專利名稱：酰氧基吡咯烷衍生物,其制備及其在治療學上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及酰氧基吡咯烷衍生物、其制備及其在治療學上的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物對精氨酸加壓素(AVP)V1b受體，或V1b和V1a兩受體，均具有親和力和選擇性。
背景技術(shù)：
AVP是一種激素，已知具有抑制尿分泌和動脈壓調(diào)節(jié)作用。它刺激幾種類型的受體V1(V1a，V1b)和V2。這些受體位于肝臟、血管(冠狀、腎、腦)、血小板、腎臟、子宮、腎上腺、胰腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和垂體。這樣AVP作用于心血管、肝、胰以及起到抗利尿和抗血小板凝集的作用，并且作用于中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)及子宮體。
各種受體的部位在下列文獻中已有描述S.JARD et al.，Vasopressin andoxytocin receptorsan overview，in Progress in Endocrinology.H.IMURA and K.SHIZURNE ed.，Experta Medica Amsterdam，1988，1183-1188，在以下文獻也有報道J.Lab.Clin.Med.，1989，114(6)，617-632 and Pharmacol.Rev.，1991，43(1)，73-108。
更特別的是，AVP的V1a受體位于許多周圍器官和腦中。特別在大鼠和人，這些受體已被克隆，它們調(diào)節(jié)AVP的多數(shù)已知的作用血小板凝集；子宮收縮；血管收縮；醛固酮分泌、皮質(zhì)醇分泌、CRF(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子)分泌和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌；肝糖原分解、細胞增殖和AVP的主要中樞作用(降低體溫、記憶等)。
V1b受體最初是在多種動物(大鼠、豬、牛、羊等)包括人的腺垂體中發(fā)現(xiàn)的(S.JARD et al.，Mol.Pharmacol.，1986，30，171-177；Y.ARSENIJEVIC etal.，J.Endocrinol.，1994，141，383-391；J.SCHWARTZ et al.，Endocrinology，1991，129(2)，1107-1109；Y.DE KEYSER et al.，F(xiàn)EBS Letters，1994，356，215-220)，在腺垂體中，這些受體藉AVP刺激促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放并增強了CRF對釋放ACTH的作用(G.E.GILLIES et al.，Nature，1982，299，355)。在下丘腦，V1b受體還誘導直接釋放CRF(Neuroendocrinology，1994，60，503-508)并在這些方面與各種緊張狀況有關(guān)。
這些V1b受體已在大鼠、人和小鼠進行了克隆(Y.DE KEYSER，F(xiàn)EBS，Letters，1994，356，215-220；T.SUGIMOTO et al.，J.Biol.Chem.，1994，269(43)，27088-27092；M.SAITO et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1995，212(3)，751-757；S.J.LOLAIT et al.，Neurobiology，1996，92，6783-6787；M.A.VENTURE et al.，Journal of Molecular Endocrinology，1999，22，251-260)，并且各種研究(原位雜交、PCR(聚合酶鏈反應(yīng))等)表明這些受體普遍分布在不同的中樞組織(特別是腦、下丘腦、垂體前葉)和周圍組織(腎臟、胰腺、腎上腺、心臟、肺、腸、胃、肝臟、腸系膜、膀胱、胸腺、脾、子宮、視網(wǎng)膜、甲狀腺等)以及一些腫瘤(垂體、肺等腫瘤)中，這提示這些受體具有廣泛的生物和/或病理作用并與許多疾病有潛在的關(guān)聯(lián)性。
舉例，對于大鼠研究顯示，AVP經(jīng)由V1b受體來調(diào)節(jié)內(nèi)分泌胰腺，它通過刺激胰島素和胰高血糖素的分泌(B.LEE et al.，Am.J.Physiol.269(Endocrinal.Metab.32)E1095-E1100，1995)或在腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生兒茶酚胺來進行，而腎上腺髓質(zhì)是局部合成AVP的部位(E.GRAZZINI et al.，Endocrinology，1996，137(a)，3906-3914)。因而，在腎上腺髓質(zhì)中，AVP經(jīng)由這些受體，在某些類型的腎上腺嗜鉻細胞瘤中會起重要的作用。腎上腺嗜鉻細胞瘤分泌AVP，結(jié)果導致兒茶酚胺大量產(chǎn)生，引起耐受抗血管緊張素II受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的高血壓。腎上腺皮質(zhì)也富含涉及產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素(醛固酮和皮質(zhì)醇)的V1a受體。AVP(循環(huán)的或局部合成的)經(jīng)由這些受體，可誘導產(chǎn)生醛固酮，其效率與血管緊張素II相當(G.GUILLON et al.，Endocrinology，1995，136(3)，1285-1295)。皮質(zhì)醇是產(chǎn)生應(yīng)激激素ACTH的強效調(diào)節(jié)劑。
最近研究也顯示，腎上腺通過激活髓質(zhì)細胞攜帶的V1b受體和/或V1a受體，能夠直接釋放CRF和/或ACTH(G.MAZZOCCHI et al.，Peptide，1997，18(2)，191-195；E.GRAZZINI et al.，J.Clin.Endocrinal.Metab.，1999，84(6)，2195-2203)。
V1b受體也被認為是腫瘤的標志物。例如，分泌ACTH的腫瘤，即某些垂體腫瘤、某些支氣管癌(小細胞肺癌，SCLC)、胰腺癌、腎上腺癌和甲狀腺癌，一些病例中誘發(fā)庫欣氏綜合征(J.BERTHERAT et al.，Eur.J.Endocnnol.，1996，135，173；G.A.WITTERT et al.，Lancet，1990，335，991-994；G.DICKSTEIN et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1996，81(8)，2934-2941)，均過度表達了V1b受體。至于V1a受體，它們是小細胞肺癌更為特異的標志物(P.J.WOLL et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1989，164(1)，66-73)。這樣，本發(fā)明化合物在這些腫瘤的增殖和檢測方面很明顯可作為診斷工具并提供了一種新穎的治療方法，甚至在早期(放射標記；SPECT，單光子發(fā)射計算機斷層掃描；PET掃描，正電子發(fā)射計算機斷層掃描)也可應(yīng)用。
胃和腸有豐富的V1b受體信使，提示AVP經(jīng)由這些受體參與胃腸激素如縮膽囊素、胃泌激素或分泌素的釋放(T.SUGIMOTO et al.，Molecular cloningand functional expression of V1breceptor gene，in NeurohypophysisRecentProgress of Vasopressin and Oxytocin Research；T.SAITO，K.KUROKAWA andS.YOSHIDA ed.，Elvesier Science，1995，409-413)。
國際專利申請書WO 01/55130描述了一族化合物。它們對精氨酸加壓素V1b受體，或V1b和V1a兩受體，均顯示親和力和選擇性。
更特別的是，已報道了(WO 01/55130；J.Pharmacol.Exp.Ther，2002，300(3)，1122-1130)一種選擇性V1b受體拮抗劑，(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋異構(gòu)體(下文稱作化合物A)。
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)新的化合物酰氧基吡咯烷衍生物，對精氨酸加壓素V1b受體，或V1b和V1a兩受體，均顯示親和性和選擇性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主題是通式(I)化合物
式中-R1是氫原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、-CH2CH2COOH基團或-NR2R3基團；-R2和R3分別是氫原子或(C1-C6)烷基。
通式(I)化合物包含三個不對稱碳原子；帶有-CON(CH3)2取代基的碳原子具有(S)構(gòu)型，帶有-OCOR1取代基的碳原子具有(R)構(gòu)型，在吲哚-2-酮3位的碳原子具有(R)構(gòu)型。
通式(I)化合物可以堿的形式存在，或與有機堿或無機堿的加成鹽形式存在，比如堿金屬或堿土金屬的鹽，或有機胺或無機胺的鹽。這樣的加成鹽是本發(fā)明的一部分。
這些鹽可用藥用堿來很好地制備，但用來例如純化或分離通式(I)化合物的其他堿生成的鹽，也是本發(fā)明的組成部分。
通式(I)化合物可以水合物或溶劑化物形式存在，即該化合物與一個或多個水分子或一個溶劑分子締合或結(jié)合。這些水合物和溶劑化物也是本發(fā)明的組成部分。
術(shù)語“烷基”是指有一至六個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基或異己基。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指有三至六個碳原子組成的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
作為本發(fā)明主題的通式(I)化合物中，優(yōu)選提到的化合物，其定義如下
-R1是氫原子、甲基、乙基、異丙基、環(huán)己基、-CH2CH2COOH基團、氨基或二甲氨基；以堿的形式或與有機堿或無機堿的加成鹽形式，也可以是水合物和溶劑化物形式。
在本發(fā)明主題的通式(I)化合物中，特別提到下列化合物(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基乙酸酯；(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基丙酸酯；(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基甲酸酯；(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基環(huán)己烷羧酸酯；(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基2-甲基丙酸酯；4-[[(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]-4-氧代丁酸；(2S，4R)-4-[(氨基羰基)氧]-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺；(2S，4R)-4-[[(二甲氨基)羰基]氧]-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺；以堿的形式或與有機堿或無機堿的加成鹽形式，也可以是水合物和溶劑化物形式。
另一方面，本發(fā)明的主題是一種通式(I)化合物的制備方法，其特征在于(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋異構(gòu)體，
分子式為 化合物A與下列通式(II)的酸的官能團衍生物反應(yīng) 式中R1同通式(I)化合物中所定義的。
通式(I)化合物可用堿任選轉(zhuǎn)化成其加成鹽中的一種。
?；?、酸酐或游離酸本身可用作為通式(II)的酸的官能團衍生物。
當用酰基氯時，反應(yīng)在某種溶劑中進行，比如氯化溶劑，像二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，比如醚，像四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷，或酰胺，像N，N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)在堿如三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲氨基吡啶或N，N-二異丙基乙胺存在時進行，溫度控制在-60℃至室溫。
當用酸酐時，反應(yīng)可在有堿或無堿存在情況下進行，此堿如吡啶或4-(二甲氨基)吡啶，使用或不使用有機溶劑，溫度介于室溫和反應(yīng)介質(zhì)回流溫度之間。當使用溶劑時，該溶劑可選自氯化溶劑如二氯甲烷，和選自芳香溶劑如甲苯。
R1是-CH2CH2COOH基團的通式(I)化合物也能由化合物A與丁二酸酐反應(yīng)制得，反應(yīng)是在堿如吡啶存在下，使用溶劑或不使用溶劑，溫度在室溫和反應(yīng)介質(zhì)回流溫度之間進行。
當用游離酸時，反應(yīng)需使用縮合劑比如碳化二亞胺，例如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺或1，3-二異丙基碳化二亞胺，或者使用縮合劑比如咪唑，例如1，1’草酰二咪唑或N，N’-羰基-二咪唑。反應(yīng)在存在或不存在堿比如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基-吡啶、N-甲基嗎啉的情況下進行，需要的溶劑比如氯化溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，又比如酯，例如乙酸乙酯，還比如醚，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷，還比如腈，例如乙腈，還比如酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，或芳香化合物，例如甲苯或二甲苯，溫度在-20～80℃之間。
當用游離酸時，反應(yīng)也可以在以下條件進行，存在酸催化劑比如無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸，比如有機酸，例如乙酸、甲酸、草酸或?qū)妆交撬?，或比如路易斯酸，例如三氯化硼、三氟化硼或三溴化硼。該反?yīng)需在溶劑中進行，比如氯化溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，比如醚，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷，比如酮，例如丙酮、甲乙酮或甲基異丁基酮，比如腈，例如乙腈，或比如酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，溫度在0℃至溶劑的回流溫度之間。
R1是氫原子的通式(I)化合物也能由化合物A與甲酸反應(yīng)制得，在乙酸酐和堿比如吡啶存在下，溫度在0℃至室溫之間。
依照另一種方法，當R1是-NR2R3基團時a)化合物A在堿存在下與氯甲酸苯酯反應(yīng)得到化合物B，其分子式為 化合物B
b)化合物B與通式(III)化合物反應(yīng)，通式(III)為HNR2R3(III)式中R2和R3定義同通式(I)化合物，結(jié)果得到R1＝NR2R3的通式(I)化合物。
在a)步，化合物A與氯甲酸苯酯反應(yīng)，反應(yīng)在堿比如吡啶或三乙胺存在下，溶劑比如二氯甲烷或沒有溶劑存在下進行，反應(yīng)溫度在0℃至100℃之間。
在b)步，化合物B與通式(III)化合物的反應(yīng)，在二氯甲烷或四氫呋喃或這些溶劑的混合溶劑中進行，溫度在-60℃至溶劑的回流溫度之間。
這樣得到的通式(I)化合物隨后用常規(guī)方法，例如結(jié)晶或?qū)游龇ǎ瑥姆磻?yīng)介質(zhì)中分離和純化。
化合物A是根據(jù)專利申請書WO 01/55130描述的方法來制備的。
通式(II)的酸的官能團衍生物可通過商業(yè)途徑獲得，或可用已知方法制備。
另一方面，本發(fā)明的主題是化合物B。該化合物用作R1＝NR2R3的通式(I)化合物的合成中間體。
下面實施例敘述了本發(fā)明一些化合物的制備。這些實施例僅用來說明本發(fā)明，而本發(fā)明不受這些實施例的限制。實施例中的化合物編號指的就是下表指出的號，該表說明本發(fā)明一些化合物的化學結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
具體實施例方式
在實施例中，用到以下縮寫EtOAc乙酸乙酯ether二乙醚iso ether二異丙醚DCM二氯甲烷M.p.熔點AT環(huán)境溫度，室溫B.p.沸點HPLC高效液相色譜。
質(zhì)子核磁共振(1H NMR)譜是以二甲亞砜-d6(DMSO-d6)的峰為對照，在二甲亞砜-d6中記錄頻率為200MHz的譜?；瘜W位移δ表達為百萬分之幾(ppm)。觀察到的信號表示s為單峰；bs為寬單峰；d為雙峰；dd為雙二峰；t為三峰；q為四重峰；up為未解析峰；mt為多重峰。
NMR譜驗證化合物的結(jié)構(gòu)。
實施例1化合物1號(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基乙酸酯。
(I)R1＝-CH3。
將30g(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷基甲酰胺，左旋異構(gòu)體(化合物A)，1.45g 4-(二甲氨基)吡啶和300ml乙酸酐混和，回流2小時30分鐘。反應(yīng)混合物冷至室溫后，加入170ml無水乙醇?；旌衔餃p壓濃縮，殘留物用1000ml EtOAc提取，有機相用670ml飽和NH4Cl水溶液洗滌，再用NaHCO3水溶液洗二次，減壓蒸去溶劑。殘留物置于190ml 2-丙醇中，混合物回流，然后冷至室溫。混合物減壓濃縮，殘留物置于二異丙醚中，然后放置析出結(jié)晶。結(jié)晶產(chǎn)物離心濾出，用二異丙醚洗滌，然后干燥。得到30.28g預(yù)期產(chǎn)物，M.p.＝194-195℃，α25D＝-133.9°(c＝0.5；乙腈)。
1H NMRd6-DMSOδ(ppm)1.7～2.8up13H；3.3bs3H；3.7s3H；3.9s3H；4.6mt1H；5.2mt1H；6.6～8.2up10H。
實施例2化合物2號(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基丙酸酯。
(I)R1＝-CH2CH3。
5g化合物A，0.24ml 4-(二甲氨基)吡啶和50ml丙酸酐混和，回流2小時30分鐘。反應(yīng)混合物冷至室溫后，加入28ml無水乙醇。混合物減壓濃縮，殘留物用60ml EtOAc提取，有機相用100ml飽和NaCl水溶液洗滌，再用110ml 10％NaHCO3水溶液洗三次，減壓蒸去溶劑。殘留物置于二異丙醚中，然后將生成的沉淀物離心濾出。得到4.31g預(yù)期產(chǎn)物，α25D＝-107°(c＝0.5；乙腈)。
1H NMRd6-DMSOδ(ppm)0.95t2H；1.6～2.7up12H；3.3bs3H；3.6s3H；3.8s3H；4.5mt1H；5.15 mt1H；6.6～8.2up11H。
實施例3化合物3號(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基甲酸酯(I)R1＝H。
將4ml甲酸冷至0℃，滴加1.6ml乙酸酐，混合物在低于20℃下攪拌4小時。反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，將0.63g化合物A溶于7ml吡啶的溶液在5分鐘內(nèi)加入上述反應(yīng)混合物中，混合物先行干燥，再在冰浴中冷卻，然后在室溫中攪拌48小時。加水至反應(yīng)混合物中，用EtOAc提取，有機相用水再用飽和NaCl溶液洗滌，然后用Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑。殘留物用硅膠進行層析，用DCM/EtOAc混合物(70/30；v/v)洗脫。得到0.27g預(yù)期產(chǎn)物。在DCM/二異丙醚(80/20；v/v)中結(jié)晶，得到預(yù)期產(chǎn)物為含0.5mol二異丙醚的粉末，M.p.＝127℃。α25D＝-173°(c＝0.11；氯仿)實施例4化合物4號(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基環(huán)己胺羧酸酯 將1.5g化合物A，0.630ml環(huán)己烷碳酰氯，0.62g N，N-二異丙基乙胺和少量4-(二甲氨基)吡啶晶體，置于20ml DCM中，在室溫攪拌8天。混合物減壓濃縮，殘留物置于EtOAc/水混合物中，加固體NaHCO3堿化，并使其沉降分離，有機相用飽和K2CO3溶液洗二次再用飽和NaCl溶液洗滌，然后用Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑。殘留物用硅膠進行層析，用EtOAc/DCM混合液(80/20；v/v)洗脫。得到的產(chǎn)物置于5ml二異丙醚中，室溫攪拌48小時，生成的沉淀物經(jīng)離心濾出，得到1.0g預(yù)期產(chǎn)物，M.p.＝197-198℃。離心液減壓濃縮，得到的固體用DCM/二異丙醚混合液進行結(jié)晶。進而得到0.9g結(jié)晶形的預(yù)期產(chǎn)物，M.p.＝197-200℃。α25D＝-144°(c＝0.18；氯仿)。
實施例5化合物5號(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基2-甲基丙酸酯。
(I)R1＝-CH(CH3)2。
將1.5g化合物A，0.75ml異丁酰氯和1.22g N，N-二異丙基乙胺，置于20mlDCM中，室溫攪拌36小時?；旌衔餃p壓濃縮，殘留物置于水中，加固體NaHCO3堿化，用EtOAc提取，有機相用水洗滌，然后用Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑。殘留物用硅膠進行層析，用DCM/EtOAc混合液(70/30；v/v)洗脫。用EtOAc/二異丙醚混合液結(jié)晶，得到1.17g預(yù)期產(chǎn)物，M.p.＝183-185℃。α25D＝-172°(c＝0.15；氯仿)。
實施例6化合物6號4-[[(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]-4-氧代丁酸。
(I)R1＝-CH2CH2COOH。
將0.2g化合物A，0.2g丁二酸酐和3ml吡啶混和，于50℃加熱5分鐘至溶解，在25℃攪拌20小時。混合物減壓濃縮，殘留物置于2N HCl溶液中，用二乙醚提取并使其沉降分離。有機相中析出的沉淀用離心濾出，并用二乙醚洗滌。得到0.2g預(yù)期的結(jié)晶形產(chǎn)物，M.p.＝225-228℃。α25D＝-252°(c＝0.25；氯仿)。
1H NMRd6-DMSOδ(ppm)1.6～1.9up2H；2.2～2.6up12H；3.0～3.4bs3H；3.5～3.7bs3H；3.7～3.9bs3H；4.4～4.6up1H；5.1～5.3up1H；6.6～7.0up5H；7.26t1H；7.39dd1H；7.6～7.8up2H；7.94d1H；12.0bs1H。
實施例7化合物7號(2S，4R)-4-[(氨基羰基)氧]-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺(I)R1＝-NH2。
(A)(2S，4R)-4-[(苯氧基羰基)氧]-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺在25℃，將4ml苯氯甲酸苯酯加至1.6g化合物A溶解于20ml吡啶的溶液中，混合物在25℃攪拌20小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物置于1N HCl溶液中，用EtOAc提取，有機相用Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑。滴入二異丙醚，得到1.23g預(yù)期產(chǎn)物，M.p.＝115-125℃。
(B)(2S，4R)-4-[(氨基羰基)氧]-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺將上步得到的產(chǎn)物0.7g溶于15mlTHF中，冷至-60℃，噴射通入4gNH3氣，混合物攪拌5小時，讓溫度回復(fù)并保持在0℃。反應(yīng)混和物減壓濃縮，殘留物用硅膠進行層析，先用DCM、再用EtOAc洗脫。滴入二異丙醚，得到0.37g預(yù)期產(chǎn)物，M.p.＝155-165℃。α25D＝-184°(c＝0.25；氯仿)實施例8化合物8號(2S，4R)-4-[[(二甲氨基)羰基]氧]-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺。
(I)R1＝-N(CH3)2。
將0.35g實施例7中的A步產(chǎn)物與10ml 2M二甲胺THF溶液混和，在25℃攪拌20小時。反應(yīng)混和物減壓濃縮，殘留物與二異丙醚在熱狀態(tài)下研磨，生成的沉淀物用離心濾出。得到0.18g預(yù)期產(chǎn)物，M.p.＝138-140℃。α25D＝-152°(c＝0.25；氯仿)下表I說明本發(fā)明一些實施例化合物的化學結(jié)構(gòu)與物理性質(zhì)表I

本發(fā)明化合物是生化研究的對象。
本發(fā)明的通式(I)化合物對精氨酸加壓素的V1b受體親和力，可用Y.DEKEYSER et al.，F(xiàn)ebs Letters，1994，356，215-220報道的方法進行體外測定。這個方法是在體外，研究用氚化的精氨酸加壓素([3H]-AVP)置換攜帶大鼠或人V1b受體的細胞或腺垂體膜制劑中的V1b受體。本發(fā)明化合物對氚化的精氨酸加壓素的結(jié)合的50％抑制濃度(IC50)一般小于5.0×10-9M。例如實施例1，化合物對人的V1b受體IC50為3.4×10-9M。
本發(fā)明通式(I)化合物對精氨酸加壓素的V1a受體的親和力，可用M.THIBONNIER et al.，J.Biol.Chem.，1994，269，3304-3310報道的方法進行體外測定。這個方法是在體外，用氚化的精氨酸加壓素([3H]-AVP)置換攜帶大鼠或人V1a受體的細胞或腺垂體膜制劑中的V1a受體。通式(I)的一些化合物也顯示對精氨酸加壓素V1a受體的親和力，IC50在10-8M級，實施例1化合物對人V1a受體的IC50為8.4×10-8M。
前述化合物A對人的V1b受體IC50為1.0×10-8M，對人的V1a受體的IC50為3.1×10-7M。
也研究了本發(fā)明的通式(I)化合物對加壓素的V2受體的親和力(根據(jù)M.Birnbaumer et al.，Nature(Lond)，1992，357，333-335描述的方法)。所研究的化合物對V2受體很少有或完全沒有親和力。
本發(fā)明化合物也因此可用來制備醫(yī)藥產(chǎn)品，特別是那些打算用來預(yù)防或治療與精氨酸加壓素和/或其V1b受體，或其V1b和V1a兩受體有關(guān)的任何病癥的醫(yī)藥產(chǎn)品。
這樣，從另一方面來說，本發(fā)明的主題是醫(yī)藥產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有通式(I)化合物，或其與藥用堿的加成鹽，或其他通式(I)化合物的溶劑化物或水合物。
這樣，本發(fā)明化合物可供人用或動物用，用來治療或預(yù)防各種加壓素依賴性疾病，比如高血壓、肺動脈高血壓、心功能不全、心肌梗塞形成或冠狀血管痙攣，特別在吸煙者中的雷諾病和不穩(wěn)定絞痛與經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)成形術(shù)(PTCA)、心肌缺血或止血障礙的心血管疾病；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，比如偏頭痛、腦血管痙攣、腦出血、腦水腫、抑郁癥、焦慮、緊張、情緒紊亂、強迫癥、急性焦慮發(fā)作、精神病或記憶障礙；腎臟系統(tǒng)疾病，比如腎臟血管痙攣、腎皮質(zhì)壞死或腎性尿崩癥；胃系統(tǒng)疾病，比如胃痙攣、肝硬化、潰瘍或嘔吐癥狀，例如，惡心包括由化療或暈動癥引起的惡心；或糖尿病腎病。本發(fā)明化合物也可用于性行為障礙的治療；對于女性，本發(fā)明化合物可用于治療月經(jīng)紊亂(dismenorrhoea)或早產(chǎn)。本發(fā)明化合物也可用于治療小細胞肺癌、血鈉過少的腦病、肺綜合癥、Menière’s??；青光眼、白內(nèi)障；肥胖；II型糖尿病；動脈硬化；庫欣氏綜合癥(Cushing′s syndrome)；抗胰島素；或血甘油三酯過多；或術(shù)后治療，特別腹部手術(shù)后的治療。
本發(fā)明化合物也用于治療或預(yù)防任何由緊張引起的病理狀況，比如疲勞及其綜合癥、ACTH-依賴失調(diào)、心臟疾病、疼痛、在胃排空、糞便排泄(結(jié)腸炎、腸道易激綜合征或克隆氏癥(Crohn′s Disease))或酸分泌方面有改變、高血糖癥、免疫抑制、炎癥反應(yīng)(類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)、多重感染、癌癥、哮喘、牛皮癬、過敏癥和各種神經(jīng)精神異常，比如神經(jīng)性厭食癥、暴食癥、情感性疾病、抑郁癥、焦慮癥、睡眠紊亂癥、恐慌癥、恐懼癥、強迫癥、痛覺障礙(纖維肌痛)、神經(jīng)退化性疾病(阿耳茨海默氏病、帕金森氏癥或亨廷頓舞蹈癥)，毒癮，出血性應(yīng)激，肌肉痙攣或低血糖癥。本發(fā)明化合物還可用于治療或預(yù)防慢性緊張性癥狀，比如免疫抑制、生育力問題或下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙。
本發(fā)明化合物也用作中樞神經(jīng)興奮劑，可增加對環(huán)境的機敏性或情感反應(yīng)性，以及更好的適應(yīng)力。
另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，他們含有本發(fā)明化合物作為活性成份。這些藥物組合物包含有效劑量的至少一種本發(fā)明化合物，或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物，且包含至少一種藥用賦形劑。
根據(jù)藥物的形式和給藥方法，賦形劑從已知的常用賦形劑中進行選擇。
在供口服，舌下，皮下，肌內(nèi)，靜脈，表面，局部，氣管內(nèi)，鼻腔內(nèi)，經(jīng)皮或直腸途徑給藥的本發(fā)明藥物組合物中，上述通式(I)，或其可能的鹽、溶劑物或水合物的活性成份，可以與常規(guī)藥用賦形劑一起，以單劑量給藥形式供獸用和人用，用于預(yù)防或治療上述的失調(diào)或疾病。
適宜的單劑量給藥形式包括口服給藥形式，比如片劑、軟或硬膠囊、粉劑、顆粒劑和口服溶液或混懸劑，舌下、口腔、氣管內(nèi)、眼內(nèi)或鼻腔內(nèi)給藥形式，吸入給藥形式，局部表面、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈給藥形式，直腸和植入給藥形式。對于局部表面給藥，本發(fā)明化合物可以用其霜劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑。
舉例說明，本發(fā)明化合物的單劑量給藥形式，以片劑為例，可能含有以下組分本發(fā)明化合物50.0mg甘露醇 223.75mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 6.0mg玉米淀粉15.0mg羥丙甲基纖維素 2.25mg硬脂酸鎂3.0mg口服給藥，活性成份日劑量可達0.01～100mg/kg，分一次或幾次服用，日劑量0.02～50mg/kg更好。
可以有適宜使用更高或更低劑量的特殊情況；這樣的劑量沒有脫離本發(fā)明的范圍。常規(guī)的做法是，每個病人的合適劑量由醫(yī)生根據(jù)給藥方式、病人體重和用藥后反應(yīng)來決定。
另一方面，本發(fā)明也涉及治療上述病癥的方法，包含將本發(fā)明化合物、或其可藥用的鹽或水合物或溶劑化物中的一種的有效劑量給予病人。
權(quán)利要求
1.一種以如下通式表示的化合物 式中-R1是氫原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、-CH2CH2COOH基團或-NR2R3基團；-R2和R3分別是氫原子或(C1-C6)烷基；以堿的形式或有機堿或無機堿的加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于，R1是氫原子、甲基、乙基、異丙基、環(huán)己基、-CH2CH2COOH基團、氨基或二甲氨基；以堿的形式或有機堿或無機堿的加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式。
3.一種化合物選自-(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基乙酸酯；-(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基丙酸酯；-(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基甲酸酯；-(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基環(huán)己烷羧酸酯；-(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基2-甲基丙酸酯；-4-[[(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]-4-氧代丁酸；-(2S，4R)-4-[(氨基羰基)氧]-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺；-(2S，4R)-4-[[(二甲氨基)羰基]氧]-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺；以堿的形式或與有機堿或無機堿的加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋異構(gòu)體，其分子式為 與通式(II)的酸的官能團衍生物反應(yīng)，通式(II)為 式中R1定義同權(quán)利要求1所述通式(I)化合物相同。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的R1為-NR2R3的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于a)權(quán)利要求4所述的化合物A在堿存在下，與氯甲酸苯酯反應(yīng)，得到化合物B，其分子式為 b)化合物B與下列通式(III)化合物反應(yīng)HNR2R3(III)式中，R2和R3定義同權(quán)利要求1所述通式(I)化合物相同，得到R1＝NR2R3的通式(I)化合物。
6.下式通式化合物
7.醫(yī)藥產(chǎn)品，其特征在于，它含有權(quán)利要求1到3任何一項所述的通式(1)化合物，或該化合物與藥用堿生成的加成鹽，或通式(I)化合物的水合物或溶劑化物。
8.藥物組合物，其特征在于，它含有權(quán)利要求1到3中任何一項所述的通式(1)化合物，或該化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，并且還含有至少一種藥用賦形劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的通式(I)化合物的應(yīng)用，其特征在于，用來制備用于治療心血管疾病、緊張、焦慮、抑郁、強迫癥、驚恐癥發(fā)作、腎臟系統(tǒng)疾病、胃系統(tǒng)疾病、小細胞肺癌、肥胖癥、I型和II型糖尿病、胰島素抗性、高甘油三酯血癥、動脈硬化、庫欣氏綜合癥、月經(jīng)紊亂(dismenorrhoea)和早產(chǎn)的醫(yī)藥產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的酰氧基吡咯烷衍生物式中－R
文檔編號A61P3/06GK1681806SQ03821817
公開日2005年10月12日 申請日期2003年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月19日
發(fā)明者A·奧洛姆巴德, G·蓋西亞, A·普拉迪尼斯, C·瑟拉戴爾-雷格, J·瓦格諾 申請人:賽諾菲-安萬特