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      5-芳基四唑化合物,其組合物及其應用的制作方法

      文檔序號:971273閱讀:402來源:國知局
      專利名稱:5-芳基四唑化合物,其組合物及其應用的制作方法
      本申請是2002年7月18日提交的美國申請NO.10/197,609的部分延續(xù),美國申請no.10/197,609目前正在審查的,其全部引入作為參考。
      政府支持本發(fā)明的研究至少一部分來自下列支持國家基礎醫(yī)學科學研究所基金No.1 R43 GM63274-01A1(the National Institute of Generalmedical Sciences Grant);國家心臟,肺,和血液研究所基金(the NationalHeart,Lung,and Blood Institute Grant)No.1R43HL70342-01;國家基礎醫(yī)學科學研究所基金No.2R44GM59017-02;以及國家基礎醫(yī)學科學研究所基金No.1R43GM59017-01。因此,美國政府也在本發(fā)明中具有一定的權利。
      1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及5-芳基四唑化合物,包括有效量的5-芳基四唑化合物的組合物,以及治療或預防炎性疾病、再灌注病或高尿酸血癥的方法,包括將有效量的5-芳基四唑化合物施用于需要的動物。
      2.發(fā)明背景動物體內(nèi)黃嘌呤氧化酶(“XO”)的水平在炎癥、缺血-再灌注損傷以及動脈粥樣硬化期間顯著地增加(在肺炎期間的支氣管肺泡液中>400-倍)。尤其是,由于組織XO溢出到循環(huán)中,XO的血漿水平可在患成人呼吸窘迫綜合征、缺血-再灌注損傷、關節(jié)炎、膿毒病、出血性休克及其它炎性病癥的動物中檢測到。肥大細胞和嗜堿性白細胞的炎癥-誘導的組織胺釋放同樣也增強XO的活性。
      超氧化物自由基(O2-)可通過黃嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶由分子氧的部分還原來產(chǎn)生。已知嗜中性白細胞和巨噬細胞產(chǎn)生O2-和過氧化氫(H2O2),其通常參與殺死攝取的或侵入的微生物(T.Oda等,Science,244974-976)。在生理條件下,XO普遍以黃嘌呤脫氫酶(XDH)的形式存在。XDH是鉬鐵-硫黃素脫氫酶,其利用NAD+作為氧化嘌呤、嘧啶、蝶啶及其它含氮雜環(huán)化合物的電子受體。在哺乳動物中,XDH由NAD-依賴的脫氫酶形式轉化為氧-依賴的氧化酶形式,通過可逆的巰基氧化或不可逆的蛋白水解修飾進行(S.Tan等,F(xiàn)ree Radic.Biol.Med.15407-414)。黃嘌呤氧化酶然后不再利用NAD+作為電子受體,但轉移電子到氧上,產(chǎn)生O2-,H2O2,和羥基自由基(OH),同時嘌呤被降解為尿酸(J.M.McCord等,New Engl.J.Med.312159-163;R.Miesel等,Inflammation,18597-612)。炎癥激活轉化XDH為XO,主要通過氧化結構重要的硫醇鹽。炎癥同樣顯著地上調(diào)節(jié)黃嘌呤脫氫酶的轉化(T.D.Engerson等,J.Clin.Invest.791564-1570)。
      XO活性的抑制阻斷了O2-的形成并防止了嘌呤核苷酸的損失,且因此在各種休克和缺血再灌注失調(diào)中是有益的。通過阻斷O2-對基因表達的的促炎作用進行XO的藥理抑制也是有益的(M.D.Schwartz等,Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.,12434-440)。O2-與NF-κB的核轉運以及NF-κB依賴的基因表達有關。在遭受出血性休克的小鼠中,通過富含鎢的飲食導致的XO缺失減少了IL-113和TNF-a的單核mRNA水平。在通過活體內(nèi)給藥別嘌呤醇進行XO的藥理抑制后獲得了類似的結果。氧化劑脅迫可產(chǎn)生惡性循環(huán),其中促炎細胞因子的O2-誘導導致更多的XDH轉化為XO,且因此產(chǎn)生更多的O2-。這表明XO抑制劑可通過在多個點中斷此過程發(fā)揮重要的抗炎作用,尤其是,通過阻斷前炎基因表達。
      XO的藥理學抑制通過保持胞內(nèi)的核苷酸庫對出血性休克是有益的。在能量衰竭的情況下,通過缺氧或通過氧化劑-誘導的聚(ADP-核糖)合成酶激活的誘導,高能磷酸核苷酸被連續(xù)地降解為肌苷酸、黃嘌呤、和次黃嘌呤。在XO和分子氧存在時,黃嘌呤和次黃嘌呤降解為尿酸,由此消耗了嘌呤庫。被用于形成ATP的有效嘌呤的降低加速了胞內(nèi)能量的喪失并導致細胞壞死和器官衰竭。XO抑制劑阻斷這些末端的降解途徑并允許細胞恢復以及重新建立充分的高能磷酸核苷酸的儲備。在嚴重出血性休克的狗模型中,用別嘌呤醇預處理導致存活者增加了6倍(J.W.Crowell等,Am.J.Phys.216744-748)。當施用別嘌呤醇被推遲至已經(jīng)產(chǎn)生休克后,別嘌呤醇不發(fā)揮作用。在休克發(fā)病后注入嘌呤堿基次黃嘌呤,同樣地不起作用。當別嘌呤醇和次黃嘌呤共同注入時,然而,存活者有了顯著的增加(休克16小時后的對照組中無存活者,相比而言在48小時治療組中有40%存活者)。在出血性休克的狗模型中獲得類似的結果,其中別嘌呤醇顯著地增加了存活者,而游離的-自由基清除劑的混合物(過氧化物歧化酶、過氧化氫酶、二甲基亞砜和α生育酚)沒有效果(D.Mannion,等,Circ.Shock,4239-43)。因此,三種獨立機制的XO阻斷看上去是有益的阻斷O2-形成;抑制O2-調(diào)節(jié)的促炎基因的表達;以及維持用于ATP形成的核苷酸庫。
      因此,抑制動物黃嘌呤氧化酶水平的化合物明顯有需求且,因此,也可用于治療或預防炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥。
      本申請部分2中任何參考文獻的引用并不意味所述的參考文獻對本申請而言是現(xiàn)有技術。
      3.發(fā)明概述本發(fā)明包括具有式(Ia)的化合物 及其藥用鹽和水合物,其中R1為CO2R4;
      每個R2獨立地為-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-N(R5)(R5),-OR5,-C(O)R5,-OC(O)R5,-C(O)NHC(O)R5,-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C3-C10)雜環(huán),-苯基,-萘基,-苯甲基,-CO2R5,-C(O)OCH(R5)(R5),-NHC(O)R5,-NHC(O)NHR5,-C(O)NHR5,-OC(O)R5,-OC(O)OR5,-SR5,S(O)R5或-S(O)2R5;R3為-H,-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-N(R5)(R5),-O(CH2)mR5,-C(O)R5,-C(O)N(R5)(R5),-C(O)NH(CH2)m(R5),-OCF3,-苯甲基,-CO2CH(R5)(R5),-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)-炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-萘基,-(C3-C10)雜環(huán),-CO2(CH2)mR5,-NHC(O)R5,-N(R5)C(O)R5,-NHC(O)NHR5,-OC(O)(CH2)mCHR5R5,-CO2(CH2)mCHR5R5,-OC(O)OR5,-SR5,-S(O)R5,-S(O)2R5,-S(O)2NHR5,或 R4為-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,苯基,萘基,或苯甲基;每個R5獨立地為-H,-CF3,-(C1-C10)烷基,-苯甲基,-金剛烷基,-嗎啉基,-吡咯烷基,-pyrridyloxide,-吡咯烷基二酮,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C3-C10)雜環(huán),或 每個R6獨立地為-H,-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-CO2H,-N((C1-C10)烷基(C1-C10)烷基),-O(C1-C10)烷基,-C(O)(C1-C10)烷基,-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)烷基,-OCF3,-苯甲基,-CO2(CH2)mCH((C1-C10)烷基(C1-C10)烷基),-C(O)H,-CO2(C1-C10)烷基,-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-苯基,萘基,-(C3-C10)雜環(huán),-CO2(CH2)m(C1-C10)烷基,-CO2(CH2)mH,-NHC(O)(C1-C10)烷基,-NHC(O)NH(C1-C10)烷基,-OC(O)(C1-C10)烷基,-OC(O)O(C1-C10)烷基,-SO2NHR5或-S(O)2NH2;n是從0至4的整數(shù);
      每個m獨立地為從0到8范圍內(nèi)的整數(shù);以及每個p獨立地為從0到5范圍內(nèi)的整數(shù)。
      式(Ia)的化合物或其藥用鹽或水合物可用于動物的炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥的治療或預防。
      本發(fā)明同樣也涉及了包括有效量的式(Ia)化合物或其藥用鹽或水合物的藥物組合物;以及藥用載體或介質。這些組合物可用于動物的炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥的治療或預防。
      本發(fā)明也涉及式(1b)的化合物 及其藥用鹽和水合物,其中R1為-H,-CO2R4,-C(O)R5,或-C(O)N(R5)(R5);R2為-(C1-C10)烷基或-O(C1-C10)烷基;R4為-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,苯基,萘基,或苯甲基;且每個R5獨立地為-H,-CF3,-(C1-C10)烷基,-苯甲基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C3-C10)雜環(huán)。
      式(Ib)化合物或其藥用鹽或水合物可用于動物的炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥的治療或預防。
      本發(fā)明同樣也涉及了包括有效量的式(Ib)化合物或其藥用鹽或水合物;以及藥用載體或介質的藥物組合物。這些組合物可用于動物的炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥的治療或預防中。
      本發(fā)明進一步地涉及治療或預防炎性疾病的方法,包括將有效量的式(Ia)或(Ib)化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物。
      本發(fā)明進一步地涉及治療或預防再灌注疾病的方法,包括將有效量的式(Ia)或(Ib)化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物。
      本發(fā)明進一步地涉及治療或預防高尿酸血癥的方法,包括將有效量的式(Ia)或(Ib)化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物。
      本發(fā)明進一步地涉及治療或預防腫瘤-分解綜合癥的方法,包括將有效量的式(Ia)或(Ib)化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物。
      本發(fā)明進一步地涉及治療或預防炎癥性腸失調(diào)的方法,包括將有效量的式(Ia)或(Ib)化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物。
      本發(fā)明進一步地涉及抑制黃嘌呤氧化酶活性的方法,包括將有效量的式(Ia)或(Ib)化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物。
      本發(fā)明進一步地涉及治療或預防炎性疾病的方法,包括將有效量的式(Ic)化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物 其中R1為-H,-CO2R4,-C(O)R5,或-C(O)N(R5)(R5);每個R2獨立地為-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-N(R5)(R5),-OR5,-C(O)R5,-OC(O)R5,-C(O)NHC(O)R5,-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C3-C10)雜環(huán),-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-苯基,-萘基,-苯甲基,-CO2R5,-C(O)OCH(R5)(R5),-NHC(O)R5,-NHC(O)NHR5,-C(O)NHR5,-OC(O)R5,-OC(O)OR5,-SR5,-S(O)R5, 或-S(O)2R5;R3為-H,-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-N(R5)(R5),-O(CH2)mR5,-C(O)R5,-C(O)N(R5)(R5),-C(O)NH(CH2)m(R5),-OCF3,-苯甲基,-CO2CH(R5)(R5),-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C8-C10)環(huán)烯基,-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-萘基,-(C3-C10)雜環(huán),-CO2(CH2)mR5,-NHC(O)R5,-N(R5)C(O)R5,-NHC(O)NHR5,-OC(O)(CH2)mCHR5R5,-CO2(CH2)mCHR5R5,-OC(O)OR5,-SR5,-S(O)R5,-S(O)2R5,-S(O)2NHR5,或 R4為-CF3,-(C1-C10)烷基,-苯甲基,-金剛烷基,-嗎啉基,-吡咯烷基,-pyrridyloxide,-吡咯烷基二酮,-哌啶基,-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C5-C14)二環(huán)烷基,-(C3-C10)雜環(huán),或 每個R5獨立地為-H或R4;每個R6獨立地為-H,-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-CO2H,-N((C1-C10)烷基(C1-C10)烷基),-O(C1-C10)烷基,-C(O)(C1-C10)烷基,-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)烷基,-OCF3,-苯甲基,-CO2(CH2)mCH((C1-C10)烷基(C1-C10)烷基),-C(O)H,-CO2(C1-C10)烷基,-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-苯基,萘基,-(C3-C10)雜環(huán),-CO2(CH2)m(C1-C10)烷基,-CO2(CH2)mH,-NHC(O)(C1-C10)烷基,-NHC(O)NH(C1-C10)烷基,-OC(O)(C1-C10)烷基,-OC(O)O(C1-C10)烷基,-SO2NHR5,或-SO2NH2;n是從0至4范圍內(nèi)的整數(shù);每個m獨立地為從0到8范圍內(nèi)的整數(shù);以及每個p獨立地為從0到5范圍內(nèi)的整數(shù)。
      本發(fā)明進一步涉及治療或預防再灌注疾病的方法,包括將有效量的式(Ic)或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物。
      本發(fā)明進一步地涉及治療或預防高尿酸血癥的方法,包括將有效量的式(Ic)化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物。
      本發(fā)明進一步地涉及治療或預防腫瘤-分解綜合癥的方法,包括將有效量的式(Ic)化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物。
      本發(fā)明進一步地涉及治療或預防炎癥性腸失調(diào)的方法,包括將有效量的式(Ic)化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物。
      本發(fā)明進一步地涉及抑制黃嘌呤氧化酶活性的方法,包括將有效量的式(Ic)化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物。
      本發(fā)明也涉及了包括含有式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其藥用鹽或水合物(獨立地為″5-芳基四唑化合物″)的容器的試劑盒。
      通過參考下列的具體描述和列舉的實施例可更全面地理解本發(fā)明,其中具體描述和列舉的實施例意欲用來舉例說明本發(fā)明非限制性的實施方案。
      4.發(fā)明詳述4.1定義在這里使用的術語“(C1-C10)烷基”是指具有1到10個碳原子的飽和直鏈或支鏈非-環(huán)狀的烴。典型的飽和直鏈烷基包括-甲基,-乙基,-正-丙基,-正丁基,-正戊基,-正己基,-正庚基,-正辛基,-正壬基以及-正癸基;而飽和的支鏈烷基類包括-異丙基,-仲丁基,-異丁基,叔-丁基,-異戊基,-2-甲基丁基,3-甲基丁基,2-甲基戊基,3-甲基戊基,4-甲基戊基,2-甲基己基,3-甲基己基,4-甲基己基,5-甲基己基,2,3-二甲基丁基,2,3-二甲基戊基,2,4-二甲基戊基,2,3-二甲基己基,2,4-二甲基己基,2,5-二甲基己基,2,2-二甲基戊基,2,2-二甲基己基,3,3-二甲基戊基,3,3-二甲基己基,4,4-二甲基己基,2-乙基戊基,3-乙基戊基,2-乙基己基,3-乙基己基,4-乙基己基,2-甲基-2-乙基戊基,2-甲基-3-乙基戊基,2-甲基-4-乙基戊基,2-甲基-2-乙基己基,2-甲基-3-乙基己基,2-甲基-4-乙基己基,2,2-二乙基戊基,3,3-二乙基己基,2,2-二乙基己基,3,3-二乙基己基等。此外,用于定義烷基的化學命名法具有本領域的普通技術人員公知的標準含義,例如,“Me”是指甲基或-CH3,“Et”是指乙基或-CH2CH3,“n-Pr”是指正丙基或CH2CH2CH3,“i-Pr”是指異丙基或-CH(CH3)2,“n-Bu”是指正丁基或-CH2(CH2)2CH3,“t-Bu”是指叔-丁基或-C(CH3)3。
      在這里使用的術語“(C1-C10)烯基”是指具有2到10個碳原子且至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈非-環(huán)狀的烴。典型的直鏈以及支鏈(C2-C10)烯基包括-乙烯基,-烯丙基,-1-丁烯基,-2-丁烯基,-異丁烯基,-1-戊烯基,-2-戊烯基,-3-甲基-1-丁烯基,-2-甲基-2-丁烯基,2,3-二甲基-2-丁烯基,-1-己烯基,-2-己烯基,-3-己烯基,-1-庚烯基,-2-庚烯基,-3-庚烯基,-1-辛烯基,-2-辛烯基,-3-辛烯基,-1-壬烯基,-2-壬烯基,-3-壬烯基,-1-癸烯基,-2-癸烯基,-3-癸烯基等等。
      在這里使用的術語“(C2-C10)炔基”是指具有2到10個碳原子且包括至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈非-環(huán)狀的烴。典型的直鏈以及支鏈-(C2-C10)炔基包括乙炔基,-丙炔基,1-丁炔基,-2-丁炔基,-1-戊炔基,-2-戊炔基,-3-甲基-1-丁炔基,-4-戊炔基,-1-己炔基,-2-己炔基,-5-己炔基,-1-庚炔基,-2-庚炔基,-6-庚炔基,-1-辛炔基,-2-辛炔基,-7-辛炔基,-1-壬炔基,-2-壬炔基,-8-壬炔基,-1-癸炔基,-2-癸炔基,-9-癸炔基等等。
      在這里使用的術語“-(C3-C10)環(huán)烷基”是指具有3到10個碳原子的飽和環(huán)烴。典型的(C3-C10)環(huán)烷基包括-環(huán)丙基,-環(huán)丁基,-環(huán)戊基,-環(huán)己基,-環(huán)庚基,-環(huán)辛基,-環(huán)壬基以及-環(huán)癸基。
      在這里使用的術語“-(C8-C14)二環(huán)烷基”是指具有8到14個碳原子以及至少一個飽和環(huán)烷基環(huán)的雙-環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。典型的-(C8-C14)雙環(huán)環(huán)烷基包括-茚滿基,1,2,3,4-四氫萘基,-5,6,7,8-四氫萘基,-全氫化萘基等等。
      在這里使用的術語“(C5-C10)環(huán)烯基”是指具有5到10個碳原子且在環(huán)體系中具有至少一個碳-碳雙鍵的環(huán)狀非芳香烴。典型的(C5-C10)環(huán)烯基包括-環(huán)戊烯基,-環(huán)戊二烯基,-環(huán)己烯基,-環(huán)己二烯基,-環(huán)庚烯基,-環(huán)庚二烯基,-環(huán)庚三烯基,-環(huán)辛烯基,-環(huán)辛二烯基,-環(huán)辛三烯基,-環(huán)辛四烯基,-環(huán)壬烯基,-環(huán)壬二烯基,-環(huán)癸烯基,-環(huán)葵二烯基等等。
      在這里使用的術語“-(C3-C10)雜環(huán)”是指3-到10-個原子數(shù)的飽和的、不飽和的非-芳香族的或芳香族的單環(huán)雜環(huán)。3-個原子數(shù)的-(C3-C7)雜環(huán)可含有高達3個雜原子,以及4-到10-原子數(shù)的(C3-C10)雜環(huán)可以含有高達4個雜原子。每個雜原子獨立地選自氮,其可以是季銨化的;氧;和硫,包括亞砜和砜。-(C3-C10)雜環(huán)可通過任何雜原子或碳原子相連接。典型的-(C3-C10)雜環(huán)包括吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、惡唑基、咪唑基、噻唑基、異惡唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基、pyrrolidinonyl、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯并[1,3]dioxolyl、乙內(nèi)酰脲基、戊內(nèi)酰胺基、oxiranyl、oxetanyl、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡咯基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、tetrahydrothiopyranyl等。本領域的普通技術人員公知雜原子可被保護基取代,例如,氮上的氫可以被叔-丁氧基羰基取代或氧上的氫可以被甲氧基甲基取代。
      此處所使用的術語“-(C5)雜芳基”是指5個原子的芳香族雜環(huán),其中至少環(huán)的一個碳原子被用雜原子諸如,例如,氮取代。典型的-(C5)雜芳基包括呋喃基、噻嗯基、吡咯基、惡唑基、咪唑基、噻唑基、異惡唑基、吡唑基、異噻唑基、吡嗪基、三唑基、噻二唑基等。
      此處所述的術語“-(C6)雜芳基”是指6個原子的芳香族雜環(huán),其中至少環(huán)的一個碳原子被用雜原子諸如,例如,氮取代。一個-(C6)雜芳基的環(huán)含有至少一個碳原子。典型的(C6)雜芳基包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、嘧啶基等。
      在這里使用的術語“O(C1-C10)烷基”是指具有1到10碳原子的飽和直鏈或支鏈非-環(huán)狀的烴。典型的飽和直鏈烷基包括-甲氧基、-乙氧基、-正-丙氧基、-正-丁氧基、-正-戊氧基、-正-己氧基、-正-庚氧基、-正-辛氧基、正-壬氧基和-正-癸氧基;而飽和支鏈烷基包括-異丙氧基、-仲-丁氧基、-異丁氧基、-叔-丁氧基、-異戊氧基、-2-甲基丁氧基、-3-甲基丁氧基、-2-甲基戊氧基、-3-甲基戊氧基、-4-甲基戊氧基、-2-甲基己氧基、-3-甲基己氧基、-4-甲基己氧基、-5-甲基己氧基、-2,3二甲基丁氧基、-2,3-二甲基戊氧基、-2,4-二甲基戊氧基、-2,3-二甲基己氧基、-2,4-二甲基己氧基、-2,5-二甲基己氧基、2,2-二甲基戊氧基、-2,2-二甲基己氧基、-3,3-二甲基己氧基、-3,3-二甲基己氧基、-4,4-二甲基己氧基、-2-乙基戊氧基、、-3-乙基戊氧基、-2-乙基己氧基、-3-乙基己氧基、-4-乙基己氧基、-2-甲基-2-乙基戊氧基、-2-甲基-3-乙基戊氧基、-2-甲基-4-乙基戊氧基、-2-甲基-2-乙基己氧基、-2-甲基-3-乙基己氧基、-2-甲基-4-乙基己氧基、-2,2-二乙基戊氧基、-3,3-二乙基己氧基、-2,2-二乙基己氧基、-3,3-二乙基己氧基等。此外,用于定義烷氧基的化合物命名具有本領域的普通技術人員公知的含義,例如,“OMe”是指甲氧、甲氧基或-OCH3,“OEt”是指乙氧、乙氧基或-OCH2CH3,“n-OPr”是指正-丙氧基或-CH2CH2CH3,“i-OPr”是指異丙氧基或-OCH(CH3)2,“n-OBu”是指正-丁氧基或-OCH2(CH2)2CH3,“t-OBu”是指叔丁氧基或-OC(CH3)3。
      此處所述的“-鹵”或“鹵素”是指-F、-Cl、-溴或-I。
      此處所述的術語“動物”包括,但不限于,牛、猴、黑猩猩、狒狒、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠和人。
      此處所述的術語“金剛烷基”包括1-金剛烷基、2-金剛烷基和3-金剛烷基。
      此處所述的術語“萘基”包括1-萘基和2-萘基。
      此處所述的術語“嗎啉基”包括1-嗎啉基、2-嗎啉基和3-嗎啉基。
      此處所述的術語“pyrridyloxide”包括1-pyrridyloxide、2-pyrridyloxide和3-pyrridyloxide。
      此處所述的術語“吡咯烷基二酮”包括N-吡咯烷基-2,3-二酮、N-吡咯烷基-2,4-二酮、N-吡咯烷基2,5-二酮、N-吡咯烷基-3,5-二酮、N-吡咯烷基-3,4-二酮、2-吡咯烷基-3,4-二酮或3-吡咯烷基二酮-2,4-二酮,和3-吡咯烷基-2,5-二酮。
      此處所述的術語“哌啶基”包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基。
      此處所述的術語“藥用鹽”為一種由酸和5-芳基四唑化合物的一個堿性氮基團形成的鹽。例證性的鹽包括,但不限于,硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乙二酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異煙堿酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、灑石酸氫鹽、抗壞血酸、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯基磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(例如,1,1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))鹽。術語“藥用鹽”也指由具有酸性官能團,諸如羧酸官能團的5-芳基四唑化合物和藥用無機的或有機堿制備的鹽。合適的堿包括,但不限于,堿金屬諸如鈉、鉀和鋰的氫氧化物;堿土金屬諸如鈣和鎂的氫氧化物;其它金屬諸如鋁和鋅的氫氧化物;氨,和有機胺,諸如未取代的或羥基-取代的一、二或三烷基胺;二環(huán)己胺;三丁胺;吡啶;N-甲基,N-乙胺;二乙胺;三乙胺;一-,二-或三-(2-羥基-低級烷基胺),諸如一-,二-或三-(2-羥乙基)胺,2-羥基-叔-丁基胺,或三-(羥甲基)甲胺,N,N,-二-低級烷基-N-(羥基低級烷基)-胺,諸如N,N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺,或三-(2-羥乙基)胺;N-甲基-D-葡糖胺;以及氨基酸諸如精氨酸、賴氨酸等等。
      此處所述的術語“藥用水合物”為一種由一或多個水分子與一個5-芳基四唑化合物結合形成的水合物。術語“水合物”包括一-水合物,二水合物,三水合物,四水合物等等。
      與5-芳基四唑化合物有關的術語“有效量”是指有效量的(a)治療或預防炎癥疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥;或(b)抑制黃嘌呤氧化酶活性。
      4.2.式(Ia)的化合物如上所述,本發(fā)明包括具有式(Ia)的化合物 及其藥用鹽和水合物,其中式(Ia)化合物中的R1,R2,R3,以及n如上述所定義。
      在一個實施方案中n為0。
      在另一個實施方案中n為0且R3為-鹵素。
      在另一個實施方案中n為0且R3為-C(O)R5,在另一個實施方案中n為0且R3為-C(O)NHC(O)R5。
      在另一個實施方案中n為0且R3為-C(O)N(R5)(R5)。
      在另一個實施方案中n為0且R3為-CO2(CH2)m(R5)。
      在另一個實施方案中n為0且R3為-H。
      在另一個實施方案中n為0且R3為-NHC(O)N(R5)(R5)。
      在另一個實施方案中n為0且R3為-C(O)NHR5。
      在另一個實施方案中n為0;R3為-C(O)NHR5;且R5是 在另一個實施方案中n為0;R3為-C(O)NHR5;R5是 且p為1到3的整數(shù)。
      在另一個實施方案中n為0;R3為-C(O)NHR5;R5是 且p為1或2。
      在另一個實施方案中n為0;R3為-C(O)NHR5;R5是 p為1;且R6在對位。
      在另一個實施方案中n為0;R3為-C(O)NHR5;R5是 p為1;且R6在間位。
      在另一個實施方案中n為0;R3為-C(O)NHR5;R5是 p為1;且R6在鄰位。
      在另一個實施方案中n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 且每個R6獨立地為-鹵素。
      在另一個實施方案中n為0;R3為-C(O)NHR5;且R5是 p為2;且每個R6獨立地為-鹵素。
      在另一個實施方案中n為0;R3為-C(O)NHR5;R5是 p為2;每個R6獨立地為鹵素;且一個R6在對位以及另一個R6在間位。
      在另一個實施方案中n為0;R3為-C(O)NHR5;且R5是
      p為2;每個R6獨立地為鹵素;且一個R6在對位以及另一個R6在鄰位。
      在另一個實施方案中n為0;R3為-C(O)NHR5;且R5是 p為2;每個R6獨立地為鹵素;且一個R6在鄰位以及另一個R6在間位。
      在另一個實施方案中n為0;R3為-C(O)NHR5;且R5是 p為2;每個R6獨立地為鹵素;且每個R6在鄰位。
      在另一個實施方案中n為0;R3為-C(O)NHR5;且R5是 p為2;每個R6獨立地為鹵素;且每個R6在間位。
      式(Ia)化合物的例證性亞組具有下列通式,其中R4為-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,苯基,萘基,或苯甲基 化學式AA; 化學式AB;
      化學式AC; 化學式AD;
      化學式AE; 化學式AF; 化學式AG; 化學式AH; 化學式AI;
      化學式AJ; 化學式AK; 化學式AL; 化學式AM; 化學式AN;
      化學式AO; 化學式AP; 化學式AQ; 化學式AR; 化學式AS;
      化學式AT; 化學式AU; 化學式AV; 化學式AW; 化學式AX; 化學式AY;
      化學式AZ; 化學式BA; 化學式BB; 化學式BC; 化學式BD;
      化學式BE; 化學式BF; 化學式BG; 化學式BH; 化學式BI
      化學式BJ; 化學式BK; 化學式BL; 化學式BM; 化學式BN;
      化學式BO; 化學式BP; 化學式BQ; 化學式BR; 化學式BS;
      化學式BT; 化學式BU; 化學式BV; 化學式BW; 化學式BX;
      化學式BY; 化學式BZ; 化學式CA; 化學式CB; 化學式CC;
      化學式CD; 化學式CE; 化學式CF; 化學式CG; 化學式CH;
      化學式CI; 化學式CJ; 化學式CK; 化學式CL; 化學式CM;
      化學式CN; 化學式CO; 化學式CP; 化學式CQ; 化學式CR;
      化學式CS; 化學式CT; 化學式CU; 化學式CV; 化學式CW;
      化學式CX; 化學式CY; 化學式CZ; 化學式DA; 化學式DB;
      化學式DC; 化學式DD; 化學式DE; 化學式DF; 化學式DG;
      化學式DH; 化學式DI; 化學式DJ; 化學式DK; 化學式DL;
      化學式DM; 化學式DN; 化學式DO; 化學式DP; 化學式DQ;
      化學式DR; 化學式DS; 化學式DT; 化學式DU; 化學式DV;
      化學式DW; 化學式DX; 化學式DY; 化學式DZ; 化學式EA;
      化學式EB; 化學式EC; 化學式ED; 化學式EE;
      化學式EF; 化學式EG;及其藥用鹽或水合物。
      4.3.式(Ib)化合物本發(fā)明也包括具有式(Ia)的化合物 及其藥用鹽和水合物,其中式(Ia)化合物中的R1和R2定義如上。
      在一個實施方案中,R1為-H。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為-(C1-C10)烷基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為-O(C1-C10)烷基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為甲基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為乙基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為正丙基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為異丙基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為正丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為異丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為仲丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為叔丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為正戊基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為異戊基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為正己基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為正庚基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為正辛基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為正壬基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為正癸基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為2-甲基丁基。
      另一個實施方案中,R1為-H且R2為3-甲基丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為甲基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為乙基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為正-丙基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為異丙基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為正丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為異丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為仲丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為叔-丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為正戊基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為異戊基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為正己基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為正庚基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為正辛基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為正壬基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為正癸基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為2-甲基丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R3為3-甲基丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為甲基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為乙基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為正丙基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為異丙基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為正丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為異丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為仲丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為叔-丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為正戊基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為異戊基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為正己基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為正庚基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為正辛基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為正壬基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為正癸基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為2-甲基丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R3為3-甲基丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為甲基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為乙基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為正-丙基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為異-丙基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為正丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為異-丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為仲丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為叔-丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為正戊基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為異戊基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為正己基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為正庚基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為正辛基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為正壬基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為正癸基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為2-甲基丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R3為3-甲基丁基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為甲氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為乙氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為正丙氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為異丙氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為正丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為異丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為仲丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為叔丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為正戊氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為異戊氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為正己氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為正庚氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為正辛氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為正壬氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為正癸氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為2-甲基丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-H且R2為3-甲基丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為甲氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為乙氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為正丙氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為異丙氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為正丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為異丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為仲-丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為叔丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為正戊氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為異戊氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為正己氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且2R2為正庚氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為正辛氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為正壬氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為正癸氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為2-甲基丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5且R2為3-甲基丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為甲氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為乙氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為正丙氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為異丙氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為正丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為異丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為仲丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為叔丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為正戊氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為異戊氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為正-己氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為正-庚氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為正-辛氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為正-壬氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為正-癸氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為2-甲基丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且R2為3-甲基丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為甲氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為乙氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為正丙氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為異丙氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為正丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為異丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為仲丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為叔丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為正戊氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為異戊氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為正己氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為正庚氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為正辛氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為正壬氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為正癸氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為2-甲基丁氧基。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)N(R5)(R5)且R2為3-甲基丁氧基。
      例證性的具有式(Ib)的化合物為 化合物EH;
      化合物EI; 化合物EJ; 化合物EK; 化合物EL; 化合物EM; 化合物EN;
      化合物EO; 化合物EP; 化合物EQ; 化合物ER; 化合物ES; 化合物ET;
      化合物EU; 化合物EV; 化合物EW; 化合物EX; 化合物EY; 化合物EZ;
      化合物FA; 化合物FB; 化合物FC; 化合物FD; 化合物FE;及其藥用鹽和水合物。
      4.4.式(Ic)化合物如上所述,本發(fā)明進一步地涉及治療或預防炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥的方法,包括將有效量的式(Ic)化合物
      或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物,其中式(Ic)化合物中的R1、R2、R3和n定義如上。
      在一個實施方案中,R1為-H。
      在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;且R3為-(C1-C10)烷基。
      在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;且R3為-O(CH2)mR5。
      在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;R3為-O(CH2)mR5;且R5為-H。
      在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;且R3為-鹵素。
      在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;且R3為-C(O)mR5。
      在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;且R3為-C(O)NHC(O)R5。
      在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;且R3為-C(O)N(R5)(R5)。
      在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;且R3為-H。
      在另一個實施方案中R1為-;n為0;且R3為-CO2(CH2)m(R5)。
      在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;且R3為-NHC(O)N(R5)(R5)。
      在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;且R3為-C(O)NHR5。
      在另一個實施方案中n為0;R3為-C(O)NHR5;且R5是 在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;且R3為-C(O)NHR5;R5為 且p為1到3的整數(shù)。
      在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;且R3為-C(O)NHR5;R5為 且p為1或2。
      在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;且R3為-C(O)NHR5;R5為 p為1;且R6為在對位的鹵素。
      在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;且R3為-C(O)NHR5;R5為 p為1;且R6為在間位的鹵素。
      在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;且R3為-C(O)NHR5;R5為
      p為1;且R6為在鄰位的鹵素。
      在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;且R3為-C(O)NHR5;R5為 p為2;且每個R6獨立地為-鹵素。
      在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;且R3為-C(O)NHR5;R5為 p為2;每個R6獨立地為-鹵素;且一個R6在對位以及另一個R6在間位。
      在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;且R3為-C(O)NHR5;R5為 p為2;每個R6獨立地為-鹵素;且一個R6在對位以及另一個R6在鄰位。
      在另一個實施方案中,R1為-H;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 p為2;且一個R6在鄰位另一個R6在間位。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4且n為0。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;且R3為-鹵素。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;R3為-C(O)R5。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;R3為-C(O)NHC(O)R5。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;且R3為-H。
      另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;且R3為-CO2(CH2)m(R5)在另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;R3為-NHC(O)N(R5)(R5)。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;R3為-C(O)N(R5)(R5)。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;R3為-C(O)NHR5。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;R3為-C(O)NHR5;且R5為 在另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 且p為1到3的整數(shù)。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為
      且p為1或2。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 p為1;以及R6為鹵素且在對位。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 p為1,且R6為鹵素且位于間位。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 p為1,且R6為鹵素且位于鄰位。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 p為2;且每個R6獨立地為-鹵素。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 p為2;每個R6獨立地為鹵素;且一個R6在對位另一個R6在間位。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;R3為-C(O)NHR5;
      R5為 p為2;每個R6獨立地為鹵素;且一個R6在對位另一個R6在鄰位。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 p為2;每個R6獨立地為鹵素;且一個R6在鄰位另一個R6在間位。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5。
      在另一個實施方案中,R1為-CO2R4;n為0;且R3為-鹵素。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5;n為0;且R3為-C(O)R5。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5;n為0;且R3為-C(O)NHC(O)R5。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5;n為0;且R3為-H。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5;n為0;且R3為-CO2(CH2)m(R5)。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5;n為0;且R3為-NHC(O)N(R5)(R5)。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5;n為0;且R3為C(O)N(R5)(R5)。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5;n為0;且R3為-C(O)NHR5。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;且R5為 在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 且p為1到3的整數(shù)。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 且p為1或2。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 p為1;R6為鹵素且位于對位。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 p為1;R6為鹵素且位于一間位。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為
      p為1;R6為鹵素且位于鄰位。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 p為2;且每個R6獨立地為-鹵素。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 p為2;e每個R6獨立地為-鹵素;且一個R6在對位另一個R6在間位。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 p為2;每個R6獨立地為-鹵素;且一個R6在對位另一個R6在鄰位。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 p為2;且一個R6在鄰位另一個R6在間位。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5;n為0;且R3為-鹵素。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5;n為0;且R3為-C(O)R5。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5;n為0;且R3為-C(O)NHC(O)R5。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5;n為0;且R3為-H。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5;n為0;且R3為-CO2(CH2)m(R5)。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5;n為0;且R3為-NHC(O)N(R5)(R5)。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5;n為0;且R3為-C(O)N(R5)(R5)。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5;n為0;且R3為-C(O)NHR5。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;且R5為 在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 且p為1到3的整數(shù)。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 且p為1或2。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5;n為O;R3為-C(O)NHR5;R5為 p為1;R6為鹵素且位于對位。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;且R5為 p為1;且R6為鹵素且位于間位。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 p為1;且R6為鹵素且位于鄰位。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;且R5為 p為2;且每個R6獨立地為-鹵素。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;且R5為
      p為2;每個R6獨立地為-鹵素;且一個R6在對位另一個R6在間位。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 p為2;每一R6獨立地為-鹵素;一個R6在對位且另一個R6在鄰位。
      在另一個實施方案中,R1為-C(O)NR5R5;n為0;R3為-C(O)NHR5;R5為 p為2;且一個R6在鄰位且另一個R6在間位。
      在另一個實施方案中,式(Ic)化合物為上述的式(Ia)化合物及其藥用的鹽和水合物。
      在另一個實施方案中,式(Ic)化合物為上述的式(Ib)化合物及其藥用的鹽和水合物。
      例證性的式(Ic)化合物為
      化合物FF; 化合物FG; 化合物FH; 化合物FI;
      化合物FJ; 化合物FK; 化合物FL; 化合物FM; 化合物FN; 化合物FO;
      化合物FP; 化合物FQ; 化合物FR; 化合物FS; 化合物FT; 化合物FU;
      化合物FV; 化合物FW; 化合物FX; 化合物FY; 化合物FZ; 化合物GA;
      化合物GB; 化合物GC; 化合物GD; 化合物GE; 化合物GF; 化合物GG;
      化合物GH; 化合物GI; 化合物GJ; 化合物GK; 化合物GL;
      化合物GM; 化合物GN; 化合物GO; 化合物GP; 化合物GQ;
      化合物GR; 化合物GS; 化合物GT; 化合物GU; 化合物GV;
      化合物GW; 化合物GX; 化合物GY; 化合物GZ; 化合物HA;
      化合物HB; 化合物HC; 化合物HD; 化合物HE; 化合物HF;
      化合物HG; 化合物HH; 化合物HI; 化合物HJ; 化合物HK;
      化合物HL; 化合物HM; 化合物HN; 化合物HO; 化合物HP;
      化合物HQ; 化合物HR; 化合物HS; 化合物HT; 化合物HU;
      化合物HV; 化合物HW; 化合物HX; 化合物HY; 化合物HZ;
      化合物IA; 化合物IB; 化合物IC; 化合物ID;
      化合物IE; 化合物IF; 化合物IG; 化合物IH; 化合物II;
      化合物IJ; 化合物IK; 化合物IL; 化合物IM; 化合物IN;
      化合物IO; 化合物IP; 化合物IQ; 化合物IR; 化合物IS;
      化合物IT; 化合物IU; 化合物IV; 化合物IW; 化合物IX;
      化合物IY; 化合物IZ; 化合物JA; 化合物JB; 化合物JC;
      化合物JD; 化合物JE; 化合物JF; 化合物JG; 化合物JH;
      化合物JI; 化合物JJ; 化合物JK; 化合物JL; 化合物JM;
      化合物JN; 化合物JO; 化合物JP; 化合物JQ; 化合物JR;
      及其藥用的鹽或水合物。
      4.4.制備5-芳基四唑化合物的方法可通過常規(guī)的有機合成和/或下述的例證性的方法來制備5-芳基四唑化合物。合成芳基四唑的常規(guī)方法提供在Butler,R.N,Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol.IV,pp.664-668(Katritzky等.eds,1996)。
      4.4.1.方法A可通過在溴化鋅(“ZnBR2”)存在下利用水作為溶劑進行回流(例如,約100℃)將式A化合物與疊氮化物(例如,疊氮化鈉(″NaN3″))相接觸來制備其中R1為-H的式(Ic)5-芳基四唑化合物,如下面反應式A所示。式A化合物可商業(yè)購買(例如,購自Sigma-Aldrich公司,http//www.sigmaaldrich.com)或通過本領域技術人員容易地制備。在疊氮化鈉存在下由取代的苯基腈獲得式(Ic)5-芳基四唑化合物的典型方法提供在Sharpless等,J.Org.Chem.7945-7950(2001)中。
      反應式A通過在三乙胺(NEt3)中將R1為-H的式(Ic)的5-芳基四唑化合物與?;衔?例如,XCO2R4,XC(O)R5,或XC(O)N(R5)(R5),其中X為Br或Cl)接觸可獲得其中R1為-CO2R4,-C(O)R5,或-C(O)N(R5)(R5)的式(Ic)的5-芳基四唑化合物。
      4.4.2.方法B如反應式B所示,在另一個實施方案中,通過回流條件下利用甲苯作為溶劑將式A化合物與疊氮化物(例如,疊氮三甲基硅烷(“TMSN3”))以及催化量的氧化二丁錫(“n-Bu2SnO”)接觸可獲得R1為H的式(Ic)的5-芳基四唑化合物。從腈和TMSN3獲得四唑的方法提供在,例如,Curran等,Tetrahedron,1999,55,8997-9006中。
      反應式B通過在三乙胺(NEt3)中將R1為-H的式(Ic)的5-芳基四唑化合物與?;衔?例如,XCO2R4,XC(O)R5,或XC(O)N(R5)(R5),其中X為Br或Cl)接觸可獲得其中R1為-CO2R4,-C(O)R5,或-C(O)N(R5)(R5)的式(Ic)5-芳基四唑化合物。其中R5為-H,可利用保護基化學作用。
      4.4.3.方法C如反應式C所示,通過在適于形成氨基甲酸酯的條件下將其中R1為-的式(Ic)化合物與烷基氯甲酸酯或碳酸酐接觸可將其中R1為-H的式(Ic)5-芳基四唑化合物轉化為式(Ia)的5-芳基四唑化合物。由胺和碳酸鹽獲得氨基甲酸酯的方法提供在例如,Raucher等,SyntheticCommun.1985,15,1025上。例如,可利用此方法來制備例證性的化合物AA-AZ,BA-BZ,CA-CZ,DA-DZ,EA-EG。
      反應式C4.4.4.方法D在另一個實施方案中,通過將式B的化合物與4-取代的苯胺(例如,4-甲基苯胺或4-甲氧基苯胺)接觸獲得式D’化合物來制備其中R1為-H的式(Ib)5-芳基四唑化合物。然后式D’化合物與疊氮化物(例如,疊氮三甲基硅烷(“TMSN3”))和催化量的氧化二丁錫(“n-Bu2SnO”)以甲苯作為溶劑進行回流接觸,如下面反應式D所示。由腈和TMSN3獲得四唑的方法提供在例如,Curran等(參見,例如上述4.4.2部分)上。
      反應式D為獲得其中R1為-CO2R4,-C(O)R5,或-C(O)N(R5)(R5)的式(Ib)5-芳基四唑化合物,其中R1為-H的式(Ib)5-芳基四唑化合物與酰基衍生物(例如,XCO2R4,XC(O)R5,或XC(O)N(R5)(R5),其中X為Br或Cl)在三乙胺(NEt3)中接觸來提供式(Ib)的5-芳基四唑化合物。其中R5為-H,可利用保護基化學作用。例如,利用此方法可產(chǎn)生例證性的化合物EH-FE。
      5-芳基四唑化合物可具有不對稱中心因此可存在為特定的光學異構和/或非對映的形式。5-芳基四唑化合物可以為旋光異構體或者非對映體的形式。因此,本發(fā)明包括5-芳基四唑化合物以及以它們的旋光異構體、非對映體及其混合物包括外消旋混合物的形式的應用。
      此外,5-芳基四唑化合物的一或多個氫、碳或其它的原子可被替代為氫、碳或其它原子的同位素。本發(fā)明中所包含的此類化合物可用作作為藥代動力學的研究和結合試驗中的研究和診斷工具。
      4.5.5-芳基四唑化合物的預防和/或治療用途根據(jù)本發(fā)明,有效量的5-芳基四唑化合物或含有有效量5-芳基四唑化合物的藥物組合物,被施用于需要進行炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥治療或預防的動物。在一個實施方案中,有效量的5-芳基四唑化合物可用于治療或預防通過抑制黃嘌呤氧化酶可治療或可預防的任何病癥。表達黃嘌呤氧化酶的細胞的實例包括,但不限于肺、肝臟和腸細胞。通過抑制黃嘌呤氧化酶可治療或可預防的病癥的實例,包括但不限于,炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥。在另一個實施方案中,有效量的5-芳基四唑化合物可用于治療或預防炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥。
      炎性疾病的實例包括,但不限于,關節(jié)的慢性炎癥失調(diào)包括關節(jié)炎,例如,類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎;呼吸窘迫綜合征;炎癥性腸失調(diào);以及炎癥性肺失調(diào)例如哮喘和慢性阻塞性氣道疾病,眼睛的炎癥性失調(diào)例如角膜營養(yǎng)不良,沙眼,盤尾絲蟲病,眼色素層炎,交感神經(jīng)眼炎,以及眼內(nèi)炎;牙齦的炎癥性失調(diào),例如,牙周炎和牙齦炎;肺結核;麻瘋?。荒I的炎癥性疾病包括血管球性腎炎和腎變??;皮膚的炎癥性失調(diào)包括,痤瘡,硬化性皮炎,牛皮癬,濕疹,光老化以及皺紋;中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性疾病,包括AIDS-相關的神經(jīng)退行性變,中風,神經(jīng)損傷,阿爾茨海默氏病,腦脊髓炎和病毒的或自身免疫的腦炎;自身免疫疾病包括免疫的-復合的血管炎,全身性狼瘡以及紅斑;系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE);以及心的炎癥性疾病例如心肌病。
      炎癥性腸失調(diào)的實例包括,但不限于,回腸炎,包括但不限于,局限性回腸炎;結腸炎,包括但不限于,潰瘍性結腸炎,膠原性/顯微性結腸炎,以及小腸結腸炎;克羅恩氏?。缓湍夷c炎。
      再灌注疾病的實例包括,但不限于,休克和膿血癥。休克可以為膿毒性休克,例如,革蘭氏陽性細菌-介導的循環(huán)休克,革蘭氏陰性細菌-介導的循環(huán)休克,出血性休克,過敏性休克,與全身性炎癥有關的休克,與促-炎細胞因子有關的休克,以及與全身性炎癥應答綜合癥(SIRS)有關的休克。5-芳基四唑化合物也可用于預防或治療循環(huán)休克,例如以革蘭氏陰性和革蘭氏陽性膿血癥形式存在的例如,外傷,出血,燒傷,過敏性反應,細胞因子免疫治療,器官衰竭(尤其是腎臟或肝功能衰竭),或系統(tǒng)炎癥應答綜合癥。再灌注疾病的其它實例為由細胞或固體-器官移植,心肺分流外科術,隔室綜合癥,擠壓傷,腸局部缺血-再灌注,心肌梗塞以及中風產(chǎn)生的疾病。
      高尿酸血癥的實例包括,但不限于,痛風;腫瘤溶解綜合癥;自發(fā)性高尿酸血癥;遺傳的高尿酸血癥包括但不限于,由于PP-核糖-P合成酶過度活化導致的高尿酸血癥;次黃嘌呤-gaunine磷酸核糖基轉移酶缺乏;葡糖-6-磷酸不足;Gierke′s糖原累積病;慢性的溶血高尿酸血癥包括但不限于,紅色的、脊髓以及淋巴增殖的高尿酸血癥;腎臟力學的高尿酸血癥包括但不限于,家族漸進性腎機能不全,獲得性慢性腎功能不全,藥相關的腎機能不全,以及內(nèi)原性腎生產(chǎn)失調(diào)。
      腫瘤溶解綜合癥包括,但不限于,由于癌患者的化療治療導致的腫瘤-溶解綜合癥,包括但不限于,白血病、淋巴瘤、小細胞肺癌、以及乳腺癌。在一個實施方案中,腫瘤-溶解綜合癥為化療,尤其是治療癌癥產(chǎn)生的。
      4.6.給藥方法由于它們的活性,5-芳基四唑化合物優(yōu)選用于獸醫(yī)學以及人醫(yī)學中。如上所述,5-芳基四唑化合物可用于治療或預防炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥。
      當施用于動物時,有效量的5-芳基四唑化合物可作為含有藥用載體或介質的組合物的成分來給藥。本發(fā)明的組合物,其包含5-芳基四唑,在一個實施方案中被口服給藥。本發(fā)明的組合物也可通過任一其它合適的途徑進行給藥,例如,通過輸注或彈丸注射,通過上皮或粘膜層(例如,口腔粘膜,直腸,以及腸粘膜,等等)吸收且也可與另外一種藥物一起給藥。給藥可以為系統(tǒng)的或局部的。各種輸送系統(tǒng)是已知,例如,封裝在脂質體、微顆粒、微膠囊、膠囊等中,且可用于施用5-芳基四唑化合物。
      給藥的方法包括,但不限于,皮內(nèi)的,肌肉內(nèi)的,腹膜內(nèi)的,靜脈內(nèi)的,皮下注射,鼻內(nèi)的,硬腦膜外,口服,舌下,腦內(nèi),葉鞘內(nèi),透皮,直腸給藥,通過吸入或局部地,尤其是耳朵,鼻子,眼睛或皮膚給藥。給藥的方式取決于醫(yī)生的判斷。大多數(shù)情況下,給藥將使5-芳基四唑化合物釋放到血流中。
      在特定的實施方案中,可能希望局部施用5-芳基四唑化合物。這可以通過但不限于在外科手術過程中局部的輸注,局部施用,例如,在外科手術之后,與創(chuàng)傷敷料一起,通過注射,通過導管的方式,通過栓劑的方式,或通過植入物的方式進行,所述植入物為多孔的、無孔的或膠狀的物質,包括膜,例如sialastic膜或纖維。
      在特定的實施方案中,理想的是通過任意合適的途徑,包括心室內(nèi),鞘內(nèi)以及硬膜外注射將5-芳基四唑化合物引入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中??赏ㄟ^心室內(nèi)導管,例如,附著于儲液囊,例如Ommaya儲液囊促進心室內(nèi)注射。
      也可采用肺給藥,例如,通過利用吸入器或噴霧器,并與噴霧劑一起配制,或通過灌注在氟烴或合成的肺部表面活性劑中。在特定的實施方案中,5-芳基四唑化合物可與傳統(tǒng)的粘合劑和賦形劑例如甘油三酸酯一起配制為栓劑。
      在另一個實施方案中,5-芳基四唑化合物可在載體特別是在脂質體中進行輸送(參見Langer,Science2491527-1533(1990)和Treat等,Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989)。
      在另一實施方案中,5-芳基四唑化合物可在控制-釋放系統(tǒng)中進行輸送(例如參見,Goodson,in Medical Applications of ControlledRelease,同上文,vol.2,pp.115-138(1984))??墒褂妹枋鲈谙旅婢C述中的其它控制的-釋放系統(tǒng)Langer,Science 2491527-1533(1990)。在一個實施方案中,可使用泵(Langer,Science 2491527-1533(1990);Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng 14201(1987);Buchwald等,Surgery88507(1980);以及Saudek等,N.Engl.J.Med 321574(1989))。在另一個實施方案中,可使用聚合的物質(參見Medical Applications ofControlled Release(Langer和Wise eds.,1974);Controlled DrugBioavailability,Drug Product Design and Performance(Smolen和Balleds.,1984);Rangerand Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361(1983);Levy等,Science 228190(1985);During等,Ann.Neurol.2535 1(1989);以及Howard等,J.Neurosurg.71105(1989))。在另一實施方案中,控制的釋放系統(tǒng)可位于接近5-芳基四唑化合物目標的位置,例如,脊柱或腦,因而僅僅需要一小部分的內(nèi)吸收劑量。
      本發(fā)明組合物可任選地包含適當量的藥用載體或介質來提供適于施用于動物的劑型。
      這樣的藥物載體或填料可以是液體的,例如水和油,包括石油,動物,植物,或人造來源的,例如花生油,豆油,礦物油,芝麻油等等。藥物介質可以是鹽,阿拉伯樹膠,凝膠,淀粉糊,滑石粉,角蛋白,膠態(tài)氧化硅,尿素等等。此外,可使用輔助劑,穩(wěn)定劑,增稠劑,潤滑劑,以及著色劑。當施用于動物時,藥用載體或介質優(yōu)選是無菌的。當本發(fā)明的5-芳基四唑化合物靜脈內(nèi)施用時,水是尤其有用的介質。鹽溶液以及水溶性葡萄糖以及甘油溶液也可被用作液體賦形劑,尤其是用于注射溶液。合適的藥物賦形劑也包括淀粉,葡萄糖,乳糖,蔗糖,凝膠,麥芽,米,面粉,白堊,硅膠,硬脂酸鈉,單硬脂酸甘油酯,滑石粉,氯化鈉,脫脂奶粉,甘油,丙烯,乙二醇,水,乙醇等等。本發(fā)明組合物,如果需要,也可包括少量的潤濕或乳化劑,或pH緩沖劑。
      本發(fā)明的組合物可以采用任意的溶液,懸浮液,乳劑,片劑,丸劑,顆粒,膠囊,含液體的膠囊,粉末,緩釋的制劑,栓劑,乳劑,氣霧劑,噴霧劑,懸浮劑或者其它任一適于應用的形式。在一個實施方案中,組合物為膠囊的形式(參見,例如,美國專利5,698,155)。其它合適的藥物賦形劑的實例描述在Remington′s Pharmaceutical Sciences1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.,19th ed.1995)上,此處引入作為參考。
      在一個實施方案中,5-芳基四唑化合物被按照常規(guī)方法配制成適于人類口服的組合物??诜慕M合物可以為例如片劑,錠劑,水或油的懸浮液,顆粒,粉劑,乳劑,膠囊,糖漿或丹劑。口服的組合物可包含一或多種試劑,例如,甜味劑例如果糖,甜味素或糖精;調(diào)味劑諸如薄荷油,冬青或櫻桃油;著色劑;以及防腐劑,來提供可口服的藥物制劑。此外,其中在片劑或丸劑形式中,組合物可被涂層來延緩分解和吸收在胃腸道中從而提供延長時間的持續(xù)作用。選擇性的滲透膜包裹的滲透活性驅動的化合物也是適于口服施用的組合物。在這些后面的平臺中,通過驅動化合物從包裹膠囊的環(huán)境中吸收液體,其膨脹以通過隙縫交換藥物或藥物組合物。與快速釋放制劑的峰式分布相反,這些輸送平臺可提供基本上零次輸送的分布。也可使用時間延緩物質諸如單硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸酯??诜M合物可包括標準的賦形劑諸如甘露糖醇,乳糖,淀粉,硬脂酸鎂,糖精鈉,纖維素和碳酸鎂。這樣的賦形劑是優(yōu)選的藥物等級。
      在另一個實施方案中,5-芳基四唑可被配制用于靜脈內(nèi)給藥。典型地,靜脈注射給藥組合物包含無菌等離子水緩沖劑。當必要時,組合物也可以包括增溶劑。靜脈注射給藥的組合物可任選地包括局部麻醉劑諸如利諾卡因來減輕注射部位的疼痛。通常,單獨地或以單位劑量混合形式來供給組分,例如,作為在標明活性劑量的密閉容器諸如安瓿瓶或小袋中的干燥凍干粉劑或無水濃縮物。通過輸注給藥的5-芳基四唑化合物,它們可例如與包含無菌藥物級的水或鹽水的輸液瓶一起來施用。在通過注射給藥5-芳基四唑化合物時,可提供滅菌注射水或鹽水的安瓿瓶以在給藥前混合組分。
      本發(fā)明的5-芳基四唑化合物可通過控制-釋放的方式或通過本領域的普通技術人員公知的輸送裝置進行給藥。實例包括,但不限于,那些描述在美國專利3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;4,008,719;5,674,533;5,059,595;5,591,767;5,120,548;5,073,543;5,639,476;5,354,556;和5,733,566上的中所述的輸送裝置,每個都在此處引入作為參考。這種劑型可用來提供一或多種活性成分的緩慢的或控制的釋放,例如,利用羥丙基乙基纖維素,其它的聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層涂層、微顆粒、脂質體、微球體或其組合來提供理想的變化比例的釋放分布圖。本領域普通技術人員公知的合適控制-釋放的制劑,包括在這里描述的,可被容易地選擇與本發(fā)明活性成分一起使用。本發(fā)明因此包括適于口服的單一單位劑型諸如,但不限于適于控制-釋放的片劑、膠囊、膠囊錠和囊片。
      治療或預防炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥和/或抑制黃嘌呤氧化酶活性的5-芳基四唑化合物的有效量可以取決于引起炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥的失調(diào)或病癥的特性,或抑制黃嘌呤氧化酶活性的需要并且可通過標準臨床技術來確定。此外,可任選地利用體外或體內(nèi)試驗來幫助確定劑量范圍。施用的有效量也取決于給藥途徑,以及炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥和/或需要抑制黃嘌呤氧化酶活性的嚴重性,并且可按照醫(yī)師的判斷和每個患者的情況來確定。給藥有效量的范圍為大約0.1到大約500mg/公斤/天的5-芳基四唑化合物施用于所需的動物。合適的有效量可為約每4小時大約0.1毫克到大約500毫克,不過典型地為約100mg或更少。在一個實施方案中,有效量的范圍為約每4小時約0.01毫克到約500毫克的5-芳基四唑化合物,在另一個實施方案中約每4小時約0.020毫克到約50毫克,以及在另一個實施方案中約每4小時約0.025毫克到約20毫克。在這里描述的有效量是指給藥的總量;也就是說,如果施用超過一種以上的5-芳基四唑化合物,有效量相當于總的給藥量。
      在應用于人類之前,可在體外或體內(nèi)進行5-芳基四唑化合物的目的治療的或預防活性的試驗。可使用動物模型系統(tǒng)來證明安全性和效力。
      本發(fā)明用于治療或預防所需動物的炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥的方法可進一步地包括將另一種有效量的另一種治療劑施用于施用了5-芳基四唑化合物的動物。
      其它治療劑的有效量是本領域技術人員所公知的。然而,最好由熟練的技術人員來確定另一種治療劑的最佳有效量的范圍。在本發(fā)明的一個實施方案中,當另一種治療劑被施用于動物時,5-芳基四唑化合物的有效量小于當不施用另一種治療劑時的有效量。在另一個實施方案中,5-芳基四唑化合物和另一種治療劑協(xié)同作用來用于治療或預防炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥。可以理解,其中當方法包括施用有效量的5-芳基四唑化合物和另一種治療劑時,當施用5-芳基四唑化合物時另一種治療劑發(fā)揮其治療作用,或施用另一種治療劑時5-芳基四唑化合物發(fā)揮它的治療或預防作用。
      其它的藥物可以是非類固醇類的消炎劑。有用的非類固醇類的消炎藥(NSAIDs),包括,但不限于,乙酰水楊酸,異丁苯丙酸,雙氯芬酸,甲氧萘丙酸,苯惡洛芬,氟比洛芬,非諾洛芬,flubufen,酮洛芬,吲哚洛芬,piroprofen,卡洛芬,奧沙普嗪,pramoprofen,muroprofen,trioxaprofen,舒洛芬,aminoprofen,泰普菲酸,氟洛芬,布氯酸,消炎痛,舒林酸,甲苯酰吡酸,佐美酸,硫平酸,齊多美辛,阿西美辛,芬替酸,環(huán)氯茚酸,oxpinac,撲濕痛,甲氯滅酸,氟滅酸,尼氟滅酸,托芬那酸,diflurisal,氟苯沙酸,吡羅昔康,舒多昔康,異惡噻酰胺;水楊酸衍生物,包括乙酰水楊酸,水楊酸鈉,三水楊酸膽堿鎂,雙水楊酸酯,二氟苯水楊酸,水楊酰水楊酸,柳氮磺吡啶和olsalazin;para-aminophennol衍生物包括退熱凈和非那西??;吲哚和茚乙酸,包括消炎痛,舒林酸,和依托度酸;雜芳基乙酸,包括甲苯酰吡啶乙酸,雙氯芬酸,和酮咯酸;鄰氨基苯甲酸(芬那酸),包括甲芬那酸,和甲氯芬那酸;烯醇酸,包括oxicams(吡羅昔康,替諾昔康),以及pyrazolidinediones(苯基保泰松,oxyphenthartazone);以及alkanones,包括萘美酮及其藥用鹽和其混合物。關于NSAIDs的更具體的描述,參見Paul A.Insel,Analgesic-Antipyretic and Antiinflananaatory Agents andDrugs Employed in the Treatment of Gout,in Goodman &amp; Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff和Raymond W.Ruddon eds.,gth ed 1996)以及Glen R.Hanson,Analgesic,Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)其內(nèi)容全部引入作為參考。
      另一種藥物可以是抗驚厥劑。有用的抗驚厥劑包括,但不限于,乙酰苯丁脲,阿布妥因,烯丙惡酮,氨魯米特,4-氨基-3-羥基丁酸,苯乳胺,貝克拉胺,布拉氨酯,溴化鈣,酰胺咪嗪,桂溴胺,氯美噻唑,氯硝西泮,decimemide,地沙雙酮,二甲雙酮,doxenitroin,依特比妥,乙惡二酮,乙琥胺,乙妥英,非爾氨酯,fluoresone,加巴噴丁,5-羥色氨酸,lamotrigine,溴化鎂,硫酸鎂,美芬妥英,甲苯巴比妥,美沙比妥,美替妥英,甲琥胺,5-甲基-5-(3-菲基)-乙內(nèi)酰脲,3-甲基-5-苯基乙內(nèi)酰脲,narcobarbital,nimetazepam,硝基安定,oxcarbazepine,甲乙雙酮,苯乙酰脲,phenetharbital,pheneturide,苯巴比妥,苯琥胺,苯基甲基丙二酰脲,二苯乙內(nèi)酰脲,苯噻妥英鈉,溴化鉀,pregabaline,麥蘇林,progabide,溴化鈉,solanum,溴化鍶,suclofenide,sulthiame,四氫萘妥英,tiagabine,topiramate,三甲雙酮,丙戊酸,丙戊酰胺,vigabatrin以及zonisamide。
      另一種藥物可以是抗抑郁劑。有用的抗抑郁劑包括,但不限于,binedaline,醋胺苯惡酮,citalopram,二甲沙生,fencamine,indalpine,indeloxazine hydrocholoride,nefopam,nomifensine,oxitriptan,氧苯哌吲哚,paroxetine,sertraline,thiazesim,trazodone,苯酰甲下肼,iproclozide,異煙酰異丙肼,異唑肼,丙酰芐胺異煙肼,octamoxin,苯乙肼,可鐵寧,環(huán)丙胺,rolipram,馬普替林,美曲吲哚,米塞林,mirtazepine,adinazolam,阿米替林,amitriptylinoxide,阿莫沙平,布替林,C10mipramine,地美替林,去郁敏,二苯氮卓,二甲他林,dothiepin,多慮平,fluacizine,丙咪嗪,丙咪嗪N-氧化物,iprindole,lofepramine,四甲基蒽丙胺,metapramine,去甲替林,肟替林,opipramol,pizotyline,propizepine,普羅替林quinupramine,tianeptine,三甲丙咪嗪,adrafinil,苯乃靜,丁氨苯丙酮,布他西丁,dioxadrol,duloxetine,etoperidone,非巴氨酯,femoxetine,芬戊二醇,氟苯氧丙胺,fluvoxamine,血卟啉,金絲桃素,levophacetoperane,美地沙明,milnacipran,minaprine,moC10bemide,nefazodone,oxaflozane,piberaline,prolintane,吡啶琥醇,ritanserin,roxindole,氯化銣,止嘔靈,tandospirone,thozalinone,tofenacin,toloxatone,苯環(huán)丙胺,L-色氨酸,venlafaxine,乙氧苯氧甲基嗎啉,以及zimeldine。
      其它的治療劑可以是抗-高尿酸血癥藥物。有用的抗-高尿酸血癥劑也包括,但不限于,別嘌呤醇。
      另一種藥物可以是用于治療預防腫瘤-溶解綜合癥的藥物。可用于治療或預防腫瘤-溶解綜合癥的藥物也包括,但不限于,Lasix或別嘌呤醇。
      另一種藥物可以是用于治療或預防炎癥性腸失調(diào)的藥物。可用于治療或預防炎癥性腸失調(diào)癥的藥物包括,但不限于,柳氮磺吡啶,奧沙拉嗪和美沙拉嗪。
      5-芳基四唑化合物以及其它治療劑可累積作用或,更優(yōu)選地,協(xié)同作用。在一個實施方案中,5-芳基四唑化合物與另一種治療劑同時給藥。在一個實施方案中,可施用含有有效量5-芳基四唑化合物和有效量的另一種治療劑的組合物?;蛘?,含有有效量的5-芳基四唑化合物組合物和含有有效量另一種治療劑的不同組合物可同時給藥。在另一個實施方案中,有效量的5-芳基四唑化合物在施用有效量的另一種治療劑之前或之后施用。
      4.7.試劑盒本發(fā)明包括可簡化5-芳基四唑化合物施用于動物的試劑盒。
      本發(fā)明典型的試劑盒含有單位劑型的5-芳基四唑化合物。在一個實施方案中,單位劑型是一個容器,其中可以是無菌的,包含有效量的5-芳基四唑化合物和藥用載體或賦形劑。試劑盒可以進一步地包括標記或介紹5-芳基四唑化合物用于治療或預防炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥用途的打印說明。試劑盒還可以更進一步地包括另一種治療劑的單位劑型,例如,容器包含有效量的另一種藥物。在一個實施方案中,試劑盒含有包括有效量的5-芳基四唑化合物和有效量的另一種治療劑的容器。其它治療劑的實例包括,但不限于,上面所列舉的。
      本發(fā)明的試劑盒可以進一步地包括用于施用單位劑型的裝置。此種裝置的實例包括,但不限于,注射器,點滴袋,膏藥,灌腸袋,和吸氣管。
      下面的實施例是用于加深對本發(fā)明的理解且不應該,當然,不應該被理解為對所描述的本發(fā)明以及權利要求的特定限制。本發(fā)明這種變化,包括本領域技術人員所了解的現(xiàn)在已知的或今后改進的所有等同物的替換,以及制劑的改變或試驗設計中的微小變化將被認為包括在本發(fā)明所述的范圍之內(nèi)。
      5.實施例5.1.實施例1化合物IC的合成 將4-氰基苯甲酰氯B(0.82g,5 mmol)(購自Sigma-Aldrich Co.,http//www.sigmaaldrich.com)在無水甲苯(20mL)中攪拌。逐滴添加苯胺(0.5mL,0.55mmol),且在最初的放熱反應之后,懸浮液被回流2小時。冷卻至室溫后,將己烷(100mL)添加到反應混合物中并且過濾沉淀物,并用己烷沖洗來得到化合物D產(chǎn)量2.0g(90%),1H NMR(DMSO-D6)δ7.1(t,1H,p-H,NHPh)7.35(t,2H,m-H,NHPh),7.75(d,2H,o-H,NHPh);8.15(AA′BB′,Δ=27Hz,4H,C(O)Ar),10.45(s,1H,C(O)NH)。
      將化合物D(2.2g,10mmol),疊氮三甲基硅烷(2mL,15mmol)和二丁基氧化物(0.5g,2mmol)的無水甲苯(40ml)混合物在100℃加熱5小時。通過薄色層分離法監(jiān)控反應的進展。反應完成后,用1MNaOH(20mL)提取有機相。用乙酸乙酯(2×20mL)沖洗水層并利用2MHCl酸化至pH 2。通過過濾收集分離的白色固體來提供化合物IC產(chǎn)量1.95g(75%)。
      1H NMR(DMSO-D6)δ 57.1(t,1H,p-H,NHPh)7.35(t,2H,m-H,NHPh),7.8(d,2H,o-H,NHPh);8.15(AA′BB′,Δ=12Hz,4H,C(O)Ar),10.4(s,1H,C(O)NH).ES/MSm/z+263(M++1,100%)。
      5.2.實施例2化合物IC的替代合成
      將化合物D(2.2g,10mmol),疊氮化鈉(1.3g,10mmol),溴化鋅(1.15g,10mmol)和異丙醇(5mL)的水(20ml)混合物回流攪拌48小時?;旌衔锢鋮s至60℃之后,增加50mL的2M NaOH并且在此溫度下另外攪拌30分鐘。過濾沉淀物并且用乙酸乙酯(2×50mL)提取水溶液。分離水層并用2M的HCl酸化至pH 2。過濾沉淀物并用水徹底地沖洗來提供化合物IC。產(chǎn)量1.3g(50%)。
      用類似于上述方法制備的例證性5-芳基四唑化合物的試驗數(shù)據(jù)顯示如下。
      5.3.實施例3化合物FT,HA-HC,HK,HL,HS,HT,HW-IM,IO,IP,IS,IX-JA,JG-JL和JK-JO按照實施例1的方法利用相應的胺代替苯胺來制備化合物FT,HA-HC,HK,HL,HS,HT,HW-IF,IH-IM,IO,IS,IX-JA,JG-JI,和JK-JN。按照實施例1和2的方法利用相應的胺代替苯胺來制備化合物JO,IP,和IG。
      用5.1部分的方法制備的例證性5-芳基四唑化合物的試驗數(shù)據(jù)顯示如下。
      5.3.1.化合物HX1H NMR(DMSO-D6)δ7.2(t,2H,m-H,NHAr),7.8(q,2H,o-H,NHAr),8.05(AA′BB′,Δ=10Hz,4H,C(O)Ar),10.4(s,1H,C(O)NH)。
      5.3.2.化合物IA1H NMR(DMSO-D6)δ 2.6(S,3H,CH3),7.5(d,1H3-H,NHAr),7.7(d,1H,4-H,NHAr),8.1(m,5H,2-HNAr+C(O)Ar),8.4(s,1H,6-H,NHAr),10.6(s,1H,C(O)NH)。
      5.3.3.化合物IP1H NMR(DMSO-D6)δ 1.2(d,6H,2CH3),2.8(m,1H,CH(CH3)2),7.4(AA′BB′,Δ=140Hz,4H,C(O)Ar),8.05(AA′BB′,m,4H,C(O)Ar),10.6(s,1H,C(O)NH)。
      5.3.4.化合物IS1H NMR(DMSO-D6)δ 67.9(s,4H,NHAr),8.1(AA′BB′,Δ=34Hz,4H,C(O)Ar),10.6(s,1H,C(O)NH)。
      5.3.5.化合物JN1HNMR(DMSO-D6)δ 2.2(s,3H,CH3),7.4(AA′BB′,Δ=154Hz,4H,NHAr),8.05(AA′BB′,Δ=14Hz,4H,C(O)Ar),10.3(s,1H,C(O)NH)。
      5.4.實施例4化合物FV-FX,F(xiàn)Z-GZ,HO-HR,和JQ的合成根據(jù)方法B(上述4.4部分所描述的)由4-氰基苯甲酸的相應酯制備化合物FV-FX,F(xiàn)Z-GZ,HO-HR,AND JQ。如Vogel′s Textbookofpractical Organic Chemistry 5thEd.,p.695描述的由4-氰基苯甲酰氯乙醇或鹵化物獲得這些酯。這樣的乙醇和鹵化物是市售的。
      5.5.實施例5化合物IN,IR,IV,IW,和JB-JE的合成向4-氰基苯酚(1.2g,10mmol)的無水DMF(20mL)溶液中加入三乙胺(20mmol)然后加入I異-丁基溴(2.7g,20mmol)。產(chǎn)生的反應混合物在100℃攪拌6小時。冷卻至室溫后,用水(100mL)稀釋反應混合物并用乙酸乙酯(2×40mL)提取。用4M KOH(3×30mL)沖洗有機層,然后水沖洗,經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮來提供1.5g(85%4-異-丁氧基苯并-腈,其被用于下一步驟而無需進一步的純化。1H NMR(DMSO-D6)δ0.95(d,6H,2CH3),2.0(m,1H,CH(CH3)2),3.8(d,2H,CH2),7.4(AA′BB′,Δ=270Hz,4H,Ar)。
      將4-異-丁氧基苯并腈(1.75g,10mmol),疊氮三甲基-硅烷(2mL,15mmol)和二丁基氧化物(0.5g,2mmol)的無水甲苯(40ml)混合物在100℃加熱18小時。當仍然熱的時侯,用20mL 1M的NaOH提取有機相,用乙酸乙酯(2×20mL)沖洗水層并利用2M HCI酸化至pH 2。產(chǎn)生的白色固體通過過濾收集來提供化合物IR產(chǎn)量1.2g(55%)。1HNMR(DMSO-D6)δ 0.95(d,6H,2CH3),2.0(m,1H,CH(CH3)2),3.8(d,2H,CH2),7.5(AA′BB′,Δ=295Hz,4H,Ar)。
      類似地由市售的取代的4-氰基苯酚制備化合物IN,IV,IW,JB,JC,和JD。利用溴通過4-氰基苯酚在乙酸中進行溴化作用制備在化合物JC合成中使用的3-溴氰苯酚,如描述在Minoshima等,JP10139770(1998)中。在N-甲基吡咯烷酮中的催化量的Ni[(PPh3)4]的存在下將化合物JC與氰化鉀反應來制備化合物JE,如描述在Minoshima等,JP 10139770(1998)中。
      5.6.實施例6化合物FF-FO,F(xiàn)U ,F(xiàn)Y,HE,HF,HG-HJ,HM,JP,和JR利用方法B由市售的取代芐腈獲得這些化合物。
      5.7.實施例7式DL的化合物利用方法C(4.4部分描述的),分別利用市售的CbzCl,ClCO2Et和BoC2O,由化合物HE制備式DL化合物(R4=Bzl,Et,叔-Bu)。
      5.8.實施例8化合物FR如Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry5th Ed.,p.917所描述的通過將市售的4-氨基芐腈與乙酸酐反應來合成化合物FR然后根據(jù)方法B將產(chǎn)生的4-乙酰基氨基苯-腈轉化為化合物FR。
      5.9.實施例9化合物FS和IU如Vishnyakova等,Russ.Chem.Rev.,1985,54,249所描述的通過將4-氨基芐腈分別與甲基異氰酸鹽或苯基異氰酸鹽反應來合成化合物FS和IU,然后通過方法B將產(chǎn)生的尿素衍生物轉化為相應的5-芳基四唑化合物。
      5.10.實施例10化合物HN如Vogel′s Textbook of PracticalOrganic Chemistry 5tla Ed.,p.917的描述將市售的5-氨基四唑與肉桂酰氯反應來制備化合物HN。
      5.11.實施例11化合物HU和HV將市售的4-氰基苯甲酰基磺酰氯分別與金剛烷基胺和環(huán)己胺反應來制備化合物HU和HV,然后將產(chǎn)生的酰胺轉化為上述實施例5.1所述的四唑。
      5.12.實施例12化合物IT根據(jù)Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry 5th Ed.,p.917的描述,通過4-氨基芐腈的苯甲?;苽浠衔颕T,然后根據(jù)方法B(4.4部分)將產(chǎn)生的N-苯甲酰基-4-氰基苯胺轉化為化合物IT。
      5.13.實施例13例證性5-芳基四唑化合物抑制黃嘌呤氧化酶的活性典型的試驗表明例證性5-芳基四唑化合物抑制黃嘌呤氧化酶的活性包括使用96孔平皿。利用具有SoftMax Pro程序的分光光度計分析樣品,SoftMax Pro程序設定為295nm的波長,10分鐘的運行時間,12秒的間隔進行讀數(shù)。第一次獨數(shù)之前,利用自動混合器混合樣品五秒且在樣品讀數(shù)之間混合三秒。
      樣品制備將大約1-2mg的5-芳基四唑化合物放入5mL管形瓶中并溶于約1mL的DMSO產(chǎn)生2.5mM的溶液。
      孔平皿制備每種5-芳基四唑化合物用四到八個孔。在每個孔中添加200mL的磷酸緩沖鹽水(50mM),20mL的黃嘌呤(0.5mg/mL的水溶液),10毫升的2.5mM的5-芳基四唑化合物溶液(如上所述制備的)以及20mL的黃嘌呤氧化酶(1/100×40mL PBS)。黃嘌呤氧化酶保持在冰上并在平皿在分光光度計上運行之前立即增添。對照的小孔僅僅添加DMSO。
      下表顯示例證性5-芳基四唑化合物形成黃嘌呤-氧化酶抑制的濃度。沒有被理論所限制,抑制黃嘌呤氧化酶的化合物可用于治療或預防炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥。
      黃嘌呤氧化酶抑制的百分比5-芳基四唑化合物的濃度(μM))化合物1001010.10.050.030.01FF10NTNTNTNT NTNTFG34NTNTNTNT NTNTFH6927NTNTNT NTNTFI6721NTNTNT NTNTFJ7 5 NTNTNT NTNTFK7130NTNTNT NTNTFL5514NTNTNT NTNTFM7819NTNTNT NTNTFN323 NTNTNT NTNTFO303 NTNTNT NTNTFP213 NTNTNT NTNTFQ998134NTNT NTNTFR40NTNTNTNT NTNTFS10NTNTNTNT NTNTFT677015NTNT NTNTFU92549 NTNT NTNTFV100 9264NTNT NTNTFW100 8239NTNT NTNTFX959573NTNT NTNTFY915611NTNT NTNTFZ100 9788NTNT NTNTGA100 100 78NTNT NTNTGB100 9782NTNT NTNTGCNTNT100 9752 NTNTGD100 8279NTNT NTNTGENTNT100 100 59 NTNT
      黃嘌呤氧化酶抑制的百分比5-芳基四唑化合物的濃度(μM))化合物1001010.10.050.030.01GF977928NTNTNTNTGG899790NTNTNTNTGHNTNT100 91NT65NTGINTNT100 95NT75NTGJNTNT9959NTNT12GKNTNT4612NTNT3GLNTNT4 NTNTNTNTGMNTNT7628NTNT8GNNTNT9 NTNTNTNTGONTNT8218NTNT6GPNTNT9265NTNT9GQNTNT7835NTNT0GRNTNT488 NTNT0GSNTNT9568NTNT13GTNTHT9453NTNT8GUNTNT9469NTNT17GVNTNT9573NTHT14GWNTNT399 NTNT5GXNTNT100 84NTNT19GYNTNT7611NTNT19GZNTNT8 NTNTNTNTHANTNT6110NTNTNTHBNTNT25NTNTNTNTHCNTNT25NTNTNTNTHD60NTNTNTNTNTNTHE33NTNTNTNTNTNTHF80NTNTNTNTNTNTHG22NTNTNTNTNTNTHH48NTNTNTNTNTNTHI702414NTNTNTNTHJ2 NTNTNTNTNTNT
      黃嘌呤氧化酶抑制的百分比5-芳基四唑化合物的濃度(μM))化合物1001010.10.050.030.01HK43NTNTNTNTNTNTHL0 NTNTNTNTNTNTHM27NTNTNTNTNTNTHN421310NTNTNTNTHONTNT989546NTNTHPNTNT100 9141NTNTHQNTNT959753NTNTHRNTNT959534NTNTHSNTNT5516NT8 NTHTNTNT6223NT15NTHUNTNT0 NTNTNTNTHVNTNT0 NTNTNTNTHWNTNT8962NT32NTHXNTNT9259NT37NTHYNTNT8645NT20NTHZNTNT8841NT20NTIANTNT9054NT31NTIBNTNT9464NT38NTICNTNT100 81NT60NTIDNTNT7237NT13NTIENTNT8738NT22NTIFNTNT16NTNTNTNTIGNTNT9359NT33NTIHNTNT9563NT33NTIINTNT9045NT20NTIJNTNT9358NT27NTIKNTNT5517NT9 NTILNTNT8646NT21NTIMNTNT0 NTNTNTNTINNTNT6821NTNTNTIONTNT0 NTNTNTNT
      黃嘌吟氧化酶抑制的百分比5-芳基四唑化合物的濃度(μM)化合物1001010.10.050.030.01IP NT NT9252NT 28NTIQ NT NT6433NT 36NTIR NT NT8847NT 28NTIS NT NT9768NT 44NTIT NT NT5615NT 7 NTIU NT NT429 NT 3 NTIV NT NT3510NT NTNTIW NT NT229 NT NTNTIX NT NT9874NT 46NTIY NT NT8647NT 26NTIZ NT NT8952NT 23NTJA NT NTNT0 NT NTNTJB NT NT3215NT NTNTJC NT NT316 NT NTNTJD NT NT280 NT NTNTJE NT NT8232NT 12NTJF NT NT346 NT NTNTJG NT NT9361NT 33NTJH NT NT8641NT 23NTJI NT NT7930NT 19NTJJ NT NT0 NTNT NTNTJK NT NT0 NTNT NTNTJL NT NT9568NT 34NTJM NT NT8938NT 16NTJN NT NT8841NT 20NTJO NT NT8336NT 18NTJP NT NT9874NT 46NTJQ NT NT10089 NT NT18JR 85 5614NTNT NTNT術語“NT”是指化合物在所示的濃度沒有試驗。
      上述實施例證明了化合物FF-HK,HM-HT,HW-IL,IN,IP-IZ,JB-JI,以及JL-JR,例證性的5-芳基四唑化合物,抑制黃嘌呤氧化酶活性并,因此可用于治療或預防炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥。此外,申請人相信化合物HL,HU,HV,IM,IO,JA,JJ以及JK,例證性的5-芳基四唑化合物可用于治療或預防炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血癥。
      5.14.實施例14毒性肝臟傷害模型例證性的5-芳基四唑化合物在肝衰竭的硫代乙酰胺模型中發(fā)揮肝保護的作用。下表顯示了各種例證性的5-芳基四唑化合物對于小鼠的肝保護活性的效力。所顯示的是增加血清AST水平的抑制百分比源于腹膜內(nèi)注射硫代乙酰胺(400mg/kg)然后施用單口服劑量(3mL/kg或10mL/kg)的各種劑量的5-芳基四唑化合物。結果表示為抑制的百分比,平均數(shù)±SEM(n=7-10)。研究是根據(jù)Biochim.Biophys.Acta.1536(1)21-30(2001)的描述進行的。
      因此,上述實施例證明了化合物IC,IG,IP,IS,JM-JO以及IX,例證性的5-芳基四唑化合物,抑制血清AST水平,并且因此可用于器官衰竭的治療或預防。
      5.15.實施例15膠原蛋白-誘導的關節(jié)炎例證性的5-芳基四唑化合物在膠原蛋白-誘導的關節(jié)炎小鼠模型中起保護作用。結果用發(fā)病率和嚴重程度隨時間的變化來表示。根據(jù)Inflamm.Res.50(11)561-569(2001)中的描述進行研究。結果表明施用化合物JO,例證性的5-芳基四唑化合物,減少了膠原蛋白-誘導的小鼠關節(jié)炎的發(fā)病率。具體地,33天后100%的未經(jīng)治療的小鼠出現(xiàn)關節(jié)炎;然而,施用化合物JO的小鼠顯示出膠原蛋白誘導的關節(jié)炎發(fā)病率的顯著降低。
      時間(天) 2527293133%發(fā)病率 35455590100介質化合物JO 2035457585時間(天) 2527293133平均嚴重程度 0 0 8 1012載體化合物JO 0 0 3 8 8上述實施例證明了化合物JO,例證性的5-芳基四唑化合物,抑制膠原蛋白-誘導的關節(jié)炎且因此,可用于關節(jié)炎的治療或預防。
      5.16.實施例16再灌注損傷例證性的5-芳基四唑化合物在各種器官局部缺血和再灌注的模型中起保護作用。例如,腹膜內(nèi)施用例證性的5-芳基四唑化合物延緩了小鼠腸局部缺血再灌注-誘導的滲透性過高的發(fā)展以及小鼠的死亡率。結果表示為再灌注6小時后以及2天后的腸滲透性過高減少和死亡率的百分比。根據(jù)Shock,14(2)134-141(2000)中的描述進行研究。如用兩個水平的最高劑量所試驗,對于腸滲透性過高有顯著的劑量-依賴的影響并且提高了存活率。
      劑量3mg/kg10mg/kg 30mg/kg 30mg/kg化合物 對照 IGIGIG JO腸滲透性 100% 73% 69% 47% 39%劑量 30mg/kg30mg/kg化合物 對照 IG JO存活(6小時) 60 87 87存活%(2天) 020 13上述實施例證明了化合物IG和JO,例證性的5-芳基四唑化合物,可用于動物的再灌注疾病的治療或預防。
      本發(fā)明不局限于實施例中公開的特定實施方案的范圍,實施例意欲用來解釋本發(fā)明的幾個方面以及任意的功能等效的實施方案均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。事實上,除了在這里顯示的和描述的之外本發(fā)明的各種改變對于本領域技術人員來說是顯而易見的,且應該包括在附屬權利要求的范圍內(nèi)。
      本發(fā)明引用了大量的參考文獻,其全部內(nèi)容在此處整體引入作為參考。
      權利要求
      1.式Ia的化合物 或其藥用鹽或水合物,其中R1為CO2R4;每個R2獨立地為-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-N(R5)(R5),-OR5,-C(O)R5,-OC(O)R5,-C(O)NHC(O)R5,-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C3-C10)雜環(huán),-苯基,-萘基,-苯甲基,-CO2R5,-C(O)OCH(R5)(R5),-NHC(O)R5,-NHC(O)NHR5,-C(O)NHR5,-OC(O)R5,-OC(O)OR5,-SR5,-S(O)R5,或-S(O)2R5;R3為-H,-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-N(R5)(R5),-O(CH2)mR5,-C(O)R5,-C(O)NR5R5,-C(O)NH(CH2)m(R5),-OCF3,-苯甲基,-CO2CH(R5)(R5),-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-萘基,-(C3-C10)雜環(huán),-CO2(CH2)mR5,-NHC(O)R5,-N(R5)C(O)R5,-NHC(O)NHR5,-OC(O)(CH2)mCHR5R5,-CO2(CH2)mCHR5R5,-OC(O)OR5,-SR5,-S(O)R5,-S(O)2R5,-S(O)2NHR5,或 R4為-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,苯基,萘基,或苯甲基;每個R5獨立地為-H,-CF3,-(C1-C10)烷基,-苯甲基,-金剛烷基,-嗎啉基,-吡咯烷基,-pyrridyloxide,-吡咯烷基二酮,-哌啶基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C3-C10)雜環(huán),或 每個R6獨立地為-H,-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-CO2H,-N((C1-C10)烷基(C1-C10)烷基),-O(C1-C10)烷基,-C(O)(C1-C10)烷基,-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)烷基,-OCF3,-苯甲基,-CO2(CH2)mCH((C1-C10)烷基(C1-C10)烷基),-C(O)H,-CO2(C1-C10)烷基,-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-苯基,萘基,-(C3-C10)雜環(huán),-CO2(CH2)m(C1-C10)烷基,-CO2(CH2)mH,-NHC(O)(C1-C10)烷基,-NHC(O)NH(C1-C10)烷基,-OC(O)(C1-C10)烷基,-OC(O)O(C1-C10)烷基,-SO2NHR5,或-S(O)2NH2;n為從0到4的整數(shù);每個m獨立地為從0到8的整數(shù);以及每個p獨立地為從0到5的整數(shù)。
      2.一種含有有效量的權利要求1的化合物或其藥用鹽或水合物以及藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
      3.一種治療動物的炎性疾病的方法,包括將有效量的式(Ic)化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物 其中R1為-H,-CO2R4;-C(O)R5,或-C(O)N(R5)(R5);每個R2獨立地為-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-N(R5)(R5),-OR5,-C(O)R5,-C(O)NHC(O)(R5),-OC(O)R5,-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C3-C7)雜環(huán),-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,苯基,-萘基,-苯甲基,-CO2R5,-C(O)OCH(R5)(R5),-NHC(O)R5,-NHC(O)NHR5,-C(O)NHR5,-OC(O)R5,-OC(O)OR5,-SR5,-S(O)R5,或-S(O)2R5;R3為-H,-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-N(R5)(R5),-O(CH2)mR5,-C(O)R5,-C(O)NR5R5,-C(O)NH(CH2)m(R5),-OCF3,-苯甲基,-CO2CH(R5)(R5),-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-萘基,-(C3-C10)雜環(huán),-CO2(CH2)mR5,-NHC(O)R5,-NHC(O)R5,-NHC(O)NHR5,-OC(O)(CH2)mCHR5R5,-CO2(CH2)mCHR5R5,-OC(O)OR5,-SR5,-S(O)R5,-S(O)2R5,-S(O)2NHR5,或 R4為-CF3,-(C1-C10)烷基,-苯甲基,-金剛烷基,-嗎啉基,-吡咯烷基,-pyrridyloxide,-吡咯烷基二酮,-哌啶基,-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C3-C10)雜環(huán)基,或 每個R5獨立地為H或R4;每個R6獨立地為-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-CO2H,-N(C1-C10)烷基(C1-C10)烷基,-O(C1-C10)烷基,-C(O)(C1-C10)烷基,-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)烷基,-OCF3,-苯甲基,-CO2(CH2)mCH((C1-C10)烷基(C1-C10)烷基),-C(O)H,-CO2(C1-C10)烷基,-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-苯基,萘基,-(C3-C10)雜環(huán),-CO2(CH2)m(C1-C10)烷基,-CO2(CH2)mH,-NHC(O)(C1-C10)烷基,-NHC(O)NH(C1-C10)烷基,-OC(O)(C1-C10)烷基,-OC(O)O(C1-C10)烷基,或-SO2NH2;n為從0到4的整數(shù);每個m獨立地為從0到8的整數(shù);以及每個p獨立地為從0到5的整數(shù)。
      4.根據(jù)權利要求3的方法,其中炎性疾病為關節(jié)炎、牛皮癬、牙齦炎、結腸炎、眼色素層炎、糖尿病、成人呼吸窘迫綜合征,自身免疫病、紅斑狼瘡、回腸炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、哮喘、牙周炎、眼炎、眼內(nèi)炎、腎變病、AIDS-相關的neurodegeneration、中風、神經(jīng)損傷、阿爾茨海默氏病、腦脊髓炎、心肌病、或移植排斥。
      5.一種治療動物再灌注疾病的方法,包括將有效量的式(Ic)化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物 其中R1為-H,-CO2R4;-C(O)R5,或-C(O)N(R5)(R5);每個R2獨立地為-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-N(R5)(R5),-OR5,-C(O)R5,-OC(O)R5,-C(O)NHC(O)R5,-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C3-C7)雜環(huán),-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,苯基,-萘基,-苯甲基,-CO2R5,-C(O)OCH(R5)(R5),-NHC(O)R5,-NHC(O)NHR5,-C(O)NHR5,-OC(O)R5,-OC(O)OR5,-SR5,-S(O)R5,或-S(O)2R5;R3為-H,-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-N(R5)(R5),-O(CH2)mR5,-C(O)R5,-C(O)NR5R5,-C(O)NH(CH2)m(R5),-OCF3,-苯甲基,-CO2CH(R5)(R5),-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-萘基,-(C3-C10)雜環(huán),-CO2(CH2)mR5,-NHC(O)R5,-NHC(O)R5,-NHC(O)NHR5,-OC(O)(CH2)mCHR5R5,-CO2(CH2)mCHR5R5,-OC(O)OR5,-SR5,-S(O)R5,-S(O)2R5,-S(O)2NHR5,或 R4為-CF3,-(C1-C10)烷基,-苯甲基,-金剛烷基,-嗎啉基,-吡咯烷基,-pyrridyloxide,-吡咯烷基二酮,-哌啶基,-(C5)-雜芳基,-(C6)雜芳基,-C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C3-C10)雜環(huán),或 每個R5獨立地為H或R4;每個R6獨立地為-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-CO2H,-N(C1-C10)烷基(C1-C10)烷基,-O(C1-C10)烷基,-C(O)(C1-C10)烷基,-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)烷基,-OCF3,-苯甲基,-CO2(CH2)mCH((C1-C10)烷基(C1-C10)烷基),-C(O)H,-CO2(C1-C10)烷基,-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-苯基,萘基,-(C3-C10)雜環(huán),-CO2(CH2)m(C1-C10)烷基,-CO2(CH2)mH,-NHC(O)(C1-C10)烷基,-NHC(O)NH(C1-C10)烷基,-OC(O)(C1-C10)烷基,-OC(O)O(C1-C10)烷基,或-SO2NH2;n為從0到4的整數(shù);每個m獨立地為從0到8的整數(shù);和每個p獨立地為從0到5的整數(shù)。
      6.根據(jù)權利要求5的方法,其中所述再灌注疾病為出血性休克、膿血癥、膿毒性休克、心肌梗塞或中風。
      7.一種抑制動物的黃嘌呤氧化酶活性的方法,包括將有效量的式(Ic)化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物 其中R1為-H,-CO2R4;-C(O)R5,或-C(O)N(R5)(R5);每個R2獨立地為-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-N(R5)(R5),-OR5,-C(O)R5,-OC(O)R5,-C(O)NHC(O)R5,-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C3-C7)雜環(huán),-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,苯基,-萘基,-苯甲基,-CO2R5,-C(O)OCH(R5)(R5),-NHC(O)R5,-NHC(O)NHR5,-C(O)NHR5,-OC(O)R5,-OC(O)OR5,-SR5,-S(O)R5,或-S(O)2R5;R3為-H,-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-N(R5)(R5),-O(CH2)mR5,-C(O)R5,-C(O)NR5R5,-C(O)NH(CH2)m(R5),-OCF3,-苯甲基,-CO2CH(R5)(R5),-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-萘基,-(C3-C10)雜環(huán),-CO2(CH2)mR5,-NHC(O)R5,-NHC(O)R5,-NHC(O)NHR5,-OC(O)(CH2)mCHR5R5,-CO2(CH2)mCHR5R5,-OC(O)OR5,-SR5,-S(O)R5,-S(O)2R5,-S(O)2NHR5,或 R4為-CF3,-(C1-C10)烷基,-苯甲基,-金剛烷基,-嗎啉基,-吡咯烷基,-pyrridyloxide,-吡咯烷基二酮,-哌啶基,-(C5)-雜芳基,-(C6)雜芳基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C3-C10)雜環(huán),或 每個R5獨立地為H或R4;每個R6獨立地為-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-CO2H,-N(C1-C10)烷基(C1-C10)烷基,-O(C1-C10)烷基,-C(O)(C1-C10)烷基,-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)烷基,-OCF3,-苯甲基,-CO2(CH2)mCH((C1-C10)烷基(C1-C10)烷基),-C(O)H,-CO2(C1-C10)烷基,-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-苯基,萘基,-(C3-C10)雜環(huán),-CO2(CH2)m(C1-C10)烷基,-CO2(CH2)mH,-NHC(O)(C1-C10)烷基,-NHC(O)NH-(C1-C10)烷基,-OC(O)(C1-C10)烷基,-OC(O)O(C1-C10)烷基,或-SO2NH2;n為從0到4的整數(shù);每個m獨立地為從0到8的整數(shù);以及每個p獨立地為從0到5的整數(shù)。
      8.一種治療動物高尿酸血癥的方法,包括將有效量的式(Ic)化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物 其中R1為-H,-CO2R4;-C(O)R5,或-C(O)N(R5)(R5);每個R2獨立地為-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-N(R5)(R5),-OR5,-C(O)R5,-OC(O)R5,-C(O)NHC(O)R5,-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C3-C7)雜環(huán),-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,苯基,-萘基,-苯甲基,-CO2R5,-C(O)OCH(R5)(R5),-NHC(O)R5,-NHC(O)NHR5,-C(O)NHR5,-OC(O)R5,-OC(O)OR5,-SR5,-S(O)R5,或-S(O)2R5;R3為-H,-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-N(R5)(R5),-O(CH2)mR5,-C(O)R5,-C(O)NR5R5,-C(O)NH(CH2)m(R5),-OCF3,-苯甲基,-CO2CH(R5)(R5),-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-萘基,-(C3-C10)雜環(huán),-CO2(CH2)mR5,-NHC(O)R5,-NHC(O)R5,-NHC(O)NHR5,-OC(O)(CH2)mCHR5R5,-CO2(CH2)mCHR5R5,-OC(O)OR5,-SR5,-S(O)R5,-S(O)2R5,-S(O)2NHR5,或 R4為-CF3,-(C1-C10)烷基,-苯甲基,-金剛烷基,-嗎啉基,-吡咯烷基,-pyrridyloxide,-吡咯烷基二酮,-哌啶基,-(C5)-雜芳基,-(C6)雜芳基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C3-C10)雜環(huán),或 每個R5獨立地為H或R4;每個R6獨立地為-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-CO2H,-N(C1-C10)烷基(C1-C10)烷基,-O(C1-C10)烷基,-C(O)(C1-C10)烷基,-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)烷基,-OCF3,-苯甲基,-CO2(CH2)mCH((C1-C10)烷基(C1-C10)烷基),-C(O)H,-CO2(C1-C10)烷基,-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-苯基,萘基,-(C3-C10)雜環(huán),-CO2(CH2)m(C1-C10)烷基,-CO2(CH2)mH,-NHC(O)(C1-C10)烷基,-NHC(O)NH-(C1-C10)烷基,-OC(O)(C1-C10)烷基,-OC(O)O(C1-C10)烷基,或-SO2NH2;n為從0到4的整數(shù);每個m獨立地為從0到8的整數(shù);以及每個p獨立地為從0到5的整數(shù)。
      9.根據(jù)權利要求8的方法,其中高尿酸血癥為痛風。
      10.一種治療動物的腫瘤-溶解綜合癥的方法,包括將有效量的式(Ic)化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物 其中R1為-H,-CO2R4;-C(O)R5,或-C(O)N(R5)(R5);每個R2獨立地為-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-N(R5)(R5),-OR5,-C(O)R5,-OC(O)R5,-C(O)NHC(O)R5,-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C3-C7)雜環(huán),-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,苯基,-萘基,-苯甲基,-CO2R5,-C(O)OCH(R5)(R5),-NHC(O)R5,-NHC(O)NHR5,-C(O)NHR5,-OC(O)R5,-OC(O)OR5,-SR5,-S(O)R5,或-S(O)2R5;R3為-H,-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-N(R5)(R5),-O(CH2)mR5,-C(O)R5,-C(O)NR5R5,-C(O)NH(CH2)m(R5),-OCF3,-苯甲基,-CO2CH(R5)(R5),-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-萘基,-(C3-C10)雜環(huán),-CO2(CH2)mR5,-NHC(O)R5,-NHC(O)R5,-NHC(O)NHR5,-OC(O)(CH2)mCHR5R5,-CO2(CH2)mCHR5R5,-OC(O)OR5,-SR5,-S(O)R5,-S(O)2R5,-S(O)2NHR5,或 R4為-CF3,-(C1-C10)烷基,-苯甲基,-金剛烷基,-嗎啉基,-吡咯烷基,-pyrridyloxide,-吡咯烷基二酮,-哌啶基,-(C5)-雜芳基,-(C6)雜芳基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C3-C10)雜環(huán),或 每個R5獨立地為H或R4;每個R6獨立地為-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-CO2H,-N(C1-C10)烷基(C1-C10)烷基,-O(C1-C10)烷基,-C(O)(C1-C10)烷基,-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)烷基,-OCF3,-苯甲基,-CO2(CH2)mCH((C1-C10)烷基(C1-C10)烷基),-C(O)H,-CO2(C1-C10)烷基,-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-苯基,萘基,-(C3-C10)雜環(huán),-CO2(CH2)m(C1-C10)烷基,-CO2(CH2)mH,-NHC(O)(C1-C10)烷基,-NHC(O)NH-(C1-C10)烷基,OC(O)(C1-C10)烷基,-OC(O)O(C1-C10)烷基,或-SO2NH2;n為從0到4的整數(shù);每個m獨立地為從0到8的整數(shù);以及每個p獨立地為從0到5的整數(shù)。
      11.一種治療動物炎性腸失調(diào)的方法,包括將有效量的式(Ic)化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物 其中R1為-H,-CO2R4;-C(O)R5,或-C(O)N(R5)(R5);每個R2獨立地為-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-N(R5)(R5),-OR5,-C(O)R5,-OC(O)R5,-C(O)NHC(O)R5,-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C3-C7)雜環(huán),-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,苯基,-萘基,-苯甲基,-CO2R5,-C(O)OCH(R5)(R5),-NHC(O)R5,-NHC(O)NHR5,-C(O)NHR5,-OC(O)R5,-OC(O)OR5,-SR5,-S(O)R5,或-S(O)2R5;R3為-H,-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-N(R5)(R5),-O(CH2)mR5,-C(O)R5,-C(O)NR5R5,-C(O)NH(CH2)m(R5),-OCF3,-苯甲基,-CO2CH(R5)(R5),-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-萘基,-(C3-C10)雜環(huán),-CO2(CH2)mR5,-NHC(O)R5,-NHC(O)R5,-NHC(O)NHR5,-OC(O)(CH2)mCHR5R5,-CO2(CH2)mCHR5R5,-OC(O)OR5,-SR5,-S(O)R5,-S(O)2R5,-S(O)2NHR5,或 R4為-CF3,-(C1-C10)烷基,-苯甲基,-金剛烷基,-嗎啉基,-吡咯烷基,-pyrridyloxide,-吡咯烷基二酮,-哌啶基,-(C5)-雜芳基,-(C6)雜芳基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C3-C10)雜環(huán),或 每個R5獨立地為H或R4;每個R6獨立地為-鹵素,-NO2,-CN,-OH,-CO2H,-N(C1-C10)烷基(C1-C10)烷基,-O(C1-C10)烷基,-C(O)(C1-C10)烷基,-C(O)NH(CH2)m(C1-C10)烷基,-OCF3,-苯甲基,-CO2(CH2)mCH((C1-C10)烷基(C1-C10)烷基),-C(O)H,-CO2(C1-C10)烷基,-(C1-C10)烷基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,-(C5-C10)環(huán)烯基,-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,-苯基,萘基,-(C3-C10)雜環(huán),-CO2(CH2)m(C1-C10)烷基,-CO2(CH2)mH,-NHC(O)(C1-C10)烷基,-NHC(O)NH-(C1-C10)烷基,OC(O)(C1-C10)烷基,-OC(O)O(C1-C10)烷基,或-SO2NH2;n為從0到4的整數(shù);每個m獨立地為從0到8的整數(shù);和每個p獨立地為從0到5的整數(shù)。
      12.根據(jù)權利要求11的方法,其中炎性腸失調(diào)為局限性回腸炎、結腸炎、克羅恩氏病或囊腸炎。
      13.根據(jù)權利要求12的方法,其中結腸炎為膠原性或顯微性結腸炎、潰瘍性結腸炎或小腸結腸炎。
      14.式(Ib)化合物 或其藥用鹽或水合物,其中;R1為-H,-CO2R4,-C(O)R5,或-C(O)N(R5)(R5);R2為-(C1-C10)烷基或-O(C1-C10)烷基;R4為-(C5)雜芳基,-(C6)雜芳基,苯基,萘基,或苯甲基;以及每個R5獨立地為-H,-CF3,-(C1-C10)烷基,-苯甲基,-(C2-C10)烯基,-(C2-C10)炔基,-(C3-C10)環(huán)烷基,-(C8-C14)二環(huán)烷基,或-(C3-C10)雜環(huán)。
      15.根據(jù)權利要求13的化合物或藥用鹽或水合物,其中R1為-H。
      16.一種治療動物炎性疾病的方法,包括將有效量的權利要求13的化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物。
      17.根據(jù)權利要求15的方法,其中炎性疾病為關節(jié)炎、牛皮癬、牙齦炎、結腸炎、眼色素層炎、糖尿病、成人呼吸窘迫綜合征,自身免疫病、紅斑狼瘡、回腸炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、哮喘、牙周炎、眼炎、眼內(nèi)炎、腎變病、AIDS-相關的eurodegeneration、中風、神經(jīng)外傷、阿爾茨海默氏病、腦脊髓炎、心肌病、或移植排斥。
      18.一種治療動物再灌注疾病的方法,包括將有效量的權利要求13的化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物。
      19.根據(jù)權利要求17的方法,其中所述再灌注疾病為出血性休克、膿血癥、膿毒性休克、心肌梗塞或中風。
      20.根據(jù)權利要求13的化合物,其中的動物是人。
      21.一種抑制動物中黃嘌呤氧化酶活性的方法,包括將有效量的權利要求13的化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物。
      22.一種治療動物高尿酸血癥的方法,包括將有效量的權利要求13的化合物或其藥用的鹽或水合物施用于需要的動物。
      23.根據(jù)權利要求22的方法,其中高尿酸血癥為痛風。
      24.一種治療動物腫瘤-溶解綜合癥的方法,包括將有效量的權利要求13的化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物。
      25.一種治療動物的炎性腸失調(diào)的方法,包括將有效量的權利要求13的化合物或其藥用鹽或水合物施用于需要的動物。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及5-芳基四唑化合物,含有有效量的5-芳基四唑化合物的組合物,以及治療或預防炎性疾病、再灌注病或高尿酸血癥的方法,包括將有效量的5-芳基四唑化合物施用于需要的動物。
      文檔編號A61P17/06GK1694875SQ03822235
      公開日2005年11月9日 申請日期2003年7月17日 優(yōu)先權日2002年7月18日
      發(fā)明者亞歷克斯·尼沃羅日金, 約翰·萬迪澤, 安德魯·薩爾茲曼, 加里·蘇坦, 西亞·拉姆, 曾祺, 喬鮑·紹博 申請人:伊諾泰克制藥公司
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