專利名稱：與激酶相互作用的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有生物學(xué)活性的化合物，它們以藥物學(xué)有意義的方式與蛋白激酶相互作用。更具體而言，本發(fā)明提供了適用于治療由蛋白激酶活性介導(dǎo)的疾病的化合物。本發(fā)明還涉及上述疾病的治療。本發(fā)明還涉及新型化合物本身的制備。
背景技術(shù)：
基因組革命已經(jīng)改變了藥物發(fā)現(xiàn)的前景。在理解生物分子途徑和它們在疾病中的作用中的進步正在產(chǎn)生大量的用于治療性干涉的靶點。目前，蛋白激酶代表廣泛且重要的治療靶點類型。
激酶是幾乎所有的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵成分，調(diào)控著細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的介導(dǎo)例如細(xì)胞生長和分化、代謝和凋亡等事件的信號過程。激酶通過催化磷酸基團從ATP向蛋白底物的轉(zhuǎn)移來完成該作用。激酶是蛋白質(zhì)組中數(shù)量第三多的域，這一事實強調(diào)了激酶的關(guān)鍵作用。
激酶已經(jīng)涉入多種疾病。20％的癌基因編碼酪氨酸激酶。激酶在許多白血病、腫瘤和其它的增殖性疾病中起關(guān)鍵作用。其它涉及激酶的疾病狀態(tài)包括炎性疾病例如銀屑病、心血管疾病例如再狹窄、病毒誘導(dǎo)的疾病例如卡波濟肉瘤、循環(huán)疾病例如動脈粥樣硬化和纖維增殖疾病。某些激酶經(jīng)常涉入特殊的疾病狀態(tài)，因此意味著它們自身為治療性干涉的潛在靶點。
激酶家族包括絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中所述氨基酸是指磷酸化的蛋白底物上的特殊殘基。酪氨酸激酶可以進一步分成受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶。
考慮到目前正在由生物學(xué)家反卷積(deconvoluted)的靶點的產(chǎn)生速度以及其性質(zhì)，需要開發(fā)藥物備選品，它們被以合理的方式設(shè)計成有目的地與選定的靶點(例如激酶)相互作用。
從藥物發(fā)現(xiàn)的觀點，糖類吡喃糖和呋喃糖環(huán)和它們的衍生物很適合用作模板。每一個糖代表一個三維支架(scaffold)，其通?？赏ㄟ^支架羥基連接多種取代基，但有時支架羧基或氨基也可用于取代。通過改變?nèi)〈?、它們在糖支架上的相對位置以及和取代基結(jié)合的糖的類型，可以獲得許多高度不同的結(jié)構(gòu)。應(yīng)當(dāng)指出的糖類的一個重要特征是，分子的多樣性不是僅僅通過取代基的類型來實現(xiàn)的，還通過三維構(gòu)象來實現(xiàn)。天然產(chǎn)生的糖類的不同的立體異構(gòu)體為提供取代基的替代構(gòu)象帶來了固有的結(jié)構(gòu)優(yōu)點。我們已經(jīng)開發(fā)了一套系統(tǒng)，它允許化學(xué)合成天然或非天然源的結(jié)構(gòu)和功能高度不同的衍生糖和四氫吡喃結(jié)構(gòu)。通過將分子的結(jié)構(gòu)方面和功能方面并列，顯著增加了可獲得的多樣性。
迄今為止，已經(jīng)有許多激酶抑制劑出現(xiàn)在科學(xué)文獻中。許多已經(jīng)進入人體臨床實驗，在Gleevac和Iressa兩個案例中，它們已經(jīng)獲準(zhǔn)被許可用于治療多種腫瘤(Cohen，P.，Nature Tev.Drug Discovery，1，309-316，2002)。所公開的激酶抑制劑的特異性具有廣泛差異，Gleevac的研究表明，對單一激酶的特異性并非抑制劑稱為有用的藥物的先決條件，實際上對不止一種激酶的抑制可能有利于治療性干涉。盡管靶激酶的某些混雜得以被接受，但通常認(rèn)為理想的是相對于更普通的“管家(house-keeping)”激酶，對靶激酶具有較好的選擇性。這樣，必須在具體個案(caseby case)的基礎(chǔ)上評估選擇性和抑制劑效力。
在基于細(xì)胞的實驗中的抑制水平也表明，從約0.1微摩爾至超過100微摩爾具有相當(dāng)大的差異，如下表所示(更詳細(xì)的研究可以參見Davies et.al.，Biochem.J.，351，95-105，2000；和Bain et.al.，Biochem.J.，371，199-204，2003)。經(jīng)常發(fā)生情況是，最有效的抑制劑不是最適合用于治療目的的抑制劑。

MSK-1＝分裂素和應(yīng)激活化蛋白激酶1；ROCK-II＝形成與Rho關(guān)聯(lián)的卷曲螺旋的蛋白激酶II；SmMLCK＝平滑肌肌球蛋白輕鏈激酶；S6K1＝p70 S6激酶；CDK2＝細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2；PI3K＝磷酸肌醇3激酶；CK2＝酪蛋白激酶2；PHK＝磷酸化酶激酶；GSK3β＝糖原合成酶激酶3β；SGK＝血清和glucocortin誘導(dǎo)的激酶；PRK2＝PKC相關(guān)激酶2；PKA＝蛋白激酶A；LCK＝T細(xì)胞特異性激酶；CK1＝酪蛋白(casien)激酶1；SAPK2a＝p38激酶；MKK1＝分裂素活化蛋白激酶1；MAPKAP-K1b＝分裂素活化蛋白激酶激活的蛋白激酶1b；PKCα＝蛋白激酶Cα。
應(yīng)當(dāng)清楚地明白，如果在這里提及了現(xiàn)有技術(shù)文獻，不能認(rèn)為該參考是承認(rèn)該文獻在澳大利亞或任何其它國家形成了本領(lǐng)域的普通常識。

發(fā)明內(nèi)容
應(yīng)用該藥物發(fā)現(xiàn)方法論的原則，我們在努力開發(fā)針對激酶靶點的藥物備選品的過程中合成了幾種新型的化學(xué)型。
激酶實例選自三種不同類型。已經(jīng)探索用絲氨酸/蘇氨酸激酶、酪氨酸受體激酶和酪氨酸非受體激酶測定本發(fā)明的共性。在上述的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)濃度范圍內(nèi)測試了化合物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了對每一種選定的激酶靶點的效力以及選擇性抑制劑。
本發(fā)明的總目的是提供適合用于治療由蛋白激酶活性介導(dǎo)的疾病的化合物以及上述疾病的治療方法。
本發(fā)明的一個任選目的是提供一種藥物組合物，其包含至少一種本文所述的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽以及一種或多種藥物學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明的另一個任選目的是提供一種治療患有由異常的蛋白激酶活性介導(dǎo)的疾病的人或動物對象的方法，該方法包括給人或動物對象施用有效量的本文所述的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個目的是制備新型化合物本身。
一方面，本發(fā)明包括抑制或影響蛋白激酶活性的方法，其包括將蛋白激酶與式I化合物或其藥物學(xué)可接受的衍生物接觸，式I化合物是單糖的呋喃糖或吡喃糖形式的衍生物， 式I其中，n是1或2，X選自以下組中OR1、未取代的5或6元雜環(huán)基團、取代的5或6元雜環(huán)基團、未取代的9或10元雜雙環(huán)基團以及取代的9或10元雜雙環(huán)基團，R1選自以下組中C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C3～C14雜芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14雜芳烷基，Y選自以下組中未取代的5或6元雜環(huán)基團；取代的5或6元雜環(huán)基團、未取代的9或10元雜雙環(huán)基團和取代的9或10元雜雙環(huán)基團；氨基酸、二肽以及
R6選自以下組中H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C3～C14雜芳基、C6～C14芳烷基或C3～C14雜芳烷基，條件是R6、R7和R8不都是H，R9選自H或-(CO)-R6，R7、R8、R11、R12和R14各自獨立地選自以下組中H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7酰基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C6～C14芳香基酰基、C6～C14雜芳基、C6～C14雜芳基?；6～C14芳烷基和C6～C14雜芳烷基，R13選自以下組中未取代的苯基、未取代的芐基、取代的苯基、取代的芐基、H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7?；1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C6～C14芳香基?；?、C6～C14雜芳基、C6～C14雜芳基?；6～C14芳烷基或C6～C14雜芳烷基、-S-R6和-O-R6，R15不存在，或者是芳香環(huán)上的至少一個取代基，其獨立地選自以下組中OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鹽(guanidinium)、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳香基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代的或未取代的亞胺、硫酸鹽或酯、磺酰胺、磷酸鹽或酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸鹽或酯(hydroxamate)、異羥肟酸、雜芳基氧基、烷基、氨基芳香基、氨基雜芳基、硫代烷基、硫代芳香基和硫代雜芳基。
R1可以是取代的、環(huán)狀或非環(huán)狀的、支鏈和/或直鏈的。
R7和R8可以組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
R6和R7或R8中的一個可以組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
R11和R12可以組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)，X可以選自以下組中OR1、
或 R1和R3獨立地選自以下組中C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C3～C14雜芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14雜芳烷基，R4選自以下組中H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C3～C14雜芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14雜芳烷基，R5選自以下組中H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C3～C14雜芳基、C6～C14芳烷基或C3～C14雜芳烷基、C1～C7?；?、C6～C14芳香基?；虲3～C14雜芳基?；?，R2選自以下組中-(C＝O)-R3、-(C＝O)-OR4和-(C＝O)-NH-R4，Y選自
R1-R14中的至少一個可以被取代，這些取代基以及在取代的5或6元雜環(huán)基團和取代的9或10元雜雙環(huán)基團上的取代基可以選自以下組中OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鹽、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳香基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基?；?、羰基、取代的或未取代的亞胺、硫酸鹽或酯、磺酰胺、磷酸鹽或酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸鹽或酯、異羥肟酸、雜芳基氧基、氨基烷基、烷基、氨基雜芳基、硫代烷基、硫代芳香基或硫代雜芳基，它們可以任選地被進一步取代。
X可以包含 X可以包含 X可以包含-OR1Y可以包含如上所述的A。
Y可以包含如上所述的B。
Y可以包含如上所述的C。
Y可以包含如上所述的D。
Y可以包含如上所述的E。
Y可以包含如上所述的F。
Y可以包含如上所述的G。
蛋白激酶可以包含絲氨酸或蘇氨酸激酶。
蛋白激酶可以包含酪氨酸激酶。
蛋白激酶可以包含蛋白激酶C同工型中的一種或多種。
蛋白激酶可以包含Tie-2，即TEK、HPK-6、TIE-2、VMCM，VMCM1。
蛋白激酶可以包含c-Kit，即SCFR、CD117、PBT。
蛋白激酶可以包含VEGF-R2/KDR，即VEGFR2、VEGFR-2、VEGFR、Hs.KDR、Hs.12337、FLK1、FLK-1。
蛋白激酶可以包含EGF-R，即ERBB1、ERBB，EGFRvIII。
蛋白激酶可以包含Abl，即c-abl、c-ABL、JTK7、p150、ABL1。
蛋白激酶可以包含MET，即HGFR、C-MET、RCCP2。
蛋白激酶可以包含CDK2，即p34CDK2、p33CDK2、p33CDK2。
蛋白激酶可以包含PDGF，即PDGFR1、PDGFR、PDGF-R-β、JTK12、CD140B、PDGFRB。
蛋白激酶可以包含激酶FGFR-1，即N-SAM、LOC51033、FLT2、FLJ14326、CEK、C-FGR、BFGFR、H5、H4、H3、H2、FLG。
蛋白激酶可以包含P38 MAP激酶，即p38α、p38ALPHA、SAPK2a、SAPK2A、PRKM15、PRKM14、Mxi2、MXI2、Exip、EXIP、CSPB1、CSBP2、CSBP1、p38、RK、P38、MAPK14。
另一方面，本發(fā)明包括式I化合物，其是通式I單糖的呋喃糖形式的的衍生物，
式I其中，n是1，X選自O(shè)R1、 或 R1和R3獨立地選自以下組中C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C3～C14雜芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14雜芳烷基，R4選自以下組中H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C3～C14雜芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14雜芳烷基，
R5選自以下組中H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C3～C14雜芳基、C6～C14芳烷基或C3～C14雜芳烷基、C1～C7?；6～C14芳香基?；虲3～C14雜芳基?；?，R2選自-(C＝O)-R3、-(C＝O)-OR4和-(C＝O)-NH-R4，Y選自以下組中
R6選自H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C3～C14雜芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14雜芳烷基，條件是R6、R7和R8不都是H，R9是選自H或-(CO)-R6，R7、R8、R11、R12和R14獨立地選自以下組中H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7?；?、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C6～C14芳香基?；?、C6～C14雜芳基、C6～C14雜芳基酰基、C6～C14芳烷基或C6～C14雜芳烷基，R13選自以下組中未取代的苯基、未取代的芐基、取代的苯基、取代的芐基、H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7?；?、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C6～C14芳香基?；?、C6～C14雜芳基、C6～C14雜芳基?；?、C6～C14芳烷基或C6～C14雜芳烷基、-S-R6或-O-R6，
R15不存在，或者是芳香環(huán)上的至少一個取代基，其獨立地選自以下組中OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鹽、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳香基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代的或未取代的亞胺、硫酸鹽或酯、磺酰胺、磷酸鹽或酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸鹽或酯、異羥肟酸、雜芳基氧基、烷基、氨基芳香基、氨基雜芳基、硫代烷基、硫代芳香基或硫代雜芳基。
R7和R8可以組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
R6和R7或R8中的一個可以組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
R11和R12可以組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
R1、R2、R3、R4和R5是任選地取代的、環(huán)狀或非環(huán)狀的、支鏈和/或直鏈的。
R2和R3可以組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
R4和R5可以組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
R1～R5中的至少一個可以被選自下述基團的取代基取代OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鹽、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳香基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基?；?、羰基、取代或未取代的亞胺、硫酸鹽或酯、磺酰胺、磷酸鹽或酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸鹽或酯、異羥肟酸、雜芳基氧基、烷基、氨基芳香基、氨基雜芳基、硫代烷基、硫代芳香基或硫代雜芳基，它可以任選地被進一步取代，X可以是
或 或-OR1。
Y可以包含如上所述的A。
Y可以包含如上所述的B。
Y可以包含如上所述的C。
Y可以包含如上所述的D。
Y可以包含如上所述的E。
Y可以包含如上所述的F。
Y可以包含如上所述的G。
本發(fā)明的化合物可以與藥物學(xué)可接受的載體、佐劑或介質(zhì)相混合，其可包含可與本發(fā)明化合物一同給患者施用而不會破壞其藥理學(xué)活性的的無毒的載體、佐劑或介質(zhì)。
盡管并非以此作為限制，藥物衍生物可以包括本發(fā)明化合物的鹽、酯、酯的鹽或其它的衍生物，其在給受體施用后能直接地或間接地提供本發(fā)明的化合物。
盡管并非以此作為限制，本發(fā)明的化合物可以經(jīng)口施用，例如以片劑、散劑、液體、乳劑、分散體等的形式；通過吸入施用；局部如以乳劑、軟膏、油膏劑等形式施用；以及作為栓劑。
具體實施例方式
通用方法通用方法1-酰胺鍵的形成在室溫下向酸在DMF(0.3ml，0.35M，1.0當(dāng)量)中的溶液內(nèi)加入HBTU在DMF(0.3ml，0.42M，1.2當(dāng)量)中的溶液，然后加入DIPEA(2.5當(dāng)量)。10分鐘后，加入所需的胺在DMF(0.3ml，0.37M，1.05當(dāng)量)中的溶液。得到的溶液在室溫攪拌2.5小時，然后用DCM(8ml)稀釋，用10％檸檬酸(2×5ml)、飽和NaHCO3(2×5ml)、鹽水(5ml)和水(5ml)洗滌。真空除去溶劑。
通用方法2-酯的水解用氫氧化鋰的水溶液(0.5ml，0.45M，2.1當(dāng)量)處理酯(0.1mmol)的THF(0.5ml)溶液。得到的混合物在室溫攪拌過夜，然后減壓蒸發(fā)至干，以得到相應(yīng)的羧酸的鋰鹽。將殘余物重新溶解到醋酸乙酯或二氯甲烷中，用少量10％檸檬酸溶液洗滌，隨后真空干燥有機相并除去溶劑生成所需的羧酸。在相關(guān)實驗中，用氫氧化鈉或氫氧化鉀代替氫氧化鋰，從而以相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)率生成相應(yīng)鈉鹽或鉀鹽。用甲醇和二氧六環(huán)代替反應(yīng)溶劑THF得到了相似的結(jié)果。
通用方法3a-酸不穩(wěn)定的保護基(異亞丙基和BOC)的除去-溶液相將化合物溶解到乙腈中，用90/10三氟乙酸-水(2ml)處理，通過t.l.c監(jiān)控反應(yīng)完全。反應(yīng)時間顯著變化從室溫下15分鐘到室溫下6小時。完成后，將混合物減壓濃縮，從乙腈中共蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物重新懸浮到水-乙腈中并凍干，然后通過使用水/乙腈的溶劑梯度的反相C-18 HPLC純化，以得到白色固體狀的目標(biāo)產(chǎn)物。在相關(guān)實驗中，使用50/50三氟乙酸-水具有類似的功效。
通用方法3b-酸不穩(wěn)定的保護基(異亞丙基和BOC)的除去和從樹脂中斷裂-固體相用DCM(2×2mL)洗滌結(jié)合樹脂的化合物(約200mg樹脂)，然后用TFA/DCM 1∶1(1mL)處理15分鐘。過濾樹脂，用乙腈(1ml)洗滌(收集濾液)。該操作重復(fù)2個循環(huán)。濾液在氮氣流下蒸發(fā)。將殘余物重新溶解到水(1ml)中，攪拌3小時。這次以后，將溶液凍干，以得到粗產(chǎn)物，其純化如上所述。
通用方法4-Fmoc保護基的除去用DMF(2×120ml)洗滌樹脂上的Fmoc保護基團(12g樹脂，0.7mmol/g，8.4mmol)，然后用20％哌啶于DMF(120ml)中處理，在室溫?fù)u動30分鐘，排干樹脂，用DMF(2×120ml)洗滌。重復(fù)反應(yīng)，排干樹脂，用DMF(2×120ml)、DCM(2×120ml)、MeOH(2×120ml)和乙醚(2×120ml)洗滌，真空干燥2小時。
通用方法5-氟-硝基-苯甲酸的連接在N2下用無水DCM(1×80ml，1×60ml)洗滌結(jié)合樹脂的底物。在室溫和N2下，向在無水DCM(60ml)和無水DMF(9ml)中的4-氟-3-硝基苯甲酸(9.3g，F(xiàn)W 185.09，50.2mmol，6當(dāng)量)加入1，3-二異丙基碳化二亞胺(DIC，3.9ml，d 0.806，F(xiàn)W126.20，24.9mmol，3當(dāng)量)。將溶液攪拌10分鐘，然后加到樹脂上，隨后加入4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，102mg，F(xiàn)W 122.17，0.83mmol，0.1當(dāng)量)。然后將樹脂在室溫?fù)u動3小時，排干，用DMF(4×120ml)、DCM(3×120ml)和醚(2×120ml)洗滌，真空干燥過夜。連接操作可以在陽性水合茚三酮試驗中重復(fù)。
通用方法6-親核的芳香置換在N2下，用無水DMF(2ml)或無水DMSO(2ml)洗滌結(jié)合樹脂的3-硝基-4-氟-苯甲酸鹽XI(200mg，0.14mmol)，然后用親核物質(zhì)(0.42mmol，3當(dāng)量)和二異丙基胺(DIPEA，0.146ml，d 0.742，F(xiàn)W，129.25，0.84mmol，6當(dāng)量)在無水DMF(2ml)或無水DMSO(2ml)中的溶液處理，在室溫?fù)u動過夜。排干樹脂，用DMF(3×2ml)和DCM(3×2ml)洗滌。在用DMSO作溶劑的情況下，反應(yīng)加熱到60℃。親核物質(zhì)可以是任何合適的伯或仲脂肪胺或芳香胺、或硫醇。在一個可供選擇的試驗中，該親核物質(zhì)是在類似條件下結(jié)合到固體支持物上，并用過量的鄰氟-硝基芐基衍生物處理。
通用方法7-芳香硝基基團的還原用DMF(2×2ml)洗滌結(jié)合樹脂的底物(0.14mmol)，然后懸浮到DMF(0.7ml)中，向其中加入SnCl2·2H2O在DMF(0.7ml，2M，1.40mmol，10當(dāng)量)中的溶液。樹脂在室溫?fù)u動過夜，然后用DMF(5×2ml)、DCM(3×2ml)和MeOH(5×2ml)洗滌。
通用方法8-?；鹊闹苽浜头磻?yīng)用DCM(2×2ml)，然后再在N2下用無水DCM(2×2ml)洗滌結(jié)合樹脂的底物(0.14mmol)。用三光氣(42mg，F(xiàn)W 296.75，0.14mmol，1當(dāng)量)然后用可力丁(0.159ml，d0.917，F(xiàn)W 121.18，1.20mmol，8.6當(dāng)量)處理糖酸結(jié)構(gòu)單元(building blocks)(0.42mmol，3當(dāng)量)在無水DCM(2ml)中的懸浮液。觀察到泡沸，形成溶液。1分鐘后，將該溶液加到結(jié)合樹脂的底物，樹脂在室溫?fù)u動3小時。排干樹脂，用DCM(5×2ml)和MeOH(3×2ml)洗滌。
通用方法9-腺苷N-苯甲?；鶊F的斷裂用甲醇中的飽和氨(4ml)在室溫處理含有腺苷的產(chǎn)物過夜。真空除去溶劑，再用甲醇中的飽和NH3在室溫處理過夜。真空除去溶劑，如上所述純化化合物。在一個可供選擇的方法中，用1M在DMF中的水合肼代替甲醇氨(methanolicammonia)。后一種方法對于除去固體支持物上的苯甲酸鹽特別有用。
通用方法10-苯并咪唑的合成用醛(5.0當(dāng)量)于N-甲基吡咯烷(NMP)(4ml)中的溶液處理結(jié)合樹脂的底物(約200mg，0.14mmol)，加熱到45-50℃過夜。隨后用DMF(3×4mL)、DCM(3×4mL)、MeOH(3×4mL)和醚(3×4mL)洗滌樹脂，真空干燥過夜。
通用方法11-羧酸銫的連接Boc保護的氨基酸的銫鹽通過如下方法得到將氨基酸溶解到甲醇(5ml/mmol)和水(0.5ml/mmol)中，加入20％Cs2CO3的水溶液直至達(dá)到pH 7。真空除去溶劑，將物質(zhì)凍干過夜，得到白色粉末。用在無水DMF(4ml/g樹脂)中的銫鹽(5當(dāng)量)處理樹脂，在50℃攪拌24小時。排干樹脂，用DMF、DMF/H2O(1∶1；×3)、MeOH/H2O(1∶1；×3)和MeOH(×3)洗滌，然后真空干燥。
通用方法12-還原性胺化將6當(dāng)量醛溶解到TMOF/THF(1∶1；2ml)中，加到樹脂(200mg)中，在室溫?fù)u動3-4小時。排干樹脂，向樹脂中加入NaCNBH3(2當(dāng)量)于THF/MeOH/AcOH(9∶1∶0.1；2ml)中的溶液，在室溫?fù)u動過夜。然后排干樹脂，用THF/MeOH(1∶3；×3)、DMF/MeOH(1∶3；×3)、DCM/MeOH(1∶3；×3)和DCM洗滌。
通用方法13-脲的形成在手套箱中，使樹脂在10％DIPEA/DCM中膨脹，將三光氣溶液(2當(dāng)量在1.2ml無水DCM中)分兩批加入樹脂中，搖動1小時。用無水DCM(1ml×2)洗滌樹脂，加入胺(1.1當(dāng)量)和DIPEA(2.2當(dāng)量)在1.5ml無水DCM中的溶液，搖動30分鐘。排干樹脂，用DMF(×3)、DCM(×3)和MeOH(×3)洗滌，干燥。
通用方法14-堿催化的閉環(huán)用MeOH/NEt3(9∶1；2ml)溶液處理樹脂，加熱到60℃過夜。排干樹脂(收集濾液)，用MeOH(1ml)、DCM(1ml)、MeOH(1ml)和DCM(1ml)洗滌。合并濾液，真空除去溶劑。然后重復(fù)該過程。
通用方法15-硫脲的形成在N2下用無水THF(3×30mL)洗滌結(jié)合樹脂的底物，然后加入在無水THF(70mL，濃度＝0.2M)中的硫代羰基二咪唑(2.49g，14mmol)，在室溫?fù)u動樹脂12小時。過濾樹脂，用THF(3×30mL)、DMF(2×30mL)、DCM(2×30ml)、DCM/MeOH(30mL)、MeOH(30mL)洗滌，真空干燥。
通用方法16-異硫脲的烷基化該反應(yīng)在Bodhan Miniblock中進行。在N2下用無水DMF(2×2mL)洗滌結(jié)合樹脂的硫脲化合物樹脂(200mg)。加入在無水DMF(1mL)中的烷基鹵化物R1X(0.7mmol)，隨后加入在無水DMF(1mL)中的DIPEA(1.4mmol)。樹脂在室溫?fù)u動12小時，然后用DMF(3×2mL)、DCM(3×2mL)、DCM/MeOH 1∶1(2×2mL)、MeOH(2×2mL)洗滌。
通用方法17-溴乙?；?℃向向無水DCM(40mL)中的溴乙酸(7.76g)緩慢地加入DIC(4.4mL)。在0℃攪拌溶液30分鐘。抽出溶液，剩下沉淀的脲。
在N2下用無水DMF洗滌結(jié)合樹脂的底物，然后在無水DMF(1mL)中膨脹。加入在無水DCM(1ml)中的溴乙酰酐溶液，樹脂在室溫?fù)u動1小時。過濾樹脂，在N2(手套箱)下用無水DMF(3×3mL)以及用無水DCM(2×3mL)洗滌。應(yīng)用N2正壓排干過量的DCM。樹脂立即進行下一步。
通用方法18-N-烷基化將通過通用方法17得到的溴乙?；臉渲尤氲皆贒MF(1mL)中的糖胺結(jié)構(gòu)單元(5當(dāng)量)。樹脂在室溫?fù)u動16小時，然后過濾，用DMF、DCM、DCM/MeOH洗滌，真空干燥。
通用方法19-二氯-硝基嘧啶的添加樹脂在NMP中膨脹，加入4，6-二氯-5-硝基嘧啶(5當(dāng)量)和DIPEA(10當(dāng)量)在NMP(1ml/100mg樹脂)中的溶液，在室溫?fù)u動過夜(溶液變成深橙色-紅色)。在氮氣下排干樹脂，用無水DMF和無水DCM洗滌直至濾液無色，真空干燥。
通用方法20-硝基還原樹脂在DCM(1.5ml/100mg)中膨脹，加入K2CO3(10當(dāng)量)和Na2S2O4(8當(dāng)量)在H2O(0.75ml/100mg)中的溶液。然后加入Viologen(0.4當(dāng)量)，使溶液變成深藍(lán)色。然后將樹脂激烈搖動72小時。排干樹脂，用1％ AcOH水溶液、THF、DMF和DCM洗滌，真空干燥。
通用方法21-醛的環(huán)化將醛(5當(dāng)量)在含有1％ AcOH(800μl/100mg樹脂)的NMP中的溶液加到試管里的干樹脂中。密封試管，但是允許在頂端有一個通孔。將樹脂在100℃加熱過夜。過濾樹脂，用DMF、DCM和MeOH洗滌，真空干燥。
通用方法22-?；鹊孽；贜2下用無水DCM洗滌結(jié)合樹脂的底物，然后在DIPEA(20當(dāng)量)/DCM(1mL)中膨脹。加入?；?10當(dāng)量)在DCM(1ml)中的溶液，樹脂在室溫?fù)u動24小時。用DMF、DMF/MeOH、DCM、DCM/MeOH、MeOH洗滌樹脂，真空干燥。
通用方法23-與異氰酸鹽反應(yīng)和樹脂的斷裂將樹脂轉(zhuǎn)入DCE，冷卻至0℃，然后加入異氰酸鹽(4當(dāng)量)。30分鐘后，加入10％ TFA/DCM，然后在室溫?fù)u動1小時。過濾樹脂，用DCM洗滌。減壓濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物。
通用方法24-生物實驗如下體外測試化合物。
應(yīng)用在SF9昆蟲細(xì)胞或大腸桿菌中表達(dá)為融合蛋白的重組蛋白激酶進行所有的體外實驗。通過SDS-PAGE/銀染色和使用特異性抗體的蛋白質(zhì)印跡分析檢查每一種激酶的純度并進行鑒定。
在96孔微滴定板中進行除p38α以外的所有激酶實驗(見下文)。實驗組分包括實驗緩沖液、ATP、實驗化合物、酶和底物。
所有酶(除PKC外，見下文)的實驗含有60mM HEPES-NaOHpH7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM Na-原釩酸鹽、1mM DTT、0.1μM[γ-33P]-ATP(約5×105cpm/孔)。
PKC實驗含有60mM HEPES-NaOH，pH 7.5，1mM EDTA，1.25mMEGTA，5mMMgCl2，1.32mMCaCl2，5μg/ml磷脂酰絲氨酸，1μg/ml 1，2-二油基丙三醇，1.2mM DTT，50μg/ml PEG20000，0.1μM[γ-33P]-ATP(約5×105cpm/孔)。
下表說明了每個孔使用的酶和底物的量。
# 激酶熒光池 # 酶 底物 底物(ng/50μl) (ng/50μl)1 KIT 1 50 Poly(Glu，Tyr)4∶11252 EGF-R4 50 Poly(Glu，Tyr)4∶11253 TIE2 3 100 Poly(Glu，Tyr)4∶11254 PDGF-3 100 Poly(Glu，Tyr)4∶1500Ralpha5 FGF-R1 1 75 Poly(Glu，Tyr)4∶15006 CDK2/CycA2 10 Histone H12507 MET 7 100 Poly(Glu，Tyr)4∶11258 VEGF-R2 2 50 Poly(Glu，Tyr)4∶11259 ABL 1 10 Poly(Ala，Glu，Lys， 250Tyr)6∶2∶5∶110 PKC-beta11 13 Histone H1500將反應(yīng)混合物在30℃溫育80分鐘。用50μl的2％(v/v)H3PO4終止反應(yīng)，吸干平板，用200μl H2O或0.9％(w/v)NaCl洗滌2次，用微板閃爍計數(shù)器測定33Pi的摻入。
分裂素活化蛋白激酶p38α實驗以專用的微實驗NanoCarrierTM2080格式進行。在這些實驗中，通過對磷酸基-底物特異性的單克隆抗體在間接競爭實驗中檢測磷酸化。應(yīng)用2D-FIDA各向異性，通過熒光極化檢測抗體向磷酸基-底物的結(jié)合度。在這些實驗中，酶的終濃度是1.6nM，而底物則是2μM。
所有的數(shù)據(jù)都表達(dá)為殘余活性，它是酶在存在規(guī)定濃度的抑制劑或化合物的情況下的活性。100％活性是在沒有任何抑制劑或化合物的情況下的酶的最大活性。
在所有的實驗中，根據(jù)Zhang等人(J-H Zhang，T.D.Y Chung，K.R.Oldenburg(1999)Journal of Biomolecular Screening 467-73)，使用陽性與陰性對照的標(biāo)準(zhǔn)偏差和平均值計算出Z′值。
Z′＝1-(3×標(biāo)準(zhǔn)偏差陰性+3×標(biāo)準(zhǔn)偏差陽性)/(平均值陽性-平均值陰性)只使用Z′值＞0.5的數(shù)據(jù)。
實施例1 (1-a)通用方法1，(1-b)通用方法2，(1-c)通用方法3。
一些典型實施例化合物的分析 異構(gòu)體A質(zhì)子(400MHzDMSO)2.38(dt，J 5.0，6H，CH2CH2)，2.65(d，J 15.0Hz，1H，CH3)，3.85-3.95(m，2H，H2或H3或H4)，4.05(dd，J 3.0，8.0Hz，1H，H5a)，4.10(dd，J 3.0，8.0Hz，1H，H5b)，4.30(m，1H，CH)，4.65(dd，J 5.0，5.0Hz，1H，H2或H3或H4)，5.87(d，J 4.0Hz，1H，H1)， 8.30(s，1H，ArH)，8.45(s，1H，ArH)。
異構(gòu)體B質(zhì)子(400MHzDMSO)2.42(dt，J 5.0，6H，CH2CH2)，2.75(d，J 15.0Hz，1H，CH3)，3.85-3.95(m，2H，H2或H3或H4)，4.05(dd，J 3.0，8.0Hz，1H，H5a)，4.10(dd，J 3.0，8.0Hz，1H，H5b)，4.30(m，1H，CH)，4.65(dd，J5.0，5.0Hz，1H，H2或H3或H4)，5.92(d，J4.0Hz，1H，H1)，8.35(s，1H， ArH)，8.50(s，1H，ArH)。
實施例2 R1＝苯基，R1＝丙基(2-a)通用方法1，(2-b)通用方法2，(2-c)通用方法3.
一些典型實施例化合物的分析 質(zhì)子(400MHzD2O)2.36-2.55(m，5H，烷基H)，2.57-2.76(m，1H，烷基H)，3.31-3.48(m，2H，H5)，3.98-4.07(m，1H，H4)，4.45-4.56(m，2H，H3，NCHCO)，4.69-4.75(m，2H，H2)，5.57(d，J2.4Hz，1H，H1)，7.32-7.40(m，2H，PhH)，7.41-7.53(m，3H，PhH)。

質(zhì)子(400MHzD2O)2.26-2.40(m，4H，烷基H)，2.73(dd，J 14.0，8.0Hz，1H，CHaPh)，2.88(dd，J 14.0，6.2Hz，1H，CHbPh)，3.30(dd，J 14.6，4.6Hz，1H，H5a)，3.42(dd，J 14.6，3.8Hz，1H，H5b)，3.96-4.02(m，1H，H4)，4.26(t，J 5.8Hz，1H，H3)，4.36(t，J 7.4Hz，1H，NCHCO)，5.52(d，J 2.8Hz，1H，H1)，7.02-7.20(m，5H，PhH)，7.35(d，J 6.4Hz，2H，PhH)，7.42-7.54(m，3H，PhH)。
質(zhì)子(400MHzD2O)1.76-1.87(m，1H，烷基H)，1.96-2.08(m，1H，烷基H)，2.30-2.41(m，6H，烷基H)，3.43(d，J 4.4Hz，2H，H5)，4.06(q，J 5.2Hz，1H，H4)，4.26(dd，J 9.0，5.2Hz，1H，H3)，4.40(t，J 5.6Hz，1H，NCHCO)，4.69-4.74(m，1H，H2)，5.54(d，J3.2Hz，1H，H1)，7.2.8-7.48(m，8H，PhH)，7.65(s，1H，PhH)。
質(zhì)子(400MHzD2O)0.77(t，J 7.4Hz，3H，CH2CH3)，1.42-1.56(m，2H，CH2CH3)，2.37-2.53(m，5H，烷基H)，2.58(dd，J 15.4，5.4Hz，1H，烷基H)，2.89(t，J 7.6Hz，2H，ArCH2)，3.30-3.46(m，2H，H5)，4.07-4.15(m，1H，H4)，4.42-4.53(m，2H，H3，NCHCO)，4.70-4.75(m，2H，H2)，5.87(d，J 2.8Hz，1H，H1)。
質(zhì)子(400MHzD2O)0.78(t，J 7.2Hz，3H，CH2CH3)，1.38-1.46(m，2H，CH2CH3)，2.34(bs，4H，烷基H)，2.70(t，J 10.2Hz，1H，ArCHa)，2.74-2.96(m，3H，ArCHb，CH2Ph)，3.25-3.45(m，2H，H5)，4.02-4.12(m，1H，H4)，4.18-4.25(m，2H，H3)，4.29-4.38(m，1H，NCHCO)，5.83(bs，1H，H1)，6.99-7.20(m，5H，PhH)。
質(zhì)子(400MHzD2O)0.73(t，J 7.4Hz，3H，CH2CH3)，1.36-1.50(m，2H，CH2CH3)，1.73-1.85(m，1H，烷基H)，1.88-2.03(m，1H，烷基H)，2.28-2.45(m，6H，烷基H)，2.84(q，J 7.5Hz，2H，ArCH2)，3.42(d，J 4.4Hz，2H，H5)，4.10-4.20(m，2H，H3，H4)，4.38(t，J5.4Hz，1H，NCHCO)，5.84(d，J 2.8Hz，1H，H1)，7.34-7.52(m，3H，ArH)，7.65(s，1H，ArH)。
實施例1和2的步驟a中使用的一些典型的肽臂IIa-Iir
實施例3 (3-a)通用方法4，(3-b)通用方法5，(3-c)通用方法6(使用試劑ArNH2和DMSO)，(3-d)通用方法6(使用試劑ArCH2NH2和DMF作溶劑)，(3-e)通用方法7，(3-f)通用方法7，(3-g)通用方法8，(3-h)通用方法3b，進行閉環(huán)、去保護和從樹脂斷裂，(3-i)通用方法9，僅含有腺嘌呤的化合物需要。
單元IX，X和XI 典型實施例化合物的分析 質(zhì)子(400MHzd6DMSO)4.92(q，J 4.4Hz，1H，H2或H3)，4.98(q，J 5.1Hz，1H，H2或H3)，5.33(d，J 4.0Hz，1H，H4)，5.54(d，J 16.8Hz，1H，CHaPh)，5.62(d，J 17.2Hz，1H，CHbPh)，5.77(d，J 5.3Hz，1H，OH)，5.80(d，J 5.4Hz，1H，OH)，6.10(d，J5.3Hz，1H，H1)，6.96(d，J7.9Hz，1H，PhH)，7.09(t，J7.8Hz，1H，PhH)，7.24(bs，2H，NH2)，7.27(bs，1H，PhH)，7.29(s，1H，CONHa)，7.36(d，J8.9Hz，1H，PhH)，7.47(d，J 8.3Hz，1H，ArH)，7.78(dd，J 8.5，1.6Hz，1H，ArH)，7.98(bs，2H，ArH，CONHb)，8.31(d，J 1.2Hz，1H，ArH)，8.37(s，1H，ArH)。
實施例4 (4-c)使用糖胺通用方法6，(4-d)通用方法7，(4-e)通用方法10，(4-f)通用方法3b，(4-g)通用方法9，僅含有腺嘌呤的化合物需要。
在步驟4-e中使用的示例性醛。
苯甲醛，3-溴苯甲醛，間甲苯甲醛，2-甲氧基苯甲醛，對甲苯甲醛，4-二甲基氨基苯甲醛，4-氰基苯甲醛，1，2，3，6-四氫苯甲醛，吲哚-3-羧醛，2-萘甲醛，3-甲基硫代苯-2-羧醛，環(huán)己烷羧醛，吡咯-2-羧醛，苯基乙醛，4-(2-吡啶基)苯甲醛，α，α，α-三氟-鄰-甲苯甲醛，2，5-二甲基苯甲醛，3，5-二氟苯甲醛，2-氟苯甲醛，4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛。
實施例5 (5-a)通用方法1，(5-b)通用方法4，(5-c)通用方法6，(5d)通用方法7，(5-e)通用方法3b一些典型實施例化合物的分析 質(zhì)子(400MHzd6DMSO)2.41(s，3H，CH3)，3.83(s，3H，OCH3)，4.34-4.53(m，4H，H2，H3，H4，H5a)，4.75(d，J 13.2Hz，1H，H5b)，5.80(s，1H，H1)，6.97(d，J 8.8Hz，2H，ArH)，7.39-7.47(m，2H，ArH)，7.51(bs，1H，NHa)，7.57-7.67(m，3H，ArH)，7.69-7.75(m，1H，ArH)，7.79(bs，1H，NHb)。
質(zhì)子(400MHzd6DMSO)0.77(t，J7.4Hz，3H，CH2CH3)，1.40(q，J 7.1Hz，2H，CH2CH3)，2.37(s，3H，ArCH3)，2.84-2.98(m，2H，ArCH2)，4.38-4.52(m，4H，H2，H3，H4，H5a)，4.70(bd，J 14.4Hz，1H，H5b)，5.80(s，1H，H1)，6.85(d，J 8.0Hz，2H，ArH)，7.27(bs，2H，NHa，ArH)，7.48-7.60(m，4H，ArH)，7.78(bs，1H，NHb)。
質(zhì)子(400MHzd6DMSO)3.77(s，3H，OCH3)，4.35-4.46(m，3H，H2，H3，H4)，4.57(bdd，J 14.8，6.4Hz，1H，H5a)，4.84(bd，J 14.8Hz，1H，H5b)，5.05(d，J 11.6Hz，1H，OCHa)，5.11(d，J 11.6Hz，1H，OCHb)，5.34(s，1H，H1)，6.96-7.04(m，4H，ArH)，7.20(d，J 8.8Hz，2H，ArH)，7.30-7.46(m，7H，ArH)，7.54(bs，1H，NHa)，7.60(d，J 8.8Hz，2H，ArH)，7.63-7.68(m，1H，ArH)，7.71-7.78(m，1H，ArH)，7.90(bs，1H，NHb)。
實施例6 條件(a)通用方法5；(b)通用方法6；(c)通用方法7，通用方法10；(d)通用方法9僅用于含有腺苷的化合物，通用方法3b。
實施例7
實施例8 (8-a)通用方法11，(8-b)通用方法3b，(8-c)通用方法12，(8-d)通用方法13，(8-e)通用方法14，(8-f)通用方法3a，(8-g)通用方法9僅用于含有腺苷的化合物。
一些典型實施例化合物的分析
異構(gòu)體1質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.46(s，1H，H-6)；8.26(d，1H，H-8)；7.93(s，2H，NH2)；7.37-7.31(m，6h)；7.15-7.08(m，5H)；6.92(d，1H，J＝6Hz)；5.86(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)；4.70-4.64(m，2H，含有H-2和Hβ1ald)；4.39(d，1H，J＝16Hz，Hβ2ald)；4.20(t，1H，J＝4.8Hz，Hα)；4.04-3.96(m，2H，含有H-3，H-5A)；3.59(d，1H，J＝6.8Hz，H-4)；2.97(m，2H，含有Hβ1，Hβ2)。
異構(gòu)體2質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)；δ8.42(s，1H，H-6)；8.22(d，1H，H-8)；7.75(s，2H，NH2)；7.38-7.30(m，6h)；7.17-7.11(m，5H)；6.98-6.96(m，1H，J＝6Hz)；5.82(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)；4.72-4.64(m，2H，含有H-2和Hβ1ald)；4.40(d，1H，J＝16.4Hz，Hβ2ald)；4.21(t，1H，J＝4.4Hz，Ha)；4.08(t，1H，J＝4.4Hz，H-3)；3.97(q，1H，J＝6.4，10。4Hz，H-5A)；3.65(dd，1H，J＝6.4，14.4Hz，H-4)；3.54(dd，1H，J＝7.6，14.4，H-5A)；2.98(d，2H，J＝4.8Hz含有Hβ1，Hβ2)。
異構(gòu)體1質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)；δ8.48(s，1H，H-6)；8.27(s，1H，H-8)；7.45(d，1H，J＝4.4Hz)；7.40(d，1H，J＝4.8Hz)；7.24-7.09(m，4H)；7.05-7.02(m，1H)；6.97-6.91(m，2H)；5.84(d，1H，J＝6.4Hz，H-1)；4.86(d，1H，J＝16Hz，Hβ1ald)；4.66-4.63(m，1H，H-2)；4.45(d，1H，J＝16Hz，Hβ2ald)；4.21(t，1H，J＝4.4Hz，Hα)；4.03(t，1H，J＝3.6Hz，H-3)；3.98-3.92(m，1H，H-5A)；3.19(q，1H，J＝5.2，9.2Hz Hβ1)；3.05-3.01(m，1H，Hβ2)。
異構(gòu)體2質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.47(s，1H，H-6)；8.26(s，1H，H-8)；7.44(d，1H，J＝4Hz)；7.41(d，1H，J＝4.8Hz)；7.24-7.09(m，4H)；7.05-7.02(m，1H)；6.97-6.91(m，2H)；5.82(d，1H，J＝6.4Hz，H-1)；4.88(d，1H，J＝16Hz，Hβ1ald)；4.66-4.63(m，1H，H-2)；4.45(d，1H，J＝16Hz，Hβ2ald)；4.22(t，1H，J＝4.4Hz，Ha)；4.06(t，1H，J＝4Hz，H-3)；3.98-3.92(m，1H，H-5A)；3.22(q，1H，J＝5.2，9.2Hz Hβ1)；3.05-3.01(m，1H，Hβ2)。
質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.37(s，1H，H-6)；8.12(s，1H，H-8)；7.63(t，4H，J＝8.4Hz)；7.46(t，2H，J＝7.6Hz)；7.36-7.27(m，5H)；5.87(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)；5.53(d，1H，J＝6.4Hz)；5.35(d，1H，J＝4.8)，4.78(q，1H，J＝5.2，10.4Hz)；4.51(s，2H)，4.17-4.08(m，2H)；3.92(s，2H)；3.82-3.77(m，1H)；3.70-3.64(m，1H)。
質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.78(s，1H)；7.42(s，1H)；7.08(d，1H，J＝4Hz)；6.88(d，1H，J＝3.6Hz)；5.77(d，1H，J＝2.8Hz)；4.62-4.60(m，1H)；4.54(s，2H)；4.39(t，1H，J＝5.2Hz)；4.16(q，1H，J＝6，11.6Hz)；3.85(d，2H，J＝5.2Hz)；3.62-3.57(m，1H)；3.53-3.48(m，1H)；3.02-2.90(m，3H)；1.54-1.48(m，2H)；0.86-0.83(m，3H)。
異構(gòu)體1質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.40(s，1H)；8.18(s，1H)；7.62(s，2H)；7.56(d，2H，J＝7.6Hz)；7.44(t，2H，J＝3.6Hz)；7.37(t，3H，J＝8.4Hz)；7.27-7.25(m，3H)；7.20-7.18(m，2H)；7.08(d，2H，J＝8Hz)；5.87(d，1H，J＝5.6Hz)；4.76(d，1H，J＝15.6Hz)；4.67(t，1H，J＝5.6Hz)；4.30(d，1H，J＝15.6Hz)；4.23(t，1H，J＝4.4Hz)；4.04-4.00(m，2H)；3.70-3.59(m，2H)；3.18-3.04(m，2H)。
異構(gòu)體2質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.39(s，1H)；8.20(s，1H)；7.81(s，2H)；7.61(d，2H，J＝7.2Hz)；7.52(d，2H，J＝8Hz)；7.45(t，3H，J＝7.2Hz)；7.35-7.26(m，5H)；7.21(dd，4H，J＝6.8，15.6)；5.83(d，1H，J＝6Hz)；4.78(d，1H，J＝15.6Hz)；4.69(t，1H，J＝5.2Hz)；4.30(d，1H，J＝15.6Hz)；4.25(t，1H，J＝4.4Hz)；4.11(t，1H，J＝4.4Hz)；4.02-3.98(m，2H)；3.21-3.06(m，2H)；3.18-3.04(m，2H)。
異構(gòu)體1質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.46(s，1H)；8.25(s，1H)；7.63(d，4H，J＝7.2Hz)；7.52(t，2H，J＝7.6Hz)；7.44-7.36(m，5H)；7.28(d，2H，J＝8.4Hz)；7.16(d，2H，J＝8.4Hz)；5.95(d，1H，J＝5.6Hz)；4.79-4.73(m，2H)；4.40-4.33(m，2H)；4.13-4.07(m，2H)；3.78-3.70(m，2H)；3.26-3.11(m，2H)。
異構(gòu)體2質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.26(s，1H)；8.07(s，1H)；7.55(d，2H，J＝7.4Hz)；7.45(d，2H，J＝8.4Hz)；7.39(t，5H，J＝7.6Hz)；7.30(d，2H，J＝8Hz)；7.17(d，2H，J＝8.4Hz)；7.11(d，2H，J＝8.4Hz)；5.77(d，1H，J＝5.6Hz)；5.50(s，1H)；5.26(s，1H)；4.67-4.63(m，2H)；4.25-4.22(m，2H)；4.06(t，1H，J＝8Hz)；3.95(q，1H，J＝6.8，10.4Hz)；3.67-3.48(m，2H)；3.18-2.99(m，2H)。
實施例9 條件(a)通用方法1；(b)(i)MsCl，DCM，(ii)色胺衍生物，DMF(c)R3CHO，25％ TFA/DCM，室溫；(d)通用方法3b。
實施例10 條件(a)(i)通用方法4，(ii)鄰硝基苯磺酰氯，DCM，DIPEA，3小時，室溫；(b)PPH3，氨基醇，DEAD，24小時；(c)(i)通用方法4，(ii)通用方法12；(d)(i)Na+PhS-，DMF，12小時，室溫(ii)通用方法13，其中胺是分子內(nèi)的，(e)通用方法3b。
實施例11 條件(a)DMF，DIPEA；(b)通用方法1；(c)通用方法3b；(d)在甲苯中回流。
實施例12 條件(a)醛，TMOF/THF；(b)通用方法4；(c)通用方法12；(d)(i)Na+PhS-，DMF，(ii)通用方法13，其中仲胺是分子內(nèi)的；(e)通用方法3b
實施例13 條件(a)R2-異硫氰酸鹽，DCM；(b)溴酮，DMF；(c)通用方法3b實施例14 條件(a)R2CHO，TMOF，THF；(b)R3-CO-Cl，NEt3；(c)通用方法3b。
實施例15 條件(a)環(huán)氧化物，DIEA，DMF；(b)CDI，DCM；(c)通用方法3b。
實施例16 條件(a)R3-CO-CO-R4，NH4OAc，R2-CHO；(b)通用方法3b實施例17
條件(a)R2CHO，TMOF，THF；(b)巰基乙酸；(c)通用方法3b。
實施例18實施例4的中間體 (18-a)通用方法15，(18-b)通用方法16，(18-c)通用方法9，肼/DMF條件僅用于含有腺苷的化合物，(18-d)通用方法3b示例性的產(chǎn)率和粗產(chǎn)物純度Ra＝腺苷化合物 粗化合物純度 產(chǎn)率(％)(％，通過ELSD)86 963387 923388 843189 9831
90 97 2791 96 4692 92 3593 87 2894 86 3495 98 4096 85 3397 95 3598 94 4599 97 3910098 3910196 4010298 4710363 2310490 3810596 3110695 4910798 4610841 1810989 3811089 4111181 1811220 1211315 811435 1211595 2211684 4211797 3911888 3411977 2512092 44一些典型實施例化合物的分析 質(zhì)子(400MHz，d6-DMSO)8.29(s，1H，H-8)，8.11(s，1H，H-2)，8.00(d，1H，J＝1.5Hz，Ar-H)，7.87(寬s，1H，NH)，7.61(dd，1H，J＝1.5，8.6Hz，Ar-H)，7.41(d，1H，J＝8.6Hz，ArH)，7.30(寬s，2H，NH)，7.21(寬s，1H，NH)，5.86(d，1H，J＝5.1Hz，H′-1)，5.61(d，1H，J＝6.0Hz，OH)，5.45(d，1H，J＝5.4Hz，OH)，4.72(qua，1H，J＝5.2Hz，H′-2或H′-3)，4.54(dd，J＝15.2，4.7Hz，H′-5)，4.47(dd，1H，J＝15.2，7.4Hz，H′-5)，4.31(qua，1H，J＝4.7Hz，H′-3或H′-2)，4.29(dt，1H，J＝4.7，7.4Hz)。
碳(100MHz，d6-DMSO)168.7，156.6，154.8，153.2，149.8，142.9，140.4，139.3，128.4，121.9，119.8，117.6，109.8，88.5，82.7，73.5，71.8，46.9。
質(zhì)子(400MHz，d6-DMSO)8.38(s，1H，H-8)，8.15(s，1H，H-2)，7.95(寬s，1H，NH)，7.64(d，1H，J＝1.5Hz，Ar-H)，7.54(dd，1H，J＝1.5，8.3Hz，Ar-H)，7.31(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.30(寬s，1H，NH)，7.25(寬s，1H，NH)，5.85(d，1H，J＝6.3Hz，H′-1)，5.54(d，1H，J＝6.2Hz，OH)，5.38(d，1H，J＝5.1Hz，OH)，4.82(qua，1H，J＝5.8Hz，H′-3或H′-2)，4.70(dd，1H，J＝4.6，13.8Hz，H′-5)，4.49-4.38(m，2H，H′-5+H′-4)，4.35(m，1H，H′)，2.10(s，3H，CH3)。
碳(100MHz，d6-DMSO)170.2，167.9，156.6，153.2，150.0，140.4，135.9，131.1，129.6，122.3，119.8，110.0，109.7，87.8，82.4，73.2，71.9，46.9，31.5。
質(zhì)子(400MHz，d6-DMSO)8.30(s，1H，H-8)，8.11(s，1H，H-1)，8.08(d，1H，J＝1.5Hz，Ar-H)，7.59(寬s，1H，NH)，7.63(dd，1H，J＝1.5，8.3Hz，Ar-H)，7.43(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-H)，7.31(寬s，2H，NH2)，7.22(寬s，1H，NH)，5.87(d，1H，J＝5.0Hz，H′-1)，5.63(d，1H，J＝5.8Hz，OH)，5.46(d，1H，J＝5.4Hz，OH)，4.75(qua，1H，J＝5.0Hz，H′-2或H′-3)，4.54(dd，1H，J＝4.7，15.3Hz，H′-5)，4.48(dd，1H，J＝7.6，15.3Hz，H′-5)，4.34(qua，1H，J＝4.7Hz，H′-2或H′-3)，4.25(dt，1H，J＝4.7，7.4Hz，H′-4)，3.24(qua，2H，J＝7.3Hz，CH2)，1.32(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)。
碳(100MHz，d6-DMSO)168.7，156.6，153.8，153.2，149.8，143.0，140.4，139.1，128.4，121.9，119.8，117.6，109.9，88.5，82.7，73.4，71.8，46.9，27.2，15.6。
產(chǎn)率和粗產(chǎn)物的純度Ra＝ 化合物#R1粗化合物的純度 產(chǎn)率(％)(％，通過ELSD)121Ph96.9 38122Ph94.8 5123Ph96.7 31124Ph97.8 34125Ph50.6 38126Ph97.3 21127Ph98.3 41128Ph97.7 26
129 Ph97.714130 Ph96.728131 Ph91.123132 Ph97.939133 Ph96.936134 Ph89.031135 Ph97.533136 Ph96.422137 Ph97.030138 Ph96.728139 Ph84.623140 Ph83.324141 Ph97.128142 Ph97.027143 Ph95.335144 Ph72.825145 Ph88.630146 Ph85.78147 Ph66.323148 Ph68.125149 Ph26.115150 Ph97.77151 Ph99.15152 Ph97.86153 Ph48.417154 Ph95.626155 Ph96.031156 Ph74.50 2157 Ph7.9 3158 Ph53.617159 Pr96.412160 Pr98.237161 Pr96.820162 Pr96.936163 Pr97.419164 Pr96.436165 Pr96.727166 Pr97.224167 Pr96.817168 Pr95.033169 Pr82.115170 Pr95.834171 Pr97.037172 Pr97.423173 Pr96.833174 Pr96.937175 Pr96.941176 Pr96.928177 Pr89.97178 Pr98.235
179 Pr97.337180 Pr96.436181 Pr93.728182 Pr80.726183 Pr96.636184 Pr97.736185 Pr60.221186 Pr86.933187 Pr39.715188 Pr97.22189 Pr99.560190 Pr98.44191 Pr60.05192 Pr96.034193 Pr96.736194 Pr95.412195 Pr17.02196 Pr80.511典型實施例化合物的分析 質(zhì)子(400MHz，db-DMSO)8.13(d，1H，J＝1.3Hz，Ar-H)，8.09(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.93(寬s，1H，NH)，7.86(寬s，1H，NH)，7.70(dd，1H，J＝1.3，8.4Hz，Ar-H)，7.64(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.50-7.30(m，5H，Ar-H)，7.28(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.25(寬s，1H，NH)，5.75(d，1H，J＝5.48Hz，OH)，5.53(d，1H，J＝6.4Hz，OH)，5.37(d，1H，J＝1.7Hz，H′-1)，4.75-4.60(m，3H，CH+CH2)，4.54-4.40(m，2H，CH)，4.30-4.23(m，2H，CH)。
碳(100MHz，d6-DMSO)167，6，161.1，152.2，146.2 145.3，141.8，138.9，138.2，138.1，129.9，129.7，129.4，127.8，127.7，125.0，123.2，121.3，116.9，108.8，89.7，82.3，74.，71.8，46.3，34.7.
實施例19 (19-a)通用方法17，(19-b)通用方法18，(19-c)通用方法9，只對含有腺苷的化合物，(19-d)通用方法3b。




實施例20 (20-a)通用方法12，(20-b)通用方法19，(20-c)通用方法6，(20-d)通用方法20，(20-e)通用方法21，(20-f)通用方法9，僅用于含有腺苷的化合物，然后對所有化合物是通用方法3b。
一些典型實施例化合物的分析
質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.37(s，1H)；8.24(s，1H)；7.57(d，2H，J＝8.8Hz)；7.35(d，2H，J＝7.2Hz)；7.30(t，2H，J＝7.6Hz)；7.21(t，2H，J＝7.2Hz)，6.77(d，2H，J＝8.8Hz)，5.81(d，1H，J＝4.4Hz)；4.71-4.63(m，3H)，4.64(t，1H，J＝4.8Hz)；4.46-4.38(m，2H)；4.33-4.30(m，1H)，3.76(s，3H)。
β異構(gòu)體質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.27(s，1H)，7.88(s，1H)，7.55-7.41(m，6H)；7.28(dd，2H，J＝1.2，7.6Hz)；6.84(d，2H，J＝8.8Hz)；5.31(d，1H，J＝2Hz)；4.66(d，1H，J＝11.2Hz)；4.51(s，1H)；4.41-4.32(m，3H)；3.97-3.88(m，3H)；2.98(s，3H)；1.73-1.66(m，2H)；1.39-1.26(m，12H)；0.87-0.84(m，3H)。
α異構(gòu)體質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.25(s，1H)，7.82(d，3H，J＝8.4Hz)；7.51-7.46(m，6H)；7.11(d，2H，J＝8.8Hz)；5.43(d，1H，J＝4.4Hz)；4.91(s，1H)；4.37(s，1H)；4.23(q，1H，J＝5.6，8.8Hz)；4.06(t，2H，J＝6.4Hz)；3.79(s，3H)；1.77-1.70(m，2H)；1.44-1.26(m，12H)；0.87-0。84(m，3H)。
實施例21
(21-a)通用方法12，(21-b)通用方法6，(21-c)通用方法7，(21-d)通用方法1或22，(21-e)通用方法9，(21-f)通用方法3-b，然后通用方法3a。
一些典型實施例化合物的分析 質(zhì)子(400MHz，d6-DMSO)8.36(s，1H，H-8)，8.25(s，1H，H-2)，7.88(s，2H，ArCH)，7.62(d，2H，J＝8.8Hz，ArCH)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz，ArCH)，5.85(d，1H，J＝3.6Hz，H′-1)，4.73(dd，1H，J＝3.5，15.8Hz，CH)，4.57-4.64(m，2H，CH2)，4.36(t，1H，J＝5.6Hz，CH)，4.22(m，1H，H′-4)，3.80(s，3H，OCH3)。
實施例22 (22-a)通用方法1，通用方法4(22-b)通用方法12，(22-c)通用方法23，(22-d)通用方法9，(22-e)通用方法3-a。
一些典型實施例化合物的分析
異構(gòu)體1質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.48(s，1H)；8.17(s，1H)；7.39-7.22(m，6H)；7.11(d，2H，J＝7.6Hz)；6.86(d，2H，J＝6.8Hz)；5.93(d，1H，J＝4.8Hz)；4.67(t，1H，J＝4.8Hz)；4.59(t，1H，J＝3.6Hz)；4.34(t，1H，J＝5.2Hz)；4.22(q，1H，J＝4.8，10Hz)；4.00(dd，1H，J＝6.8，15.2Hz)；3.76(dd，1H，J＝7.6，14.8Hz)；3.26(dd，1H，J＝4.4，14Hz)；3.05(dd，1H，J＝3.6，14.4Hz)。
異構(gòu)體2質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.59(s，1H)；8.31(s，1H)；7.38-7.23(m，5H)；7.11-7.06(m，3H)；6.88(d，2H，J＝6.8Hz)；5.97(d，1H，J＝6Hz)；4.84(t，1H，J＝4.8Hz)；4.50(t，1H，J＝3.6Hz)；4.25-4.22(m，2H)；4.14(dd，1H，J＝3.6，14.8Hz)；3.23(dd，1H，J＝5.2，14.4Hz)；3.00(dd，1H，J＝2.8，14Hz)。
異構(gòu)體1質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.94(s，1H)；8.59(s，1H)；8.26(s，1H)；7.48(d，1H，J＝8Hz)；7.32-7.26(m，4H)；7.10(s，1H)；7.06(t，1H，J＝7.6Hz)；6.93(t，1H，J＝7.6Hz)；6.69-6.67(m，2H)；5.95(d，1H，J＝5.2Hz)；4.66(t，1H，J＝5.6Hz)；4.54(t，1H，J＝3.2Hz)；4.33(t，1H，J＝4.8Hz)；4.25(q，1H，J＝5.2，10.8Hz)；4.00(dd，1H，J＝6.4，15.2Hz)；3.76(dd，1H，J＝4，14.8Hz)；3.37-3.25(m，2H)。
異構(gòu)體2質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.95(s，1H)；8.68(s，1H)；7.43(d，1H，J＝8Hz)；7.32(d，2H，J＝8Hz)；7.27-7.25(m，2H)；7.09(s，1H)；7.06(t，1H，J＝8Hz)；6.92(t，1H，J＝8Hz)；6.70(dd，2H，J＝3.6，7.6Hz)；5.99(d，1H，J＝5.6Hz)；4.81(t，1H，J＝5.2Hz)；4.47(t，1H，J＝3.2Hz)；4.29-4.22(m，2H)；4.12(dd，1H，J＝4.4，14.8Hz)；3.68(dd，1H，J＝8.4，14.8Hz)；3.36(dd，1H，J＝5.2，15.2Hz)；3.24(dd，1H，J＝2.4，15.2Hz)。
異構(gòu)體1質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.96(s，1H)；8.49(s，1H)；8.03(s，1H)；7.73(d，2H，J＝10.8Hz)；7.67(d，2H，J＝7.2Hz)；7.49(t，2H，J＝7.6Hz)；7.40-7.35(m，2H)；7.34(d，2H，J＝8.4Hz)；5.95(d，1H，J＝5.6Hz)；4.70(t，1H，J＝5.2Hz)；4.65(t，1H，J＝4.4Hz)；4.31(t，1H，J＝4.8Hz)；4.27-4.23(m，1H)；3.95(dd，1H，J＝7.6，15.2Hz)；3.77(dd，1H，J＝4，14.8Hz)；3.26-3.24(m，2H)。
異構(gòu)體2質(zhì)子NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.97(s，1H)；8.51(s，1H)；7.82(s，1H)；7.73(d，2H，J＝8.8Hz)；7.67(d，2H，J＝7.2Hz)；7.49(t，2H，J＝7.2Hz)；7.40-7.35(m，2H)；7.25(d，2H，J＝8.4Hz)；5.95(d，1H，J＝5.6Hz)；4.79(t，1H，J＝4.8Hz)；4.62(t，1H，J＝5.6Hz)；4.27-4.22(m，2H)；4.16(dd，1H，J＝4，14.8Hz)；3.33-3.21(m，2H)。
實施例23部分A (23-a)通用方法1，(23-b)通用方法4，(23-c)通用方法6，(23-d)通用方法10，(23-e)通用方法4或通用方法20，(23-f)通用方法12，(23-g)通用方法9，(23-h)通用方法3a。
部分B
(23-i)通用方法22，(23j)通用方法3-a部分-C (23-k)通用方法7，(23-I)通用方法17，隨后在室溫用1.43摩爾(約10當(dāng)量)的哌嗪于無水DMF中的溶液處理樹脂過夜。然后排干樹脂，用(2×DMF和3×DCM)洗滌，再真空干燥，通用方法12；(23-m)通用方法3-a。
典型實施例化合物的分析
質(zhì)子(400MHzd6DMSO)3.79(s，3H，OCH3)，4.30(bs，2H，H2，H3)，4.43(bd，J 6.0Hz，3H，H4，NCH2Ph)，4.65(dd，J 15.6，6.2Hz，1H，H5a)，4.91(d，J 14.8Hz，1H，H5b)，5.35(s，1H，H1)，6.64(d，J 8.8Hz，2H，ArH)，6.98(d，J 8.8Hz，2H，ArH)，7.19(d，J 8.8Hz，2H，ArH)，7.22-7.36(m，5H，ArH，NHa)，7.42-7.56(m，5H，ArH)，7.71(t，J 7.6Hz，2H，ArH)，7.82(bs，1H，NHb)。
質(zhì)子(400MHzd6DMSO)4.24-4.31(m，1H，H4)，4.38(dd，J 7.4，5.0Hz，1H，H3)，4.47(dd，J 4.4，1.6Hz，1H，H2)，4.50(dd，J 15.6，7.6Hz，1H，H5a)，4.76(dd，J 15.6，2.8Hz，1H，H5b)，5.33(d，J1.2Hz，1H，H1)，7.29(dd，J 7.8，1.4Hz，2H，ArH)，7.40-7.62(m，8H，ArH，ArCONHa)，7.68(d，J 8.4Hz，2H，ArH)，7.83(s，1H，ArCONHb)，7.88(d，J 8.8Hz，2H，ArH)，7.91-7.99(m，3H，ArH)，10.46(s，1H，ArNHCOPh)。
實施例24
(24-a)通用方法1，(24-b)通用方法4，(24-c)通用方法12，(24-d)通用方法13，(24-e)通用方法3-b。
一些典型實施例化合物的分析 質(zhì)子(d6-DMSO，400MHz)8.51(s，1H，H-2/8)，8.31(s，1H，H-2/8)，7.60-7.05(m，8H，ArCH)，5.86(d，1H，J＝5.6，Hz，H′-1)，4.67(t，1H，J＝5.5Hz，H′-2/3)，4.64(d，1H，JAB＝16.1Hz，HA-)，4.39(d，1H，JAB＝16.1Hz，HB-)，4.34(t，1H，J＝5.1Hz，H-2/3)，4.09(t，1H，J＝4.2Hz，)，3.99(m，1H，H′-4)，3.67(dd，1H，J＝5.8Hz，14.0Hz，HA)，3.58(dd，1H，J＝7.6，14.0Hz，HB)，3.14(dd，1H，J＝5.1，14.4Hz，H′-5A)，3.02(dd，1H，J＝4.6，14.4Hz，H′-5B)。
質(zhì)子(d6-DMSO，400MHz)8.48(s，1H，H-2/8)，8.29(s，1H，H-2/8)，7.57-7.00(m，8H，ArCH)，5.88(d，1H，J＝5.8Hz，H′-1)，4.68(t，J＝5.2Hz，H′-)，4.60(d，1H，JAB＝16.1Hz，H-)，4.38(d，1H，JAB＝16.1Hz，H)，4.34(t，1H，J＝5.1Hz，H-)，4.07(t，1H，J＝4.6Hz，H)，4.01(m，1H，H′-4)，3.64(d，2H，AB系統(tǒng)，H-)，3.12(dd，1H，J＝5.2，14.6Hz，HA-)，3.01(dd，1H，J＝4.4，14.6Hz，HB-)。
本發(fā)明的示例化合物下面列出的子結(jié)構(gòu)A-H是隨后的化合物庫中的R1區(qū)域的取代基。
隨后可以在實施例末尾的文本中找到在下列庫中提到的其它取代基。
實施例25


實施例26




實施例27


實施例28



實施例29



實施例30



實施例31




實施例32



實施例33



實施例34



實施例35

實施例40




實施例41


實施例42







實施例43


實施例44


實施例45


實施例46



實施例47



實施例48



實施例49選擇的活性數(shù)據(jù)，除了！是在2.5微摩爾測試外，其它均在25微摩爾測試。

空白＝未測定。
下面列出了顯示出活性的化合物實例的編號在25微摩爾的EGF-R抑制劑470，471，472，478，480，604，605，611，100，198，205，207，209，212，213，214，215，216，218，211，220，221，222，223，224，225，227，233，235，238，240，241，246，248，254，273，279，291，334，345，350，386，391，392，393；在25微摩爾的c-Kit抑制劑470，471，472，473，474，480，482，483，484，604，605，611，912，486，488，501，504，508，528，606，607，608，609，610，654，657，658，659，660，663，664，665，666，667，668，669，670，99，100，103，104，108，109，110，122，125，127，130，131，132，133，135，136，137，138，139，140，143，144，145，146，148，154，155，163，168，169，170，173，174，175，177，178，180，181，183，184，186，192，193，198，204，205，207，209，212，213，214，217，218，211，220，221，222，225，227，233，235，238，240，241，246，248，254，228，242，244，245，247，250，252，253，260，261，262，271，264，273，279，282，286，289，291，299，309，321，322，332，333，334，345，346，362，370，377，378，379，386，398，403，404，408，427，458，459，460，462，463，464，465，466；在25微摩爾的VEGF-R2抑制劑472，478，480，482，483，484，604，605，611，912，486，505，508，528，604，605，606，608，658，659，660，667，668，669，670，100，198，205，207，209，211，212，214，215，216，218，220，221，222，223，224，225，227，233，235，238，244，246，252，254，256，271，273，279，291，345，370，371，379，403，466；在25微摩爾的ABL抑制劑470，478，480，604，605，611，107，127，135，152，156，157，158，159，191，207，212，214，215，220，221，223，224，225，233，246，273，279，291，299，330，334，345，397；在25微摩爾的MET抑制劑470，480，604，605，207，212，214，217，220，221，223，224，225，233，238，246，279，291；在25微摩爾的PDGF-Rα抑制劑470，604，605，207，212，214，215，220，221，223，224，225，233，246，202，271，321，334，370；在25微摩爾的CDK2抑制劑470，472，478，604，605，611，32，100，205，207，209，212，213，214，215，216，218，219，220，221，222，223，224，225，233，246，273，279，291，334，345，456；在25微摩爾的Tie2抑制劑470，471，472，474，478，480，604，605，611，912，508，528，534，535，604，605，606，607，608，609，610，654，657，658，659，660，667，668，669，670，71，91，92，99，100，101，103，104，106，107，108，109，113，114，127，131，135，136，138，139，143，144，145，146，151，152，153，154，155，160，168，177，178，183，192，198，205，207，209，211，212，217，214，215，216，218，220，221，222，223，224，225，227，231，233，235，238，240，241，244，246，248，250，252，254，256，271，273，279，291，333，334，345，376，379，446，457，459；在25微摩爾的PK-C抑制劑470，471，472，474，478，480，604，605，611，2，205，207，209，212，213，214，215，216，218，219，220，221，222，223，224，225，233，246，299，321，333，334，345，379；在25微摩爾的FGF-R1抑制劑604，605，611，100，104，198，205，207，211，212，214，215，216，217，218，220，221，222，223，224，225，227，233，238，246，248，254，273，279，291，345；
取代基列表




在說明書和權(quán)利要求書中，除非上下文需要，否則術(shù)語“包含”應(yīng)當(dāng)理解為包括所述的整數(shù)或整數(shù)組，但是不排斥任何其它的整數(shù)或整數(shù)組。
應(yīng)當(dāng)理解，可以對所述的任何實施方案進行各種其它的改變和改進而不背離本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.抑制或影響蛋白激酶活性的方法，其包括將蛋白激酶與式I化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽接觸，該式I化合物是單糖的呋喃糖或吡喃糖形式的衍生物， 式I其中，n是1或2，X選自以下組中OR1、未取代的5或6元雜環(huán)基團、取代的5或6元雜環(huán)基團、未取代的9或10元雜雙環(huán)基團以及取代的9或10元雜雙環(huán)基團，R1選自以下組中C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C3～C14雜芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14雜芳烷基，Y選自以下組中未取代的5或6元雜環(huán)基團、取代的5或6元雜環(huán)基團、未取代的9或10元雜雙環(huán)基團和取代的9或10元雜雙環(huán)基團；氨基酸、二肽以及 R6選自以下組中H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C3～C14雜芳基、C6～C14芳烷基或C3～C14雜芳烷基，條件是R6、R7和R8不都是H，R9選自H或-(CO)-R6，R7、R8、R11、R12和R14各自獨立地選自以下組中H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7酰基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C6～C14芳香基?；6～C14雜芳基、C6～C14雜芳基酰基、C6～C14芳烷基和C6～C14雜芳烷基，R13選自以下組中未取代的苯基、未取代的芐基、取代的苯基、取代的芐基、H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7?；?、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C6～C14芳香基酰基、C6～C14雜芳基、C6～C14雜芳基酰基、C6～C14芳烷基或C6～C14雜芳烷基、-S-R6和-O-R6，R15不存在，或者是芳香環(huán)上的至少一個取代基，其獨立地選自以下組中OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鹽、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳香基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基?；Ⅳ驶?、取代的或未取代的亞胺、硫酸鹽或酯、磺酰胺、磷酸鹽或酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸鹽或酯、異羥肟酸、雜芳基氧基、烷基、氨基芳香基、氨基雜芳基、硫代烷基、硫代芳香基和硫代雜芳基。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1是取代的、環(huán)狀或非環(huán)狀的、支鏈和/或直鏈的。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R7和R8組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R6和R7或R8中的一個組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R11和R12組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中X選自以下組中OR1， 或 R1和R3獨立地選自以下組中C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C3～C14雜芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14雜芳烷基，R4選自以下組中H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C3～C14雜芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14雜芳烷基，R5選自以下組中H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C3～C14雜芳基、C6～C14芳烷基或C3～C14雜芳烷基、C1～C7?；?、C6～C14芳香基?；虲3～C14雜芳基?；?，R2選自以下組中-(C＝O)-R3、-(C＝O)-OR4和-(C＝O)-NH-R4，Y選自
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中R1至R5中的至少一個是取代的、環(huán)狀或非環(huán)狀的、支鏈和/或直鏈的。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中R7和R8組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其中R6和R7或R8中的一個組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
10.如權(quán)利要求6所述的方法，其中R11和R12組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
11.如權(quán)利要求1或6所述的方法，其中R1-R14中的至少一個可以被取代，這些取代基以及在取代的5或6元雜環(huán)基團和取代的9或10元雜雙環(huán)基團上的取代基選自以下組中OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鹽、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳香基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基?；?、羰基、取代的或未取代的亞胺、硫酸鹽或酯、磺酰胺、磷酸鹽或酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸鹽或酯、異羥肟酸、雜芳基氧基、烷基、氨基芳基、氨基雜芳基、硫代烷基、硫代芳香基或硫代雜芳基，它們可以任選地被進一步取代。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中基團X是
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中基團X是
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中基團X是-OR1。
15.如權(quán)利要求12所述的方法，其中基團Y是
16.如權(quán)利要求13所述的方法，其中基團Y是
17.如權(quán)利要求12所述的方法，其中基團Y是
18.如權(quán)利要求13所述的方法，其中基團Y是
19.如權(quán)利要求12所述的方法，其中基團Y是
20.如權(quán)利要求13所述的方法，其中基團Y是
21.如權(quán)利要求12所述的方法，其中基團Y是
22.如權(quán)利要求13所述的方法，其中基團Y是
23.如權(quán)利要求12所述的方法，其中基團Y是
24.如權(quán)利要求13所述的方法，其中基團Y是
25.如權(quán)利要求12所述的方法，其中基團Y是
26.如權(quán)利要求13所述的方法，其中基團Y是
27.如權(quán)利要求12所述的方法，其中基團Y是
28.如權(quán)利要求13所述的方法，其中基團Y是
29.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是絲氨酸或蘇氨酸激酶。
30.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是酪氨酸激酶。
31.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是蛋白激酶C同工型中的一種或多種。
32.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是Tie-2，即TEK、HPK-6、TIE-2、VMCM、VMCM1。
33.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是c-Kit，即SCFR、CD117、PBT。
34.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是VEGF-R2/KDR，即VEGFR2、VEGFR-2、VEGFR、Hs.KDR、Hs.12337、FLK1、FLK-1。
35.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是EGF-R，即ERBB1、ERBB、EGFRvIII。
36.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是Ab1，即c-ab1、c-ABL、JTK7、p150、ABL1。
37.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是MET，即HGFR、C-MET、RCCP2。
38.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是CDK2，即p34CDK2、p33CDK2、p33CDK2。
39.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是PDGF，即PDGFR1、PDGFR、PDGF-R-β、JTK12、CD140B、PDGFRB。
40.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是FGFR-1，即N-SAM、LOC51033、FLT2、FLJ14326、CEK、C-FGR、BFGFR、H5、H4、H3、H2、FLG。
41.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是P38 MAP激酶，即p38alpha、p38ALPHA、SAPK2a、SAPK2A、PRKM15、PRKM14、Mxi2、MXI2、Exip、EXIP、CSPB1、CSBP2、CSBP1、p38、RK、P38、MAPK14。
42.式I化合物，其是通式I的單糖的呋喃糖形式的衍生物， 式I其中，n是1，X選自O(shè)R1， 或 R1和R3獨立地選自以下組中C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C3～C14雜芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14雜芳烷基，R4選自以下組中H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C3～C14雜芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14雜芳烷基，R5選自以下組中H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C3～C14雜芳基、C6～C14芳烷基或C3～C14雜芳烷基、C1～C7酰基、C6～C14芳香基酰基和C3～C14雜芳基?；?，R2選自-(C＝O)-R3、-(C＝O)-OR4和-(C＝O)-NH-R4，Y選自以下組中 R6選自以下組中H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C3～C14雜芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14雜芳烷基，條件是R6、R7和R8不都是H，R9是選自H或-(CO)-R6，R7、R8、R11、R12和R14獨立地選自以下組中H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7?；?、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C6～C14芳香基?；6～C14雜芳基、C6～C14雜芳基?；?、C6～C14芳烷基或C6～C14雜芳烷基，R13選自以下組中未取代的苯基、未取代的芐基、取代的苯基、取代的芐基、H、C1～C7烷基、C1～C7鏈烯基、C1～C7炔基、C1～C7?；?、C1～C7雜烷基、C6～C14芳香基、C6～C14芳香基?；?、C6～C14雜芳基、C6～C14雜芳基?；?、C6～C14芳烷基或C6～C14雜芳烷基、-S-R6或-O-R6，R15不存在，或者是芳香環(huán)上的至少一個取代基，其獨立地選自以下組中OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鹽、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳香基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基?；?、羰基、取代的或未取代的亞胺、硫酸鹽或酯、磺酰胺、磷酸鹽或酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸鹽或酯、異羥肟酸、雜芳基氧基、烷基、氨基芳香基、氨基雜芳基、硫代烷基、硫代芳香基或硫代雜芳基。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中R7和R8組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
44.如權(quán)利要求42所述的方法，其中R6和R7或R8中的一個組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
45.如權(quán)利要求42所述的方法，其中R11和R12組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
46.如權(quán)利要求42所述的方法，其中R1、R2、R3、R4和R5是任選地取代的、環(huán)狀或非環(huán)狀的、支鏈和/或直鏈的。
47.如權(quán)利要求42所述的方法，其中R2和R3組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
48.如權(quán)利要求42所述的方法，其中R4和R5組合形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
49.如權(quán)利要求42所述的方法，其中R1～R14中的至少一個可以被選自下述基團的取代基取代OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鹽、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳香基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基?；Ⅳ驶?、取代或未取代的亞胺、硫酸鹽或酯、磺酰胺、磷酸鹽或酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸鹽或酯、異羥肟酸、雜芳基氧基、氨基烷基、烷基、氨基雜芳基、硫代烷基、硫代芳香基或硫代雜芳基，它可以任選地被進一步取代。
50.如權(quán)利要求42所述的方法，其中基團X是
51.如權(quán)利要求42所述的方法，其中基團X是
52.如權(quán)利要求42所述的方法，其中基團X是-OR1。
53.如權(quán)利要求50所述的方法，其中基團Y是
54.如權(quán)利要求51所述的方法，其中基團Y是
55.如權(quán)利要求50所述的方法，其中基團Y是
56.如權(quán)利要求51所述的方法，其中基團Y是
57.如權(quán)利要求50所述的方法，其中基團Y是
58.如權(quán)利要求51所述的方法，其中基團Y是
59.如權(quán)利要求50所述的方法，其中基團Y是
60.如權(quán)利要求51所述的方法，其中基團Y是
61.如權(quán)利要求50所述的方法，其中基團Y是
62.如權(quán)利要求51所述的方法，其中基團Y是
63.如權(quán)利要求50所述的方法，其中基團Y是
64.如權(quán)利要求51所述的方法，其中基團Y是
65.如權(quán)利要求50所述的方法，其中基團Y是
66.如權(quán)利要求51所述的方法，其中基團Y是
全文摘要
抑制或影響蛋白激酶活性的方法，其包括將蛋白激酶與式I化合物或其藥物學(xué)可接受的衍生物接觸，式I化合物是呋喃糖或吡喃糖形式的單糖的衍生物。
文檔編號A61K31/708GK1678619SQ03821011
公開日2005年10月5日 申請日期2003年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月6日
發(fā)明者維姆·莫伊特曼斯, 卡爾·謝弗, 邁克爾·利奧·韋斯特, 克雷格·馬爾登, 菲奧娜·福利, 納塔莉·布洛克, 杰拉爾德·湯姆埃茨基 申請人:阿爾卡米亞有限公司