專利名稱：N－橋連選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新一類雄激素受體靶向劑(ARTA)，它們顯示出雄激素受體之非甾族配體的促雄性和合成代謝活性。該試劑定義新一亞類化合物，它們是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)，用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的病癥；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼癥；f)口服雄激素替代治療；和/或g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫恕?br> 背景技術(shù)：
雄激素受體(“AR”)是配體激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，其通過其內(nèi)源雄激素活性介導(dǎo)男性性發(fā)育和功能的誘導(dǎo)。雄激素通常被稱為男性激素。雄激素是由睪丸和腎上腺皮質(zhì)在體內(nèi)產(chǎn)生，或者可以在實(shí)驗(yàn)室中合成的類固醇。雄激素類固醇在許多生理過程中起重要作用，包括男性性征如肌肉和骨量、前列腺生長(zhǎng)、精子發(fā)生以及男性毛發(fā)分布的發(fā)育和維持(Matsumoto，Endocnnol.Met.Clin.N.Am.23857-75(1994))。內(nèi)源類固醇雄激素包括睪酮和二氫睪酮(“DHT”)。睪酮是由睪丸分泌的主要類固醇，并且是在男性血漿中發(fā)現(xiàn)的主要循環(huán)雄激素。在許多外周組織中，睪酮被酶5α-還原酶轉(zhuǎn)化成DHT。因此認(rèn)為，對(duì)于大多數(shù)雄激素作用而言，DHT起著胞內(nèi)介質(zhì)的作用(Zhou等人，Molec.Endocrinol.9208-18(1995))。其它類固醇雄激素包括睪酮的酯，如環(huán)戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、環(huán)戊基丙酸酯、isocarporate、庚酸酯和癸酸酯，及其它合成雄激素，如7-甲基去甲睪酮(“MENT”)及其乙酸酯(Sundaram等人，“7Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT)The Optimal Androgen For Male Contraception，”Ann.Med，25199-205(1993)(“Sundaram”))。由于在男性性發(fā)育與功能中涉及AR，所以AR很可能是實(shí)現(xiàn)男性避孕或其它形式的激素替代治療的靶。
世界范圍的人口增長(zhǎng)和計(jì)劃生育的社會(huì)意識(shí)已經(jīng)激勵(lì)人們?cè)诒茉蟹矫骈_展大量研究。在任何情況下避孕都是個(gè)難題。它充滿文化和社會(huì)烙印、宗教牽連，而最確定的是重大的健康影響。當(dāng)主題集中在男性避孕時(shí)，這些情形只會(huì)更為加劇。盡管有適宜的避孕器具，但歷史上，社會(huì)還是期望婦女擔(dān)負(fù)起避孕決定和其后果的責(zé)任。雖然出于對(duì)性傳播疾病的考慮使得男性更多地意識(shí)到需要養(yǎng)成安全和負(fù)責(zé)任的性習(xí)慣，但是婦女仍然常常承受避孕選擇的壓力。婦女有許多選擇，從暫時(shí)機(jī)械器具如海綿和隔膜到暫時(shí)化學(xué)器具如殺精子劑。婦女還具有受她們支配的更持久的選擇，如包括IUD和子宮帽在內(nèi)的物理器具，以及諸如口服避孕藥和皮下植入物的更持久的化學(xué)治療。然而，迄今為止，男子僅有的選擇包括使用避孕套和輸精管切除術(shù)。可是，由于減少性敏感度、中斷性自發(fā)性以及因破裂或誤用而引起妊娠的明顯可能性，所以許多男子不贊成使用避孕套。輸精管切除術(shù)也未得到贊成。如果男子有更方便的避孕方法，特別是性行為前即刻無需預(yù)備活動(dòng)的長(zhǎng)效方法，此類方法可以顯著地增加男子對(duì)避孕承擔(dān)更多責(zé)任的可能性。
在此方面，給予男性類固醇(例如睪酮及其衍生物)已經(jīng)顯示出特別的希望，這是由于這些化合物具有抑制促性腺激素和替代雄激素的聯(lián)合性質(zhì)(Steinbefger等人，″Effect of Chronic Administration ofTestosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone，F(xiàn)ollicle Stimulating Hormone，and Luteinizing Hormone LevelsAPreliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive，F(xiàn)ertility andSterility 281320-28(1977))。長(zhǎng)期給予高劑量睪酮完全消除精子產(chǎn)生(無精子)或使精子減少至極低水平(精子減少)。對(duì)于產(chǎn)生不育所需的精子發(fā)生抑制的程度并不確切知道。然而，世界衛(wèi)生組織的新近報(bào)告表明，每周肌內(nèi)注射睪酮庚酸酯在98％的接受治療的男子中引起無精子或嚴(yán)重的精子減少(即每毫升小于三百萬個(gè)精子)和不育(WorldHealth Organization Task Force on Methods and Regulation of MaleFertility，″Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermiaand Oligospermia in Normal Men，″Fertility and Sterility 65821-29(1996))。
已經(jīng)開發(fā)出肌內(nèi)注射后更慢地被吸收并因此導(dǎo)致更強(qiáng)的促雄性作用的各種睪酮酯。在這些酯中，睪酮庚酸酯應(yīng)用最為廣泛。雖然睪酮庚酸酯在建立用于男性避孕的激素藥的可行性方面有價(jià)值，但其具有若干缺陷，包括需要每周注射和肌內(nèi)注射后立即出現(xiàn)的睪酮的超生理峰水平的存在(Wu，″Effects of Testosterone Enanthate in Normal MenExperience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study，″Fertilityand Sterility 65626-36(1996))。
結(jié)合AR并充當(dāng)雄激素的類固醇配體(例如睪酮庚酸酯)或充當(dāng)抗雄激素的類固醇配體(例如醋酸環(huán)丙孕酮)已知多年，并在臨床上使用(Wu1988)。盡管非甾族抗雄激素在臨床上用于激素依賴性前列腺癌，但是，尚沒有非甾族雄激素的報(bào)道。因此，對(duì)男性避孕藥的研究主要集中在甾族化合物上。
在美國(guó)，男性中前列腺癌是最常發(fā)生的癌癥之一，每年診斷出數(shù)十萬新病例。不幸的是，新診斷的前列腺癌病例中有60％以上發(fā)現(xiàn)是病理上發(fā)展的，無法治愈且預(yù)后不佳。解決這一問題的一個(gè)途徑是通過篩選程序早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌，從而減少發(fā)展的前列腺癌患者的數(shù)目。然而，另一方法是開發(fā)藥物來預(yù)防前列腺癌。50歲以上的男性中有1/3患有潛在形式的前列腺癌，其可能會(huì)被激活成威脅生命的臨床前列腺癌形式。在50年代到90年代間，潛在前列腺腫瘤的發(fā)生頻率每十年都顯著增加，50年代為5.3-14％，而90年代為40-80％?；加袧撛谇傲邢侔┑娜说臄?shù)目在所有文化、人種群和種族間相同，然而臨床攻擊性癌癥的發(fā)生頻率顯著不同。這表明環(huán)境因素可能在激活潛在前列腺癌中起作用。因此，前列腺癌的治療和預(yù)防方法的開發(fā)可能對(duì)前列腺癌的防治具有最大的整體醫(yī)學(xué)和經(jīng)濟(jì)意義。
骨質(zhì)疏松是一種全身性骨骼疾病，其特征在于低骨量和骨組織劣化，結(jié)果骨脆性增加并容易骨折。在美國(guó)，此病癥影響大于2500萬人，并導(dǎo)致每年超過130萬例骨折，包括每年500000例脊柱骨折、250000髖骨折和240000例腕骨折。髖骨折是骨質(zhì)疏松的最嚴(yán)重后果，有5-20％的患者在一年內(nèi)死亡，超過50％的生存者無行為能力。年老者一般有最大的骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)，因此，預(yù)計(jì)此問題隨人口老齡化而顯著增加。預(yù)計(jì)世界范圍內(nèi)的骨折發(fā)病率在隨后60年內(nèi)增加三倍，且一項(xiàng)研究估計(jì)2050年全世界將有450萬例髖骨折。
女性骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)大于男性。女性在絕經(jīng)后5年內(nèi)骨損失明顯加速。其它增大該危險(xiǎn)的因素包括吸煙、酒精濫用、久坐的生活方式和低鈣攝入。但是，男性也經(jīng)常發(fā)生骨質(zhì)疏松。已明確確定男性骨礦密度隨年齡增加而降低。骨礦含量和密度的減少量與骨強(qiáng)度降低有關(guān)，并易骨折。性激素在非生殖組織中多效性作用的分子機(jī)理剛剛開始被認(rèn)識(shí)，但雄激素和雌激素的生理濃度在整個(gè)生命周期中對(duì)骨穩(wěn)態(tài)的保持起重要作用。因此，當(dāng)雄激素或雌激素喪失發(fā)生時(shí)，其結(jié)果是骨重塑速度增加，使吸收和形成的平衡傾斜為有利于吸收，這導(dǎo)致整體骨量損失。在男性中，成熟性激素的自然減少(雄激素的直接減少和衍生自雄激素的外周芳構(gòu)化的較低雌激素水平)與骨脆弱有關(guān)。這種作用也在閹割男性中觀察到。
年老男性雄激素減少(ADAM)指雄激素產(chǎn)生的漸進(jìn)減少，常見于中年后的男性。該病癥特征是身體和智力方面的改變，其與雄激素環(huán)境有關(guān)并可通過控制雄激素環(huán)境來糾正。ADAM的生物化學(xué)特征是不僅血清雄激素減少，而且其它激素如生長(zhǎng)激素、褪黑激素和脫氫反雄甾酮也減少。臨床表現(xiàn)包括疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、肥胖、老年性肌肉萎縮(sarcopenia)、骨質(zhì)減少、良性前列腺增生、貧血、情緒和認(rèn)知改變和前列腺癌。
女性雄激素缺乏(ADIF)指多種與激素有關(guān)的病癥，包括中年后女性中常見的病癥。該病癥的特征是性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、認(rèn)知和情緒改變、貧血、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳癌、子宮癌和卵巢癌。
肌肉消瘦癥指肌肉質(zhì)量漸進(jìn)損失和/或肌肉，包括控制運(yùn)動(dòng)的骨胳或隨意肌、控制心臟的心肌(心肌病)，和平滑肌的漸進(jìn)變?nèi)鹾屯嘶?。慢性肌肉消瘦癥是慢性病癥(即持續(xù)一段長(zhǎng)時(shí)間)，其特征是肌肉質(zhì)量的漸進(jìn)損失，肌肉的變?nèi)鹾屯嘶Ｔ诩∪庀莅Y期間發(fā)生的肌肉質(zhì)量損失的特征可以是肌蛋白分解或降解。蛋白質(zhì)降解發(fā)生的原因是異乎尋常地高的蛋白質(zhì)降解速度、異乎尋常地低的蛋白質(zhì)合成速度，或者二者的結(jié)合。蛋白質(zhì)降解，不管是由高蛋白質(zhì)降解度導(dǎo)致還是由低蛋白質(zhì)合成度導(dǎo)致，都導(dǎo)致肌肉質(zhì)量減少和肌肉消瘦癥。肌肉消瘦癥與慢性、神經(jīng)性、生殖性或傳染性病理、疾病、病痛或病癥有關(guān)。這些包括肌肉營(yíng)養(yǎng)不良，如杜興氏病肌肉營(yíng)養(yǎng)不良和肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良；肌萎縮癥，如脊髓灰質(zhì)炎后肌萎縮癥(PPMA)；惡病質(zhì)，如心臟惡病質(zhì)、AIDS惡病質(zhì)和癌癥惡病質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)不良、麻風(fēng)、糖尿病、腎病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌癥、末期腎衰、肺氣腫、軟骨病、HIV感染、AIDS和心肌病。此外，其它環(huán)境和病癥與肌肉消瘦癥有關(guān)，并可以導(dǎo)致肌肉消瘦癥。這些包括慢性下背疼痛、高齡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷、外周神經(jīng)損傷、脊髓損傷、化學(xué)損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷、外周神經(jīng)損傷、脊髓損傷、化學(xué)損傷、燒傷、在由于病痛或損傷導(dǎo)致四肢固定、長(zhǎng)期住院時(shí)發(fā)生的停止使用去適應(yīng)作用，以及酒精中毒。肌肉消瘦癥如果不減弱的話，可能有可怕的后果。例如，在肌肉消瘦癥期間發(fā)生的變化可能導(dǎo)致身體狀況變?nèi)?，這對(duì)個(gè)體的健康有害，導(dǎo)致對(duì)感染的易感性增加、行為狀態(tài)不良和易損傷。
在基礎(chǔ)科學(xué)和臨床水平急切需要新的革新性方法來開發(fā)用于以下的化合物a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變以及前列腺癌；c)治療與ADIF有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼癥；f)口服雄激素替代治療；和/或g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫恕?br>
發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一類雄激素受體靶向劑(ARTA)。該試劑定義新一亞類化合物，它們是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。已發(fā)現(xiàn)幾種SARM化合物對(duì)雄激素受體具有意外的非甾族配體的促雄性和合成代謝活性。已發(fā)現(xiàn)其它SARM化合物對(duì)雄激素受體具有意外的非甾族配體的抗雄激素活性。SARM化合物單獨(dú)或作為組合物用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變以及前列腺癌；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼癥；f)口服雄激素替代治療；和/或g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫恕?br> 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中G為O或S；X為NH、NO或NR；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN、NCO；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；且
R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的X為NH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的T為OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的R1為CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的G為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的Z為NO2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的Z為CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的Y為CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的Q為NHCOCH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的Q為F。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中Z、Y、X和Q如以上化合物I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式II中的X為NH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式II中的Z為NO2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式II中的Z為CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式II中的Y為CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式II中的Q為NHCOCH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式II中的Q為F。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VII的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中G為O或S；X為NH、NO或NR；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；A為選自以下的環(huán)
和 B為選自以下的環(huán) 和 其中A和B不能同時(shí)為苯環(huán)；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1和Q2彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN、NCO、 或 Q3和Q4彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN或NCO；W1是O、NH、NR、NO或S；且
W2是N或NO。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VII的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式VII中的X為NH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VII中的T為OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VII中的R1為CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VII中的G為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VII中的Z為NO2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VII中的Z為CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VII中的Y為CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VII中的Q1為NHCOCH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VII中的Q1為F。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VIII的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中X為NH、NO或NR；G為O或S；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3與其連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng) 或 Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN、NCO；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VIII的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式VIII中的X為NH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VIII中的T為OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VIII中的R1為CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VIII中的G為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VIII中的Z為NO2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VIII中的Z為CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VIII中的Y為CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VIII中的Q為NHCOCH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VIII中的Q為F。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IX的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中Z、Y和Q如以上化合物VIII定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IX的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I-IX之任一SARM化合物為雄激素受體激動(dòng)劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I-IX之任一SARM化合物對(duì)雄激素受體具有體內(nèi)促雄性和合成代謝活性。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含式I-IX之任一選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含式I-IX之任一選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合，以及適宜的載體或稀釋劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合的方法，所述方法包括使該雄激素受體與式I-IX之任一選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸的步驟，后者的量有效地使該選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與該雄激素受體結(jié)合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抑制受試者精子發(fā)生的方法，所述方法包括使該受試者的雄激素受體與有效抑制精子產(chǎn)生的量的式I-IX之任一選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供使男性受試者避孕的方法，所述方法包括給予該受試者有效抑制該受試者精子產(chǎn)生，從而導(dǎo)致該受試者避孕的量的式I-IX之任一選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供激素治療方法，所述方法包括使受試者的雄激素受體與有效導(dǎo)致雄激素依賴性病癥改變的量的式I-IX之任一選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供激素替代治療方法，所述方法包括使受試者的雄激素受體與有效導(dǎo)致雄激素依賴性病癥改變的量的式I-IX之任一選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患有與激素有關(guān)的病癥的受試者的方法，所述方法包括給予該受試者有效導(dǎo)致雄激素依賴性病癥改變的量的式I-IX之任一選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患有前列腺癌的受試者的方法，所述方法包括給予所述受試者有效治療該受試者前列腺癌的量的式I-IX之任一選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防受試者中前列腺癌的方法，所述方法包括給予該受試者有效預(yù)防該受試者中前列腺癌的量的式I-IX之任一選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供延緩患有前列腺癌的受試者中前列腺癌發(fā)展的方法，所述方法包括給予所述受試者有效延緩該受試者中前列腺癌發(fā)展的量的式I-IX之任一選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供防止患有前列腺癌的受試者中前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括給予所述受試者有效防止該受試者中前列腺癌復(fù)發(fā)的量的式I-IX之任一選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患有前列腺癌的受試者中前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括給予所述受試者有效治療該受試者中前列腺癌復(fù)發(fā)的量的式I-IX之任一選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患有干眼病的受試者中干眼癥的方法，所述方法包括給予所述受試者中有效治療該受試者干眼病的量的式I-IX之任一選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防受試者中干眼癥的方法，所述方法包括給予所述受試者有效預(yù)防該受試者中干眼病的量的式I-IX之任一選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
本發(fā)明的新的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物單獨(dú)或作為藥物組合物用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與ADAM有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、良性前列腺增生，以及情緒和認(rèn)知改變；c)治療與ADIF有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼癥；f)口服雄激素替代治療；和/或g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫恕?br> 本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物提供比類固醇雄激素治療更顯著的進(jìn)步，因?yàn)橐炎C明本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物在體內(nèi)對(duì)雄激素受體具有非甾族配體的促雄性和合成代謝活性。因此，該選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物對(duì)雄激素受體具有非甾族配體的促雄性和合成代謝活性，并將不伴隨嚴(yán)重的副作用、不方便的給藥方式或高成本，而仍具有口服生物利用度、不與其它甾族受體發(fā)生交叉反應(yīng)和長(zhǎng)生物半衰期的優(yōu)點(diǎn)。


通過以下詳細(xì)說明并結(jié)合附圖，將更加全面地理解和評(píng)價(jià)本發(fā)明，其中圖1氮連接的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的合成路線。a)丙酮/K2CO3回流，b)六氟異丙醇，回流。
具體實(shí)施例方式
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一類雄激素受體靶向劑(ARTA)。該試劑定義新一亞類化合物，它們是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。已發(fā)現(xiàn)幾種SARM化合物對(duì)雄激素受體具有意外的非甾族配體的促雄性和合成代謝活性。已發(fā)現(xiàn)其它SARM化合物對(duì)雄激素受體具有意外的非甾族配體的抗雄激素活性。SARM化合物單獨(dú)或作為組合物用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變以及前列腺癌；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼癥；f)口服雄激素替代治療；和/或g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫恕?br> 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物
其中G為O或S；X為NH、NO或NR；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN、NCO；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；且R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的類似物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的藥品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的N-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物的任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的X為NH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的T為OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的R1為CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的G為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的Z為NO2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的Z為CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的Y為CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的Q為NHCOCH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的Q為F。
取代基Z和Y可以在攜帶這些取代基的環(huán)(下文“A環(huán)”)的任何位置。在一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Z在A環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Y在A環(huán)的間位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Z在A環(huán)的對(duì)位，而取代基Y在A環(huán)的間位。
取代基Q可以在攜帶此取代基的環(huán)(下文“B環(huán)”)的任何位置。在一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Q在B環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Q為NHCOCH3并在B環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Q為F并在B環(huán)的對(duì)位。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中Z、Y、X和Q如以上化合物I定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的類似物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的藥品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的N-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物的任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式II中的X為NH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式II中的Z為NO2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式II中的Z為CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式II中的Y為CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式II中的Q為NHCOCH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式II中的Q為F。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的類似物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的異構(gòu)體。在另 個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的藥品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的N-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物的任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的類似物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的藥品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的N-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物的任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的類似物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的藥品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的N-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物的任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的類似物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的藥品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的N-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物的任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VII的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中G為O或S；X為NH、NO或NR；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；A為選自以下的環(huán) 和 B為選自以下的環(huán) 和
其中A和B不能同時(shí)為苯環(huán)；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1和Q2彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN、NCO、 或 Q3和Q4彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN或NCO；W1是O、NH、NR、NO或S；且W2是N或NO。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VII的化合物的類似物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VII的化合物的衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VII的化合物的異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VII的化合物的代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VII的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VII的化合物的藥品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VII的化合物的水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VII的化合物的N-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VII的化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物的任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式VII中的X為NH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VII中的T為OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VII中的R1為CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VII中的G為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VII中的Z為NO2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VII中的Z為CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VII中的Y為CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VII中的Q1為NHCOCH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VII中的Q1為F。
取代基Z和Y可以在攜帶這些取代基的環(huán)(“A環(huán)”)的任何位置。在一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Z在A環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Y在A環(huán)的間位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Z在A環(huán)的對(duì)位，而取代基Y在A環(huán)的間位。
取代基Q1和Q2可以在攜帶這些取代基的環(huán)(“B環(huán)”)的任何位置。在一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Q1在B環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Q2為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Q1在B環(huán)的對(duì)位，而取代基Q2為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Q1為NHCOCH3并在B環(huán)的對(duì)位，而取代基Q2為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Q1為F并在B環(huán)的對(duì)位，而取代基Q2為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VIII的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中X為NH、NO或NR；G為O或S；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3與其連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng) 或 Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN、NCO；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VIII的化合物的類似物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VIII的化合物的衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VIII的化合物的異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VIII的化合物的代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VIII的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VIII的化合物的藥品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VIII的化合物的水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VIII的化合物的N-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VIII的化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物的任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式VIII中的X為NH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VIII中的T為OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VIII中的R1為CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VIII中的G為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VIII中的Z為NO2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VIII中的Z為CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VIII中的Y為CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VIII中的Q為NHCOCH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VIII中的Q為F。
取代基Z和Y可以在攜帶這些取代基的環(huán)(“A環(huán)”)的任何位置。在一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Z在A環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Y在A環(huán)的間位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Z在A環(huán)的對(duì)位，而取代基Y在A環(huán)的間位。
取代基Q可以在攜帶此取代基的環(huán)(“B環(huán)”)的任何位置。在一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Q在B環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Q為NHCOCH3并在B環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Q為F并在B環(huán)的對(duì)位。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IX的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物
其中Z、Y和Q如以上化合物VIII定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IX的化合物的類似物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IX的化合物的衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IX的化合物的異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IX的化合物的代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IX的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IX的化合物的藥品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IX的化合物的水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IX的化合物的N-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IX的化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物的任意組合。
本文中取代基R定義為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或羥基(OH)。
“烷基”基團(tuán)指飽和脂族烴，包括直鏈烷基、支鏈烷基和環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基具有1-12個(gè)碳。在另一個(gè)實(shí)施方案中，烷基具有1-7個(gè)碳。在另一個(gè)實(shí)施方案中，烷基具有1-6個(gè)碳。在另一個(gè)實(shí)施方案中，烷基具有1-4個(gè)碳。烷基可以未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和硫代烷基。
“鹵代烷基”指以上定義的烷基，它被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，例如F、Cl、Br或I取代。
“芳基”指具有至少一個(gè)碳環(huán)芳香基團(tuán)或雜環(huán)芳香基團(tuán)的芳香基團(tuán)，其可以未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或硫代或硫代烷基。芳環(huán)的非限制性實(shí)例是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基等。
“羥基”基團(tuán)指OH基團(tuán)?！版溝┗被鶊F(tuán)指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的基團(tuán)。鹵代基團(tuán)指F、Cl、Br或I。
“芳基烷基”基團(tuán)指與芳基連接的烷基，其中烷基和芳基如以上定義。芳基烷基的實(shí)例是芐基。
如本文考慮，本發(fā)明涉及SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物或它們的組合的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的類似物的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的衍生物的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的異構(gòu)體的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的代謝物的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的藥學(xué)可接受的鹽的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的藥品的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的水合物的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的N-氧化物的用途。
如本文定義，術(shù)語“異構(gòu)體”包括但不限于光學(xué)異構(gòu)體和類似物、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和類似物、構(gòu)象異構(gòu)體和類似物等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括SARM化合物的不同光學(xué)異構(gòu)體的用途。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的SARM含有至少一個(gè)手性中心。因此，用于本發(fā)明的方法的SARM可以光學(xué)活性或外消旋形式存在或分離。一些化合物還可以表現(xiàn)同質(zhì)多晶。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括任何外消旋、光學(xué)活性、多晶型物或立體異構(gòu)形式或它們的混合物，這些形式具有用于治療本文所述的與雄激素有關(guān)的病癥的性質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，SARM是純(R)-異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM是純(S)-異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM是(R)和(S)異構(gòu)體的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM是包含等量(R)和(S)異構(gòu)體的外消旋混合物。本領(lǐng)域中已知如何制備光學(xué)活性形式(例如，通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式，通過由光學(xué)活性原料合成，通過手性合成，或者通過使用手性固定相進(jìn)行色譜分離)。
本發(fā)明包括氨基取代化合物與有機(jī)和無機(jī)酸，例如檸檬酸和鹽酸的藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還包括本文所述的化合物的氨基取代基的N-氧化物。藥學(xué)可接受的鹽還可以通過用無機(jī)堿，例如氫氧化鈉處理酚化合物而從其制備。而且，用脂族和芳香羧酸，例如乙酸和苯甲酸酯可以制備酚化合物的酯。
本發(fā)明還包括SARM化合物的衍生物。術(shù)語“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。此外，本發(fā)明還包括SARM化合物的水合物。術(shù)語“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
本發(fā)明還包括SARM化合物的代謝物。術(shù)語“代謝物”意指由另一種物質(zhì)通過代謝或代謝過程產(chǎn)生的任何物質(zhì)。
本發(fā)明還包括SARM化合物的藥品。術(shù)語“藥品”意指適于藥用的組合物(藥物組合物)，如本文定義。
選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的生物活性本文提供的化合物是新一亞類化合物，它們是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)，用于口服睪酮替代治療，具有意外的對(duì)雄激素受體的體內(nèi)非甾族配體的促雄性和合成代謝活性。而且，適宜取代的化合物有效地治療前列腺癌，并用于前列腺癌成像。SARM化合物對(duì)雄激素受體表現(xiàn)出體內(nèi)非甾族配體的促雄性和合成代謝活性。
本文考慮的適宜取代的本發(fā)明的SARM化合物用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變以及前列腺癌；c)治療與ADIF有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼癥；f)口服雄激素替代治療；和/或g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫恕?br> 如本文所用，細(xì)胞外信號(hào)分子受體統(tǒng)稱為“細(xì)胞信號(hào)受體”。許多細(xì)胞信號(hào)受體是細(xì)胞表面上的跨膜蛋白；當(dāng)它們結(jié)合細(xì)胞外信號(hào)分子(即配體)時(shí)，它們激活以產(chǎn)生改變細(xì)胞行為的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)。相反，在某些情況下，受體在細(xì)胞內(nèi)，且信號(hào)配體必須進(jìn)入細(xì)胞來激活它們；因此這些信號(hào)分子必須足夠小和疏水，以擴(kuò)散穿過細(xì)胞的質(zhì)膜。
類固醇激素是小疏水分子的一個(gè)實(shí)例，其直接擴(kuò)散穿過靶細(xì)胞的質(zhì)膜并與細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞信號(hào)受體結(jié)合。這些受體在結(jié)構(gòu)上相關(guān)，并構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)受體超家族(或類固醇激素受體超家族)。類固醇激素受體包括孕酮受體、雌激素受體、雄激素受體、糖皮質(zhì)激素受體和鹽皮質(zhì)素受體。本發(fā)明特別地涉及雄激素受體。
除了配體與受體結(jié)合之外，可以將受體阻斷以阻止配體結(jié)合。當(dāng)物質(zhì)與受體結(jié)合時(shí)，物質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)以球和槽的構(gòu)型適合由受體三維結(jié)構(gòu)形成的空間。球與槽適合得越好，其保持越緊密。這種現(xiàn)象稱為親合力。如果物質(zhì)的親合力大于原始的激素，它將與激素競(jìng)爭(zhēng)并更頻繁地與結(jié)合部位結(jié)合。一旦結(jié)合，信號(hào)可以通過受體送達(dá)細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞以某種方式應(yīng)答。這稱為激活。一旦激活，則激活的受體直接調(diào)節(jié)特定基因的轉(zhuǎn)錄。但是該物質(zhì)和受體可能具有某些除親合力之外的屬性，以激活細(xì)胞。物質(zhì)的原子和受體的原子之間的化學(xué)鍵可能形成。在某些情況下，這導(dǎo)致受體構(gòu)型改變，從而足以啟動(dòng)激活過程(稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo))。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及作為激動(dòng)劑化合物的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物。受體激動(dòng)劑是與受體結(jié)合并將其激活的物質(zhì)。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的SARM化合物用于與甾族激素受體結(jié)合并激活之。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的激動(dòng)劑化合物是與雄激素受體結(jié)合的激動(dòng)劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物對(duì)雄激素受體具有高親合力。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該激動(dòng)劑化合物還具有合成代謝活性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供對(duì)雄激素受體具有非甾族化合物的激動(dòng)和合成代謝活性的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，其他選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物是拮抗劑化合物。受體拮抗劑是與受體結(jié)合并使其失活的物質(zhì)。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的SARM化合物用于與類固醇激素受體結(jié)合并使其失活。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的拮抗劑化合物是與雄激素受體結(jié)合的拮抗劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物對(duì)雄激素受體具有高親合力。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的SARM化合物可以被歸類為部分AR激動(dòng)劑/拮抗劑。SARM在某些組織中是AR激動(dòng)劑，導(dǎo)致AR-反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄增加(例如肌肉合成代謝作用)。在其它組織中，這些化合物用作AR抑制劑，以阻止天然雄激素的激動(dòng)作用。
確定本發(fā)明的化合物是AR激動(dòng)劑還是拮抗劑的測(cè)定法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。例如，AR激動(dòng)活性可以通過采用重量測(cè)定而監(jiān)測(cè)SARM化合物保持和/或刺激含有AR的組織如前列腺和精囊的生長(zhǎng)的能力來確定。AR拮抗活性可以通過監(jiān)測(cè)SARM化合物抑制含AR組織的生長(zhǎng)的能力來確定。
本發(fā)明的化合物可逆或不可逆地與雄激素受體結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施方案中，雄激素受體是哺乳動(dòng)物的雄激素受體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雄激素受體是人的雄激素受體。在一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物可逆地與哺乳動(dòng)物，例如人的雄激素受體結(jié)合?；衔锱c受體可逆結(jié)合意指化合物在結(jié)合后可以從受體上分離。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物與哺乳動(dòng)物，例如人的雄激素受體不可逆地結(jié)合。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以含有允許將雄激素受體烷基化(即共價(jià)鍵形成)的官能團(tuán)(例如親合力標(biāo)記物)。因此，在這種情況下，該化合物是與受體不可逆結(jié)合的烷化劑，因而不能被類固醇，如內(nèi)源性配體DHT和睪酮取代?！巴榛瘎痹诒疚闹卸x為將細(xì)胞組分，如DNA、RNA或酶烷基化(形成共價(jià)鍵)的試劑。它是一種高活性的化學(xué)物質(zhì)，其將烷基引入生物活性分子，從而阻止它們正確的功能。烷基化部分是與細(xì)胞組分中的親核部分相互作用的親電子基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，提供了通過使受體與SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合在有效地導(dǎo)致該選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與該雄激素受體結(jié)合的條件下接觸而使本發(fā)明的SARM化合物與雄激素受體結(jié)合的方法。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體的結(jié)合能使本發(fā)明的化合物用作男性避孕藥和用于許多激素治療。激動(dòng)劑化合物與雄激素受體結(jié)合并將其激活。拮抗劑化合物與雄激素受體結(jié)合并使其失活。激動(dòng)劑或拮抗劑化合物的結(jié)合是可逆或不可逆的。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了通過使受試者的雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合并抑制精子發(fā)生的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸而抑制受試者精子發(fā)生的方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了使男性受試者避孕的方法，所述方法包括給予該受試者有效抑制該受試者精子產(chǎn)生，從而導(dǎo)致該受試者避孕的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了患者(即患有雄激素依賴性病癥的患者)的激素治療方法，所述方法包括使患者的雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合并改變雄激素依賴性病癥的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了患者(即患有雄激素依賴性病癥的患者)的激素替代治療方法，所述方法包括使患者的雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合并改變雄激素依賴性病癥的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了治療患有與激素有關(guān)的病癥的受試者的方法，所述方法包括給予該受試者有效地使SARM化合物與雄激素受體結(jié)合并改變雄激素依賴性病癥的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合。
可以根據(jù)本發(fā)明治療的雄激素依賴性病癥包括與衰老有關(guān)的病癥，如性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、紅細(xì)胞生成、骨質(zhì)疏松和任何其它后來確定的依賴于低雄激素(例如睪酮)水平的病癥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了治療患有前列腺癌的受試者的方法，所述方法包括給予該受試者有效治療該受試者前列腺癌的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了預(yù)防受試者前列腺癌的方法，所述方法包括給予該受試者有效預(yù)防該受試者前列腺癌的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了延緩患有前列腺癌的受試者前列腺癌發(fā)展的方法，所述方法包括給予該受試者有效延緩該受試者前列腺癌發(fā)展的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了防止患有前列腺癌的受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括給予該受試者有效防止該受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了治療患有前列腺癌的受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括給予該受試者有效治療該受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
而且，雄激素受體的刺激促進(jìn)淚液產(chǎn)生，因此本發(fā)明的SARM化合物可以用于治療干眼癥。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了治療患有干眼病的受試者干眼癥的方法，所述方法包括給予所述受試者有效治療該受試者干眼病的量的本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了預(yù)防受試者干眼癥的方法，所述方法包括給予所述受試者有效預(yù)防該受試者干眼病的量的本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
如本文定義，“接觸”意指在試管、燒瓶、組織培養(yǎng)物、芯片、陣列、平板、微板、毛細(xì)管等中將本發(fā)明的SARM化合物引入含有酶的樣品中，并在足以允許SARM與酶結(jié)合的溫度和時(shí)間下溫育。用于使樣品與SARM或其它特定的結(jié)合組分接觸的方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，并可以根據(jù)要進(jìn)行的測(cè)定方案的類型來選擇。溫育方法也是標(biāo)準(zhǔn)的，且對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語“接觸”意指將本發(fā)明的SARM化合物引入接受治療的受試者中，并使該SARM化合物與雄激素受體在體內(nèi)接觸。
如本文所用，術(shù)語“治療”包括預(yù)防性和疾病緩解性治療。如本文中所用，術(shù)語“減少”和“抑制”共同含義理解為減輕或減少。如本文所用，術(shù)語“發(fā)展”意指范圍或嚴(yán)重程度增加、前進(jìn)、生長(zhǎng)或變差。如本文所用，術(shù)語“復(fù)發(fā)”意指疾病在緩解后重現(xiàn)。
如本文所用，術(shù)語“給予”指使受試者與本發(fā)明的SARM化合物接觸。如本文所用，給予可以在體外，即在試管中完成，或在體內(nèi)，即在活生物體如人的細(xì)胞或組織中完成。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括給予受試者本發(fā)明的化合物。
如本文所用，術(shù)語“性欲”意指性欲望。
如本文所用，術(shù)語“勃起”意指能夠勃起。勃起組織是能夠大幅擴(kuò)大并通過其所含的大量血管的膨脹而變硬的組織。
“性腺機(jī)能減退”是由異常的性腺功能活性降低導(dǎo)致或以其為特征的病癥，生長(zhǎng)和性發(fā)育延遲?！肮琴|(zhì)減少”指骨鈣化或密度降低。這是包括所有可見這種病癥的骨骼系統(tǒng)的術(shù)語。
“骨質(zhì)疏松”指由于鈣和骨蛋白喪失而導(dǎo)致的骨變細(xì)和骨量減小。骨質(zhì)疏松使人易于骨折，并且骨折經(jīng)常治愈緩慢且難以治愈。未加抑制的骨質(zhì)疏松可能導(dǎo)致姿勢(shì)改變、身體異常和靈活性降低。
“BPH(良性前列腺增生)”是前列腺的非惡性增大，并且是在任何內(nèi)部器官中所見的最常見的非惡性增生性異常，并且是成年男性病態(tài)的主要原因。年齡超過50歲的男性的BPH發(fā)病率超過75％，到90年代發(fā)病率達(dá)到88％。BPH通常導(dǎo)致橫穿前列腺的尿道部分(前列腺尿道)的緩慢擠壓。這導(dǎo)致患者經(jīng)常急切地排尿，因?yàn)榘螂着趴詹煌耆图鼻信拍?。尿流的阻塞還可能導(dǎo)致一般缺乏排尿控制，包括希望時(shí)開始排尿的困難和阻止尿流的困難，因?yàn)椴荒軓陌螂字信趴漳蛞?，該病癥稱為溢出性尿失禁，它可能導(dǎo)致尿路梗阻和排尿失敗。
“認(rèn)知”指認(rèn)識(shí)的過程，特別是知道、認(rèn)知、思考、學(xué)習(xí)和判斷的過程。認(rèn)知與心理學(xué)、語言學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、數(shù)學(xué)、行為學(xué)和哲學(xué)有關(guān)。術(shù)語“情緒”指脾氣或精神狀態(tài)。本文考慮的改變意指認(rèn)知和/或情緒的任何積極或消極變化。
術(shù)語“抑郁”指涉及身體、心情和思想的疾病，它影響人的吃飯、睡眠的方式以及自我感覺和對(duì)于物體思考的方式。抑郁的征候和癥狀包括喪失活動(dòng)興趣、喪失食欲或吃得過多、喪失表情、空虛、感覺絕望、悲觀、罪惡或無助、社會(huì)退縮、疲勞、睡眠失調(diào)、注意力集中困難、記憶困難或決定困難、坐立不安、易怒、頭痛、消化疾病或慢性疼痛。
術(shù)語“脫發(fā)”在醫(yī)學(xué)上稱為禿頭癥，指非常常見形式的男性模式的禿頂。禿頂一般開始于頭皮上的片禿，有時(shí)發(fā)展成完全禿頂，甚至喪失體毛。脫發(fā)影響男性和女性。
“貧血”指紅細(xì)胞數(shù)小于正常值或血液中血紅蛋白數(shù)小于正常值的病癥。因此血液的負(fù)氧能力降低。患貧血的人可能感覺容易勞累和疲勞，面目蒼白，產(chǎn)生心悸和通常變得呼吸短促。貧血由四個(gè)基本因素導(dǎo)致a)出血(流血)；b)溶血(紅細(xì)胞的過多破壞)；c)紅細(xì)胞產(chǎn)生不足；和d)無足夠的正常血紅蛋白。存在許多形式的貧血，包括發(fā)育不全貧血、苯中毒、范可尼綜合征貧血、新生兒溶血性疾病、遺傳性球形紅細(xì)胞性貧血、鐵缺乏性貧血、骨硬化癥、惡性貧血、鐮刀形紅細(xì)胞病、地中海貧血、脊髓發(fā)育異常綜合征和多種骨髓疾病。如本文考慮，本發(fā)明的SARM化合物用于預(yù)防和/或治療任一種或多種上述貧血形式。
“肥胖”指大大超過正常體重的狀態(tài)。通常，如果一個(gè)人比其理想體重高出20％，則認(rèn)為他肥胖。國(guó)家健康研究所(NIH)已將肥胖準(zhǔn)確定義為身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為30或更大。肥胖經(jīng)常是多因素的，基于遺傳和行為因素。由肥胖導(dǎo)致的超重明顯導(dǎo)致健康問題。它增加產(chǎn)生包括以下的多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)II型(成人發(fā)作)糖尿??；高血壓；中風(fēng)(腦血管意外或CVA)；心臟病發(fā)作(心肌梗塞或MI)；心衰(充血性心衰)；癌癥(某些形式如前列腺癌和結(jié)腸與直腸癌)；膽石癥和膽囊疾病(膽囊炎)；痛風(fēng)和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；膝、髖和下背的骨關(guān)節(jié)炎(變性關(guān)節(jié)炎)；睡眠呼吸暫停(在睡眠期間不能正常呼吸，血氧減少)；和匹克威克綜合征(肥胖、面紅、換氣不足和睡意)。如本文考慮，術(shù)語“肥胖”包括任何一種上述與肥胖有關(guān)的病癥和疾病。因此，本發(fā)明的SARM化合物用于預(yù)防和/或治療肥胖和任一種或多種上述與肥胖有關(guān)的病癥和疾病。
在美國(guó)，“前列腺癌”是最常發(fā)生于男性的癌癥之一，每年診斷出數(shù)十萬新病例。新診斷的前列腺癌病例中有60％以上發(fā)現(xiàn)是病理上發(fā)展的，無法治愈且預(yù)后不佳。50歲以上的男性中有1/3患有潛在形式的前列腺癌，其可能會(huì)被激活成威脅生命的臨床前列腺癌形式。在50年代到90年代間，潛在前列腺腫瘤的發(fā)生頻率每十年都顯著增加，50年代為5.3-14％，而90年代為40-80％?；加袧撛谇傲邢侔┑娜说臄?shù)目在所有文化、人種群和種族間相同，然而臨床攻擊性癌癥的發(fā)生頻率顯著不同。這表明環(huán)境因素在激活潛在前列腺癌中可能起作用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將SARM化合物作為唯一活性成分給藥。但是，在本發(fā)明的范圍內(nèi)還考慮激素治療方法，用于治療前列腺癌，延緩前列腺癌發(fā)展，和防止和/或治療前列腺癌復(fù)發(fā)，所述方法包括將SARM化合物與一種或多種治療試劑聯(lián)合給藥。這些試劑包括但不限于LHRH類似物、可逆的抗雄激素、抗雌激素、抗癌藥、5-α還原酶抑制劑、芳香酶抑制劑、孕激素、通過其它核激素受體起作用的試劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、孕酮、雌激素、PDE5抑制劑、阿樸嗎啡、雙膦酸鹽和一種或多種附加的SARM。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與LHRH類似物聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與可逆的抗雄激素聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與抗雌激素聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與抗癌藥聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與5-α還原酶抑制劑聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與芳香酶抑制劑聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與孕激素聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與通過其它核激素受體起作用的試劑聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與孕酮聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雌激素聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與PDE5抑制劑聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與阿樸嗎啡聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雙膦酸鹽聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與一種或多種附加的SARM聯(lián)合給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種組合物和藥物組合物，其包含式I-IX的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物或它們的任意組合，以及適宜的載體或稀釋劑。
如本文所用，“藥物組合物”意指治療有效量的SARM和適宜的稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、助劑和/或載體。如本文所用，“治療有效量”指對(duì)于確定的病癥和給藥方法而言提供治療效果的量。這種組合物是液體或凍干或干燥的配方，包含各種緩沖內(nèi)容物(例如Tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽)、pH和離子強(qiáng)度的稀釋劑，添加劑如用于防止表面吸附的白蛋白或明膠，洗滌劑(例如Tween20、Tween80、Pluronic F68、膽酸鹽)，增溶劑(例如甘油、聚乙烯甘油)，抗氧化劑(例如抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉)，防腐劑(例如硫柳汞、芐醇、對(duì)羥基苯甲酸酯)，膨脹物質(zhì)或張力改性劑(例如乳糖、甘露醇)，聚合物如聚乙二醇與蛋白共價(jià)結(jié)合，與金屬離子配位，或者引入或引至聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝膠等的顆粒制劑中或其上，或者脂質(zhì)、微乳劑、膠囊、單層或多層囊泡、紅細(xì)胞宿主或球粒體)上。這些組合物將影響物理狀態(tài)、溶解度、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速度和體內(nèi)清除速度。受控或持續(xù)釋放組合物包括在親脂性貯存單元(例如脂肪酸、蠟、油)中的配方。
本發(fā)明還包括涂有聚合物(例如泊洛沙姆或poloxamines)的顆粒組合物。本發(fā)明的組合物的其它實(shí)施方案摻入顆粒形式保護(hù)涂層，蛋白酶抑制劑或用于各種給藥途徑，包括非胃腸、肺、鼻和口的滲透增強(qiáng)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物非胃腸、癌旁側(cè)(paracancerally)、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、心室內(nèi)、陰道內(nèi)、顱內(nèi)或腫瘤內(nèi)給藥。
此外，如本文所用，“藥學(xué)可接受的載體”是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，包括但不限于0.01-0.1M，優(yōu)選0.05M的磷酸鹽緩沖液或0.8％鹽水。另外，這種藥學(xué)可接受的載體可以是含水溶液或非水溶液、懸浮液和乳液。非水溶劑的實(shí)例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油，以及可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯。含水載體包括水、醇/水溶液、乳液或懸浮液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。
非胃腸賦形劑包括氯化鈉溶液、林格氏葡萄糖(Ringer’sdextrose)、葡萄糖和氯化鈉、乳酸林格氏(lactated Ringer’s)和固定油。靜脈內(nèi)賦形劑包括液體和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、電解質(zhì)補(bǔ)充劑如基于林格氏葡萄糖的那些等。也可以存在防腐劑和其它添加劑，例如抗微生物劑、抗氧化劑、整理劑(collating agent)、惰性氣體等。
控釋或緩釋組合物包括在親脂性貯存單元(例如脂肪酸、蠟、油)中的配方。本發(fā)明還包括涂有聚合物(例如泊洛沙姆或poloxamines)的顆粒組合物和偶聯(lián)于針對(duì)組織特異性受體、配體或抗原的抗體的化合物，或偶聯(lián)于組織特異性受體的配體的化合物。
本發(fā)明的組合物的其它實(shí)施方案摻入顆粒形式、保護(hù)涂層、蛋白酶抑制劑或用于各種給藥途徑，包括非胃腸、肺、鼻和口的滲透增強(qiáng)劑。
已知通過水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸的共價(jià)連接而修飾的化合物靜脈內(nèi)注射后在血液中的半衰期顯著高于相應(yīng)的未經(jīng)修飾的化合物(Abuchowski等人，1981；Newmark等人，1982；以及Katre等人，1987)。這樣的修飾也可以增加化合物在水溶液中的溶解性，消除聚集，增強(qiáng)化合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，并大大降低化合物的免疫原性和反應(yīng)性。結(jié)果，通過以比未經(jīng)修飾的化合物低的劑量或比其低的給藥頻率給予這種聚合物-化合物加合物，可以實(shí)現(xiàn)期望的體內(nèi)生物活性。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物可以通過控釋系統(tǒng)遞送。例如，可以通過靜脈輸注、可植入的滲透泵、經(jīng)皮藥貼、脂質(zhì)體或其它給藥方式給予藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用泵(參見Langer，上述)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用高分子材料。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將控釋系統(tǒng)置于治療靶，即腦的附近，因此只需全身劑量的一部份(參見，例如Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，上述，vol.2，pp.115-138(1984))。其它控釋系統(tǒng)在Langer的綜述中得到討論(Science 2491527-1533(1990))。
該藥物制劑可以只包含SARM試劑，或者可以進(jìn)一步包含藥學(xué)可接受的載體，它可以是固體或液體形式，如片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、酏劑、乳劑、凝膠劑、乳膏或栓劑，包括直腸栓劑和尿道栓劑。藥學(xué)可接受的載體包括樹膠、淀粉、糖、纖維素物質(zhì)以及它們的混合物。含有SARM試劑的藥物制劑可以通過例如丸劑的皮下植入給予受試者；在一個(gè)實(shí)施方案中，丸劑提供SARM試劑一段時(shí)間內(nèi)的控釋。該制劑還可以通過液體制劑的靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌內(nèi)注射給予，通過液體或固體制劑的口服給予，或者通過局部施用給予。也可以通過直腸栓劑或尿道栓劑的使用實(shí)現(xiàn)給藥。
本發(fā)明的藥物制劑可以通過已知的溶解、混合、造?；驂浩椒▉碇苽?。為了口服給藥，將SARM試劑或它們的生理學(xué)可接受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等與常規(guī)用于此目的的添加劑如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成適于給藥的形式，如片劑、包衣片劑、硬或軟明膠膠囊、水溶液、醇溶液或油溶液。合適的惰性賦形劑的實(shí)例是常規(guī)的片劑基質(zhì)，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉，與粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠結(jié)合，與崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸結(jié)合，或者與潤(rùn)滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂結(jié)合。
合適的油賦形劑或溶劑的實(shí)例為植物油或動(dòng)物油，如向日葵油或魚肝油。制劑可以以干或濕顆粒作用。為了非胃腸給藥(皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌內(nèi)注射)，將SARM試劑或它們的生理學(xué)可接受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等轉(zhuǎn)化成溶液、懸浮液或乳液，如果需要，與常規(guī)用于和適于此目的的物質(zhì)，例如增溶劑或其它輔劑一起轉(zhuǎn)化。實(shí)例為加入或不加入表面活性劑和其它藥學(xué)可接受的助劑的無菌液體如水和油。示例性的油是石油、動(dòng)物源、植物源或合成的油，例如花生油、豆油或礦物油。通常，水、鹽水、葡萄糖水溶液和相關(guān)的糖溶液，以及二醇如丙二醇或聚乙二醇是優(yōu)選的液體載體，尤其對(duì)于注射溶液而言。
含有活性成分的藥物組合物的制備在本領(lǐng)域中已知。通常，將這種組合物制成給至鼻咽的多肽氣霧劑，或者制成可注射的溶液或懸浮液。然而，也可以制備適于在注射前溶解或懸浮在液體中的固體形式。還可以將制劑乳化?；钚灾委煶煞滞ǔＥc藥學(xué)可接受的并且與活性成分相容的賦形劑混合。合適的賦形劑為，例如水、鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等或它們的組合。
另外，組合物可以含有少量輔助物質(zhì)，如潤(rùn)濕劑或乳化劑、pH緩沖劑，它們?cè)鰪?qiáng)活性成分的有效性。
可以將活性成分配方成中性的藥學(xué)可接受的鹽形式的組合物。藥學(xué)可接受的鹽包括酸加成鹽(由多肽或抗體分子的自由氨基形成)，它們由無機(jī)酸如鹽酸或磷酸，或有機(jī)酸如醋酸、草酸、酒石酸、苦杏仁酸等形成。從自由羧基形成的鹽也可以由無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵，以及有機(jī)堿如異丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等衍生而來。
為了局部給予身體表面，使用例如乳膏、凝膠、滴劑等，以含有或不含藥物載體的在生理學(xué)可接受的稀釋劑中的溶液、懸浮液或乳液制備并施用SARM試劑或它們的生理學(xué)可接受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將活性化合物在賦形劑，尤其是脂質(zhì)體中給藥(參見Langer，Science 2491527-1533(1990)；Treat等人，inLiposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，同前，pp.317-327；參見同前)。
為作醫(yī)用，SARM的鹽可以是藥學(xué)可接受的鹽。但是，其它鹽可用于制備本發(fā)明的化合物或它們的藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的化合物的適宜的藥學(xué)可接受的鹽包括酸加成鹽，例如它們可以通過混合本發(fā)明的化合物的溶液與藥學(xué)可接受的酸如鹽酸、硫酸、甲磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、醋酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液而形成。
提供以下實(shí)施例以更充分地例示本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。但是，它們不應(yīng)被理解為是對(duì)本發(fā)明寬保護(hù)范圍的限制。
實(shí)驗(yàn)詳述部分實(shí)施例1N-橋連選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的合成A.化學(xué)根據(jù)路線1(圖1)合成本發(fā)明的N-橋連選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物(SARM)。首先，在兩個(gè)單獨(dú)的步驟中進(jìn)行合成—分離環(huán)氧化物(S)-5，然后打開環(huán)氧化物。將這些步驟組合成兩步驟一罐(one-pot)方法，其中在形成環(huán)氧化物之后，除去溶劑，并立即對(duì)所得殘余物進(jìn)行打開步驟。通過TLC，第一步驟干凈和完全地進(jìn)行至環(huán)氧化物。用適宜的取代苯胺在六氟異丙醇中將該環(huán)氧化物打開。芳香胺是極為非親核性的；因此該環(huán)氧化物必須在六氟異丙醇存在下形成和打開，六氟異丙醇提高該環(huán)氧化物的親電性。
B.合成S-3-(4-乙酰氨基-苯基氨基)-2-羥基-2-甲基-N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)丙酰胺(S)-16.將(S)-5(0.075g，0.26mmol)和(4-氨基苯基)乙酰胺(0.04g，0.26mmol)溶解在1.5ml六氟-2-丙醇中，并在室溫下攪拌該混合物，直至反應(yīng)完全。通過由TLC確定的環(huán)氧化物原料消失來監(jiān)測(cè)反應(yīng)的完全性。蒸發(fā)溶劑，并用30ml水稀釋殘余物。用三個(gè)30ml部分的EtOAc萃取此水相。用MgSO4干燥合并的EtOAc萃取液并蒸發(fā)，得到油狀物。通過TLC，該油狀物顯示幾個(gè)強(qiáng)的點(diǎn)。用在氯仿中的10％甲醇作為流動(dòng)相，使用制備TLC來純化(S)-16。得到標(biāo)題化合物(25mg，0.06mmol)，為黃褐色粉末(27％)；mp143-145℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，8.48(s，1H，ArH)，9.28(d，J＝9Hz，J-2Hz，1H，ArH)，8.16(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.21(d，J＝8Hz，2H，ArH)，6.57(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，6.06(s，1H，OH)，5.1(bs，1H，NH)，3.41(dd，J＝12，3Hz，1H，(CH2(1))，3.11(dd，J＝12，3Hz，1H，(CH2(2))，1.93(s，3H，Me)，1.41(s，3H，Me)；分析(C19H19F3N4O5)計(jì)算值C52.74％，H4.89％，N11.58％，實(shí)測(cè)值C52.4％，H4.9％，N11.2％，計(jì)算質(zhì)量440.13，[M-H]438.8。
S-3-(4-氟-苯基氨基)-2-羥基-2-甲基-N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)丙酰胺(S)-16.將(S)-5(0.05g，0.1mmol)和(4-氟苯胺(16μl，0.17mmol)溶解在1ml六氟-2-丙醇中，并將該混合物在回流下混合過夜。處理(workup)與(S)-15的相同，得到油狀物，其放置后凝固為玻璃狀物。用EtOAc/己烷(1∶1)作為流動(dòng)相，在硅膠柱上純化該油狀物，得到標(biāo)題化合物，為琥珀色油狀物(25mg，0.06mmol)(36％)；1H NMR(CDCl3)δ9.22(s，1H，NH)，8.05(m，3H，ArH)，6.9(m，2H，ArH)，6.7(m，2H，ArH)，3.84(d，J＝13Hz，1H，(CH2(1))，3.8(s，1H，OH)，3.6(bs，1H，NH)，3.24(d，J＝13Hz，1H，(CH2(2))，1.58(s，3H，Me)；分析(C17H15F4N3O4·0.25丙酮)計(jì)算值C51.27％，H4.0％，N10.10％，實(shí)測(cè)值C51.05％，H3.96％，N9.90％，計(jì)算質(zhì)量401，[M-H]400.2實(shí)施例2N-橋連選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的雄激素受體結(jié)合親和力方法使用如以前所述的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)定法(Kirkovsky，L.等人，Chiralnonsteroidal affinity ligands for the androgen receptor.Bicalutamideanalogues bearing electrophilic groups in the B aromatic ring.J.Med.Chem.2000，43，581-590)測(cè)定AR結(jié)合親和力。簡(jiǎn)言之，如下進(jìn)行AR結(jié)合研究將濃度增加(10-3nM至10000nM)的各配體與細(xì)胞溶膠，以及飽和濃度的3H-米勃酮(MIB)(1nm)一起于4℃下溫育18小時(shí)。該溫育物還含有1000nM丙酮去炎松以阻斷MIB與孕酮受體的相互作用。為了測(cè)定非特異性結(jié)合，通過向該溫育物中加入1000nM MIB而進(jìn)行單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)。通過羥基磷灰石方法在溫育結(jié)束時(shí)實(shí)現(xiàn)結(jié)合和自由放射性的分離。向5mL閃爍雞尾酒(scintillation cocktail)中加入0.8mL部分的乙醇上清液。在Beckman LS 6800液體閃爍計(jì)數(shù)器中對(duì)放射性進(jìn)行計(jì)數(shù)。
測(cè)定了N-橋連化合物(S)-16和(S)-17的雄激素受體(AR)結(jié)合親和力。

AR結(jié)合親和力總結(jié)于表1中?；衔?S)-16表現(xiàn)出中度AR親和力，而(S)-17表現(xiàn)出高度AR親和力。
表1

本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明不受以上具體顯示和描述的內(nèi)容的限制。相反，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求定義。
權(quán)利要求
1.式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中G為O或S；X為NH、NO或NR；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN、NCO；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；且R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
2.式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物或其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、N-氧化物、水合物或它們的任意組合 其中G為O或S；X為NH、NO或NR；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q為烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN、NCO；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；且R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
3.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中G為O。
4.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中T為OH。
5.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中R1為CH3。
6.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中X為NH。
7.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Z為NO2。
8.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Z為CN。
9.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Y為CF3。
10.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q為NHCOCH3。
11.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q為F。
12.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其由式II的結(jié)構(gòu)表示
13.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其由式III的結(jié)構(gòu)表示
14.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其由式IV的結(jié)構(gòu)表示
15.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其由式V的結(jié)構(gòu)表示
16.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其由式VI的結(jié)構(gòu)表示
17.式VII的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物 其中G為O或S；X為NH、NO或NR；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；A為選自以下的環(huán) 和 B為選自以下的環(huán) 和 其中A和B不能同時(shí)為苯環(huán)；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1和Q2彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN、NCO、 或 Q3和Q4彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN或NCO；W1是O、NH、NR、NO或S；且W2是N或NO。
18.式VII的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物或其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、N-氧化物、水合物或它們的任意組合 其中G為O或S；X為NH、NO或NR；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；A為選自以下的環(huán) 和 B為選自以下的環(huán) 和 其中A和B不能同時(shí)為苯環(huán)；Z為NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y為CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1和Q2彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN、NCO、 Q3和Q4彼此獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN或NCO；W1是O、NH、NR、NO或S；且W2是N或NO。
19.權(quán)利要求17的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中G為O。
20.權(quán)利要求17的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中T為OH。
21.權(quán)利要求17的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中R1為CH3。
22.權(quán)利要求17的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中X為NH。
23.權(quán)利要求17的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Z為NO2。
24.權(quán)利要求17的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Z為CN。
25.權(quán)利要求17的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Y為CF3。
26.權(quán)利要求17的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q1為NHCOCH3。
27.權(quán)利要求17的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q1為F。
28.式VIII的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物 其中X為NH、NO或NR；G為O或S；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3與其連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng) 或 Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN、NCO；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
29.式VIII的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物或其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、N-氧化物、水合物或它們的任意組合 其中X為NH、NO或NR；G為O或S；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3與其連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng) 或 Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、SCN、NCS、OCN、NCO；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
30.權(quán)利要求28的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中G為O。
31.權(quán)利要求28的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中T為OH。
32.權(quán)利要求28的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中R1為CH3。
33.權(quán)利要求28的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中X為NH。
34.權(quán)利要求28的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Z為NO2。
35.權(quán)利要求28的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Z為CN。
36.權(quán)利要求28的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Y為CF3。
37.權(quán)利要求28的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q為NHCOCH3。
38.權(quán)利要求28的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q為F。
39.權(quán)利要求28的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中所述SARM化合物由式IX的結(jié)構(gòu)表示
40.權(quán)利要求1-39之任一項(xiàng)的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中所述化合物為雄激素受體激動(dòng)劑。
41.權(quán)利要求1-39之任一項(xiàng)的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中所述化合物對(duì)雄激素受體具有體內(nèi)促雄性和合成代謝活性。
42.一種組合物，其包含權(quán)利要求1-39之任一項(xiàng)的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合，以及適宜的載體或稀釋劑。
43.一種藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1-39之任一項(xiàng)的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合，以及藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或鹽。
44.使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合的方法，所述方法包括使該雄激素受體與權(quán)利要求1-39之任一項(xiàng)的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸的步驟，后者的量有效地使該選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與該雄激素受體結(jié)合。
45.抑制受試者精子發(fā)生的方法，所述方法包括使該受試者的雄激素受體與有效抑制精子產(chǎn)生的量的權(quán)利要求1-39之任一項(xiàng)的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸。
46.使男性受試者避孕的方法，所述方法包括給予所述受試者有效抑制所述受試者精子產(chǎn)生，從而導(dǎo)致所述受試者避孕的量的權(quán)利要求1-39之任一項(xiàng)的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
47.激素治療方法，所述方法包括使受試者的雄激素受體與有效導(dǎo)致雄激素依賴性病癥改變的量的權(quán)利要求1-39之任一項(xiàng)的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸的步驟。
48.激素替代治療方法，所述方法包括使受試者的雄激素受體與有效導(dǎo)致雄激素依賴性病癥改變的量的權(quán)利要求1-39之任一項(xiàng)的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸的步驟。
49.治療具有與激素有關(guān)的病癥的受試者的方法，所述方法包括給予所述受試者有效導(dǎo)致雄激素依賴性病癥改變的量的權(quán)利要求1-39之任一項(xiàng)的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
50.治療患有前列腺癌的受試者的方法，所述方法包括給予所述受試者有效治療所述受試者前列腺癌的量的權(quán)利要求1-39之任一項(xiàng)的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
51.預(yù)防受試者中前列腺癌的方法，所述方法包括給予所述受試者有效預(yù)防所述受試者中前列腺癌的量的權(quán)利要求1-39之任一項(xiàng)的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
52.延緩患有前列腺癌的受試者中前列腺癌發(fā)展的方法，所述方法包括給予所述受試者有效延緩所述受試者中前列腺癌發(fā)展的量的權(quán)利要求1-39之任一項(xiàng)的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
53.防止患有前列腺癌的受試者中前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括給予所述受試者有效防止所述受試者中前列腺癌復(fù)發(fā)的量的權(quán)利要求1-39之任一項(xiàng)的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
54.治療患有前列腺癌的受試者中前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括給予所述受試者有效治療所述受試者中前列腺癌復(fù)發(fā)的量的權(quán)利要求1-39之任一項(xiàng)的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
55.治療患有干眼病的受試者中干眼癥的方法，所述方法包括給予所述受試者有效治療該受試者中干眼病的量的權(quán)利要求1-39之任一項(xiàng)的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
56.預(yù)防受試者中干眼癥的方法，所述方法包括給予所述受試者有效預(yù)防該受試者中干眼病的量的權(quán)利要求1-39之任一項(xiàng)的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供一類雄激素受體靶向劑(ARTA)。該試劑定義新一亞類化合物，它們是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。已發(fā)現(xiàn)幾種SARM化合物對(duì)雄激素受體具有意外的非甾族配體的促雄性和合成代謝活性。已發(fā)現(xiàn)其它SARM化合物對(duì)雄激素受體具有意外的非甾族配體的抗雄激素活性。該SARM化合物單獨(dú)或作為組合物用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的病癥，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變以及前列腺癌；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼癥；f)口服雄激素替代治療；和/或g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫恕?br> 文檔編號(hào)A61P13/08GK1694864SQ03819545
公開日2005年11月9日 申請(qǐng)日期2003年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月17日
發(fā)明者詹姆斯·多爾頓, 杜安·D.·米勒, 克雷格·A.·馬赫夫卡, 高文清 申請(qǐng)人:田納西大學(xué)研究基金會(huì)