專利名稱：比西發(fā)定制劑的制作方法
相關臨時申請的交叉參考本申請要求2003年7月31日提交的美國臨時申請60/399,852的權利。
背景技術：
下式化合物及其鹽 屬非麻醉性鎮(zhèn)痛藥(即不具有嗎啡樣作用)。參見美國專利第4,231,935號和美國專利第4,196,120號。式I化合物包括比西發(fā)定。在為鎮(zhèn)痛而給予式I化合物時，以這樣的方式給藥非常重要即能夠迅速起效，并有很強的作用，隨后通過該化合物存在于患者的血液系統(tǒng)中持續(xù)維持該活性。這種方式可以解除患者疼痛。這對于外科大手術及術后恢復期間急性疼痛的患者特別重要。一直期望開發(fā)一種鎮(zhèn)痛藥及其釋放的方法，給藥時可以迅速緩解中度到重度疼痛并可長時間地維持這種鎮(zhèn)痛作用。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，我們開發(fā)了用于釋放式I化合物或其鹽的劑型和方法以緩解疼痛，給藥時可以迅速緩解疼痛并長時間地維持這種緩解作用。根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)當以有效量給予式I化合物以緩解疼痛時，采用約25毫克至約600毫克的劑量，以口服劑型每天給藥一次或兩次，所述劑型根據(jù)其組合物含有占所述組合物重量40％至60％的式I化合物或其鹽、藥學上可接受的載體和占所述組合物重量約15％至25％的羥丙基甲基纖維素緩釋骨架，并且載體和活性成分分散在緩釋骨架中。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及減輕患者疼痛的新單位劑型及給予這種劑型的方法，所述劑型含有上述式I化合物或其鹽。該方法產(chǎn)生強、迅速的緩解疼痛作用，隨后較長時間持續(xù)維持這種緩解作用。本發(fā)明的單位口服劑型為持續(xù)釋放的組合物，所述組合物含有與親水性羥丙基甲基纖維素聚合物骨架組合的約25毫克至600毫克的上述式I化合物或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)使用基于組合物總重量計15％(重量)至50％(重量)、優(yōu)選20％(重量)至25％(重量)的羥丙基甲基纖維素聚合物骨架可制備上述式I化合物的控釋制劑，該制劑最初在患者血液系統(tǒng)中迅速釋放這種活性成分，以提供快速緩解疼痛，然后在長時間內(nèi)維持穩(wěn)定、緩慢地釋放上述式I化合物。根據(jù)本發(fā)明，根據(jù)疼痛的嚴重程度，每天1次或2次給予口服單位劑型即可獲得這些有益結(jié)果。
式I化合物包括化合物比西發(fā)定及其各種光學異構體和幾何異構體。所述異構體可以為純形式或混合物形式。式I化合物包括這些化合物以及這些化合物的所有形式。
根據(jù)本發(fā)明，給予有效量的上述式I化合物或其鹽來緩解疼痛。一般每天使用約0.5mg/kg至約20mg/kg的口服劑量。然而給予的口服單位劑量中式I化合物或其鹽的量將很大程度取決于患者疼痛程度、體重，當然還取決于醫(yī)生的判斷。例如，對由侵入性手術引起的劇烈疼痛，最好每天兩次給予這類口服單位劑型。另一方面，對于牙痛、牙科或小手術引起的疼痛來說，每天一次給予這類口服劑型即可足夠。根據(jù)本發(fā)明，含有式I化合物和/或其鹽的口服單位劑型可以25毫克至600毫克的劑量給藥，每天一次或兩次。對于體重約60千克至約80千克的患者，可使用含有約100mg至約600mg的單位口服劑型，一般優(yōu)選劑量約為200mg至400mg。所述口服單位劑型可每天給藥一次或兩次。對于輕度疼痛和體重低于60千克的患者，根據(jù)患者需要，可使用含有約25mg至約200mg的口服單位劑型，每天一或兩次。
根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)通過使用親水性緩釋聚合物-羥丙基甲基纖維素可取得有益的結(jié)果。正是這種親水性聚合物使緩解快速起效，隨后在患者血液中持續(xù)維持活性藥物成分存在。用于本發(fā)明的親水性緩釋羥丙基甲基纖維素聚合物的粘度范圍為約100cps至約100,000cps。一般優(yōu)選羥丙基甲基纖維素聚合物的粘度范圍為約15,000cps至約100,000cps。
當例如片劑的口服劑型被吞服時，就會暴露在例如患者體內(nèi)的含水液體中，片劑表面變濕，聚合物開始水化形成凝膠層?；钚猿煞值娜芙庑再|(zhì)使其開始從片劑外層突釋。隨后水滲入到片劑中，凝膠層發(fā)生膨脹，從而增加了凝膠層厚度?？扇艿乃幬锿ㄟ^凝膠層擴散。同時，外層完全水化并溶解，這個過程通常稱為侵蝕(erosion)。水繼續(xù)向片芯滲透直到片芯溶解。開始活性成分的突釋應該足以提供快速起效作用，無需在劑型中單獨加入即釋部分。該聚合物提供一種釋放特征，開始使式I的活性成分或其鹽突釋，然后持續(xù)緩慢釋放。根據(jù)本發(fā)明，含有式I化合物或其鹽的組合物以下述方式釋放不小于10％的活性成分在15分鐘內(nèi)釋放，不小于50％的活性成分在4小時內(nèi)釋放，且不小于85％(重量)的活性成分在12小時內(nèi)釋放。
式I化合物可以為其酸加成鹽形式。術語“藥學上可接受的鹽”是指母體化合物的酸加成鹽，其不會對例如通常用于藥學領域的所述母體化合物的藥學性質(zhì)(如毒性、有效性等)產(chǎn)生顯著的不利影響。采用本領域技術人員熟知的方式，通過用合適的有機酸或無機酸處理母體化合物可制備這些酸加成鹽。優(yōu)選的酸加成鹽有鹽酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、雙羥萘酸鹽和硫酸鹽。特別優(yōu)選鹽酸鹽。可理解對于本發(fā)明目的而言，所述酸加成鹽與母體游離堿等價。
根據(jù)本發(fā)明，口服單位劑型組合物中含有載體。合適的載體包括微晶纖維素、乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、右旋葡萄糖或其它糖、磷酸氫鈣、硫酸鈣、纖維素、甲基纖維素、纖維素衍生物、高嶺土、甘露醇、乳糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、山梨醇或其它糖醇，干淀粉、糊精、麥芽糖糊精或其它多糖、肌醇或其混合物。優(yōu)選的載體為磷酸氫鈣。存在于組合物中的稀釋劑或載體占所述組合物約40％(重量)-60％(重量)。
在本發(fā)明中優(yōu)選的單位口服劑型為片劑。任何制備藥用口服單位劑型的常規(guī)方法都可用于制備本發(fā)明的單位劑型。所述藥用口服單位劑型如片劑含有一種或多種其他常規(guī)制劑組分。這些組分選自藥物制劑領域中已知的各種賦形劑。根據(jù)口服劑型的預期性質(zhì)，可單獨選擇任何數(shù)目的組分或以它們已知的組合用于制備這類劑型如片劑。這類組分包括但并不限于助流劑、助壓劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、調(diào)味劑、鮮味劑、增甜劑和防腐劑。
合適的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸鈣、氫化植物油、苯甲酸鈉、氯化鈉、亮氨酸聚乙二醇(leucine carbowax)、十二烷基硫酸鎂、微粉硅膠和甘油單硬脂酸酯。合適的助流劑包括膠態(tài)二氧化硅、熱解法二氧化硅、二氧化硅、滑石粉、熱解法硅膠、石膏和甘油單硬脂酸酯。
根據(jù)本發(fā)明，可使用制備標準口服單位劑型的任何常規(guī)方法。在制備片劑時，可通過常規(guī)方法壓縮混合物來制備本發(fā)明的片劑。本文所用術語“片劑”將包括所有大小和形狀的壓制的藥物制劑，不管包衣或者不包衣?？捎糜诎碌牟牧习u丙基纖維素、氧化鈦、滑石粉、甜味劑和著色劑。
通過以下實施例對本發(fā)明進行進一步說明。
在實施例中比西發(fā)定鹽酸鹽是式I化合物的鹽酸鹽。
Emcompress是載體磷酸氫鈣。
Methocel K100M是指在2％水溶液[HPMC]中的粘度為100,000cps的親水性聚合物羥丙基甲基纖維素。
Methocel K100LV是指在2％水溶液[HPMC]中的粘度為100cps的親水性聚合物羥丙基甲基纖維素。
Carbopol 971P是指在0.5％溶液[PAA]中、PH為7.5時的粘度為4,000-12,000cps的聚丙烯酸聚合物。
Aerosil 200是膠態(tài)二氧化硅。
Avicel PH101是微晶纖維素。
在樣品釋放度表中所報告的式I活性成分含量用HPLC測定。
實施例1200毫克比西發(fā)定鹽酸鹽片劑的制備使用下述組分制備200毫克比西發(fā)定鹽酸鹽緩釋片劑。下表中“％組成”是指以所述組合物總重量計的組分％(重量)。
(i)比西發(fā)定鹽酸鹽200毫克緩釋片劑批量5.2千克
由上述組分按以下方法制備片劑(1)將比西發(fā)定鹽酸鹽過1毫米篩，然后收集到聚乙烯襯里的容器中。準確稱量所需量。
(2)將Aerosil 200加入到Emcompress份中。用袋混合2分鐘，然后過600微米篩。
(3)將硬脂酸鎂加入到Emcompress份中。用袋混合2分鐘，然后過600微米篩。
(4)將各組分轉(zhuǎn)移到V錐形混合機(Pharmatech Mobile Multi-Blend Blender，配備25L V形椎體)，以18轉(zhuǎn)/分鐘的速度混合20分鐘。
加料順序● 一半量Emcompress● 過篩后的Emcompress/Aerosil混合物● 過篩后的比西發(fā)定鹽酸鹽● Methocel K100M● 剩余的Emcompress(5)加入過篩后的Emcompress/硬脂酸鎂混合物，以18轉(zhuǎn)/分鐘的速度再混合3分鐘。
(6)將混合物用旋轉(zhuǎn)式壓片機(Piccola Tablet Press)壓片壓片參數(shù)壓片速度設定 6沖頭 18×8毫米、橢圓形、標準凹面沖頭數(shù) 5主要壓力設定 2.5Filomatic速度設定4目標片重 0.640克(范圍0.595-0.685克)目標片劑硬度 150牛頓(范圍105-195牛頓)實施例2200毫克比西發(fā)定鹽酸鹽片劑的制備使用下述組分制備200毫克比西發(fā)定鹽酸鹽緩釋片劑。下表中的“％組成”是指以所述組合物總重量計的組分％(重量)。
200毫克比西發(fā)定鹽酸鹽緩釋片劑
比西發(fā)定鹽酸鹽緩釋片劑的制備方法與實施例1類似。
實施例3200毫克比西發(fā)定鹽酸鹽片劑的制備使用下述組分制備200毫克比西發(fā)定鹽酸鹽緩釋片劑。下表中的“％組成”是指以所述組合物總重量計的組分％(重量)。
200毫克比西發(fā)定鹽酸鹽緩釋片劑
比西發(fā)定鹽酸鹽緩釋片劑的制備方法與實施例1類似。
實施例4200毫克比西發(fā)定鹽酸鹽片劑的釋放度實施例1、2和3的片劑釋放度試驗是采用美國藥典裝置1、20目籃、75轉(zhuǎn)/分鐘、pH為6.8±0.05的900ml磷酸鹽緩沖液、37℃±0.5℃進行。
對于這些片劑，在最初的時間點就釋放出大量的活性成分。尤其是在實施例1的片劑中，在最初的15分鐘內(nèi)釋放出占總量很大部分(約15％)的活性成分，剩余的活性成分在以后的12小時緩慢而持續(xù)地釋放。
實施例5200毫克比西發(fā)定鹽酸鹽片劑的制備使用下述組分制備200毫克比西發(fā)定鹽酸鹽緩釋片劑。下表中的“％組成”是指以所述組合物總重量計的組分％(重量)。
比西發(fā)定鹽酸鹽緩釋片的制備方法與實施例1類似。
實施例6200毫克比西發(fā)定鹽酸鹽片劑的制備使用下述組分制備200毫克比西發(fā)定鹽酸鹽緩釋片劑。下表中的“％組成”是指以所述組合物總重量計的組分％(重量)。
比西發(fā)定鹽酸鹽緩釋片劑的制備方法與實施例1類似。
實施例7200毫克比西發(fā)定鹽酸鹽片劑的釋放度實施例5和6的片劑釋放度試驗是采用美國藥典裝置1、20目籃、75轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速、pH為6.8±0.05的900ml磷酸鹽緩沖液、37℃±0.5℃進行。
實施例8180毫克比西發(fā)定鹽酸鹽片劑的制備使用下述組分制備180毫克比西發(fā)定鹽酸鹽緩釋片劑。下表中的“％組成”是指以所述組合物總重量計的組分％(重量)。
混合過程采用手工混合。手工壓片，壓力300巴，使用Enerpac單沖壓片機，13毫米標準凹面沖。
實施例9180毫克比西發(fā)定鹽酸鹽片劑的釋放度實施例8片劑的釋放度試驗是采用美國藥典裝置2、50轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速、pH為6.8±0.05的900ml磷酸鹽緩沖液、37℃±0.5℃進行。
實施例10200毫克比西發(fā)定鹽酸鹽片劑的制備該實施例制備的200毫克比西發(fā)定鹽酸鹽片劑含有另一種緩釋聚合物，例如單獨使用聚丙烯酸聚合物(實施例10A)或者聚丙烯酸聚合物與羥丙基甲基纖維素組合使用(實施例10B)。
使用下述組分制備200毫克比西發(fā)定鹽酸鹽緩釋片劑。下表中的“％組成”是指以所述組合物總重量計的組分％(重量)。
比西發(fā)定鹽酸鹽片劑的制備與實施例1相似，其中按照需要使用Carbopol 971P代替Methocel K100M。目標片劑硬度為200牛頓(范圍140-260牛頓)。
實施例11實施例10A和10B的200毫克比西發(fā)定鹽酸鹽片劑的釋放度實施例10(A)和10(B)片劑的釋放度試驗是采用美國藥典裝置1、20目籃、75轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速進行。釋放介質(zhì)在最初的2小時內(nèi)使用900毫升0.01N鹽酸，隨后在剩余時間內(nèi)使用37℃±0.5℃、pH為6.8±0.05的900ml磷酸鹽緩沖液。
實施例12100毫克比西發(fā)定鹽酸鹽片劑的制備該實施例旨在制備100毫克比西發(fā)定鹽酸鹽速釋片，該速釋片不合有任何親水性的緩釋聚合物骨架材料，更不含有羥丙基甲基纖維素。制備這些速釋片用作對照。使用以下組分制備100毫克比西發(fā)定鹽酸鹽速釋片劑。下表中的“％組成”是指以所述組合物總重量計的組分％(重量)。
由上述組分按以下方法制備片劑(1)將比例約1∶40的Avicel PH101和Aerosil 200混合2分鐘，然后過孔徑為600Tm的篩。
(2)將比例約1∶20的Avicel PH101和硬脂酸鎂混合2分鐘，然后過孔徑為600Tm的篩。
(3)將比西發(fā)定原料過1mm篩。然后準確稱量所需量。
(4)將各組分轉(zhuǎn)移至配備25升錐體的V錐形混合機(PharmatechMobil Multi-Blend Blender)中，以18轉(zhuǎn)/分鐘速度混合10分鐘。
加料順序●約一半量的剩余Avicel PH101●Polyplasdone●過篩后的Avicel/Aerosil的混合物放入混合機●剩余的Avicel放入混合機(5)將過篩后的Avicel/硬脂酸鎂放入混合機中，以18轉(zhuǎn)/分鐘的速度混合3分鐘。
將混合物用旋轉(zhuǎn)式壓片機(PiccolaTablet Press)壓片，使用18×8毫米橢圓形標準凹面沖，目標片重為0.640克(范圍0.595-0.685克)。
實施例13實施例12的100毫克比西發(fā)定鹽酸鹽片劑的釋放度實施12中的片劑釋放度試驗是采用美國藥典裝置1、20目籃、75轉(zhuǎn)/分鐘進行。釋放介質(zhì)為37℃±0.5℃的900毫升0.01N鹽酸。
實施例14體內(nèi)藥代動力學研究該實施例證明，與采用含有大于50％的羥丙基甲基纖維素的對照骨架系統(tǒng)和采用含有其它緩釋聚合物骨架材料系統(tǒng)比較，使用含有約20-50％(重量)的羥丙基甲基纖維素親水性緩釋聚合物骨架的比西發(fā)定口服劑型能夠使比西發(fā)定在血液中持續(xù)更長時間。
在該研究中評價以下治療組1)治療組A＝實施例12的片劑，無緩釋特征；2)治療組B＝實施例2的片劑(40％HPMC)；3)治療組C＝實施例3的片劑(60％HPMC)；4)治療組D＝實施例10B的片劑(40％HPMC和10％PAA)；和5)治療組E＝實施例10A的片劑(PAA)。
在15名健康志愿者中進行5個治療組的隨機平衡交叉試驗，檢測比西發(fā)定鹽酸鹽緩釋片劑相對于速釋片劑的吸收，研究方法如下研究在健康志愿者中進行5個治療組的隨機平衡交叉試驗，檢測各種比西發(fā)定緩釋片劑相對于速釋片劑的吸收，并評價試驗化合物口服給藥的安全性和耐受性。
研究目的●評價使用不同類型/水平的形成骨架的聚合物在緩釋片劑中的作用●評價速釋片劑中比西發(fā)定的釋放●評價試驗化合物口服給藥的安全性及耐受性方法學五個治療組，5個周期，禁食，平衡交叉試驗，各劑量之間有3天至4天的清除期(washout)。
受試者數(shù)目15名健康志愿者診斷及包括的主要標準健康男性志愿者，年齡大于18歲并小于40歲，體重為標準體重±10％。
治療期間實驗治療時以單劑量口服給藥。每個治療周期在給藥前約12小時和給藥后24小時需待在診所。有5個治療周期。各劑量給藥間有3-4天的清除期(例如，星期一/星期四，或等同的給藥方案)。
總的研究時間約持續(xù)28天。研究中總的限制時間有10天10夜。
在28天期間，每天都要采取每個患者的血樣，并評價和分析血樣中比西發(fā)定的濃度，以ng/ml報告。將血漿中藥物濃度(ng/ml)對應時間做圖，測算所得曲線的各種特征，并報告在下表中。
縮寫藥物血漿濃度對應時間曲線下面積＝AUC0-t.
藥物血漿濃度對應時間(外推至無窮)曲線下面積＝AUC0-int測定的最大血漿藥物濃度＝Cmax測得Cmax的時間＝Tmax末期消除速率＝即λz表觀半衰期＝t1/2。
*n＝14↑ n＝12 N＝9各治療組的血藥濃度曲線以及上表中報告的藥代動力學參數(shù)表明，與含有60％羥丙基甲基纖維素緩釋聚合物骨架的片劑相比，含有40％(重量)的羥甲基纖維素組的片劑具有更高的血藥濃度，而且在血液中持續(xù)更長的時間。比較治療組B與治療組C，可以清楚觀測到這個結(jié)果。此外，與單獨使用聚丙烯酸作為緩釋聚合物骨架的治療組E片劑或者聚丙烯酸與羥丙基甲基纖維素組合的治療組D片劑比較，含有40％(重量)羥丙基甲基纖維素親水性緩釋聚合物骨架的治療組B產(chǎn)生非常優(yōu)異的結(jié)果，即比西發(fā)定在血液中持續(xù)時間更長。
權利要求
1.一種減輕需要所述治療的患者疼痛的方法，所述方法包括以單位口服劑型經(jīng)口給予所述患者組合物，所述組合物含有約25mg-600mg選自下式I化合物或藥學上可接受的鹽的活性成分、 約占所述組合物重量40％-60％的藥學上可接受的載體和約占所述組合物15％-50％重量的羥丙基甲基纖維素親水性緩釋聚合物骨架，所述單位劑量每天一至兩次經(jīng)口給予所述患者。
2.權利要求1的方法，其中所述劑型為片劑。
3.權利要求2的方法，其中所述聚合物骨架羥丙基甲基纖維素約占所述組合物的20％-40％重量。
4.權利要求3的組合物，其中所述聚合物骨架的粘度為約100cps至約100,000cps。
5.權利要求2的方法，其中所述載體為磷酸氫鈣。
6.權利要求5的方法，其中所述活性成分在所述單位劑型中存在的量為約150-400mg。
7.權利要求1的方法，其中所述患者患有急性痛，并且每天給予所述單位劑型一次或兩次。
8.權利要求7的方法，其中所述患者患有輕度疼痛，并且每天給予所述單位劑型一次。
9.一種包含組合物的單位口服劑型，所述組合物含有約25mg-600mg選自下式I化合物或藥學上可接受的鹽的活性成分、 約占所述組合物重量40％-60％的藥學上可接受的載體和占所述組合物重量約15％至約50％的羥丙基甲基纖維素親水性緩釋聚合物骨架。
10.權利要求9的單位口服劑型，其中所述組合物為片劑形式。
11.權利要求9的單位劑型，其中所述羥丙基甲基纖維素聚合物骨架占所述組合物約20％-40％重量。
12.權利要求9的單位劑型，其中所述聚合物骨架的粘度為約100cps至約100,000cps。
13.權利要求10的單位劑型，其中所述活性成分的用量為200毫克。
全文摘要
用于經(jīng)口給予含有比西發(fā)定及其鹽的單位劑型組合物的方法和組合物，該組合物含有控釋和速釋部分。
文檔編號A61K31/439GK1684681SQ03822947
公開日2005年10月19日 申請日期2003年7月21日 優(yōu)先權日2002年7月31日
發(fā)明者J·科德, B·波蘭 申請人:納斯辛姆有限公司