專利名稱：治療骨關(guān)節(jié)炎的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用或者含有取代的二烷基醚、取代的芳基-烷基醚、取代的二烷基硫醚、取代的二烷基酮或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽作為活性成分在需要其的患者中用于預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎(″OA″)、預(yù)防或抑制軟骨損傷、預(yù)防或治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(″RA″)、改善骨功能、減輕包括關(guān)節(jié)疼痛在內(nèi)的疼痛等的方法、組合物和聯(lián)合藥物。
背景技術(shù)：
全球100百萬(wàn)以上的人患有某些形式的關(guān)節(jié)炎，它們是關(guān)節(jié)或脊柱(僵直性脊椎炎)的病廢性，甚至殘廢性疾病或病癥。根據(jù)該疾病或病癥的種類，患有關(guān)節(jié)炎的患者可能或者不可能患有其他病癥，例如牛皮癬(牛皮癬性關(guān)節(jié)炎)，自身免疫性疾病(例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡)，痛風(fēng)，肌肉功能障礙(例如，纖維肌痛(纖維肌痛))，關(guān)節(jié)感染(感染性關(guān)節(jié)炎)，硬皮病，或者一種或多種下列疾病尿道炎，前列腺炎，子宮頸炎，膀胱炎，眼部疾病，或者皮膚問(wèn)題(萊特爾氏綜合癥)。
譬如，僅在美國(guó)，目前超過(guò)42百萬(wàn)人患有某種形式的關(guān)節(jié)炎，包括300,000兒童(例如，未成年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，并且預(yù)計(jì)到2020年患病人口總數(shù)會(huì)達(dá)到60百萬(wàn)。在美國(guó)各種形式的關(guān)節(jié)炎中，OA是最普遍的，影響著21百萬(wàn)的人口。一名患有軟骨損傷的OA患者首先遭受疼痛和關(guān)節(jié)僵硬，由此導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形和關(guān)節(jié)功能的衰弱或喪失。
在患有RA的患者中，臨床結(jié)果與軟骨和骨骼的進(jìn)行性破壞有關(guān)。在患有RA的關(guān)節(jié)中，慢性發(fā)炎和增生性滑液組織侵入相鄰的軟骨和骨骼，導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能的喪失和殘廢。
阿斯匹林和常規(guī)非甾族抗炎藥(NSAIDs)例如布洛芬、雙氯芬酸和萘普生，是用于治療RA相關(guān)炎癥或RA-或OA相關(guān)疼痛的典型藥物。NSAIDs通過(guò)阻斷環(huán)加氧酶-1(COX-1)和/或環(huán)加氧酶-2(COX-2)介導(dǎo)的細(xì)胞膜脂質(zhì)由花生四烯酸的轉(zhuǎn)化作用抑制前列腺素的釋放。然而，常規(guī)NSAIDs的治療作用受到藥物-和機(jī)理-有關(guān)的副作用的限制，包括有生命危險(xiǎn)的胃潰瘍和腎毒性。此外，這些藥物只能夠治療與軟骨損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)的繼發(fā)癥狀如疼痛。它們無(wú)法預(yù)防或治療基礎(chǔ)病生理病癥，這些病癥損壞軟骨或骨骼。對(duì)這些疾病的新的和改進(jìn)的療法始終為人們所需要。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)化合物，即取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，有效預(yù)防和抑制軟骨損傷，預(yù)防和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，改善關(guān)節(jié)功能，減輕疼痛，包括關(guān)節(jié)疼痛，預(yù)防和治療骨關(guān)節(jié)炎等。實(shí)施本發(fā)明方法所需要的全部就是向需要的患者給藥有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽，或含有這些化合物和另一種治療活性藥物如COX-2抑制劑的聯(lián)合藥物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及使用或含有取代的二烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物的用于在需要的患者中預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎(″OA″)、預(yù)防或抑制軟骨損傷、預(yù)防或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(″RA″)、改善關(guān)節(jié)功能、減輕疼痛(包括關(guān)節(jié)疼痛)等的方法、組合物和聯(lián)合藥物。
本發(fā)明的一個(gè)方面是一種抑制哺乳動(dòng)物的軟骨損傷的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種預(yù)防哺乳動(dòng)物中軟骨損傷的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種預(yù)防哺乳動(dòng)物中骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥骨關(guān)節(jié)炎預(yù)防有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明的一個(gè)方面是一種治療哺乳動(dòng)物中骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥骨關(guān)節(jié)炎治療有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種預(yù)防哺乳動(dòng)物中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎預(yù)防有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種治療哺乳動(dòng)物中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種治療哺乳動(dòng)物中關(guān)節(jié)炎癥的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明的一個(gè)方面中，所述的關(guān)節(jié)炎癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)炎癥。
本發(fā)明的另一方面是一種改善哺乳動(dòng)物中關(guān)節(jié)功能的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥關(guān)節(jié)功能改善有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種減輕哺乳動(dòng)物中疼痛的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥疼痛減輕有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種治療哺乳動(dòng)物中系統(tǒng)性紅斑狼瘡的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種治療哺乳動(dòng)物中混合性結(jié)締組織疾病的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種治療哺乳動(dòng)物中IL-6介導(dǎo)的疾病的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種治療哺乳動(dòng)物中IL-6受體介導(dǎo)的疾病的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面中，IL-6或IL-6受體介導(dǎo)的疾病為膿毒癥。
另一方面是上述任一本發(fā)明的方法，其中所述的取代的二烷基醚為式I的化合物 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中n和m獨(dú)立地是2-9的整數(shù)；R1，R2，R3，和R4獨(dú)立地是C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或C2-C6鏈炔基；或R1和R2與其所連接的碳原子一起，或R3和R4與其所連接的碳原子一起，或R1和R2與其所連接的碳原子一起并且R3和R4與其所連接的碳原子一起，可以構(gòu)成具有3-6個(gè)碳原子的碳環(huán)；Y1和Y2獨(dú)立地是COOH，CHO，四唑，或COOR5，其中R5為C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或C2-C6鏈炔基；和其中所述的烷基，鏈烯基和鏈炔基可以被1或2個(gè)選自鹵素、羥基、C1-C6烷氧基和苯基的基團(tuán)取代；其中鹵素包括氯，溴，和碘，C1-C6烷氧基為經(jīng)氧連接的C1-C6烷基。
另一方面是上述本發(fā)明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚是稱作6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸的化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
另一方面是上述本發(fā)明任一方法，其中該取代的二烷基醚為稱作6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽的化合物。
另一方面是上述本發(fā)明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚為稱作6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽水合物的化合物。
另一方面是上述本發(fā)明的任一方法，其中給藥的取代的二烷基醚為化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽的晶型1。
另一方面是上述本發(fā)明的任一方法，其中給藥的取代的二烷基醚為化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽的晶型2。
另一方面是上述本發(fā)明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚為稱作6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽乙醇溶劑化物的化合物。
另一方面是上述本發(fā)明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚為稱作6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽甲醇溶劑化物的化合物。
另一方面是上述本發(fā)明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚為稱作6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽1-丙醇溶劑化物的化合物。
另一方面是上述本發(fā)明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚為稱作6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽2-丙醇溶劑化物的化合物。
另一方面是上述本發(fā)明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚為稱作6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽1-丁醇溶劑化物的化合物。
本發(fā)明的另一方面是抑制哺乳動(dòng)物中軟骨損傷的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥軟骨損傷抑制有效量的化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
本發(fā)明的另一方面是預(yù)防哺乳動(dòng)物中軟骨損傷的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥軟骨損傷預(yù)防有效量的化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
本發(fā)明的另一方面是預(yù)防哺乳動(dòng)物中骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥骨關(guān)節(jié)炎預(yù)防有效量的化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種治療哺乳動(dòng)物中骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥骨關(guān)節(jié)炎治療有效量的化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
本發(fā)明的另一方面為預(yù)防哺乳動(dòng)物中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥骨關(guān)節(jié)炎預(yù)防有效量的化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種治療哺乳動(dòng)物中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥骨關(guān)節(jié)炎治療有效量的化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種減輕哺乳動(dòng)物中疼痛的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥疼痛減輕有效量的化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
另一方面，本發(fā)明方法中可以使用的式I的化合物選自7，7′-氧雙(2，2-二甲基庚酸)；5，5′-氧雙(2，2-二甲基戊酸)；4，4′-氧雙(2，2-二甲基丁酸)；8，8′-氧雙(2，2-二甲基辛酸)；2，2-二甲基-5-(4-甲基-4-乙氧基羰基戊氧基)戊酸乙酯；2，2-二甲基-6-(5-甲基-5-乙氧基羰基己基氧基)己酸乙酯；2，2-二甲基-8-(7-甲基-7-甲氧基羰基辛氧基)辛酸甲酯；和7-(4-甲基-4-羥基羰基戊氧基)-2，2-二甲基庚酸；或其藥學(xué)上可接受鹽。
另一方面，本發(fā)明方法中可以使用的式I的化合物選自5-(3-羧基-3-甲基-丁氧基)-2，2-二甲基-戊酸；2，2-二乙基-5-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊氧基)-戊酸；6-(3-羧基-3-乙基-4-甲基-戊氧基)-2，2-二乙基-己酸甲酯；2-(3-氯-丙基)-5-(5-甲酰基-7-羥基-5-甲基-庚氧基)-2-甲基-戊酸；6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸；6-(5-羧基-5-乙基-庚氧基)-2，2-二乙基-己酸，二鈉；6-(5-丁基-5-甲氧基羰基-壬氧基)-2-乙基-2-甲基-己酸；6-(5-乙氧基羰基-6-羥基-5-羥基甲基-己基氧基)-2，2-二-羥基甲基-己酸乙酯；2，2-二丙基-6-[5-丙基-5-(1H-四唑-5-基)-辛氧基]-己醛；1-{4-[4-(1-羧基環(huán)丙-1-基)-丁氧基]-丁基}-環(huán)丙烷甲酸；1-[4-(5，5-二甲基-6-氧代-己基氧基)-丁基]-環(huán)戊醛；
2-芐基-6-(5，5-二甲基-6-氧代-己基氧基)-2-甲基-己醛；6-(6-乙基-6-甲?；?辛氧基)-2，2-二甲基-己酸；7-(5-羧基-5-乙基-6-甲基-庚氧基)-2-乙基-2-異丁基-庚酸；2-[2-(6-羧基-6-己基-十二烷氧基)-乙基]-2-己基-辛酸；8-(3-羧基-3-異丁基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二丙基-辛酸，二鉀鹽；8-(4-羧基-4-甲基-戊氧基)-2，2-二乙基-辛酸；2-溴甲基-9-(4-羧基-4-氯甲基-5-羥基-戊氧基)-2-碘甲基-壬酸；9-(5-羧基-5-戊基-癸氧基)-2，2-二-甲氧基甲基-壬酸，與三乙胺的1∶1鹽；10-(5，5-二甲基-6-氧代-己基氧基)-2，2-二甲基-癸酸；11-(5-己基氧基羰基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-十一烷酸乙酯；5-{3-乙基-11-[6-乙基-6-(1H-四唑-5-基)-辛烷-11-基氧基]-十一烷-3-基}-四唑；和11-(10-芐基-10-羧基-11-氯-十一烷氧基)-2，2-二乙基-十一烷酸；或其藥學(xué)上可接受鹽。
另一方面是上述本發(fā)明的任一方法，其中所述取代的烷基化合物為式II的化合物 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中n為6，7，8，9，或10；和R和R1選自氫和C1-C8烷基。
另一方面，本發(fā)明方法可以使用的式II的化合物選自2，2，9，9-四甲基癸二酸；和2，2，12，12-四甲基十三烷二酸；或其藥學(xué)上可接受鹽。
另一方面是上述本發(fā)明的任一方法，其中所述取代的烷基化合物為式III的化合物
或其藥學(xué)上可接受鹽，其中n為6，7，8，9，或10；和R和R1選自氫，(C1-C12烷基)-C(＝O)-，HO2C(CHZ)m-CH2-C(＝O)-，苯基-CH2-C(H)(NH2)-C(＝O)-，和(HO)2-P(＝O)-；和m為1-3的整數(shù)；其中該烷基為直鏈或支鏈。
另一方面，本發(fā)明方法可以使用的式III的化合物選自2，2，9，9-四甲基-1，10-癸二醇；或其藥學(xué)上可接受鹽。
另一方面是上述本發(fā)明的任一方法，其中所述取代的芳基-烷基醚為式IV的化合物 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中R1為C1-C10烷基，C3-C7環(huán)烷基，苯基-(C1-C5烷基)-，苯基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，吡啶基，或R3R4N-；R3和R4是相同或不同的C1-C4烷基，或R3和R4彼此直接連接，或者被選自N，O和S的雜原子間隔，與其共同連接的氮原子一起構(gòu)成5-或6-員環(huán)，其中該5-或6-員環(huán)為哌啶基，嗎啉基，吡咯烷基，或哌嗪基；R2是一個(gè)價(jià)鍵或-(CH2)m-；L1和L2是相同或不同的C1-C4烷基，或L1和L2彼此相連構(gòu)成-(CH2)p-；p是2-6的整數(shù)；和當(dāng)R1為C3-C7環(huán)烷基，苯基-(C1-C5烷基)-，苯基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，吡啶基或R3R4N-時(shí)，L1和L2可以進(jìn)一步為氫；其中該C3-C7環(huán)烷基，苯基-(C1-C5烷基)-，苯基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，吡啶基，哌啶基，嗎啉基，吡咯烷基，和哌嗪基可以選擇性地具有1-3個(gè)取代基，該取代基獨(dú)立地選自C1-C4烷基，(C1-C4烷基)-O-，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，和式-O-(CH2)m-O-的亞甲基二氧基，其中該亞甲基二氧基的氧原子與相鄰碳原子相連以構(gòu)成5-7員環(huán)；和各m獨(dú)立地是1-3的整數(shù)。
另一方面，本發(fā)明方法可以使用的式IV的化合物選自5-[4-(1-甲基環(huán)己基甲基氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮；美國(guó)專利4,287,200的實(shí)施例1-8、10和11的任一化合物；美國(guó)專利4,287,200的實(shí)施例10的第1-54號(hào)化合物的任一化合物；和美國(guó)專利4,287,200的實(shí)施例12的第1-7號(hào)化合物的任一化合物；或其藥學(xué)上可接受鹽。
另一方面是上述本發(fā)明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物為式V的化合物 或其藥學(xué)上可接受鹽，或選自(C1-C5烷基)-COOH的酯、酰胺或酸酐的體內(nèi)可水解官能衍生物；其中R1和R2各自獨(dú)立地代表未取代或取代的烴基，其選自被苯基，OH，(C1-C6烷基)-O-，F(xiàn)，Cl，或Br選擇性取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，C3-C7環(huán)烷基，被OH，(C1-C6烷基)-O-，C1-C6烷基，F(xiàn)，Cl，或Br選擇性取代的苯基，或雜環(huán)基；X和Y各自獨(dú)立地表示氫，C1-C6烷基，F(xiàn)，Cl，Br，COOH，(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-，或(C1-C6烷基)-N(H)-C(＝O)-，并且進(jìn)一步X和Y之一還可以是(C1-C6烷基)-O-，HO，或NC-；Q代表由8-14個(gè)碳原子的亞烷基雙基或者含有碳原子和選自S，S(O)，S(O)2，N(H)，N(C1-C6烷基)，N(CH2-苯基)和O的雜原子的8-14員的雜亞烷基雙基組成的雙基，其中該亞烷基或雜亞烷基可以選擇性地被氧代(＝O)，F(xiàn)，Cl，Br，OH，或(C1-C6烷基)-O-取代，和其中該亞烷基或雜亞烷基中的任何1-4個(gè)相鄰原子可包括C3-C7環(huán)烷基且該亞烷基或雜亞烷基中的任何2-4個(gè)相鄰原子可以包括苯基。
另一方面，本發(fā)明方法中可以使用的式V的化合物選自2，3，3，14，14，15-六甲基-十六烷-1，16-二酸；2，15-二-氨基甲?；?3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-二酸；
3，14-二乙基-3，14-二甲基-十六烷-1，16-二酸；3，3，14，14-四-(2-丙烯基)-十六烷-1，1，6-二酸；3，3，14，14-四-環(huán)己基-十六烷-1，16-二酸；2，15-二溴-3，3，14，14-四苯基-十六烷-1，16-二酸；1，2-亞環(huán)丙基-雙-(3，3-二甲基-7-基-庚酸)；9，9-五亞甲基-3，3-1515，15-四甲基-十七烷-1，17-二酸；1，2-環(huán)亞己基-雙-(3，3-二甲基-7-基-庚酸)；1，2-亞苯基-(3，3-二甲基-7-基-庚酸)；3，3，15，15-四甲基-9-硫代-十七烷-1，17-二酸；9-氧雜-3，3，15，15-四甲基-十七烷-1，17-二酸；9-氮雜-3，3，15，15-四甲基-十七烷-1，17-二酸；3，3，14，14-四甲基-6，11-二硫代十七烷-1，16-二酸；2，15-二氟-3，3，14，14-四甲基-十六烷-1，16-二酸；2，2，15，15-四氟-3，3，14，14-四甲基-十六烷-1，16-二酸；2，2，15，15-四氯-3，3，14，14-四甲基-十六烷-1，16-二酸；3，3，14，14-四羥基甲基-十六烷-1，16-二酸；2，15-二氯-3，14-二(氯甲基)-3，14-二甲基-十六烷-1，16-二酸；2，15-二氯-3，3，14，14-四(氯甲基)-十六烷-1，16-二酸；3，3，14，14-四-(4-羥基苯基)-十六烷-1，16-二酸；3，3，14，14-四-(4-氯苯基)-十六烷-1，16-二酸；3，3，14，14-四-(4-甲基-苯基)-十六烷-1，16-二酸；和3，3，14，14-四-(4-甲氧基-苯基)-十六烷-1，16-二酸；或其藥學(xué)上可接受鹽。
另一方面，本發(fā)明可以使用的式V的化合物選自1，1，14，14-四(乙氧基羰基)-2，2，13，13-四甲基-十四烷；1，1，16，16-四(乙氧基羰基)-2，2，15，15-四甲基-十六烷；1，1，12，12-四(乙氧基羰基)-2，2，11，11-四甲基-十二烷；3，3，14，14-四甲基-十六烷-1，16-二酸；3，3，16，16-四甲基-十八烷-1，18-二酸；3，3，12，12-四甲基-十四烷-1，14-二酸；1，14-二-(乙氧基羰基)-1，1 4-二氰基-2，2，13，13-四甲基-十四烷；
2，15-二氰基-3，3，14，14-四甲基-十六烷-1，16-二酸；2，15-二溴-3，3，14，14-四甲基-十六烷-1，16-二酸；2，3，3，14，14，15-六甲基-十六烷-1，16-二酸；1，14-二乙氧基羰基-2，2，13，13-四甲基-十四烷；1，14-二-(乙氧基羰基)-1，14-二溴-2，2，13，13-四甲基-十四烷；1，14-雙-氨基甲?；?2，2，13，13-四甲基-十四烷；2，15-二氯-3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-二酸；2，15-二溴-3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-二酸；2，15-二羥基-3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-二酸；1，14-二-(甲酯基)-1，14-二溴-2，2，13，13-四甲基十四烷；1，14-二-(甲酯基)-1，14-二氯-2，2，13，13-四甲基十四烷；2，15-二甲氧基-3，3，14，14-四甲基十六烷-1，16-二酸；1，1，18，18-四(乙酯基)-2，2，17，17-四甲基十八烷；3，3，18，18-四甲基二十碳烷-1，20-二酸；3，3，14，14-四甲基-8-十六碳烯-1，16-二酸；3，3，14，14-四苯基-6，11-二酮基十六烷-1，16-二酸；3，3，14，14-四苯基十六烷-1，16-二酸；1，4-亞苯基-雙-[(1，1-二甲基-丁-4-基)-二丙酸二甲酯]；1，4-亞苯基-雙-[(1，1-二甲基-丁-4-基)-二丙酸]；1，4-亞苯基-雙(3，3-二甲基-6-基-5-己烯酸甲酯)；1，3-亞苯基-雙(3，3-二甲基-6-基-5-己烯酸甲酯)；1，4-亞苯基-雙(3，3-二甲基-6-基-己酸甲酯)；1，3-亞苯基-雙(3，3-二甲基-6-基-己酸甲酯)；1，4-亞苯基-雙(3，3-二甲基-6-基-己酸)；1，3-亞苯基-雙(3，3-二甲基-6-基-己酸)；1，4-(亞環(huán)己基-雙-(3，3-二甲基-6-基-己酸甲酯)；1，3-(亞環(huán)己基-雙-(3，3-二甲基-6-基-己酸甲酯)；1，4-(亞環(huán)己基-雙-(3，3-二甲基-6-基-己酸)；1，3-(亞環(huán)己基-雙-(3，3-二甲基-6-基-己酸)；1，4-亞苯基-雙(3，3-二甲基-7-基-5-庚烯酸)；1，3-亞苯基-雙(3，3-二甲基-7-基-5-庚烯酸)；
1，4-亞苯基-雙(3，3-二甲基-7-基-庚酸d)；1，3-亞苯基-雙(3，3-二甲基-7-基-庚酸d)；1，4-(亞環(huán)己基-雙-(3，3-二甲基-7-基-庚酸)；1，3-(亞環(huán)己基-雙-(3，3-二甲基-7-基-庚酸)；和1，4-(亞環(huán)己基-雙-(3，3-二甲基-5-氧代-7-基-庚酸)；或其藥學(xué)上可接受鹽。
另一方面是上述本發(fā)明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物為式VI的化合物 或其藥學(xué)上可接受鹽，或選自(C1-C5烷基)-COOH的酯、酰胺或酸酐的體內(nèi)可水解官能衍生物；其中R1和R2各自獨(dú)立地表示未取代或被OH，(C1-C6烷基)-O-，F(xiàn)，Cl，Br，或苯基選擇性取代的C1-C6烷基，其中該苯基選擇性地被OH、(C1-C6烷基)-O-、C1-C6烷基、F、Cl或Br取代一次或多次，C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，C3-C7環(huán)烷基，被OH、(C1-C6烷基)-O-、C1-C6烷基、F、Cl或Br選擇性取代的苯基，或雜環(huán)；X和Y各自獨(dú)立地表示氫，C1-C6烷基，(C1-C6烷基)-O-，HO，NC-，F(xiàn)，Cl，Br，COOH，(C1-C6烷基)-O-C(＝O)-，或(C1-C6烷基)-N(H)-C(＝O)-；Q代表由8-14個(gè)碳原子的亞烷基雙基或者含有碳原子和選自S，S(O)，S(O)2，N(H)，N(C1-C6烷基)，N(CH2-苯基)和O的雜原子的8-14員的雜亞烷基雙基組成的雙基，其中該亞烷基或雜亞烷基可以選擇性地被氧代(＝O)F，Cl，Br，OH，或(C1-C6烷基)-O-取代，和其中該亞烷基或雜亞烷基中的任何1-4個(gè)相鄰原子可包括C3-C7環(huán)烷基且該亞烷基或雜亞烷基中的任何2-4個(gè)相鄰原子可以包括苯基另一方面，本發(fā)明方法中可以使用的式VI的化合物選自2，15-二氟-3，3，14，14-四甲基-1，16-十六碳烷二酸；2，15-二氟-3，3，14，14-四甲基-1，16-十六碳烷二酸二異丙酯；和
2，2，15，15-四氯-3，3，14，14-四甲基-十六烷-1，16-二酸；或其藥學(xué)上可接受鹽。
另一方面是上述本發(fā)明的任一方法，其中所述取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物為式VII的化合物 或其藥學(xué)上可接受鹽，或其羧基的體內(nèi)可水解官能衍生物，選自C1-C6烷基酯，未取代的酰胺，C1-C6烷基酰胺，雙(C1-C6烷基)酰胺，與C1-C6羧酸的酸酐，和通過(guò)COOH基團(tuán)與R5或R6的任何OH基團(tuán)之間的脫水閉環(huán)反應(yīng)生成的內(nèi)酯，其中R1，R2，R3，和R4各自獨(dú)立地為氫，未取代或取代的烴基，其選自C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，C3-C7環(huán)烷基，苯基，和苯基-(C1-C3亞烷基)，或雜環(huán)基；R5和R6獨(dú)立地代表氫，羥基，C1-C6烷基，氯，溴，氰基，硝基，C1-C6烷氧基，或CF3；Q代表由2-14個(gè)碳原子的未取代或取代直鏈組成的雙基，其中一個(gè)或多個(gè)可以被選自O(shè)，S，S(O)，S(O)2，N(H)，N(C1-C6烷基)和N(CH2苯基)的雜原子替代；其中取代基選自氧代(＝O)，F(xiàn)，Cl，Br，OH，或(C1-C6烷基)-O-，和其中該直鏈中任何1-4個(gè)相鄰原子可以包括C3-C7環(huán)烷基并且其中該直鏈中任何2-4個(gè)相鄰原子可以包括苯基。
另一方面，本發(fā)明方法可以使用的式VII的化合物是其中R1，R2，R3，R4，R5和R6不是每個(gè)為氫的化合物。
另一方面，本發(fā)明方法可以使用的式VII的化合物選自4，4，11，11-四甲基十四烷二酸；4，4，13，13-四甲基十六烷-2，5，11，14-四烯二酸二乙酯；4，4，13，13-四甲基十六烷二酸；4，4，15，15-四甲基十八烷二酸；
2，2，15，15-四甲基十六烷二酸；和2，2，17，17-四甲基十八烷二酸。
另一方面，本發(fā)明方法可以使用的化合物是美國(guó)專利申請(qǐng)10/205,939；美國(guó)專利6,410,802；6,459,003；和6,506,799中的化合物；美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)US 2003/0065195；和PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO 00/59855中任何一個(gè)或者一類的化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
另一方面，本發(fā)明方法可以使用的化合物是美國(guó)專利申請(qǐng)10/205,939；美國(guó)專利6,410,802；6,459,003；和6,506,799；美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)US2003/0065195；和PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO 00/59855中任何一個(gè)或者一類的化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽，選自6-(6-羥基-5，5-二甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己-1-醇；磷酸-(1，1-二甲基-5-(5-甲基-5-膦酰氧基(phosphonooxy)-己基氧基)-戊基)酯鈉鹽；磷酸二芐酯5-(5-(雙-芐氧基-磷酰氧基)-5-甲基-己基氧基)-1，1-二甲基-戊基酯；磷酸-(1，1-二甲基-4-(4-甲基-4-膦酰氧基-戊氧基)-丁基)酯鈉鹽；磷酸二芐酯4-(4-(雙-芐氧基-磷酰氧基)-4-甲基-戊氧基)-1，1-二甲基-丁基酯；和6-(5-羥基-5-甲基-己基氧基)-2-甲基-己-2-醇；或其藥學(xué)上可接受鹽。
另一方面，本發(fā)明方法可以使用的化合物是美國(guó)專利申請(qǐng)09/976,867；美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)US 2003/0018013；和PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO02/30863中任何一個(gè)或一類化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
另一方面，本發(fā)明方法可以使用的化合物是美國(guó)專利申請(qǐng)09/976,867；美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)US 2003/0018013；和PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO02/30863的任何一個(gè)或一類化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽，選自5-[2-(5-羥基-4，4-二甲基-戊氧基)-乙氧基]-2，2-二甲基-戊-1-醇；和3-{3-[3-(2-羧基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-苯基}-2，2-二甲基-丙酸；或其藥學(xué)上可接受鹽。
另一方面，本發(fā)明方法可以使用的化合物是美國(guó)專利申請(qǐng)09/976,938；美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)US 2003/0078239和PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO02/30860的任何一個(gè)或一類化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
另一方面，本發(fā)明方法可以使用的化合物是美國(guó)專利申請(qǐng)09/976,938；美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)US 2003/0078239和PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO02/30860中的任何一個(gè)或一類化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽選自1，13-二羥基-2，2，12，12-四甲基-十三烷-7-酮；2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸二乙酯；1，11-二羥基-2，2，10，10-四甲基-十一烷-6-酮；2，12-二甲基-7-氧代-2，12-二-對(duì)-甲苯基-十三烷二酸；1，13-二羥基-2，12-二甲基-2，12-二-對(duì)-甲苯基-十三烷-7-酮；2，12-雙-(4-異丁基-苯基)-2，12-二甲基-7-氧代-十三烷二酸；1，13-二羥基-2，12-雙-(4-異丁基-苯基)-2，12-二甲基-十三烷-7-酮；2，10-二甲基-6-氧代-2，10-二苯基-十一烷二酸；1，11-二羥基-2，10-二甲基-2，10-二苯基-十一烷-6-酮；9-羥基-3-(6-羥基-5，5-二甲基-己基)-8，8-二甲基壬烷-2-酮；雙[3-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)苯基]甲酮；3-{3-[3-(2-羧基-2-甲基-丙基)-苯甲?；鵠-苯基}-2，2-二甲基-丙酸；2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸雙-甲基酰胺；2，2，12，12-四甲基-7-氧代-十三烷二酸雙-苯基酰胺；和7-氧代-2，12-二甲基-2，12-二苯基-十三烷二酸；或其藥學(xué)上可接受鹽。
另一方面，本發(fā)明方法可以使用的化合物是美國(guó)專利申請(qǐng)09/976,898；美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)US 2002/0077316；和PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO02/30884中的任何一個(gè)或一類化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
另一方面，本發(fā)明方法可以使用的化合物是美國(guó)專利申請(qǐng)09/976,898；美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)US2002/0077316；和PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO 02/30884中的任何一個(gè)或一類化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽，選自5-[2-(4-羧基-4-甲基-戊基硫基)-乙基硫基]-2，2-二甲基-戊酸；雙-(5，5-二甲基-6-四氫吡喃基氧基-己基)-硫醚；6-(5，5-二甲基-6-羥基-己基-硫基)-2，2-二甲基-己-1-醇；5-巰基-2，2-二甲基戊酸乙酯；2，2，12，12-四甲基-6，8-二硫代十三烷-1，13-二酸；
6-(6-羥基-5-甲基-5-苯基己基硫基)-2-甲基-2-苯基己-1-醇；6-(5-羧基-5-苯基己基硫基)-2-甲基-2-苯基-己酸；二-(6-羥基-5，5-二甲基戊基)硫醚；5-(5-羥基-4-甲基-4-苯基戊基硫基)-2-甲基-2-苯基戊-1-醇；和2，2，12，12-四甲基-5，9-二硫代十三烷二酸二鈉鹽；或其藥學(xué)上可接受鹽。
另一方面，本發(fā)明方法可以使用的化合物是美國(guó)專利申請(qǐng)09/976,899；美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)US 2003/0022865；和PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO02/30882中的任何一個(gè)或一類化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
另一方面，本發(fā)明方法可以使用的化合物是美國(guó)專利申請(qǐng)09/976,899；美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)US 2003/0022865；和PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO02/30882中的任何一個(gè)或一類化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽，選自6-(5，5-二甲基-6-羥基-己烷-1-亞磺?；?-2，2-二甲基-己-1-醇；6-(6-羥基-5-甲基-5-苯基己基亞磺酰基)-2-甲基-2-苯基己-1-醇；5-(5-羥基-4，4-二甲基-戊基-1-亞磺?；?-2，2-二甲基-戊-1-醇；和5-(5-羥基-4-甲基-4-苯基戊基亞磺?；?-2-甲基-2-苯基戊-1-醇；或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種抑制哺乳動(dòng)物中軟骨損傷的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的與藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑混合的藥物用于抑制哺乳動(dòng)物中的軟骨損傷。
本發(fā)明的另一方面是一種預(yù)防哺乳動(dòng)物中軟骨損傷的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的與藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑混合的藥物用于預(yù)防哺乳動(dòng)物中的軟骨損傷。
本發(fā)明的另一方面是一種預(yù)防哺乳動(dòng)物中骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥骨關(guān)節(jié)炎預(yù)防有效量的與藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑混合的藥物用于預(yù)防哺乳動(dòng)物中的骨關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明的另一方面是一種治療哺乳動(dòng)物中骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥骨關(guān)節(jié)炎治療有效量的與藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑混合的藥具用于治療哺乳動(dòng)物中的骨關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明的另一方面是一種預(yù)防哺乳動(dòng)物中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎預(yù)防有效量的與藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑混合的藥具用于預(yù)防哺乳動(dòng)物中的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明的另一方面是一種治療哺乳動(dòng)物中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療有效量的與藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑混合的藥具用于治療哺乳動(dòng)物中的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明的另一方面是一種改善哺乳動(dòng)物中關(guān)節(jié)功能的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥關(guān)節(jié)功能改善有效量的與藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑混合的藥具用于改善哺乳動(dòng)物中的關(guān)節(jié)功能。
本發(fā)明的另一方面是一種治療哺乳動(dòng)物中紅斑狼瘡的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的與藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑混合的藥具用于治療哺乳動(dòng)物中的紅斑狼瘡。
本發(fā)明的另一方面是一種治療哺乳動(dòng)物中混合型結(jié)締組織疾病的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的與藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑混合的藥具用于治療哺乳動(dòng)物中的混合型結(jié)締組織疾病。
本發(fā)明的另一方面是一種治療哺乳動(dòng)物中IL-6介導(dǎo)的疾病的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的與藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑混合的藥具用于治療哺乳動(dòng)物中IL-6介導(dǎo)的疾病。
本發(fā)明的另一方面是一種治療哺乳動(dòng)物中IL-6受體介導(dǎo)的疾病的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的與藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑混合的藥具用于治療哺乳動(dòng)物中IL-6受體介導(dǎo)的疾病。
本發(fā)明的另一方面是一種治療哺乳動(dòng)物中膿毒癥的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的與藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑混合的藥具用于治療哺乳動(dòng)物中的膿毒癥。
本發(fā)明的另一方面是一種減輕哺乳動(dòng)物中疼痛的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥疼痛緩解有效量的與藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑混合的藥具用于減輕哺乳動(dòng)物中疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述疼痛為骨關(guān)節(jié)炎性疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為關(guān)節(jié)疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為骨關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為急性疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為急性關(guān)節(jié)疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為慢性疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為慢性關(guān)節(jié)疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為炎性疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為炎性關(guān)節(jié)疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為機(jī)械性疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為機(jī)械性關(guān)節(jié)疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為IL-6，IL-6sR或IL-6受體介導(dǎo)的疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，該疼痛不是關(guān)節(jié)疼痛，骨關(guān)節(jié)炎性疼痛，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛和炎性關(guān)節(jié)疼痛，其中所述的疼痛為IL-6，IL-6sR或IL-6受體介導(dǎo)的疼痛。
本發(fā)明的另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)和其受體介導(dǎo)的疼痛，所述受體選自制瘤素-M，制瘤素-M和制瘤素-M受體，白血病抑制因子(″LIF″)，LIF和白血病抑制因子受體(″LIFR″)，白介素-11(″IL-11″)，和IL-11和白介素-11受體(″IL-11R″)。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，該疼痛不是關(guān)節(jié)疼痛，骨關(guān)節(jié)炎性疼痛，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛，和炎性關(guān)節(jié)疼痛，其中所述的疼痛為內(nèi)皮素-1介導(dǎo)的疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為骨癌疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為神經(jīng)病性疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為靜態(tài)異常性疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為動(dòng)態(tài)異常性疼痛。
另一方面是上述任一減輕疼痛的方法，其中所述的疼痛為頭痛。
本發(fā)明的另一方面是一種藥物組合物，含有用于上述任一方法中的有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽，和藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明的另一方面是一種藥物組合物的用途，其含有用于上述任一方法中的有效量的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽，和藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明的另一方面是取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽，在制備有效用于上述任一方法或用途的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一方面是一種聯(lián)合藥物(combination)，含有選擇性COX-2抑制劑，或其藥學(xué)上可接受鹽，和取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面是聯(lián)合藥物，含有選自塞來(lái)考昔，伐地考昔，和帕瑞考昔的選擇性COX-2抑制劑，和化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種聯(lián)合藥物，含有甲氨蝶呤和取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種聯(lián)合藥物，含有治療性生物藥物和取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面是任何本發(fā)明的方法，其中所述取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物被本發(fā)明的聯(lián)合藥物代替，該聯(lián)合藥物含有所述取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物和另一種治療活性化合物或治療性生物劑。
本發(fā)明的另一方面是一種藥物組合物，含有用于上述任一方法中有效的量的本發(fā)明聯(lián)合藥物，和藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明的另一方面是一種藥物組合物的用途，其含有用于上述任一方法中有效的量的本發(fā)明聯(lián)合藥物，和藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑。
制劑實(shí)施例1片劑制劑組分 量(mg)本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚， 25取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物乳糖 50玉米淀粉(用于混合) 10玉米淀粉(用于制糊) 10硬脂酸鎂(1％)5總量 100將本發(fā)明方法中使用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，乳糖和玉米淀粉(用于混合)均勻混合。玉米淀粉(用于制糊)懸浮在200mL的水中并且加熱攪拌形成糊。該糊用于將混合的粉末制粒。該濕顆粒經(jīng)過(guò)8號(hào)手篩并在80℃下干燥。干燥顆粒用1％硬脂酸鎂潤(rùn)滑且壓成片劑。該片劑每天向人給藥1-4次用于抑制軟骨損傷，改善關(guān)節(jié)功能，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或治療骨關(guān)節(jié)炎。
制劑實(shí)施例2包衣片劑以常規(guī)方法用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黃芪膠和著色劑的包衣料將制劑實(shí)施例1的片劑包衣。
制劑實(shí)施例3
注射瓶用2M鹽酸將500g的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸鈣鹽，和5g的磷酸氫二鈉在3L二次蒸餾水中的溶液pH調(diào)至6.5。過(guò)濾該溶液，并且將濾液填充到注射瓶?jī)?nèi)，滅菌條件下冷凍干燥，并且無(wú)菌密封。各注射瓶含有25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
制劑實(shí)施例4栓劑將25g的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸鈣鹽、100g的大豆卵磷脂和1400g的可可脂的混合物熔化，傾入模具，且令其冷卻。各栓劑含有25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
制劑實(shí)施例5溶液由1g的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽、9.38g的NaH2PO4-12H2O、28.48g的Na2HPO4-12H2O和0.1g苯扎氯銨在940mL二次蒸餾水中制備溶液。該溶液的pH用2M鹽酸調(diào)至pH6.8。該溶液用二次蒸餾水稀釋至1.0L，并且通過(guò)輻射滅菌。25mL體積的該溶液內(nèi)含有25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
制劑實(shí)施例6軟膏將500mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽與99.5g的凡士林在無(wú)菌條件下混合。5g份的該軟膏含有25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
制劑實(shí)施例7膠囊以常規(guī)方法將2kg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽填充到硬明膠膠囊內(nèi)，使各膠囊含有25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
制劑實(shí)施例8安瓿劑將2.5kg的-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽溶于60L二次蒸餾水。過(guò)濾該溶液，并且將濾液填充到安瓿內(nèi)。該安瓿在滅菌條件下冷凍干燥并無(wú)菌密封。各安瓿含有25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
制劑實(shí)施例9片劑制劑組分 量(mg)6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，25伐地考昔 20乳糖 50玉米淀粉(用于混合) 10玉米淀粉(用于制糊) 10硬脂酸鎂(1％)5總量 120將6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，伐地考昔，乳糖，和玉米淀粉(用于混合)均勻混合。玉米淀粉(用于制糊)懸浮在200mL的水中并且加熱攪拌形成糊。該糊用于將混合的粉末制粒。該濕顆粒經(jīng)過(guò)8號(hào)手篩并在80℃下干燥。干燥顆粒用1％硬脂酸鎂潤(rùn)滑且壓成片劑。該片劑每天向人給藥1-4次用于治療上述疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
制劑實(shí)施例10包衣片劑以常規(guī)方法用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黃芪膠和著色劑的包衣料將制劑實(shí)施例9的片劑包衣。
制劑實(shí)施例11注射瓶用2M鹽酸將250g的伐地考昔、500g的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸鈣鹽，和5g的磷酸氫二鈉在3L二次蒸餾水中的溶液pH調(diào)至6.5。過(guò)濾該溶液，并且將濾液填充到注射瓶?jī)?nèi)，滅菌條件下冷凍干燥，并且無(wú)菌密封。各注射瓶含有12.5mg的伐地考昔和25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
制劑實(shí)施例12栓劑將50g的伐地考昔、25g的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸鈣鹽、100g的大豆卵磷脂和1400g的可可脂的混合物熔化，傾入模具，且令其冷卻。各栓劑含有50mg的伐地考昔和25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
制劑實(shí)施例13溶液由0.5g的伐地考昔、1g的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽、9.38g的NaH2PO4-12H2O、28.48g的Na2HPO4-12H2O和0.1g苯扎氯銨在940mL二次蒸餾水中制備溶液。該溶液的pH用2M鹽酸調(diào)至pH6.8。該溶液用二次蒸餾水稀釋至1.0L，并且通過(guò)輻射滅菌。25mL體積的該溶液內(nèi)含有12.5mg的伐地考昔和25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
制劑實(shí)施例14軟膏將100mg的伐地考昔、500mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽與99.5g的凡士林在無(wú)菌條件下混合。5g份的該軟膏含有5mg的伐地考昔和25mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
制劑實(shí)施例15膠囊以常規(guī)方法將2kg的伐地考昔和20kg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽填充到硬明膠膠囊內(nèi)，使各膠囊含有25mg的伐地考昔和250mg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
制劑實(shí)施例16安瓿劑將2.5kg的伐地考昔和2.5kg的-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽溶于60L二次蒸餾水。過(guò)濾該溶液，并且將濾液填充到安瓿內(nèi)。該安瓿在滅菌條件下冷凍干燥并無(wú)菌密封。各安瓿含有分別為25mg的伐地考昔和6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
制劑實(shí)施例176-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽的片劑制劑組分 量(mg)6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽， 25乳糖 50玉米淀粉(用于混合)10玉米淀粉(用于制糊)10硬脂酸鎂(1％)5總量 100將6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，乳糖和玉米淀粉(用于混合)均勻混合。玉米淀粉(用于制糊)懸浮在200mL的水中并且加熱攪拌形成糊。該糊用于將混合的粉末制粒。該濕顆粒經(jīng)過(guò)8號(hào)手篩并在80℃下干燥。干燥顆粒用1％硬脂酸鎂潤(rùn)滑且壓成片劑。
伐地考昔的注射瓶用2M鹽酸將500g的伐地考昔和5g的磷酸氫二鈉在3L二次蒸餾水中的溶液pH調(diào)至6.5。過(guò)濾該溶液，并且將濾液填充到注射瓶?jī)?nèi)，滅菌條件下冷凍干燥，并且無(wú)菌密封。各注射瓶含有25mg的伐地考昔。
該含有6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基己酸，鈣鹽的片劑可以每天向人給藥1-4次用于治療上述疾病，并且該含有伐地考昔的注射溶液可以每天向人給藥1或2次，其中所述注射液的給藥選擇性地與該片劑同時(shí)給藥或者不同時(shí)給藥，用于治療上述疾病中的一種，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
制劑實(shí)施例18含有6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽的包衣片以常規(guī)方法用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黃芪膠和著色劑的包衣料將制劑實(shí)施例17的片劑包衣。
含有伐地考昔的膠囊以常規(guī)方法將2kg的伐地考昔填充到硬明膠膠囊中，使各膠囊含有25mg的伐地考昔。
該含有6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基己酸，鈣鹽的包衣片可以每天向人給藥1-4次用于治療上述疾病，并且該含有伐地考昔的注射溶液可以每天向人給藥1或2次，其中所述注射液的給藥選擇性地與該片劑同時(shí)給藥或者不同時(shí)給藥，用于治療上述疾病中的一種。
本發(fā)明人考慮了本發(fā)明方法、組合物和聯(lián)合藥物的其他方面，在下面發(fā)明詳述中舉例說(shuō)明。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是劑量反應(yīng)線圖，其顯示第14天患有膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎的大鼠的大鼠后爪重量分布的變化，用克表示，這是通過(guò)在第0天時(shí)經(jīng)右膝的髕下韌帶注射含1mg的碘代乙酸一鈉(″MIA″)的生理鹽水溶液誘發(fā)的，該大鼠已口服給藥10，30，或100mg/kg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽(″CI-1027″)。大鼠后爪重量分布數(shù)據(jù)是在化合物給藥后0，2，4，和6小時(shí)的時(shí)刻測(cè)定。
圖2是時(shí)間過(guò)程線圖，其表示第7、14和28天患膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎的大鼠的大鼠后爪重量分布的變化，用克表示，這是通過(guò)在第0天時(shí)經(jīng)右膝的髕下韌帶注射含1mg的碘代乙酸一鈉(″MIA″)的生理鹽水溶液誘發(fā)的，該大鼠經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間每天口服給藥2次(b.i.d.)的30mg/kg 6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽和載體，其中所述化合物是在MIA注射之前0.5小時(shí)給藥并且隨后約每12小時(shí)給藥直至最后第28天。
圖3時(shí)間過(guò)程，劑量反應(yīng)線圖，其表示第7、14和28天患膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎的大鼠的大鼠后爪重量分布的變化，用克表示，這是通過(guò)在第0天時(shí)經(jīng)右膝的髕下韌帶注射含1mg的碘代乙酸一鈉(″MIA″)的生理鹽水溶液誘發(fā)的，該大鼠經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間每天口服給藥2次(b.i.d.)的3，10，或30mg/kg 6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽和載體，其中所述化合物是在MIA注射之前0.5小時(shí)給藥并且隨后約每12小時(shí)給藥直至最后第28天。
圖4是劑量反應(yīng)棒圖，它表示對(duì)患膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎的大鼠在第28天時(shí)(i)軟骨侵蝕嚴(yán)重性的影響，表示為0級(jí)(無(wú)侵蝕)，I級(jí)(侵蝕擴(kuò)展到表面或中間軟骨層和尺寸小、中等或大的其他特征)，或II級(jí)(深層侵蝕；無(wú)軟骨呈斑點(diǎn)殘留，軟骨下骨骼呈斑點(diǎn)暴露，和其他特征尺寸的小、中和大)，和(ii)對(duì)軟骨大小尺寸的影響，表示為百分侵蝕分布率，相對(duì)于注射載體的對(duì)照動(dòng)物計(jì)，這是通過(guò)在第0天時(shí)經(jīng)右膝的髕下韌帶注射含1mg的碘代乙酸一鈉(″MIA″)的生理鹽水溶液誘發(fā)的，隨后長(zhǎng)時(shí)間每天口服給藥2次(b.i.d.)的3，10，或30mg/kg6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽和載體，其中所述化合物是在MIA注射之前0.5小時(shí)給藥并且隨后約每12小時(shí)給藥直至最后第28天。
圖5是劑量反應(yīng)棒圖，其表示對(duì)患膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎的大鼠在第28天時(shí)總軟骨侵蝕面積的影響，表示為平方毫米，無(wú)論軟骨侵蝕嚴(yán)重性的級(jí)別如何，相對(duì)于注射載體的對(duì)照動(dòng)物計(jì)，這是通過(guò)在第0天時(shí)經(jīng)右膝的髕下韌帶注射含1mg的碘代乙酸一鈉(″MIA″)的生理鹽水溶液誘發(fā)的，該大鼠經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間每天口服給藥2次(b.i.d.)的3，10，或30mg/kg 6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽和載體，其中所述化合物是在MIA注射之前0.5小時(shí)給藥并且隨后約每12小時(shí)給藥直至最后第28天。
圖6是時(shí)間過(guò)程、劑量反應(yīng)線圖，它表示大鼠后爪重量分布的變化，用克表示，該大鼠在1小時(shí)的時(shí)刻經(jīng)口服給藥10，30，或100mg/kg6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，隨后在0時(shí)刻經(jīng)髕骨韌帶向關(guān)節(jié)空腔內(nèi)關(guān)節(jié)內(nèi)注射溶解在50μl的PBS中的100ng IL-6和300ng IL-6sR聯(lián)合藥物，與載體處理的對(duì)照組對(duì)比。大鼠后爪重量分布數(shù)據(jù)是在化合物注射后0，1，3，和6小時(shí)的時(shí)刻或者化合物分布給藥后1，2，4，和7小時(shí)的時(shí)刻測(cè)定。
圖7是時(shí)間過(guò)程、劑量反應(yīng)線圖，其表示大鼠后爪重量分布的變化，用克表示，該大鼠在-1小時(shí)的時(shí)刻經(jīng)口服給藥10或30mg/kg 6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，隨后在0時(shí)刻經(jīng)髕骨韌帶向關(guān)節(jié)空腔內(nèi)關(guān)節(jié)內(nèi)注射溶解在50μl的PBS中的100ng IL-6和300ng IL-6sR聯(lián)合藥物，與載體處理的對(duì)照組對(duì)比。大鼠后爪重量分布數(shù)據(jù)是在化合物注射后0，1，3，和6小時(shí)的時(shí)刻或者化合物分布給藥后1，2，4，和7小時(shí)的時(shí)刻測(cè)定。
圖8是時(shí)間過(guò)程、劑量反應(yīng)線圖，它表示小鼠踝關(guān)節(jié)和爪腫脹的變化，表示為毫米(″mm″)，從1天時(shí)開始口服給藥載體或溶液口服載體內(nèi)的30，100，或200mg/kg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，并且持續(xù)至第11天，并且在第0天腹膜內(nèi)注射單克隆抗膠原抗體的混合物。
發(fā)明詳述如上概述，本申請(qǐng)涉及使用或含有取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽作為活性成分用于在需要的患者中預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎(″OA″)、預(yù)防或抑制軟骨損傷、預(yù)防或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(″RA″)、改善關(guān)節(jié)功能或減輕疼痛(包括關(guān)節(jié)疼痛)的方法、組合物和聯(lián)合藥物。
本發(fā)明方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物包括美國(guó)專利3,773,946；3,930,024；4,287,200；4,689,344；4,711,896；5,648,387；5,750,569；5,756,544；5,783,600；6,41O,802；6,459,003；和6,506,799；美國(guó)專利申請(qǐng)09/976,867；09/976,938；09/976,898；09/976,899；和10/205,939；美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)US 2002/0077316；US 2003/0018013；US 2003/0022865；US 2003/0065195；和US 2003/0078239；和PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO96/30328；WO98/30530；WO 00/59855；WO01/55078；WO 02/30860；WO02/30863；WO 02/30882；和WO 02/30884中所述的治療化合物的任何方面或?qū)嵤┓桨?，其分別在此引入作為參考。
式I的取代的二烷基醚和其藥學(xué)上可接受鹽，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，公開在美國(guó)專利5,648,387及其分案5,750,569；5,756,544；和5,783,600中，和PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO96/30328；WO 01/55078中。
式II的取代的烷基化合物和其藥學(xué)上可接受鹽公開在美國(guó)專利3,773,946中。
式III的取代的烷基化合物和其藥學(xué)上可接受鹽公開在美國(guó)專利3,930,024。
式IV的取代的芳基-烷基醚和其藥學(xué)上可接受鹽公開在美國(guó)專利4,287,200中。
式V的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物和其藥學(xué)上可接受鹽公開在美國(guó)專利4,689,344中。
式VI的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物和其藥學(xué)上可接受鹽公開在美國(guó)專利4,711,896中。
式VII的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物和其藥學(xué)上可接受鹽公開在PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO 98/30530中。
取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，和其藥學(xué)上可接受鹽公開在美國(guó)專利申請(qǐng)10/205,939；美國(guó)專利6,410,802；6,459,003；和6,506,799中；美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)US 2003/0065195；和PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO 00/59855中。
取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，和其藥學(xué)上可接受鹽公開在美國(guó)專利申請(qǐng)09/976,867；美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)US 2003/0018013；和PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO 02/30863中。
取代的二烷基硫醚公開在美國(guó)專利申請(qǐng)09/976,898；和09/976,899；美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)US 2002/0077316；和US 2003/0022865中；和PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO 02/30882和WO02/30884中。
取代的二烷基酮公開在美國(guó)專利申請(qǐng)09/976,938；美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)US 2003/0078239和PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO 02/30860。
應(yīng)該理解本發(fā)明方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的化合物能夠進(jìn)一步形成藥學(xué)上可接受鹽，包括，但不限于，酸加成鹽/或堿鹽。所述的酸加成鹽由堿性化合物生成，而堿加成鹽由酸性化合物生成。所有這些形式屬于本發(fā)明方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的化合物的范圍。
取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物的藥學(xué)上可接受酸加成鹽包括衍生自無(wú)機(jī)酸的無(wú)毒鹽，所述無(wú)機(jī)酸有例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、膦酸等，以及衍生自有機(jī)酸的無(wú)毒鹽，所述有機(jī)酸有例如脂族一和二元羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。該鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還考慮氨基酸的無(wú)毒鹽，例如精氨酸鹽等和葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽(參見，例如，Berge S.M.et al.，″PharmaceuticalSalts，″J.of Pharrraa.Sci.，1977；661)。
以常規(guī)方法通過(guò)將所述化合物的游離堿形式與足夠量的所需酸接觸生成無(wú)毒鹽制備取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物的酸加成鹽。通過(guò)將由此制備的酸加成鹽與堿接觸可以再生得到所述化合物的游離堿形式，并且以常規(guī)方法分離所述化合物的游離堿。所述化合物的游離堿形式在某些物理性質(zhì)如溶解度、晶體結(jié)構(gòu)、吸濕性等性質(zhì)上有些不同于其各自的酸加成鹽形式，但所述化合物的游離堿形式及其酸加成鹽可以同樣用于本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物。
通過(guò)將所述化合物的游離酸形式與具有金屬陽(yáng)離子如堿金屬或堿土金屬陽(yáng)離子的化合物，或胺，尤其是有機(jī)胺，接觸可制備取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物的藥學(xué)上可接受堿加成鹽。合適的金屬陽(yáng)離子的實(shí)例包括鈉陽(yáng)離子(Na+)，鉀陽(yáng)離子(K+)，鎂陽(yáng)離子(Mg2+)，鈣陽(yáng)離子(Ca2+)等。適當(dāng)胺的實(shí)例為N，N′-二芐基亞乙基二胺，氯普魯卡因，膽堿，二乙醇胺，二環(huán)己基胺，亞乙基二胺，N-甲基葡糖胺，和普魯卡因(參見，例如，Berge，如上所述，1977)。
取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物的堿加成鹽可以通過(guò)所述化合物的游離酸形式與足夠量的所需堿以常規(guī)方法接觸生成鹽來(lái)制成。所述化合物的游離酸形式可以通過(guò)由此生成的鹽形式與酸接觸后再生，并且以常規(guī)方法分離所述化合物的游離酸。所述化合物的游離酸形式在某些物理性質(zhì)如溶解度、晶體結(jié)構(gòu)、吸濕性等性質(zhì)上有些不同于其各自的酸加成鹽形式，但這些鹽可以同樣用于本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物。
本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的化合物可以以非溶劑化物形式和溶劑化物形式，包括水合形式存在。通常該溶劑化物形式，包括水合形式，等同于非溶劑化物形式。本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物可以采用所述化合物的任何溶劑化物形式，包括水合形式，以及其混合物。
本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并且各中心可以以R或S構(gòu)型存在。本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物可以使用所述取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽的任何非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或差向異構(gòu)形式，及其混合物。
本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的化合物可以存在兩種或多種互變異構(gòu)形式。取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物的互變異構(gòu)可以互換，例如，通過(guò)烯醇化/去烯醇化，1，2-氫化物，1，3-氫化物，或1，4-氫化物位移等。本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物可以采用所述化合物的任何互變異構(gòu)形式，以及其混合物。
本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的某些化合物具有鏈烯基，其可能存在entgegen或zusammen構(gòu)型，其中其所有幾何形式，包括entgegen和zusammen，順式(cis)和反式(trans)及其混合物可以用于本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物。
本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的一些化合物具有環(huán)烷基，其不止一個(gè)碳原子可以被取代，此時(shí)其所有幾何形式，順式和反式兩者，及其混合物，可用于本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物。
本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的某些化合物可能存在無(wú)定形或者結(jié)晶固體，在此情況中其所有物理形式，包括其包合物及其混合物，可用于本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物。
本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物還將同位素標(biāo)記的化合物用于本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物，它們與上述定義的相同，但事實(shí)上一個(gè)或多個(gè)原子被原子量或質(zhì)量數(shù)不同于天然存在的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替代。可摻雜在本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物所用化合物中的同位素的實(shí)例包括氫，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，分別例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32p，35S，18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的化合物及其藥學(xué)上可接受鹽可以用于本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物。本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的某些同位素標(biāo)記的化合物，例如那些摻雜了放射性同位素例如3H和14C的化合物，用于藥物和/或底物組織分布研究。已知氚代，即3H和碳-14，即14C，同位素易于制備和檢測(cè)。此外，被更重的同位素取代，例如氘，即2H代，可以產(chǎn)生某些治療優(yōu)點(diǎn)，這得自于更高的代謝穩(wěn)定性，例如體內(nèi)半壽期增長(zhǎng)或減少所需劑量，并且因此可以用于某些情況中。本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中上述那些同位素標(biāo)記的化合物一般可以通過(guò)上下文的參考文獻(xiàn)所述方法，或者本申請(qǐng)中的合成路線和/或?qū)嵤├椭苽淅泄_的方法，通過(guò)用容易獲得的同位素標(biāo)記試劑代替非同位素標(biāo)記試劑進(jìn)行制備。
如上所述，本發(fā)明的一個(gè)方面是一種預(yù)防或抑制軟骨組織損傷的方法。本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的化合物預(yù)防或抑制軟骨損傷的性能可以通過(guò)該活性化合物對(duì)脛側(cè)骨平臺(tái)的滑膜變化和損害的有益作用來(lái)證實(shí)，并且通過(guò)減輕對(duì)股骨骨節(jié)和脛側(cè)骨平臺(tái)的損傷來(lái)證實(shí)。其他證據(jù)可以包括活性化合物對(duì)關(guān)節(jié)的蛋白聚糖含量的有益作用。
本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的化合物還可以于現(xiàn)有用于治療骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或減輕疼痛的治療劑聯(lián)合使用。聯(lián)合藥物使用的適當(dāng)藥物包括標(biāo)準(zhǔn)非甾族抗炎藥(此后稱NSAID′s)，例如吡羅昔康，雙氯芬酸，丙酸類例如萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬和布洛芬，滅酸類例如甲滅酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙宗，吡唑酮類例如苯基丁氮酮，水楊酸類例如阿斯匹林，COX-2抑制劑例如塞來(lái)考昔(G.D.SeaRle & Co.Skokie的商品名CELEBREXO，伊利諾依)，伐地考昔(Pharmacia & Upjohn Company的商品名BEXTRA，North Peapack，新澤西)，艾托考昔(etoricoxib)(Merck &Co.Inc.的商品名ARCOXIAO，Whitehouse Station，新澤西)，魯米考昔(lumiracoxib)(Novartis AG，Basel的商品名PREXIGEO，瑞士)，伐地考昔，和羅非考昔(Merck & Co.，Inc.的商品名VIOXX，Whitehouse Station，新澤西)，地拉考昔(Novartis AG，Basel的商品名DERAMAXXO，瑞士)，和卡洛芬鎮(zhèn)痛藥和關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑如皮質(zhì)類固醇類和透明質(zhì)酸類例如hyalgan和synvisc。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療炎癥過(guò)程和疾病的一種方法和一種藥物組合物，包括向哺乳動(dòng)物，包括人、貓、家畜或狗給藥活性化合物、組合物或聯(lián)合藥物，其中該炎癥過(guò)程和疾病定義如上并且所述化合物于一種或多種其他治療活性劑在下列條件下聯(lián)合使用A.)其中關(guān)節(jié)嚴(yán)重紅腫并且同時(shí)被細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物門和/或病毒感染，該抑制聯(lián)合藥物與一種或多種抗生素、抗真菌藥、抗原生動(dòng)物門藥和/或抗病毒治療劑聯(lián)合給藥；B.)當(dāng)需要多級(jí)治療疼痛和炎癥時(shí)，所述抑制聯(lián)合藥物與炎癥的其他介質(zhì)的抑制劑聯(lián)合給藥，包括一種或多種獨(dú)立選自主要下列的藥物(1)NSAIDs；(2)Hl-受體激動(dòng)劑；(3)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；(4)前列腺素抑制劑選自PGD-、PGF-PGI2-和PGE-受體拮抗劑；(5)血栓烷A2(TXA2-)抑制劑；(6)5-，12-和15-脂氧合酶抑制劑；(7)白三烯LTC4-，LTD4/LTE4-和LTB4-抑制劑；(8)PAF-受體拮抗劑；(9)金硫基團(tuán)與一種或多種親水性基團(tuán)的形式的金；(10)免疫抑制劑選自環(huán)孢菌素，硫唑嘌呤和甲氨蝶呤；(11)抗炎糖皮質(zhì)激素；(12)青霉胺；(13)羥基喹；(14)抗痛風(fēng)藥物，包括秋水仙堿；黃嘌呤氧化酶抑制劑，包括別嘌呤醇；和促尿酸尿藥物，選自丙磺舒，磺吡酮和苯溴馬隆；C.當(dāng)在老齡哺乳動(dòng)物中治療老年哺乳動(dòng)物的疾病、綜合癥和癥狀時(shí)，所述抑制聯(lián)合藥物與一種或多種獨(dú)立選自主要由下列組成的組的藥物聯(lián)合給藥(1)抵抗記憶喪失和損傷的認(rèn)知治療劑；(2)抗高血壓藥物和其他心血管藥物，用于抵消動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心肌缺血、心絞痛、充血性心衰和心肌梗塞形成的后果，選自a.利尿劑；b.血管舒張藥；c.腎上腺素能受體拮抗劑；d.血管緊張素-II轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE-抑制劑)，單獨(dú)或選擇性聯(lián)合中性內(nèi)肽酶抑制劑；e.血管緊張素II受體拮抗劑；f.腎素抑制劑；g.鈣通道阻斷劑；h.抗交感神經(jīng)藥物；i.α2-腎上腺素能激動(dòng)劑；j.α-腎上腺素能受體拮抗劑；和k.HMG-CoA-還原酶抑制劑(抗高膽固醇血癥藥物)；(3)抗腫瘤藥物，選自a.抗有絲分裂藥物，選自i.長(zhǎng)春生物堿，選自[1]長(zhǎng)春堿和[2]長(zhǎng)春新堿；(4)生長(zhǎng)激素促分泌劑；(5)強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥；(6)局部和系統(tǒng)性麻醉劑；和(7)H2-受體拮抗劑，質(zhì)子泵抑制劑和其他胃保護(hù)藥物。
本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的化合物可以與炎癥的其他介質(zhì)的抑制劑聯(lián)合給藥，包括一種或多種選自主要由下列抑制劑及其實(shí)例組成的組的藥物，其包括基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，聚蛋白聚糖酶(aggrecanase)抑制劑，TACE抑制劑，白三烯受體拮抗劑，IL-1加工和釋放抑制劑，ILra，Hl-受體拮抗劑；激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；前列腺素抑制劑例如PGD-，PGF-PGI2-和PGE-受體拮抗劑；血栓烷A2(TXA2-)抑制劑；5-和12-脂氧合酶抑制劑；白三烯LTC4-、LTD4/LTE4-和LTB4-抑制劑；PAF-受體拮抗劑；MEK抑制劑；IKK抑制劑；MKK抑制劑；具有金硫基團(tuán)和多種親水性基團(tuán)的形式的金；免疫抑制劑，例如，環(huán)孢菌素，硫唑嘌呤和甲氨蝶呤；抗炎糖皮質(zhì)激素；青霉胺；羥基喹；抗痛風(fēng)藥物，例如，秋水仙堿，黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌呤和促尿酸尿藥物，例如丙磺舒，磺吡酮和苯溴馬隆。
本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的化合物還可以與抗癌藥物聯(lián)合給藥，例如內(nèi)皮他汀和血管他汀或細(xì)胞毒性藥物例如阿霉素，柔毛霉素，順鉑，依托泊甙，紫杉醇，多西紫杉醇和生物堿類，例如長(zhǎng)春新堿和抗代謝藥物例如甲氨蝶呤。
本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的化合物還可以與抗高血壓和其他心血管藥物聯(lián)合使用，用于抵消動(dòng)脈粥樣硬化，包括高血壓、心肌缺血(包括心絞痛)、充血性心衰和心肌梗塞形成的后果，選自血管舒張藥物例如肼苯噠嗪，β-腎上腺素能受體拮抗劑，例如普萘洛爾，鈣通道阻斷劑，例如硝苯地平，(α2-腎上腺素能激動(dòng)劑例如可樂(lè)定，α-腎上腺素能受體拮抗劑例如哌唑嗪和HMG-CoA-還原酶抑制劑(抗高膽固醇血癥藥物)例如洛伐他汀或阿托伐他汀。
本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的化合物還可以與一種或多種抗生素、抗真菌藥物、抗原生動(dòng)物門藥物、抗病毒藥物或類似治療劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的化合物還可以與下列藥物聯(lián)合使用CNS藥物例如抗抑郁藥物(例如舍曲林)，抗帕金森氏病藥物(例如L-多巴，requip，mirapex，MAOB抑制劑例如司立吉林和雷沙吉蘭，comP抑制劑例如托卡朋，A-2抑制劑，多巴胺攝取抑制劑，NMDA拮抗劑，煙堿激動(dòng)劑，中性煙酸氧化物合酶的多巴胺激動(dòng)劑和抑制劑)和抗阿爾茨海默氏病藥物例如donepezil，他克林，COX-2抑制劑，丙戊茶堿或metryfonate。
本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的化合物也可以與骨質(zhì)疏松癥藥物聯(lián)合使用，例如雷洛昔芬，拉索昔芬，屈洛昔芬或fosomax和免疫在以后將例如FK-506和雷怕霉素。
用單獨(dú)或含在下面定義的藥物組合物中的本發(fā)明聯(lián)合藥物可治療的其他哺乳動(dòng)物的疾病和病癥包括發(fā)熱(包括風(fēng)濕熱和與流感和其他病毒感染有關(guān)的發(fā)熱)，普通感冒，痛經(jīng)，經(jīng)期痛性痙攣，炎性腸病，克羅恩氏病，氣腫，急性呼吸窘迫綜合癥，哮喘，支氣管炎，慢性阻塞性肺病，阿爾茨海默氏病，器官移植中毒，惡病質(zhì)，變應(yīng)性反應(yīng)，變應(yīng)性接觸性過(guò)敏癥，癌癥(例如實(shí)體瘤癌包括結(jié)腸癌，乳腺癌，肺癌和前列腺癌；造血性惡性腫瘤，包括白血病和淋巴瘤；何杰金氏??；再生障礙性貧血，皮膚癌和常見腺瘤息肉)，組織潰瘍，消化道潰瘍，胃炎，局部腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，憩室炎，復(fù)發(fā)性胃腸道損害，胃腸道出血，凝血，貧血，滑膜炎，痛風(fēng)，僵直性脊椎炎，再狹窄，牙周疾病，表皮松解皰瘡(bullosa)，骨質(zhì)疏松癥，人工關(guān)節(jié)植入物的松動(dòng)，動(dòng)脈粥樣硬化(包括動(dòng)脈粥樣硬化斑破裂)，主動(dòng)脈瘤(包括異常主動(dòng)脈瘤和腦主動(dòng)脈瘤)，結(jié)節(jié)性動(dòng)脈外膜炎，充血性心衰，心肌梗塞，休克，腦缺血，心創(chuàng)傷，脊柱損傷，神經(jīng)痛，神經(jīng)變性性疾病(急性和慢性)，自身免疫性疾病，杭廷頓氏病，帕金森氏病，偏頭痛，抑郁，外周神經(jīng)病，疼痛(包括低背和頸部疼痛，頭痛和牙痛)，齒齦炎，小腦淀粉樣血管病，nootropic或認(rèn)知增強(qiáng)，肌萎縮性側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化，眼血管生成，角膜損傷，黃斑變性，結(jié)膜炎，異常的創(chuàng)傷愈合，肌肉或關(guān)節(jié)扭傷或勞損，鍵炎，皮膚疾病(例如牛皮癬，濕疹，硬皮病和皮炎)，重癥肌無(wú)力，多肌炎，肌炎，滑囊炎，灼傷，糖尿病(包括I和II型糖尿病，腎病性糖尿病，神經(jīng)病和腎病)，腫瘤侵入，腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤轉(zhuǎn)移，角膜瘢痕形成，鞏膜炎，免疫缺陷性疾病(例如人體的AIDS和FLV，貓中的FIV)，膿毒癥，早產(chǎn)分娩，血凝血酶原過(guò)少，血友病，甲狀腺炎，肉樣瘤病，貝切特氏綜合癥，過(guò)敏癥，腎病，立克次氏體感染(例如Lyme氏疏螺旋體病，ER1ichiosis)，原生動(dòng)物門疾病(例如瘧疾，賈第蟲屬病，球蟲屬病)，生殖性疾病(例如家畜)，癲癇，驚厥，和膿毒性休克。
本申請(qǐng)公開的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物適用于人或獸醫(yī)藥物中以用于預(yù)防和治療骨關(guān)節(jié)炎，預(yù)防和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，改善關(guān)節(jié)功能，減輕疼痛，包括，但不限于，OA疼痛，RA疼痛，關(guān)節(jié)疼痛，炎性疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，骨癌疼痛，IL-6、IL-6sR或IL-6和IL-6sR的聯(lián)合介導(dǎo)的疼痛，內(nèi)皮素-1介導(dǎo)的疼痛，靜態(tài)異常性疼痛，動(dòng)態(tài)異常性疼痛，機(jī)械性疼痛，頭痛等，和預(yù)防和抑制哺乳動(dòng)物中的軟骨損傷，和用于治療任何其中軟骨損傷是一癥狀或者參與被治療疾病的基礎(chǔ)病變的其他疾病或病癥。
在此使用的術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)如同下文或者本說(shuō)明書中其他部分定義。
短語(yǔ)″取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物是短語(yǔ)″活性化合物″的同義詞，它是指用于本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽，或其任何在此所述的其他形式。取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物是任何化合物，包括環(huán)醚，如上所述，包括氧取代的醚類化合物，其中所述醚氧原子包括式(A)的官能團(tuán) 和氧取代的硫醚化合物，它是取代的二烷基亞砜或取代的二烷基砜。
應(yīng)當(dāng)理解在此所述的任何化合物作為活性化合物可以用于本發(fā)明的任何方法、組合物或聯(lián)合藥物。
應(yīng)當(dāng)理解所述取代的二烷基醚6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸可以用下面的結(jié)構(gòu)表示 取代的二烷基醚6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽可以用下式表示 已知取代的二烷基醚6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽有其他名稱，包括″6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，一鈣鹽″，″6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，一-鈣鹽″，″6，6′-氧雙(2，2-二甲基己酸)″，″CI-1027″和“gemcabene鈣”。CI-1027已經(jīng)在臨床上開發(fā)用于治療低脂血癥。CI-1027是在此定義的一鈣鹽的取代二烷基醚。
應(yīng)該理解所述取代的二烷基醚6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽可以存在多種不同的物理形式，包括晶型1和晶型2。取代的二烷基醚6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽的晶型1和晶型2已經(jīng)公開在PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公報(bào)WO 01/55078中。這些晶型各自的應(yīng)用屬于本發(fā)明方法的范圍內(nèi)。
晶型1具有的X射線粉末衍射圖主要包括

表5


和實(shí)施例1同樣地使得到的元件進(jìn)行激光振蕩。
在振蕩波長(zhǎng)373～376nm、閾值電流密度3.4～3.5kA/cm2、室溫的條件下顯示出了良好的連續(xù)振蕩。而且能夠以良好再現(xiàn)性制造在光輸出為CW30mW、工作溫度為25℃的狀態(tài)下使用壽命為8000小時(shí)的壽命特性尤其良好的激光元件。
實(shí)施例11除了GaN基板的偏角a為0.3°，偏角b為0.05°，并且具有下表所示的構(gòu)成之外，是和實(shí)施例1實(shí)質(zhì)上相同的元件。
短語(yǔ)″治療性生物劑″包括CP-870，依那西普(腫瘤壞死因子α(″TNF-α″)受體免疫球蛋白分子；Immunex Corporation，Seattle的商品名ENBRELO和ENBRELENTANERCEPT，Washington)，英夫利昔單抗(抗TNF-α嵌合IgG1K單克隆抗體；Centocor，Inc.的商品名REMICADE，Malvern，Pennsylvania)，甲氨蝶呤(American Cyanamid Company的商品名RHEUMATREXO，Wayne，新澤西)，和阿達(dá)木單抗(人單克隆抗TNF-α抗體；Abbott Laboratories的商品名HUMIRA，Abbott Park，Illinois)。
術(shù)語(yǔ)″依那西普″是指二聚融合蛋白質(zhì)，它由與人IgG1的Fc蛋白相鄰的人75千道爾頓(″p75″)腫瘤壞死因子受體(″TNFR″)的細(xì)胞外配體結(jié)構(gòu)蛋白組成。依那西普的Fc組成含有CH2結(jié)構(gòu)域、CH3結(jié)構(gòu)域和鉸鏈區(qū)，但不是IgG1的CH1結(jié)構(gòu)域。依那西普是通過(guò)重組DNA技術(shù)在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(″CHO″)哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)體系中制備。它由934氨基酸組成病具有約150千道爾頓的表觀分子量。依那西普是腫瘤壞死因子α(″TNFα″)的抑制劑。
依那西普在美國(guó)以商品名ENBREL和ENBREL ENTANERCEPT銷售用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。ENBREL和ENBRELENTANERCEPT是由Immunex Corporation，Seattle，Washington注冊(cè)。ENBREL是作為滅菌的、白色、無(wú)防腐劑的凍干粉提供，用于在1mL補(bǔ)充滅菌制菌注射用水，USP(含有0.9％芐醇)重構(gòu)后非腸道給藥，ENBRELO的溶液澄清且無(wú)色，具有7.4±0.3的pH。ENBREL的每個(gè)單用瓶含有25mg依那西普、40mg甘露醇、10mg蔗糖和1.2mg氨丁三醇。
術(shù)語(yǔ)″英夫利昔單抗″包括在美國(guó)以商品名REMICADEO上市的用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的產(chǎn)品。REMICADE由Centocor，Inc.，Malvern，Pennsylvania注冊(cè)。
術(shù)語(yǔ)″甲氨蝶呤″包括化合物N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸，或其藥學(xué)上可接受鹽。甲氨蝶呤用于治療某些腫瘤疾病，嚴(yán)重牛皮癬，和成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。例如，口服給藥的甲氨蝶呤鈉片的自設(shè)計(jì)為RBELTMATREX的包裝體系。治療用的甲氨蝶呤鈉劑量包裝具有5mg，7.5mg，10mg，12.5mg和15mg的甲氨蝶呤的每周給藥方案和下列藥學(xué)上可接受賦形劑、稀釋劑或載體乳糖，硬脂酸鎂，和預(yù)膠凝淀粉。RHEUMATREXO由American Cyanamid Company，Wayne，新澤西注冊(cè)。該片劑還可以含有玉米淀粉。甲氨蝶呤還可以通過(guò)肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或鞘內(nèi)注射給藥。
應(yīng)該理解，已知COX-2為前列腺素合酶-2，前列腺素PGH2合酶，和前列腺素-H2合酶-2。
COX-2的選擇性抑制劑是指相對(duì)于COX-1來(lái)說(shuō)選擇性抑制COX-2的化合物，使化合物對(duì)COX-1的IC50除以化合物對(duì)COX-2的IC50的比例大于或等于5，其中該比例是在一個(gè)或多個(gè)實(shí)驗(yàn)中測(cè)定。所有需要測(cè)定一種化合物是否是選擇性COX-2抑制劑的試驗(yàn)是在許多本領(lǐng)域已知實(shí)驗(yàn)的一個(gè)試驗(yàn)中測(cè)試該化合物。
應(yīng)該理解兩種形式的環(huán)氧合酶(″COX″)目前已知，常常被稱作結(jié)構(gòu)同工型環(huán)氧合酶-1(″COX-1″)和誘導(dǎo)同工型環(huán)氧合酶-2(″COX-2″)，后者的表達(dá)在炎癥位置上調(diào)。COX-1似乎發(fā)揮一定生理作用且負(fù)責(zé)胃腸道和腎臟保護(hù)。另一方面，COX-2似乎發(fā)揮一定生理作用且相信在炎癥中是支配性同工型。通常為COX-1和COX-2兩者的非選擇性抑制劑的常規(guī)COX抑制劑的治療應(yīng)用由于其相關(guān)副作用使藥物受到限制，包括威脅生命的潰瘍和腎毒性。
選擇性抑制COX-2的化合物將產(chǎn)生抗炎作用且沒(méi)有與COX-1抑制有關(guān)的副作用。
對(duì)于本發(fā)明的此目的，COX-2的選擇性抑制劑包括選自下列的化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽LAS-34475；UR-8880；ABT-963；伐地考昔；BMS-347070；塞來(lái)考昔；替拉昔布；
式(B)的化合物 CS-502[CA登記號(hào)(″CAS Reg.No.″)176429-82-6]；(6aR，1OaR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-羧酸(″CT-3″)；CV-247；2(5H)-呋喃酮，5，5-二甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-(″DFP″)；卡洛芬(Pfizer，Inc.的商品名RIMADYLO，紐約，紐約州)；地拉考昔(Deracoxib)(Novartis AG，Basel的商品名DERAMAXXO，瑞士)；艾托考昔(Etoricoxib)(MERCK & CO.，Inc.的商品名ARCOXIAO，Whitehouse Station，新澤西)；GW-406381；Tiracoxib；美咯昔康；尼美舒利；2-(乙?；趸?苯甲酸，3-[(硝基氧基)甲基]苯基酯(″NCX-4016″)；Lumiracoxib(Novartis AG的商品名PREXIGEO，Basel，瑞士)；帕瑞考昔(G.D.SeaRle & Co.的待決商品名DYNASTAT，Skokie，Illinois)；P54(CAS Reg.No.130996-28-0)；羅非考昔(商品名VIOXXO by MERCK & CO.，Inc.，WhitehouseStation，新澤西)；RevlMiD；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-[(E)-(2-乙基-1，1-二氧代-5-異噻唑烷基二酮)甲基]苯酚(″S-2474″)；5(R)-硫代-6-磺酰胺-3(2H)-苯并呋喃酮(″SVT-2016″)；和N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺(″T-614″)；或其藥學(xué)上可接受鹽。
術(shù)語(yǔ)″塞來(lái)考昔″是指化合物4-(5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-苯磺酰胺。塞來(lái)考昔是選擇性環(huán)氧合酶-2(″COX-2″)抑制劑，目前已被FDA批準(zhǔn)用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和家族性腺瘤性息肉。塞來(lái)考昔以商品名″CELEBREXO″銷售。塞來(lái)考昔目前在臨床試驗(yàn)上用于治療膀胱癌、化學(xué)預(yù)防性肺癌，和術(shù)后疼痛，并且注冊(cè)用于治療痛經(jīng)。塞來(lái)考昔具有下面的結(jié)構(gòu) 術(shù)語(yǔ)″伐地考昔″是指化合物4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)-苯磺酰胺，其公開在美國(guó)專利5,633,272；5,859,257；和5,985,902中，它們?cè)诖艘胱鳛閰⒖?。伐地考昔已?jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，痛經(jīng)，和全身性疼痛，并且以商品名″BEXTRAO″上市。伐地考昔在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)用于治療偏頭痛.伐地考昔具有下式結(jié)構(gòu) 應(yīng)該還懂得卡洛芬和地拉考昔各自適合治療動(dòng)物，尤其是狗的關(guān)節(jié)炎。
應(yīng)該理解所述術(shù)語(yǔ)″應(yīng)用″，″利用″和″使用″及其衍生詞，在描述本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物的一個(gè)方面時(shí)可以相互交換使用。
術(shù)語(yǔ)″包括″、″具有″和″含有″是開放式，除非另外說(shuō)明。
短語(yǔ)″混合″或″摻混″是指由此混合的組分含有非均勻或均勻混合物。在某些情況中優(yōu)選均勻混合物。在其他情況中，優(yōu)選非均勻混合物。
術(shù)語(yǔ)″ED40″是指藥物的劑量，包括活性化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，其在至少40％治療的患者中足以抑制軟骨損傷或治療上述疾病或病癥。
術(shù)語(yǔ)″藥物″，它是短語(yǔ)″治療劑″，″活性成分″，″活性化合物″和″活性組分″的同義詞，包括無(wú)毒治療劑，例如活性化合物，塞來(lái)考昔，或其藥學(xué)上可接受鹽，伐地考昔，或其藥學(xué)上可接受鹽，并且可以進(jìn)一步包括一種或兩種其他上述治療劑。
術(shù)語(yǔ)″無(wú)毒″是指有效劑量比在10％或更多患者群中觀察到中毒效應(yīng)時(shí)的劑量高10倍或更多倍。
術(shù)語(yǔ)″患者″是指哺乳動(dòng)物，并且這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)在此可交換使用。
對(duì)于本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)″哺乳動(dòng)物″包括人，陪伴動(dòng)物例如貓和狗，家畜動(dòng)物例如馬、牛、豬、山羊和綿羊，和實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物例如豚鼠、兔子、大鼠、小鼠、倉(cāng)鼠和猴子，及其突變種。優(yōu)選病人。還優(yōu)選陪伴動(dòng)物，特別是狗、貓和馬。還優(yōu)選實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，特別是兔子、大鼠、小鼠和猴子，和其突變種。
短語(yǔ)″陪伴動(dòng)物″包括狗、貓、兔子、倉(cāng)鼠、猴子、馬和其他家庭或庭院寵物。
在此使用的短語(yǔ)″家畜動(dòng)物″是指馴養(yǎng)的四足動(dòng)物，其包括那些為肉和多種副產(chǎn)品飼養(yǎng)的動(dòng)物，例如，牛屬動(dòng)物，包括牛和其他牛屬動(dòng)物成員，豬屬動(dòng)物包括家豬和其他豬(Sus)屬成員，綿羊?qū)賱?dòng)物包括綿羊和綿羊(Ovis)屬的其他成員，訓(xùn)養(yǎng)的山羊和Capra屬其他成員；特定工作飼養(yǎng)的家養(yǎng)四足動(dòng)物，例如用在負(fù)重的動(dòng)物，例如，馬屬動(dòng)物，包括家養(yǎng)馬和馬(Equidae)科Equus屬的其他成員，或搜索和守衛(wèi)職責(zé)的動(dòng)物，例如，犬類動(dòng)物，包括家養(yǎng)犬和犬(Canis)屬的家養(yǎng)動(dòng)物；和主要出于消遣目的飼料的家養(yǎng)四足動(dòng)物，例如，馬(Equus)和犬(Canis)屬的其他成員，以及貓科動(dòng)物，包括家養(yǎng)貓和貓科貓(Felis)屬的其他成員。
對(duì)于本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)″關(guān)節(jié)炎″包括骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，變性關(guān)節(jié)疾病，脊椎關(guān)節(jié)病，痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，幼年關(guān)節(jié)炎，和牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物還可以用于治療變性關(guān)節(jié)病，脊椎關(guān)節(jié)病，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，幼年關(guān)節(jié)炎，和牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。
短語(yǔ)″軟骨損傷″是指關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨骼的疾病，特征在于關(guān)節(jié)內(nèi)部和四周組織的肥大，其可以或者不可以伴隨關(guān)節(jié)軟骨表面的變壞。在此所述的，短語(yǔ)軟骨損傷是指損害關(guān)節(jié)軟骨。
應(yīng)該理解，軟骨是位于關(guān)節(jié)襯層和機(jī)體其他部分的多細(xì)胞組織，包括例如鼻子。軟骨組織給關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)提供無(wú)摩擦表面，和機(jī)體軟組織特征的結(jié)構(gòu)和支持，例如鼻子的鼻孔。當(dāng)軟骨組織被疾病或創(chuàng)傷損傷時(shí)，生成分解產(chǎn)物并破壞該組織的生理功能。體內(nèi)內(nèi)主要存在三類軟骨，包括關(guān)節(jié)軟骨。
短語(yǔ)″抑制軟骨損傷″是指化合物的治療作用，或者如上所述的聯(lián)合藥物，其消除、減輕、抑制或預(yù)防發(fā)作，阻斷進(jìn)程，預(yù)防其他過(guò)程，或部分或全部逆轉(zhuǎn)一種或多種可在疾病或病癥中觀察到的軟骨損傷的病理指標(biāo)或癥狀，其中軟骨損傷是該疾病或病癥病變的一個(gè)組成。處于發(fā)展為軟骨損傷危險(xiǎn)下的患者可以如同可醫(yī)治的患有軟骨損傷的患者一樣進(jìn)行預(yù)防性治療。
應(yīng)該理解疾病或病癥的病理指標(biāo)涉及機(jī)體內(nèi)的結(jié)構(gòu)變化，其是機(jī)體患有這些疾病或病癥的直接或間接結(jié)果。所述結(jié)構(gòu)變化可以通過(guò)臨床觀察、活組織的檢測(cè)、病理學(xué)監(jiān)測(cè)或者受影響結(jié)構(gòu)的成像技術(shù)，例如X射線或核磁成像，進(jìn)行識(shí)別。病理學(xué)指標(biāo)的實(shí)例包括軟骨的病理組織學(xué)損傷，骨骼的增厚或變薄，肌肉的肥大，纖維化，韌帶或肌腱的撕裂等。
術(shù)語(yǔ)″骨關(guān)節(jié)炎″包括關(guān)節(jié)的疾病，特征在于關(guān)節(jié)軟骨損傷的病理指標(biāo)，和選擇性的關(guān)節(jié)疼痛癥狀。骨關(guān)節(jié)炎患者通常不患有關(guān)節(jié)炎癥，盡管他們可能多次遭受暫時(shí)性突發(fā)炎癥。
術(shù)語(yǔ)″類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎″包括關(guān)節(jié)的類風(fēng)濕性疾病，主要特征在于關(guān)節(jié)炎癥的癥狀，和選擇性的關(guān)節(jié)疼痛。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者最后還可能遭受關(guān)節(jié)軟骨損傷。
術(shù)語(yǔ)″治療″是指本發(fā)明上述方法的一種或多種化合物或聯(lián)合藥物的給藥，該給藥消除、減輕、抑制或預(yù)防發(fā)作，抑制進(jìn)程，預(yù)防其他過(guò)程，或部分或全部逆轉(zhuǎn)任一被治療疾病和障礙的一種或多種病理指標(biāo)或癥狀的過(guò)程，包括，但不限于，軟骨損傷的病理指標(biāo)以及疼痛和炎癥的癥狀。處于發(fā)展為疾病或病癥危險(xiǎn)下的患者可以如同可醫(yī)治的患有疾病或病癥的患者一樣進(jìn)行預(yù)防性治療。
術(shù)語(yǔ)″預(yù)防″是指按照本發(fā)明的上述方法，本發(fā)明的一種或多種化合物或聯(lián)合藥物向處于疾病或病癥危險(xiǎn)下的無(wú)癥狀患者給藥，用于預(yù)防性抑制有關(guān)病理指標(biāo)或癥狀的發(fā)作，包括，但不限于，軟骨損傷的病理指標(biāo)以及疼痛和炎癥的癥狀。此外，一旦病理指標(biāo)或癥狀開始發(fā)作，預(yù)防是指防止其他進(jìn)程或部分或全部逆轉(zhuǎn)病理指標(biāo)或癥狀的進(jìn)程。
如上所述，活性化合物可以預(yù)防性地在無(wú)癥狀患者(哺乳動(dòng)物)中給藥以預(yù)防或抑制骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作，關(guān)節(jié)功能的喪失，軟骨損傷或任何疼痛。應(yīng)該理解，被預(yù)防的處于疾病或病癥危險(xiǎn)下的無(wú)癥狀患者可以通過(guò)分析遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子(遺傳或特發(fā)性突變疾病和障礙)、家族病史、職業(yè)、參與的運(yùn)動(dòng)、一般性醫(yī)療普查等來(lái)確定。
術(shù)語(yǔ)″改善″是指按照本發(fā)明的上述方法，本發(fā)明的一種或多種化合物或聯(lián)合藥物對(duì)患有被改善疾病或病癥的患者給藥，用于消除或預(yù)防損傷，抑制其他損失，或者部分或全部改善功能的任何一種或多種臨床量，包括，但不限于，軟骨損傷的病理指標(biāo)以及疼痛和炎癥的癥狀。此外，一旦病理指標(biāo)或癥狀開始發(fā)作，預(yù)防是指防止其他進(jìn)程或部分或全部逆轉(zhuǎn)病理指標(biāo)或癥狀的進(jìn)程。
短語(yǔ)″關(guān)節(jié)功能″是指在患有任一被改善疾病或病癥的患者中關(guān)節(jié)功能的任何一個(gè)或多個(gè)臨床測(cè)量，包括僵硬度，運(yùn)動(dòng)范圍，柔韌性，和運(yùn)動(dòng)有關(guān)的癥狀(例如，改變的步態(tài)，疼痛，生氣，或炎癥)，包括，不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的疾病。Western Ontario和McMaster Universities骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(″WOMAC″)可以用于臨床評(píng)估關(guān)節(jié)功能。
短語(yǔ)″疼痛減輕″是指本發(fā)明上述方法中的一種或多種化合物或聯(lián)合藥物消除、抑制或預(yù)防發(fā)作，阻止、減輕、預(yù)防或抑制患者中疼痛的作用，包括，但不限于，阻止、減輕、預(yù)防、抑制或消除由于軟骨損傷，急性疼痛，慢性疼痛，機(jī)械疼痛，靜態(tài)異常性疼痛，動(dòng)態(tài)異常性疼痛，骨癌疼痛，頭痛，骨關(guān)節(jié)炎性疼痛，炎性疼痛和與自身免疫疾病有關(guān)的疼痛或纖維肌痛造成的疼痛癥狀。
短語(yǔ)″關(guān)節(jié)疼痛″是指關(guān)節(jié)內(nèi)的任何疼痛。
短語(yǔ)″骨關(guān)節(jié)炎性疼痛″是指骨關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)內(nèi)的關(guān)節(jié)疼痛。
短語(yǔ)″類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛″是指類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)疼痛。
短語(yǔ)″炎性疼痛″是指由任何炎性組織的水腫或腫脹造成的疼痛，包括炎性關(guān)節(jié)疼痛。炎性關(guān)節(jié)疼痛包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛。
短語(yǔ)″機(jī)械疼痛″是指與機(jī)體結(jié)構(gòu)的損傷或損害有關(guān)的疼痛，包括骨關(guān)節(jié)炎性疼痛，手術(shù)疼痛，灼傷疼痛，骨癌疼痛等。
短語(yǔ)″急性疼痛″是指如果未經(jīng)治療每次發(fā)作其持續(xù)1分鐘至91天，1分鐘至31天，1分鐘至7天，1分鐘至5天，1分鐘至3天，1分鐘至2天，1小時(shí)至91天，1小時(shí)至31天，1小時(shí)至7天，1小時(shí)至5天，1小時(shí)至3天，1小時(shí)至2天，1小時(shí)至24小時(shí)，1小時(shí)至12小時(shí)，或1小時(shí)至6小時(shí)的任何疼痛，包括，但不限于，關(guān)節(jié)疼痛，骨關(guān)節(jié)炎性疼痛，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛，炎性疼痛，灼傷導(dǎo)致的疼痛，切割導(dǎo)致的疼痛，手術(shù)疼痛，纖維肌痛導(dǎo)致的疼痛，骨癌疼痛，月經(jīng)疼痛，背部疼痛，頭痛，靜態(tài)異常性疼痛，和動(dòng)態(tài)異常性疼痛，。急性疼痛包括，但不限于，關(guān)節(jié)疼痛，骨關(guān)節(jié)炎性疼痛，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛，炎性疼痛，灼傷導(dǎo)致的疼痛，切割導(dǎo)致的疼痛，手術(shù)疼痛，纖維肌痛導(dǎo)致的疼痛，骨癌疼痛，月經(jīng)疼痛，背部疼痛，頭痛，靜態(tài)異常性疼痛，動(dòng)態(tài)異常性疼痛，急性關(guān)節(jié)疼痛，急性骨關(guān)節(jié)炎性疼痛，急性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛，急性炎性疼痛，急性頭痛，急性月經(jīng)疼痛，急性背部疼痛，和急性纖維肌痛導(dǎo)致的疼痛。急性疼痛可以選自急性關(guān)節(jié)疼痛，急性骨關(guān)節(jié)炎性疼痛，急性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛，急性炎性疼痛，急性頭痛，急性月經(jīng)疼痛，和急性背部疼痛。急性疼痛可以選自急性關(guān)節(jié)疼痛，急性骨關(guān)節(jié)炎性疼痛，急性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛，和急性炎性疼痛。急性疼痛可以選自急性關(guān)節(jié)疼痛，急性骨關(guān)節(jié)炎性疼痛，和急性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛。急性疼痛可以選自急性關(guān)節(jié)疼痛和急性骨關(guān)節(jié)炎性疼痛。
應(yīng)該理解，減輕急性疼痛是指在給藥首個(gè)劑量的活性化合物或含有取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物和另一種活性組分的聯(lián)合藥物后在91，31，7，5，3或2天內(nèi)，或在24，12，6，3，2，1，0.5，0.25，0.20.0.17或0.10小時(shí)內(nèi)具有可感知的疼痛減輕作用。
短語(yǔ)″慢性疼痛″是指如果未經(jīng)治療，每次發(fā)作可持續(xù)91天，6個(gè)月、1年、5年或10年以上的任何疼痛，包括，但不限于，關(guān)節(jié)疼痛，骨關(guān)節(jié)炎性疼痛，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛，炎性疼痛，灼傷導(dǎo)致的疼痛，切割導(dǎo)致的疼痛，手術(shù)疼痛，纖維肌痛導(dǎo)致的疼痛，骨癌疼痛，月經(jīng)疼痛，背部疼痛，頭痛，靜態(tài)異常性疼痛，動(dòng)態(tài)異常性疼痛，慢性關(guān)節(jié)疼痛，慢性骨關(guān)節(jié)炎性疼痛，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛，慢性炎性疼痛，慢性頭痛，慢性背部疼痛，和慢性纖維肌痛導(dǎo)致的疼痛。慢性疼痛可以選自慢性關(guān)節(jié)疼痛，慢性骨關(guān)節(jié)炎性疼痛，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛，慢性炎性疼痛，慢性頭痛，慢性背部疼痛，和慢性纖維肌痛導(dǎo)致的疼痛。慢性疼痛可以選自選自慢性關(guān)節(jié)疼痛，慢性骨關(guān)節(jié)炎性疼痛，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛，慢性炎性疼痛，慢性頭痛，和慢性背部疼痛。慢性疼痛可以選自慢性關(guān)節(jié)疼痛，慢性骨關(guān)節(jié)炎性疼痛，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛，和慢性炎性疼痛。慢性疼痛可以選自慢性關(guān)節(jié)疼痛，慢性骨關(guān)節(jié)炎性疼痛，和慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛。慢性疼痛可以選自慢性關(guān)節(jié)疼痛和慢性骨關(guān)節(jié)炎性疼痛。
應(yīng)該理解減輕慢性疼痛是指在給藥首個(gè)劑量的活性化合物或其他活性組分后91，60，31，28，21，14，7，3或2天或24，12，6，3，2，1，0.5，0.25，0.20.0.17或0.10小時(shí)內(nèi)具有可感知的疼痛減輕作用。
短語(yǔ)″其中所述的疼痛由IL-6，IL-6sR，或IL-6受體介導(dǎo)的″是指患者的疼痛通過(guò)給藥該患者細(xì)胞因子白介素-6(″IL-6″)、其細(xì)胞結(jié)合受體白介素-6受體(″IL-6受體″)或白介素-6可溶性受體(″IL-6sR″)的抑制劑得到減輕，它是IL-6受體的非結(jié)構(gòu)裂解片段，可以結(jié)合IL-6。IL-6，IL-6sR或IL-6受體介導(dǎo)的疼痛的抑制劑還可以通過(guò)實(shí)施下列生物方法5來(lái)鑒定。IL-6，IL-6sR或IL-6受體抑制劑分別包括IL-6，IL-6sR或IL-6表達(dá)或生物活性的抑制劑和IL-6，IL-6sR或IL-6清除的促進(jìn)劑。
應(yīng)該理解，主要由于器官缺氧導(dǎo)致的疼痛(＞10％)(例如，腦，心臟或肝臟)不包括在本申請(qǐng)所述的疼痛中。
短語(yǔ)″治療有效量″和″有效量″是同義詞并且是指如上所述的化合物或聯(lián)合藥物足以減輕、消除、抑制或預(yù)防發(fā)作，或抑制進(jìn)程，預(yù)防其他過(guò)程，或部分或完全逆轉(zhuǎn)所述疾病或病癥的一種或多種病理指標(biāo)或癥狀的進(jìn)程時(shí)的用量，在被治療特定患者中識(shí)別出或估計(jì)或預(yù)計(jì)患有所述疾病或病癥。
應(yīng)該理解治療有效量或有效量是指足以在已經(jīng)給藥的患者中達(dá)到預(yù)期效果的給藥量。例如，當(dāng)抑制軟骨損傷時(shí)，治療有效量包括軟骨損傷抑制有效量。當(dāng)治療骨關(guān)節(jié)炎時(shí)，治療有效量包括骨關(guān)節(jié)炎治療有效量。當(dāng)減輕疼痛時(shí)，治療有效量包括疼痛減輕有效量。當(dāng)減輕骨關(guān)節(jié)炎性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛時(shí)，治療有效量包括分別骨關(guān)節(jié)炎性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛減輕有效量。
應(yīng)該理解，內(nèi)皮素-1是21-殘基肽家族的一員。該內(nèi)皮素肽是大量不同細(xì)胞類型在應(yīng)答各種刺激時(shí)產(chǎn)生的，并且通過(guò)特異性ETA和ETB受體介導(dǎo)。ETA類的受體對(duì)內(nèi)皮素-1的親和力高于對(duì)內(nèi)皮素-3的親和力，并且可以選擇性地被本領(lǐng)域的已知拮抗劑阻斷。
藥學(xué)或醫(yī)藥領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通過(guò)在多種測(cè)定取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物對(duì)軟骨損傷、關(guān)節(jié)炎、炎癥或疼痛的公知試驗(yàn)中分析取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物可以很容易鑒定出具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗關(guān)節(jié)炎或軟骨損傷抑制作用或者這些作用的任意組合的活性化合物。這些試驗(yàn)包括利用軟骨樣本的體外試驗(yàn)和測(cè)定軟骨降解、炎癥抑制作用和疼痛減輕作用的全動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)。
譬如有關(guān)軟骨損傷的體外分析，可以將一定量的活性化合物或?qū)φ蛰d體與軟骨損傷劑一起給藥至軟骨，并且軟骨損傷抑制作用在兩種試驗(yàn)中是通過(guò)軟骨的總體檢驗(yàn)或組織病理學(xué)檢驗(yàn)來(lái)研究，或者通過(guò)測(cè)定軟骨損傷的生物標(biāo)記物，例如蛋白聚糖含量或羥基脯氨酸含量來(lái)研究。此外，分析軟骨損傷的體內(nèi)試驗(yàn)可以按照下列進(jìn)行可以將一定量的活性化合物或?qū)φ蛰d體與軟骨損傷劑一起給藥于動(dòng)物，并且被分析的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物對(duì)動(dòng)物軟骨的作用可以通過(guò)軟骨的總體檢驗(yàn)或組織病理學(xué)檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估，通過(guò)在急性模型中觀察對(duì)軟骨損傷導(dǎo)致的患病關(guān)節(jié)的功能限制的作用進(jìn)行評(píng)估，或者通過(guò)測(cè)定軟骨損傷的生物標(biāo)記物，例如，蛋白聚糖含量或羥基脯氨酸含量進(jìn)行評(píng)估。
下面描述若干具有軟骨損傷抑制性質(zhì)的活性化合物的鑒定方法。試驗(yàn)中給藥的量取決于所用的具體試驗(yàn)，但在任何情況中不高于該化合物的公知最大量，使該特定試驗(yàn)可以有效適應(yīng)。
同樣地，具有疼痛減輕性質(zhì)的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物可以利用多種疼痛的體內(nèi)動(dòng)物模型中任一種進(jìn)行鑒定。本領(lǐng)域已知多種關(guān)節(jié)疼痛的體內(nèi)動(dòng)物模型，并且內(nèi)皮素-1介導(dǎo)的疼痛的模型由Piovezan，Anna P.等公開于BritishJournal of Pharmacology，2000；129961-968，其在此引入作為參考。
另外同樣地，具有抗炎性質(zhì)的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物利用許多炎癥的體內(nèi)動(dòng)物模型中任一種進(jìn)行鑒定。例如，炎癥模型參見美國(guó)專利6,329,429，其在此引入作為參考。
另外同樣地，具有抗關(guān)節(jié)炎性質(zhì)的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物可以利用多種關(guān)節(jié)炎的體內(nèi)動(dòng)物模型中任一種進(jìn)行鑒定。譬如，關(guān)節(jié)炎模型也參見美國(guó)專利6,329,429。
在臨床環(huán)境中，醫(yī)師可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估調(diào)查表來(lái)評(píng)估需要或者響應(yīng)治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、受損關(guān)節(jié)功能、疼痛(包括骨關(guān)節(jié)炎性疼痛)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛、急性疼痛、關(guān)節(jié)疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、IL-6，IL-6sR或IL-6受體介導(dǎo)的疼痛或機(jī)械疼痛的患者，例如WOMAC或患者變化的全球性效果(the Patient Global Impression of Change)(″PGIC″)。
關(guān)于評(píng)估需要或響應(yīng)上述疼痛狀態(tài)和骨癌疼痛、內(nèi)皮素-1介導(dǎo)的疼痛、靜態(tài)異常性疼痛和動(dòng)態(tài)異常性疼痛的治療的患者，醫(yī)師可以采用疼痛評(píng)估等級(jí)例如視覺(jué)模擬等級(jí)(Visual Analog Scale)(″VAS″)，其中要求患者指出在100毫米線上的點(diǎn)，存在非疼痛的左錨和最壞可能疼痛的右錨，這對(duì)應(yīng)于其疼痛程度或Likert評(píng)分，其中要求患者將其疼痛劃分為0(無(wú)疼痛)至10(最壞可能的疼痛)的多個(gè)等級(jí)。
本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的化合物可以單獨(dú)配制或者與一種或多種其他形成所述聯(lián)合藥物的治療劑一起配制，包括其中通過(guò)制備具有不同釋放時(shí)間的控釋形式使這些不同的藥物具有不同的半壽期，由此達(dá)到相對(duì)均勻的給藥；或者，在非人體患者的情況中，所述藥物以聯(lián)合藥物使用的含藥飼料劑型與飼料組合物混合在一起。在此進(jìn)一步提供一種聯(lián)合給藥的方法，其中聯(lián)合藥物是通過(guò)同時(shí)或非同時(shí)、順序或并行給藥合用的藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)；包括通過(guò)不同劑型和給藥途徑的方式聯(lián)合給藥；或該聯(lián)合藥物按照不同但有規(guī)律且連續(xù)的給藥時(shí)間表應(yīng)用，由此在被治療患者中維持藥物的預(yù)期血漿水平，即使該聯(lián)合藥物不是同時(shí)給藥該患者也可以實(shí)現(xiàn)。
在測(cè)定如何構(gòu)成本發(fā)明方法中所述活性化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，或這些活性化合物與COX-2抑制劑的聯(lián)合藥物用于減輕疼痛、預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎、預(yù)防或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、改善關(guān)節(jié)功能或預(yù)防或抑制軟骨損傷的治療有效量，從醫(yī)師或獸醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)、公開的臨床研究、對(duì)象(即哺乳動(dòng)物)的年齡、性別、體重和整體狀況，以及被治療疾病、疾病或病癥的類型和程度，以及如果存在的話，對(duì)象所使用的其他藥物的角度，醫(yī)師或獸醫(yī)一般應(yīng)考慮許多因素。該量一般是約0.1mg/kg-約300mg/kg對(duì)象體重。通常，對(duì)于正常體重的成年對(duì)象而言，劑量為約10-約5000mg/天。在臨床背景下，管理機(jī)構(gòu)，例如，美國(guó)的FDA可以規(guī)定具體的治療有效量。
因此，給藥劑量可以在上述范圍或用量?jī)?nèi)，或者越界變化，即低于或高于上述范圍或用量，那些范圍依賴于個(gè)體對(duì)象的需要、被治療病癥的嚴(yán)重性，和所用的特定治療配方。對(duì)特定情況下適當(dāng)劑量的測(cè)定屬于醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)領(lǐng)域的技術(shù)人員的職責(zé)范疇。通常，治療可以從較小劑量的本發(fā)明方法所用活性化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽，或其與另一治療劑的聯(lián)合藥物開始，該劑量小于特定對(duì)象的最佳值。此后劑量以小的增量增加至在所處情況下達(dá)到最佳效果。為了方便，總?cè)談┝靠梢栽诋?dāng)天內(nèi)分次給藥，如果需要的話。
本發(fā)明方法可以通過(guò)給藥本發(fā)明方法有效的活性化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，或其與另一治療劑的聯(lián)合藥物來(lái)實(shí)施，其單用或配制為適合藥學(xué)給藥的組合物。這里簡(jiǎn)述和下面更詳細(xì)描述的本發(fā)明方法所用的活性化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物，是通過(guò)將該活性化合物與藥學(xué)載體一起配制為劑量單位形式來(lái)制備。劑量單位形式的一些實(shí)例為片劑、膠囊、丸劑、散劑、水和非水口服溶液和懸浮液，和包裝在容器內(nèi)的非腸道用溶液，該容器含有一個(gè)或多個(gè)劑量單位并且能夠再分為獨(dú)立劑量。
適當(dāng)藥學(xué)載體，包括藥學(xué)稀釋劑的某些實(shí)例，是明膠膠囊；糖類，例如乳糖和蔗糖；淀粉類，例如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素，甲基纖維素，和鄰苯二甲酸醋酸纖維素；明膠；滑石粉；硬脂酸；硬脂酸鎂；植物油類，例如花生油，棉籽油，芝麻油，橄欖油，玉米油，和可可油；丙二醇，甘油；山梨醇；聚乙二醇；水；瓊脂；藻酸；等滲鹽水，和磷酸鹽緩沖溶液；以及其他藥學(xué)制劑中常用的其他相容性物質(zhì)。
本發(fā)明使用的組合物還可以含有其他組分，例如著色劑，矯味劑，和/或防腐劑。如果存在的話，這些物質(zhì)一般以較小的量使用。如果需要，組合物還可以含有其他治療骨關(guān)節(jié)炎常用的治療劑。此外，如果需要，該組合物還含有治療繼發(fā)性癥狀常用的其他治療劑，例如，可能或者可能不伴隨軟骨損傷的炎癥或疼痛。例如，所述組合物可以含有阿斯匹林，萘普生，或類似抗炎鎮(zhèn)痛藥。
上述組合物中的活性組分的百分比可以在寬范圍內(nèi)變化，但出于實(shí)用的目的，可以以至少10％的濃度存在于固體組合物中并且以至少2％的濃度存在于初級(jí)液體組合物中，兩種組合物中最高濃度為約95％。
本發(fā)明方法使用的活性化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，或其和另一治療劑的聯(lián)合藥物的典型給藥途徑為口服或非腸道。例如，有效靜脈內(nèi)劑量為5-50mg，并且有效口服劑量為20-800mg。該劑量在治療導(dǎo)致軟骨損傷、關(guān)節(jié)功能喪失或疼痛例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的疾病所采用的劑量范圍內(nèi)，或由醫(yī)師根據(jù)患者的需要按照上述方法測(cè)定。
本發(fā)明方法中使用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，或其和另一治療劑的聯(lián)合藥物，可以以任何形式給藥，包括單位劑型。本發(fā)明方法所用活性化合物或其藥學(xué)上可接受鹽在本發(fā)明中使用的單位劑型還可以含有其他有效治療導(dǎo)致軟骨損傷或關(guān)節(jié)功能喪失的疾病的化合物。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)包括本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物的相對(duì)無(wú)毒性，其制備的方便性，取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物可被良好耐受的事實(shí)，和藥物的IV和口服給藥的容易性。
另一重要優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物代表著新的關(guān)節(jié)炎性疼痛和軟骨損傷的機(jī)械治療。重要的是這給患者的現(xiàn)有藥學(xué)治療OA、OA疼痛、RA疼痛、軟骨損傷等上述疾病帶來(lái)了有效性和/或安全限制。例如，發(fā)現(xiàn)6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽不抑制鈣離子載體刺激的大鼠嗜堿性染色白血病細(xì)胞的前列腺素-F2a(″PGF2a″)表達(dá)或鈣離子載體刺激的大鼠嗜堿性染色白血病細(xì)胞的白三烯B4(″LTB4″)表達(dá)，并且由此不會(huì)出現(xiàn)環(huán)氧合酶抑制劑例如萘普生或消炎痛或5-脂氧合酶抑制劑的胃腸道不良作用(例如，胃潰瘍和出血，消化不良等)。
另一重要優(yōu)點(diǎn)在于，本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物不會(huì)升高血壓，在某些關(guān)節(jié)炎性疼痛減輕藥物VIOXXO的患者中可以觀察到血壓升高。例如，發(fā)現(xiàn)6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽不影響或可能輕微(1-5mmHg)降低正常健康人體的血壓。
另一重要優(yōu)點(diǎn)在于，本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物為骨關(guān)節(jié)炎和其他存在軟骨損傷作為其病理組成的疾病和病癥提供疾病改善活性，目前市場(chǎng)上沒(méi)有批準(zhǔn)具有這種治療作用的公認(rèn)藥物。此外，現(xiàn)在在一種藥劑中發(fā)現(xiàn)這種軟骨損傷抑制作用和OA和RA癥狀(疼痛)治療作用，并且本發(fā)明的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物可以每天給藥1次。如果患者可以攝取一種藥物來(lái)代替兩種藥物并且每天攝取一粒而不是兩?；蚋嗔?，由此提高患者依從性和患者效益。此外，如果需要，本發(fā)明可以使目前在患有軟骨損傷和炎癥和/或疼痛的患者的治療中使用的抗炎藥物和/或疼痛減輕藥物的量降低或者免除。已知抗炎和鎮(zhèn)痛藥可以產(chǎn)生不良副作用，例如胃腸道出血和潰瘍。通過(guò)使用本發(fā)明來(lái)抑制軟骨損傷可以避免、減輕或消除這些副作用。
用于合成本發(fā)明方法中所用的活性化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的中間體和其藥學(xué)上可接受鹽，可以由有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通過(guò)采用有機(jī)化學(xué)的公知合成方法來(lái)制備。這些合成方法可以參見文獻(xiàn)，例如，F(xiàn)ieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc，紐約，2000；Richard C.Larock的Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc，紐約，1989；Wiley-Interscience的系列Compendium of Organic SyntheticMethods，1989；Jerry March的教科書Advanced Organic Chemistry，4th edition，Wiley-Interscience，紐約，1992；或Alan R.Katritzky的the Handbook ofHeterocyclic Chemistry，Pergamon Press Ltd，London，1985，已經(jīng)公開的一些。另外，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可以通過(guò)廣泛檢索數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)制備中間體的化學(xué)文獻(xiàn)，例如，Chemical Abstracts Service，Columbus，Ohio，提供的數(shù)據(jù)庫(kù)或MDL Information Systems GmbH(以前稱Beilstein Information Systems GmbH)，F(xiàn)rankfurt，Germany提供的數(shù)據(jù)庫(kù)。
本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物中使用的化合物的制備可以采用商業(yè)來(lái)源購(gòu)買的原料，試劑、溶劑和晶體，或者它們是通過(guò)參考文獻(xiàn)或上述資料所述方法很容易制備的。
制備所述取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物中使用的原料，試劑、溶劑和晶體的商業(yè)來(lái)源包括，例如，The Aldrich Chemical Company和Sigma-Aldrich Corporation的其他附屬公司，St.Louis，Missouri，BACHEM，BACHEM A.G.，瑞士，或Lancaster Synthesis Ltd，United Kingdom。
本發(fā)明的方法、組合物或聯(lián)合藥物所用的一些化合物的合成可以采用含有反應(yīng)性官能團(tuán)的原料，中間體，或反應(yīng)產(chǎn)物。在化學(xué)反應(yīng)過(guò)程中，反應(yīng)性官能團(tuán)可以用保護(hù)基加以保護(hù)，使該反應(yīng)性機(jī)團(tuán)在反應(yīng)條件下基本呈惰性。保護(hù)基在進(jìn)行反應(yīng)步驟之前引入到需要該保護(hù)基的原料上。一旦不再需要該保護(hù)基，可以脫除保護(hù)基。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知在活性化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的合成中引入保護(hù)基，并且隨后脫除它們。引入和脫除保護(hù)基的方法已知且參見，例如，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd.Greene T.W.和Wuts P.G.，John Wiley & Sons，紐約紐約，1991，它在此引入作為參考。所以，例如下列的保護(hù)基可以用于保護(hù)氨基羥基，和其他基團(tuán)羧?；?，甲酰基，乙?；腿阴；?；烷氧基羰基，例如，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)，β，β，β-三氯乙氧基羰基(TCEC)，β-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如，芐氧基羰基(CBZ)，對(duì)甲氧基芐氧基羰基，和9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)；三烷基甲硅烷基，例如，三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)；和其他基團(tuán)，例如，三苯基甲基(三苯甲基)，四氫吡喃基，乙烯基氧基羰基，鄰硝基苯基亞磺酰基，二苯基氧膦基，對(duì)甲苯磺?；?Ts)，甲磺?；?，三氟甲磺酰基，和芐基。脫除保護(hù)基的方法的實(shí)例包括CBZ的氫解，例如，在氫化催化劑的存在下于50psi下使用氫氣，所述催化劑例如是10％碳載鈀，BOC的酸解，例如，使用二氯甲烷中的氯化氫，使用二氯甲烷中的三氟乙酸(TFA)等，甲硅烷基與氟離子的反應(yīng)，和TCEC基團(tuán)與鋅金屬的還原裂解。
本發(fā)明方法所用的活性化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的制備可以參考上述引入作為參考的專利和專利申請(qǐng)。
應(yīng)該理解，在下列研究中，mg/kg計(jì)的劑量是指以每千克試驗(yàn)動(dòng)物體重下試驗(yàn)化合物的毫克重量。
應(yīng)該理解，在下面的生物方法1，2，4，和5中，利用喪失能力檢驗(yàn)器，2KG型(Linton Instrumentation，Norfolk，United Kingdom)測(cè)定后爪重量，后爪重量的差異存在于具有對(duì)照關(guān)節(jié)的肢體的爪(只給藥該動(dòng)物試驗(yàn)化合物的載體)和具有對(duì)側(cè)試驗(yàn)關(guān)節(jié)的肢體的爪(在只接受試驗(yàn)化合物載體的對(duì)照或誘導(dǎo)動(dòng)物中以及在給藥溶解在試驗(yàn)化合物載體中的試驗(yàn)化合物的處理動(dòng)物中)之間。該喪失能力檢驗(yàn)器在頂部帶有一個(gè)室，該室表面上帶有支撐大鼠前肢的傾斜前壁，和兩個(gè)重量檢測(cè)墊，每只后爪用一個(gè)墊子，由此便于測(cè)定。有差別的后爪重量用克表示且計(jì)算如下(各誘導(dǎo)動(dòng)物或處理動(dòng)物中以克計(jì)的對(duì)照肢體的平均重量減去以克計(jì)的對(duì)側(cè)試驗(yàn)肢體的平均重量)減去(各對(duì)照動(dòng)物中對(duì)照肢體的以克計(jì)的平均重量減去以克計(jì)的對(duì)側(cè)試驗(yàn)肢體的平均重量)。利用協(xié)方差分析(″ANCOVA″)、隨后采用Hoehberg氏方法通過(guò)對(duì)比在相同時(shí)間點(diǎn)時(shí)誘導(dǎo)或處理組的平均結(jié)果和對(duì)照組的平均結(jié)果，對(duì)所有結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，并且那些具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的具有p＜0.05，除非另外說(shuō)明。
應(yīng)該理解，本發(fā)明的方法中不一定在ANCOVA后采用Hochberg氏方法來(lái)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。已知可以采用其他統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法，例如無(wú)Hochberg氏方法的ANCOVA，具有Hochberg氏方法的方差分析(″ANOVA″)，無(wú)Hochberg氏方法的ANOVA，具有Hochberg氏方法的t-試驗(yàn)，和無(wú)Hochberg氏方法的t-試驗(yàn)。
還應(yīng)該理解，下列所有實(shí)施例中使用的IL-6和IL-6sR為購(gòu)自R&DSystems，Minneappolis，Minnesota的市售重組人體IL-6和人體IL-6sR。
還應(yīng)該理解，在生物方法1，2，和4中注射MIA之前或在生物方法5中注射IL-6加IL-6sR之前，用5％體積/體積(″v/v″)異氟烷氣體麻醉大鼠直至擊倒并用2％v/v異氟烷維持麻醉。中止異氟烷給藥后5分鐘大鼠完全恢復(fù)意識(shí)。
應(yīng)該理解在生物學(xué)方法5中，細(xì)胞因子載體在水中含有0.5％HPMC加0.2％吐溫80(″HPMC/Tween 80″)。
在生物學(xué)方法5中說(shuō)明，6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽的給藥將抑制(IL-6加IL-6sR)誘發(fā)的疼痛。
新發(fā)現(xiàn)的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽抑制軟骨損傷、減輕疼痛和治療骨關(guān)節(jié)炎的性能已經(jīng)在下列動(dòng)物模型中證實(shí)。
生物學(xué)方法1軟骨損傷的大鼠模型(″MIA大鼠″)中的碘乙酸一鈉誘發(fā)的骨關(guān)節(jié)炎
通過(guò)組織學(xué)分析法測(cè)定，在此模型中誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎的一個(gè)最終結(jié)果是在患病關(guān)節(jié)內(nèi)發(fā)展為骨關(guān)節(jié)炎性病癥，特征在于失去甲苯胺藍(lán)染色且形成骨贅。與組織學(xué)變化有關(guān)的是關(guān)節(jié)軟骨的濃度依賴性降解，這是通過(guò)對(duì)具有患病關(guān)節(jié)的肢體的后爪重量分布的作用，在生物化學(xué)分析中關(guān)節(jié)內(nèi)蛋白聚糖或羥基脯氨酸的量出現(xiàn)增高，或骨關(guān)節(jié)炎新病灶的組織病理學(xué)分析來(lái)測(cè)定。本發(fā)明方法中使用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的后爪重量分布的作用，或預(yù)期觀察的作用，得自或應(yīng)得自于本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其藥學(xué)上可接受鹽直接抑制損害關(guān)節(jié)軟骨的性能。
通常，MIA大鼠模型中第0天，雄性Wistar大鼠(150g)的右側(cè)關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)和左側(cè)健康關(guān)節(jié)之間的后爪重量差別在喪失能力檢測(cè)器，2KG型(LintonInstrumentation，Norfolk，United Kingdom)中測(cè)定。該喪失能力檢測(cè)器在頂部帶有一個(gè)室，該室表面上帶有支撐大鼠前肢的傾斜前壁，和兩個(gè)重量檢測(cè)墊，每只后爪用一個(gè)墊子，由此便于測(cè)定。隨后大鼠用異氟烷麻醉，并且給右側(cè)后腿膝關(guān)節(jié)經(jīng)髕骨下韌帶注射1.0mg的一-碘代乙酸鹽(″MIA″)。MIA注射到關(guān)節(jié)內(nèi)導(dǎo)致糖酵解的抑制和外周軟骨細(xì)胞的最終死亡。每天給大鼠進(jìn)一步給藥本發(fā)明方法使用的活性化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，或載體(在本情況中，水)共14天或28天。本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，通常以每kg大鼠每天30mg的本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其藥學(xué)上可接受鹽(30mg/kg/天)的劑量給藥，但可以以其他劑量給藥，例如，10mg/kg/天，60mg/kg/天，90-mg/kg/天，或100mg/kg/天，這根據(jù)被研究化合物的需要。在此模型中，測(cè)定本發(fā)明方法所用活性化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的適當(dāng)劑量屬于藥學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員的技術(shù)水平范疇。本模型中，本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的的給藥利用滲透泵選擇性地經(jīng)口服給藥或靜脈內(nèi)給藥。2周研究的第7和14天后，或四周研究的第7，14，和28天后，再次測(cè)定后爪重量分布。通常，單獨(dú)給藥載體的動(dòng)物中，其未患病左后爪的重量大于其右后爪，而給藥本發(fā)明方法所用的活性化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的動(dòng)物顯示，在其后爪之間重量分布更加正常(即更類似于健康動(dòng)物)。重量分布的變化與關(guān)節(jié)軟骨損傷的程度成比例。對(duì)后爪關(guān)節(jié)功能變化的百分抑制率按照處理動(dòng)物后爪重量分布相對(duì)于對(duì)照動(dòng)物變化的百分?jǐn)?shù)計(jì)算。例如，2周的研究，后爪重量分布變化的百分抑制率={1-[(ΔWG)(ΔWC)]}×100]]>其中ΔWc是在第14天測(cè)量的單獨(dú)給藥載體的對(duì)照動(dòng)物中健康左肢體和關(guān)節(jié)炎性肢體之間的后爪重量差；和ΔWG是在第14天測(cè)定的給藥本發(fā)明方法所用活性化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的動(dòng)物的健康左肢體和關(guān)節(jié)炎肢體之間的后爪重量差。
為了測(cè)定MIA大鼠模型中的生物化學(xué)或組織病理學(xué)終點(diǎn)，上述研究中的某些動(dòng)物可以被處死，可以通過(guò)生物化學(xué)分析測(cè)定骨關(guān)節(jié)炎性右膝關(guān)節(jié)和對(duì)側(cè)左膝關(guān)節(jié)中游離蛋白聚糖的含量。對(duì)側(cè)左膝關(guān)節(jié)內(nèi)游離蛋白聚糖的量為健康關(guān)節(jié)內(nèi)游離蛋白具體的量提供基線值。給藥本發(fā)明方法所用活性化合物的動(dòng)物中的骨關(guān)節(jié)炎性右膝關(guān)節(jié)的蛋白聚糖的量，和單獨(dú)給藥載體的動(dòng)物的骨關(guān)節(jié)炎性生右膝關(guān)節(jié)內(nèi)蛋白聚糖的量，獨(dú)立地與對(duì)側(cè)左膝關(guān)節(jié)中的蛋白聚糖的量進(jìn)行對(duì)比。蛋白聚糖量在骨關(guān)節(jié)炎性右膝關(guān)節(jié)內(nèi)的損失表示為相對(duì)于對(duì)側(cè)左膝關(guān)節(jié)對(duì)照比較的蛋白聚糖百分損失率。蛋白聚糖損失的百分抑制率，可以計(jì)算為{1-[(用載體處理關(guān)節(jié)的蛋白聚糖損失率(％))-(用本發(fā)明方法所用取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物處理的關(guān)節(jié)的蛋白聚糖損失率)]÷(用載體處理關(guān)節(jié)的蛋白聚糖損失率(％))}×100。
得自蛋白聚糖損失分析的MIA大鼠數(shù)據(jù)將確立本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，包括其藥學(xué)上可接受鹽，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，在哺乳動(dòng)物患者(包括人)中有效抑制軟骨損傷，改善關(guān)節(jié)功能，和治療骨關(guān)節(jié)炎。MIA試驗(yàn)中測(cè)試化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，和結(jié)果在生物學(xué)方法2中說(shuō)明。
生物學(xué)方法2MIA中的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽在特定試驗(yàn)中，將碘代乙酸一鈉(″MIA″)(1mg/關(guān)節(jié))經(jīng)髕骨下韌帶注射到麻醉雄性Wistar大鼠的右膝。對(duì)側(cè)對(duì)照膝注射50μL的生理鹽水。利用喪失能力檢測(cè)器測(cè)定的右側(cè)(關(guān)節(jié)炎性)和左側(cè)(對(duì)側(cè)對(duì)照)膝之間的后爪重量分布變化，用作關(guān)節(jié)炎性膝中功能限度的指數(shù)。關(guān)節(jié)功能的限度是在誘發(fā)關(guān)節(jié)炎后第7，14，和28天測(cè)定。處死后，測(cè)定關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)中對(duì)脛骨丘的侵蝕嚴(yán)重程度。還對(duì)這些樣本進(jìn)行組織學(xué)分析。本發(fā)明的基礎(chǔ)得自于6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽每天口服給藥2次后(即PO；BID)在30-mg/kg和10-mg/kg劑量下明顯降低軟骨侵蝕的嚴(yán)重度的性能，以及其減小關(guān)節(jié)功能限度的性能，這是提供減少后肢重量差異來(lái)確定的。
對(duì)于口服給藥，將6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽溶解在二次蒸餾水(所有計(jì)算基于母體藥物的百分比)。在3-，10-，和30-mg/kg[口服(″PO″)；每天2次(″BID″)]劑量下的劑量反應(yīng)研究證實(shí)，6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽在MIA后四周，在30mg/k的劑量下明顯降低對(duì)軟骨結(jié)構(gòu)損害的程度并且顯著減輕關(guān)節(jié)疼痛。
這些口服給藥的研究結(jié)果如下表1中標(biāo)記″IJFL(％+/-SEM)″的欄所示，其中IJFL是指關(guān)節(jié)功能限度的抑制并且SEM是指平均值的標(biāo)準(zhǔn)差；″SDCES″，其中SDCES是指軟骨侵蝕嚴(yán)重度明顯降低，和″減小的侵蝕尺寸″，其中減小的侵蝕尺寸是指關(guān)節(jié)侵蝕的區(qū)域尺寸具有或不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的減小。
表1.口服給藥CI-1027的四周研究，每天2次各劑量

(a)p＜0.05對(duì)載體(單向方差分析(″單向ANOVA″；Dunnett多重對(duì)比法)；(b)p＜0.05對(duì)載體(Ridit分析)；(c)p＜0.05對(duì)載體(單向ANOVA)；(d)實(shí)際p＝0.027；(e)實(shí)際p＝0.001；(f)實(shí)際p＝0.043。
(g)實(shí)際p＝0.100Ridit分析用于測(cè)定總體侵蝕嚴(yán)重度的差異。這種參數(shù)同時(shí)考慮到侵蝕級(jí)別(0＝無(wú)侵蝕，I＝侵蝕擴(kuò)展到表面或中間層，或II＝深層侵蝕)和面積(小，中和大，將各評(píng)分中的最大侵蝕面積分成三份進(jìn)行定量分析)。該分析發(fā)現(xiàn)，各單位的嚴(yán)重度不同，但不超越單位之間的數(shù)學(xué)關(guān)系。
表1報(bào)告的MIA大鼠數(shù)據(jù)確立了本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，有效預(yù)防或抑制軟骨損傷，改善關(guān)節(jié)功能，減輕關(guān)節(jié)疼痛，和預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎。
化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽還可以經(jīng)滲透泵皮下給藥。
給藥可以以例如100-mg/kg/天，90-mg/kg/天，30-mg/kg/天，和10-mg/kg/天的劑量進(jìn)行。
生物學(xué)方法3兔子中試驗(yàn)骨關(guān)節(jié)炎的誘發(fā)(″兔子中EOA″)將正常兔子麻醉并進(jìn)行右膝的前正中切口?？吹讲⑶虚_前十字狀韌帶。封閉傷口并將動(dòng)物籠養(yǎng)在單獨(dú)的籠內(nèi)，運(yùn)動(dòng)并隨時(shí)喂食。給藥兔子載體(水)或6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，或其藥學(xué)上可接受鹽，(每組10只兔子)。各組每天給藥3次30-mg/kg/劑量或10-mg/kg/劑量的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，或其藥學(xué)上可接受鹽。手術(shù)后8周將兔子處死并取出各動(dòng)物的脛骨近端和股骨遠(yuǎn)端。
目測(cè)分級(jí)股骨踝和脛骨丘的軟骨變化分別在解剖顯微鏡下分級(jí)(Stereozoom，Bausch & Lomb，Roch酯，NY)。侵蝕的深度按照下列分為0-4的等級(jí)0級(jí)＝正常表面；1級(jí)＝最小原纖維形成或表面的輕微黃色變色；2級(jí)＝侵蝕只擴(kuò)展到表面或中間層；3級(jí)＝侵蝕擴(kuò)展到深層；4級(jí)＝侵蝕擴(kuò)展到軟骨下骨骼。測(cè)定表面積的變化并表示為mm2。代表性樣本還可以用于組織學(xué)分級(jí)(參見下文)。
組織學(xué)分級(jí)對(duì)股骨踝和脛骨丘的損害區(qū)的軟骨矢狀切片進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估。制備系列的切片(5um)并用番紅-O染色。OA損害的嚴(yán)重性通過(guò)兩個(gè)獨(dú)立觀察者利用Mankin等的組織學(xué)-組織化學(xué)等級(jí)分級(jí)為0-14的等級(jí)。該等級(jí)基于番紅-O染色的失去(等級(jí)0-4)、細(xì)胞變化(等級(jí)0-3)、血管潮痕的侵襲(等級(jí)0-1)和結(jié)構(gòu)變化(等級(jí)0-6)來(lái)評(píng)估OA損害的嚴(yán)重性?；诤竺娴牡燃?jí)，0是指正常軟骨結(jié)構(gòu)且6是指軟骨侵蝕到軟骨下骨骼。評(píng)分體系基于多個(gè)切片中最嚴(yán)重的組織學(xué)變化。
內(nèi)側(cè)和外側(cè)膝隔室的滑膜的代表性樣本取自基礎(chǔ)組織。固定樣本，鑲嵌，并且按照上述方法切片(5um)，用蘇木精-曙紅染色。對(duì)于各個(gè)隔室，出于評(píng)分目的需測(cè)試兩個(gè)滑膜樣本并保存下各隔室的最高評(píng)分。計(jì)算平均評(píng)分且視為全膝的單位。滑膜炎的嚴(yán)重性由兩個(gè)獨(dú)立觀察者分級(jí)為0-10的等級(jí)，加3個(gè)組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)分滑膜襯層細(xì)胞增生(等級(jí)0-2)；絨毛狀增生(等級(jí)0-3)；和單核細(xì)胞和多核細(xì)胞的細(xì)胞侵潤(rùn)程度(等級(jí)0-5)0是指正常結(jié)構(gòu)。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)算平均值和SEM并利用Mann-Whitney U-試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
如果這些EOA研究用取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物進(jìn)行，結(jié)果證實(shí)所述活性化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，減小脛骨丘損害的尺寸，并且可以減小脛骨中或?qū)晒酋椎膿p害。總之，EOA結(jié)果證實(shí)本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，對(duì)軟骨損傷具有顯著的抑制作用。
生物學(xué)方法4碘代乙酸一鈉鹽(″MIA″)誘發(fā)的骨關(guān)節(jié)炎將雄性Wistar大鼠(175-200g)籠養(yǎng)在堅(jiān)固底隔離器籠內(nèi)，每籠2-4只大鼠，并且籠底為玉米棒襯底且采用12小時(shí)12小時(shí)光照黑暗循環(huán)。給動(dòng)物喂食標(biāo)準(zhǔn)大鼠飼料并隨意獲得水。
大鼠用5％體積/體積(″v/v″)異氟烷氣體麻醉并用2％v/v異氟烷氣體維持。給麻醉的大鼠經(jīng)右膝的髕骨下韌帶關(guān)節(jié)內(nèi)注射一次1mg MIA。MIA溶解在生理鹽水中并給藥50μL的體積。對(duì)側(cè)對(duì)照膝注射50μL生理鹽水。中止給藥異氟烷氣體，并且大鼠在隨后5分鐘內(nèi)完全恢復(fù)意識(shí)。
支持右側(cè)(關(guān)節(jié)炎性)和左側(cè)(對(duì)側(cè)對(duì)照)后腿膝關(guān)節(jié)的后爪重量分布由右側(cè)向左側(cè)后爪的移動(dòng)用作關(guān)節(jié)疼痛的一個(gè)指數(shù)并且作為該化合物功效的量度。用喪失能力檢測(cè)器(Model2KG，Linton Instrumentation，UK)測(cè)定后爪重量分布。各數(shù)據(jù)點(diǎn)是5秒期的3個(gè)讀數(shù)的平均值。。
CI-1027(即6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽)溶解在羥基丙基甲基纖維素(″HPMC″)載體(0.05％HPMC+0.2％吐溫80；化合物的量基于游離酸，即6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸的百分比進(jìn)行調(diào)整)。
采用兩個(gè)給藥分案測(cè)試CI-1027在此模型中的作用(1)單(快速)劑量用來(lái)測(cè)定CI-1027在快速單一劑量給藥后對(duì)關(guān)節(jié)疼痛的疼痛減輕作用；和(2)慢性(每天多次；b.i.d.)給藥用來(lái)測(cè)定CI-1027對(duì)關(guān)節(jié)疼痛和/或軟骨損傷的抑制作用。急性給藥方案與骨關(guān)節(jié)炎癥狀例如移動(dòng)性和關(guān)節(jié)功能和骨關(guān)節(jié)炎癥狀例如關(guān)節(jié)疼痛有關(guān)。長(zhǎng)時(shí)間給藥方案鑒定疾病改善性骨關(guān)節(jié)炎藥物(″DMOADs″)。
對(duì)于快速(單一)給藥方案，在MIA注射后第13天后或第14天前測(cè)定后爪重量分布的變化，如上所述，確立基線疼痛讀數(shù)。隨后經(jīng)口飼管(OP)給大鼠單次的10、30或100mg/kg劑量的CI-1027。后爪重量分布的變化在化合物給藥后2、4和6小時(shí)測(cè)定。
對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間(多次)給藥方案，MIA和鹽水在的0天注射。CI-1027是在MIA注射之前0.5小時(shí)PO給藥。隨后約每12小時(shí)給藥CI-1027(3，10，或30mg/kg)共28天。后爪重量分布的變化是在7、14和28天測(cè)定。
給藥CI-1027 b.i.d.四周后，用CO2處死大鼠。取出右(關(guān)節(jié)炎性)腿的軟組織，使關(guān)節(jié)脫落，小心取出半月板暴露出脛骨丘的表面。取出脛骨并置于生理鹽水中直至進(jìn)行侵蝕分析。脛骨丘侵蝕是在同一天內(nèi)按照下列方法進(jìn)行分析。將脛骨丘浸在印度墨水中約30秒以幫助固定侵蝕，在鹽水中漂洗，并且在紙巾上印跡。帶有數(shù)字照相機(jī)的立體顯微鏡用來(lái)將各脛骨丘照像。脛骨丘拍照并由兩個(gè)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員按照下列體系單獨(dú)分級(jí)0級(jí)＝無(wú)侵蝕；I級(jí)＝侵蝕擴(kuò)展到表面或中間層；II級(jí)＝深層侵蝕；無(wú)軟骨，暴露的軟骨下骨骼。
將相片轉(zhuǎn)移到計(jì)算機(jī)中利用Zeiss KS 300圖像分析系統(tǒng)進(jìn)行圖像分析來(lái)確定各級(jí)的總侵蝕面積，表示為平方毫米(″mm2″)。ARIDIT分析(如上所述)用于測(cè)定總侵蝕嚴(yán)重度的差別。該分析考慮侵蝕等級(jí)和面積(小，中和大，將各評(píng)分中的最大侵蝕面積分為三份進(jìn)行定量分析)。該分析發(fā)現(xiàn)，各單位的嚴(yán)重度不同，但不超越單位之間的數(shù)學(xué)關(guān)系。
快速給藥后關(guān)節(jié)疼痛減輕的結(jié)果按照上述方法在大鼠MIA模型中以快速給藥方案測(cè)試CI-1027。在第0天給將MIA注射到所有大鼠的右膝中并將鹽水注射到左膝。在第14天，用喪失能力檢測(cè)器評(píng)估大鼠，隨后給藥CI-1027(10，30，或100mg/kg，PO)。2、4和6小時(shí)后，再次評(píng)估大鼠。結(jié)果圖示在圖1中，其是劑量反應(yīng)圖，它證實(shí)大鼠后爪重量分布的改變，用克表示。圖1中，在以100mg/kg的劑量在CI-1027給藥后2、4和6小時(shí)后的關(guān)節(jié)炎性大鼠中，與給藥前測(cè)定的相比CI-1027的給藥以統(tǒng)計(jì)學(xué)意義方式改變了潛在性重量(關(guān)節(jié)疼痛)的移動(dòng)。在30mg/kg劑量下，只有在給藥時(shí)間點(diǎn)后4小時(shí)時(shí)的變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用10mg/kg給藥的大鼠沒(méi)有明顯改變其潛在性重量的移動(dòng)。
通過(guò)單向ANOVA隨后采用Dunnett多重對(duì)比法測(cè)定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。數(shù)據(jù)表示為平均值±SEM。N＝8只大鼠/組。
長(zhǎng)時(shí)間給藥單劑量后減輕關(guān)節(jié)疼痛的結(jié)果在第0天注射MIA和鹽水。MIA注射之前0.5小時(shí)PO給藥CI-1027(30mg/kg)。此后每天給藥2次CI-1027(b.i.d.)共28天。
后爪重量分布的改變是在第7，14和28天測(cè)定。
結(jié)果如圖2所示，它是一個(gè)時(shí)間過(guò)程線圖，表示大鼠后爪重量分布的變化，用克表示。如圖2所述，CI-1027在全部三個(gè)試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)以統(tǒng)計(jì)學(xué)意義方式減小了后爪重量分布的變化(分別在第7、14和28天時(shí)47±8％，71±9％和60±8％抑制率，p＜0.05)。通過(guò)單向ANOVA隨后采用Dunnett多重對(duì)比法測(cè)定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。數(shù)據(jù)表示為平均值±SEM。N＝12大鼠/組。
長(zhǎng)時(shí)間給藥后關(guān)節(jié)疼痛減輕對(duì)劑量反應(yīng)的結(jié)果對(duì)于CI-1027的劑量反應(yīng)也可以在觀察關(guān)節(jié)疼痛時(shí)進(jìn)行，這是通過(guò)測(cè)定多次給藥后后爪重量分布的變化來(lái)測(cè)定。第0天注射MIA和鹽水。CI-1027(3，10，或30mg/kg)在MIA注射之前0.5小時(shí)PO給藥。隨后CI-1027b.i.d.給藥28天。后爪重量分布的變化在第7，14，和28天測(cè)定。結(jié)果如圖3所示，這是一個(gè)時(shí)間過(guò)程、劑量反應(yīng)線圖，它證實(shí)大鼠后爪重量分布的變化，用克表示。如圖3所示，與上述試驗(yàn)保持一致，CI-1027在30mg/kg下可以以統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的方式減小在第14和28天時(shí)后爪重量分布的變化(分別為50±10％和62±8％抑制率；p＜0.05)。然而在第7天，沒(méi)有再次出現(xiàn)在第一個(gè)試驗(yàn)中觀察到的顯著作用(38±14％抑制率)。10和3mg/kg劑量下在全部三個(gè)試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)時(shí)均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的后爪重量分布變化。通過(guò)單向ANOVA隨后采用Dunnett多重對(duì)比法測(cè)定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。數(shù)據(jù)表示為平均值±SEM。N＝12大鼠/組。
長(zhǎng)時(shí)間給藥后對(duì)關(guān)節(jié)軟骨降解抑制的結(jié)果測(cè)試CI-1027在保持大鼠MIA模型中的軟骨結(jié)構(gòu)中的性能。向大鼠給藥30mg/kg，PO，b.i.d.共28天并且在第28天處死。取出脛骨丘并按照上述方法分析。第0天注射MIA和鹽水。MIA注射之前0.5小時(shí)給藥CI-1027(30mg/kg)PO并隨后b.i.d.給藥共28天。侵蝕分析是在第28天進(jìn)行。當(dāng)采用RIDIT試驗(yàn)(p＝0.10)N＝12大鼠/組分析時(shí)，CI-1027對(duì)脛骨丘沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的作用。應(yīng)該理解，12只載體處理大鼠中的2只沒(méi)有侵蝕，這是沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的部分原因。另外，還應(yīng)理解，12只用CI-1027處理大鼠中的5只沒(méi)有侵蝕。
還測(cè)定CI-1027對(duì)總侵蝕面積的影響(不分等級(jí))。第0天注射MIA和鹽水。CI-1027(30mg/kg)在MIA注射之前0.5小時(shí)PO給藥且隨后b.i.d.給藥共28天。在第28天進(jìn)行侵蝕分析。沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，CI-1027使總侵蝕面積減小43％。然而，這種減小沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(通過(guò)t-試驗(yàn)測(cè)定；p＝0.179；N＝12大鼠/組)，這也可部分解釋為2只載體大鼠沒(méi)有侵蝕，參見上文。
長(zhǎng)時(shí)間給藥后關(guān)節(jié)軟骨降解的抑制對(duì)劑量反應(yīng)的結(jié)果向大鼠給藥3，10或30mg/kg，PO，b.i.d.共28天，取出脛骨丘并用如上所述的RIDIT試驗(yàn)分析。第0天注射MIA和鹽水。CI-1027(3，10，或30mg/kg)在MIA注射之前0.5小時(shí)PO給藥且隨后b.i.d.給藥共28天。第28天進(jìn)行侵蝕分析。通過(guò)RIDIT分析法測(cè)定全部三個(gè)劑量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)；N＝12大鼠/組。結(jié)果如圖4所示，它是一個(gè)劑量反應(yīng)棒圖，表明對(duì)(i)軟骨侵蝕嚴(yán)重度的作用，表示為0級(jí)(無(wú)侵蝕)，I級(jí)(侵蝕擴(kuò)展到表面或中間軟骨層并進(jìn)一步的特征在于小、中和大的尺寸)，或II級(jí)(深層侵蝕；沒(méi)有斑點(diǎn)軟骨殘留，暴露斑點(diǎn)的軟骨下骨骼，和進(jìn)一步的特征在于小、中和大的尺寸)和(ii)軟骨尺寸的作用，表示為百分侵蝕分布率，相對(duì)于載體注射的對(duì)照動(dòng)物。如圖4所示，CI-1027的全部三個(gè)劑量對(duì)侵蝕嚴(yán)重度均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的抑制作用。應(yīng)該理解，全部載體處理的大鼠出現(xiàn)侵蝕，與上述試驗(yàn)相反。
還測(cè)定CI-1027(3，10，和30mg/kg)對(duì)總侵蝕面積的作用(不分等級(jí))。第0天注射MIA和鹽水。CI-1027(3，10，或30mg/kg)在MIA注射之前0.5小時(shí)PO給藥且隨后b.i.d.給藥共28天。第28天進(jìn)行侵蝕分析。通過(guò)單向ANOVA隨后采用Dunnett多重對(duì)比法測(cè)定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(p＜0.05；N＝12大鼠/組)。結(jié)果如圖5所示，它是一劑量反應(yīng)棒圖，證實(shí)對(duì)總軟骨侵蝕面積的影響，表示為平方毫米，不分軟骨侵蝕嚴(yán)重度的等級(jí)，并且相對(duì)于注射載體的對(duì)照動(dòng)物而言。如圖5所示，僅僅在10mg/kg劑量的CI-1027(62.4％)下觀察到總侵蝕面積的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的減小。
單劑量的CI-1027以30或100mg/kg在MIA誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎性大鼠中有效減輕關(guān)節(jié)疼痛，證實(shí)本發(fā)明方法的CI-1027和其他活性化合物對(duì)于關(guān)節(jié)疼痛具有直接的抗痛覺(jué)過(guò)敏作用。長(zhǎng)時(shí)間給藥時(shí)，CI-1027還改善大鼠MIA模型中的關(guān)節(jié)疼痛。CI-1027以30mg/kg，PO，b.i.d.給藥時(shí)在給藥后1-2周改善關(guān)節(jié)疼痛并保持該作用4周。此外，當(dāng)以3，10或30mg/kg，PO，b.i.d.給藥28天時(shí)，CI-1027有效減小中等脛骨丘侵蝕的大小，證實(shí)本發(fā)明方法的CI-1027和其他活性化合物對(duì)關(guān)節(jié)的軟骨損傷具有直接軟骨損傷抑制作用。
生物學(xué)方法5白介素-6(″IL-6″)與白介素-6可溶性受體(″IL-6sR″)誘發(fā)的關(guān)節(jié)疼痛
IL-6/IL-6sR模型涉及骨關(guān)節(jié)炎疼痛。
將雄性Wistar大鼠(175-200g)籠養(yǎng)在堅(jiān)固底隔離器籠內(nèi)，每籠2-4只大鼠，并且籠底為玉米棒襯底且采用12小時(shí)12小時(shí)光照黑暗循環(huán)。給動(dòng)物喂食標(biāo)準(zhǔn)大鼠飼料并隨意獲得水。
注射之前將人重組IL-6(100ng/只大鼠；R & D Systems，Minneapolis，Minnesota)在室溫下與人重組IL-6可溶性受體(300ng per rat；R & DSystems，Minneapolis，Minnesota)在磷酸鹽緩沖鹽水(″PBS″)中培養(yǎng)15分鐘。大鼠用5％體積/體積(″v/v″)異氟烷氣體麻醉并用2％v/v異氟烷氣體維持。麻醉的大鼠經(jīng)右膝的髕骨下韌帶關(guān)節(jié)內(nèi)注射單劑量IL-6/IL-6s，注射體積為50μL。向?qū)?cè)對(duì)照膝注射50μL的PBS。中止給藥異氟烷氣體，并且大鼠在約5分鐘后完全恢復(fù)意識(shí)。
后爪重量分布由右側(cè)向左側(cè)后爪的移動(dòng)用作關(guān)節(jié)疼痛的一個(gè)指數(shù)并且作為該化合物功效的量度。用喪失能力檢測(cè)器(Model2KG，LintonInstrumentation，UK)測(cè)定后爪重量分布。各數(shù)據(jù)點(diǎn)是5秒期的3個(gè)讀數(shù)的平均值。。
按照上述方法將CI-1027溶解在HPMC載體中。在注射IL-6/IL-6sR之前1天測(cè)定基線后爪重量分布讀數(shù)的變化。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天(第0天)，單劑量的CI-1027(10，30或100mg/kg)經(jīng)口管飼在IL-6/IL-6sR注射之前3小時(shí)給藥(n＝10大鼠/組)。注射IL-6/IL-6sR之后1、3和6小時(shí)時(shí)測(cè)定后爪重量分布的變化。
CI-1027(10，30，和100mg/kg)對(duì)關(guān)節(jié)疼痛的作用是在大鼠IL-6/IL-6sR模型中測(cè)定。在第1天采集基線喪失能力讀數(shù)。第0天注射IL-6/IL-6sR和PBS。CI-1027(10，30，或100mg/kg)在IL-6/IL-6sR注射之前3小時(shí)給藥。注射后1、3和6小時(shí)測(cè)定后爪重量分布的變化(CI-1027給藥后4，6，和9小時(shí))。結(jié)果如圖6所示，它是一時(shí)間過(guò)程、劑量反應(yīng)線圖，證實(shí)大鼠后爪重量分布的變化，用克表示。如圖6所示，所有三個(gè)劑量的CI-1027在注射后1小時(shí)、CI-1027給藥后4小時(shí)以統(tǒng)計(jì)學(xué)意義方式減小后爪重量分布的變化(在在10，30和100mg/kg下分別為53±9％，74±8％，和57±15％抑制率)。通過(guò)單向ANCOVA，隨意采用Hochberg方法測(cè)定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(*p＜0.001)。數(shù)據(jù)表示為平均值±SEM，N＝10大鼠/組。注意到在注射后3和6小時(shí)沒(méi)有顯著作用(CI-1027給藥后6，和9小時(shí))。
重復(fù)上述試驗(yàn)但進(jìn)行下列改變CI-1027在10和30mg/kg下試驗(yàn)且所有喪失能力試驗(yàn)讀數(shù)為不易識(shí)別的。機(jī)械喪失能力讀數(shù)是在第-1天采集。在的0天注射IL-6/IL-6sR和PBS。CI-1027(10或30mg/kg)是在IL-6/IL-6sR注射之前PO給藥。注射后1、3和6小時(shí)時(shí)測(cè)定后爪重量分布的變化(CI-1027給藥后4，6，和9小時(shí))。
通過(guò)單向ANCOVA，隨意采用Hochberg方法測(cè)定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(*p＜0.001)。數(shù)據(jù)表示為平均值±SEM，N＝10大鼠/組。結(jié)果如圖7所示，它是一時(shí)間過(guò)程、劑量反應(yīng)線圖，證實(shí)大鼠后爪重量分布的變化，用克表示。如圖7所示并如第一試驗(yàn)中可見，10和30mg/kg兩個(gè)劑量的CI-1027與載體組相比以統(tǒng)計(jì)學(xué)意義減小后爪重量分布的變化(10和30mg/kg下分別為63±6％和71±10％抑制率)。
在大鼠IL-6/IL-6sR膝注射模型中，CI-1027在1小時(shí)后注射IL-6/IL-6sR時(shí)明顯減輕關(guān)節(jié)疼痛，由此證實(shí)本發(fā)明方法的CI-1027和其他活性化合物對(duì)關(guān)節(jié)疼痛具有直接抗痛覺(jué)過(guò)敏作用。
生物學(xué)方法6角叉菜膠誘發(fā)的熱痛覺(jué)過(guò)敏目的篩選具有潛在痛覺(jué)過(guò)敏基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛功效(即減輕炎性疼痛例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛)的化合物。
雄性Sprague Dawley大鼠(200-300g)得自Charles River，將它們分2組籠養(yǎng)在12小時(shí)光照/黑暗循環(huán)下并隨意獲得食物和水。在試驗(yàn)之前1小時(shí)使動(dòng)物適應(yīng)試驗(yàn)室。
熱痛覺(jué)過(guò)敏是用大鼠足底試驗(yàn)(Univ.California，San Diego的裝置)按照Hargreaves等，1988的改進(jìn)方法進(jìn)行測(cè)定。使大鼠習(xí)慣該裝置，它由三個(gè)有機(jī)玻璃盒構(gòu)成，其中在每個(gè)盒子的升高玻璃臺(tái)上各自籠養(yǎng)2只大鼠。將一個(gè)可移動(dòng)輻射熱源(鹵素?zé)?放置在該玻璃臺(tái)下并聚焦于后爪。以秒(″s″)記錄爪抽撤潛伏期(PWL)。設(shè)定22.5s的自動(dòng)斷電點(diǎn)以防止組織損傷。在各時(shí)間點(diǎn)采集各動(dòng)物后爪的2-3個(gè)PWL的平均值。校準(zhǔn)該裝置以使PWL在角叉菜膠給藥之前約為10s。
測(cè)定基礎(chǔ)PWL后，動(dòng)物接受足底內(nèi)100μL的10mg/mL至其右側(cè)后爪。注射前5分鐘將λ角叉菜膠(Sigma Chemical Co.)溶解在等滲鹽水中。按照相同的方案在角叉菜膠后2小時(shí)再次評(píng)估PWL(該時(shí)間點(diǎn)再評(píng)估峰痛覺(jué)過(guò)敏的開始)以確定是否已經(jīng)發(fā)展為痛覺(jué)過(guò)敏。隨后在角叉菜膠注射2.5小時(shí)后6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽通過(guò)口服給藥針口服給藥，并且在藥物給藥6小時(shí)內(nèi)以30-或60-分鐘的間隔再次采集PWL。
數(shù)據(jù)由各動(dòng)物2-3個(gè)讀數(shù)/爪的平均值組成。組數(shù)據(jù)是搜集的各個(gè)平均值。按照下列方法計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的百分抑制率(藥物處理的平均值-對(duì)照的平均值)/(平均基線-對(duì)照的平均值)×100。
隨后統(tǒng)計(jì)學(xué)分析抑制結(jié)果。
CI-1027用于減輕關(guān)節(jié)疼痛的結(jié)果表示為對(duì)后爪重量分布變化的百分抑制率(MIA和IL-6)或爪抽撤潛伏期(CITH)，它們?nèi)缦卤?所示。
表2.關(guān)節(jié)疼痛的減輕是通過(guò)對(duì)后爪重量分布變化的百分抑制率(MIA和IL-6)或爪抽撤潛伏期(CITH)測(cè)定，第7天(MIA)或第1天(IL-6和CITH)時(shí)在給藥后4小時(shí)測(cè)定采用一個(gè)單口服劑量的30mg/kg 6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-甲基-己酸，鈣鹽

*p＜0.05。
已經(jīng)在至少一個(gè)上述方法中分析了下列取代的二烷基醚化合物(參考號(hào))和取代的烷基化合物(參考號(hào))的疼痛減輕作用，該化合物選自MIA，IL-6/IL-6sR知CITH7，7′-氧雙(2，2-二甲基庚酸)(A1)；5，5′-氧雙(2，2-二甲基戊酸)(A2)；4，4′-氧雙(2，2-二甲基丁酸)(A3)；和2，2，12，12-四甲基十三烷二酸(A4)。
數(shù)據(jù)如下表3-5所示。下表3中，得自生物學(xué)方法4的方法的數(shù)據(jù)表示為后爪重量分布的變化的百分抑制率±平均值的標(biāo)準(zhǔn)差。該百分抑制率按照上述生物學(xué)方法1所述計(jì)算。
表3.按照生物學(xué)方法4的方法，關(guān)節(jié)疼痛的減輕是通過(guò)測(cè)量在第7天或第14天時(shí)化合物給藥后2、4和6小時(shí)測(cè)定的一個(gè)單口服劑量的30mg/kg參考號(hào)為A1-A4化合物對(duì)MIA誘發(fā)的后爪重量分布變化的抑制率，表示為百分抑制率±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差，分別如下欄題目″化合物參考號(hào)″、″7天2小時(shí)(％±SEM)″、″7天4小時(shí)(％±SEM)″、″7天6小時(shí)(％±SEM)″、″14天2小時(shí)(％±SEM)″、″14天4hr(％±SEM)″和″14天6小時(shí)(％±SEM)″所示

N/d是指沒(méi)有有效數(shù)據(jù)在下表4中，得自生物學(xué)方法5的方法的數(shù)據(jù)表示為后爪重量分布的變化的百分抑制率±平均值的標(biāo)準(zhǔn)差。百分抑制率按照下面方式計(jì)算。
對(duì)后爪重量分布變化的百分抑制率={1-[ΔWGΔWC]}×100]]>其中ΔWc是單獨(dú)給藥載體的對(duì)照動(dòng)物組中健康肢體和IL-6+hrIL-6sR注射的肢體之間的后爪重量差，這是注射后1、3和6小時(shí)時(shí)測(cè)定的；和ΔWG是處理動(dòng)物組中的健康肢體和IL-6+hrIL-6sR注射的肢體之間的后爪重量差，這是注射后1、3和6小時(shí)時(shí)測(cè)定的。
表4.按照生物學(xué)方法5的方法，關(guān)節(jié)疼痛的減輕是通過(guò)在第1天時(shí)IL-6/IL-6sR注射后1、3和6小時(shí)測(cè)定的一個(gè)單口服劑量的30mg/kg參考號(hào)為A4化合物對(duì)人重組(IL-6/IL-6sR)誘發(fā)的后爪重量分布變化的抑制率，表示為百分抑制率±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差，分別如下欄題目″化合物參考號(hào)″、″2小時(shí)(％±SEM)″、″3小時(shí)(％±SEM)″和″6小時(shí)(％±SEM)″所示

表5.按照生物學(xué)方法6的方法，疼痛的減輕是通過(guò)CITH中爪抽撤潛伏期通過(guò)在第1天給藥一個(gè)單口服劑量的30mg/kg或100mg/kg參考號(hào)為A1-A4的化合物測(cè)定，表示為百分抑制率，分別如下欄題目″化合物參考號(hào)″、″劑量(mg/kg)″和″CITH(％)″所示

生物學(xué)方法7按照生物學(xué)方法5的方法，其中IL-6，IL-6sR或IL-6和IL-6sR分別被蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)和其受體代替，所述物質(zhì)選自制瘤素-M，制瘤素-M和制瘤素-M受體，白血病抑制因子(″LIF″)，LIF和白血病抑制因子受體(″LIFR″)，白介素-11(″IL-11″)，和IL-11和白介素-11受體(″IL-11R″)。
分析取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的活性的方法如下面生物學(xué)方法8所述。
生物學(xué)方法8單克隆抗體誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎(″MAIA″)小鼠模型在本模型中小鼠關(guān)節(jié)炎的快速誘發(fā)可以通過(guò)試驗(yàn)市售的關(guān)節(jié)炎誘發(fā)單克隆抗體雞尾酒。該雞尾酒含有四種不同的單克隆抗體(″mAbs″)，它們是在具有活性膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎DBA/1(H-2q單元型)小鼠中產(chǎn)生的(″CIA；″可以在小鼠中通過(guò)用天然牛II型膠原在完全Freund佐劑中真皮內(nèi)免疫敏感動(dòng)物來(lái)誘發(fā)CIA，但通常需要6-8周并且疾病的發(fā)生率和嚴(yán)重度可能相當(dāng)不同，需要較大量的小鼠才能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。三種mAbs識(shí)別自身抗原表型成簇在84個(gè)氨基酸殘基片段內(nèi)，CB 11的LyC2(II型膠原的最小分節(jié)(arthrogenic)片段)和第四mAb與LyC2反應(yīng)(Terato，K.，Harper，D.，Griffiths，M.，Hasty，D.，Ye，J.，Cremer，M.和J，Seyer.“膠原誘發(fā)的小鼠關(guān)節(jié)炎埃希氏桿菌(″E.coli″)脂多糖旁路表型特異性在用II型膠原的單克隆抗體誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎中的協(xié)同作用”，Autoimmunity.22(3)137-147)。更加重要的，II型膠原的所有四種mAbs氏病表型存在于許多動(dòng)物物種內(nèi)并由此與同源和異源II型膠原交叉反應(yīng)。
該單克隆抗體誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎方案優(yōu)于傳統(tǒng)CIA模型的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是其在非DBA/1的小鼠系內(nèi)誘發(fā)CIA樣關(guān)節(jié)炎。由于大多數(shù)剔除小鼠是在129/SvJ，BALB/c或C57BL/6系獲得，而不是DBA/1，所以難以采用剔除來(lái)證實(shí)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的靶位。迫使研究人員花費(fèi)數(shù)年在DBA/1背景下逆代雜交其剔除小鼠，從而測(cè)試對(duì)關(guān)節(jié)炎的發(fā)作和嚴(yán)重度的遺傳缺陷的影響。
當(dāng)測(cè)試采用129/SvJ，BALB/c，C3H/FeJ，和C57BL/6系時(shí)，發(fā)現(xiàn)DBA/1最響應(yīng)，而BALB/c，C57BL/6，和129/SvJ系的反應(yīng)僅僅比DBA/1略低。C3H/HeJ小鼠相對(duì)來(lái)說(shuō)無(wú)響應(yīng)。129/SvJ小鼠對(duì)mAb和LPS的聯(lián)合的反應(yīng)也低，但在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上高于只注射LPS的129/SvJ小鼠。
良好臨床前疾病模型的一個(gè)指標(biāo)是，減輕人體疾病的藥物在動(dòng)物模型中也有效。甲氨蝶呤，環(huán)孢菌素A和抗-TNF-α抗體均已經(jīng)成功用于人體類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療中。當(dāng)在BALB/c小鼠中用單克隆抗體誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎模型試驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤(4mg/kg)和抗-TNF-α抗體(83.33μg/動(dòng)物)兩者顯著抑制疾病過(guò)程中的足墊和踝腫脹?？?TNF-α抗體(83.33μg/動(dòng)物)在注射Arthrogen-CIA抗體后第1和5天經(jīng)i.p.給藥。證實(shí)環(huán)孢菌素A(25mg/kg)對(duì)腫脹反應(yīng)具有早期抑制作用，但在第9天與載體對(duì)照沒(méi)有差別。
MAIA方案在一個(gè)典型MAIA試驗(yàn)中，給四只小鼠的動(dòng)物組腹膜內(nèi)注射(″i.p.″)0.4mL(BALB/c和DBA/1系)或0.8mL(C57BL/6，129X1/SvJ，C3H/HeJ，和C3H/FeJ系)Arthrogen-CIA單克隆抗體混合物d(Chemicon International，Inc.)的10mg/mL溶液。2天后，給小鼠i.p.注射0.2mL含在PBS內(nèi)LPS的0.25mg/mL溶液(E.coli株0111B4的脂多糖)。用染色數(shù)字卡鉗(#655-030-4916)在注射mAb當(dāng)天和LPS注射后每2天時(shí)評(píng)估足墊和踝的大小。
在涉及治療劑的試驗(yàn)中，將30，100，或200mg/kg的6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽在Arthrogen-CIA抗體之前1天口服給藥并且隨后每天給藥。
載體或30，100，或200mg/kg6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸鈣鹽的口服給藥結(jié)果如圖8所示。在圖8中，一個(gè)時(shí)間過(guò)程、劑量反應(yīng)線圖證實(shí)，化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽在200mg/kg給藥時(shí)以統(tǒng)計(jì)學(xué)意義方式(p＜0.05)抑制小鼠踝關(guān)節(jié)的變化和爪腫脹，表示為毫米(″mm″)，這是上述劑量在第4，7，和9天時(shí)和100mg/kg在第7天測(cè)定的。
生物學(xué)方法9取代的二烷基醚和COX-2抑制劑的聯(lián)合在MIA中的疼痛減輕作用快速給藥后的關(guān)節(jié)疼痛減輕作用在大鼠MIA模型中以上述快速給藥方案試驗(yàn)6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽(″CI-1027″)和羅非考昔。第0天將MIA注射到所有大鼠的右膝內(nèi)并將鹽水注射到所有大鼠的左側(cè)膝內(nèi)。第14天，在喪失能力檢測(cè)器上評(píng)估大鼠且隨后給藥6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽(10mg/kg，PO)和羅非考昔(3mg/kg，PO)。2小時(shí)后，再次評(píng)估大鼠。抑制疼痛的結(jié)果表示為百分比±平均值的標(biāo)準(zhǔn)差，結(jié)果如下表5所示。按照上述生物學(xué)方法1測(cè)定對(duì)疼痛的百分抑制率。表5中，6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽和羅非考昔的給藥在給藥6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽和羅非考昔后2小時(shí)時(shí)與給藥前測(cè)定以及單獨(dú)給藥6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽或羅非考昔相比以統(tǒng)計(jì)學(xué)意義方式改變關(guān)節(jié)炎性大鼠中潛在性重量的移動(dòng)(關(guān)節(jié)疼痛)。通過(guò)單向ANOVA隨后采用Dunnett多重對(duì)比法測(cè)定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異并且如表5所示，同時(shí)″*.″數(shù)據(jù)表示平均值％±SEM，N＝8大鼠/組。

*P＜0.05上述研究建立或者將建立，本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮或取代的烷基化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，或含有所述化合物和COX-2抑制劑的聯(lián)合藥物，在人體和其他哺乳動(dòng)物病患中有效預(yù)防和抑制軟骨損傷，改善關(guān)節(jié)功能，減輕疼痛，包括IL-6誘發(fā)的關(guān)節(jié)疼痛，機(jī)械疼痛，OA疼痛，炎性疼痛，RA疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，減輕急性疼痛，減輕慢性疼痛等，并預(yù)防和重量骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
這樣的治療比現(xiàn)有僅僅改善疼痛和其他繼發(fā)性癥狀的治療提供了更好優(yōu)越性。本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，在MIA模型中的有效性表明，本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，在預(yù)防和/或治療軟骨損傷、改善關(guān)節(jié)功能和減輕疼痛中具有臨床有效作用。
按照本發(fā)明方法將本發(fā)明方法所用活性化合物或其藥學(xué)上可接受鹽向治療上述疾病的哺乳動(dòng)物的給藥可以是，但不一定，通過(guò)將所述化合物或其鹽以藥學(xué)劑型給藥來(lái)實(shí)施。
本發(fā)明所用方法的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，可以按照本發(fā)明方法以多種口服和非腸道藥學(xué)劑型制備并給藥。所以，本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其藥學(xué)上可接受鹽可以通過(guò)注射給藥，例如靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，皮內(nèi)，皮下，十二指腸內(nèi)或腹膜內(nèi)。另外，本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其藥學(xué)上可接受鹽可以通過(guò)吸入給藥，例如，鼻內(nèi)。另外，本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，可以經(jīng)皮給藥。顯然本領(lǐng)域技術(shù)人員知道下列劑型可以含有本發(fā)明方法所用活性化合物或其藥學(xué)上可接受鹽作為活性成分。該活性化合物一般以約5％-約95％的濃度存在，以制劑的重量計(jì)。
為了從本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其藥學(xué)上可接受鹽(即所述活性成分)制備藥物組合物，藥學(xué)上可接受載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種可以充當(dāng)稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料的物質(zhì)。
在散劑中，載體是微粉固體，它與細(xì)分的活性成分混合。適合靜脈內(nèi)給藥或注射給藥的散劑可被冷凍干燥。
在片劑中，所述活性成分與具有必要粘合性質(zhì)的載體以適當(dāng)比例混合并壓縮為所需形狀和大小。
散劑和片劑一般含有約5％-約70％的活性成分。適當(dāng)?shù)妮d體為碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石粉，蔗糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，黃芪膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點(diǎn)蠟，可可脂等。術(shù)語(yǔ)″制劑″是指包括活性成分與作為載體的包囊材料包封的制劑，得到膠囊，其中活性成分被載體包圍，含有或不含有其他載體，由此該載體與活性成分有關(guān)。同樣地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用在適合口服給藥的固體劑型。
為了制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并且將活性成分通過(guò)攪拌均勻分散在其中。將熔化的均勻混合物傾入常規(guī)大小的模具內(nèi)，冷卻，由此固化。
液態(tài)制劑包括溶液、混懸液和乳液，例如，水或水丙二醇溶液。為了制備非腸道注射液，可以在聚乙二醇溶液中配制液體制劑。
適合口服使用的含水溶液是通過(guò)將活性成分溶解在水中并根據(jù)需要加入適當(dāng)著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備。
適合口服給藥的含水混懸液可以通過(guò)將細(xì)分的活性成分分散在水和粘性物質(zhì)，例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其他已知助懸劑中來(lái)制成。
另外包括固體制劑，它在使用之前即時(shí)轉(zhuǎn)化為口服給藥的液體形式制劑。
此類液體劑型包括溶液、混懸液和乳液。這些制劑除活性成分以外還含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
所述藥物制劑可以選擇性地為單位劑型。以這種形式，該制劑再分為具有適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是一個(gè)包裝制劑，含有離散量制劑的包裝，例如將片劑、膠囊和散劑包裝在瓶或安瓿內(nèi)。另外，該單位劑型可以是膠囊、片劑、扁囊劑和錠劑本身，或可以是包裝形式的適當(dāng)數(shù)量的這些劑型。
活性成分在單位劑量制劑中的量可以在0.01-1000mg內(nèi)改變或調(diào)整，包括1-500mg或10-250mg，根據(jù)具體應(yīng)用和活性成分的效價(jià)。如果需要，所述組合物還可以含有其他相容性治療劑。
在用在治療上述疾病的藥物的治療中，本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，或其和另一治療劑的聯(lián)合藥物，是以有效改善被治療疾病或病癥的至少一種臨床量度、病理指標(biāo)或癥狀的劑量給藥。約1mg/kg-約100mg/kg/天的活性成分的起始劑量應(yīng)該有效。通常為約25mg/kg-約75mg/kg的活性成分的日劑量范圍。然而，劑量可根據(jù)患者的要求、被治療病癥的嚴(yán)重性和具體使用的本發(fā)明方法的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，和聯(lián)合藥物。
對(duì)于特定情況中適當(dāng)劑量的測(cè)定屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的范疇。典型劑量為約0.1mg/kg-約500mg/kg，和理想地為約25mg/kg-約250mg/kg，這是有效治療特定疾病和病癥的量。
用于狗的典型組合物包括可攝取液體口服劑型，選自溶液、混懸液、乳液、反相乳液、酏劑、提取液、酊劑和濃縮物，選擇性地加入被治療狗的飲用水。任何這些液體劑型，當(dāng)按照本領(lǐng)域熟知方法配制時(shí)，可以直接給藥被治療的狗，或者可以加入到被治療狗的飲用水中。另一方面，濃縮液體形式是首先加入到一定量的水中進(jìn)行配制，從中取等份量用于直接給藥狗或者加入狗的飲用水。
組合物可以提供本發(fā)明方法所用活性化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的延遲、緩釋和/或控釋。此類組合物包括所有所述的劑型，它產(chǎn)生≥40％軟骨降解或疼痛的抑制率，并且使活性成分的血漿濃度在至少2小時(shí)；至少4小時(shí)；至少8小時(shí)；至少12小時(shí)；至少16小時(shí)；至少20小時(shí)；或至少24小時(shí)是活性成分的ED40的例如至少3倍。例如，上述劑型包括那些產(chǎn)生≥40％軟骨降解或疼痛的抑制率，使活性成分的血漿濃度在至少2小時(shí)；至少4小時(shí)；至少8小時(shí)；至少12小時(shí)；至少16小時(shí)；至少20小時(shí)；或至少24小時(shí)是活性成分的ED40的例如至少5倍。此外，上述劑型包括那些產(chǎn)生≥50％軟骨降解或疼痛的抑制率，使活性成分的血漿濃度在至少2小時(shí)；至少4小時(shí)；至少8小時(shí)；至少12小時(shí)；至少16小時(shí)；至少20小時(shí)；或至少24小時(shí)是活性成分的ED40的例如至少5倍。
上述制劑實(shí)施例舉例說(shuō)明含有有效量的活性化合物的藥物組合物，本發(fā)明的聯(lián)合藥物，和含有本發(fā)明聯(lián)合藥物的活性成分和藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑的離散制劑的組合物。實(shí)施例僅僅是代表，不對(duì)本發(fā)明的任何方面構(gòu)成限定。
雖然希望配制另一種治療劑和6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，或其藥學(xué)上可接受鹽，在一膠囊、片劑、安瓿、溶液等中用于同時(shí)給藥，但這不能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明方法的目的。例如，另一本發(fā)明聯(lián)合藥物的伐地考昔和6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，或其藥學(xué)上可接受鹽分別可以獨(dú)立地配制為例如制劑實(shí)施例1-16的任一劑型，并且同時(shí)或不同同時(shí)給藥。
應(yīng)該理解本發(fā)明方法包括將本發(fā)明的聯(lián)合藥物給藥哺乳動(dòng)物用于治療上述疾病或病癥，該方法可以同時(shí)治療不同的疾病。例如，按照本發(fā)明聯(lián)合藥物伐地考昔的給藥治療炎癥，關(guān)節(jié)炎性疼痛，月經(jīng)痛性痙攣有關(guān)的疼痛和偏頭痛，而給藥本發(fā)明方法所用活性化合物或其藥學(xué)上可接受鹽可以治療骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，改善關(guān)節(jié)功能，減輕疼痛，或抑制軟骨損傷。
如上所述，本發(fā)明方法提供一種優(yōu)于現(xiàn)有治療疾病例如包括軟骨損傷的骨關(guān)節(jié)炎的顯著優(yōu)越性，其中所述現(xiàn)有治療只改善疼痛或繼發(fā)性癥狀，但沒(méi)有表示疾病改善作用。本發(fā)明方法所用的取代的二烷基醚，取代的芳基-烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，包括化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽已被證明有效抑制軟骨損傷，預(yù)防或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，改善關(guān)節(jié)功能，治療骨關(guān)節(jié)炎或減輕疼痛。
雖然本發(fā)明參考某些具體方面及其實(shí)施方式進(jìn)行描述和舉例說(shuō)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下可以進(jìn)行方法和方案的多種修改、變化、改進(jìn)、替代、省略和增加。因此，本發(fā)明由下面的權(quán)利要求書限定，并且該權(quán)利要求書盡可能寬地解釋也是合理的。
所用在此引入的專利、專利申請(qǐng)和出版物，包括專利申請(qǐng)公報(bào)，在此出于全部目的全文引入作為參考。
本發(fā)明已經(jīng)描述的本發(fā)明方法、組合物和聯(lián)合藥物、多個(gè)方面和實(shí)施方案首先在此請(qǐng)求保護(hù)。
權(quán)利要求
1.治療哺乳動(dòng)物中IL-6介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該疾病或病癥選自關(guān)節(jié)炎，軟骨損傷，關(guān)節(jié)疼痛，關(guān)節(jié)炎癥，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，混合性結(jié)締組織疾病和膿毒癥，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的式I的取代的二烷基醚 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中n和m獨(dú)立地是2-9的整數(shù)；R1，R2，R3，和R4獨(dú)立地是C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或C2-C6鏈炔基；或R1和R2與其所連接的碳原子一起，或R3和R4與其所連接的碳原子一起，或R1和R2與其所連接的碳原子一起并且R3和R4與其所連接的碳原子一起，可以構(gòu)成具有3-6個(gè)碳原子的碳環(huán)；Y1和Y2獨(dú)立地是COOH，CHO，四唑，或COOR5，其中R5為C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或C2-C6鏈炔基；和其中所述的烷基，鏈烯基和鏈炔基可以被1或2個(gè)選自鹵素、羥基、C1-C6烷氧基和苯基的基團(tuán)取代；
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述關(guān)節(jié)炎選自骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述關(guān)節(jié)疼痛選自骨關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)疼痛，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)疼痛，和炎性關(guān)節(jié)疼痛。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述關(guān)節(jié)疼痛選自急性關(guān)節(jié)疼痛和慢性關(guān)節(jié)疼痛。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述關(guān)節(jié)炎癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)炎癥。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中所述取代的二烷基醚為化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，或其藥學(xué)上可接受鹽。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述取代的二烷基醚選自6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽水合物；6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽的晶型1；和6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽的晶型2。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述取代的二烷基醚為化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽。
9.聯(lián)合藥物，含有選自塞來(lái)考昔和伐地考昔或其藥學(xué)上可接受鹽的COX-2抑制劑，和選自化合物6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，或其藥學(xué)上可接受鹽的取代的二烷基醚化合物。
10.權(quán)利要求9的聯(lián)合藥物，其中所述取代的二烷基醚選自6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸鈣鹽；6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽水合物；6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽的晶型1；和6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽的晶型2。
11.藥物組合物，含有a.)式I的取代的二烷基醚化合物 或其藥學(xué)上可接受鹽，其中n和m獨(dú)立地是2-9的整數(shù)；R1，R2，R3，和R4獨(dú)立地是C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或C2-C6鏈炔基；或R1和R2與其所連接的碳原子一起，或R3和R4與其所連接的碳原子一起，或R1和R2與其所連接的碳原子一起并且R3和R4與其所連接的碳原子一起，可以構(gòu)成具有3-6個(gè)碳原子的碳環(huán)；Y1和Y2獨(dú)立地是COOH，CHO，四唑，或COOR5，其中R5為C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或C2-C6鏈炔基；和其中所述的烷基，鏈烯基和鏈炔基可以被1或2個(gè)選自鹵素、羥基、C1-C6烷氧基和苯基的基團(tuán)取代；b.)選擇性COX-2抑制劑或其藥學(xué)上可接受鹽；和c.)藥學(xué)上可接受載體或稀釋劑。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中該COX-2抑制劑為L(zhǎng)AS-34475；UR-8880；ABT-963；伐地考昔；BMS-347070；塞來(lái)考昔；tilacoxib；式(B)的化合物 CS-502；(6aR，lOaR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-羧酸；CV-247；2(5H)-呋喃酮，5，5-二甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基-(″DFP″)；卡洛芬；地拉考昔；艾托考昔；GW-406381；tiracoxib；美咯昔康；nimesulide；2-(乙酰氧基)苯甲酸，3-[(硝基氧基)甲基]苯基酯；魯米昔布；伐地考昔；P54；羅非考昔；revlMiD；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-[(E)-(2-乙基-1，1-二氧代-5-異噻唑烷二基)甲基]苯酚；5(R)-硫代-6-磺酰胺-3(2H)-苯并呋喃酮；N-[3-(甲?；被?-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺；或其藥學(xué)上可接受鹽。
13.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中該二烷基醚為6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，或其藥學(xué)上可接受鹽。
14.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中該二烷基醚為6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽水合物；6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽；6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽的晶型1；或6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽的晶型2。
15.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中該二烷基醚為6-(5-羧基-5-甲基-己基氧基)-2，2-二甲基-己酸，鈣鹽，且該COX-2抑制劑為伐地考昔，羅非考昔，伐地考昔，或塞來(lái)考昔。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用或含有取代的二烷基醚，取代的芳基－烷基醚，取代的二烷基硫醚，取代的二烷基酮，或取代的烷基化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽作為活性成分的在需要的患者中用于預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎，預(yù)防或抑制軟骨損傷，預(yù)防或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，改善關(guān)節(jié)功能，減輕疼痛，包括關(guān)節(jié)疼痛等的聯(lián)合藥物、組合物和方法。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1678297SQ03819951
公開日2005年10月5日 申請(qǐng)日期2003年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月22日
發(fā)明者約瑟夫·A·科尼塞利, 肯尼思·S·基爾戈, 德拉戈·R·斯利斯科維克, 蘇珊·E·博夫, 戴維·H·奈德弗, 馬克·C·科瓦拉 申請(qǐng)人:沃納-蘭伯特公司