專利名稱：包含西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防肥胖的藥物組合物，其包含西布曲明酸加成鹽的半水合物晶體。
背景技術(shù)：
西布曲明，以下式的N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)-環(huán)丁基]-3-甲基丁胺， 可用于預(yù)防或者治療抑郁、帕金森病和肥胖(參見(jiàn)GB專利2,098,602，韓國(guó)專利公告第90-00274和99-164435號(hào)，以及國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO88/06444)。另外，西布曲明可用于降低對(duì)胰島素的抵抗性或者增強(qiáng)對(duì)糖的抵抗性，以及用于預(yù)防或者治療諸如痛風(fēng)、血尿酸過(guò)多、高脂血癥、骨關(guān)節(jié)炎、焦慮性疾病、睡眠疾病、性功能障礙、慢性疲勞綜合癥和膽石病(參見(jiàn)第6,174,925、5,459,164、6,187,820、6,162,831、6,232,347、6,355,685、6,365,63 1、6,376,554、6,376,55 1和6,376,552號(hào)美國(guó)專利)。
然而，因?yàn)槲鞑记骶哂械腿埸c(diǎn)，所以它在藥物應(yīng)用中是以酸加成鹽的形式使用。
GB專利2,098,302和韓國(guó)專利公告90-00274披露了制備西布曲明及其作為藥物學(xué)可接受的酸加成鹽形式的無(wú)水鹽酸鹽的方法。但是，無(wú)水的西布曲明鹽酸鹽是高度吸濕性的。因此，在藥物組合物中難以使用無(wú)水的西布曲明鹽酸鹽。
為解決上述問(wèn)題，開(kāi)發(fā)出式(IV)的非吸濕性西布曲明鹽酸鹽單水合物(參見(jiàn)GB專利2,184,122以及韓國(guó)專利公告94-08913)，例如用于治療肥胖。
·HCl·H2O但是，用于治療肥胖的式(IV)的西布曲明鹽酸鹽單水合物，例如Meridia和Reductil，在水中具有較低的溶解度，例如在pH 5.2時(shí)為2.9mg/ml，這不符合藥物組合物之活性成分所需要的最低溶解度值(參見(jiàn)Merck Index，13thEd，p 1522)。
因此，仍需要研制出新型的適合用于藥物組合物中的西布曲明鹽或者水合物晶體。本發(fā)明的發(fā)明人因而努力地研制出西布曲明甲磺酸鹽半水合物，其在水中具有高的溶解度，而且是非吸濕性的，在高溫度/濕度條件下是穩(wěn)定的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供用于治療或者預(yù)防肥胖的藥物組合物，其包含西布曲明的酸加成鹽，該酸加成鹽在水中具有高溶解度，而且在高溫度/濕度條件下是穩(wěn)定的。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備該酸加成鹽的方法。


通過(guò)以下結(jié)合附圖的本發(fā)明說(shuō)明，本發(fā)明的上述以及其他目的和特征將變得明顯，這些附圖分別表明圖1至圖3分別是根據(jù)本發(fā)明之式(I)西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體、式(II)的無(wú)水西布曲明甲磺酸鹽、以及式(IV)的西布曲明甲磺酸鹽單水合物的粉末X射線衍射圖譜。
圖4和圖5分別是根據(jù)本發(fā)明之式(I)西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體、以及式(II)的無(wú)水西布曲明甲磺酸鹽的差示掃描熱量計(jì)的差示熱分析圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供用于治療或者預(yù)防肥胖的藥物組合物，其包括式(I)的新型西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體，該晶體在水中具有高溶解度，而且在高濕度/溫度條件下具有高穩(wěn)定性。
·CH3SO3H·1/2H2O另外，本發(fā)明還提供式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體及其制備方法。
在此，術(shù)語(yǔ)“西布曲明”是指外消旋體的西布曲明，除非另有說(shuō)明。
式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體在水中具有高溶解度，而且在高溫度/濕度條件下是穩(wěn)定的，并且是非吸濕性的，其適合用于藥物組合物中。
在本發(fā)明之式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體的X射線衍射光譜中觀察到的主峰的2θ值是8.2±0.2，10.8±0.2，11.7±0.2，12.0±0.2，12.3±0.2，15.8±0.2，16.4±0.2，17.4±0.2，17.4±0.2，17.8±0.2，19.0±0.2，21.2±0.2，21.9±0.2，22.2±0.2，22.8±0.2，23.3±0.2，24.4±0.2，24.9±0.2，25.3±0.2，25.6±0.2和26.8±0.2。
本發(fā)明還提供兩種制備式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體的方法。
首先，式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體可通過(guò)使式(II)的西布曲明與甲磺酸在有機(jī)溶劑和水的混合物中反應(yīng)來(lái)制備(以下稱為第一種方法)。
在第一種方法中，相對(duì)于1摩爾的式(II)的西布曲明，甲磺酸的使用量可在1-2摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)，優(yōu)選為1-1.2摩爾當(dāng)量。通常情況下，將甲磺酸滴加至底物中，該底物可以是純凈的西布曲明或者是其溶解在有機(jī)溶劑中的溶液。
所述有機(jī)溶劑可以是酯、醚、酮或者它們的混合物。所述酯可以選自以下組中乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、和乙酸正丁酯。醚可以選自以下組中二乙醚、二異丙基醚和叔丁基甲基醚。酮可以選自以下組中丙酮、甲基乙基酮、和甲基異丁基酮。當(dāng)使用酮和醚的混合物時(shí)，所述酮和醚的比例優(yōu)選在1∶0.5-1∶1.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為1∶2-1∶3。
在該方法中，相對(duì)于1摩爾的式(II)的西布曲明，水的使用量在0.5-5摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)，而且添加甲磺酸后，反應(yīng)在0℃至溶劑沸點(diǎn)的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在15-35℃下，共進(jìn)行0.5-5小時(shí)。
其次，式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體可如下制備(i)使式(II)的西布曲明與甲磺酸在無(wú)水有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式(III)的無(wú)水西布曲明甲磺酸鹽；以及(ii)使式(III)的西布曲明甲磺酸鹽與水在有機(jī)溶劑中接觸(以下稱為第二種方法)。
·CH3SO3H在第二種方法中，相對(duì)于1摩爾的式(II)的西布曲明，甲磺酸的使用量可在1-2摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)，優(yōu)選為1-1.2摩爾當(dāng)量。通常情況下，將甲磺酸滴加至純凈的式(II)西布曲明或者是其溶解在有機(jī)溶劑中的溶液內(nèi)。
所述有機(jī)溶劑可以是酯、酮、醚、甲苯或者它們的混合物。所述酯可以選自以下組中乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、和乙酸正丁酯。酮可以選自以下組中丙酮、甲基乙基酮、和甲基異丁基酮。醚可以選自以下組中乙醚、異丙基醚和叔丁基甲基醚。
當(dāng)所述有機(jī)溶劑是酮和醚的混合物時(shí)，所述酮和醚的比例優(yōu)選在1∶0.5-1∶1.5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為1∶2-1∶3。
在第二種方法中，相對(duì)于1摩爾的式(II)的西布曲明，水的使用量在0.5-5摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)，而且添加甲磺酸后，反應(yīng)在0℃至溶劑沸點(diǎn)的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在15-35℃下，共進(jìn)行0.5-5小時(shí)。優(yōu)選的是，式(III)的無(wú)水西布曲明甲磺酸鹽與水接觸2小時(shí)至5天。
根據(jù)第一種方法或者第二種方法制備的式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體在水中具有高溶解度，而且是非吸濕性的，在高濕度/溫度條件下是高度穩(wěn)定的。
為進(jìn)行對(duì)比，檢查了由西布曲明的對(duì)映體，(+)和(-)西布曲明是否都可以制備西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體。但是，由(+)和(-)西布曲明都沒(méi)有制得西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體。
具體而言，檢查了由外消旋西布曲明分離而得的(+)和(-)西布曲明是否都可以制備西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體。根據(jù)美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)第2002/0006963、2002/0006964號(hào)或者國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO00/10551任選地拆分外消旋西布曲明，得到(+)和(-)西布曲明。然后，根據(jù)本發(fā)明的方法分別處理(+)和(-)西布曲明，以觀察是否由它們都可制得甲磺酸鹽半水合物晶體。
然而，在使用本發(fā)明的方法時(shí)，用(+)和(-)西布曲明都沒(méi)有得到甲磺酸鹽半水合物晶體。因此，本發(fā)明的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員并不是容易想到的。
本發(fā)明包括用于治療肥胖以及與此相關(guān)疾病的藥物組合物，其包含式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體作為活性成分，以及藥物學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或者其他添加劑。
優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物以片劑或者膠囊劑的口服制劑形式給藥。
片劑可通過(guò)混合活性成分和載體、稀釋劑或賦形劑來(lái)制備?？稍诒景l(fā)明的藥物組合物中使用的載體、賦形劑和稀釋劑的例子是崩解劑(如淀粉、糖和甘露醇)、填料和增量劑(如磷酸鈣和硅酸衍生物)、粘合劑(如羧甲基纖維素及其衍生物、明膠、和聚乙烯吡咯烷酮)、以及潤(rùn)滑劑(如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂、以及聚乙二醇)。
根據(jù)常規(guī)方法，使用或者不使用諸如載體、稀釋劑和賦形劑的添加劑，都可制備包含活性成分的硬或軟膠囊。
優(yōu)選地，式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體在本發(fā)明之藥物組合物中的含量為1-50重量份，以250重量份的組合物計(jì)。
例如，所制得的藥物組合物可包含10mg式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體、115mg微晶纖維素、115mg乳糖、5mg二氧化硅、和5mg硬脂酸鎂。但應(yīng)理解的是，活性成分的實(shí)際給藥量應(yīng)根據(jù)各種相關(guān)因素來(lái)確定，這些因素包括待治療患者的情況、年齡和體重、以及患者癥狀的嚴(yán)重程度，而且因此上述組成比例絕不應(yīng)限制本發(fā)明的范圍。
以下實(shí)施例將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)其范圍的限制。
制備例1制備式(IV)的西布曲明鹽酸鹽單水合物根據(jù)GB專利2,098,602或者韓國(guó)專利公告90-00274中描述的方法制備無(wú)水的西布曲明鹽酸鹽，然后根據(jù)GB專利2,184,122或者韓國(guó)專利公告94-08913將10g該化合物溶解在丙酮(110ml)和水(1.2ml)的沸騰混合物中，熱過(guò)濾，并蒸餾濃縮濾液。
冷卻濃縮液，然后過(guò)濾，得到晶體。真空干燥該晶體，得到9.2g的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率87％)。
實(shí)施例1根據(jù)第一種方法制備式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體1-1)工藝1將30.0g的式(II)西布曲明溶解在120ml的乙酸異丙酯中，添加1.94ml的水，然后向其中滴加10.9g的甲磺酸。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，冷卻至0℃，再攪拌約2小時(shí)，然后過(guò)濾得到晶體。該晶體順序地用30ml的乙酸異丙酯和30ml的異丙基醚洗滌，然后在50℃下干燥，得到38.46g的標(biāo)題化合物，其為白色固體(產(chǎn)率92.5％)。
熔點(diǎn)164-165℃(在約130℃時(shí)收縮)含水率2.35％(理論值2.34％)1H-NMR(δ，DMSO-d6)8.5(1H，br.s)，7.7-7.2(4H，dd)，3.7(1H，t)，2.8(3H，d)，2.5(2H，d)，2.4(3H，s)，2.3(2H，d)，2.1(3H，d)，1.9(1H，m)，1.7-1.6(2H，m)，1.3(2H，t)，1.0(6H，t).
1-2)工藝2將10.0g的式(II)西布曲明溶解在由40ml的乙酸乙酯和40ml叔丁基甲基醚組成的混合物中，添加0.97ml的水，然后向其中滴加3.8g的甲磺酸。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，冷卻至0℃，再攪拌約2小時(shí)，然后過(guò)濾得到晶體。該晶體順序地用30ml的乙酸異丙酯和30ml的異丙基醚洗滌，然后在50℃下干燥，得到12.1g的標(biāo)題化合物，其為白色固體(產(chǎn)率88％)。該標(biāo)題化合物的含水率為2.38％(理論值2.34％)，而熔點(diǎn)和1H-NMR數(shù)據(jù)都與1-1)中觀察到的相同。
1-3)工藝3重復(fù)上述工藝1-2)的步驟，制得11.7g的標(biāo)題化合物，不同之處在于使用30ml的丙酮和60ml的叔丁基甲基醚替代40ml的乙酸乙酯和40ml的叔丁基甲基醚。該標(biāo)題化合物的含水率為2.27％(理論值2.34％)，而熔點(diǎn)和1H-NMR數(shù)據(jù)都與1-1)中觀察到的相同。
實(shí)施例2根據(jù)第二種方法制備式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體2-1)制備式(III)的無(wú)水西布曲明甲磺酸鹽(第二種方法的步驟1)2-1-1)工藝1將10.0g的式(II)西布曲明溶解在70ml的丙酮中，然后在室溫下向其中滴加3.75g的甲磺酸。反應(yīng)懸浮液攪拌1小時(shí)，冷卻至0℃，再攪拌約2小時(shí)，然后過(guò)濾得到晶體。該晶體用30ml的乙醚洗滌，然后在50℃下干燥，得到11.7g的標(biāo)題化合物，其為白色固體(產(chǎn)率88％)。
熔點(diǎn)164-165℃(在約130℃時(shí)收縮)含水率2.35％(理論值2.34％)1H-NMR(δ，DMSO-d6)8.5(1H，br.s)，7.5(4H，dd)，3.7(1H，t)，2.8(3H，d)，2.5(2H，d)，2.4(3H，s)，2.3(2H，d)，2.1(3H，d)，1.9(1H，m)，1.7-1.6(2H，m)，1.3(2H，t)，1.0(6H，t).
2-1-2)工藝2將10.0g的式(II)西布曲明溶解在80ml的甲苯中，然后在室溫下向其中緩慢滴加3.75g的甲磺酸。反應(yīng)懸浮液攪拌2小時(shí)，冷卻至0℃，再攪拌約2小時(shí)，然后過(guò)濾得到晶體。該晶體用20ml的乙醚洗滌，然后在50℃下干燥，得到12.8g的標(biāo)題化合物，其為白色固體(產(chǎn)率95％)，而熔點(diǎn)和1H-NMR數(shù)據(jù)都與2-1-1)中觀察到的相同。
2-1-3)工藝3重復(fù)上述工藝2-1-2)的步驟，制得12.5g的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率93％)，不同之處在于使用乙酸異丙基酯替代甲苯。該產(chǎn)物的含水率為2.27％(理論值2.34％)，而熔點(diǎn)和1H-NMR數(shù)據(jù)都與2-1-1)中觀察到的相同。
2-2)制備式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物(第二種方法的步驟2)2-2-1)工藝1將5.0g在2-1-1)至2-1-3)任意工藝中制得的的式(III)無(wú)水西布曲明甲磺酸鹽溶解在50ml乙醚和25ml丙酮的混合物中，然后向其中添加0.72ml的水。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后過(guò)濾得到晶體。該晶體用10ml由乙醚和丙酮組成的混合物(2∶1 v/v)洗滌，在50℃下干燥，得到3.89g的標(biāo)題化合物，其為白色固體(產(chǎn)率76％)。所得化合物的含水率為2.30％(理論值2.34％)，而熔點(diǎn)和1H-NMR數(shù)據(jù)都與1-1)中觀察到的相同。
2-2-2)工藝2將10.0g在2-1-1)至2-1-3)任意中制得的的式(III)無(wú)水西布曲明甲磺酸鹽溶解在100ml乙醚和40ml甲基異丁基酮的混合物中，然后向其中添加1.44ml的水。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后過(guò)濾得到晶體。該晶體用30ml由乙醚和甲基異丁基酮組成的混合物(2∶1 v/v)洗滌，在50℃下干燥，得到7.5g的標(biāo)題化合物，其為白色固體(產(chǎn)率73％)。所得化合物的含水率為2.32％(理論值2.34％)，而熔點(diǎn)和1H-NMR數(shù)據(jù)都與1-1)中觀察到的相同。
實(shí)施例3式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體的定量結(jié)構(gòu)分析粉末X射線衍射數(shù)據(jù)和差示掃描熱量計(jì)的差示熱分析圖表明式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物的晶體形狀不同于式(II)的無(wú)水西布曲明甲磺酸鹽或者式(IV)的西布曲明鹽酸鹽單水合物(參見(jiàn)圖1-5)。
式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物的粉末X射線衍射圖顯示了特征峰(圖1)，這些峰值示于表1中。在表1中，“2θ”、“d”和“I/Io”分別表示衍射角、晶面之間的距離、以及相對(duì)峰強(qiáng)度。
表1

實(shí)驗(yàn)例1水中的溶解度在pH 5.2時(shí)將式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物和西布曲明鹽酸鹽單水合物分別溶解至飽和點(diǎn)，然后進(jìn)行高效液相色譜(HPLC)分析，以確定溶解量(基于無(wú)水的西布曲明)。結(jié)果示于表2中。
表2

從表2可以看出，式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物在水中的溶解度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于式(IV)的西布曲明鹽酸鹽單水合物的溶解度。
實(shí)驗(yàn)例2在高濕度/溫度條件下的穩(wěn)定性對(duì)式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體和式(IV)的西布曲明鹽酸鹽單水合物在長(zhǎng)期儲(chǔ)存期間的熱穩(wěn)定性進(jìn)行比較。在60℃下儲(chǔ)存1、2、3和6個(gè)月后未變化的式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體和式(IV)的西布曲明鹽酸鹽單水合物的量示于表3中。
表3

以上結(jié)果表明，西布曲明半水合物晶體與西布曲明鹽酸鹽單水合物同樣穩(wěn)定。
實(shí)驗(yàn)例3非吸濕性測(cè)試式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體、式(IV)的西布曲明鹽酸鹽單水合物和無(wú)水西布曲明甲磺酸鹽分別暴露于40℃和75％相對(duì)濕度的高溫度/濕度條件下1、2和5天，然后通過(guò)使用Kaal-Fisher含水量分析儀測(cè)量它們的含水率。結(jié)果示于表4中。
在40℃和10％相對(duì)濕度下進(jìn)行類似系列的實(shí)驗(yàn)，以檢查相應(yīng)化合物在相對(duì)較干條件下是否是穩(wěn)定的。
表4含水率(重量％)

從表4可以看出，式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體在高濕度條件下是非吸濕性的，同時(shí)在干燥條件下不釋放結(jié)晶水。
實(shí)驗(yàn)例4重量減輕作用將超重的Zuker大鼠(fa/fa)和瘦的Zuker大鼠(Fa/Fa)各16只分為給藥組和對(duì)照組(每組8只)，并在實(shí)驗(yàn)前測(cè)量各大鼠的重量。向給藥組的各大鼠每天給藥3mg/kg劑量的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體，同時(shí)向?qū)φ战M的大鼠給藥載體，共進(jìn)行21天。在此期間，大鼠可自由地獲得高脂肪食物，然后測(cè)量給藥組和對(duì)照組大鼠的平均重量，以計(jì)算重量增加和減輕。
表5

從表5可以看出，與對(duì)照組相比，給藥式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體的給藥組表現(xiàn)出明顯的體重減輕作用。因此，證實(shí)式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體可用于治療或者預(yù)防肥胖。
對(duì)比例試圖制備(+)和(-)西布曲明甲磺酸鹽半水合物(1)旋光拆分式(II)的西布曲明(制備式(II)的(+)和(-)西布曲明)將12.3g的外消旋西布曲明溶解在85ml的乙酸乙酯中，然后向其中添加溶解在85ml乙酸乙酯中的L-DBTA。反應(yīng)混合物在回流下加熱，冷卻至室溫，然后過(guò)濾得到晶體(ee約85％)。接著，將該晶體懸浮在220ml的乙酸乙酯中，并加熱回流，得到固體。該固體用450ml的異丙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到(-)-西布曲明的L-DBTA鹽(ee≥99.3％)。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(-)-西布曲明的L-DBTA鹽，然后用氯仿萃取，得到(-)-西布曲明游離堿。
在與L-DBTA反應(yīng)后，過(guò)濾得到的濾液用氫氧化鈉中和至pH8.5，然后用氯仿萃取，得到(+)-西布曲明，其幾乎為純的(+)-異構(gòu)體。向其中添加D-DBTA，得到晶體，該晶體用450ml的異丙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到(+)-西布曲明的D-DBTA鹽(ee≥99.3％)。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(+)-西布曲明的D-DBTA鹽至pH8.5，然后用氯仿萃取，得到(+)-西布曲明游離堿。
(2)制備(+)和(-)-西布曲明甲磺酸鹽使用與實(shí)施例2之2-1-2)中描述的方法相同的方法處理在上述(1)中制得的(+)和(-)-西布曲明游離堿，制得相應(yīng)的無(wú)水甲磺酸鹽。
(+)-西布曲明甲磺酸鹽熔點(diǎn)156.5-157.5℃，含水率0.30％，(-)-西布曲明甲磺酸鹽熔點(diǎn)156.5-157.5℃，含水率0.05％。
(3)試圖制備(+)和(-)-西布曲明甲磺酸鹽半水合物根據(jù)與實(shí)施例2之2-2)中描述的方法相同的方法處理在上述(2)中制得的無(wú)水(+)和(-)-西布曲明甲磺酸鹽。然而，沒(méi)有觀察到晶體的形成。
因此，用甲苯替換(+)或(-)-西布曲明甲磺酸鹽的溶劑，以誘導(dǎo)晶體的形成。但是，所得的晶體具有分別與在上述(2)中制得的無(wú)水(+)和(-)-西布曲明甲磺酸鹽相同的熔點(diǎn)/含水率。
另外，無(wú)水(+)和(-)-西布曲明甲磺酸鹽在室溫和75％相對(duì)濕度的條件下放置1天。各自在2小時(shí)內(nèi)融融，并且在1天內(nèi)變?yōu)橥该鞯囊后w。
上述結(jié)果表明，式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物不能由各對(duì)映體制得。
雖然已相對(duì)于上述具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本領(lǐng)域技術(shù)人員仍可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種改進(jìn)和修改，它們也落入所附權(quán)利要求書所限定的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.用于治療或者預(yù)防肥胖的藥物組合物，其包括式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體， ·CH3SO3H·1/2H2O。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體的X射線衍射光譜中的主峰的2θ值是8.2±0.2，10.8±0.2，11.7±0.2，12.0±0.2，12.3±0.2，15.8±0.2，16.4±0.2，17.4±0.2，17.4±0.2，17.8±0.2，19.0±0.2，21.2±0.2，21.9±0.2，22.2±0.2，22.8±0.2，23.3±0.2，24.4±0.2，24.9±0.2，25.3±0.2，25.6±0.2和26.8±0.2。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含藥物學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體的含量為1-50mg。
5.式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體， ·CH3SO3H·1/2H2O。
6.如權(quán)利要求5所述的式(I)的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體，其在X射線衍射光譜中的主峰的2θ值是8.2±0.2，10.8±0.2，11.7±0.2，12.0±0.2，12.3±0.2，15.8±0.2，16.4±0.2，17.4±0.2，17.4±0.2，17.8±0.2，19.0±0.2，21.2±0.2，21.9±0.2，22.2±0.2，22.8±0.2，23.3±0.2，24.4±0.2，24.9±0.2，25.3±0.2，25.6±0.2和26.8±0.2。
7.制備如權(quán)利要求5或6所述的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體的方法，其包括使式(II)的西布曲明與溶解在有機(jī)溶劑和水的混合物中的甲磺酸反應(yīng)，
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，相對(duì)于1摩爾的式(II)的西布曲明，甲磺酸的使用量在1-2摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，相對(duì)于1摩爾的式(II)的西布曲明，水的使用量在0.5-5摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是選自乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、和乙酸正丁酯中的酯，選自二乙醚、二異丙基醚和叔丁基甲基醚中的醚，選自丙酮、甲基乙基酮中的酮，或者它們的混合物。
11.制備如權(quán)利要求5或6所述的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體的方法，其包括(i)使式(II)的西布曲明與甲磺酸在無(wú)水有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式(III)的無(wú)水西布曲明甲磺酸鹽；以及(ii)使式(III)的西布曲明甲磺酸鹽與水在有機(jī)溶劑中接觸， ·CH3SO3H。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，相對(duì)于1摩爾的式(II)的西布曲明，甲磺酸的使用量在1-2摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，相對(duì)于1摩爾的式(III)的無(wú)水西布曲明甲磺酸鹽，水的使用量在0.5-5摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)。
14.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，步驟(i)中的無(wú)水有機(jī)溶劑是選自乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、和乙酸正丁酯中的酯，選自丙酮、甲基乙基酮、和甲基異丁基酮中的酮，選自乙醚、異丙基醚和叔丁基甲基醚中的醚，甲苯，或者它們的混合物。
15.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，步驟(ii)中的有機(jī)溶劑是選自乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、和乙酸正丁酯中的酯，選自二乙醚、二異丙基醚和叔丁基甲基醚中的醚，選自丙酮、甲基乙基酮、和甲基異丁基酮中的酮，或者它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療或者預(yù)防肥胖的藥物組合物，其包括式(I)的新型西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體。與西布曲明鹽酸鹽單水合物相比，根據(jù)本發(fā)明的西布曲明甲磺酸鹽半水合物晶體在水中具有更高的溶解度，而且在高濕度/溫度條件下具有增強(qiáng)的穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61KGK1688297SQ03823819
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2003年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月5日
發(fā)明者李在憲, 樸柯勝, 李在哲, 金漢卿, 張永佶, 李寬淳 申請(qǐng)人:韓美藥品株式會(huì)社