專利名稱：擴大維生素劑量范圍的方法
背景技術：
維生素D中毒自1992年維生素D被發(fā)現(xiàn)以來就已為人所知。在脂溶性維生素中，給予超過生理劑量的維生素A及D會導致中毒。就維生素D而言，其毒性為血鈣與血磷水平升高的結果，血鈣及血磷水平升高導致主要為腎、心臟、主動脈以及其它組織的鈣化。腎衰竭或如心臟和主動脈的其他重要器官的衰竭可導致死亡。還已知，維生素D在實現(xiàn)其功能前必須經過體內代謝，先在肝臟中代謝為25-羥基維生素D3(25-OH-D3)以及之后在腎中代謝為1，25-二羥基維生素D3-(1，25-(OH)2D3)。然后，1，25-(OH)2D3刺激腸道鈣及磷的吸收、增加腎臟鈣的重吸收，以及最重要的是，在甲狀旁腺激素依賴過程(parathyroidhormone dependent process)中刺激鈣自骨中的動員。因此，至今為止天然維生素D激素的一種重要且不可避免的活性為與劑量直接相關的從骨中動員鈣和磷。
還已知1，25-(OH)2D3通過與蛋白質二聚的受體RXR作用于靶基因效應元件，從而或者刺激或者抑制轉錄?；虍a物實現(xiàn)歸因于1，25-(OH)2D3的功能。隨著剔除受體的小鼠的發(fā)展，以及II型維生素D依賴性佝僂病是由維生素D受體(VDR)突變或多種突變導致的這一發(fā)現(xiàn)，很明顯，維生素D的活性即使不是全部也有大部分是通過VDR介導的。該受體已在一些組織上發(fā)現(xiàn)，這些組織先前不曾被認為是維生素D作用的靶組織并理所當然地被認為未在其動員鈣和磷的功能中起作用。這些靶組織為甲狀旁腺、皮膚的角化細胞、胰腺的島細胞、以及淋巴細胞。此外，Suda與其同事已明確地表示，維生素D激素如1，25-(OH)2D3導致早幼粒細胞分化為單核細胞，這是一種被認為與鈣無關的作用。由于該分化以及培養(yǎng)物中癌組織生長的抑制，維生素D化合物可被用于癌癥分化治療的可能性令人激動地呈現(xiàn)。而且，還已知1，25-(OH)2D3及其許多類似物抑制自身免疫疾病。用維生素D化合物如1，25-(OH)2D3及若干種其類似物局部治療牛皮癬疾病的應用是另一個充分確定的事實。然而，通過給藥維生素D化合物實現(xiàn)這些治療方法的主要局限為維生素D化合物的首要作用通常是以骨質為代價提高血漿鈣與磷。因此，若給藥過高劑量的維生素D化合物，則很可能維生素D中毒。曾嘗試合成不會升高血鈣而可依然可在體外作用以抑制培養(yǎng)物中的癌細胞的維生素D類似物，但是迄今為止許多這些類似物都是由于它們被快速代謝并導致失活而呈非高鈣血性(non-calcemic)。雖然該研究仍在繼續(xù)，但本發(fā)明提供一種可供選擇的途徑，由此可給藥相對高劑量的維生素D化合物、其類似物、或維生素D模擬物(mimetics)而不伴發(fā)維生素D中毒。因此，通過聯(lián)合給藥阻斷骨鈣動員的藥物可抑制或防止或至少最小化鈣自骨中的動員，從而允許用越來越高的劑量的維生素D化合物或模擬物在不需要提高血鈣時用于疾病的治療。本發(fā)明提供該方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明使用雙膦酸鹽、或降鈣素、或其它破骨細胞介導的骨重吸收抑制劑以阻斷骨鈣動員，并從而防止維生素D化合物或維生素D類模擬物導致高鈣血癥。結果，可向患者給藥高劑量維生素D化合物而僅具很小的維生素D中毒或高鈣血癥的危險，且抑制癌癥、牛皮癬或自身免疫疾病的可能性顯著。更具體而言，本發(fā)明提供一種服用高劑量維生素D化合物或維生素D模擬物而不產生高鈣血癥或導致維生素D中毒的方法，其包括以適當的劑量方案向以維生素D化合物或維生素D模擬物治療的哺乳動物給藥有效量的骨鈣重吸收抑制劑。本發(fā)明還提供治療牛皮癬的方法，其包括以適當的劑量方案向患有牛皮癬的患者給藥有效量的骨鈣重吸收抑制劑以及有效量的維生素D化合物或維生素D模擬物。此外，治療選自白血病、結腸癌、乳腺癌或前列腺癌中的癌癥的方法包括以適當的劑量方案向患有上述癌癥的患者給藥有效量的骨鈣重吸收抑制劑以及有效量的維生素D化合物或維生素D模擬物。本發(fā)明的另一個方面為治療選自多發(fā)性硬化、狼瘡(lupis)、炎癥性腸疾病、I型糖尿病、宿主抗移植物反應以及器官移植排斥中的自身免疫疾病的方法，其包括以適當的劑量方案向患有上述疾病的患者給藥有效劑量的骨鈣重吸收抑制劑以及有效量的維生素D化合物或維生素D模擬物。
1，25-(OH)2D3導致早幼粒細胞分化及抑制早幼粒細胞生長的發(fā)現(xiàn)引導一些研究者研究該分化的用途，并已導致維生素D激素及其它藥物可誘導破骨細胞形成的發(fā)現(xiàn)。維生素D激素看來似乎不僅參與單核細胞的分化而且進一步參與多核細胞的形成及多核細胞轉變成活性破骨細胞的激活。這是由維生素D激素通過其刺激蛋白質RANKL的生成的受體介導的，該蛋白質RANKL與破骨細胞前體結合為被稱作RANK的RANKL受體，該受體位于破骨細胞前體和成熟破骨細胞的膜表面。正是該信號之后激活破骨細胞的發(fā)育和破骨細胞的功能。一種天然分泌的可溶性版本的(version)RANK被稱作護骨素(OPG)，其可通過與膜結合或膜分泌的RANKL結合以阻斷該分化或激活途徑(參考例如第WO96/26271號PCT申請)。初步研究已表明OPG、或僅含RANK(sRANK)胞外域的合成重組可溶性蛋白可防止1，25-(OH)2D3誘導的血清鈣增加。
具體地，本發(fā)明應用骨鈣動員抑制劑，特別是雙膦酸鹽、OPG、可溶性合成RANK、或包括融合于人Fc的OPG或可溶性RANK(OPG-Fc、sRANK-Fc)的長壽嵌合蛋白以阻斷骨鈣的動員，由此防止高鈣血癥以及所導致的軟組織鈣化。因此，可對患者應用高劑量的1α，25-二羥基維生素D3(1，25-(OH)2D3)、其類似物、藥物前體或其它維生素類化合物(本文稱作“模擬物”)而僅具有很小的產生高鈣血癥的危險。具體地，發(fā)現(xiàn)阿侖磷酸鹽可阻滯1，25-(OH)2D3與其非常有效的類似物2-亞甲基-19-去甲-(20S)-1α，25-二羥基維生素D3(本文稱作2MD)兩者的骨鈣動員活性。
根據本發(fā)明優(yōu)選的方法，患者首先服用骨鈣重吸收抑制劑，如雙膦酸鹽、降鈣素、OPG，或者sRANK或其它類似的RANKL結合劑或抑制劑(OPG-Fc、RANK-Fc)以防止骨鈣動員。其后，可以比先前認為可能不會導致高鈣血癥的更高的劑量服用維生素D類似物或化合物?；蛘?，可同時服用骨重吸收抑制劑與維生素D化合物。因此，在給藥骨鈣動員阻滯藥物時，就1，25-(OH)2D3而言，其治療劑量可從0.5μg/患者/日擴大至5或10μg/患者/日。該方法可防止高鈣血癥的產生并導致獲得可抑制癌癥、預防自身免疫疾病或緩解牛皮癬的濃度。
預期該方法的應用可允許維生素D化合物的劑量水平10倍以上的增加，而患者產生高鈣血癥的危險很低。


這些附圖描述目前設想的實現(xiàn)本發(fā)明的最佳方式。
圖1為用本發(fā)明方法治療的小鼠給予劑量后體重對時間的作圖；及圖2為以本發(fā)明方法治療的小鼠給予劑量后血清鈣對時間的柱狀圖。
具體實施例方式
如說明書和權利要求書中所用，術語“羥基保護基團”表示任何通常用于暫時保護羥基官能團的基團，例如烷氧基羰基、?；⑼榛坠柰榛蛲榛蓟坠柰榛?下文簡稱為“甲硅烷基”)以及烷氧基烷基。優(yōu)選那些對堿穩(wěn)定但在需要時可輕易去掉的羥基保護基團。烷氧基羰基保護基團為烷基-O-CO-基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基或烯丙氧基羰基。術語“?；北硎揪哂?到6個碳原子的所有異構形式的烷酰基，或者如草?；?、丙二酰基、琥珀?；?、戊二酰基的具有1到6個碳原子的羧基烷?；蛘呷绫郊柞；螓u素、硝基或烷基取代的苯甲?；姆蓟；?。在本說明書或權利要求書中使用的“烷基”代表具有1到10個碳原子的所有異構形式的直鏈或支鏈烷基。烷氧基烷基保護基團為如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、或四氫呋喃基與四氫吡喃基的基團。優(yōu)選的甲硅烷基保護基團為三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二丁基甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二苯基叔丁基甲硅烷基和類似的烷基化的甲硅烷基。術語“芳基”指苯基，或者由烷基、硝基或鹵素取代的苯基。
“被保護的羥基”為由任何上述通常用于暫時或永久保護羥基官能團的基團，如前面所定義的甲硅烷基、烷氧基烷基、?；蛲檠趸驶苌虮Ｗo的羥基。術語“羥基烷基”、“氘代烷基”及“氟烷基”指分別被一個或多個羥基、氘或氟取代的烷基。
于此所用的術語“高鈣血癥”與“維生素D中毒”指的是血清鈣濃度等于或高于2mg/100ml血清。維生素D化合物的“中毒劑量”為向如人類的哺乳動物給藥維生素D化合物時導致高鈣血癥或維生素D中毒的劑量。
術語“適當的劑量方案”指的是以適當的劑量及適當的時間間隔向患者給藥維生素D化合物和骨鈣重吸收抑制劑以有效地治療目標疾病的治療方案。如在藥物學領域眾所周知的，上述劑量和時間間隔可根據治療的疾病、其嚴重程度以及接受治療的患者的反應進行調整。
維生素D化合物如此處所用術語“維生素D化合物”包含經活化可通過VDR控制哺乳動物中各種維生素D反應過程(vitamin D-responsive processes)中的一種或多種，即腸鈣吸收、骨動員、骨礦化以及細胞分化的化合物。因此，本發(fā)明包含的維生素D化合物包括膽鈣化醇和麥角鈣化醇及它們的代謝物，以及表現(xiàn)出高鈣血性或細胞分化活性的合成的膽鈣化醇和麥角鈣化醇類似物。該術語“維生素D化合物”還包括結構上沒有聯(lián)系的維生素D類化合物，此處稱作“維生素D模擬物”，其同樣通過VDR活化。并非限制本發(fā)明包含的維生素D化合物，這些合成的膽鈣化醇和麥角鈣化醇類似物包括這類化合物，如5，6-反式-膽鈣化醇和5，6-反式-麥角鈣化醇、氟化的膽鈣化醇、側鏈同系化的膽鈣化醇和側鏈同系化的Δ22-膽鈣化醇、側鏈被截斷的膽鈣化醇、19-去甲膽鈣化醇和麥角鈣化醇、以及2-位取代的膽鈣化醇和麥角鈣化醇。
就結構而言，本發(fā)明所包含的維生素D化合物可用下面的式I表示 其中R6和R7分別代表氫或R6和R7共同代表一個亞甲基，R8代表氫、羥基或受保護的羥基，R9和R10可分別獨立地代表氫、烷基、羥基烷基或氟代烷基，或者R9和R10可一起代表其中x為從2到5的整數的-(CH2)x-基團、基團-OY或＝R11R12，其中R11和R12可相同或不同，分別選自氫、烷基、羥基烷基和氟代烷基，或者R11和R12一起代表其中x為從2到5的整數的-(CH2)X-基團，并且如上所示的結構的側鏈基團R可代表任何甾族化合物的側鏈類型。
更具體而言，R可代表飽和或不飽和的1到35個碳原子的烴基，其可為直鏈、支鏈或環(huán)狀且可含有一個或多個額外的如羥基或受保護的羥基、氟、羰基、酯基、環(huán)氧基、氨基或其它雜原子的取代基。以下結構代表這種類型優(yōu)選的側鏈， 其中立體化學中心(相應于甾族化合物編號的C-20)可具有R或S構型(即碳20的天然構型或20-表構型)，以及Z選自Y、-OY、-CH2OY、-C≡CY及-CH＝CHY，其中雙鍵可具有順式或反式幾何異構體，且其中Y選自氫、甲基、-COR5和結構如下的基團 其中m與n獨立地代表0到5的整數，其中R1選自氫、氘、羥基、受保護的羥基、氟、三氟甲基、以及可為直鏈或支鏈且可任選地具有羥基或受保護的羥基取代基的C1-5烷基，其中R2、R3及R4分別獨立地選自氘、氘代烷基、氫、氟、三氟甲基及可為直鏈或支鏈且可任選地具有羥基或受保護的羥基取代基C1-5烷基，且其中R1與R2共同代表羰基、或亞烷基、＝CR2R3、或其中p為從2到5整數的-(CH2)p-基團，其中R3與R4共同代表羰基、或其中q為從2到5整數的-(CH2)q-基團，其中R5代表氫、羥基、受保護的羥基或C1-5烷基，以及其中任何位于側鏈20、22或23位的CH基團可被氮原子代替，或者其中任何位于20、22及23位的-CH(CH3)、-(CH2)m、-(CR1R2)-或-(CH2)n-可分別被氧或硫原子代替。
C-20處甲基取代基的波狀線表示碳20可具有R或S構型。
側鏈的特別重要的實例由式(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的結構表示 一些可用于此處的維生素D化合物的具體實例包括維生素D代謝物或類似物，如維生素D3、維生素D2、1α-羥基維生素D3、1α-羥基維生素D2、1α，25-二羥基維生素D3、1α，25-二羥基維生素D2、25-羥基維生素D3、25-羥基維生素D2、24，24-二氟-25-羥基維生素D3、24，24-二氟-1α，25-二羥基維生素D3、24-氟-25-羥基維生素D3、24-氟-1α，25-二羥基維生素D3、2β-氟-25-羥基維生素D3、2β-氟-1α-羥基維生素D3、2β-氟-1α，25-二羥基維生素D3、26，26，26，27，27，27-六氟-25-羥基維生素D3、26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羥基維生素D3、24，25-二羥基維生素D3、1α，24，25-三羥基維生素D3、25，26-二羥基維生素D3、1α，25，26-三羥基維生素D3、23，25-二羥基維生素D3、23，25，26-三羥基維生素D3、以及相應的1α羥基化形式、25-羥基維生素D3-26，23-內酯及其1α羥基化衍生物、羥基維生素D3及1α，25-二羥基維生素D3的側鏈去甲基、雙去甲基、三去甲基及四去甲基類似物、1α-羥基孕鈣化醇以及其高及雙高衍生物、1α，25-二羥基-24-表-維生素D2、24-高-1，25-二羥基維生素D3、24-雙高-1，25-二羥基維生素D3、24-三高-1，25-三羥基維生素D3以及1α，25-二羥基維生素D3相應的26-或26，27-位的高、雙高或三高類似物、以及那些如上所列舉的化合物的相應的19-去甲基及2-取代的化合物。
在該說明書應注意的是，術語“24-高”指的是在側鏈碳24位增加一個亞甲基而術語“24-雙高”指的是在側鏈碳24位增加兩個亞甲基。同樣地，術語“三高”指的是增加三個亞甲基。并且，術語“26，27-二甲基”指的是在碳26和27位增加一個甲基從而式I中R3與R4的實例都為乙基。同樣地，術語“26，27-二乙基”指的是在碳26，27位增加一個乙基從而式I中R3與R4的實例都為丙基。
當側鏈不飽和時，結構I的維生素D化合物的具體且優(yōu)選的實例為1α-羥基-22-脫氫維生素D3；1α，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；25-羥基-22-脫氫維生素D3；24-高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；
24-雙高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；24-三高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；26，27-二甲基-24-高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；26，27-二甲基-24-雙高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；26，27-二甲基-24-三高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；26，27-二乙基-24-高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；26，27-二乙基-24-雙高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；26，27-二乙基-24-三高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；26，27-二丙基-24-高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；26，27-二丙基-24-雙高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；以及26，27-二丙基-24-三高-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3。
當側鏈飽和時，結構I的維生素D化合物的具體且優(yōu)選的實例為1α-羥基維生素D3；1α，25-二羥基維生素D3；25-羥基維生素D3；24-高-1，25-二羥基維生素D3；24-雙高-1，25-二羥基維生素D3；24-三高-1，25-二羥基維生素D3；26，27-二甲基-24-高-1，25-二羥基維生素D3；26，27-二甲基-24-雙高-1，25-二羥基維生素D3；26，27-二甲基-24-三高-1，25-二羥基維生素D3；26，27-二乙基-24-高-1，25-二羥基維生素D3；26，27-二乙基-24-雙高-1，25-二羥基維生素D3；26，27-二乙基-24-三高-1，25-二羥基維生素D3；26，27-二丙基-24-高-1，25-二羥基維生素D3；26，27-二丙基-24-雙高-1，25-二羥基維生素D3；以及26，27-二丙基-24-三高-1，25-二羥基維生素D3。
以上所列的維生素D化合物中，若一特定取代基連接于碳2位，則應將其加至命名中。例如，若碳2位連接一烷基取代基且此烷基取代基為甲基，則名稱“2-甲基”應放在每個所命名化合物之前。若乙基為該烷基取代基，則名稱“2-乙基”應放在每個所命名化合物之前，依此類推。同樣，若碳2處連接一亞烷基取代基且此亞烷基取代基為亞甲基，則名稱“2-亞甲基”應放在每個所命名化合物之前。若亞乙基為該亞烷基取代基，則名稱“2-亞乙基”應放在每個所命名化合物之前，依此類推。2-烷基-19-去甲維生素D化合物在第6,127,559號美國專利中有更完整的描述，其公開內容特意并于此處作為參考。2-亞烷基-19-去甲維生素D化合物在第5,843,928號美國專利中有更完整的描述，其公開內容特意并于此處作為參考。其它維生素D化合物公開于第6,369,099號美國專利中，其公開內容特意并于此處作為參考。此外，若連接于碳20位的甲基為表型或非天然構型，術語“20(S)”或“20-表”應包含入每個所命名化合物中。若需要，所命名化合物還可為具有上述式(c)或(d)側鏈的維生素D2類型以及以兩個氫原子代替連接于A-環(huán)碳10位的正亞甲基的19-去甲基類型。19-去甲維生素D化合物在第5,587,497號美國專利中有更完整的描述，其公開內容特意地并于此處作為參考。
應用于本發(fā)明方法中的優(yōu)選維生素D化合物為1α，25-二羥基維生素D3及2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3(本文稱作“2MD”)具有基礎結構I的維生素D化合物的制備可通過一般通用的方法實施，即二環(huán)的Windaus-Grundmann型酮與烯丙基型氧化膦縮合，若需要的話然后對在后化合物的C-1和C-3位去保護。該合成眾所周知，可參考第5,843,928及5,945,410號美國專利以獲得對該技術更詳細的說明。
就結構而言，維生素D模擬物可通過但不限于Boehm等(Chem.Biol.6265-275，1999)及Polek等(The Prostate 49224-233，2001)報導的非斷甾體類(non-secosteroidal)VDR配體或其衍生物代表，其所有公開都特意并于此處作為參考。激活VDR的維生素D模擬物的實例為那些由Boehm等鑒定的(Chem.Biol.6265-275，1999)以及膽汁酸石膽酸與若干種其衍生物(Makishima等，Science 2961313-1316，2002)。
維生素D模擬物實施例包括但不限于以下五種化合物
骨重吸收抑制劑如前文所述，給藥骨鈣重吸收抑制劑以預防由維生素D化合物導致的高鈣血癥。術語“骨鈣重吸收的抑制劑”或“骨鈣重吸收抑制劑”包含阻斷或至少基本阻斷機體自骨中重吸收鈣的能力的化合物。這種化合物包括雌激素，雄激素，如白細胞介素(IL)-4、IL-12、IL-13、IL-18的抑制骨重吸收的細胞因子，噻唑烷二酮類型的過氧化物酶體增生激活型受體(PPAR)γ的激活劑(例如羅格列酮(rosglitazone)、匹格列酮(piaglitazone))(Bendixen等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 982443-2448，2001)，降鈣素，雙膦酸鹽(例如阿倫磷酸鹽、利塞膦酸鹽)，NFkB(RANK)胞外域制劑的受體激活劑(Childs等，J.Bone Miner.Res.17192-199，2002)，RANK模擬物，可溶性RANK-嵌合蛋白(RANK-Fc)(Childs等，J.Bone Miner.Res.17192-199，2002)，護骨素(OPG)(Morony等，J.Bone Miner.Res.141478-1485，1999)，
OPG嵌合蛋白(OPG-Fc)(Morony等，J.Bone Miner.Res.141478-1485，1999)，OPG模擬物(Takasaki等，Nature Biotech 151266-1270，1997)，TNF受體相關因子6(Traf6)誘騙肽(Lomaga等，Gene&develop.131015-1024，1999；Ye等，Nature 418443-447，2002)，嵌合可透膜Traf6誘騙肽(Ye等，Nature 418443-447，2002)，Traf6誘騙肽模擬物，src抑制劑(Wong等，Mol.Cell 41041-1049，1999)，胞外受體激酶(ERKs)、c-Jun N-末端激酶(JNKs)、應激活性蛋白激酶(SAPKs)(p38s)的抑制劑(Darnay等，J.Biol.Chem.2747724-7731，1999；Matsumoto等，J.Biol.Chem.27531155-31161，2000)，肽/激活蛋白-I(AP-1)的小分子抑制劑，肽/c-Fos的小分子抑制劑，肽/核因子Kappa B(NFkB)的小分子抑制劑(Franzoso等，Genes&Develop.113482-3496，1997)，肽/抑制型激酶(IK)β的小分子抑制劑，肽/抑制型激酶(IKα、IKβ、IKKs)的小分子抑制劑，膜結合RANK的小分子拮抗劑，RANK配體三聚或活化作用的小分子抑制劑，破骨細胞表達的整聯(lián)蛋白的含RGD的抑制劑(Nakamura等，Endocrinology 1395182-5193，1998)，整聯(lián)蛋白抑制劑的小分子模擬物(Nakamura等，Endocrinology1395182-5193，1998)，Cathespin K抑制劑，酒石酸鹽耐受酸磷酸酶抑制劑，以及具液泡的ATP酶抑制劑。
上述化合物可根據所期望的結果而單獨或多種聯(lián)合使用。
出于治療目的，根據本領域已知的常規(guī)方法，由式I定義的維生素D化合物，或如由Boehm等(Chem.Biol.6265-275，1999)及Polek等(The Prostate 49224-233，2001)定義的維生素D模擬物以及骨鈣重吸收抑制劑可分別配制用于如下所述的藥物學應用，如作為無害溶劑中的溶液，或者適宜的溶劑或載體中的乳劑、混懸劑或分散劑，或者采用固體載體的丸劑、片劑或膠囊劑。任何這種配方還可包含其它藥物學可接受的及無毒的賦形劑，如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、黏合劑、著色劑或者乳化劑或矯味劑。
維生素D化合物或模擬物及骨鈣重吸收抑制劑可分別口服、局部、非胃腸道或透皮給藥。維生素D化合物或模擬物和/或骨鈣重吸收抑制劑適于通過注射或靜脈內輸注或適宜的無菌溶液給藥，或為經食道給藥的液體或固體的形式，或者為適宜透皮給藥的霜劑、軟膏劑、貼劑或類似的載體給藥。劑量為每日0.1μg到每日100μg的維生素D化合物及劑量為每日7.0mg到每日700mg的骨鈣重吸收抑制劑適用于治療目的。如本領域所公知，上述劑量可根據所治療的疾病、其嚴重程度以及患者的反應調整。通常以足夠量給藥，從而可提供0.1mg/kg到10mg/kg體重的骨鈣重吸收抑制劑。維生素D化合物或模擬物和/或骨鈣重吸收抑制劑可分別適當地各自獨立給藥，或者可以適當的劑量方案同時給藥，或者在發(fā)現(xiàn)適于不同生物活性程度的條件下可與另一種劑量漸次變化的維生素D化合物或模擬物和/或骨鈣重吸收抑制劑一同給藥。
應用于上述牛皮癬、癌癥及其它惡性或自身免疫疾病的治療的組合物包括有效量的一種或多種上式I定義的維生素D化合物或模擬物以及一種或多種于此定義的骨鈣重吸收抑制劑作為活性成分，以及各自適合的藥物載體。該組合物可基本上同時給藥或者優(yōu)選的方法為含有骨鈣重吸收抑制劑的組合物先給藥，之后給藥含有維生素D化合物的組合物。還設想含有維生素D化合物或模擬物和骨鈣重吸收抑制劑二者的單一組合物?？捎糜诒景l(fā)明的所有這種組合物的有效劑量為每克組合物約0.1μg到100μg的維生素D化合物或模擬物以及每克組合物7mg到700mg的骨重吸收抑制劑，并且可配制用于局部、透皮、口服或非胃腸道給藥。
該組合物可配制成霜劑、洗劑、軟膏劑、局部貼劑、藥丸、膠囊劑或片劑，或者如在藥物學無害并可接受的溶劑或油中的溶液劑、乳劑、分散劑或混懸劑的液體形式，且上述制劑可另外包含其它藥物學無害或有益的成分，如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、乳化劑、著色劑、黏合劑或矯味劑。
該組合物適于以足夠量給藥以達到預期效果。上述的劑量是適合的，必須了解的是，如本領域所公知的，所提供的量必須根據疾病嚴重程度以及患者的病情和反應進行調整。
本發(fā)明的劑型包括活性成分以及其適用的藥物學可接受的載體以及任選的其它治療成分。該載體必須為“可接受的”意謂著其與制劑中的其它成分相容且對其賦形劑無害。
適合口服給藥的本發(fā)明的劑型可以采取如每個都含有預定量的活性成分的膠囊、小藥囊、片劑或錠劑的離散單位的形式；散劑或顆粒劑形式；在水性液體或非水性液體中的溶液或混懸劑的形式；或者水包油乳劑或油包水乳劑的形式。
直腸給藥的劑型可采取包含活性成分與如可可脂的基質的栓劑的形式，或者灌腸劑的形式。
適合非胃腸道給藥的劑型通常包括活性成分的無菌的油性或水性制劑，該制劑優(yōu)選與接受者的血液等滲。
適合局部給藥的劑型包括液體或半液體制劑，如搽劑、洗劑、敷貼劑、如霜劑、軟膏劑或糊劑的水包油或油包水的乳劑；或者如滴劑的溶液劑或混懸劑；或者噴霧劑。
該劑型通?？梢詣┝繂挝恍问奖硎荆铱捎伤帉W領域眾所周知的任何方法制備。術語“劑量單位”意謂一個單元，即可作為物理及化學穩(wěn)定的單位劑量向患者給藥的單一的劑量，其包括活性成分本身或其與固體或液體藥物學稀釋劑或載體的混合物。
實施例自Harlan-Sprague Dawley獲得八周齡雄性CD1小鼠并且喂食如Suda等(1970)所述的含有0.47％鈣、0.3％磷的純化食譜11，并補充維生素A、D、E和K。到達兩天后，使該鼠轉而食用同為食譜11卻含0.02％鈣、0.3％磷以及補充A、D、E和K的食譜。從而，動物基本上進食無鈣膳食。在動物轉而進食低鈣餐兩天后，向其給予以下劑量1.7μg/kg體重和/或4.5μg/kg體重的2MD或500μg/kg體重的1，25-(OH)2D3。先將小鼠分成6/組且經口服給藥提供所示劑量水平的維生素D化合物。將獲自Sigma的阿倫膦酸鹽溶解至磷酸緩沖鹽中并且經腹膜內給藥100μl的體積。治療后第2、3、4及8天收集血清。用原子吸收光譜測定總血清鈣。
在整個試驗期間定期測量動物的體重。
治療組n＝6動物/組組1-Neobee oil(4mg/kg體重)組2-1X PBS(100μl)組3-阿倫膦酸鹽(～1.75mg/kg體重)+Neobee oil組4-2MD(4.5μg/kg體重，于Neobee oil中)+1X PBS組5-2MD(4.5μg/kg體重，于Neobee oil中)+阿倫膦酸鹽(～1.75mg/kg體重)組6-1，25-(OH)2D3(500μg/kg體重，于Neobee oil中)+1X PBS組7-1，25-(OH)2D3(500μg/kg體重，于Neobee oil中)+阿倫膦酸鹽(～1.75mg/kg體重)組8-阿倫膦酸鹽(～1.75mg/kg溶于PBS)，24hr后2MD(4μg/kg體重)油和維生素D化合物都通過經口管飼法給藥。阿倫膦酸鹽及PBS腹膜內給藥100μl體積。
結果如表1所示，除接受2MD的組外體重沒有變化。因此，高鈣血癥及中毒的體重減輕指征在接受2MD的小鼠中非常明顯。所有其它組在試驗期間維持其體重。較低的圖說明，與2MD相同，1，25-(OH)2D3在2天內導致血清鈣顯著升高。3天后2MD顯示進一步的高鈣血作用，而1，25-(OH)2D3的效果已經消退。至第4天，1，25-(OH)2D3不顯示高鈣血作用，而2MD仍顯示12.5mg/100ml的高鈣血值。給藥阿倫膦酸鹽明顯能阻斷由1，25-(OH)2D3或2MD導致的血清鈣升高，而阿倫膦酸鹽本身并不改變血清鈣濃度。這些結果證明，可通過同時服用雙膦酸鹽阿倫膦酸鹽徹底防止用強效的維生素D類似物、2MD或1，25-(OH)2D3自身治療后鈣自骨中動員導致的高鈣血癥。從而，可能在阿倫膦酸鹽存在下繼續(xù)安全地以高水平的2MD對小鼠進行治療，并且因此可應用于確定其治療惡性腫瘤或一些鈣不參與其中的其它疾病的效力。據預期，降鈣素可與OPG、sRANK、OPG-Fc或RANK-Fc類似地用于防止以骨質為代價升高血鈣或用于預防骨源高鈣血癥。
權利要求
1.一種向哺乳動物給藥中毒劑量的維生素D化合物而不產生高鈣血癥的方法，其包括以合適的劑量方案向所述哺乳動物給藥有效量的骨鈣重吸收抑制劑。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑是經口給藥。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑是非胃腸給藥。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑是透皮給藥。
5.如權利要求1所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑是局部給藥。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑是以0.1mg/kg體重-100mg/kg體重的劑量給藥。
7.如權利要求1所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑于維生素D化合物之前給藥。
8.如權利要求1所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑與維生素D化合物基本同時給藥。
9.如權利要求1所述的方法，其中所述維生素D化合物選自具有以下結構的化合物中 其中R6和R7分別代表氫或R6和R7共同代表一個亞甲基，R8代表氫、羥基或受保護的羥基，R9和R10可分別獨立地代表氫、烷基、羥基烷基或氟代烷基，或者R9和R10可一起代表其中x為從2到5的整數的-(CH2)X-基團、基團-OY或＝R11R12，其中R11和R12可相同或不同，分別選自氫、烷基、羥基烷基和氟代烷基，或者R11和R12一起代表其中x為從2到5的整數的-(CH2)X-基團，并且基團R可由下式結構代表 其中碳20位的立體化學中心可為R或S構型，以及Z選自Y、-OY、-CH2OY、-C≡CY及-CH＝CHY，其中雙鍵可具有順式或反式幾何異構體，且其中Y選自氫、甲基、-COR5和結構如下的基團 其中m與n獨立地代表0到5的整數，其中R1選自氫、氘、羥基、受保護的羥基、氟、三氟甲基、以及可為直鏈或支鏈且可任選地具有羥基或受保護的羥基取代基的C1-5烷基，其中R2、R3及R4分別獨立地選自氘、氘代烷基、氫、氟、三氟甲基及可為直鏈或支鏈且可任選地具有羥基或受保護的羥基取代基的C1-5烷基，且其中R1與R2共同代表羰基、或亞烷基、＝CR2R3、或其中p為從2到5整數的-(CH2)P-基團，其中R3與R4共同代表羰基、或其中q為從2到5整數的-(CH2)q-基團，其中R5代表氫、羥基、受保護的羥基或C1-5烷基，以及其中任何位于側鏈20、22或23位的CH基團可被氮原子代替，或者其中任何位于20、22及23位的-CH(CH3)、-(CH2)m、-(CR1R2)-或-(CH2)n-可分別被氧或硫原子代替。
10.如權利要求1所述的方法，其中所述維生素D化合物是2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3。
11.如權利要求1所述的方法，其中所述維生素D化合物是1α，25-二羥基維生素D3。
12.如權利要求1所述的方法，其中所述維生素D化合物是選自任何能與VDR結合并激活其轉錄能力的化合物的維生素D模擬物。
13.如權利要求1所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑選自以下組中雌激素，雄激素，抑制骨重吸收的細胞因子，噻唑烷二酮類的過氧化物酶體增生激活型受體(PPAR)γ的激活劑，降鈣素，雙膦酸鹽，NFkB(RANK)胞外域制劑的受體激活劑，RANK模擬物，可溶性RANK-嵌合蛋白(RANK-Fc)，護骨素(OPG)，OPG嵌合蛋白(OPG-Fc)，OPG模擬物，TNF受體相關因子6(Traf6)誘騙肽，嵌合可透膜Traf6誘騙肽，Traf6誘騙肽模擬物，src抑制劑，胞外受體激酶(ERKs)、c-Jun N-末端激酶(JNKs)或應激活性蛋白激酶(SAPKs)的抑制劑，肽/激活蛋白-I(AP-1)的小分子抑制劑，肽/c-Fos的小分子抑制劑，肽/核因子Kappa B(NFkB)的小分子抑制劑，肽/抑制型激酶(IK)β的小分子抑制劑，肽/抑制型激酶(IKα、IKβ、IKKs)的小分子抑制劑，膜結合RANK的小分子拮抗劑，RANK配體三聚或活化作用的小分子抑制劑，破骨細胞表達的整聯(lián)蛋白的含RGD的抑制劑，整聯(lián)蛋白抑制劑的小分子模擬物，Cathespin K抑制劑，酒石酸鹽耐受酸磷酸酶抑制劑，以及具液泡的ATP酶抑制劑。
14.如權利要求1所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑為阿倫膦酸鹽。
15.如權利要求1所述的方法，其中所述哺乳動物為人類。
16.一種治療牛皮癬的方法，其包括以合適的劑量方案向患有牛皮癬的患者給藥有效量的骨鈣重吸收抑制劑以及有效量的維生素D化合物。
17.如權利要求16所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑在維生素D化合物之前給藥。
18.如權利要求16所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑與維生素D化合物或模擬物基本同時給藥。
19.如權利要求16所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑以及維生素D化合物之一或兩者是經口給藥。
20.如權利要求16所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑以及維生素D化合物之一或兩者是非胃腸道給藥。
21.如權利要求16所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑以及維生素D化合物之一或兩者是透皮給藥。
22.如權利要求16所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑以及維生素D化合物之一或兩者是局部給藥。
23.如權利要求16所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑是以約7mg/天-700mg/天的劑量給藥，所述維生素D化合物是以約0.1μg/天-100μg/天的劑量給藥。
24.如權利要求16所述的方法，其中所述維生素D化合物選自具有以下結構的化合物中 其中R6和R7分別代表氫或R6和R7共同代表一個亞甲基，R8代表氫、羥基或受保護的羥基，R9和R10可分別獨立地代表氫、烷基、羥基烷基或氟代烷基，或者R9和R10可一起代表其中x為從2到5的整數的-(CH2)X-基團、基團-OY或＝R11R12，其中R11和R12可相同或不同，分別選自氫、烷基、羥基烷基和氟代烷基，或者R11和R12一起代表其中x為從2到5的整數的-(CH2)X-基團，并且基團R可由下式結構代表 其中碳20位的立體化學中心可為R或S構型，以及Z選自Y、-OY、-CH2OY、-C≡CY及-CH＝CHY，其中雙鍵可具有順式或反式幾何異構體，且其中Y選自氫、甲基、-COR5和結構如下的基團 其中m與n獨立地代表0到5的整數，其中R1選自氫、氘、羥基、受保護的羥基、氟、三氟甲基、以及可為直鏈或支鏈且可任選地具有羥基或受保護的羥基取代基的C1-5烷基，其中R2、R3及R4分別獨立地選自氘、氘代烷基、氫、氟、三氟甲基及可為直鏈或支鏈且可任選地具有羥基或受保護的羥基取代基的C1-5烷基，且其中R1與R2共同代表羰基、或亞烷基、＝CR2R3、或其中p為從2到5整數的-(CH2)P-基團，其中R3與R4共同代表羰基、或其中q為從2到5整數的-(CH2)q-基團，其中R5代表氫、羥基、受保護的羥基或C1-5烷基，以及其中任何位于側鏈20、22或23位的CH基團可被氮原子代替，或者其中任何位于20、22及23位的-CH(CH3)、-(CH2)m、-(CR1R2)-或-(CH2)n-可分別被氧或硫原子代替。
25.如權利要求16所述的方法，其中所述維生素D化合物是2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3。
26.如權利要求16所述的方法，其中所述維生素D化合物是1α，25-二羥基維生素D3。
27.如權利要求16所述的方法，其中所述維生素D化合物是選自任何能與VDR結合并激活其轉錄能力的化合物的維生素D模擬物。
28.如權利要求16所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑選自以下組中雌激素，雄激素，抑制骨重吸收的細胞因子，噻唑烷二酮類的過氧化物酶體增生激活型受體(PPAR)γ的激活劑，降鈣素，雙膦酸鹽，NFkB(RANK)胞外域制劑的受體激活劑，RANK模擬物，可溶性RANK-嵌合蛋白(RANK-Fc)，護骨素(OPG)，OPG嵌合蛋白(OPG-Fc)，OPG模擬物，TNF受體相關因子6(Traf6)誘騙肽，嵌合可透膜Traf6誘騙肽，Traf6誘騙肽模擬物，src抑制劑，胞外受體激酶(ERKs)、c-Jun N-末端激酶(JNKs)或應激活性蛋白激酶(SAPKs)的抑制劑，肽/激活蛋白-I(AP-1)的小分子抑制劑，肽/c-Fos的小分子抑制劑，肽/核因子Kappa B(NFkB)的小分子抑制劑，肽/抑制型激酶(IK)β的小分子抑制劑，肽/抑制型激酶(IKα、IKβ、IKKs)的小分子抑制劑，膜結合RANK的小分子拮抗劑，RANK配體三聚或活化作用的小分子抑制劑，破骨細胞表達的整聯(lián)蛋白的含RGD的抑制劑，整聯(lián)蛋白抑制劑的小分子模擬物，Cathespin K抑制劑，酒石酸鹽耐受酸磷酸酶抑制劑，以及具液泡的ATP酶抑制劑。
29.如權利要求16所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑為阿倫膦酸鹽。
30.一種治療選自白血病、結腸癌、乳腺癌或前列腺癌的方法，其包括以合適的劑量方案向患有上述疾病的患者給藥有效量的骨鈣重吸收抑制劑以及有效量的維生素D化合物。
31.如權利要求30所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑于維生素D化合物之前給藥。
32.如權利要求30所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑與維生素D化合物基本同時給藥。
33.如權利要求30所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑和維生素D化合物之一或兩者是經口給藥。
34.如權利要求30所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑和維生素D化合物之一或兩者是非胃腸道給藥。
35.如權利要求30所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑和維生素D化合物之一或兩者是透皮給藥。
36.如權利要求30所述的方法，其中所述維生素D化合物是以約0.1μg/天-100μg/天的劑量給藥，所述骨鈣重吸收抑制劑是以約7mg/天-700mg/天的劑量給藥。
37.如權利要求30所述的方法，其中所述維生素D化合物選自具有以下結構的化合物中 其中R6和R7分別代表氫或R6和R7共同代表一個亞甲基，R8代表氫、羥基或受保護的羥基，R9和R10可分別獨立地代表氫、烷基、羥基烷基或氟代烷基，或者R9和R10可一起代表其中x為從2到5的整數的-(CH2)X-基團、基團-OY或＝R11R12，其中R11和R12可相同或不同，分別選自氫、烷基、羥基烷基和氟代烷基，或者R11和R12一起代表其中x為從2到5的整數的-(CH2)X-基團，并且基團R可由下式結構代表 其中碳20位的立體化學中心可為R或S構型，以及Z選自Y、-OY、-CH2OY、-C≡CY及-CH＝CHY，其中雙鍵可具有順式或反式幾何異構體，且其中Y選自氫、甲基、-COR5和結構如下的基團 其中m與n獨立地代表0到5的整數，其中R1選自氫、氘、羥基、受保護的羥基、氟、三氟甲基、以及可為直鏈或支鏈且可任選地具有羥基或受保護的羥基取代基的C1-5烷基，其中R2、R3及R4分別獨立地選自氘、氘代烷基、氫、氟、三氟甲基及可為直鏈或支鏈且可任選地具有羥基或受保護的羥基取代基的C1-5烷基，且其中R1與R2共同代表羰基、或亞烷基、＝CR2R3、或其中p為從2到5整數的-(CH2)P-基團，其中R3與R4共同代表羰基、或其中q為從2到5整數的-(CH2)q-基團，其中R5代表氫、羥基、受保護的羥基或C1-5烷基，以及其中任何位于側鏈20、22或23位的CH基團可被氮原子代替，或者其中任何位于20、22及23位的-CH(CH3)、-(CH2)m、-(CR1R2)-或-(CH2)n-可分別被氧或硫原子代替。
38.如權利要求30所述的方法，其中所述維生素D化合物是2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3。
39.如權利要求30所述的方法，其中所述維生素D化合物是1α，25-二羥基維生素D3。
40.如權利要求30所述的方法，其中所述維生素D化合物是選自任何能與VDR結合并激活其轉錄能力的化合物的維生素D模擬物。
41.如權利要求30所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑選自以下組中雌激素，雄激素，抑制骨重吸收的細胞因子，噻唑烷二酮類的過氧化物酶體增生激活型受體(PPAR)γ的激活劑，降鈣素，雙膦酸鹽，NFkB(RANK)胞外域制劑的受體激活劑，RANK模擬物，可溶性RANK-嵌合蛋白(RANK-Fc)，護骨素(OPG)，OPG嵌合蛋白(OPG-Fc)，OPG模擬物，TNF受體相關因子6(Traf6)誘騙肽，嵌合可透膜Traf6誘騙肽，Traf6誘騙肽模擬物，src抑制劑，胞外受體激酶(ERKs)、c-Jun N-末端激酶(JNKs)或應激活性蛋白激酶(SAPKs)的抑制劑，肽/激活蛋白-I(AP-1)的小分子抑制劑，肽/c-Fos的小分子抑制劑，肽/核因子Kappa B(NFkB)的小分子抑制劑，肽/抑制型激酶(IK)β的小分子抑制劑，肽/抑制型激酶(IKα、IKβ、IKKs)的小分子抑制劑，膜結合RANK的小分子拮抗劑，RANK配體三聚或活化作用的小分子抑制劑，破骨細胞表達的整聯(lián)蛋白的含RGD的抑制劑，整聯(lián)蛋白抑制劑的小分子模擬物，Cathespin K抑制劑，酒石酸鹽耐受酸磷酸酶抑制劑，以及具液泡的ATP酶抑制劑。
42.如權利要求30所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑為阿倫膦酸鹽。
43.一種治療選自多發(fā)性硬化、狼瘡、炎癥性腸疾病、I型糖尿病、宿主抗移植物反應以及器官移植排斥中的自身免疫疾病的方法，其包括以適當的劑量方案向患有上述疾病的患者給藥有效量的骨鈣重吸收抑制劑以及有效量的維生素D化合物。
44.如權利要求43所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑在維生素D化合物之前給藥。
45.如權利要求43所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑基本與維生素D化合物或模擬物同時給藥。
46.如權利要求43所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑以及維生素D化合物之一或兩者是經口給藥。
47.如權利要求43所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑以及維生素D化合物之一或兩者是非胃腸道給藥。
48.如權利要求43所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑以及維生素D化合物之一或兩者是透皮給藥。
49.如權利要求43所述的方法，其中所述維生素D化合物是以約0.1μg/天-100μg/天的劑量給藥，所述骨鈣重吸收抑制劑是以約7mg/天-700mg/天的劑量給藥。
50.如權利要求43所述的方法，其中所述維生素D化合物選自具有以下結構的化合物中 其中R6和R7分別代表氫或R6和R7共同代表一個亞甲基，R8代表氫、羥基或受保護的羥基，R9和R10可分別獨立地代表氫、烷基、羥基烷基或氟代烷基，或者R9和R10可一起代表其中x為從2到5的整數的-(CH2)X-基團、基團-OY或＝R11R12，其中R11和R12可相同或不同，分別選自氫、烷基、羥基烷基和氟代烷基，或者R11和R12一起代表其中x為從2到5的整數的-(CH2)X-基團，并且基團R可由下式結構代表 其中碳20位的立體化學中心可為R或S構型，以及Z選自Y、-OY、-CH2OY、-C≡CY及-CH＝CHY，其中雙鍵可具有順式或反式幾何異構體，且其中Y選自氫、甲基、-COR5和結構如下的基團 其中m與n獨立地代表0到5的整數，其中R1選自氫、氘、羥基、受保護的羥基、氟、三氟甲基、以及可為直鏈或支鏈且可任選地具有羥基或受保護的羥基取代基的C1-5烷基，其中R2、R3及R4分別獨立地選自氘、氘代烷基、氫、氟、三氟甲基及可為直鏈或支鏈且可任選地具有羥基或受保護的羥基取代基的C1-5烷基，且其中R1與R2共同代表羰基、或亞烷基、＝CR2R3、或其中p為從2到5整數的-(CH2)P-基團，其中R3與R4共同代表羰基、或其中q為從2到5整數的-(CH2)q-基團，其中R5代表氫、羥基、受保護的羥基或C1-5烷基，以及其中任何位于側鏈20、22或23位的CH基團可被氮原子代替，或者其中任何位于20、22及23位的-CH(CH3)、-(CH2)m、-(CR1R2)-或-(CH2)n-可分別被氧或硫原子代替。
51.如權利要求43所述的方法，其中所述維生素D化合物是2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3。
52.如權利要求43所述的方法，其中所述維生素D化合物是1α，25-二羥基維生素D3。
53.如權利要求43所述的方法，其中所述維生素D化合物是選自任何能與VDR結合并激活其轉錄能力的化合物的維生素D模擬物。
54.如權利要求43所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑選自以下組中雌激素，雄激素，抑制骨重吸收的細胞因子，噻唑烷二酮類的過氧化物酶體增生激活型受體(PPAR)γ的激活劑，降鈣素，雙膦酸鹽，NFkB(RANK)胞外域制劑的受體激活劑，RANK模擬物，可溶性RANK-嵌合蛋白(RANK-Fc)，護骨素(OPG)，OPG嵌合蛋白(OPG-Fc)，OPG模擬物，TNF受體相關因子6(Traf6)誘騙肽，嵌合可透膜Traf6誘騙肽，Traf6誘騙肽模擬物，src抑制劑，胞外受體激酶(ERKs)、c-Jun N-末端激酶(JNKs)或應激活性蛋白激酶(SAPKs)的抑制劑，肽/激活蛋白-I(AP-1)的小分子抑制劑，肽/c-Fos的小分子抑制劑，肽/核因子Kappa B(NFkB)的小分子抑制劑，肽/抑制型激酶(IK)β的小分子抑制劑，肽/抑制型激酶(IKα、IKβ、IKKs)的小分子抑制劑，膜結合RANK的小分子拮抗劑，RANK配體三聚或活化作用的小分子抑制劑，破骨細胞表達的整聯(lián)蛋白的含RGD的抑制劑，整聯(lián)蛋白抑制劑的小分子模擬物，Cathespin K抑制劑，酒石酸鹽耐受酸磷酸酶抑制劑，以及具液泡的ATP酶抑制劑。
55.如權利要求43所述的方法，其中所述骨鈣重吸收抑制劑為阿倫膦酸鹽。
56.一種包含維生素D化合物與骨鈣重吸收抑制劑以及藥物學可接受的賦形劑的藥物組合物。
57.如權利要求56所述的藥物組合物，其包含每克組合物約0.1μg-100μg的維生素D化合物。
58.如權利要求56所述的藥物組合物，其中所述維生素D化合物選自具有以下結構的化合物中 其中R6和R7分別代表氫或R6和R7共同代表一個亞甲基，R8代表氫、羥基或受保護的羥基，R9和R10可分別獨立地代表氫、烷基、羥基烷基或氟代烷基，或者R9和R10可一起代表其中x為從2到5的整數的-(CH2)X-基團、基團-OY或＝R11R12，其中R11和R12可相同或不同，分別選自氫、烷基、羥基烷基和氟代烷基，或者R11和R12一起代表其中x為從2到5的整數的-(CH2)X-基團，并且基團R可由下式結構代表 其中碳20位的立體化學中心可為R或S構型，以及Z選自Y、-OY、-CH2OY、-C≡CY及-CH＝CHY，其中雙鍵可具有順式或反式幾何異構體，且其中Y選自氫、甲基、-COR5和結構如下的基團 其中m與n獨立地代表0到5的整數，其中R1選自氫、氘、羥基、受保護的羥基、氟、三氟甲基、以及可為直鏈或支鏈且可任選地具有羥基或受保護的羥基取代基的C1-5烷基，其中R2、R3及R4分別獨立地選自氘、氘代烷基、氫、氟、三氟甲基及可為直鏈或支鏈且可任選地具有羥基或受保護的羥基取代基的C1-5烷基，且其中R1與R2共同代表羰基、或亞烷基、＝CR2R3、或其中p為從2到5整數的-(CH2)P-基團，其中R3與R4共同代表羰基、或其中q為從2到5整數的-(CH2)q-基團，其中R5代表氫、羥基、受保護的羥基或C1-5烷基，以及其中任何位于側鏈20、22或23位的CH基團可被氮原子代替，或者其中任何位于20、22及23位的-CH(CH3)、-(CH2)m、-(CR1R2)-或-(CH2)n-可分別被氧或硫原子代替。
59.如權利要求56所述的藥物組合物，其中所述維生素D化合物是2-亞甲基-19-去甲-20(S)-1α，25-二羥基維生素D3。
60.如權利要求56所述的藥物組合物，其中所述維生素D化合物是1α，25-二羥基維生素D3。
61.如權利要求56所述的藥物組合物，其中所述維生素D化合物是選自任何能與VDR結合并激活其轉錄能力的化合物的維生素D模擬物。
62.如權利要求56所述的藥物組合物，其包含每克組合物約7mg-700mg的骨鈣重吸收抑制劑。
63.如權利要求56所述的藥物組合物，其中所述骨鈣重吸收抑制劑選自以下組中雌激素，雄激素，抑制骨重吸收的細胞因子，噻唑烷二酮類的過氧化物酶體增生激活型受體(PPAR)γ的激活劑，降鈣素，雙膦酸鹽，NFkB(RANK)胞外域制劑的受體激活劑，RANK模擬物，可溶性RANK-嵌合蛋白(RANK-Fc)，護骨素(OPG)，OPG嵌合蛋白(OPG-Fc)，OPG模擬物，TNF受體相關因子6(Traf6)誘騙肽，嵌合可透膜Traf6誘騙肽，Traf6誘騙肽模擬物，src抑制劑，胞外受體激酶(ERKs)、c-Jun N-末端激酶(JNKs)或應激活性蛋白激酶(SAPKs)的抑制劑，肽/激活蛋白-I(AP-1)的小分子抑制劑，肽/c-Fos的小分子抑制劑，肽/核因子Kappa B(NFkB)的小分子抑制劑，肽/抑制型激酶(IK)β的小分子抑制劑，肽/抑制型激酶(IKα、IKβ、IKKs)的小分子抑制劑，膜結合RANK的小分子拮抗劑，RANK配體三聚或活化作用的小分子抑制劑，破骨細胞表達的整聯(lián)蛋白的含RGD的抑制劑，整聯(lián)蛋白抑制劑的小分子模擬物，Cathespin K抑制劑，酒石酸鹽耐受酸磷酸酶抑制劑，以及具液泡的ATP酶抑制劑。
64.如權利要求56所述的藥物組合物，其中所述骨鈣重吸收抑制劑為阿倫膦酸鹽。
65.如權利要求56所述的藥物組合物，其被配制用于經口給藥。
66.如權利要求56所述的藥物組合物，其被配制用于非胃腸道給藥。
67.如權利要求56所述的藥物組合物，其被配制用于透皮給藥。
68.如權利要求56所述的藥物組合物，其被配制用于局部給藥。
全文摘要
給藥骨鈣重吸收抑制劑從而使高劑量的維生素D化合物或模擬物可用于治療非鈣相關性疾病如癌癥、牛皮癬以及自身免疫疾病而不存在腎、心臟、及主動脈的鈣化。骨鈣重吸收抑制劑包括雙膦酸鹽、OPG或稱作sRANK的可溶性RANKL受體，其作用并阻斷鈣自骨中的動員，并從而預防高鈣血癥以及其所導致的軟組織的鈣化。因此，可應用高劑量的1α，25－二羥基維生素D
文檔編號A61K31/565GK1694711SQ03824888
公開日2005年11月9日 申請日期2003年6月26日 優(yōu)先權日2002年9月5日
發(fā)明者赫克托·F.·德盧卡, J.·韋斯利·派克, 洛里·A.·普拉姆, 尼魯帕瑪·K.·舍弗德, 瑪格麗特·克拉格特－達姆 申請人:威斯康星校友研究基金會