s，1H)(c)1-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯根據(jù)實施例115(i)中所述的方法，通過使用4-[5-甲基-1-(2-丁炔基)-4-氧代-4，5-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.84(t，J＝2.4Hz，3H)3.44-3.48(m，4H)3.58-3.62(m，4H)3.86(s，3H)4.96(q，J＝2.4Hz，2H)8.39(s，1H)MS m/e(ESI)287.17(MH+-CF3COOH)實施例3502-[(1R*，2R*)2-氨基環(huán)己基氨基]-3-(2-丁炔基)-5-甲基-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯通過實施例119(c)中所用的方法使3-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮和反-1，2-環(huán)己烷二胺反應，并將產(chǎn)物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.39-1.49(m，2H)1.50-1.61(m，2H)1.80(t，J＝2.3Hz，3H)1.85-1.92(m，2H)2.11-2.18(m，2H)3.19(td，J＝11.0，4.1Hz，1H)3.80(s，3H)3.93(td，J＝11.0，4.2Hz，1H)4.91(dq，J＝18.0，2.3Hz，1H)5.44(dq，J＝18.0，2.3Hz，1H)8.07(s，1H)MS m/e(ESI)315.19(MH+-CF3COOH)實施例3512-[(1R*，2S*)2-氨基環(huán)己基氨基]-3-(2-丁炔基)-5-甲基-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯通過實施例119(c)中所用的方法使3-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮和順-1，2-環(huán)己烷二胺反應，并將產(chǎn)物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.54-1.68(m，3H)1.71-1.81(m，2H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)1.85-1.91(m，2H)1.91-2.01(m，1H)3.69(m，1H)3.80(s，3H)4.37(m，1H)5.04(dq，J＝18.3，2.4Hz，1H)5.55(dq，J＝18.3，2.4Hz，1H)8.09(s，1H)MS m/e(ESI)315.27(MH+-CF3COOH)
實施例3523-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯(a)5-甲基-2-(吡啶-4-基)-1，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮將0.560g的4，5-二氨基-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮和0.535g的4-吡啶甲醛加入到10ml的硝基苯中，并將混合物在氮氣下于190℃加熱3小時。將反應溶液冷卻下來，并過濾收集沉淀，得到0.381g的標題化合物。
1H-NMR(d6DMSO)δ3.78(s，3H)8.14(d，J＝6.0Hz，2H)8.48(s，1H)8.76(d，J＝6.0Hz，2H)MS m/e(ESI)228.1(MH+)(b)3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(吡啶-4-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮根據(jù)實施例119(d)中所述的方法，通過使用5-甲基-2-(吡啶-4-基)-1，5-二氫-咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮和2-丁炔基溴化物，制備得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.84(t，J＝2.3Hz，3H)3.91(s，3H)5.37(q，J＝2.3Hz，2H)7.89(d，J＝6.1Hz，2H)8.32(s，1H)8.85(d，J＝2.3Hz，2H)(c)4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]-1-(4-甲氧基芐基)吡啶鎓鹽酸鹽將0.045g的3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(吡啶-4-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮和0.060μl的對甲氧基芐基鹽酸鹽加入到0.100ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并在氮氣下將混合物于65℃攪拌4小時。將反應溶液冷卻下來，并將1ml丙酮和1ml乙醚加入其中。過濾收集沉淀，得到0.060g的標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.75(t，J＝2.3Hz，3H)3.74(s，3H)3.77(s，3H)5.64(q，J＝2.3Hz，2H)5.86(s，2H)7.05(d，J＝8.3Hz，2H)7.54(d，J＝8.3Hz，2H)8.43(s，1H)8.70(d，J＝6.3Hz，2H)9.24(d，J＝6.3Hz，2H)(d)3-(2-丁炔基)-2-[1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-5-甲基-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮將0.020g硼氫化鈉加入到5ml的0.060g的4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氫-1H-咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基]-1-(4-甲氧基芐基)吡啶鎓鹽酸鹽的甲醇溶液中，并將混合物攪拌1小時。將15ml水和0.1ml的5N鹽酸加入到該溶液中以猝滅還原劑。然后將溶液用1ml的5N氫氧化鈉堿化，并用30ml乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。因而從甲醇-乙酸乙酯(1∶19)洗脫的部分中制備得到0.033g的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80(t，J＝2.4Hz，3H)2.71-2.78(m，4H)3.25-3.28(m，2H)3.62(s，2H)3.82(s，3H)3.87(s，3H)5.30(q，J＝2.4Hz，2H)6.61(m，1H)6.89(d，J＝9.1Hz，2H)7.30(d，J＝9.1Hz，2H)8.22(s，1H)(e)3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮三氟乙酸酯將0.10ml的1-氯乙基氯甲酸酯加入到2ml的0.033g的3-(2-丁炔基)-2-[1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-5-甲基-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮的1，2-二氯乙烷溶液中，并將混合物加熱回流90分鐘。將5ml甲醇加入到溶液中，并將混合物進一步加熱回流4小時。然后減壓濃縮溶劑。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化，得到0.010g的標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.81(t，J＝2.4Hz，3H)2.89-2.94(m，2H)3.52(t，J＝6.2Hz，2H)3.84(s，3H)4.01(q，J＝2.8Hz，2H)5.27(q，J＝2.4Hz，2H)6.67(m，1H)8.30(s，1H)MS m/e(ESI)284.22(MH+-CF3COOH)[試驗實施例1]抑止DPPIV活性的測定將來自豬腎的DPP-IV以10mμ/ml的濃度溶于反應緩沖液(50mMTris-HCl(pH7.4)/0.1％BSA)中。在將110μl此溶液與15μl試劑混合之后，將混合物在室溫下孵育20分鐘。將25μl的2mM Gly-Pro-對硝基酰苯胺(anilide)加入(至最終濃度為0.33mM)到此溶液中以開始酶反應。反應時間為20分鐘。將25μl的1N磷酸溶液加入到反應溶液中以終止該反應。測定該溶液在405nm處的吸光度，并然后計算酶反應的抑制速率以確定IC50。
表1
對正常鼠的葡萄糖耐量的效果(體內(nèi)試驗)動物雄性C57BL/6N鼠(購自Charles River Japan，Inc.)方法[測試化合物的制備以及給予]將每個測試化合物以下表所示的濃度懸浮于0.5％甲基纖維素(MC)溶液中。將測試化合物的懸浮液和NVP DPP728(美國專利號6011155)的懸浮液、或用作介質(zhì)對照組的0.5％MC溶液以10mL/kg的劑量經(jīng)口給予。30分鐘后，將葡萄糖溶液以10mL/kg劑量經(jīng)口給予。經(jīng)口給予的葡萄糖劑量為2g/kg。
在給予測試化合物和NVP DPP728前立即、在給予葡萄糖溶液前立即、以及在給予后30、60和120分鐘，在無麻醉下用剃刀(razor blade)將尾靜脈輕輕割開讓血放出。采集10μL血并將其立即與140μL的0.6M高氯酸混合。將樣品在冷凍離心機GS-6KR(Beckman Corp.)中于4℃以1500g離心10分鐘，使用葡萄糖CII TEST WAKO(Wako Pure Chemical Industries)測定生成的上層清液中的葡萄糖濃度。
結(jié)果對于每種0.5％MC溶液處理的組、NVP DPP728-處理的組以及測試化合物處理的組，確定由開始給予葡萄糖至給予后120分鐘之間的時間-血糖濃度曲線所獲得的血糖濃度時間曲線下的面積(AUC0-120；曲線下面積)。對于測試化合物的葡萄糖耐量的改善度(improvement factor)可通過將0.5％MC溶液處理的組的AUC0-120定為100％，并將NVP DPP728(10mg/kg)處理的組的AUC0-120定為0％，根據(jù)下面的公式來確定。
葡萄糖耐量的改善度(％)＝(用測試化合物處理的組的AUC0-120-用NVPDPP728(10mg/kg)處理的組的AUC0-120)/用0.5％MC溶液處理的組的AUC0-120-用NVP DPP728(10mg/kg)處理的組的AUC0-120)X 100％值越低，葡萄糖耐量的改善越大。
通過如上所述的包含以0.1-10(mg/kg)劑量經(jīng)口給予該化合物的體內(nèi)試驗，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一些新的稠合咪唑衍生物對正常鼠的葡萄糖耐量具有明顯的效果。
體內(nèi)試驗中給藥的容許時限用于治療餐后高血糖的藥物理想上需要在將該藥物在餐前立即給予以及在餐前1小時給予時來治療餐后高血糖具有等同的效果。因此，可通過加大給藥的容許時限的范圍來獲得具有更高效力的優(yōu)良藥物方法如下所描述的各個試驗是結(jié)合如試驗實施例2所描述的體內(nèi)試驗(在0.5小時前給予)進行的1.將測試化合物與葡萄糖負荷(loading)(2g/kg)同時給予(將測試化合物懸浮于0.5％甲基纖維素的水溶液中；并將該溶液與等體積的葡萄糖溶液混合；并將混合物以10ml/kg劑量經(jīng)口給予)；2.在葡萄糖負荷(2g/kg)前1小時給予測試化合物(在經(jīng)口給予葡萄糖溶液前1小時經(jīng)口給予懸浮于0.5％甲基纖維素的水溶液中的測試化合物；每個以10ml/kg劑量經(jīng)口給予)。
在每個試驗中評價葡萄糖耐量的改善度。給藥的容許時限的范圍可通過評價當劑量區(qū)別優(yōu)選為3倍或更低時兩種類型的給藥所獲得的改善度是否相當，并更優(yōu)選評價當劑量相同時兩種類型的給藥所獲得的改善度是否相當來確定。本發(fā)明的這種代表性化合物(特別是選自實施例82、119、120、122、229和267中的那些化合物)顯示出具有足夠?qū)挼娜缟纤x的給藥容許時限范圍。
目的測試化合物對禁食的雄性Wistar鼠的血糖濃度的作用(體內(nèi)試驗)動物雄性Wistar鼠(購自Charles River Japan，Inc.)方法[測試化合物的制備和給予]將測試化合物懸浮于0.5％甲基纖維素(MC)溶液中，并以5mL/kg劑量經(jīng)口給予。將對照組用0.5％MC溶液處理。將該溶液以5mL/kg劑量經(jīng)口給予。
在將測試化合物或0.5％MC溶液給予前立即，以及給予后0.5、1和3小時，在無麻醉下用剃刀將尾靜脈輕輕割開讓血放出。采集10μL血并將其與140μL的0.6M高氯酸溶液混合。將樣品在4℃以3000g離心10分鐘，并將生成的上層清液用葡萄糖CII TEST WAKO(Wako Pure ChemicalIndustries)進行測定。
結(jié)果在如上所述的體內(nèi)試驗中，與單獨用介質(zhì)(medium)處理的對照組相比，本發(fā)明一些新的稠合咪唑衍生物(特別是選自實施例82、119、120、122、229和267中的化合物)顯示出在任何取樣時間收集的血樣中的血糖濃度沒有明顯的改變，其中每種化合物以10-30(mg/kg)劑量經(jīng)口給予。
測試化合物對雄性Zucker fa/fa鼠(肥胖癥II型糖尿病模型動物)的葡萄糖耐量的作用(體內(nèi)試驗)動物雄性Zucker fa/fa鼠(購自Charles River Japan，Inc.)方法[測試化合物的制備和給予]將測試化合物懸浮于0.5％甲基纖維素(MC)溶液中。將測試化合物的懸浮液或用作介質(zhì)-對照組的0.5％MC溶液以5mL/kg的劑量經(jīng)口給予。0.5小時后，將葡萄糖溶液以5mL/kg的劑量經(jīng)口給予。經(jīng)口給予的葡萄糖的劑量為2g/kg。
在給予測試化合物或0.5％MC溶液前立即、在給予葡萄糖負荷前立即、以及在給予葡萄糖負荷后0.5、1、2和3小時，在無麻醉下用剃刀將尾靜脈輕輕割開讓血放出。使用涂布肝素的毛細管收集250μl的血液，并轉(zhuǎn)移到離心管中。將樣品于4℃以10000g離心2分鐘。用胰島素測定試劑盒(MorinagaBiochemical Institute)和活性GLP-1 ELISA試劑盒(Linco)分別測定生成的上層清液中的胰島素和GLP-1的濃度。同時，收集10μl的血液并與140μl的0.6M高氯酸溶液混合。將樣品于4℃以3000g離心10分鐘，并用葡萄糖CII TEST WAKO(Wako Pure Chemical Industries)測定生成的上層清液。在給予葡萄糖負荷后3小時只測定血糖濃度。
結(jié)果對于每種0.5％MC溶液處理的組和每種測試化合物處理的組，測定開始給予葡萄糖至給予后3小時之間的血糖濃度下的面積(AUCGlu(0-3h))，胰島素濃度時間曲線下的面積(AUCins(0-2h))，以及GLP-1濃度時間曲線下的面積(AUCGLP-1(0-2h))。由于測試化合物所引起的葡萄糖耐量的變化、胰島素濃度的變化以及GLP-1濃度的變化可通過將0.5％MC溶液處理的組的AUC定為100％，根據(jù)下面的公式來確定。
*葡萄糖耐量的變化率(％)＝用測試化合物處理的組的AUC0-3h/(用0.5％MC溶液處理的組的AUC0-3h)X 100*胰島素和GLP-1濃度的變化率(％)＝用測試化合物處理的組的AUC0-2h/(用0.5％MC溶液處理的組的AUC0-2h)X 100在如上所述的體內(nèi)試驗中，本發(fā)明一些新的稠合咪唑衍生物(特別是選自實施例82、119、120、122、229和267中的化合物)顯示出胰島素和GLP-1濃度的變化率大于100％并顯示葡萄糖耐量的變化率低于100％，其中每種化合物以0.1-10(mg/kg)的劑量經(jīng)口給予。
<藥物代謝酶(細胞色素P450)的評價>
根據(jù)由GENTEST Corp制成的Assay Procedure(WWW.gentest.com)，抑止活性IC50可通過使用重組P450的表達系統(tǒng)和表2和3所示的熒光底物(GENTEST Corp.)來確定。評價的P450分子種(molecular species)為5個分子種(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)。所用的試驗條件如下所示。熒光強度使用平板讀數(shù)器(CYTO FLUOR Multi-Well Plate ReaderSeries 4000；PerSeptive Biosystems Corp.)確定。使用由熒光底物的代謝產(chǎn)物所發(fā)出的熒光強度作為標準，抑制的程度確定為每秒9次獨立的試驗的平均值。
試驗中所用的底物、代謝產(chǎn)物、抑制劑、激發(fā)波長和熒光波長如表2所示。
表2
底物和代謝產(chǎn)物的縮寫列于表3中。
表3
<試驗結(jié)果>
在試驗實施例6中，評價了本發(fā)明的化合物由于P450抑止代謝反應的能力。此試驗表明本發(fā)明代表性的化合物(特別是選自實施例82、119、120、122、229和267中的化合物)對于P450分子種中的五個即分子種CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4顯示出10μM或更高的IC50值。
<hERG通路電流(channel current)的抑止>
(1)根據(jù)報導Zhou，Z et al，Biophysical Journal，74(1)，230-241(1998)，評價對hERG通路電流抑止的活性。
(2)此試驗使用hERG通路基因(channel gene)(亞型1)被引入其中的HEK-293細胞(該細胞系為本發(fā)明者所確立)進行的。
(3)在此實驗前1至數(shù)天，將細胞涂覆于聚賴氨酸涂布的玻璃板上。將此細胞一直培養(yǎng)至實驗當天。實驗開始時，將接種細胞的玻璃板轉(zhuǎn)移至用于電流測定的浴中。hERG通路電流是通過電位鉗位法使用膜片箝技術(shù)進行測量的。該電流是使用電流放大器(Axon Instruments)測定的。該電流使用pCLAMP軟件(Axon Instruments)進行記錄和分析。
(4)在20秒的間隔時間，將用5秒由-80mV的保持電位至+20mV，并用4秒到-50mV的除極化脈沖應用于細胞來誘導hERG通路電流。電流在對照溶液中變得穩(wěn)定后，將細胞用含有不同濃度的測試化合物的溶液灌注。
(5)hERG通路電流的幅值(amplitude)被定義為使電位恢復至-50mV時所觀察到的尾電流的峰值。測試化合物對hERG通路電流的抑止作用(IC50)是基于添加不同濃度的測試化合物時尾電流峰值的改變進行評價的。正常溶液的尾電流峰值被記錄為100％。
<試驗結(jié)果>
在試驗實施例7中，評價了本發(fā)明代表性的化合物(特別是選自實施例82、119、120、122、229和267中的化合物)抑止hERG通路電流的能力。這些化合物的IC50值為30μM或更高。
如上所述的制備實施例和實施例中的化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示。
制備實施例1.a) 制備實施例1.b)
制備實施例1.c) 制備實施例1.d) 制備實施例2.a) 制備實施例2.b) 制備實施例2.c) 制備實施例2.d) 實施例1.a)
實施例1.b) 實施例1.c) 實施例1.d) 實施例1.e)
實施例1.f) 實施例1.g)-1 實施例1.g)-2 實施例1.h) 實施例2.
實施例3.a)
實施例3.b) 實施例3.c) 實施例3.d) 實施例3.e) 實施例3.f)
實施例4.a) 實施例4.b) 實施例4.c) 實施例4.d) 實施例5.
實施例6.
實施例7.
實施例8.
實施例9.
實施例10.
實施例11.a)-1 實施例11.a)-2
實施例11.b) 實施例12.
實施例13.
實施例14.
實施例15.
實施例16.
實施例17.
實施例18.
實施例19.
實施例20.
實施例21.
實施例22.
實施例23.
實施例24.
實施例25.
實施例26.
實施例27.
實施例28.
實施例29.
實施例30.
實施例31.
實施例32.
實施例33.
實施例34.
實施例35.
實施例36.
實施例37.
實施例38.
實施例39.
實施例40.
實施例41.
實施例42.
實施例43.
實施例44.
實施例45.
實施例46.
實施例47.
實施例48.
實施例49.
實施例50.
實施例51.
實施例52.
實施例53.
實施例54.
實施例55.
實施例56.
實施例57.
實施例58.
實施例59.
實施例60.
實施例61.
實施例62.
實施例63.
實施例64.
實施例65.
實施例66.
實施例67.
實施例68.
實施例69.
實施例70.
實施例71.
實施例72.
實施例73.
實施例74.
實施例75.
實施例76.
實施例77.
實施例78.
實施例79.
實施例80.
實施例81.
實施例82.
實施例83.a)
實施例83.b) 實施例84.
實施例85.
實施例86.a) 實施例86.b)
實施例86.c) 實施例86.d) 實施例86.e) 實施例87.
實施例88.
實施例89.
實施例90.
實施例91.
實施例92.
實施例93.
實施例94.
實施例95.a) 實施例95.b)
實施例96.a) 實施例96.b) 實施例96.c) 實施例97.
實施例98.
實施例99.a) 實施例99.b)
實施例100.a) 實施例100.b) 實施例101.
實施例102.
實施例103.a) 實施例103.b)
實施例104.
實施例105.
實施例106.a) 實施例106.b) 實施例107.
實施例108.
實施例109.a)
實施例109.b) 實施例109.c) 實施例110.
實施例111.
實施例112.
實施例113.
實施例114.
實施例115.a) 實施例115.b) 實施例115.c) 實施例115.d) 實施例115.e) 實施例115.f)
實施例115.g) 實施例115.h) 實施例115.i) 實施例116.a) 實施例116.b) 實施例116.c) 實施例116.d)
實施例116.e) 實施例117.
實施例118.a) 實施例118.b) 實施例119.a) 實施例119.b)
實施例119.c) 實施例119.d) 實施例119.e) 實施例120.a) 實施例120.b) 實施例120.c)
實施例121 實施例122.
實施例123.
實施例124.
實施例125.
實施例126.
實施例127.
實施例128.
實施例129.
實施例130.
實施例131.
實施例132.
實施例133.
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實施例138.
實施例139.
實施例140.
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實施例142.
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實施例144.
實施例145.
實施例146.
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實施例148.
實施例149.
實施例150.
實施例151.
實施例152.
實施例153.
實施例154.
實施例155.
實施例156.
實施例157.
實施例158.
實施例159.
實施例160.
實施例161.
實施例162.
實施例163.
實施例164.
實施例165.
實施例166.
實施例167.
實施例168.
實施例169.
實施例170.
實施例171.
實施例172.
實施例173.
實施例174.
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實施例178.
實施例179.
實施例180.
實施例181.
實施例182.
實施例183.
實施例184.
實施例185.
實施例186.
實施例187.
實施例188.
實施例189.
實施例190.
實施例191.
實施例192.
實施例193.
實施例194.
實施例195.
實施例196.
實施例197.
實施例198.
實施例199.
實施例200，201.
實施例202.
實施例203.
實施例204.
實施例205.
實施例206.
實施例207.
實施例208.
實施例209.
實施例210.
實施例211.
實施例212.
實施例213.
實施例214.
實施例215.
實施例216.
實施例217.
實施例218.
實施例219.
實施例220.
實施例221.
實施例222.
實施例223.a) 實施例223.b) 實施例224.
實施例225.
實施例226.
實施例227.
實施例228.
實施例229.a) 實施例229.b) 實施例230.
實施例231.
實施例232.
實施例233.
實施例234.
實施例235.a) 實施例235.b)
實施例236.
實施例237.
實施例238.a) 實施例238.b) 實施例239.
實施例240.a) 實施例240.b) 實施例240.c) 實施例241.
實施例242.a) 實施例242.b) 實施例242.c)
實施例242.d) 實施例242.e) 實施例242.f) 實施例242.g) 實施例243.
實施例244.a) 實施例244.b)
實施例245.
實施例246.a) 實施例246.b) 實施例247.
實施例248.a) 實施例248.b)
實施例249.
實施例250.
實施例251.
實施例252.
實施例253.
實施例254.a) 實施例254.b) 實施例254.c) 實施例254.d) 實施例255.
實施例256.
實施例257.
實施例258.a) 實施例258.b) 實施例259.
實施例260.
實施例261.
實施例262.
實施例263.
實施例264.
實施例265.
實施例266.
實施例267.
實施例268.
實施例269.
實施例270.
實施例271.
實施例272.
實施例273.
實施例274.
實施例275.
實施例276.
實施例277.
實施例278.
實施例279.
實施例280.
實施例281.
實施例282.
實施例283.
實施例284.
實施例285.
實施例286.
實施例287.
實施例288.
實施例289.
實施例290.
實施例291.
實施例292.
實施例293.
實施例294.
實施例295.
實施例296.
實施例297.
實施例298.
實施例299.
實施例300.
實施例301.
實施例302.
實施例303.
實施例304.
實施例305.
實施例306.
實施例307.
實施例308.a) 實施例308.b) 實施例309.a)
實施例309.b) 實施例310.
實施例311.
實施例312.
實施例313.
實施例314.
實施例315.
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實施例317.
實施例318.
實施例319.
實施例320.
實施例321.
實施例322.
實施例323.
實施例324.
實施例325.a) 實施例325.b) 實施例326.a) 實施例326.b)
實施例326.c) 實施例327.a) 實施例327.b) 實施例327.c) 實施例327.d) 實施例328.
實施例329.
實施例330.
實施例331.a) 實施例331.b) 實施例332.a)
實施例332.b) 實施例332.c) 實施例332.d) 實施例332.e) 實施例333.
實施例334.a)
實施例334.b) 實施例334.c) 實施例334.d) 實施例334.e) 實施例334.f) 實施例335.a) 實施例335.b)
實施例335.c) 實施例335.d) 實施例336.a) 實施例336.b) 實施例336.c) 實施例336.d) 實施例337.a)
實施例337.b) 實施例337.c) 實施例337.d) 實施例337.e) 實施例337.f) 實施例337.g)
實施例337.h) 實施例338.a) 實施例338.b) 實施例338.c) 實施例338.d) 實施例338.e) 實施例338.f)
實施例338.g) 實施例338.h) 實施例338.i) 實施例338.j) 實施例338.k) 實施例338.l)
實施例339.a) 實施例339.b) 實施例340.
實施例341.
實施例342.
實施例343.a) 實施例343.b)
實施例343.c) 實施例343.d) 實施例343.e) 實施例343.f) 實施例343.g) 實施例343.h)
實施例344.
實施例345.
實施例346.
實施例347.
實施例348.
實施例349.a)-1
實施例349.a)-2 實施例349.b) 實施例349.c) 實施例350.
實施例351.
實施例352.a) 實施例352.b) 實施例352.c) 實施例352.d) 實施例352.e) 工業(yè)應用性本發(fā)明提供具有抑止DPPIV活性的稠合咪唑衍生物。
因此，本發(fā)明的稠合咪唑衍生物可用作對例如，糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、AIDS、骨質(zhì)疏松癥、胃腸道病癥、血管發(fā)生、不育癥的治療性或預防性的藥物，作為抗炎劑、抗過敏劑、免疫調(diào)節(jié)劑、荷爾蒙調(diào)節(jié)劑、抗風濕藥和抗癌藥劑。
此外，使用它們的葡萄糖耐量改善作用作為標準，在經(jīng)口給藥后，測試這些化合物以評價它們的效果。結(jié)果，證實這些化合物是十分有效的，因此證明它們可用作藥物。
權(quán)利要求
1.下式所代表的化合物、或其鹽或水合物， 其中，T1代表環(huán)中含有一個或兩個氮原子的單環(huán)或二環(huán)4-至12-員雜環(huán)基，其可具有一個或多個取代基；X代表可具有一個或多個取代基的C1-6烷基、可具有一個或多個取代基的C2-6鏈烯基、可具有一個或多個取代基的C2-6炔基、可具有一個或多個取代基的C6-10芳基、可具有一個或多個取代基的5至10-員雜芳基、可具有一個或多個取代基的C6-10芳基C1-6烷基、或可具有一個或多個取代基的5至10-員雜芳基C1-6烷基；Z1和Z2每個獨立地代表氮原子或式-CR2＝所代表的基團；R1和R2每個獨立地代表式-A0-A1-A2的基團(其中A0代表單鍵或C1-6亞烷基，其可具有1-3個選自由下述取代基組成的基團B的取代基；A1代表單鍵、氧原子、硫原子、亞磺酰基、磺酰基、羰基、式-O-CO-所代表的基團、式-CO-O-所代表的基團、式-NRA-所代表的基團、式-CO-NRA-所代表的基團、式-NRA-CO-所代表的基團、式-SO2-NRA-所代表的基團、或式-NRA-SO2-所代表的基團；A2和RA每個獨立地代表氫原子、鹵原子、氰基、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)基、5至10-員雜芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、或C2-7烷基羰基；然而，A2和RA每個可獨立地具有1-3個選自下述取代基B的取代基當Z2為式-CR2＝所代表的基團時，R1和R2可共同形成5至7-員環(huán)；除了下列情況[1]R1為氫原子；Z1為氮原子；并且Z2為-CH＝；和[2]Z1為氮原子；并且Z2為-C(OH)＝；<取代基B>取代基B代表下列基團羥基、巰基、氰基、硝基、鹵原子、三氟甲基、可具有一個或多個取代基的C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、式-SO2-NRB1-RB2所代表的基團、式-NRB1-CO-RB2所代表的基團、式-NRB1-RB2(其中RB1和RB2每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、式-CO-RB3(其中RB3代表4至8-員雜環(huán)基)所代表的基團、式-CO-RB4-RB5所代表的基團和式-CH2-CO-RB4-RB5所代表的基團(其中RB4代表單鍵、氧原子、或式-NRB6-所代表的基團；RB5和RB6每個獨立地代表氫原子、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-員雜芳基、4至8-員雜環(huán)C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、或5至10-員雜芳基C1-6烷基))。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、或其鹽或水合物，其中T1為，下式所代表的基團 (其中，n和m每個獨立地代表0或1)，其可具有一個或多個取代基；可具有一個或多個取代基的氮雜環(huán)丁-1-基；可具有一個或多個取代基的吡咯烷-1-基；可具有一個或多個取代基的哌啶-1-基；或可具有一個或多個取代基的氮雜環(huán)庚-1-基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、或其鹽或水合物，其中T1為，下式所代表的基團 (其中n和m每個獨立地代表0或1)；可具有氨基基團的氮雜環(huán)丁-1-基；可具有氨基基團的吡咯烷-1-基；可具有氨基基團的哌啶-1-基；或可具有氨基基團的氮雜環(huán)庚-1-基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、或其鹽或水合物，其中T1為哌嗪-1-基或3-氨基哌啶-1-基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、或其鹽或水合物，其中T1為哌嗪-1-基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中X為式-X1-X2(其中X1代表單鍵或可具有一個或多個取代基的亞甲基；X2代表可具有一個或多個取代基的C2-6鏈烯基、可具有一個或多個取代基的C2-6炔基、或可具有一個或多個取代基的苯基)所代表的基團。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中X為式-X11-X12(其中X11代表單鍵或亞甲基；X12代表C2-6鏈烯基、C2-6炔基或可具有一個或多個取代基的苯基)所代表的基團。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的化合物、或其鹽或水合物，其中可具有一個或多個取代基的苯基為在2-位上可具有取代基的苯基，所述取代基選自羥基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、氟甲基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、氰基、甲?；虲2-7烷氧基羰基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中X是3-甲基-2-丁烯-1-基、2-丁炔-1-基、芐基或2-氯苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中X是2-丁炔-1-基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中Z1或Z2是氮原子。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中，Z1是氮原子；和Z2是式-CR2＝所代表的基團(其中R2如上權(quán)利要求1中所定義)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中，Z2是氮原子；和Z1是式-CR2＝所代表的基團(其中R2如上權(quán)利要求1中所定義)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中R1代表氫原子或式-A10-A11-A12所代表的基團(其中A10代表可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的C1-6亞烷基；A11代表單鍵、氧原子、硫原子或羰基；A12代表氫原子、可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的C6-10芳基、可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的5至10-員雜芳基、可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的5至10-員雜芳基C1-6烷基、或可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的C6-10芳基C1-6烷基<取代基C>取代基C代表下列基團羥基、硝基、氰基、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、式-NRC1-RC2(其中每個RC1和RC2獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、式-CO-RC3-RC4所代表的基團和式-CH2-CO-RC3-RC4所代表的基團(其中RC3代表單鍵、氧原子或式-NRC5-所代表的基團；RC4和RC5每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基))。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中R1是氫原子、可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的C1-6烷基、可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的5至10-員雜芳基C1-6烷基、或可具有選自下述取代基C的1-3個取代基的C6-10芳基C1-6烷基<取代基C>取代基C代表下列基團羥基、硝基、氰基、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、式-NRC1-RC2(其中每個RC1和RC2獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、式-CO-RC3-RC4所代表的基團和式-CH2-CO-RC3-RC4所代表的基團(其中RC3代表單鍵、氧原子、或式-NRC5-所代表的基團；RC4和RC5每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的化合物、或其鹽或水合物，其中取代基C選自氰基、C1-6烷氧基、C2-7烷氧基羰基和鹵原子。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中R1是甲基、氰芐基、氟氰芐基、苯乙基、2-甲氧基乙基或4-甲氧基羰基吡啶-2-基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中R1是甲基或2-氰芐基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中R2是氫原子、氰基或式-A21-A22所代表的基團(其中A21代表單鍵、氧原子、硫原子、亞磺?；⒒酋；?、羰基、式-O-CO-所代表的基團、式-CO-O-所代表的基團、式-NRA2-所代表的基團、式-CO-NRA2-所代表的基團、或式-NRA2-CO-所代表的基團；A22和RA2每個獨立地代表氫原子、氰基、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-員雜芳基、4-至8-員雜環(huán)基、5-至10-員雜芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基；然而，A22和RA2每個可獨立地具有1-3個選自下述取代基D的取代基<取代基D>取代基D代表下列基團羥基、氰基、硝基、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、式-NRD1-RD2(其中RD1和RD2每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、式-CO-RD3(其中RD3代表4至8-員雜環(huán)基)所代表的基團、和式-CO-RD4-RD5(其中RD4代表單鍵、氧原子、或式-NRD6-所代表的基團；RD5和RD6每個獨立地代表氫原子、C3-8環(huán)烷基、或C1-6烷基)所代表的基團)。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中R2代表氫原子、氰基、羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基、式-CONRD7RD8(其中RD7和RD8每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、或式-A23-A24所代表的基團(其中A23代表氧原子、硫原子或式-NRA3-所代表的基團；A24和RA3每個獨立地代表氫原子、可具有選自下述取代基D1的取代基的C1-6烷基、可具有選自下述取代基D1的取代基的C3-8環(huán)烷基、可具有選自下述取代基D1的取代基的C2-6鏈烯基、可具有選自下述取代基D1的取代基的C2-6炔基、可具有選自下述取代基D1的取代基的苯基、或可具有選自下述取代基D1的取代基的5至10-員雜芳基<取代基D1>取代基D1代表下列基團羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基、式-CONRD7RD8(其中RD7和RD8每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、吡咯烷-1-基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基)。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中R2代表氫原子、氰基、C1-6烷氧基、或式-A25-A26所代表的基團(其中A25代表氧原子、硫原子、或式-NRA4-所代表的基團；A26和RA4每個獨立地代表氫原子、具有選自下述取代基D1的取代基的C1-6烷基、具有選自下述取代基D1的取代基的C3-8環(huán)烷基、或具有選自下述取代基D1的取代基的苯基<取代基D1>取代基D1代表下列基團羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基、式-CONRD7RD8(其中RD7和RD8每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)所代表的基團、吡咯烷-1-基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基)。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中R2是氫原子、氰基、甲氧基、氨基甲?；窖趸?、或下式所代表的基團 或 (其中A27代表氧原子、硫原子或-NH-；A28和A29每個獨立地代表氫原子或C1-6烷基)。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物、或其鹽或水合物，其中R2是氫原子、氰基或2-氨基甲?；窖趸?。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、或其鹽或水合物，其中如上所示的式(I)化合物選自7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氫嘌呤-6-酮，3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮，2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-丁炔基)-5-甲基-3，5-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮，2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺，7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基芐基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氫-1H-嘌呤-2-腈，和2-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氫咪唑并[4，5-d]噠嗪-5-基甲基]芐腈。
25.包含權(quán)利要求1的化合物的藥物制劑。
26.包含權(quán)利要求1的化合物的二肽基肽酶IV抑制劑。
27.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1的化合物和用于制劑的佐劑。
28.用于糖尿病的預防性或治療性的藥物，其包括權(quán)利要求1的化合物。
29.用于糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、AIDS、骨質(zhì)疏松癥、胃腸道病癥、血管發(fā)生、不育癥、炎性疾病、變應性疾病、或癌癥的預防性或治療性的藥物，其包括權(quán)利要求1的化合物。
30.免疫調(diào)節(jié)劑、激素調(diào)節(jié)劑、或抗風濕藥，其包括權(quán)利要求1的化合物。
31.對疾病治療或預防性的方法，其中二肽基肽酶IV的抑止是有效的，其中所述方法包括將權(quán)利要求1的化合物、或其鹽或水合物以藥學上有效量給藥于患者。
32.權(quán)利要求1的化合物、或其鹽或水合物在制備藥物制劑中的用途。
33.權(quán)利要求1的化合物、或其鹽或水合物在制備對疾病治療或預防性的藥物中的用途，其中二肽基肽酶IV的抑止是有效的。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)所代表的化合物[其中，T
文檔編號A61P19/10GK1675208SQ03818968
公開日2005年9月28日 申請日期2003年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月6日
發(fā)明者吉川誠二, 江守英太, 松浦史義, 克拉克·理查德, 生田博憲, 吉良和信, 安田信之, 長倉廷, 山崎一斗 申請人:衛(wèi)材株式會社