專利名稱：5－h(huán)t2受體拮抗劑在治療睡眠障礙中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-HT2受體拮抗劑在制備用于延長非REM睡眠和REM睡眠的藥物中的應(yīng)用。
WO01/07435中公開了新N-(吲哚羰基)哌嗪衍生物及其制備方法。當(dāng)充分接受這些物質(zhì)時，它們特別表現(xiàn)出對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用且具有有價值的藥理活性。它們對5-HT2A受體具有強親和性且具有5-HTx2A受體-拮抗活性。
WO01/07435中還公開了所述的N-(吲哚羰基)-哌嗪衍生物適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能性障礙和炎癥的獸藥和人用藥。它們可以用于預(yù)防和抗腦梗死(大腦卒中)，諸如中風(fēng)(例如，本文的創(chuàng)傷)和腦缺血的后遺癥和用于治療精神安定藥的錐體束外-運動副作用(例如精神安定藥誘發(fā)的張力障礙綜合征、肌肉強直、震顫(包括物質(zhì)誘發(fā)的震顫形式)或錐體束外運動障礙)和帕金森病，包括常用帕金森病藥的多巴胺模擬副作用；用于阿爾茨海默病的急癥和癥狀療法和用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化。這些物質(zhì)同樣適合于作為治療腦創(chuàng)傷(例如頭部損傷后)和脊髓損傷的治療劑。然而，它們特別適合于作為藥物活性組分用于抗焦慮藥、抗抑郁癥藥、抗精神病藥、精神安定藥、抗高滲藥和/或正面影響強迫性神經(jīng)失調(diào)(OCD)，包括強迫性觀念行為范圍的疾病(強迫性范圍的神經(jīng)失調(diào)(OCSD)、焦慮狀態(tài)、驚恐發(fā)作、精神病、精神分裂癥、食欲缺乏、妄想性強迫癥、曠野恐怖、偏頭痛、包括睡眠呼吸暫停在內(nèi)的睡眠障礙、遲發(fā)性運動障礙、學(xué)習(xí)障礙、年齡依賴性記憶障礙、諸如食欲過盛這類進食障礙疾患、藥物濫用(包括物質(zhì)濫用誘發(fā)的疾病)和/或性功能障礙。
它們還適合于治療內(nèi)分泌疾病，諸如高催乳素血癥；還有血管痙攣、高血壓；胃腸疾病；心血管疾病和錐體束外癥狀，正如WO99/11641中第2頁第24-30行所述。此外，N-(吲哚羰基)-哌嗪衍生物適合于降低眼內(nèi)壓和治療青光眼。
這些N-(吲哚羰基)-哌嗪衍生物的其它應(yīng)用描述在WO03/045392中因此，這些物質(zhì)還適合于治療肥胖、焦慮亞型、精神分裂癥亞型和各種原因的癡呆類型并適用于治療攻擊性疾患、帕金森病、注意力缺陷障礙與活動過強和行為異常。最后，它們可以用于低劑量精神安定藥治療的補充療法。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)上述N-(吲哚羰基)-哌嗪衍生物的其它有價值的藥物應(yīng)用。
盡管這些化合物在治療睡眠障礙和睡眠呼吸暫停中的應(yīng)用公開在WO01/07435中；然而，目前已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)它們具有擴展睡眠成分、即非-REM睡眠(包括其慢波成分)和REM睡眠的重要藥理能力，而這與常用催眠藥相反。
許多人患有睡眠障礙，它們一方面可能是疾病的癥狀，而另一方面還可能代表非依賴性綜合征。30％的成年人患有睡眠障礙。睡眠障礙本身可能有各種方式的表現(xiàn)入睡困難的特征在于人需要長時間才能入睡。如果這一時間超過30分鐘，那么可以使用入睡困難的表達(dá)方式。所涉及的人通常長時間處于覺醒狀態(tài)，在極端情況中，甚至可能持續(xù)數(shù)小時。
如果患者存在過早覺醒的情況，那么使用保持睡眠困難這一表達(dá)方式。不過，這種情況僅為覺醒在每周發(fā)生3次、每次6小時以內(nèi)的情況。通常將這種睡眠描述為表淺和非恢復(fù)精神性的。
如果所涉及的人通常過早覺醒且然后難以再次入睡，那么使用過早覺醒這一表達(dá)方式。
可以將人和許多哺乳動物、諸如嚙齒動物的睡眠大致分成REM(＝眼快速運動)和非-REM的兩個階段，它們在睡眠過程中交替地發(fā)生許多次。作為名稱的提示，在REM階段眼在閉合眼瞼的眼袋中快速運動。該階段是人做夢最密集的階段。在非-REM睡眠中，在4個階段之間存在區(qū)別，其中第3和4個階段稱作“慢波睡眠”。
為了在睡眠過程中獲得最大的精神恢復(fù)，最佳睡眠結(jié)構(gòu)是重要的，即在兩個睡眠階段之間存在平衡比例。應(yīng)將總睡眠期分成如下的各個睡眠階段非-REM階段1 5％非-REM階段2 50％非-REM階段3和4 20％REM 25％而標(biāo)準(zhǔn)的催眠藥僅擴展非-REM睡眠期，但REM睡眠期保持不變乃至減少，本發(fā)明的化合物增加REM睡眠期，導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)改善。相反，諸如三唑侖、唑吡旦或佐匹克隆(zoplicon)這類市售產(chǎn)品甚至縮短REM睡眠。
一段時間以來已知用5-HT2受體拮抗劑延長大鼠(Dugovic和Wauquier，《歐洲藥理學(xué)雜志》(Eur.J.Pharmacol.)137，145-6，1987)和人(van Laar等《精神藥理學(xué)》(Psychopharmacology)(Berlin)154，189-97，2001)的非-REM睡眠(特別是慢波成分)。然而，并不清楚是哪個受體亞型可以產(chǎn)生這種作用。最初傾向于5-HT2C受體(Sharpley等《神經(jīng)藥理學(xué)》(Neuropharmacology)33，467-71，1994)。后來，WO00/12090中公開了5-HT2A受體的選擇性拮抗劑R-(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-(4-氟苯基)乙基)-4-哌啶甲醇，它特別適合于治療睡眠障礙、特別是實現(xiàn)非-REM睡眠的慢波3和4期延長。
相反，已經(jīng)報導(dǎo)了盡管諸如奈法唑酮這類非選擇性5-HT2A受體拮抗劑延長REM睡眠，但是非-REM睡眠的慢波成分卻保持不變(Sharpley和Cowen《生物精神病學(xué)》(Biol.Psychiatry)33，467-71，1994)。
盡管早期用Contergan名稱銷售沙利度胺，即一種已知同樣可延長睡眠期的催眠藥，但是該物質(zhì)并不是5-HT2受體拮抗劑。
從目前來看，已知沒有5-HT2受體拮抗劑能夠延長非-REM睡眠和REM睡眠。本發(fā)明由此發(fā)現(xiàn)了新活性成分開創(chuàng)了延長睡眠的新可能性和由此產(chǎn)生的新形式睡眠障礙療法。
優(yōu)選如下化合物的應(yīng)用，這些化合物的特征更具體地描述在WO01/07435中，如果合適，使用下列化合物的鹽之一的形式(1H-吲哚-4-基)-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮；(1H-吲哚-4-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(1H-吲哚-4-基)-[4-(2，5-二氯噻吩-3-基乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(3-甲?；?1H-吲哚-5-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(1H-吲哚-6-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(1H-吲哚-6-基)-[4-(噻吩-2-基乙基)哌嗪-1-基]甲酮鹽酸鹽，F(xiàn).(1H-吲哚-6-基)-[4-(2，5-二氯噻吩-3-基乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(3-氰基-1H-吲哚-6-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(1H-吲哚-7-基)-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮；(1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(1H-吲哚-7-基)-[4-(5-氯噻吩-2-基乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(3-甲?；?1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(2，3-二甲基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(6，7，8，9-四氫-5H-咔唑-3-基)-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-甲酮；(3-甲?；?1H-吲哚-6-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(1H-吲哚-6-基)-[4-(5-氯噻吩-2-基乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(1H-吲哚-4-基)-[4-(5-氯噻吩-2-基乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(萘-2-基乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-[4-(2-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(2-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(3-氨基羰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(5-氯噻吩-2-基乙基)哌嗪-1-基]甲酮；(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-(4-氟苯乙基哌嗪-1-基)甲酮；
(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(2，4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮。
就本發(fā)明的目的而言，特別優(yōu)選(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮和(3-氨基羰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮的應(yīng)用。
極為優(yōu)選(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮。
本發(fā)明由此涉及5-HT2受體拮抗劑、特別是5-HT2A受體拮抗劑在制備用于既延長非REM睡眠又延長REM睡眠的藥物中的應(yīng)用。
在這方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的N-(吲哚羰基)哌嗪衍生物特別適合于治療入睡和保持睡眠困難和早晨覺醒過早。
本發(fā)明由此進一步涉及5-HT2受體拮抗劑、特別是5-HT2A受體拮抗劑在制備用于治療入睡和保持睡眠困難和早晨覺醒過早的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及5-HT2受體拮抗劑在制備藥物制劑中的應(yīng)用，該藥物制劑包括本發(fā)明的活性組分和任選的賦形劑和/或佐劑和任選的其它活性組分。
可以將本文的藥物與至少一種固體、液體和/或半固體賦形劑或佐劑和任選與一種或多種其它活性組分一起轉(zhuǎn)化成合適的劑型。
在本發(fā)明的睡眠療法中，一般按照與已知制劑類似的方式給予5-HT2受體拮抗劑，優(yōu)選劑量約0.1-500mg/劑量單位，特別是5-300mg/劑量單位。每日劑量優(yōu)選約0.01-250mg/kg體重，特別是0.02-100mg/kg體重。
本文的5-HT2受體拮抗劑優(yōu)選給藥劑量約為1-500mg/劑量單位，特別是5-100mg/劑量單位。每日劑量優(yōu)選約0.02-10mg/kg體重。不過，針對每一特定患者的具體劑量取決于各種因素，例如所用具體化合物的功效、總體健康狀態(tài)、性別、膳食、給藥時間和方法、排泄率、藥物組合和療法施用的特定疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
還可以將5-HT2受體拮抗劑與其它活性組分、特別是其它催眠藥聯(lián)合用于治療所述的疾病。
本發(fā)明由此還涉及5-HT2受體拮抗劑與一種或多種其它催眠藥組合在上述睡眠療法中的應(yīng)用。WO01/07435中給出了合成本文所述的5-HT2受體拮抗性N-(吲哚羰基)哌嗪衍生物的具體說明。
本發(fā)明的藥物制劑可以用作人用和獸用藥物中的藥劑。合適的賦形劑為適合于腸道(例如口服)、非腸道或局部給藥且不與新化合物反應(yīng)的有機或無機物質(zhì)，例如水；植物油；芐醇類；聚乙二醇類；明膠；碳水化合物，諸如乳糖或淀粉；硬脂酸鎂；滑石；凡士林。適合于腸道給藥的特別是片劑、包衣片、膠囊、糖漿劑、汁液、滴劑或栓劑，適合于非腸道給藥的是溶液，優(yōu)選基于油的溶液或水溶液，還有混懸液、乳劑或植入物，且適合于局部施用的為軟膏、霜劑或粉劑。還可以凍干新化合物且例如將所得凍干物用于制備注射劑。
可以將所述的制劑滅菌和/或其可以包括佐劑，諸如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、染料、調(diào)味劑和/或芳香物質(zhì)。如果需要，它們還可以包括一種或多種其它活性組分，例如一種或多種維生素。
下列實施例涉及藥物制劑實施例A1注射小瓶使用2N鹽酸將100g本發(fā)明活性組分和5g磷酸二氫鈉在3l雙蒸水中的溶液調(diào)節(jié)至pH6.5、進行無菌過濾、轉(zhuǎn)入注射小瓶、凍干并在無菌條件下密封。每一注射小瓶含有5mg活性組分。
實施例A2栓劑將本發(fā)明20g活性組分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化、傾入塑模并使其冷卻。每一栓劑含有20mg活性組分。
實施例A3溶液制備1g本發(fā)明活性組分、9.38g NaH2PO4×2H2O、28.48g NaH2PO4×12H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml雙蒸水中的溶液。將pH調(diào)節(jié)至6.8并將該溶液制成1l且通過照射滅菌?？梢允褂玫窝垡盒问降脑撊芤?。
實施例A4軟膏將500mg本發(fā)明的活性組分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實施例A5片劑按照常規(guī)方式將1kg本發(fā)明活性組分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓制成片劑，按照這類方式使得每片含有10mg活性組分。
實施例A6包衣片按照與實施例E類似的方式壓片且隨后按照常規(guī)方式給片劑包覆乳糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和染料的包衣層。
實施例A7膠囊按照常規(guī)方式將2kg本發(fā)明活性組分導(dǎo)入硬膠囊，按照這類方式使得每粒膠囊含有20mg活性組分。
實施例A8安瓿將1kg本發(fā)明活性組分在60l雙蒸水中的溶液轉(zhuǎn)入安瓿、在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。每支安瓿含有10mg活性組分。
本發(fā)明5-HT2受體拮抗性N-(吲哚羰基)哌嗪衍生物的作用證實如下，使用(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮的實例描述在黑暗期中6小時內(nèi)記錄大鼠腦波的實驗中，本專利申請的發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3mg/kg口服劑量的(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮每小時可產(chǎn)生增加約5分鐘的非-REM睡眠，而平均增加約4分鐘/小時。
相反，比較物質(zhì)三唑侖在0.1mg/kg劑量下將非-REM睡眠延長2分鐘/小時且在0.4mg/kg劑量下延長6.5分鐘/小時，相當(dāng)于三唑侖的最大作用。
在相同條件下，唑吡旦在5mg/kg劑量下將非-REM睡眠延長5分鐘/小時且在10mg/kg劑量下延長7分鐘/小時。佐匹克隆(zoplicon)(2.5-5mg/kg)表現(xiàn)出相差無幾的作用。
因此，(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮在延長非-REM睡眠能力上與參比的催眠藥相當(dāng)。
然而，本發(fā)明的化合物與參比的催眠藥之間在對REM睡眠的作用方面存在著重要區(qū)別。標(biāo)準(zhǔn)催眠藥縮短這一睡眠階段三唑侖(0.1-1.6mg/kg)縮短0.3-2.1分鐘/小時；唑吡旦(5-10mg/kg)和佐匹克隆(zoplicon)(2.5-5mg/kg)縮短0.3-1.6分鐘/小時(這些數(shù)值涉及對大鼠在黑暗期過程中6小時的有關(guān)記錄)。這些差異來源于各個REM階段的減少(三唑侖)或來源于這些階段次數(shù)的減少(唑吡旦/佐匹克隆)。相反，(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮將REM睡眠平均延長0.8分鐘/小時且最大值為2分鐘/小時。這主要是由于REM事件的次數(shù)增加所致。
(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮的這一特性由此是獨特的，從而開創(chuàng)了延長睡眠、特別是在治療入睡和保持睡眠困難和早晨覺醒過早的新的可能性。
可以如下在體內(nèi)測定(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮在本發(fā)明治療睡眠障礙中的上述功效。
實施例B使用(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮鹽酸鹽治療大鼠為了測定腦波，將EEG電極植入麻醉大鼠的腦。在15天恢復(fù)時間后，將這些電極通過軟電纜與放大器連接并記錄12小時內(nèi)未麻醉動物的腦波。
預(yù)先以0.1ml/100g花生油的濃度溶解(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮。對測試動物口服給予3mg/kg劑量的該溶液(化合物)或用于比較的僅溶劑(載體)。從過濾和放大的腦波信號，通過包括一定標(biāo)準(zhǔn)的傅里葉光譜分析評價睡眠階段?？梢詤⒄者@種模式鑒定REM和非-REM睡眠階段。
實驗結(jié)果如表1(物質(zhì)的作用)和2(測定值的顯著性)中所示。顯然(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮使得非-REM睡眠和REM睡眠均得到顯著延長且這些延長是顯著的。
表1(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮對大鼠各種睡眠參數(shù)的作用(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)
總時間在各睡眠階段中消耗的測定時間期限內(nèi)的時間事件持續(xù)時間各睡眠階段事件的平均期限REM潛伏期從開始睡眠到進入第一次REM階段的期限REM間隔之間REM階段間隔之間的平均時間化合物接受測試物質(zhì)的動物標(biāo)記失眠蘇醒的狀態(tài)本實驗為交叉研究。這意味著一只和相同動物接受第一種溶劑(載體)且然后在等待1周時間后，接受測試物質(zhì)(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮(化合物)的測試，或按照相反的順序進行給藥。
表2來自表1的數(shù)值的顯著性
n.s.表1的相應(yīng)測定值沒有意義(not significant)。
使用方差分析(ANOVA)的統(tǒng)計學(xué)方法將給予載體或化合物后的測定值相互比較。p值為測定值之間偶然發(fā)生或因物質(zhì)給藥產(chǎn)生的差異的概率的統(tǒng)計學(xué)測定值。根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)，將p值低于0.05看作“有顯著性”。
從附

圖1中顯然看出特別是視為慢波睡眠的階段3和4在非-REM睡眠中得到延長。曲線示出了(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮對大鼠EEG中表示為不同于對照水平(圓點虛線)的相對δ強度的作用，為天數(shù)時間的函數(shù)。術(shù)語δ強度或δ波表示在EEG中記錄的特征為慢波睡眠階段的“慢”波。對每只大鼠而言，首先測定溶劑(載體)治療后的小時平均值并將其從物質(zhì)治療后的數(shù)值中扣除。相對δ強度總體上顯著增加。
權(quán)利要求
1.5-HT2受體拮抗劑及其生理上可接受的鹽和溶劑化物在制備用于延長非REM睡眠和REM睡眠的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于所述的5-HT2受體拮抗劑屬于5-HT2a亞型。
3.權(quán)利要求2的5-HT2a受體拮抗劑及其生理上可接受的鹽和溶劑化物在制備用于延長非REM睡眠和REM睡眠的藥物中的應(yīng)用，其中所述的5-HT2a受體拮抗劑選自下列化合物組成的組(a)(3-氨基羰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)-哌嗪-1-基]甲酮；(b)(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)-哌嗪-1-基]甲酮。
4.(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)-哌嗪-1-基]甲酮及其生理上可接受的鹽和溶劑化物在制備用于延長非REM睡眠和REM睡眠的藥物中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1-4中的一項或多項的5-HT2受體拮抗劑及其生理上可接受的鹽和溶劑化物在制備用于治療入睡和保持睡眠困難和早晨覺醒過早的藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1-5中的一項或多項的5-HT2受體拮抗劑及其生理上可接受的鹽和溶劑化物的應(yīng)用，其與一種或多種其它睡眠藥組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及5－HT2受體拮抗劑在制備用于延長非REM睡眠和REM睡眠的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P25/20GK1688309SQ03823566
公開日2005年10月26日 申請日期2003年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月4日
發(fā)明者G·巴托斯克, C·范阿姆斯特丹 申請人:默克專利股份有限公司