專利名稱：橙皮苷或其衍生物之一在制備刺激骨形成的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有關(guān)保持或重建人或動物的骨代謝平衡的領(lǐng)域，特別涉及通過營養(yǎng)性攝入或治療性施用可刺激骨形成和/或抑制骨吸收的組合物來預(yù)防或治療與骨代謝失衡有關(guān)的疾病的領(lǐng)域。
現(xiàn)有技術(shù) 骨不是靜態(tài)的組織。由于在一個復(fù)雜的過程中骨組織被破壞并重新合成，因此骨經(jīng)歷著不斷的重建，所述的復(fù)雜過程主要涉及兩種類型的細(xì)胞，分別為產(chǎn)生新的骨組織的成骨細(xì)胞和破壞骨的破骨細(xì)胞。
這些細(xì)胞的活性由大量細(xì)胞因子和生長因子調(diào)節(jié)，所述的細(xì)胞因子和生長因子中的大部分已經(jīng)被鑒定和克隆，如Mundy在一般性綜述(Mundy，G.R.，1996，Clin.Orthop.，第324卷24-28；Mundy，G.R.，1993，J.BoneMiner Res，第8卷S 505-S 510)中所述。
成骨細(xì)胞、即引起骨形成的細(xì)胞不同于前體細(xì)胞，其表達(dá)并分泌多種酶和多種骨基質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白，包括I型膠原蛋白、骨鈣蛋白、骨橋蛋白和堿性磷酸酶(Stein G等，1990，Curr.Opin Cell Biol.第2卷1018-1027；HarrisS等，1994，J.Bone Miner Res第9卷855-863)。
成骨細(xì)胞還合成多種生長調(diào)節(jié)肽，包括BMP(“骨形態(tài)發(fā)生蛋白”)肽，該肽貯存于骨基質(zhì)中并可能引起正常的骨形成。
與堿性磷酸酶、骨鈣蛋白和骨橋蛋白一樣，當(dāng)成骨細(xì)胞在培養(yǎng)基中增殖和分化時，BMP肽可由這些成骨細(xì)胞表達(dá)。
破骨細(xì)胞是在通常稱為骨吸收的過程中引起骨丟失的多核細(xì)胞。
在健康的成年的人或動物中，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的聯(lián)合作用使得隨時間的流逝而保持骨量成為可能，同時還可確保通過骨的吸收和重新合成來重建骨組織。
在健康成年個體中，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的形成速度使得骨形成和骨吸收之間達(dá)到平衡。然而，在骨質(zhì)疏松個體中，骨重建過程發(fā)生失衡，結(jié)果導(dǎo)致骨丟失的進(jìn)行速度高于骨形成的速度。雖然隨著衰老在大多數(shù)個體中均在一定程度上存在這種失衡，但是在骨質(zhì)疏松個體中，這種失衡要嚴(yán)重得多，并且發(fā)生在更年輕時。
因此，在人類和其它哺乳動物中，多種病癥與骨吸收和骨形成的代謝異常有關(guān)，該代謝異常導(dǎo)致代謝或骨重建失衡。
特別地，觀察到取決于個體的骨量峰值有很大差異，該差異的原因在于從非常年輕時起骨生長過程中有較大的變化。因此，在到達(dá)成年期后所達(dá)到的最大骨量被稱為峰值骨量，其在個體間的差異非常大。當(dāng)個體衰老時，骨量峰值低的個體和由于衰老而發(fā)生骨丟失的個體處于不利的情形。因此，無論任何個體，推薦對骨丟失進(jìn)行早期預(yù)防性治療，以便盡可能地減少隨著衰老而以非病理方式產(chǎn)生的骨重建失衡，特別是降低過早骨折的危險。
在與骨代謝失衡有關(guān)的病理學(xué)病癥中，可特別提及的病癥或疾病有例如骨質(zhì)疏松癥、佩吉特病、觀察到的假體周圍的骨丟失或骨質(zhì)溶解、轉(zhuǎn)移性骨病、癌癥引起的高鈣血癥、多發(fā)性骨髓瘤和牙周疾病。
一些骨代謝病癥或疾病可由長期不運動、例如長期住院引起或者甚至在失重一段時期后發(fā)生。
在與骨吸收異常有關(guān)的病癥中，最常見的是骨質(zhì)疏松癥，據(jù)觀察其最常出現(xiàn)在絕經(jīng)期開始后的女性中。骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少和骨組織顯微結(jié)構(gòu)變差為特征的全身性骨病，伴有骨的脆性及骨折危險性增加。
還有其它因素可能增加骨丟失而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥，例如吸煙、酗酒、久坐的生活方式、鈣攝入量低、不均衡的飲食或維生素D缺乏。
由于與其它與骨丟失有關(guān)的病癥一樣，骨質(zhì)疏松癥是一種慢性病，因此必須對其預(yù)防和治療進(jìn)行長期計劃。
目前被接受的是必須優(yōu)選早期治療，因為股骨頭的兩個關(guān)鍵期是 -生長期，在此期間獲得最大骨量(峰值骨量)； -衰老期，其決定骨量丟失的速度。
因此，預(yù)防骨質(zhì)疏松癥必須不再局限于老年個體。
此外，在人和動物中，有多種以需要增加骨形成為特征的情形。例如，在骨折情形下，必須刺激骨生長以便加速骨的完全修復(fù)。這種需要還存在于牙周疾病、轉(zhuǎn)移性骨病、溶骨性疾病和需要修復(fù)結(jié)締組織的情形中，例如為軟骨缺損或創(chuàng)傷的愈合或再生而需要修復(fù)結(jié)締組織的情形。在原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的情形中以及在與糖尿病有關(guān)的骨質(zhì)疏松癥和與糖皮質(zhì)激素有關(guān)的骨質(zhì)疏松癥中，也需要刺激骨生長。
現(xiàn)今有多種化合物能夠刺激骨形成或抑制骨吸收，其中可提及的是多膦酸鹽化合物家族(歐洲專利No EP 210 728)、硫代酰胺噁唑烷酮類(公開號為No2002/0010341的美國專利申請)、氨基雙膦酸鹽化合物(公開號為No2001/0046977的美國專利申請)或異黃酮類化合物(公開號為No2002/0035074的美國專利申請)。還已經(jīng)提出使用番茄(Lycopersicon)屬植物提取物(公開號為No2002/0009510的美國專利申請)。
盡管現(xiàn)今已經(jīng)存在大量用于刺激骨形成和/或抑制骨吸收的活性化合物，但是一直對新的活性化合物有需求，特別是由于現(xiàn)有治療收效甚微。
此外，鑒于骨代謝失衡所引起的一些疾病的慢性特點，因此需要可能長期用于人和動物和可以以食品添加劑的形式、例如以營養(yǎng)組合物的形式使用的新的活性化合物。
發(fā)明概述 申請人:以令人驚奇的方式證明類黃酮家族的一種化合物、即橙皮苷能夠通過刺激骨形成和抑制骨吸收作用于骨代謝。
因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了人用或獸用的營養(yǎng)組合物和藥物組合物，所述的組合物包含化合物橙皮苷或其衍生物之一作為活性成分。
本發(fā)明還涉及化合物橙皮苷或其衍生物之一在制備組合物中的用途，所述的組合物用于在人和動物、特別是犬、貓或馬中刺激骨形成和/或抑制骨吸收。
根據(jù)第一個特征，上述用途的特征在于所述組合物是適于口服施用的營養(yǎng)組合物。
根據(jù)第二個特征，上述用途的特征在于所述組合物是用于口服、胃腸外或靜脈內(nèi)施用的藥物組合物。



圖1說明了在不同動物組之間、即在正常動物(TSH)、卵巢切除動物(TOVX)、用橙皮苷處理的正常動物(HpSH)和用橙皮苷處理的卵巢切除動物(HpOVX)之間保持相同的機(jī)體組成(脂肪質(zhì)量與體重相比的百分?jǐn)?shù))。脂肪質(zhì)量百分?jǐn)?shù)沿縱坐標(biāo)表示。
圖2說明了與接受標(biāo)準(zhǔn)食物的完整大鼠或卵巢切除大鼠相比接受橙皮苷食物的完整大鼠或卵巢切除大鼠的干骺端股骨密度增加。骨密度沿縱坐標(biāo)以g/cm3表示。
圖3說明了橙皮苷對卵巢切除引起的骨吸收增加的預(yù)防作用，其通過測定尿液中排泄的脫氧吡啶啉來評價。尿液中脫氧吡啶啉/肌酐摩爾比的測定值沿縱坐標(biāo)表示。
圖4說明了與對照動物相比經(jīng)處理的大鼠中成骨細(xì)胞活性的刺激作用(通過測定骨鈣蛋白血漿水平來評價)。骨鈣蛋白血漿水平沿縱坐標(biāo)以mg/l表示。
圖5說明了在第31代hPOB-tert細(xì)胞上被10μM和50μM橙皮素刺激的成骨細(xì)胞分化動力學(xué)(堿性磷酸酶活性增加)。堿性磷酸酶活性沿縱坐標(biāo)以μM對硝基苯酚/小時/mg蛋白質(zhì)表示。時間沿橫坐標(biāo)以天數(shù)表示。
圖6說明了培養(yǎng)21天后，在hPOB-tert細(xì)胞(第31代)中橙皮素(50μM)對鈣蓄積的刺激作用。Ca++/蛋白質(zhì)比例的測定值沿縱坐標(biāo)以μg Ca2+/mg蛋白質(zhì)表示。
圖7說明了在未經(jīng)處理的或經(jīng)橙皮苷處理的卵巢切除大鼠(分別為OVX對照和OVX Hesp)和未經(jīng)處理的或經(jīng)橙皮苷處理的正常大鼠(分別為SH對照和SH Hesp)中隨時間變化的食物攝入量控制。沿橫坐標(biāo)時間，時間間隔為兩天；沿縱坐標(biāo)消耗食料的克數(shù)。
圖8說明了在(SH)、(SH Hesp)、(OVX)和(OVX Hesp)各組中大鼠體重的變化情況。沿橫坐標(biāo)天數(shù)；沿縱坐標(biāo)動物平均體重+/-標(biāo)準(zhǔn)偏差。
圖9說明了(SH)、(SH Hesp)、(OVX)和(OVX Hesp)各批中大鼠的以脂肪質(zhì)量百分?jǐn)?shù)表示的機(jī)體組成。沿橫坐標(biāo)動物組；沿縱坐標(biāo)以脂肪質(zhì)量百分?jǐn)?shù)表示的機(jī)體組成。
圖10說明了(SH)、(SH Hesp)、(OVX)和(OVX Hesp)各組中大鼠的子宮重量。沿橫坐標(biāo)動物組；沿縱坐標(biāo)以克數(shù)表示的子宮平均重量。
圖11說明了(SH)、(SH Hesp)、(OVX)和(OVX Hesp)各組中大鼠的總股骨密度(T-BMD)。沿橫坐標(biāo)動物組；沿縱坐標(biāo)以g/cm2表示的股骨礦物密度。
圖12說明了(SH)、(SH Hesp)、(OVX)和(OVX Hesp)各組中大鼠的股骨近側(cè)干骺端礦物密度(M-BMDp)。沿橫坐標(biāo)動物組；沿縱坐標(biāo)以g/cm2表示的股骨近側(cè)干骺端礦物密度。
圖13說明了(SH)、(SH Hesp)、(OVX)和(OVX Hesp)各組中大鼠的股骨骨干礦物密度(D-BMD)。沿橫坐標(biāo)動物組；沿縱坐標(biāo)以g/cm2表示的股骨骨干礦物密度，。
圖14說明了(SH)、(SH Hesp)、(OVX)和(OVX Hesp)各組中大鼠的股骨斷裂負(fù)荷。沿橫坐標(biāo)動物組；沿縱坐標(biāo)以牛頓(N)表示的股骨斷裂負(fù)荷。
發(fā)明詳述 根據(jù)本發(fā)明，提供了人用或獸用的營養(yǎng)組合物和藥物組合物，所述的組合物用于在人或動物中刺激骨形成和/或抑制骨吸收，并且其包含化合物橙皮苷或其衍生物之一作為活性成分。
橙皮苷是主要在柑桔類水果、即柑桔(Citrus)屬水果中發(fā)現(xiàn)的天然存在的葡糖苷化合物。大多數(shù)橙皮苷存在于柑桔類水果的果皮中，但是在柑桔類水果的果肉中和由此得到的汁液中也發(fā)現(xiàn)了大量的橙皮苷，所述的柑桔類水果包括橙、柑、橘和檸檬。
橙皮苷是含橙皮素黃烷酮核(3’，5’，5-三羥基-4’-甲氧基黃烷酮)的葡糖基化化合物，蕓香糖(L-鼠李糖基-(α1→6)-葡萄糖)的葡糖苷部分通過橙皮素7位碳上的羥基而與其共價結(jié)合。
化合物橙皮苷是類黃酮家族的一種化合物，其目前與維生素C組合使用以增強(qiáng)維生素C的生物活性，特別是通過減少維生素C由于氧化而導(dǎo)致的變性來增強(qiáng)其生物活性。在本申請中，提出將橙皮苷在治療心血管疾病、特別是高血壓和出血中作為輔助藥物。
由于橙皮苷能夠抑制源自軟骨的軟骨細(xì)胞基質(zhì)的破壞，因此其還被描述為軟骨保護(hù)藥(專利申請No EP 633 022)。
現(xiàn)有技術(shù)中還提出將橙皮苷作為預(yù)防皮膚色素沉著的藥物(德國專利申請No DE 19742 025)、作為HMG-CoA還原酶抑制劑(美國專利No5,763,414)或酰基CoA-膽固醇-O-?；D(zhuǎn)移酶抑制劑(PCT申請No WO99/21.549)或血小板凝集抑制劑(韓國專利申請No KR 276 979)。
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)以令人驚奇的方式證明橙皮苷可刺激骨形成和抑制骨吸收。
如實施例中所說明的那樣，橙皮苷使干骺端骨組織(骨小梁)的密度和骨干骨(骨密質(zhì))的密度增加，因此使骨質(zhì)礦化改善。
橙皮苷還刺激骨增長，如通過在接受補(bǔ)充有該化合物的食物的動物中觀察到骨鈣蛋白血漿水平顯著增加所證明的那樣。
還已經(jīng)證明橙皮苷引起成骨前體細(xì)胞停止增殖并導(dǎo)致其分化為成熟的成骨細(xì)胞，如通過誘導(dǎo)堿性磷酸酶的活性增加所預(yù)見到的那樣。類似地，橙皮苷引起成骨細(xì)胞中鈣蓄積增加。
另外，在卵巢切除大鼠中橙皮苷抑制骨吸收，所述卵巢切除大鼠是模擬人骨質(zhì)疏松癥的參考實驗動物模型。
特別地，根據(jù)本發(fā)明還已經(jīng)證明橙皮苷使得在已經(jīng)停止生長的個體、特別是處于激素缺乏狀態(tài)的個體的衰老過程中保持股骨頭成為可能，如在卵巢切除的6月齡大鼠中所觀察到的那樣，該大鼠是模擬絕經(jīng)期生理狀態(tài)的模型。
橙皮苷對骨形成和骨吸收抑制的這兩種相關(guān)活性分別使其具有在人或動物中作為保持或重建骨代謝平衡的活性化合物的巨大效用，即 -通過保持成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性不隨時間流逝、衰老而改變并因此預(yù)防骨代謝病癥而使其具有所述效用； -或者，通過矯正例如病癥如骨質(zhì)疏松癥中的骨代謝失衡或者還通過例如在不全骨折或骨折情形下刺激骨再生而使其具有所述效用。
因此，本發(fā)明的目的是化合物橙皮苷或其衍生物之一在制備組合物中的用途，所述的組合物能夠通過刺激骨形成和/或通過抑制骨吸收而保持或重建人或動物的骨代謝平衡。
橙皮苷是指化合物(S)-7-[[6-O-(6-脫氧-α-L-吡喃甘露糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧]-2，3-二氫-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
根據(jù)本發(fā)明，橙皮苷的“衍生物”是指下列化合物 -化合物橙皮素，由橙皮苷的非糖基化黃烷酮核構(gòu)成，其具有下述結(jié)構(gòu)(S)-2，3-二氫-5，7-二羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；3’，5，7-三羥基-4’-甲氧基黃烷酮； -α-葡糖基-橙皮苷，其具有含1至20個通過1，4-鍵合連接在一起的葡萄糖殘基的鏈，該葡萄糖殘基鏈本身通過1，4型鍵合連接在橙皮苷葡萄糖殘基的4位上；這些橙皮苷衍生物及其制備方法在專利申請No EP 0 825 19和美國專利No 6,048,712中有具體描述； -甲基-橙皮苷化合物，特別是化合物31-甲基-7-(鼠李糖基-2-甲基-葡糖基)橙皮苷和化合物31-甲基橙皮苷，這些化合物及其制備方法在美國專利No858,784中有描述。
-橙皮素與硫酸根或葡糖苷酸的共軛物，發(fā)現(xiàn)其和橙皮素是橙皮苷在體循環(huán)中的代謝產(chǎn)物。
根據(jù)本發(fā)明，“刺激骨形成”是指橙皮苷或其衍生物之一能刺激成骨細(xì)胞的活性并由此促進(jìn)骨蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的合成及礦物質(zhì)、特別是鈣在該蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的沉積，即能刺激骨礦化，也稱為骨增長。
為了證明對人或動物、特別是哺乳動物補(bǔ)充橙皮苷可刺激骨形成，本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員能夠特別借助于常規(guī)的密度測定法并且能夠證明以給定劑量補(bǔ)充橙皮苷或其衍生物之一可引起骨密度增加。
本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員還可借助于同樣在實施例中描述的任何其它試驗如骨抗斷裂性的測定，或者還可借助于堿性磷酸酶活性的測定和成骨細(xì)胞中鈣蓄積的測定。
根據(jù)本發(fā)明，“抑制骨吸收”是指抑制破骨細(xì)胞對骨組織的破壞活性。為了證明對人或動物補(bǔ)充橙皮苷或其衍生物之一可抑制骨吸收，本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可以如實施例中所述測定尿中排泄的脫氧吡啶啉，脫氧吡啶啉的排出減少反映對骨吸收的抑制。
對動物有機(jī)體補(bǔ)充橙皮苷或其衍生物之一可同時刺激骨形成和抑制骨吸收，這兩種機(jī)制導(dǎo)致骨礦化全面增加并由此導(dǎo)致骨密度全面增加。
為了確定個體是否出現(xiàn)骨量減少的情形并因此需要補(bǔ)充橙皮苷或其衍生物之一，本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可具體參考1994年世界衛(wèi)生組織(WHO)題為“骨折危險性評估及其在絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥篩選中的應(yīng)用”的報告(WHO技術(shù)系列-843)。
含有橙皮苷或其衍生物之一作為活性成分的營養(yǎng)組合物或治療性組合物首要用于在人或動物、特別是在非人類哺乳動物、特別是馴養(yǎng)哺乳動物如犬或貓或甚至是馬、特別是純種動物中預(yù)防因骨組織重建失衡引起的骨丟失。
所述組合物例如以上所定義的組合物還可用于促進(jìn)年輕個體的骨生長，以使個體具有高的骨密度，并且如果可能，還具有高的峰值骨量。特別地，本發(fā)明的組合物可用于人以及其它哺乳動物、特別是純種犬和賽馬的生長期。
含有橙皮苷或其衍生物之一的組合物還可用于出現(xiàn)骨缺損癥狀或可能患有骨缺損的個體，所述的骨缺損即由骨形成和骨吸收關(guān)系失衡造成的骨缺損，該失衡如果繼續(xù)可導(dǎo)致骨量減少。本發(fā)明的組合物還可用于出現(xiàn)因骨折、手術(shù)或牙疾病引起的骨缺損癥狀的個體。
特別地，本發(fā)明的用于人或獸醫(yī)學(xué)的營養(yǎng)組合物或藥物組合物可用于治療疾病如骨質(zhì)疏松癥、佩吉特病、觀察到的假體周圍的骨丟失或骨質(zhì)溶解、轉(zhuǎn)移性骨病、癌癥引起的高鈣血癥、多發(fā)性骨髓瘤、牙周疾病或骨關(guān)節(jié)炎。
如下文所述，本發(fā)明的組合物可以以營養(yǎng)組合物的形式使用，或者還可以以藥物組合物的形式使用。
根據(jù)本發(fā)明，還已經(jīng)證明與現(xiàn)有技術(shù)中所述的許多抗骨質(zhì)疏松化合物不同，橙皮苷不需要輔助藥物例如成骨細(xì)胞分化因子如維生素D3和地塞米松的存在即可使增殖停止并引起成骨細(xì)胞分化。該實驗觀察強(qiáng)調(diào)了橙皮苷及其衍生物在刺激骨形成或抑制骨吸收中的價值，因為這些化合物單獨使用時即具有生物活性，因此不需要以橙皮苷或其衍生物之一與另一種化合物如維生素的組合形式提供給有機(jī)體。
另外，橙皮苷不僅增加骨小梁密度而且還增加骨密質(zhì)密度的事實證明該分子具有高水平的生物活性。實際上，形成骨的頭端且血管極其豐富的骨小梁是骨和體循環(huán)之間的鈣交換的優(yōu)選部位，而形成骨的直干部分且僅有少量血管分布的骨密質(zhì)迅速受其礦化改變影響的可能性小得多。
含有橙皮苷或其衍生物之一的營養(yǎng)組合物 如上述已經(jīng)提及的，多種與骨代謝失衡有關(guān)的疾病如骨質(zhì)疏松癥可長期逐漸發(fā)展，需要長期治療。因此，它們的預(yù)防或治療可通過有規(guī)律地補(bǔ)充橙皮苷或其衍生物之一來進(jìn)行，優(yōu)選以營養(yǎng)組合物的形式補(bǔ)充。
類似地，對正在生長的年輕個體，即人或動物，有規(guī)律地營養(yǎng)性補(bǔ)充橙皮苷是為了通過刺激骨形成使這些個體在成年后可能產(chǎn)生高的骨密度和升高的峰值骨量。
有規(guī)律地營養(yǎng)性補(bǔ)充橙皮苷還可用于預(yù)防隨衰老出現(xiàn)的骨丟失。
另外，本發(fā)明的目的是用于刺激骨形成和/或抑制骨吸收的營養(yǎng)組合物，其特征在于該組合物含有化合物橙皮苷或其衍生物之一作為活性營養(yǎng)化合物。
根據(jù)本發(fā)明，“營養(yǎng)組合物”是指含有橙皮苷或其衍生物之一且構(gòu)成食品組合物或甚至是食品補(bǔ)充劑但不具有藥物特征的組合物。
下文將結(jié)合所述營養(yǎng)組合物的技術(shù)特征來定義化合物橙皮苷或其衍生物之一在制備營養(yǎng)組合物中的不同用途。
本發(fā)明的營養(yǎng)組合物優(yōu)選適于口服施用。
根據(jù)第一個特征，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物是用于保持?jǐn)z入該組合物的人或動物的健康良好的飲食品。該營養(yǎng)組合物通常也稱為“功能性食品”，其可作為食物的組成部分或作為食品補(bǔ)充劑被食用，但是其中橙皮苷或其衍生物之一的含量意味著超過補(bǔ)充基本營養(yǎng)需要的生理作用。
根據(jù)第一個特征，所述營養(yǎng)組合物用于在處于生長期的年輕個體中刺激骨形成。
根據(jù)第二個特征，所述營養(yǎng)組合物用于預(yù)防隨衰老出現(xiàn)的骨丟失。
根據(jù)第三個特征，所述營養(yǎng)組合物用于預(yù)防或治療與骨形成和骨吸收關(guān)系失衡有關(guān)的病癥。
根據(jù)第四個特征，所述營養(yǎng)組合物用于治療骨折引起的骨缺損。
根據(jù)另一特征，所述營養(yǎng)組合物用于預(yù)防或治療選自骨質(zhì)疏松癥、佩吉特病、觀察到的假體周圍的骨丟失或骨質(zhì)溶解、轉(zhuǎn)移性骨病、癌癥引起的高鈣血癥、多發(fā)性骨髓瘤、牙周疾病或骨關(guān)節(jié)炎的疾病。
以包含化合物橙皮苷或其衍生物之一作為活性成分為特征的本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可以以多種食品組合物和飲料形式使用，包括汁液，優(yōu)選果汁、酸乳、冰激凌、奶酪、焙烤食品如面包、餅干和蛋糕、乳制品、甜點心、甜食制品、谷類食物棒、早餐谷物食品、食物調(diào)味品(特別是香料和調(diào)味汁)、水果色拉、燉煮水果等。
以包含化合物橙皮苷或其衍生物之一作為活性成分為特征的本發(fā)明的營養(yǎng)組合物還可以以多種設(shè)計為動物食料的產(chǎn)品形式使用，特別是為犬或貓設(shè)計的食料，其可以是濕形式、半濕形式或干形式，特別是炸丸子形式。
如上文已經(jīng)描述的那樣，橙皮苷是在柑桔屬的柑桔類水果中、特別是在橙、柑、橘和檸檬中天然存在的化合物，該化合物的大多數(shù)包含在果皮中，但在果肉中也發(fā)現(xiàn)了大量橙皮苷，如特別是如MANSELL等(MANSELL R.L.等，1983，J.Agric.Food Chem.，第31卷156-162)、ROUSEFF等(ROUSEFF R.L.等，1987，J.Agric.Food Chem.，第35卷1027-1030)或GIL-IZQUIERDO等(GIL-IZQUIERDO A等，2001，J.Agric.Food Chem.，第49卷1035-1041)所述。
根據(jù)第一個特征，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可以以柑桔汁、特別是橙汁、柑汁、橘汁或檸檬汁形式使用，適當(dāng)時可以以柑桔汁濃縮物形式使用。
根據(jù)第二個特征，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可以由富含柑桔類水果或其提取物的食品組合物構(gòu)成，所述的柑桔類水果特別是橙、柑、橘或檸檬。
根據(jù)第三個特征，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可以以任何用柑桔類水果的果皮、果汁、果肉或任何其它柑桔類提取物調(diào)味的產(chǎn)品形式、特別是任何飲料形式使用，所述的柑桔類水果包括橙、柑、橘和檸檬。
因此，以液體或固體形式、特別是以粉末形式使用的本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可以由得自柑桔類水果的果皮或果肉的提取產(chǎn)物構(gòu)成，或者也可以含有得自柑桔類水果的果皮或果肉的提取產(chǎn)物。
特別地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物可以以添加有柑桔類水果的果皮或果肉提取物的飲料形式、例如礦泉水形式使用，所述的柑桔類水果包括橙、柑、橘或檸檬。
根據(jù)另一特征，如果為達(dá)到此目的而采用了專門改進(jìn)的提取方法，例如日本專利申請No JP 8 188 593中所述的方法，在該方法中將壓榨柑桔屬水果后所得的產(chǎn)品調(diào)節(jié)pH至11.5-12.5，然后將壓榨并調(diào)整pH后得到的液體離心，再次調(diào)節(jié)pH至5-5.5，隨后加熱并最后離心，然后回收富含橙皮苷的產(chǎn)物，則提取產(chǎn)物最初可富含橙皮苷。另一種可用于獲得富含橙皮苷的提取物的提取方法是英國專利申請No GB 486.898中所述的方法。
為了以柑桔類水果、更特別地以橙、柑、橘或檸檬為原料獲得富含橙皮苷的提取產(chǎn)物，本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員還可方便地參考分別在美國專利No 2,400,693和2,442,110中所述的方法。
根據(jù)另一特征，在本發(fā)明的營養(yǎng)組合物中，橙皮苷或其衍生物之一通過化學(xué)合成來制備。
優(yōu)選地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包含量為0.01mg至500mg的適于每日口服施用的化合物橙皮苷或其衍生物之一。
對于人消耗，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包含由所述組合物提供的一定量的活性成分，所述的量適于每日補(bǔ)充量為0.01mg至500mg、優(yōu)選0.1mg至500mg、非常優(yōu)選為1mg至500mg的橙皮苷或其衍生物之一。
對于動物、特別是包括犬、貓或馬在內(nèi)的非人類哺乳動物的消耗，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物適于每日施用由所述組合物提供的活性成分，量為1mg至500mg、優(yōu)選10mg至500mg的橙皮苷或其衍生物之一。
作為舉例說明，如果估計人平均每日消耗礦泉水約1升，則補(bǔ)充有橙皮苷或其衍生物之一的礦泉水每升含有0.01mg至500mg的活性成分。
根據(jù)另一特征，上述營養(yǎng)組合物可以包含與橙皮苷或其衍生物之一組合使用的其它營養(yǎng)化合物。
因此，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物還可以包含鈣源，例如生理可接受的有機(jī)或無機(jī)化合物形式、例如無機(jī)鈣鹽(氯化鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、氧化鈣、氫氧化鈣或碳酸鈣)或含鈣有機(jī)成分如脫脂奶粉、酪蛋白鈣或有機(jī)鈣鹽(檸檬酸鈣、馬來酸鈣或它們的混合物)形式的鈣源。
本發(fā)明的營養(yǎng)組合物中所含的鈣量適于每日施用，其由所述的組合物提供，鈣量為100mg至1000mg，優(yōu)選為200mg至700mg，非常優(yōu)選為300mg至600mg。
本發(fā)明的營養(yǎng)組合物還可以包含維生素，例如維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、維生素C、葉酸、硫胺素、核黃素、維生素B6、維生素B12、煙酸、生物素或泛酸。
本發(fā)明的營養(yǎng)組合物還可以包含礦物元素和痕量元素例如鈉、鉀、磷、鎂、銅、鋅、鐵、硒、鉻和鉬。
其還可以包含可溶性纖維，例如瓊脂、藻酸鹽、角豆、角叉菜膠、阿拉伯樹膠、瓜爾膠、刺梧桐樹膠、果膠或黃原膠，這些可溶性纖維為水解或非水解形式。
其還可以包含作為能量來源的化合物，特別是一種或多種選自麥芽糖糊精、淀粉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖醇和山梨醇的碳水化合物源。
另外，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物還可以包含天然或人工香料，例如水果香料如香蕉、橙、桃、菠蘿或樹莓香料或其它植物香料如香草、可可、咖啡香料等。
如上文已經(jīng)描述的那樣，本發(fā)明的用于刺激骨形成或抑制骨吸收的組合物還可以以下文所述的藥物組合物形式使用。
本發(fā)明的人用藥物組合物或獸用組合物 另外，本發(fā)明的目的是刺激骨形成和/或抑制骨吸收的人用藥物組合物或獸用組合物，其特征在于該組合物包含化合物橙皮苷或其衍生物之一作為活性成分。
特別地，本發(fā)明涉及橙皮苷或其衍生物之一在制備用于預(yù)防或治療與骨代謝失衡有關(guān)的疾病的人用藥物組合物或獸用組合物、即能刺激骨形成和/或抑制骨吸收的藥物組合物中的用途。
下文將結(jié)合所述藥物組合物的技術(shù)特征來描述橙皮苷在制備藥物組合物中的用途。
本發(fā)明的藥物組合物包含橙皮苷或其衍生物之一作為活性成分，其含量適于在需要該治療的個體中刺激骨形成或抑制骨吸收。
根據(jù)第一個特征，本發(fā)明的藥物組合物可用于在處于生長期的年輕個體、即人或動物中刺激骨形成，以增加在成年期開始時所達(dá)到的骨密度和增加在成年期開始時的最大骨量(峰值骨量)。
根據(jù)第二個特征，本發(fā)明的人用藥物組合物或獸用組合物可用于預(yù)防在衰老過程中隨衰老出現(xiàn)的骨丟失。
根據(jù)第三個特征，本發(fā)明的人用藥物組合物或獸用組合物可用于預(yù)防或治療與骨形成和骨吸收關(guān)系失衡有關(guān)的病癥或疾病。
根據(jù)第四個特征，本發(fā)明的人用藥物組合物或獸用組合物可用于治療因骨折導(dǎo)致的骨缺損。
根據(jù)第五個特征，本發(fā)明的人用藥物組合物或獸用組合物可用于治療與骨重建失衡有關(guān)的疾病，例如骨質(zhì)疏松癥、佩吉特病、觀察到的假體周圍的骨丟失或骨質(zhì)溶解、轉(zhuǎn)移性骨病、癌癥引起的高鈣血癥、多發(fā)性骨髓瘤、牙周疾病或骨關(guān)節(jié)炎。
它可以是人用藥物組合物或獸用組合物，特別是用于犬或貓或甚至是馬、特別是純種動物的獸用組合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以以口服、胃腸外或靜脈內(nèi)施用形式使用。
當(dāng)為對人施用的形式時，本發(fā)明的藥物組合物可有利地包含由所述組合物提供的量為0.01mg至500mg的適于每日施用的活性成分、即橙皮苷或其衍生物之一。
當(dāng)為對動物、特別是馴養(yǎng)哺乳動物如犬或貓施用的形式時，本發(fā)明的藥物組合物包含由所述組合物提供的量為1mg至500mg的適于每日施用的活性成分、即橙皮苷或其衍生物之一。
本發(fā)明的藥物組合物包含橙皮苷或其衍生物之一以及與之組合使用的至少一種可藥用的賦形劑。
本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可容易地找到用于制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，例如在手冊Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mid.PublishingCo，伊斯頓，PA，USA中找到。
生理可接受的賦形劑、載體和輔劑在名為“Handbook ofPharmaceutical Exipients”，第二版，美國藥學(xué)會，1994的手冊中有描述。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可以方便地參考最新版的歐洲藥典或美國藥典(USP)。
本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可特別方便地參考?xì)W洲藥典第4版“2002”或美國藥典的USP 25-NF 20版。
有利地，藥物組合物例如以上所定義的藥物組合物適于口服、胃腸外或靜脈內(nèi)施用。
當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種可藥用的或生理可接受的賦形劑時，其特別是適于通過口服途徑施用組合物的賦形劑或適于通過胃腸外途徑施用組合物的賦形劑。
本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療與骨代謝失衡有關(guān)的病癥、特別是與骨量丟失有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括其中將治療有效量的橙皮苷或其衍生物之一或者含橙皮苷或其衍生物之一的藥物組合物施用于患者的步驟。
本發(fā)明的含橙皮苷或其衍生物之一的藥物組合物可無關(guān)緊要地以固體或液體形式使用。
對于口服施用，優(yōu)選片劑、膠囊劑或明膠膠囊劑形式的固體藥物組合物。
在液體形式中，優(yōu)選水性或非水性的混懸劑形式或者油包水型或水包油型乳劑形式的藥物組合物。
固體藥物形式可以包含至少一種稀釋劑、一種矯味劑、一種增溶劑、一種潤滑劑、一種懸浮劑、一種粘合劑、一種崩解劑和一種包封劑作為載體、輔劑或賦形劑。
所述化合物是例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、纖維素物質(zhì)、可可脂等。
液體形式的組合物還可以包含水，所述水可能是水與丙二醇或聚乙二醇的混合物，該組合物還可能包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。
對于本發(fā)明的藥物組合物的制備，可以按照說明書中上文所引用的不同專利文獻(xiàn)的教導(dǎo)制備橙皮苷或其衍生物之一。
優(yōu)選使用含有純形式或幾乎純形式的橙皮苷的藥用級產(chǎn)品作為橙皮苷源，例如由隸屬于SANJIU ENTERPRISE GROUP的公司NINGBOLIWAH PAHRMACEUTICAL Co Ltd.出售的橙皮苷，其包含在乙酸乙酯中的以重量計為95％的橙皮苷。
另外，通過下述實施例非限制性地解釋本發(fā)明。
實施例1橙皮苷對卵巢切除大鼠骨代謝的影響 此組實驗的目的是與模擬手術(shù)對照大鼠(SH)相比較檢驗橙皮素對卵巢切除大鼠(OVX)骨代謝的影響。橙皮素是一種黃烷酮，其糖基化形式(橙皮苷)是柑桔類水果、更特別是橙、柑、橘所特有的。該類黃酮化合物在其它植物產(chǎn)品中不存在。本實驗的食物中補(bǔ)充的是橙皮苷形式。
A.材料和方法 為了研究該分子對骨組織的可能影響，使用了40只3月齡的雌性Wistar大鼠(266±2g)。在實驗期開始前使這些動物對基礎(chǔ)半合成食物適應(yīng)7天。在第0天，將20只大鼠進(jìn)行模擬手術(shù)，另外20只大鼠切除卵巢。將它們以每組10只分組，以不同食物喂養(yǎng)3個月，最后處死。在處死前最后一周，即第85天至第90天，對大鼠進(jìn)行檢查并采集尿液(在24小時期間內(nèi))。類似地，測定大鼠的機(jī)體組成。處死后采集血漿和股骨用于不同的分析[股骨抗斷裂性、密度測定；血漿骨鈣蛋白血(osteoealcinemia)(成骨細(xì)胞活性的標(biāo)記)、橙皮素水平；尿液脫氧吡啶啉(骨吸收的標(biāo)記)]。在整個實驗期間，將大鼠每周稱重一次。每只動物每天分配的食物量為20g。
分組 10 T SH和10 T OVX接受標(biāo)準(zhǔn)對照食物3個月的模擬手術(shù)大鼠和卵巢切除大鼠； 10 Hp SH和10 Hp OVX接受補(bǔ)充有橙皮苷(0.5％)的標(biāo)準(zhǔn)對照食物3個月的模擬手術(shù)大鼠和卵巢切除大鼠。
B.結(jié)果 B.1體重和機(jī)體組成的變化 結(jié)果見圖1.數(shù)值用平均值±SD表示。大鼠在體重方面表現(xiàn)出標(biāo)準(zhǔn)的變化。盡管在實驗期結(jié)束時OVX動物的體重(g)顯著高于模擬手術(shù)動物的體重[T SH326.6±9.4；T OVX363.3±7；Hp SH335.4±15.4；Hp OVX406.3±12.7]，然而在機(jī)體組成(相對于總體重的脂肪質(zhì)量百分?jǐn)?shù))方面沒有觀察到顯著的組間差異。
B.2子宮重量 評估子宮重量以便確認(rèn)被閹割。通過與SH大鼠相比較，卵巢切除可有效引起該器官萎縮(mg)(p＜0.01)。由于該參數(shù)不因食用橙皮苷而改變，因此該分子似乎沒有親子宮作用。表1T SHT OVXHp SHHp OVX1031.9±82.3139.6±10.2**659.4±8.96238.6±2.23** B.3股骨的生物力學(xué) 該處理未導(dǎo)致股骨的直徑和長度(mm)發(fā)生顯著改變。 表2股骨的抗斷裂性T SHT OVXHp SHHp OVX109.5±3.3102.2±2.9106.3±5.3112.4±3.4 盡管卵巢切除沒有顯著降低股骨的抗斷裂性(N)，然而接受補(bǔ)充有橙皮苷的食物的卵巢切除大鼠仍表現(xiàn)出改善該參數(shù)的趨勢。
B.3密度測定 密度以g/cm2表示。 表3總股骨密度(T-BMD)T SHT OVXHp SHHp OVX 0.2262±0.0056 0.2143±0.0025ab 0.2501±0.0028c 0.2445±0.0052 與模擬手術(shù)動物相比較，卵巢切除導(dǎo)致接受對照食物的大鼠的總股骨密度顯著降低。另一方面，食用橙皮苷可完全防止SH組中的這種脫礦質(zhì)作用，并且還可顯著改善該參數(shù)。
干骺端股骨密度(M-BMD)(圖2) 有關(guān)整個股骨的結(jié)果還在基本由骨小梁構(gòu)成的干骺端區(qū)被證實。還證明了在食用該分子的未閹割動物中礦化作用被改善(通過與T SH比較)。
骨干股骨密度(M-BMD) 骨干區(qū)由骨密質(zhì)組成。
表4 T SH T OVX Hp SH Hp OVX 0.2019±0.0044 0.2003±0.0032 0.2245±0.0020* 0.2258±0.0055* 在OVX和SH大鼠中，與接受標(biāo)準(zhǔn)食物的其它組相比較，食用橙皮苷可顯著改善(p＜0.05)該參數(shù)。
B.4骨的生物標(biāo)記 脫氧吡啶啉的尿排泄(圖3) 卵巢切除導(dǎo)致骨吸收顯著增加(與T SH相比較，p＜0.01)。OVX大鼠通過食用橙皮苷能預(yù)防此現(xiàn)象。類似地，與T SH大鼠相比較，在Hp SH大鼠中，DPD的尿排泄顯著減少。
骨鈣蛋白的血漿水平(圖4) 食用橙皮苷可刺激骨增長(Hp SH與T SH相比較；Hp OVX與T OVX相比較；p＜0.05)，骨鈣蛋白是成骨細(xì)胞活性的標(biāo)記。
橙皮素的循環(huán)水平 實際上，橙皮苷是橙皮素的糖苷(橙皮素-7-鼠李葡糖苷)。與SH一樣，在接受補(bǔ)充有橙皮苷的食物的OVX大鼠中所發(fā)現(xiàn)的平均苷元血漿水平是12.53±2.48μM。另一方面，在接受對照食物的大鼠中沒有檢測到痕量的橙皮素。
實施例1的結(jié)論 此系列實驗的這組結(jié)果表明橙皮苷能預(yù)防卵巢切除大鼠中雌激素缺乏后出現(xiàn)的骨丟失。該作用似乎歸因于與成骨細(xì)胞活性增加并存的骨吸收減少。甚至在具有激素狀態(tài)和正常骨代謝的完整(模擬手術(shù))大鼠中也觀察到了該黃烷酮的有益作用。
實施例2橙皮素對hPOB-tert細(xì)胞(人骨膜成骨細(xì)胞的無限增殖系，Darimont等，2002)的影響 我們已經(jīng)在接種有hPOB并生長至匯合的培養(yǎng)基中試驗了三種濃度的橙皮素1、10和50μM。此外，這些培養(yǎng)基中沒有成骨細(xì)胞分化因子(維生素D3和地塞米松)。對照含0.1％DMSO(橙皮素溶于DMSO中)。細(xì)胞在這些培養(yǎng)基中培養(yǎng)35天。使用市售試劑盒(Sigma No 247)測定細(xì)胞裂解物中的堿性磷酸酶活性、即成骨細(xì)胞分化的標(biāo)記。在培養(yǎng)的第0、4、8和12天收集細(xì)胞。在不同培養(yǎng)基中培養(yǎng)21天后，借助于市售試劑盒(Sigma No587)對細(xì)胞裂解物中的細(xì)胞鈣含量、即礦化作用的標(biāo)記進(jìn)行定量。
結(jié)果 ALP活性 培養(yǎng)基中存在的橙皮素以劑量依賴性方式刺激堿性磷酸酶活性，由此以劑量依賴性方式刺激成骨細(xì)胞分化。從實驗進(jìn)行的第4天起劑量10和50μM促進(jìn)此過程，在培養(yǎng)的第8天達(dá)到平臺期。與未經(jīng)處理的細(xì)胞相比，證明50μM的橙皮素最有效，而另一方面，1μM的濃度沒有作用。
細(xì)胞中的鈣蓄積 通過與對照細(xì)胞(0.1％DMSO)中的鈣含量相比較，在培養(yǎng)21天后似乎只有50μM的橙皮素刺激鈣沉積。
實施例3橙皮苷對6月齡卵巢切除大鼠骨代謝的影響 A.材料和方法 用48只6月齡的雌性Wistar大鼠進(jìn)行實驗24只卵巢切除(OVX)和24只模擬手術(shù)(SH)。
按照12小時-12小時的晝夜循環(huán)，將動物在單獨的籠子中圈養(yǎng)，控制溫度為21±1℃。
在第0天接受外科手術(shù)后，使動物適應(yīng)環(huán)境7天。在該適應(yīng)期結(jié)束時，將嚙齒動物按照體重參數(shù)分為4個相似的組，每日接受22g下述食物達(dá)72天

SH組用對照食物喂養(yǎng)的12只模擬手術(shù)大鼠

OVX組接受對照食物的12只卵巢切除大鼠

SH Hp組用橙皮苷食物喂養(yǎng)的12只模擬手術(shù)大鼠

OVX Hp組接受橙皮苷食物的12只卵巢切除大鼠 當(dāng)處死時(第90天)，通過腹膜內(nèi)注射氯醛(Fluka8％溶液；0.4ml/100g肝重)麻醉動物。從腹主動脈采集血液樣本。將子宮稱重。
取出股骨并除去毗連的軟組織，然后將股骨保存在80％乙醇中，用于測定骨密度。
B.結(jié)果 1.食料消耗量 在實驗前一周，基于最低平均消耗水平計算所分配的食料量(SH組)。
結(jié)果見圖7。
圖7中的結(jié)果表明在不同組動物的喂養(yǎng)水平之間未觀察到顯著差異。
2.體重變化 體重變化的結(jié)果見圖8。
所有組動物的體重曲線表現(xiàn)出相似的變化模式，即在實驗開始和結(jié)束之間增加，而與所涉及的組無關(guān)。
3.機(jī)體組成 機(jī)體組成的測定結(jié)果見圖9。
不同組動物的機(jī)體組成沒有顯著變化，與個體接受的處理無關(guān)。
4.子宮重量 結(jié)果見圖10。
食用橙皮苷未防止卵巢切除后出現(xiàn)的子宮萎縮。
因此，圖10中的結(jié)果表明橙皮苷沒有親子宮作用。
5.骨礦物密度 骨礦物密度的測定結(jié)果見圖11、12和13?？偣晒堑V物密度的測定結(jié)果見圖11。股骨近側(cè)干骺端礦物密度的測定結(jié)果見圖12。股骨骨干礦物密度的測定結(jié)果見圖13。
總骨礦物密度(g/cm2)的降低證明閹割導(dǎo)致股骨脫礦質(zhì)作用。該過程可通過食用橙皮苷而被預(yù)防(至少是部分預(yù)防)。在骨小梁水平上(圖12)以及在骨密質(zhì)區(qū)(圖13)均表現(xiàn)出相似的情況。
6.生物力學(xué)性質(zhì) 分析了不同動物組個體的股骨的力學(xué)性質(zhì)。結(jié)果見圖14。
由于雌激素缺乏，股骨的生物力學(xué)性質(zhì)已經(jīng)變差。食用橙皮苷(OVXHp)使得在完整動物中預(yù)防、甚至改善股骨生物力學(xué)性質(zhì)成為可能。
總之，實施例3的結(jié)果表明在與衰老有關(guān)的骨丟失模型中橙皮苷具有骨保護(hù)活性。
權(quán)利要求
1.化合物橙皮苷或其衍生物之一在制備用于在人或動物中刺激骨形成和/或抑制骨吸收的組合物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述組合物是適于口服施用的營養(yǎng)組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述營養(yǎng)組合物用于在處于生長期的年輕個體中刺激骨形成。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述營養(yǎng)組合物用于預(yù)防隨衰老而出現(xiàn)的骨丟失。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述營養(yǎng)組合物用于預(yù)防或治療與骨形成和骨吸收關(guān)系失衡有關(guān)的病癥。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述營養(yǎng)組合物用于治療骨折導(dǎo)致的骨缺損。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于所述營養(yǎng)組合物用于預(yù)防或治療選自骨質(zhì)疏松癥、佩吉特病、觀察到的假體周圍的骨丟失或骨質(zhì)溶解、轉(zhuǎn)移性骨病、癌癥引起的高鈣血癥、多發(fā)性骨髓瘤、牙周疾病或骨關(guān)節(jié)炎的疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求2至7中任一項所述的用途，其特征在于所述營養(yǎng)組合物以包括汁液、優(yōu)選果汁在內(nèi)的飲料、酸乳、冰激凌、奶酪、焙烤食品如面包、餅干和蛋糕、乳制品、甜點心、甜食制品、谷類食物棒、早餐谷物食品、食物調(diào)味品、水果色拉或燉煮水果的形式使用。
9.根據(jù)權(quán)利要求2至7中任一項所述的用途，其特征在于所述營養(yǎng)組合物以用作動物食品的產(chǎn)品形式使用，其為濕形式、半濕形式或干形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求2至9中任一項所述的用途，其特征在于化合物橙皮苷或其衍生物之一以得自柑桔類水果的果皮或果肉的提取產(chǎn)物的形式使用。
11.根據(jù)權(quán)利要求2至10中任一項所述的用途，其特征在于所述營養(yǎng)組合物適于口服施用日劑量為0.01至500mg的化合物橙皮苷或其衍生物之一。
12.刺激骨形成和/或抑制骨吸收的營養(yǎng)組合物，其特征在于該組合物包含化合物橙皮苷或其衍生物之一作為活性營養(yǎng)成分。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述組合物是人用藥物組合物或獸用組合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其特征在于所述藥物組合物用于在處于生長期的年輕個體中刺激骨形成。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其特征在于所述藥物組合物用于預(yù)防衰老過程中出現(xiàn)的骨丟失。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其特征在于所述藥物組合物用于預(yù)防或治療與骨形成和骨吸收關(guān)系失衡有關(guān)的疾病。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其特征在于所述藥物組合物用于治療骨折導(dǎo)致的骨缺損。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其特征在于所述組合物用于預(yù)防或治療選自骨質(zhì)疏松癥、佩吉特病、觀察到的假體周圍的骨丟失或骨質(zhì)溶解、轉(zhuǎn)移性骨病、癌癥引起的高鈣血癥、多發(fā)性骨髓瘤、牙周疾病或骨關(guān)節(jié)炎的疾病。
19.根據(jù)權(quán)利要求13至18中任一項所述的用途，其特征在于所述藥物組合物以口服、胃腸外或靜脈內(nèi)施用的形式使用。
20.根據(jù)權(quán)利要求13至18中任一項所述的用途，其特征在于該藥物組合物適于口服施用日劑量為0.01至500mg的化合物橙皮苷或其衍生物之一。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物橙皮苷或其衍生物之一在制備用于在人或動物中刺激骨形成和/或抑制骨鈣吸收的組合物中的用途。
文檔編號A61P1/02GK1678327SQ03820348
公開日2005年10月5日 申請日期2003年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月28日
發(fā)明者M-N·奧卡亞達(dá), V·考克斯埃姆, C·莫朗, M-J·達(dá)維科 申請人:國家農(nóng)藝研究院