專利名稱：用于藥物輸送及其它用途的速溶微穿孔器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物的經(jīng)皮輸送領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
任何藥物必須以對治療有效的速率和數(shù)量被輸送穿過體內(nèi)一道或更多生物屏障才能有效。很多情況下藥物可經(jīng)口給予(口服)并有足夠功效，但在其它很多情況下由于胃腸道內(nèi)的嚴重降解、腸粘膜的微少吸收和/或肝臟的首過分解使經(jīng)口途徑效果較差。對于很多較新的藥物包括蛋白質(zhì)、肽類以及DNA成分而言，這些問題尤其難以解決。例如重組人胰島素、生長激素、促紅細胞生成素、干擾素和其它蛋白質(zhì)，目前都必須以口服以外的某些方式用藥。
一種代替方法為經(jīng)皮即通過或穿過皮膚輸送藥物。典型地，這要通過使用標準注射器或?qū)Ч芫淖⑸鋪硗瓿?。不幸的是，針注射法在很多患者中可引起注射針恐懼癥、嚴重疼痛和局部皮膚損傷。對于持續(xù)性給藥或診斷而言針注射法也存在問題。
解決這些問題的方法之一為經(jīng)真皮用藥，通常包括藥物穿過皮膚擴散。一旦一種藥物達到真皮的深度(在表皮層之下)，該藥物即通過血液循環(huán)向深部組織層和系統(tǒng)的其它部分迅速擴散。但是皮膚的最外層即角質(zhì)層成為藥物經(jīng)真皮滲透的主要障礙，因此很多藥物低效的皮膚滲透性影響著經(jīng)真皮給藥的廣泛應用。
化學增強劑、電離子滲入療法、電穿孔法、超聲波法以及加熱元件均已被用于提高藥物的經(jīng)真皮輸送。然而，這些技術(shù)對某些類藥物不適用，并且其輸送的藥物常不能達到治療水平。再者，這些技術(shù)有時導致不良的皮膚反應，和/或不能應用于在數(shù)小時或數(shù)天的時期內(nèi)持續(xù)可控制地給藥。
一些方法嘗試使用粒子或液體注射以提高經(jīng)真皮藥物輸送。那些技術(shù)的主要優(yōu)點是不使用注射針和減少污染的發(fā)生率。然而，液體注射常引起疼痛和/或真皮下出血。一種技術(shù)即沖擊粒子注射，它難以精確和持續(xù)給藥并可導致微出血。
其它方法使用微注射針(直徑＜1mm)以實現(xiàn)經(jīng)皮藥物輸送。微注射針用于通過注射針內(nèi)的腔輸送藥物、沿著針桿外部輸送藥物或為隨后應用的貼片藥物充當皮膚穿孔器。例如硅制微注射針，已采用源于半導體工業(yè)的制造程序被研制。實例在Allen等的US 6334856(2001年1月)、Yuzhakov等的US 6256533(2001年7月)、Sherman等的US 6312612(2001年11月)和Gartstein等的US 6379524(2002年4月)中描述。不幸的是，硅制注射針在皮膚中不能溶解，如果使用時斷裂可產(chǎn)生相當嚴重的刺激甚至感染。
可溶性植入物是公知的，但僅有緩慢溶解配方。例子有Buch-Rasmussen等的US6485453(2002年11月)、Yamahira等的US 5021241(1991年6月)以及Societe deConseils de Recherch6 et d’Application Scientifiques，S.A.的WIPO WO/9608289，S.A.(1996年3月出版)。因此，可溶性植入物的應用很大程度上局限于激素和其它想要在較長時期內(nèi)低劑量用藥的物質(zhì)。
結(jié)論為尚沒有生產(chǎn)微注射器或其它微植入物陣列的動機。只要產(chǎn)品為緩慢溶解的，通過應用單個微注射針輸送小劑量或單個較大的注射針或小丸以輸送較大劑量，用藥能夠較好地控制。(參見例如Sandhage等的US 4077406(1978年3月))速溶微植入物將是理想的，因為它們允許中間劑量用藥且僅有輕微的疼痛和不適。但是由于角質(zhì)層和表皮缺乏血管而阻止了微植入物的可控性溶解，迄今實現(xiàn)這個想法仍很困難。因此，仍有研制速溶經(jīng)皮藥物輸送工具的需要，特別包括微注射針或其它皮膚微穿孔器的陣列。
發(fā)明概述描述了使用速溶微穿孔器(“RDMP”)經(jīng)皮輸送藥物的裝置和方法。術(shù)語“微穿孔器”在這里通常指注射針、刀片、切削刀(cutting)、穿孔器或其它任何平均直徑小于1mm的裝置，不論其橫截面的形狀。
微穿孔器優(yōu)選地包括一個可選擇地容納一種或更多已選擇藥物的可溶解(包括可融性或可生物降解性)材料的固體基質(zhì)。基質(zhì)材料中的藥物可孔隙樣或以其它任何合適的方式分布。微穿孔器可與容納相同或不同藥物的貯器以液體方式連通，所述藥物可被微注射器本身或通過微注射器在皮膚上穿孔所產(chǎn)生的通道運送至皮膚內(nèi)。在優(yōu)選的實施例中所述貯器包含一種在微穿孔器應用于皮膚后能加速微穿孔器溶解的溶劑。該貯器可方便地包含在一個帶有一粘合劑環(huán)的貼片內(nèi)，所述粘合劑環(huán)在穿孔區(qū)域的皮膚上粘合貯器并使其緊靠患者的皮膚。
所述基質(zhì)中包含可膨脹材料，這可使切口開放更長時間而易化藥物傳輸通道的形成。這樣的通道，尤其在皮膚的最外層，可以方便地為可控性藥物輸送或為提供監(jiān)測體內(nèi)液體或其它分析物的入口消除皮膚的屏障特點。
微穿孔器在此設想為包含單一藥物或藥物的混合物，根據(jù)藥物的使用目的和物理/化學性質(zhì)而定。在優(yōu)選的實施例中微穿孔器迅速溶解，迅速溶解在此定義為在用藥一小時內(nèi)至少50％的微穿孔器在皮膚內(nèi)或皮膚上溶解。
參考以下對本發(fā)明優(yōu)選實施方案的具體描述以及附圖，本發(fā)明的各個目的、特征、方面和優(yōu)點將更加清晰，圖中同樣的數(shù)字代表同樣的組件。
附圖簡述

圖1是患者皮膚橫截面的示意圖。
圖2A-2G是合適的微穿孔器實例的透視圖。
圖3是一個微穿孔器陣列及其周圍作為RDMP系統(tǒng)一部分的環(huán)形粘合劑環(huán)的平面圖。
圖4-9圖解了可用于RDMP皮膚微穿孔器的激活裝置。
圖10圖解了一種藥物貯器系統(tǒng)。
圖11A-11C和12A-12F圖解了一些設想的貼片系統(tǒng)的操作。
最佳發(fā)明模式描述圖1是皮膚11頂層的橫截面圖，包括角質(zhì)層13，表皮層或表皮15和真皮層或真皮17。皮膚的最外層即角質(zhì)層13是死細胞層，厚度通常在10和20微米(μm)之間。角質(zhì)層13包含被疏水的細胞外脂質(zhì)基質(zhì)包圍的親水角化細胞，所述脂質(zhì)主要為神經(jīng)酰胺。由于結(jié)構(gòu)和組成的獨特性，角質(zhì)層13成為經(jīng)真皮藥物或其它分子流通入體內(nèi)以及體內(nèi)液體或其它分析物流通出體外的最大障礙，角質(zhì)層13由角質(zhì)細胞的脫落而持續(xù)更新，平均周轉(zhuǎn)期為2-3周。
角質(zhì)層13下是有生長能力的表皮或表皮層15，其厚度在50和100μm之間。表皮層不存在血管，代謝物通過擴散向和擴散自直接位于表皮15之下的真皮層17而自由交換。真皮厚度在1和3mm之間并包含血管、淋巴和神經(jīng)。一旦藥物到達真皮層即能灌注進入系統(tǒng)循環(huán)。
優(yōu)選的藥物輸送系統(tǒng)包含一個速溶微穿孔器的陣列，優(yōu)選地，所述陣列在1cm2的區(qū)域內(nèi)至少有5、10、25、50、100或甚至200個微穿孔器。至少其中一個被制成一個或多個注射針或刀片樣的固體基質(zhì)，每一個均在頭端被弄尖或磨快以在皮膚穿孔。每一個微穿孔器都足夠堅固和完整以刺穿角質(zhì)層，并且當微穿孔器(和藥物)穿入患者體內(nèi)后，所述微穿孔器能被體內(nèi)液體和/或藥物貯器內(nèi)的溶劑生物降解或溶解。生物降解和溶解過程可方便地在所需的幾十秒和幾小時之間的時間段內(nèi)發(fā)生。
本發(fā)明揭示了所需的溶解速率可通過提供一種外源性溶劑而有效完成，且所述溶劑可通過位于上方的貼片方便地提供。很多設想的微穿孔器以被證實，其中的貼片給予水作為主要溶劑，一種藥物隨同水一起給予。微穿孔器可為一個包含同種或不同藥物的固態(tài)溶液的基質(zhì)，并且根據(jù)基質(zhì)的組成、微穿孔器的尺寸和形狀，至少50％的微穿孔器能在使用后任何需要的、從幾十秒、到幾分鐘、到一或幾小時的時間段內(nèi)溶解。
圖2A-2G是用于一個陣列的微穿孔器的一些設想的形狀的透視圖。圖2A中的微穿孔器是一個帶有一可提供額外穿孔壓力的尖角樣尖端的圓錐。圖2C中的微穿孔器是一個帶有一常規(guī)線形穿孔尖端的常規(guī)的圓錐形。圖2B和2E中的微穿孔器是柱-加-錐形，各自采用圓柱和長方柱(或更常見的多邊形柱)。圖2D中的微穿孔器是多邊形錐形。圖2F和2G中的微穿孔器提供了與皮膚接觸和在皮膚穿孔的一個或多個鋒利的或切片的用的刀片(直的或鋸齒狀的)的序列。其它帶有尖樣和刀片樣末端的形狀也可應用于此。
微穿孔器可有任何適合的形狀，包含例如圖2A-2G中圖解的直或錐形的桿狀、角錐狀、楔狀、或刀片狀。在一個優(yōu)選的實施例中，微穿孔器的外徑在基端或第二末端最大，約1-1000μm，且微穿孔器近頭端的外徑優(yōu)選為5-500μm，在頭端更優(yōu)選5-25μm。微穿孔器可有利地具有不超過20μm的最小尖端直徑。微穿孔器的長度典型地在1-2000μm的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在100-1000μm的范圍內(nèi)。皮膚是不平滑和粗糙的表面，在顯微鏡下具有不同的深度。并且人與人之間以及任何特定的人體部位和部位之間角質(zhì)層的厚度和皮膚的彈性不同。為了藥物的有效輸送和相對無痛且不出血的穿透，理想的刺入深度具有一個范圍而并非單一的數(shù)值。一個微穿孔器的刺入深度可影響痛覺和輸送效率。在經(jīng)真皮使用時，所述微穿孔器的“刺入深度”優(yōu)選小于100μm以使微穿孔器插入皮膚穿過角質(zhì)層而不越過表皮。這是避免接觸神經(jīng)和血管的最佳方法。在這樣的使用中，微穿孔器的實際長度可長一些以對付額外的彈性和/或皮膚的粗糙不平，與RDMP系統(tǒng)相連的基層不能完全插入皮膚。
根據(jù)醫(yī)學需要，在某些使用中微穿孔器可能需要穿刺進入真皮。在這些情況下，微穿孔器的刺入部分可通過調(diào)整一些變量(長度、尺寸、基層或底層的機械特征以及微穿孔器插入的沖擊和速度)被最優(yōu)化，同時解決靶皮膚的彈性、皮膚的硬度和表面的粗糙。
基層(如圖3和10所示)提供保護以使穿孔的皮膚區(qū)域不被污染，并且基層可包含抗菌制劑且可阻止已穿孔皮膚的水化以增強液體的流通。根據(jù)微穿孔器材料的特性在微穿孔器溶解或膨脹后入口通道將縮小或擴張。
微穿孔器的主要功能是刺透角質(zhì)層以提供藥物輸送的迅速開始和切斷，并可選擇性地為隨后的藥物輸送和體液監(jiān)測輔助保持通道的開放。只要微穿孔器合理迅速地溶解(依賴于周圍環(huán)境)且足夠堅固以刺透角質(zhì)層，任何生物相容性材料均可用于制造微穿孔器。
制造微穿孔器時，可采用精密加工、微加工(例如MEMS)、或以激光為基礎(chǔ)的加工方法或放電加工方法制造鑄模。當鑄模制造好后，一種液態(tài)溶液，包括基質(zhì)材料和所選擇的藥物，澆鑄于鑄模內(nèi)并干燥。根據(jù)液態(tài)溶液的粘性和其它物理化學性質(zhì)，可能需要外加的力如離心力或壓力以填充鑄模。為了形成一個固態(tài)溶液，溶劑需被空氣干燥、真空干燥或冷凍干燥。一旦形成了固態(tài)溶液，微穿孔器即從模具分離并切割成適當?shù)男螤詈统叽纭?br> 當粉末形態(tài)用作基質(zhì)材料，所述粉末可方便地布滿鑄模。然后根據(jù)粉末的化學和物理性質(zhì)，適當加熱以融化粉末或在鑄模中嵌入粘質(zhì)的材料。代替地，粉末可被壓力和/或加熱的使用嵌入鑄模，同時使用或不使用粘合劑。當微穿孔器被制成一個陣列后，該陣列被冷卻、由鑄模分離并裝入RDMP系統(tǒng)。
另一種合適的制造一個陣列的方法是光致交聯(lián)。一種包含光引發(fā)劑的聚合物溶液澆鑄于鑄模上，并經(jīng)過放射被固化。一旦所述溶液固化，固態(tài)的溶液可被剝落、切割并定形于合適的尺寸。另一種可行的制作微穿孔器陣列的方法是多個纏繞、排列和結(jié)合于一個軸體的微纖維的制造。
很多聚合物是微穿孔器的合適基質(zhì)材料，包擴但并不局限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、糊精、單糖和多糖、羧甲基纖維素鈉、多元醇、凝膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、殼聚糖、環(huán)糊精及其它生物多聚物。
碳水化合物衍生物例如糖衍生物(海藻糖、葡萄糖、麥芽糖、乳糖、乳果糖、果糖、松二糖、棉子糖、松三糖、右旋糖苷、山梨醇、木糖醇、異麥芽糖醇和甘露醇)可被應用。水溶性玻璃，例如磷酸鹽、硝酸鹽和羧酸鹽玻璃以及氯化鎂、氯化鉀和氯化鈣也可單獨或與一種基質(zhì)多聚物混合用作基質(zhì)材料。
其它合適的基質(zhì)材料實例包括由以下材料中選出的非離子型親水劑或離子型表面活性劑或親脂添加劑烷基配糖物、烷基麥芽苷、烷基葡糖硫苷酶、十二(烷)醇聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基酚、聚乙烯乙二醇脂肪酸酯、聚乙烯乙二醇甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚丙三醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯甾醇、它們的衍生物和類似物、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯氫化植物油、多元醇與以下物質(zhì)組成的組中至少一種成分的反應混合物脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油、以及甾醇、生育酚聚乙烯乙二醇琥珀酸鹽、糖酯、糖醚、甘素甘油酯以及它們的混合物。
合適的離子型表面活性劑包括烷基銨鹽；膽汁酸及其鹽以及它的類似物和衍生物；氨基酸、肉堿、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；乳酸酯酰；單-甘油二酯的單-二乙酰酒石酸酯；琥珀酰單甘油酯；單甘油二酯的檸檬酸酯；藻酸鹽；丙稀乙二醇藻酸鹽；卵磷脂和氫化卵磷脂；溶血卵磷脂和氫化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物；烷基硫酸鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；及它們的混合物。
合適的親脂添加劑包括乙醇、聚氧乙烯烷基醚、脂肪酸、膽汁酸、甘油脂肪酸酯、乙?；视椭舅狨?、低乙醇脂肪酸酯、聚乙烯乙二醇脂肪酸酯、聚乙烯乙二醇甘油脂肪酸酯、聚丙稀乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯、單/甘油二酯的乳酸衍生物、丙稀乙二醇甘油二酯、山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、轉(zhuǎn)酯基植物油、甾醇、甾醇衍生物、糖酯、糖醚、甘素甘油酯、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯氫化植物油、多元醇與至少一種下列物質(zhì)組成的反應混合物脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油、甾醇以及它們的混合物。
微穿孔器的“陣列”在這里意為任何至少有9個微穿孔器的組。不管它們是否規(guī)則地間隔開。典型地，陣列將包含更多的微穿孔器，優(yōu)選100個或更多。為了制作方便，一個陣列中的微穿孔器通常(單非必須)全是同樣的尺寸和形狀且全部具有實際上相同的組成。
圖3是構(gòu)成于一個微穿孔器陣列31之上的一個貼片系統(tǒng)的平面圖。所述貼片系統(tǒng)可選擇地被一個包含環(huán)形區(qū)域33的基層包繞，環(huán)形區(qū)域33含有粘合劑和抗菌劑(可選擇的)以將穿孔區(qū)域由患者皮膚的其它區(qū)域分隔出來。粘合劑的環(huán)形區(qū)域33意在將陣列固定于皮膚并防止或減少外源物質(zhì)和/或外部感染侵入的可能?？蛇x擇地，一個藥物貯器(圖3中未顯示)可以位于微穿孔器陣列31之上并/或也可以被粘合劑的環(huán)形區(qū)域33封閉。
圖4是一個側(cè)視剖面圖，圖解了一種穿孔器激活/失活的裝置40，該裝置導致一個或更多微穿孔器41穿刺進入或退出患者的皮膚42以啟動和/或切斷包含在微穿孔器內(nèi)的藥物的輸送。通過插入或取出微穿孔器41，藥物輸送的啟動或切斷可在小到約5分鐘內(nèi)發(fā)生。微穿孔器的刺入深度由穿孔調(diào)節(jié)裝置43A和43B(可選擇的)，例如一個旋鈕或螺桿調(diào)整。微穿孔器41被一個由穿孔裝置扳柄45控制的彈簧或相似裝置44驅(qū)動進入患者的皮膚42。
圖5是一個側(cè)視剖面圖，圖解了一種穿孔器激活/失活的裝置50，其中一個或更多微穿孔器51被一個由螺桿旋鈕或馬達或類似裝置55控制的螺桿54驅(qū)動進入或退出患者的皮膚52。
圖6是一個側(cè)視剖面圖，圖解了一種穿孔器激活/失活的裝置60，其中一個或更多微穿孔器61被一個真空裝置65推進入患者的皮膚62，然后被導致微穿孔器62伸出或退入激活室66的彈簧64注入。在皮膚穿孔區(qū)內(nèi)溫和真空的應用可幫助減少皮膚的變異。
圖7是一個側(cè)視剖面圖，圖解了一種穿孔器激活/失活的裝置70，其中一個或更多微穿孔器71被一個氣體膨脹裝置74驅(qū)動進入或退出患者的皮膚72，所述氣體膨脹裝置包含一個氣壓室75和一個氣體貯器76。
圖8圖解了一種方法，通過該方法在圖4、5、6和/或7中所示的微穿孔器裝置可被應用以控制運轉(zhuǎn)，包括但并不局限于相應微穿孔器82進入或退出患者皮膚81的穿孔深度。該設計可和腹腔鏡或內(nèi)窺鏡一起使用用于內(nèi)部給藥。
圖9是一個側(cè)視剖面圖，圖解了一種微穿孔器激活裝置90，其中一個或更多微穿孔器91被由一個手指或其它壓力裝置93人工實施于微穿孔器一側(cè)的壓力驅(qū)動進入患者的皮膚92。
可選擇地，一種藥物貼片系統(tǒng)100，如圖10所示，包含一個容納與第一種藥物相同或不同的第二種藥物的藥物貯器101，所述藥物貯器101位于微穿孔器陣列102之上并與之相毗鄰并具有一個獨立控制的貯器藥物輸送系統(tǒng)103。藥物貼片系統(tǒng)100優(yōu)選地包含一個背襯膜104(基層，在圖3中最好的顯示)，所述背襯膜包繞藥物貯器101并包含一個圍繞并封閉皮膚穿孔區(qū)106的環(huán)形粘合劑區(qū)域105。一個塑料釋放襯墊107在皮膚穿孔前被剝離并保護陣列直到襯墊被剝離。
在一個優(yōu)選實施例中，貼片系統(tǒng)中的貯器容納一種藥物并可選擇地在液體貯器中容納一種化學增強劑、一種皮膚抗刺激物、一種抗感染化學物和/或其它液體形式的化學藥品。所述化學增強劑可由以下物質(zhì)中選出烷基乙醇、α-沒藥醇(α-bisabodol)、癸乙醇、右旋泛醇、十二(烷)醇、乙烯乙二醇、脂肪乙醇、甘油、十六醇、異丙醇、十八(烷)醇、四氫化糠基乙醇、三氯乙醇、三氟乙醇、烷基乙酰胺、克羅米通、十二烷基乙醇酰胺、妥魯香酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(dimethylformide)、甲酰胺、煙堿、?；被?、丙胺酸、精氨酸、脯氨酸、絲氨酸、天(門)冬氨酸、半胱氨酸，谷氨酸、氨基乙酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋白抑肽酶、月桂氮卓酮，精華油類如香芹酮、桉樹腦、桉油精、丁子香酚、薄荷醇、5，5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮、萜烯脂肪酸，例如羧基酸、羊蠟酸、二異丙基己二酸、異丙基豆蔻酸酯(IPM)、異硬脂酸、甘油基單月桂酸酯(GML)、甘油基單油酸鹽(GMO)、乳酸、亞油酸、十二(烷)酸、甲基月桂酸酯、甲基豆蔻酸鹽、油酸、聚乙烯乙二醇單月桂酸酯、山梨聚糖油酸鹽(SMO)、蔗糖可可酯、蔗糖單液態(tài)金酸鹽、蔗糖單油酸鹽、甘油三酯、大環(huán)增強劑如環(huán)丙烷糊精、環(huán)丙烷十五烷酮、環(huán)丙烷十五烷醇化物、磷脂、磷脂/磷酸鹽增強劑例如二烷基磷酸鹽、卵磷脂、二氧雜環(huán)乙烷、二氧戊環(huán)、烷基砜、十六(烷)基醚、環(huán)二甲基硅氧烷、十甲基甲硅氧烷、二烷基亞砜、二甲基亞砜、癸甲基亞砜、六甲基二硅氧烷、甲基辛烷基亞砜、烷基西托溴銨、苯甲基煙酸鹽、丁基偶氮環(huán)戊烷、辣椒辣素、巰基乙酸鈣、環(huán)胺、二乙基癸二酸酯、二甲基胺醋酸鹽、乙烯乙二醇單乙烷醚、咪唑、甲基原甲酸酯、唑啉、脯氨酸、尿素、尿烷、大環(huán)類物質(zhì)(macrocyclis)、胺、烷基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮、吡咯烷酮、羥甲基吡咯烷酮、己基吡咯烷酮、月桂醇吡咯烷酮、吡咯烷酮-羧基酸、月桂醇吡咯烷酮-羧基酸、焦谷氨酸、二癸甲硫酸鈉、脫氧膽酸鈉、月桂醇硫酸鈉、山梨聚糖單棕櫚酸酯、山梨聚糖三油酸、大豆酪蛋白、萜烯、哌嗪衍生物、牛磺膽酸鹽(traurocholate)、脂質(zhì)體、沒藥醇(bisbolol)、二硫蘇糖醇和維生素E(□-生育酚)。
圖11A/11B/11C是一個側(cè)視剖面圖，圖解了一次經(jīng)真皮使用時一個貼片嵌入程序的優(yōu)選實施例。圖11A中，貼片110的基層中的粘合劑111應用于皮膚112以將貼片固定于緊貼皮膚。此時，微穿孔器113從皮膚112移開。圖11B中，一個活塞或其它裝置114被激活以移動微穿孔器113與皮膚112接觸并穿透角質(zhì)層進入表皮或真皮。圖11C中，微穿孔器113和基層115仍與皮膚112接觸并且，可選擇的，貼片系統(tǒng)的剩余部分可由皮膚移開。在一個優(yōu)選實施例中，位于貼片系統(tǒng)上方貯器內(nèi)的儲存的藥物分子流過微穿孔器全部或部分溶解產(chǎn)生的通道進入表皮。然后所述藥物分子擴散進入真皮用于局部治療或用于向體內(nèi)運送。
陣列中的微穿孔器在與皮膚接觸(即進入或在其上)后即溶解是非常重要的。溶解可以化學地或物理地(例如被皮膚的溫度融化)或兩者兼具地發(fā)生。在此微穿孔器足夠的溶解定義為至少50％(以重量計)的微穿孔器在用藥后四小時內(nèi)溶解。很多情況下優(yōu)選更快的溶解速度，這樣至少50％(以重量計)的微穿孔器在用藥后2小時、1小時、30分鐘、或甚至10分鐘內(nèi)溶解?？焖偃芙庠诖硕x為至少50％(以重量計)的微穿孔器在給藥后1小時內(nèi)溶解。
只要它們足夠堅固達到刺入皮膚滿足包含在微穿孔器內(nèi)的藥物用藥需要的程度，微穿孔器即被認為“相當?shù)貓怨獭薄?br> 優(yōu)選的貼片系統(tǒng)包含一個容納一種液體或凝膠形式的第二藥物的貯器，并且一個或多個微穿孔器由貯器的至少一部分表面伸出。與貼片相連接的微穿孔器穿透皮膚的角質(zhì)層以增強經(jīng)皮給藥的效果以及提供快速的藥物輸送和/或快速藥物切斷。在貼片系統(tǒng)中，微穿孔器和貯器可被制成單一單元或分離單元的形式。
貼片貯器意在提供一液體或半液體(第二)藥物進入或穿過生物屏障的持續(xù)的可控制的輸送，所以在微穿孔器(基質(zhì)加藥物)插入并溶解后擴散通道產(chǎn)生并保持開放。微穿孔器的尺寸、形狀、組成和區(qū)域密度影響藥物通過皮膚通道的釋放速度。代替地，其它控制裝置例如電離子透入療法、超聲促滲法、加熱元件和機械振動力可以加速、減慢或以另外方式控制藥物運送通過角質(zhì)層。
貼片系統(tǒng)優(yōu)選應用于皮膚，所以根據(jù)使用目的一個或多個微穿孔器穿刺通過角質(zhì)層進入表皮或真皮。在一個優(yōu)選實施例中，貼片系統(tǒng)貯器內(nèi)的藥物分子流過微穿孔器全部或部分溶解產(chǎn)生的通道進入表皮或真皮。所述藥物分子擴散進入真皮用于局部治療或用于向體內(nèi)運送。
貼片和其它RDMP系統(tǒng)能將廣范圍的治療和/或預防制劑運送穿過皮膚和其它組織，包括藥物和疫苗以及其它生物活性分子。這種系統(tǒng)允許藥物穿過皮膚和其它組織屏障輸送進入體液而所述組織僅有最小的損壞、疼痛和/或刺激。在藥物輸送應用中，根據(jù)所需藥物的特性，一個微穿孔器可方便地主要包含一種活性藥物和一種溶解性或膨脹性固體基質(zhì)。作為直接的藥源并作為隨后的藥物經(jīng)皮輸送的通道產(chǎn)生者。在診斷應用時，微穿孔器通常不含藥物，且實際上完全由一種快速溶解的無生物活性的固體或一種用于產(chǎn)生和維持通道的可溶或可膨脹的基質(zhì)組成。根據(jù)應用目的，一種具滲透活性或抗刺激的化合物可產(chǎn)生有益效果。在一些診斷應用中，設想微穿孔器可包含或由對特殊分析物的出現(xiàn)有反應的傳感器材料制成。
貯器系統(tǒng)中基層的主要功能是分隔藥物貯器，并作為貯器和系統(tǒng)中其它部分之間的傳送橋梁。根據(jù)使用目的，基層的材料可與固體基質(zhì)材料相同或可能是不同材料。在不含貯器的RDMP系統(tǒng)中，基層可由用于釋放控制的一個或多個添加層或材料碾壓而成。最外層基層可作為不滲透的背襯膜以保護穿孔區(qū)皮膚不受任何否則可能侵入的病毒和細菌的侵入。為了避免源于RDMP系統(tǒng)其它部分的回返擴散，該層的藥物可溶性應很低。在需要增加的和持續(xù)的藥物釋放時，基層可被制成含有更多所述藥物或為第二貯器提供通道?；鶎又芯哂锌共《竞?或抗菌保護以抑制感染是很有用的。為了改變或控制藥物的輸送速度，一種應用電離子透入療法、或超聲促滲法、壓電反應或類似反應的外部的物理增強裝置系統(tǒng)可作為基層和/或覆蓋層的一部分被提供。
圖12A圖解了貼片的一個簡單設計120A，包括一個包含一背襯的基層121和一個位置毗鄰皮膚123的一個或多個微穿孔器的陣列122?；钚猿煞?藥物或藥物的固態(tài)溶液)包含在微穿孔器中。基層可有不同的厚度但最常是一種非滲透性背襯層。該設計對于有效的藥物輸送、對于小劑量用藥或?qū)τ诩纯趟幬镙斔投允抢硐氲摹?br> 圖12B圖解了另一種貼片的設計120B，包括一個微穿孔器陣列122和一個基層124。活性成分包含在微穿孔器和基層中。基層124可具有與微穿孔器最外層不同的組成但最常是一種非滲透性背襯層。該設計對于有效的藥物輸送、對于小劑量全身用藥或?qū)τ诰植繎枚砸彩抢硐氲摹?br> 圖12C圖解了一種更復雜的貼片設計120C。活性成分包含在微穿孔器和貯器中。基層126的頂端部分包含一個藥物貯器貼片125。第一微穿孔器陣列122-1定方向為穿刺皮膚123的角質(zhì)層，第二微穿孔器陣列122-2定向相反以穿透貯器貼片125中包圍和容納液體的膜。貯器貼片125可在陣列應用后被應用，或可與陣列聯(lián)合應用。根據(jù)靶藥物的釋放特性貯器可具有很多組成或配方。
圖12D和12E圖解了分別從圖12B和12C改良的RDMP貼片系統(tǒng)的其它設計120D和120E。此處，微穿孔器不含任何藥物但確實包含一種溶解的基質(zhì)?；钚猿煞謨H包含在基層和/或貯器中。藥物自基層的釋放可根據(jù)藥物的溶解性和濃度來控制。圖12D和12E中所示的系統(tǒng)各自主要用于診斷目的和持續(xù)的藥物釋放。
圖12F圖解了使用可膨脹材料作為貼片系統(tǒng)一部分的120F，可選擇的在微穿孔器固態(tài)基質(zhì)中不含藥物。該設計延伸皮膚通道的開放至更長(或更短)的時間間隔并延伸藥物輸送間期或用于診斷用途。
任何藥物或其它生物活性制劑都能使用RDMP系統(tǒng)輸送。被輸送的藥物可以是蛋白質(zhì)、肽類、DNA、基因、多醣以及合成的有機化合物和無機化合物。代表性的制劑包擴但不局限于抗感染劑、激素、生長調(diào)節(jié)劑、調(diào)節(jié)心臟活動或血流的藥物和疼痛控制藥物。這些藥物可用于局部治療或區(qū)域性或全身治療。下面是代表性的蛋白質(zhì)藥物實例用于治療時每次注射的劑量。
α-干擾素 11-100μgm用于多發(fā)硬化的β-干擾素22-44μgm用于貧血的促紅細胞生成素 10-30μgm卵泡刺激素(FSH)5-30μgm粒細胞集落刺激因子(G-GSF) 9-15μgm粒單核細胞集落刺激因子(G-GSF) 250μgm人絨(毛)膜促性腺激素 30-300μgm促黃體生成激素 2-30μgm鮭降鈣素 25-50μgm升血糖素 1mgm促性腺激素釋放激素拮抗劑 2mgm胰島素 0.75-1.5mgm人生長激素(GHD)) 0.25-1.5mgm人生長激素(AIDS) 6mgm睪酮 5-10mgm利多卡因 2-5％雙氯芬酸鈉 100-200mgm奧昔布寧 5-15mgm酮基布洛芬 75-200mgm阿倫膦酸鹽 10mgm馬來酸依那普利 10-40mgm鹽酸苯丙醇胺 75mgm色甘酸鈉 3.2-10mgm異維甲酸 0.5-2mgm/Kgm催產(chǎn)素 1-2u/min/iv鹽酸帕羅西丁 3.2-10mgm氟吡洛芬 100mgm舍曲林 50mgm文拉法辛 75mgm醋酸亮丙瑞林 0.125-0.25mgm利哌利酮 4-6mgm加蘭他敏 16-24mgm依諾肝素，抗凝劑依那西普，類風濕關(guān)節(jié)炎芬太尼，手術(shù)后的和慢性疼痛非爾司亭，由于化療產(chǎn)生的白細胞減低肝素，抗凝劑甲狀旁腺激素(PTH)生長激素，生長激素舒馬普坦，偏頭痛嗎啡鴉片劑，抗關(guān)節(jié)炎藥物可以以多種治療速度輸送，通過改變許多設計因素包括陣列的尺寸、基質(zhì)的溶解速度、陣列中微穿孔器的數(shù)目和分布、貼片的尺寸、貯器的尺寸和組成以及陣列應用的頻率來控制。例如，設計用于高速輸送藥物的裝置在微穿孔器中可能有更高活性的藥物和/或更快溶解的基質(zhì)。為了持續(xù)的藥物釋放，較少的微穿孔器和/或使用(較)緩慢溶解的固體基質(zhì)是有用的。所述貼片可應用于皮膚或其它組織以持續(xù)或即刻或以不同的速度在數(shù)秒到幾小時或幾天的時間間隔內(nèi)輸送藥物。大多數(shù)應用RDMP穿真皮輸送藥物的目標在表皮，雖然通過延長貼片的刺入長度可以直接輸送進入血流。
在此揭示的RDMP系統(tǒng)也可用于穿過皮膚以外的其它組織的控制性運送。例如，貼片可被嵌入患者眼中以控制或糾正結(jié)膜、鞏膜和/或角膜的病變，用一個緩慢運轉(zhuǎn)的調(diào)節(jié)器易化藥物輸送進入眼睛。相似地，一個嵌入眼睛的RDMP陣列可易化液體運送出眼睛，這對治療青光眼是有益的。一個RDMP貼片也可被嵌入口腔(口用的)、鼻腔或陰道區(qū)域或在腹腔鏡輔助下嵌入一組織內(nèi)部或嵌入其他可接近的粘膜層以易化進入或穿過那些組織的運送。例如，一種藥物可以被穿過口腔粘膜輸送用于口腔內(nèi)的局部治療。另一例，RDMP陣列可在體內(nèi)例如在胃腸道內(nèi)膜上內(nèi)部應用，以易化經(jīng)口攝入的藥物的吸收或在血管內(nèi)膜上應用以易化藥物穿透進入血管壁。在這個內(nèi)部組織應用的實例中，使用生物粘性RDMP材料可產(chǎn)生額外的利益。
另一個重要的應用是疫苗。皮膚是有效疫苗輸送的理想部位，因為它包含免疫細胞如郎格罕氏細胞的網(wǎng)絡。RDMP技術(shù)在輸送抗原化合物至含有高濃度免疫細胞的表皮從而更有效觸發(fā)免疫系統(tǒng)的應用中具有一些優(yōu)越性。對于容易地發(fā)展多價疫苗而言RDMP系統(tǒng)是一個實用的設計，并且預期比使用液體運輸和儲存藥物提供更多的穩(wěn)定性。其中，以下的疫苗可被輸送B型肝炎人類免疫缺陷病毒疫苗流行性感冒白喉破傷風百日咳萊姆(氏)病狂犬病肺炎球菌黃熱病霍亂牛痘結(jié)核病風疹麻疹流行性腮腺炎輪狀病毒肉毒(桿)菌皰疹病毒其它DNA疫苗B型肝炎人類免疫缺陷病毒疫苗流行性感冒白喉破傷風百日咳萊姆(氏)病狂犬病肺炎球菌黃熱病霍亂牛痘結(jié)核病另一個應用領(lǐng)域為美容。包含貼片的RDMP系統(tǒng)能更有效和安全地輸送A型肉毒毒素或羥酸以去除或減少皺紋的形成和皮膚的老化。該系統(tǒng)也可用于治療皮膚損害和異常皮膚特征，例如常出現(xiàn)于面部、臂部、腿部或足部的丘疹、雞眼、疣、胼胝、拇囊炎、光化學角化和過度角化的硬皮。RDMP系統(tǒng)也可用作養(yǎng)料貼片以輸送必需氨基酸、脂肪和維生素。營養(yǎng)貼片常在應急時使用。
這樣，特殊的實施例和速溶微穿孔器的應用已被揭示。然而，很明顯地，對于該領(lǐng)域技術(shù)人員而言，除了所描述過的那些之外，不離開此中的發(fā)明宗旨更多的改良是可能的。因此，該發(fā)明的主題內(nèi)容除了所附權(quán)利要求的宗旨內(nèi)的部分外不被局限。再者，在解釋詳細說明和權(quán)利要求時，所有術(shù)語應以與上下文相一致的最廣可能性的方式被解釋。尤其，術(shù)語“包括”和“包含”應被解釋為以非排除性的方式涉及元件、成分、或步驟，提示所涉及的元件、組成、或步驟可能被提出、或使用、或與其它未明確涉及的元件、成分、或步驟結(jié)合。
權(quán)利要求
1.一個系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含一個溶劑源以及一個具有多個與所述溶劑接觸后快速溶解的微穿孔器的陣列。
2.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述藥物包含在多聚物基質(zhì)材料內(nèi)。
3.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述藥物實質(zhì)上100％由微穿孔器組成。
4.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述藥物包含一種肽或一種核酸。
5.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述藥物包含一種多糖。
6.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述藥物包含一種疫苗。
7.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述微穿孔器足夠長以刺入皮膚到達真皮層。
8.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述微穿孔器具有實際上呈多邊形的截面。
9.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述微穿孔器具有實際上呈尖形的截面。
10.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述微穿孔器實際上為刀片形狀。
11.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述微穿孔器具有不超過20μm的最小尖端直徑。
12.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，至少微穿孔器中的5個布置在面積不超過1cm2的區(qū)域內(nèi)。
13.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述溶劑源包含一個容納第二藥物的液體貯器。
14.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中，所述貯器包括貼片。
15.如權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其中，所述包含在微穿孔器中的藥物與包含在貼片中的藥物相同。
16.如權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其中，所述包含在微穿孔器中的藥物與包含在貼片中的藥物互不相同。
17.如權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其中，所述貼片具有粘合劑周邊區(qū)。
18.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述溶劑源包含一種選自以下物質(zhì)的化學增強劑乙醇、酰胺、氨基酸、磷脂、砜、吡咯烷酮、表面活性劑。
19.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，還包含一個含有第二藥物的第二微穿孔器陣列。
20.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，還包含一個驅(qū)動微穿孔器進入皮膚的人工操作的壓力裝置。
21.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，進一步包含一個驅(qū)動微穿孔器進入皮膚10-1000μm距離的壓力裝置。
全文摘要
一種系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含一個溶劑源以及一個具有多個與所述溶劑接觸后快速溶解的微穿孔器(113)的陣列。所述微穿孔器能方便地包含一種藥物，盡管該系統(tǒng)能用于輸送治療用、預防用和/或化妝用化合物，用于營養(yǎng)物輸送和診斷用途。所述溶劑優(yōu)選包含在可含有藥物的貼片(110)或其它貯器中。
文檔編號A61B17/20GK1674954SQ03819714
公開日2005年9月28日 申請日期2003年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月25日
發(fā)明者權(quán)圣潤 申請人:權(quán)圣潤