專利名稱：雌激素替代治療方案的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于絕經(jīng)期婦女的雌激素替代。具體而言，本發(fā)明涉及以能夠使心血管反應(yīng)以及雌激素的其他公認的有利作用最大化的方法向絕經(jīng)期婦女提供雌激素。
背景技術(shù)：
圍絕經(jīng)期以及絕經(jīng)后婦女中雌激素缺乏既存在短期的癥狀也存在長期的機體疾病。就短期的癥狀而言，大多數(shù)婦女經(jīng)歷熱潮紅以及伴隨睡眠中覺醒的流汗。此外，還可能出現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)萎縮癥、皮膚膠原質(zhì)減少以及平衡功能障礙。就長期的疾病而言，伴隨雌激素缺乏的是骨質(zhì)疏松、心臟病，以及許多婦女患阿爾茨海默氏病的危險可能更高。雌激素替代療法(ERT)與長期以及短期雌激素缺乏問題的臨床改善有關(guān)。盡管許多資料顯示在分子生物學(xué)試驗、動物體內(nèi)以及短期人類試驗中，雌激素對潛在的心血管益處代用標記(surrogate marker)具有有益效果，但與長期預(yù)防疾病相關(guān)的臨床資料卻不盡如人意。例如，在預(yù)期隨機試驗中很難發(fā)現(xiàn)雌激素對心血管系統(tǒng)具有保護作用。此外，在某些情況下，盡管持續(xù)長期應(yīng)用ERT，但熱潮紅依舊復(fù)發(fā)。有可能雌激素治療在生理學(xué)角度是適宜的，而雌激素給藥的方式可能存在問題。
眾所周知，持續(xù)施用時，孕酮或合成孕激素能夠下調(diào)孕酮受體。如Casper，R.F.以及Chapdelaine，A.的Estrogen and interrupted progestinanew concept for menopausal hormone replacement therapy，Am J ObstetGynecol，1993，Apr 168(4)1188-94，美國專利5,108,995、5,256,421、5,276,022、5,382,573、5,422,119以及5,585,370中，以及美國實用新型60/369,629以及60/369,707中所述，基于該發(fā)現(xiàn)使人聯(lián)想到，“脈沖式或間斷性給藥”能夠有機會補充雌激素以及孕酮受體，從而可能使得孕酮活性更有效。所有文獻全部并入此處作為參考。
如Masamura等在Estrogen deprivafion causes estradiol hypersensitivityin human breast cancer cells，J Clin Endocfinol Metab 1995，Oct；80(10)2918-25中所述，在另一種方法中，假設(shè)在長期暴露于正?；蚋哂谏硭降拇贫?E2)后再適應(yīng)低水平的E2可能導(dǎo)致對E2的敏感度提高。應(yīng)用乳腺癌細胞系，他們發(fā)現(xiàn)乳腺癌細胞能夠提高它們對E2的敏感度以適應(yīng)低水平的雌激素。
在如Wu等，Regulation of the estrogen receptor and its messengerribonucleic acid in the ovariectomized sheep myometrium and endometriumthe role of estradiol and progesterone，Biol Reprod 1996 Oct；55(4)762-8所述的試驗中，切除卵巢的(OVX)未懷孕的綿羊被用于分析雌二醇以及孕酮在體內(nèi)調(diào)節(jié)子宮肌層及子宮內(nèi)膜雌激素受體(ER)蛋白以及ERmRNA的作用。他們發(fā)現(xiàn)雌二醇對ER表達的作用呈劑量依賴性。在超生理劑量下，雌二醇抑制ER表達，而在生理濃度下的雌二醇促進ER表達。
在Chewell等，Stimulus summation and tachyphylaxis in estrogenresponse in sheep，Am J Obstet Gynecol 1980 Nov 1；138(5)485-93(1980)中發(fā)現(xiàn)，子宮血流取決于血清中的起始雌激素濃度以及刺激的持續(xù)時間。結(jié)論是，長期并高濃度暴露于雌激素導(dǎo)致快速耐受性。
在Medlock等，Estradiol down-regulation of the rat uterine estrogenreceptor，Proc Soc Exp Biol Med 1991 Mar；196(3)293-300中，研究了通過Silastic移植物向成年切除卵巢的大鼠施用生理以及藥理劑量的雌二醇的作用。研究證明，同源性下調(diào)或雌激素結(jié)合能力的喪失在24小時達到最大值，且在移植物移除之后完全可逆。令人感興趣的是，從下調(diào)作用中恢復(fù)所需的時間為劑量依賴性的。Medlock等得出結(jié)論，雌激素可對ER起毒性作用，特別是長期高劑量給藥時。之后，在記載于MedlockKL等，Short-term effects of physiological and pharmacological doses ofestradiol on estrogen receptor and uterine growth，J Recept Res 1991；11(5)743-56中的另一試驗中，Medlock等人證實，早在暴露于藥理劑量3小時后，雌二醇即可下調(diào)ER，并且可通過提高E2水平維持該下調(diào)狀態(tài)。
本發(fā)明的向絕經(jīng)后婦女傳遞雌激素的方式為口服、非胃腸道或經(jīng)皮?？诜o藥使身體受到短暫的相對高的血液以及肝臟雌激素水平峰值的影響，該水平迅速轉(zhuǎn)化為高于生理水平的低活性雌酮以及無活性的結(jié)合硫酸雌酮。非胃腸道及經(jīng)皮途徑能傳遞穩(wěn)定的雌二醇濃度，且肝代謝很低。迄今為止的流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)未能證明雌激素給藥的不同途徑間的主要臨床區(qū)別。就目前的給藥方法而言，沒有通過交替給藥雌激素給予補充ER的時間。
長期給藥恒定劑量的雌二醇(如在HRT治療期間所給予的連續(xù)經(jīng)皮給藥或類似于口服給藥的每日推注(bolus)給藥)能夠通過下調(diào)雌激素受體降低臨床反應(yīng)。如在本專利申請中所證實，該作用可通過間斷性給藥超低劑量的雌激素得以恢復(fù)。有理由相信，通過克服伴隨傳統(tǒng)雌激素給藥所觀察到的可能的雌激素受體下調(diào)作用，本發(fā)明所提出的給藥將帶來更好的臨床反應(yīng)。
因此，提供改進方法向絕經(jīng)期婦女傳遞雌激素以克服目前的方法的局限性是有利的。

發(fā)明內(nèi)容
大方面而言，本發(fā)明提供改進方法向絕經(jīng)期婦女傳遞雌激素，其包括間斷性或脈沖式給藥與正常劑量雌二醇交替的超低劑量的雌二醇。
本發(fā)明還提供用于向需要雌激素替代的雌性給藥的改進藥物制劑，其包括以正常劑量雌激素階段及超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)。
本發(fā)明還提供用于向需要雌激素和孕酮替代療法的雌性給藥的改進藥物制劑，其包括以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)及與0mg或約0mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效的顯示雌激素活性的物質(zhì)以及與0mg或約0mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效的顯示孕激素活性的物質(zhì)。
本發(fā)明還提供用于向需要雌激素和孕酮替代療法的雌性給藥的改進藥物制劑，其包括以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，或適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)及適量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)以及適量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，該顯示孕激素活性的物質(zhì)的劑量交替地在超低劑量雌激素階段上升以提供顯示孕激素為主的活性的每日單位劑量，并在正常劑量雌激素階段下降以提供顯示相對于超低劑量階段較低的孕激素活性的每日單位劑量，并且其中在正常劑量雌激素階段中，每單位劑量的顯示雌激素活性的物質(zhì)的量顯示與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效的雌激素活性，而在超低劑量雌激素階段中，每單位劑量的顯示雌激素活性的物質(zhì)的量顯示與0.0005或約0.0005mg到0.5或約0.5mg的雌二醇等效的雌激素活性，以及每單位劑量的顯示孕激素活性的物質(zhì)的量是在從0到顯示與300或約300mg的微粉孕酮等效的孕激素活性的量范圍之內(nèi)。
本發(fā)明還提供用于向需要雌激素及孕酮替代療法的雌性給藥的改進藥物方案，其包括藥物方案的重復(fù)循環(huán)，每個循環(huán)包含一系列的28或約28個到30或約30個連續(xù)每日單位劑量，它們以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列，每個階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，且超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，其中從第16或約第16天到第30或約第30天所服用的每日單位劑量還包含顯示與0mg或約0mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效的顯示孕激素活性的物質(zhì)。
在一個可供選擇的具體實施方式
中，本發(fā)明提供包括用于向需要雌激素替代的雌性給藥的改進藥物制劑的藥包(package)，其包括以正常劑量雌激素階段及超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)。
在一個可供選擇的具體實施方式
中，本發(fā)明還提供包括用于向需要雌激素和孕酮替代的雌性給藥的改進藥物制劑的藥包，其包括以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)及與0mg或約0mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效的顯示雌激素活性的物質(zhì)以及與50mg或約50mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效的顯示孕激素活性的物質(zhì)。
在一個可供選擇的具體實施方式
中，本發(fā)明還提供包括用于向需要雌激素及孕酮替代的雌性給藥的改進藥物制劑的藥包，其包括以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，或適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)及適量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)以及適量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，該顯示孕激素活性的物質(zhì)的劑量交替地在超低劑量雌激素階段上升以提供顯示孕激素為主的活性的每日單位劑量，并在正常劑量雌激素階段下降以提供顯示相對于超低劑量階段較低的孕激素活性的每日單位劑量，并且其中在正常劑量雌激素階段中，每單位劑量的顯示雌激素活性的物質(zhì)的量顯示與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效的雌激素活性，而在超低劑量雌激素階段中，每單位劑量的顯示雌激素活性的物質(zhì)的量顯示與0.0005或約0.0005mg到0.5或約0.5mg的雌二醇等效的雌激素活性，以及每單位劑量的顯示孕激素活性的物質(zhì)的量是在從0到顯示與300或約300mg的微粉孕酮等效的孕激素活性的量范圍之內(nèi)。
在一個可供選擇的具體實施方式
中，本發(fā)明還提供一種藥包，其包括藥物方案的用于向需要雌激素及孕酮替代的雌性給藥的改進藥物制劑的重復(fù)循環(huán)中的至少一個循環(huán)，每個循環(huán)包含一系列的28或約28個到30或約30個連續(xù)每日單位劑量，它們以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列，每個階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，且超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，其中從第16或約第16天到第30或約第30天所服用的每日單位劑量還包含顯示與0mg或約0mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效的顯示孕激素活性的物質(zhì)。
在可供選擇的具體實施方式
中，本發(fā)明還提供用于向需要雌激素替代的雌性給藥雌激素的改進方法，其包括向所述雌性施用一種藥物方案，該藥物方案包括以正常劑量雌激素階段及超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)。
在可供選擇的具體實施方式
中，本發(fā)明還提供用于向需要雌激素及孕酮替代的雌性給藥雌激素的改進方法，其包括以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)及與0mg或約0mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效的顯示雌激素活性的物質(zhì)以及與50mg或約50mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效的顯示孕激素活性的物質(zhì)。
在可供選擇的具體實施方式
中，本發(fā)明還提供用于向需要雌激素及孕酮替代的雌性給藥雌激素的改進方法，其包括以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，或適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)及適量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)以及適量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，該顯示孕激素活性的物質(zhì)的劑量交替地在超低劑量雌激素階段上升以提供顯示孕激素為主的活性的每日單位劑量，并在正常劑量雌激素階段下降以提供顯示相對于超低劑量階段較低的孕激素活性的每日單位劑量，并且其中在正常劑量雌激素階段中，每單位劑量的顯示雌激素活性的物質(zhì)的量顯示與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效的雌激素活性，而在超低劑量雌激素階段中，每單位劑量的顯示雌激素活性的物質(zhì)的量顯示與0.0005或約0.0005mg到0.5或約0.5mg的雌二醇等效的雌激素活性，以及每單位劑量的顯示孕激素活性的物質(zhì)的量是在從0到顯示與300或約300mg的微粉孕酮等效的孕激素活性的量范圍之內(nèi)。
在可供選擇的具體實施方式
中，本發(fā)明還提供用于向需要雌激素及孕酮替代的雌性給藥雌激素及孕酮的改進方法，其包括向所述雌性施用藥物方案的重復(fù)循環(huán)，每個循環(huán)包含一系列的28或約28個到30或約30個連續(xù)每日單位劑量，它們以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列，每個階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，且超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，其中從第16或約第16天到第30或約第30天所服用的每日單位劑量還包含顯示與0mg或約0mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效的顯示孕激素活性的物質(zhì)。
在可供選擇的具體實施方式
中，本發(fā)明提供顯示雌激素活性的物質(zhì)在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物的特征為其是用于雌激素替代、用于向需要這種治療的雌性給藥，該藥物包括以正常劑量雌激素階段及超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)。
在可供選擇的具體實施方式
中，本發(fā)明還提供顯示雌激素活性的物質(zhì)以及顯示孕激素活性的物質(zhì)在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物的特征為其是用于雌激素和孕酮替代、用于向需要這種治療的雌性給藥，這種藥物包括以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)及與0mg或約0mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效的顯示雌激素活性的物質(zhì)以及與50mg或約50mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效的顯示孕激素活性的物質(zhì)。
在一個可供選擇的具體實施方式
中，本發(fā)明還提供顯示雌激素活性的物質(zhì)以及顯示孕激素活性的物質(zhì)在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物的特征為其是用于雌激素及孕酮替代、用于向需要這種治療的雌性給藥，該藥物包括以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，或適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)及適量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)以及適量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，該顯示孕激素活性的物質(zhì)的劑量交替地在超低劑量雌激素階段上升以提供顯示孕激素為主的活性的每日單位劑量，并在正常劑量雌激素階段下降以提供顯示相對于超低劑量階段較低的孕激素活性的每日單位劑量，并且其中在正常劑量雌激素階段中，每單位劑量的顯示雌激素活性的物質(zhì)的量顯示與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效的雌激素活性，而在超低劑量雌激素階段中，每單位劑量的顯示雌激素活性的物質(zhì)的量顯示與0.0005或約0.0005mg到0.5或約0.5mg的雌二醇等效的雌激素活性，以及每單位劑量的顯示孕激素活性的物質(zhì)的量是在從0到顯示與300或約300mg的微粉孕酮等效的孕激素活性的量范圍之內(nèi)。
在一個可供選擇的具體實施方式
中，本發(fā)明還提供顯示雌激素活性的物質(zhì)以及顯示孕激素活性的物質(zhì)在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物的特征為其是用于雌激素及孕酮替代、用于向需要這種治療的雌性給藥，該藥物包括藥物方案重復(fù)循環(huán)，每個循環(huán)包含一系列的28或約28個到30或約30個連續(xù)每日單位劑量，它們以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列，每個階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，且超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，其中從第16或約第16天到第30或約第30天所服用的每日單位劑量還包含顯示與0mg或約0mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效的顯示孕激素活性的物質(zhì)。


通過所附說明以及下文的附圖，本發(fā)明將被更好地理解。其中圖1所示為說明書中所概述的研究第二階段的試驗計劃說明圖；
圖2所示為圖1以及說明書中所概述的研究的賦型劑對照組結(jié)果圖；圖3所示為圖1以及說明書中所概述的研究的正常劑量組結(jié)果圖；以及圖4所示為圖1以及說明書中所概述的研究的超低劑量組結(jié)果圖。
發(fā)明的
具體實施例方式
基于嚴格(properly)隨機并對照的臨床試驗的非結(jié)論性結(jié)果，對ERT是否真的為女性提供心血管保護作用目前尚存有矛盾。有可能目前包括口服結(jié)合馬雌激素(比天然雌二醇具有更長的循環(huán)以及組織半衰期)或經(jīng)皮連續(xù)傳遞雌二醇的雌激素替代治療方案都會導(dǎo)致心血管系統(tǒng)中ER反應(yīng)隨時間降低。本發(fā)明的間斷性超低劑量雌激素替代治療方案的應(yīng)用可用于正?；疎R脈管反應(yīng)，并恢復(fù)雌激素替代對心血管系統(tǒng)的保護作用。
如上所討論，目前向絕經(jīng)后婦女給藥雌激素的方法不允許通過改變雌激素給藥補充ER。為了證明該問題，開展了一項試驗以回答下述問題子宮血流對間斷與連續(xù)地暴露于雌二醇的反應(yīng)是否有區(qū)別？連續(xù)地暴露于治療所用劑量的雌激素是否下調(diào)子宮血管反應(yīng)？間斷性給予超低劑量的雌激素能否恢復(fù)該反應(yīng)？該研究的方法學(xué)以及結(jié)果如下所述。
在該研究中，向15名未懷孕的、被切除卵巢的的母羊的子宮動脈植入多普勒流量探針(Transonic System，Ithaca，NY)，并將留置導(dǎo)管置于股動脈和靜脈分別用于測量平均動脈壓力(MAP)以及給藥雌激素。所有的動物都被切除卵巢。每天在記錄室至少適應(yīng)60分鐘后記錄30分鐘的MAP、心率(HR)以及子宮血流(UBF)，持續(xù)14天。每只羊的每個參數(shù)的基線都通過平均在最后一次手術(shù)過后第8天到第14天間所得到的值建立。在第14天，將羊隨機分為三組，每組由5只動物組成。組1(連續(xù))接受向股靜脈連續(xù)每日輸注220μg的17β-雌二醇。第二組(推注(bolus))接受每日向股靜脈推注給藥10μg/kg的17β-雌二醇。第三組(對照)作為賦形劑對照。治療組從第15到28天接受雌激素，在此期間每天記錄參數(shù)。
在研究的第二階段，給藥超低劑量的雌激素(0.01μg/Kg)以試圖恢復(fù)反應(yīng)，該反應(yīng)在研究的第一階段大多被連續(xù)輸注減小。
雌二醇的推注給藥(代表婦女的每日口服ERT給藥)在最先的4天中導(dǎo)致UBF逐漸上升，之后出現(xiàn)每日可重現(xiàn)的平臺期(從489±206.5％到1028-1448±380-489％)。在24小時之后，UBF幾乎回到基線水平(在下次推注給藥之前)。推注給藥未能影響MAP，但導(dǎo)致HR每日間歇性升高(15-20％)，其在24小時后下降到基線水平之下(8-10％)。連續(xù)給藥(反應(yīng)婦女經(jīng)皮雌激素替代的情況)治療兩天導(dǎo)致UBF大幅增加1854.2±527.9％，但之后的后續(xù)12天試驗中UBF幾乎恢復(fù)基線水平。在連續(xù)雌激素給藥期間，MAP在前兩天下降了8.6+4％，并在以后的試驗中逐漸升至基線水平。HR在第一天顯著升高，在第二天降至基線水平并在之后逐漸升高。看起來沒有結(jié)果參數(shù)在試驗期間能達到穩(wěn)定狀態(tài)。未發(fā)現(xiàn)對照組的任何參數(shù)發(fā)生顯著變化。
研究的第二階段包括從第15天到28天向另外15只羊連續(xù)輸注220μg的雌二醇，之后隨機分為三組(見圖1)。組1(對照)接受鹽水推注(bolus infusion)(0μg17β-雌二醇/kg)2天，之后3天接受17β-雌二醇(10μg/kg)的每日推注劑量。第二組(正常推注)接受每日推注劑量的17β-雌二醇(10μg/kg)2天，然后再接受每日推注劑量的17β-雌二醇(10μg/kg)3天。第三組(超低E2推注)接受每日推注劑量的17β-雌二醇(0.01μg/kg)2天，然后接受正常每日推注劑量的17β-雌二醇(10μg/kg)3天。試驗期間測量UBF。
在對照組鹽水推注給藥2天后，隨著正常推注17β-雌二醇劑量發(fā)現(xiàn)UBF部分反應(yīng)(圖2)。在正常推注組正常推注給藥17β-雌二醇(10μg/kg)2天后，繼續(xù)推注3天10μg/kg的17β-雌二醇后未發(fā)現(xiàn)任何UBF反應(yīng)。UBF維持被完全抑制(圖3)。對比而言，在超低E2推注組，在2天每日推注劑量的17β-雌二醇(0.01μg/kg)之后為3天的正常每日推注劑量的17β-雌二醇(10μg/kg)，在該組內(nèi)發(fā)現(xiàn)UBF完全反應(yīng)恢復(fù)至最高水平(圖4)。
雌激素的推注給藥(類似于臨床上雌激素的口服給藥)導(dǎo)致可重現(xiàn)的子宮血流的顯著增加。對比而言，接受雌激素恒定輸注(類似于臨床上雌激素的經(jīng)皮給藥)的動物在第15及第16天子宮血流顯著增加，但之后血流恢復(fù)到基線并在剩下的試驗期間維持該水平。通過間斷性超低劑量雌激素給藥使UBF消失的反應(yīng)恢復(fù)到最高水平是可能的。
本發(fā)明提供間斷性或脈沖式給藥與正常劑量的雌激素交替的超低劑量的雌激素作為一種向絕經(jīng)后婦女傳遞雌激素的改進方法，該方法能克服目前可用的方法的有關(guān)ER下調(diào)的局限性。本發(fā)明提供更符合生理學(xué)的方法并因此得到更好的治療效果。
本發(fā)明藥物制劑的優(yōu)選的具體實施方式
包括使選自正?？捎脛┝康拇萍に嘏c超低劑量的雌激素交替而作為脈沖式雌激素替代療法。
定義顯示雌激素活性的物質(zhì)任何顯示適當(dāng)?shù)拇萍に鼗钚缘奈镔|(zhì)都可用于本發(fā)明。如上所示，優(yōu)選的雌激素為17β-雌二醇。其他的適宜的雌激素包括但不限于戊酸雌二醇，也可采用其他雌激素，17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚如例如3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-環(huán)戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)。天然雌激素如雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪鹽(estrone sulfatepiperazine salt)、雌二醇及雌三醇、以及它們的酯、結(jié)合馬雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分。雌激素以及劑量水平一般可按照文獻進行選擇，其為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知的。
顯示孕激素活性的物質(zhì)下述選擇孕激素以及其劑量水平的討論也可用于指導(dǎo)上文討論的雌激素的生理替代劑量的選擇。
根據(jù)其結(jié)構(gòu)，孕激素被分為不同的組別，包括孕酮、逆孕酮(retropro-gesterone)、17α-羥基孕酮、19-去甲孕酮、17α-羥基孕酮衍生物、雄烷以及雌烷衍生物。
優(yōu)選的孕激素為微粉化的孕酮或與天然孕酮相比對雄激素受體具有類似親和力的第三代孕激素，如去氧孕烯或諾孕酯。去氧孕烯還公知為其化學(xué)名13-乙基-11-亞甲基-18，19-二去甲基-17α-孕-4-烯-20-炔-17-醇。盡管其他的孕激素可替代去氧孕烯或諾孕酯應(yīng)用，然而在選擇適宜的孕激素，特別是去氧孕烯或諾孕酯的時候，選擇的標準包括對孕酮受體親和力的程度、對雄激素受體無親和力以及該孕酮是否自人性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)處將雄激素取代[見Phillips，Audrey等，Preclinical evaluationof norgestimate，a progestin with minimal androgenic activity，Am J ObstetGynecology，October 1992，October 1992，第167卷，第4期，第2部分，pp.1191-1196]。就去氧孕烯以及諾孕酯而言，其兩者都與孕酮受體結(jié)合、對雄激素受體都表現(xiàn)出非常低的親和力、以及都對SHBG無親和力。所有的這些作用使得這些孕激素與天然孕酮類似。
本治療方案中可應(yīng)用其他的孕激素。那些孕激素的可能的選擇包括地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮(magestrol acetate)、17D-乙?；Z孕酯、地諾孕素、曲美孕酮、屈螺酮(drosperinone)及諾美孕酮(nomagestrel)、炔諾酮、醋酸炔諾酮、孕二烯酮、左炔諾孕酮以及d，1-炔諾孕酮。文獻包括許多孕激素的說明，且基于上述建立的標準，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠作出適當(dāng)?shù)倪x擇。
孕激素的適當(dāng)?shù)拿咳談┝康膶嵗s50μg到約200μg的諾孕酯以及約50μg到約200μg的去氧孕烯。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可參考文獻確定其他孕激素的等效劑量，例如標準教材Treatment of the MenopausalWoman，Basic and Clinical Aspects，Ed.Lobo，Rogerio A.，Raven Press，New York，pp73-80。依據(jù)激素效力以及治療方案的性質(zhì)對劑量進行選擇。其他適宜的劑量可基于上述兩個范圍的等效劑量。當(dāng)進行劑量水平的選擇時，對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員而言，確定所選激素的等效劑量并試驗其鄰近的若干劑量以改進該劑量水平實屬常規(guī)試驗。
每日劑量或其等效劑量本發(fā)明的每日劑量可以任何適當(dāng)?shù)男问浇o藥。如上所述，優(yōu)選日服一次的片劑，但也可采用任何其他的適宜形式。該單片劑為優(yōu)選，因為其能減少患者感到迷惑的可能性?！捌涞刃┝俊币辉~用于包括不含有每日劑量的給藥形式，例如經(jīng)皮形式。
大體而言，可根據(jù)所需給藥的方法以常規(guī)公知的步驟制備該劑型。不同種類的劑型會要求活性成分的含量不同，但最重要的是選擇顯示雌激素活性的物質(zhì)以及顯示孕激素活性物質(zhì)的含量使其為如上所述的治療方案提供等效的劑量?；钚猿煞值陌俜直瓤呻S著激素的效力、傳遞系統(tǒng)或給藥方法變化，且其可按照本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法選擇。
如藥物學(xué)領(lǐng)域中的實踐，該雌激素及孕激素組合物可以任何本領(lǐng)域認可的方法給藥。例如，該雌激素及孕激素可單獨或相結(jié)合而配制從而可口服、通過用于經(jīng)皮吸收的皮膚貼劑、通過肌肉內(nèi)注射、包含于被植入體內(nèi)并呈儲庫狀態(tài)的惰性基質(zhì)內(nèi)、或者在緩慢釋放活性組合物的基質(zhì)中以陰道方式給藥(這種植入物的教導(dǎo)記載于例如美國專利4,957,119以及5088,508中)。
藥物制劑根據(jù)本發(fā)明，可制備的藥物制劑為用于腸內(nèi)如經(jīng)口或直腸給藥、以及用于經(jīng)皮或舌下給藥、或用于非胃腸道給藥例如靜脈內(nèi)、皮下以及肌肉內(nèi)給藥的組合物。適宜的單位劑量形式，特別是用于經(jīng)口和/或舌下給藥的形式例如糖錠劑、片劑或膠囊，優(yōu)選地包括約0.01mg到約20mg，特別優(yōu)選為約0.1mg到約10mg上述化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽以及藥物學(xué)可接受的載體的結(jié)合。優(yōu)選的給藥形式為口服?；钚猿煞钟谶@種藥物組合物中的比例通常為約0.001％到約60％，優(yōu)選為約0.1％到約20％。
用于口服給藥的藥物組合物的適宜的賦形劑為特別是填充劑如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素制品和/或磷酸鈣例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣；以及粘合劑如淀粉，例如玉米、小麥、大米或馬鈴薯淀粉，明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素和/或羥基丙基纖維素；崩解劑如上述淀粉以及羧基甲基淀粉、交聯(lián)聚維酮、瓊脂、海藻酸或其鹽如海藻酸鈉、和/或纖維素，例如晶體形式的，特別是微晶形式的，和/或助流劑以及潤滑劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或鈣、纖維素和/或聚乙二醇。
糖錠心可具有適宜的任選腸溶的包衣，用于該包衣的特別是可包含阿拉伯膠、滑石、聚維酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃縮糖溶液、或于適宜的溶劑或溶劑混合物中的包衣液，或用于腸溶衣時，為如乙?；w維素鄰苯二甲酸酯或羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的適宜的纖維素制品的溶液。
其他可口服給藥的藥物組合物為包含明膠的干填充膠囊(dry-filledcapsules)以及含有明膠以及增塑劑如甘油或甘露醇的軟封膠囊(softsealed capsules)。該干填充膠囊可含有顆粒狀的活性成分，與例如填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或助流劑如滑石或硬脂酸鎂、以及若需要的穩(wěn)定劑相混合。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選溶解或懸浮于適宜的油性賦形劑如脂油、液體石蠟或液態(tài)聚乙二醇中，還可向其中加入穩(wěn)定劑和/或抗菌劑。還可使用易于咬穿的膠囊，通過舌下攝入活性成分達到盡快起效的目的。
適宜的可直腸或經(jīng)陰道給藥的藥物組合物為，例如由活性組分與栓劑基質(zhì)組成的栓劑。適宜的栓劑基質(zhì)例如是天然或合成的甘油三酸酯、鏈烷烴、聚乙二醇或高級烷醇。其中還可使用含有活性成分以及基質(zhì)材料組合的明膠直腸膠囊。適宜的基質(zhì)材料例如為液態(tài)三甘油酸酯、聚乙二醇或鏈烷烴。
適宜的經(jīng)皮給藥的劑型包括活性成分以及載體。適宜的載體包括用于促進通過主體皮膚的可吸收的生理可接受的溶劑。經(jīng)皮系統(tǒng)通常為繃帶形式，其包括支撐體、含有活性成分的供應(yīng)容器、若需要的載體、任選的用于在相對較長的時間內(nèi)以受控或既定的速率向主體的皮膚釋放活性成分的獨立裝置、以及將該系統(tǒng)固定于皮膚的工具。
適于非胃腸道給藥的尤其為可溶于水的形式如呈可溶于水的鹽的形式的可溶于水的形式活性成分的水溶液，以及活性成分的混懸液，如相應(yīng)的油性注射混懸劑，其中應(yīng)用適宜的親脂性溶劑或載體，如脂油如芝麻油、或合成脂肪酸酯如油酸乙酯、或三甘油酸酯；或含水注射混懸劑，其包括增加粘度的物質(zhì)，例如羧基甲基纖維素、山梨醇和/或葡聚糖，以及任選的穩(wěn)定劑。
例如為識別目的或用以標識活性成分的不同劑量，可向藥物組合物特別是片劑或糖錠劑包衣中加入染料和色素。
含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可進一步包含的固體或者液體形式藥物學(xué)可接受的載體。固體制劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊等。載體可為一種或多種起稀釋劑、增香劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、或片劑崩解劑以及包膠劑作用的物質(zhì)。適宜的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉等。液體形式的制劑包括適于口服及非胃腸道給藥的溶液、或適于口服給藥的混懸劑以及乳劑。
在包括水、乙醇、或丙二醇的溶劑中的活性成分的無菌水溶液或活性成分的無菌溶液是適用于非胃腸道給藥的液體制劑的實例?？赏ㄟ^將活性成分溶于水并加入所需的適當(dāng)?shù)南懔?、著色劑、穩(wěn)定劑以及增稠劑，從而制備適于口服給藥的水溶液。用于口服應(yīng)用的含水混懸劑可通過將活性成分與粘性物質(zhì)如天然或合成樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及其他藥物劑型領(lǐng)域已知的助懸劑一同分散于水中。其他的固體劑型包括局部用劑型，包括含有有效量的本發(fā)明所教導(dǎo)的雌激素或雌激素與孕激素的溶液、粉末、乳液、混懸液、半固體、軟膏、糊劑、乳膏劑、凝膠劑或膠凍劑以及泡沫；以及非胃腸道劑型，包括含有有效量的如本發(fā)明所教導(dǎo)的雌激素或雌激素及孕酮的溶液、混懸劑、乳劑或干粉。
可采用各種用于制備包括溶液、混懸劑、片劑或膠囊片劑的藥物組合物的常規(guī)技術(shù)，如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所知以及如例如Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，第8部分，第76-93章，Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture，pp.1409-1677(1985)所公開的。
可以藥盒形式提供藥物劑型，該藥盒優(yōu)選含有四的倍數(shù)個單位劑量(dosage)，每個都構(gòu)成超低劑量雌激素階段，且呈適當(dāng)?shù)男问?，例如膠囊劑或片劑。如本領(lǐng)域所公知，該藥盒可含有標度包裝(dial package)或箔帶(foil strip)。該藥盒通常含有偶數(shù)個劑量(dose)用于每個階段，并排列為偶數(shù)個超低劑量雌激素階段。因此，單位劑量可在每個藥包中以8的倍數(shù)排列，從而每個藥包中都存在偶數(shù)個階段。
本文所用術(shù)語“單位劑型”是指適于用作單位劑量的物理分散的單位，每個單位含有預(yù)定量的經(jīng)計算以產(chǎn)生所需治療效果的所需的藥物載體相結(jié)合的活性成分。本文所用術(shù)語“劑量(dose)”概括地涵蓋了術(shù)語單位劑型或劑量單位以及通過儲庫或其他方法的組合物的連續(xù)劑量給予。
本發(fā)明的藥物組合物可以其本身為已知的方法制備，例如可應(yīng)用傳統(tǒng)的混合、制粒、成型(confectioning)、溶解或凍干工藝。例如，用于口服給藥的藥物組合物可通過將活性成分與固體載體相結(jié)合，任選地將所得混合物制粒，若需要或必要，在加入適當(dāng)?shù)馁x形劑后將該混合物或顆粒加工成為片劑或糖錠心。
正常劑量雌激素階段在正常劑量雌激素階段所給藥的雌激素的正常劑量的實例如實施例以及例如美國專利5,422,119、5,382,573、5,256,421以及5,108,995中所述。優(yōu)選地，該正常劑量的雌激素足以促進雌性子宮內(nèi)膜中的孕激素受體的發(fā)育。
超低劑量雌激素階段在超低劑量雌激素階段所給藥的雌激素的超低劑量的實例如所提供的實施例中所述。優(yōu)選地，該超低劑量至少為在交替階段其所給藥的正常劑量的1/10。
實施例以下提供根據(jù)本發(fā)明可制備的適宜的藥物制劑的實施例。應(yīng)明白本發(fā)明不受所提供的實施例的限制。
實施例1為期3天的片劑形式的每日單位劑量階段，該片劑含有0.625mg結(jié)合馬雌激素(CEE)以及以下無活性成分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂、氧化鐵紅以及乳糖一水合物；以及與之交替的為期3天的片劑形式的每日單位劑量階段，該片劑含有0.0625mg的CEE以及以下無活性成分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂、氧化鐵紅以及乳糖一水合物。
實施例2為期3天的片劑形式的每日單位劑量階段，該片劑含有0.625mg的結(jié)合馬雌激素(CEE)以及以下無活性成分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂、氧化鐵紅以及乳糖一水合物；以及與之交替的為期3天的片劑形式的每日單位劑量階段，該片劑含有0.006mg的CEE以及以下無活性成分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂、氧化鐵紅以及乳糖一水合物。
實施例3為期三天的片劑形式的每日單位劑量階段，該片劑含有1mg的微粉化的雌二醇以及下列無活性成分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂、氧化鐵紅以及乳糖一水合物；以及與之交替的為期3天的片劑形式的每日單位劑量階段，該片劑含有0.01mg的微粉化的雌二醇以及以下無活性成分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂、氧化鐵紅以及乳糖一水合物。
實施例4為期三天的片劑形式的每日單位劑量階段，該片劑含有1mg的微粉化的雌二醇以及下列無活性成分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂、氧化鐵紅以及乳糖一水合物；以及與之交替的為期3天的片劑形式的每日單位劑量階段，該片劑含有0.001mg的微粉化的雌二醇以及以下無活性成分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂、氧化鐵紅以及乳糖一水合物。
實施例5為期三天半的貼劑形式的每日單位劑量階段，該貼劑含有每天50μg的經(jīng)皮給藥的雌二醇，以及與之交替的為期三天半的含有每天0.5μg經(jīng)皮給藥的雌二醇的貼劑階段。
實施例6為期兩天的片劑形式的每日單位劑量階段，該片劑含有1mg微粉化的雌二醇以及下列無活性成分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂、氧化鐵紅以及乳糖一水合物；以及與之交替的為期2天的片劑形式的每日單位劑量階段，該片劑含有0.001mg的微粉化的雌二醇以及以下無活性成分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂、氧化鐵紅以及乳糖一水合物。
這些治療實施例將單獨應(yīng)用于無子宮的婦女或體內(nèi)植入含有孕激素的子宮內(nèi)裝置的婦女。在具有子宮的婦女中，本發(fā)明將與正常的依次或連續(xù)孕酮或孕激素治療結(jié)合，或與間斷性或脈沖式孕激素給藥結(jié)合，如先前美國專利5,422,119、5,382,573、5,256,421以及5,108,995以及美國專利申請09/538,485以及10/134,455中所述。這些上述參考全部并入此處作為參考。
實施例7任一上述實施例1到6與連續(xù)的與2.5mg的醋酸甲羥孕酮、100mg的微粉化的孕酮或0.35到0.5mg的醋酸炔諾酮等效的孕激素劑量結(jié)合。
實施例8任一上述實施例1到6與在正常雌激素劑量階段無孕激素而在超低劑量雌激素階段具有90μg諾孕酯的劑量結(jié)合。
實施例9任一上述實施例1到6與在正常雌激素劑量階段無孕激素而在超低劑量雌激素階段具有90μg去氧孕烯的劑量結(jié)合。
實施例10任一上述實施例1到6與在正常雌激素劑量階段無孕激素而在超低劑量雌激素階段具有100mg微粉化孕酮的劑量結(jié)合。
實施例11任一上述實施例1到6與在正常雌激素劑量階段無孕激素而在超低劑量雌激素階段具有0.35mg炔諾酮的劑量結(jié)合。
下述實施例提供源自一項研究的數(shù)據(jù)，該研究用以測定兩組婦女所接受的HRT中雌激素的劑量發(fā)生改變的作用。
實施例12所進行的試驗包括兩組婦女。第一組的婦女在表1中為組A，包括7名絕經(jīng)后婦女，且已經(jīng)在應(yīng)用HRT治療。
第二組的婦女，在表2中為組B，包括7名絕經(jīng)后但未進行HRT治療的婦女。如表2中所示，所有組B中的婦女在研究開始前具有熱潮紅癥狀。
研究中所應(yīng)用的藥物如下所用雌激素為愛斯妥，Laboratories Besins International，F(xiàn)rance制造，且為經(jīng)皮給藥。愛斯妥為17β-雌二醇(Estradiol)0.06％的凝膠(60mg/100)。常規(guī)應(yīng)用的劑量為一刻度(ruler)(約2ml)，大約傳遞2.5g。
所用孕酮為安琪坦，Laboratories Besins Iscovesco，F(xiàn)rance制造，以含有100mg的片劑形式給藥。該孕酮用于該研究的劑量為每日口服200mg，10天。
研究期間所采用的治療方案以及劑量如下對于組A，治療方案包括3天的常規(guī)劑量，即2.5克的愛斯妥，然后是3天的用0.01ml的胰島素注射器測量等同于約0.05克愛斯妥的低劑量雌激素。該循環(huán)在整個研究期間重復(fù)。
每50天患者將隨雌激素一同經(jīng)口服用10天200mg的安琪坦，即，50天的雌激素然后是10天的雌激素加孕酮(第51-60天)。
對于組B，治療方案包括3天的常規(guī)劑量，即2.5g的愛斯妥，然后是2天的如上所述的以0.01ml的胰島素注射器測量等同于約0.05克愛斯妥的低劑量雌激素。
每50天患者將隨雌激素一同經(jīng)口服用10天200mg的安琪坦，即，50天雌激素然后是10天的孕酮加雌激素。
研究期間所記錄的數(shù)據(jù)如下述表1及2所示。表1包括組A的數(shù)據(jù)，而表2包括組B的數(shù)據(jù)。月經(jīng)的數(shù)據(jù)未記錄，但觀察到一些患者出血而一些不出血。在給藥孕酮后，檢查大多數(shù)患者的子宮內(nèi)膜，其所觀測到的厚度為不超過5mm。
表1先前接受激素替代療法的組A患者

如表1中所示，當(dāng)組A中的患者從先前的HRT治療方案改為上述新的治療方案時，未觀察到她們有任何陳訴。一名患者記錄癥狀略有變化，偶爾出現(xiàn)熱潮紅，然而，她選擇繼續(xù)應(yīng)用新的低劑量治療方案。未記錄到組A的患者中有任何陰道潤滑度改變。
表2先前未接受激素替代療法的組B患者

如表2所示，在接受新的治療方案后6到8天內(nèi)，組B中所有患者患有的熱潮紅癥狀消失。另外，還記錄到組B中5名患者的陰道潤滑度有所改善。陰道潤滑度的改善將使她們更易于性交。該研究所記錄的組A以及組B的結(jié)果都顯示，新的治療方案對減輕或消除先前所患有的與絕經(jīng)后雌激素缺乏有關(guān)的一個或多個癥狀有效，包括熱潮紅以及陰道潤滑度降低。
盡管特別參照其某些具體實施方式
對本發(fā)明進行了描述，但應(yīng)明白本領(lǐng)域一般技術(shù)人員可在以下權(quán)利要求書的范圍及精神內(nèi)做出變動以及修飾。
權(quán)利要求
1.一種用于向需要雌激素替代的雌性給藥的改進藥物制劑，其包括以正常劑量雌激素階段及超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述每日單位劑量至少為可口服、經(jīng)皮、以及含服給藥的形式之一。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其包含給藥各自含兩個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含兩個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其包含給藥各自含三個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含三個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其包含給藥各自含四個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含四個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中該顯示雌激素活性的物質(zhì)是選自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-環(huán)戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪鹽、雌二醇及雌三醇、以及它們的酯、結(jié)合馬雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述顯示孕激素活性的物質(zhì)選自去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮、d，l-炔諾孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙?；Z孕酯、地諾孕素、曲美孕酮、屈螺酮及諾美孕酮。
7.一種用于向需要雌激素和孕酮替代療法的雌性給藥的改進藥物制劑，其包括以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)及與0mg或約0mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效的顯示雌激素活性的物質(zhì)以及與0mg或約0mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效的顯示孕激素活性的物質(zhì)。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其中所述顯示雌激素活性的物質(zhì)是選自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-環(huán)戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪鹽、雌二醇及雌三醇、以及它們的酯、結(jié)合馬雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述顯示孕激素活性的物質(zhì)選自去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮、d，l-炔諾孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙?；Z孕酯、地諾孕素、曲美孕酮、屈螺酮及諾美孕酮。
9.如權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其中所述顯示孕激素活性的物質(zhì)是基于其與孕激素受體的結(jié)合、顯示對雄激素受體較弱的親和力以及對性激素結(jié)合球蛋白無親和力進行選擇。
10.如權(quán)利要求7所述的藥物制劑，所述每日單位劑量至少為可口服、經(jīng)皮、以及含服給藥的形式之一。
11.如權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其包含給藥各自含兩個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含兩個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
12.如權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其包含給藥各自含三個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含三個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
13.如權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其包含給藥各自含四個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含四個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
14.一種用于向需要雌激素和孕酮替代療法的雌性給藥的改進藥物制劑，其包括以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，或適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)及適量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)以及適量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，該顯示孕激素活性的物質(zhì)的劑量交替地在超低劑量雌激素階段上升以提供顯示孕激素為主的活性的每日單位劑量，并在正常劑量雌激素階段下降以提供顯示相對于超低劑量階段較低的孕激素活性的每日單位劑量，并且其中在正常劑量雌激素階段中，每單位劑量的顯示雌激素活性的物質(zhì)的量顯示與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效的雌激素活性，而在超低劑量雌激素階段中，每單位劑量的顯示雌激素活性的物質(zhì)的量顯示與0.0005或約0.0005mg到0.5或約0.5mg的雌二醇等效的雌激素活性，以及每單位劑量的顯示孕激素活性的物質(zhì)的量是在從0到顯示與300或約300mg的微粉孕酮等效的孕激素活性的量范圍之內(nèi)。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中所述顯示孕激素活性的物質(zhì)是基于其與孕激素受體的結(jié)合、顯示對雄激素受體較弱的親和力以及對性激素結(jié)合球蛋白無親和力進行選擇。
16.如權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中所述每日單位劑量至少為可口服、經(jīng)皮、以及含服給藥的形式之一。
17.如權(quán)利要求14所述的藥物制劑，其中所述顯示雌激素活性的物質(zhì)是選自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-環(huán)戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪鹽、雌二醇及雌三醇、以及它們的酯、結(jié)合馬雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述顯示孕激素活性的物質(zhì)選自去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮、d，l-炔諾孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙?；Z孕酯、地諾孕素、曲美孕酮、屈螺酮及諾美孕酮。
18.一種用于向需要雌激素和孕酮替代療法的雌性給藥的改進藥物方案，其包括藥物方案的重復(fù)循環(huán)，而每個循環(huán)包含一系列的28或約28個到30或約30個連續(xù)每日單位劑量，它們以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列，每個階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，且超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，其中從第16或約第16天到第30或約第30天所服用的每日單位劑量還包含顯示與0mg或約0mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效的顯示孕激素活性的物質(zhì)。
19.如權(quán)利要求18所述的改進藥物方案，其中所述每日單位劑量至少為可口服、經(jīng)皮、以及含服給藥的形式之一。
20.如權(quán)利要求18所述的改進藥物方案，其包含給藥各自含兩個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含兩個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
21.如權(quán)利要求18所述的改進藥物方案，其包含給藥各自含三個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含三個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
22.如權(quán)利要求18所述的改進藥物方案，其包含給藥各自含四個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含四個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
23.如權(quán)利要求18所述的改進藥物方案，其中所述顯示雌激素活性的物質(zhì)是選自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-環(huán)戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪鹽、雌二醇及雌三醇、以及它們的酯、結(jié)合馬雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述顯示孕激素活性的物質(zhì)選自去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮、d，l-炔諾孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙酰基諾孕酯、地諾孕素、曲美孕酮、屈螺酮及諾美孕酮。
24.一種含有用于向需要雌激素替代的雌性給藥的改進藥物制劑的藥包，其包括以正常劑量雌激素階段及超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)。
25.如權(quán)利要求24所述的藥包，其中所述每日單位劑量至少為可口服、經(jīng)皮、以及含服給藥的形式之一。
26.如權(quán)利要求24所述的藥包，其包含給藥各自含兩個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含兩個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
27.如權(quán)利要求24所述的藥包，其包含給藥各自含三個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含三個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
28.如權(quán)利要求24所述的藥包，其包含給藥各自含四個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含四個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
29.如權(quán)利要求24所述的藥包，其中所述顯示雌激素活性的物質(zhì)是選自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-環(huán)戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪鹽、雌二醇及雌三醇、以及它們的酯、結(jié)合馬雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述顯示孕激素活性的物質(zhì)選自去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮、d，l-炔諾孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙酰基諾孕酯、地諾孕素、曲美孕酮、屈螺酮及諾美孕酮。
30.一種用于向需要雌激素替代的雌性給藥的改進方法，其包括向所述雌性施用藥物方案，該藥物方案包括以正常劑量雌激素階段及超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)。
31.如權(quán)利要求30所述的改進方法，其中所述每日單位劑量至少為可口服、經(jīng)皮、以及含服給藥的形式之一。
32.如權(quán)利要求30所述的改進方法，其包含給藥各自含兩個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含兩個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
33.如權(quán)利要求30所述的改進方法，其包含給藥各自含三個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含三個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
34.如權(quán)利要求30所述的改進方法，其包含給藥各自含四個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含四個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
35.如權(quán)利要求30所述的改進方法，其中所述顯示雌激素活性的物質(zhì)是選自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-環(huán)戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪鹽、雌二醇及雌三醇、以及它們的酯、結(jié)合馬雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述顯示孕激素活性的物質(zhì)選自去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮、d，l-炔諾孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙?；Z孕酯、地諾孕素、曲美孕酮、屈螺酮及諾美孕酮。
36.顯示雌激素活性的物質(zhì)在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物的特征為其是用于雌激素替代，用于向需要這種治療的雌性給藥，該藥物包含以正常劑量雌激素階段及超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)。
37.如權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其中所述每日單位劑量至少為可口服、經(jīng)皮、以及含服給藥的形式之一。
38.如權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其包含給藥各自含兩個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含兩個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
39.如權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其包含給藥各自含三個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含三個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
40.如權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其包含給藥各自含四個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含四個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
41.如權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其中所述顯示雌激素活性的物質(zhì)是選自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-環(huán)戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪鹽、雌二醇及雌三醇、以及它們的酯、結(jié)合馬雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述顯示孕激素活性的物質(zhì)選自去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮、d，l-炔諾孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙?；Z孕酯、地諾孕素、曲美孕酮、屈螺酮及諾美孕酮。
42.一種含有用于向需要雌激素和孕酮替代的雌性給藥的改進藥物制劑的藥包，其包括以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)及與0mg或約0mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效的顯示雌激素活性的物質(zhì)以及與50mg或約50mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效的顯示孕激素活性的物質(zhì)。
43.如權(quán)利要求42所述的藥包，其中所述顯示雌激素活性的物質(zhì)是選自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-環(huán)戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪鹽、雌二醇及雌三醇、以及它們的酯、結(jié)合馬雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述顯示孕激素活性的物質(zhì)選自去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮、d，l-炔諾孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙?；Z孕酯、地諾孕素、曲美孕酮、屈螺酮及諾美孕酮。
44.如權(quán)利要求42所述的藥包，其中所述顯示孕激素活性的物質(zhì)是基于其與孕激素受體的結(jié)合、顯示對雄激素受體較弱的親和力以及對性激素結(jié)合球蛋白無親和力進行選擇。
45.如權(quán)利要求42所述的藥包，其中所述每日單位劑量至少為可口服、經(jīng)皮、以及含服給藥的形式之一。
46.如權(quán)利要求42所述的藥包，其包含給藥各自含兩個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含兩個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
47.如權(quán)利要求42所述的藥包，其包含給藥各自含三個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含三個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
48.如權(quán)利要求42所述的藥包，其包含給藥各自含四個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含四個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
49.一種用于向需要雌激素和孕酮替代的雌性給藥的改進方法，其包括向所述雌性給藥以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)及與0mg或約0mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)以及與50mg或約50mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效量的顯示孕激素活性的物質(zhì)。
50.如權(quán)利要求49所述的改進方法，其中所述顯示雌激素活性的物質(zhì)是選自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-環(huán)戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪鹽、雌二醇及雌三醇、以及它們的酯、結(jié)合馬雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述顯示孕激素活性的物質(zhì)選自去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮、d，l-炔諾孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙酰基諾孕酯、地諾孕素、曲美孕酮、屈螺酮及諾美孕酮。
51.如權(quán)利要求49所述的改進方法，其中所述顯示孕激素活性的物質(zhì)是基于其與孕激素受體的結(jié)合、顯示對雄激素受體較弱的親和力以及對性激素結(jié)合球蛋白無親和力進行選擇。
52.如權(quán)利要求49所述的改進方法，其中所述每日單位劑量至少為可口服、經(jīng)皮、以及含服給藥的形式之一。
53.如權(quán)利要求49所述的改進方法，其包含給藥各自含兩個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含兩個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
54.如權(quán)利要求49所述的改進方法，其包含給藥各自含三個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含三個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
55.如權(quán)利要求49所述的改進方法，其包含給藥各自含四個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含四個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
56.顯示雌激素活性的物質(zhì)以及顯示孕激素活性的物質(zhì)在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物的特征為其是用于雌激素和孕酮替代，用于向需要這種治療的雌性給藥，該藥物包含以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)及與0mg或約0mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效的顯示雌激素活性的物質(zhì)以及與50mg或約50mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效的顯示孕激素活性的物質(zhì)。
57.如權(quán)利要求56所述的應(yīng)用，其中所述顯示雌激素活性的物質(zhì)是選自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-環(huán)戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪鹽、雌二醇及雌三醇、以及它們的酯、結(jié)合馬雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述顯示孕激素活性的物質(zhì)選自去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮、d，l-炔諾孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙酰基諾孕酯、地諾孕素、曲美孕酮、屈螺酮及諾美孕酮。
58.如權(quán)利要求56所述的應(yīng)用，其中所述顯示孕激素活性的物質(zhì)是基于其與孕激素受體的結(jié)合、顯示對雄激素受體較弱的親和力以及對性激素結(jié)合球蛋白無親和力進行選擇。
59.如權(quán)利要求56所述的應(yīng)用，其中所述每日單位劑量至少為可口服、經(jīng)皮、以及含服給藥的形式之一。
60.如權(quán)利要求56所述的應(yīng)用，其包含給藥各自含兩個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含兩個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
61.如權(quán)利要求56所述的應(yīng)用，其包含給藥各自含三個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含三個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
62.如權(quán)利要求56所述的應(yīng)用，其包含給藥各自含四個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含四個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
63.一種含有用于向需要雌激素和孕酮替代的雌性給藥的改進藥物制劑的藥包，其包括以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，或適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)及適量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)以及適量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，該顯示孕激素活性的物質(zhì)的劑量交替地在超低劑量雌激素階段上升以提供顯示孕激素為主的活性的每日單位劑量，并在正常劑量雌激素階段下降以提供顯示相對于超低劑量階段較低的孕激素活性的每日單位劑量，并且其中在正常劑量雌激素階段中，每單位劑量的顯示雌激素活性的物質(zhì)的量顯示與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效的雌激素活性，而在超低劑量雌激素階段中，每單位劑量的顯示雌激素活性的物質(zhì)的量顯示與0.0005或約0.0005mg到0.5或約0.5mg的雌二醇等效的雌激素活性，以及每單位劑量的顯示孕激素活性的物質(zhì)的量是在從0到顯示與300或約300mg的微粉孕酮等效的孕激素活性的量范圍之內(nèi)。
64.如權(quán)利要求63所述的藥包，其中所述顯示雌激素活性的物質(zhì)是選自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-環(huán)戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪鹽、雌二醇及雌三醇、以及它們的酯、結(jié)合馬雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述顯示孕激素活性的物質(zhì)選自去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮、d，l-炔諾孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙酰基諾孕酯、地諾孕素、曲美孕酮、屈螺酮及諾美孕酮。
65.如權(quán)利要求63所述的藥包，其中所述顯示孕激素活性的物質(zhì)是基于其與孕激素受體的結(jié)合、顯示對雄激素受體較弱的親和力以及對性激素結(jié)合球蛋白無親和力進行選擇。
66.如權(quán)利要求63所述的藥包，其中所述每日單位劑量至少為可口服、經(jīng)皮、以及含服給藥的形式之一。
67.如權(quán)利要求63所述的藥包，其包含給藥各自含兩個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含兩個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
68.如權(quán)利要求63所述的藥包，其包含給藥各自含三個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含三個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
69.如權(quán)利要求63所述的藥包，其包含給藥各自含四個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含四個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
70.一種用于向需要雌激素和孕酮替代的雌性給藥的改進方法，其包括以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，或適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)及適量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)以及適量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，該顯示孕激素活性的物質(zhì)的劑量交替地在超低劑量雌激素階段上升以提供顯示孕激素為主的活性的每日單位劑量，并在正常劑量雌激素階段下降以提供顯示相對于超低劑量階段較低的孕激素活性的每日單位劑量，并且其中在正常劑量雌激素階段中，每單位劑量的顯示雌激素活性的物質(zhì)的量顯示與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效的雌激素活性，而在超低劑量雌激素階段中，每單位劑量的顯示雌激素活性的物質(zhì)的量顯示與0.0005或約0.0005mg到0.5或約0.5mg的雌二醇等效的雌激素活性，以及每單位劑量的顯示孕激素活性的物質(zhì)的量是在從0到顯示與300或約300mg的微粉孕酮等效的孕激素活性的量范圍之內(nèi)。
71.如權(quán)利要求70所述的改進方法，其中所述顯示雌激素活性的物質(zhì)是選自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-環(huán)戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪鹽、雌二醇及雌三醇、以及它們的酯、結(jié)合馬雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述顯示孕激素活性的物質(zhì)選自去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮、d，l-炔諾孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙酰基諾孕酯、地諾孕素、曲美孕酮、屈螺酮及諾美孕酮。
72.如權(quán)利要求70所述的改進方法，其中所述顯示孕激素活性的物質(zhì)是基于其與孕激素受體的結(jié)合、顯示對雄激素受體較弱的親和力以及對性激素結(jié)合球蛋白無親和力進行選擇。
73.如權(quán)利要求70所述的改進方法，其中所述每日單位劑量至少為可口服、經(jīng)皮、以及含服給藥的形式之一。
74.如權(quán)利要求70所述的改進方法，其包含給藥各自含兩個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含兩個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
75.如權(quán)利要求70所述的改進方法，其包含給藥各自含三個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含三個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
76.如權(quán)利要求70所述的改進方法，其包含給藥各自含四個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含四個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
77.顯示雌激素活性的物質(zhì)以及顯示孕激素活性的物質(zhì)在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物的特征為其是用于雌激素和孕酮替代，用于向需要這種治療的雌性給藥，該藥物包含以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列的多個劑量，所有階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，或適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)及適量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，而超低劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含適量的顯示雌激素活性的物質(zhì)以及適量的顯示孕激素活性的物質(zhì)，該顯示孕激素活性的物質(zhì)的劑量交替地在超低劑量雌激素階段上升以提供顯示孕激素為主的活性的每日單位劑量，并在正常劑量雌激素階段下降以提供顯示相對于超低劑量階段較低的孕激素活性的每日單位劑量，并且其中在正常劑量雌激素階段中，每單位劑量的顯示雌激素活性的物質(zhì)的量顯示與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效的雌激素活性，而在超低劑量雌激素階段中，每單位劑量的顯示雌激素活性的物質(zhì)的量顯示與0.0005或約0.0005mg到0.5或約0.5mg的雌二醇等效的雌激素活性，以及每單位劑量的顯示孕激素活性的物質(zhì)的量是在從0到顯示與300或約300mg的微粉孕酮等效的孕激素活性的量范圍之內(nèi)。
78.如權(quán)利要求77所述的應(yīng)用，其中所述顯示雌激素活性的物質(zhì)是選自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-環(huán)戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪鹽、雌二醇及雌三醇、以及它們的酯、結(jié)合馬雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述顯示孕激素活性的物質(zhì)選自去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮、d，l-炔諾孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙?；Z孕酯、地諾孕素、曲美孕酮、屈螺酮及諾美孕酮。
79.如權(quán)利要求77所述的應(yīng)用，其中所述顯示孕激素活性的物質(zhì)是基于其與孕激素受體的結(jié)合、顯示對雄激素受體較弱的親和力以及對性激素結(jié)合球蛋白無親和力進行選擇。
80.如權(quán)利要求77所述的應(yīng)用，其中所述每日單位劑量至少為可口服、經(jīng)皮、以及含服給藥的形式之一。
81.如權(quán)利要求77所述的應(yīng)用，其包含給藥各自含兩個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含兩個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
82.如權(quán)利要求77所述的應(yīng)用，其包含給藥各自含三個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含三個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
83.如權(quán)利要求77所述的應(yīng)用，其包含給藥各自含四個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含四個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
84.一種含有用于向需要雌激素和孕酮替代的雌性給藥的改進藥物制劑的藥包，其包括藥物方案的重復(fù)循環(huán)，每個循環(huán)包含一系列的28或約28個到30或約30個連續(xù)每日單位劑量，它們以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列，每個階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，且超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，其中從第16或約第16天到第30或約第30天所服用的每日單位劑量還包含顯示與0mg或約0mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效的顯示孕激素活性的物質(zhì)。
85.如權(quán)利要求84所述的藥包，其中所述顯示雌激素活性的物質(zhì)是選自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-環(huán)戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪鹽、雌二醇及雌三醇、以及它們的酯、結(jié)合馬雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述顯示孕激素活性的物質(zhì)選自去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮、d，l-炔諾孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙?；Z孕酯、地諾孕素、曲美孕酮、屈螺酮及諾美孕酮。
86.如權(quán)利要求84所述的藥包，其中所述顯示孕激素活性的物質(zhì)是基于其與孕激素受體的結(jié)合、顯示對雄激素受體較弱的親和力以及對性激素結(jié)合球蛋白無親和力進行選擇。
87.如權(quán)利要求84所述的藥包，其中所述每日單位劑量至少為可口服、經(jīng)皮、以及含服給藥的形式之一。
88.如權(quán)利要求84所述的藥包，其包含給藥各自含兩個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含兩個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
89.如權(quán)利要求84所述的藥包，其包含給藥各自含三個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含三個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
90.如權(quán)利要求84所述的藥包，其包含給藥各自含四個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含四個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
91.一種用于向需要雌激素和孕酮替代的雌性給藥的改進方法，其包括向所述雌性施用藥物方案，該藥物方案包括藥物方案的重復(fù)循環(huán)，每個循環(huán)包含一系列的28或約28個到30或約30個連續(xù)每日單位劑量，它們以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列，每個階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，且超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，其中從第16或約第16天到第30或約第30天所服用的每日單位劑量還包含顯示與0mg或約0mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效的顯示孕激素活性的物質(zhì)。
92.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述顯示雌激素活性的物質(zhì)是選自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-環(huán)戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪鹽、雌二醇及雌三醇、以及它們的酯、結(jié)合馬雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述顯示孕激素活性的物質(zhì)選自去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮、d，l-炔諾孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙?；Z孕酯、地諾孕素、曲美孕酮、屈螺酮及諾美孕酮。
93.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述顯示孕激素活性的物質(zhì)是基于其與孕激素受體的結(jié)合、顯示對雄激素受體較弱的親和力以及對性激素結(jié)合球蛋白無親和力進行選擇。
94.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述每日單位劑量至少為可口服、經(jīng)皮、以及含服給藥的形式之一。
95.如權(quán)利要求91所述的方法，其包含給藥各自含兩個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含兩個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
96.如權(quán)利要求91所述的方法，其包含給藥各自含三個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含三個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
97.如權(quán)利要求91所述的方法，其包含給藥各自含四個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含四個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
98.顯示雌激素活性的物質(zhì)以及顯示孕激素活性的物質(zhì)在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物的特征為其是用于雌激素和孕酮替代，用于向需要這種治療的雌性給藥，該藥物包括藥物方案的重復(fù)循環(huán)，每個循環(huán)包含一系列的28或約28個到30或約30個連續(xù)每日單位劑量，它們以正常劑量雌激素階段與超低劑量雌激素階段交替排列，每個階段都由約1-4個連續(xù)的每日單位劑量或其等效劑量組成，其中正常劑量雌激素階段的每日單位劑量都包含與0.5mg或約0.5mg到5.0mg或約5.0mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，且超低劑量雌激素階段的每日單位劑量包含與0.005mg或約0.005mg到0.5mg或約0.5mg的雌二醇等效量的顯示雌激素活性的物質(zhì)，其中從第16或約第16天到第30或約第30天所服用的每日單位劑量還包含顯示與0mg或約0mg到300mg或約300mg的微粉孕酮等效的顯示孕激素活性的物質(zhì)。
99.如權(quán)利要求98所述的應(yīng)用，其中所述顯示雌激素活性的物質(zhì)是選自17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇的酯及醚、3-二甲基氨基丙酸17α-乙炔基雌二醇、17α-乙炔基雌二醇3-環(huán)戊基醚(quienestrol)以及17α-乙炔基雌二醇3-甲基醚(美雌醇)，天然雌激素、雌酮、硫酸雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪鹽、雌二醇及雌三醇、以及它們的酯、結(jié)合馬雌激素以及其具有雌激素活性的任何成分，以及合成雌激素，并且所述顯示孕激素活性的物質(zhì)選自去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮、d，l-炔諾孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸甲地孕酮、17D-乙?；Z孕酯、地諾孕素、曲美孕酮、屈螺酮及諾美孕酮。
100.如權(quán)利要求98所述的應(yīng)用，其中所述顯示孕激素活性的物質(zhì)是基于其與孕激素受體的結(jié)合、顯示對雄激素受體較弱的親和力以及對性激素結(jié)合球蛋白無親和力進行選擇。
101.如權(quán)利要求98所述的應(yīng)用，其中所述每日單位劑量至少為可口服、經(jīng)皮、以及含服給藥的形式之一。
102.如權(quán)利要求98所述的應(yīng)用，其包含給藥各自含兩個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含兩個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
103.如權(quán)利要求98所述的應(yīng)用，其包含給藥各自含三個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含三個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
104.如權(quán)利要求98所述的應(yīng)用，其包含給藥各自含四個每日單位劑量的正常劑量雌激素階段與各自含四個每日單位劑量的超低劑量雌激素階段相交替的一系列連續(xù)的每日劑量。
全文摘要
本發(fā)明提供向絕經(jīng)期婦女傳遞雌激素的改進方法，其包括給藥與正常劑量的雌二醇交替的超低劑量的雌二醇。
文檔編號A61K31/57GK1678324SQ03820515
公開日2005年10月5日 申請日期2003年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月28日
發(fā)明者羅伯特·卡斯珀, 吉迪恩·科佩爾尼克, 澤夫·肖漢姆 申請人:羅伯特·卡斯珀, 吉迪恩·科佩爾尼克, 澤夫·肖漢姆