專利名稱：：用于治療心臟疾病的材料組合物、相關(guān)系統(tǒng)和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般涉及用于治療活體心臟疾病的治療性試劑、相關(guān)遞送系統(tǒng)和方法，更具體地說(shuō)，涉及用于治療通常與擴(kuò)張性心肌病、心肌梗塞或充血性心衰相關(guān)的心臟疾病的治療性試劑、相關(guān)遞送系統(tǒng)和方法。更具體地說(shuō)，其涉及使用注射器將可注射的支架試劑遞送到心臟結(jié)構(gòu)中，以形成治療性內(nèi)壁支架。
背景技術(shù)：
：在美國(guó)，心血管疾病(CVD)是死亡的主要誘因。據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AmericanHeartAssociation)估計(jì)，在美國(guó)有6千萬(wàn)患者患有CVD，每年用于心臟護(hù)理系統(tǒng)的花費(fèi)約$1860億。每年約有550,000充血性心衰(CHF)新病例，在年齡大于65歲的老年人中，每1000人有10人發(fā)生。CHF的5年死亡率約為50％，在CHF患者中，突發(fā)性心臟死亡的發(fā)生率是一般人群的6-9倍。在美國(guó)，冠狀動(dòng)脈疾病是心衰的主要誘因。與CVD和CHF發(fā)病率相關(guān)的進(jìn)一步信息具體公開在下列出版物中，其整體通過(guò)引用并入本文Lenfant，C.，″Fixingthefailingheart.″1997；Circulation95771-772.；″HeartandStrokeStatisticalUpdate，″AmericanHeartAssociation，2001；Lenfant，C.″CardiovascularresearchanNIHperspective.″1997；Cardiovasc.Surg.54-5；Cohn，J.N.，etal.，″ReportoftheNationalHeart，Lung，andBloodInstituteSpecialEmphasisPanelonHeartFailureResearch.″1997；Circulation95766-770.心肌梗塞(MI)之后的心衰通常是進(jìn)行性的。在經(jīng)歷過(guò)心肌梗塞的患者中，經(jīng)常發(fā)生梗塞區(qū)中的瘢痕組織形成和動(dòng)脈瘤變薄(aneurismalthinning)。確信心肌細(xì)胞的死亡導(dǎo)致負(fù)性左心室(LV)重構(gòu)，導(dǎo)致剩余的存活心肌中壁應(yīng)力增加。該過(guò)程引起一系列的分子、細(xì)胞和生理應(yīng)答，導(dǎo)致LV擴(kuò)張。雖然心衰的確切機(jī)制尚不清楚，但LV重構(gòu)通常認(rèn)為是心衰進(jìn)程的獨(dú)立誘因。在美國(guó)，冠心病是死亡的主要誘因。據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)估計(jì)，今年將有110萬(wàn)美國(guó)人遭受新發(fā)或復(fù)發(fā)性的冠心病的煎熬。對(duì)于因MI而嚴(yán)重受損的心臟來(lái)說(shuō)，心臟移植目前是唯一的治療手段。由于供體心臟逐漸短缺，需要替代策略來(lái)延長(zhǎng)心衰患者的生命。新興的組織工程領(lǐng)域可提供有前景的替代方案。之前公開的用于心臟治療的組織工程方法通常試圖使用細(xì)胞移植和生物材料支架來(lái)修補(bǔ)喪失或受損的組織。幾個(gè)研究小組已經(jīng)公開了試圖通過(guò)將細(xì)胞單獨(dú)注射到缺血的心肌中來(lái)改善心臟功能的方法。有一個(gè)研究小組還公開了將接種胚胎心肌細(xì)胞的藻酸鹽凝膠縫合到心外膜表面從而保持LV功能。人們認(rèn)為負(fù)性左心室重構(gòu)與心肌梗塞之后的心衰進(jìn)程獨(dú)立相關(guān)。已經(jīng)公開了目的在于提供外部機(jī)械約束作為外部支持物來(lái)限制負(fù)性左心室重構(gòu)的幾次先前嘗試。之前公開的一項(xiàng)研究包括將聚合物網(wǎng)(polymericmesh)縫合到心外膜表面，目的是提供外部支持物，以防止MI后LV擴(kuò)張和LV功能退化。已經(jīng)研究且之前公開的另一種裝置提供了在開胸手術(shù)中在張力下經(jīng)心室植入的多處縫合，以改變心室形狀，減小室直徑。該穿過(guò)腔室的縫合網(wǎng)絡(luò)目的是減小心室半徑，從而減小心室壁應(yīng)力。處于臨床研究的另一個(gè)之前公開的裝置通常是網(wǎng)結(jié)構(gòu)，其在開胸手術(shù)中作為環(huán)繞心臟的套植入，并加以調(diào)整以提供密配合(snugfit)。目的是用套來(lái)限制心臟進(jìn)一步擴(kuò)大。正在研究的另一個(gè)方法提供鎳鈦合金(nitinol)網(wǎng)作為類似于上述裝置的外部限制性裝置；但是，該超彈性系統(tǒng)目的是輔助心臟收縮，通常通過(guò)胸腔鏡檢引導(dǎo)的最小創(chuàng)傷遞送來(lái)使用。正在研究的另一個(gè)系統(tǒng)包括在開胸手術(shù)中作為對(duì)心室的另一外部約束性裝置植入的剛性環(huán)，。該環(huán)目的是通過(guò)減小心室的半徑并改變其形狀來(lái)降低心室應(yīng)力，并防止心臟進(jìn)一步擴(kuò)大。曾經(jīng)研究一時(shí)的另一種裝置方法包括用來(lái)在心臟手術(shù)中縮小受損組織，即梗塞瘢痕組織的射頻(“RF”)消融導(dǎo)管。各公司已經(jīng)公開了與上述一種或多種相類似的裝置和方法的其他例子，這些公司包括″Acorn″、″Myocor″、″Paracor″、″Cardioclasp″和″Hearten″。提供用于各種醫(yī)學(xué)病癥的干涉性溶液、組織工程材料和技術(shù)、研究工具及各種組織培養(yǎng)物與目的性細(xì)胞治療方法的心臟組織病癥、裝置和系統(tǒng)的更具體例子各自公開在下列參考文獻(xiàn)中，以便加深對(duì)背景知識(shí)的了解。1.TaylorDA，etal.Regeneratingfunctionalmyocardiumimprovedperformanceafterskeletalmyoblasttransplantation.NatMed.1998；4929-33.2.LeorJ，etal.″BioengineeredcardiacgraftsAnewapproachtorepairtheinfarctedmyocardium″Circulation.2000；10211156-61.3.CleutjensJP，etal.，″Regulationofcollagendegradationintheratmyocardiumafterinfarction.″JMolCellCardiol.1995；271281-92.4.ErlebacherJA，etal.，″Earlydilationoftheinfarctedsegmentinacutetransmuralmyocardialinfarctionroleofinfarctexpansioninacuteleftventricularenlargement.″JAmCollCardiol.1984；4201-8.5.OlivettiG，etal.，″Side-to-sideslippageofmyocytesparticipatesinventricularwallremodelingacutelyaftermyocardialinfarctioninrats.″CircRes.1990；6723-34.6.PfefferMA，etal.，″Ventricularremodelingaftermyocardialinfarction.Experimentalobservationsandclinicalimplications.″Circulation.1990；811161-72.7.WarrenSE，etal.，″Timecourseofleftventriculardilationaftermyocardialinfarctioninfluenceofinfarct-relatedarteryandsuccessofcoronarythrombolysis.″JAmCollCardiol.1988；1112-9.8.HunyadiJ，etal.，″Keratinocytegraftinganewmeansoftransplantationforfull-thicknesswounds.″JDermatolSurgOncol.1988；1475-8.9.HorchRE，etal.，″Single-cellsuspensionsofculturedhumankeratinocytesinfibrin-gluereconstitutetheepidermis.″CellTransplant.1998；7309-17.10.AndreeC，etal.，″Plasmidgenedeliverytohumankeratinocytesthroughafibrin-mediatedtransfectionsystem.″TissueEng.2001；7757-66.11.SimsCD，etal.，″Tissueengineeredneocartilageusingplasmaderivedpolymersubstratesandchondrocytes，″PlastReconstrSurg.1998；1011580-5.12.BachAD，etal.，″Fibringlueasmatrixforculturedautologousurothelialcellsinurethrareconstruction.″TissueEng.2001；745-53.13.HanB，etal.，″Afibrin-basedbioengineeredocularsurfacewithhumancornealepithelialstemcells.″Comea.2002；21505-10.14.WatanabeE，etal.，″Cardiomyocytetransplantationinaporcinemyocardialinfarctionmodel.″CellTransplant.1998；7239-46.15.ChawlaPS，etal.，″Angiogenesisforthetreatmentofvasculardiseases.″IntAngiol.1999；18185-92.16.KipshidzeN，etal.″Angiogenesisinapatientwithischemiclimbinducedbyintramuscularinjectionofvascularendothelialgrowthfactorandfibrinplatform.″TexHeartInstJ.2000；27196-200.17.Sakiyama-ElbertSE，HubbellJA.″Developmentoffibrinderivativesforcontrolledreleaseofheparin-bindinggrowthfactors.″JControlRelease.2000；65389-402.18.PanditAS，F(xiàn)eldmanDS，CaulfieldJ，etal.″StimulationofangiogenesisbyFGF-1deliveredthroughamodifiedfibrinscaffold.″GrowthFactors，1998；15113-23.每個(gè)參考文獻(xiàn)的內(nèi)容都緊接上文提供，或在本文中指明的其他處提供，其整體內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。下列授權(quán)的美國(guó)專利的整體內(nèi)容也通過(guò)引用并入本文授權(quán)給King的US5,103,821；授權(quán)給Soykan等人的US6,151,525和授權(quán)給Markowitz等人的US6,238,429。下列PCT國(guó)際專利申請(qǐng)出版物的整體內(nèi)容也通過(guò)引用并入本文King的WO90/10471和Stokes等人的WO98/02150。需要在心臟結(jié)構(gòu)自身中提供壁支架或組織工程支架。需要治療性、可注射的支架試劑和適于將這種試劑遞送到心臟結(jié)構(gòu)中作為內(nèi)壁支架和/或組織工程支架的相關(guān)系統(tǒng)和方法。需要用于治療如與心肌梗塞相關(guān)的缺血性心肌的改進(jìn)材料、相關(guān)系統(tǒng)和方法。還需要提供對(duì)受損心臟結(jié)構(gòu)如心臟中心室梗塞區(qū)的支持物的可注射溶液。還需要在心室壁中對(duì)心室提供支持物。還需要提供向接受細(xì)胞植入治療的心臟組織結(jié)構(gòu)如梗塞的心室壁中的血管生成。還需要向接受細(xì)胞植入治療的心臟組織結(jié)構(gòu)提供額外的細(xì)胞募集和沉積。還需要提供增強(qiáng)植入細(xì)胞在心臟組織結(jié)構(gòu)中滯留(retention)和存活的支架。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的各方面提供如下本發(fā)明的一個(gè)方面是適于防止左心室壁機(jī)能異常的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面是適于防止負(fù)性左心室壁重構(gòu)的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面是適于治療心臟室壁梗塞區(qū)域的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面是適于在患者心臟的心臟結(jié)構(gòu)中提供治療性支架的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面是適于增加移植細(xì)胞在患者體內(nèi)滯留的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面是適于提供用于注射到心臟結(jié)構(gòu)中的可注射支架試劑的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面是將治療性的內(nèi)壁支架注射到心臟結(jié)構(gòu)中的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面是適于在心臟結(jié)構(gòu)中提供治療性機(jī)械支架作為內(nèi)壁支持物的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面是適于誘導(dǎo)或增強(qiáng)心臟結(jié)構(gòu)中治療性血管生成或所注射的心臟結(jié)構(gòu)支架的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面是適于為患者體內(nèi)的移植細(xì)胞提供治療性血管生成的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面是適于增強(qiáng)患者體內(nèi)細(xì)胞向心臟結(jié)構(gòu)中沉積的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面是適于治療心肌梗塞后心臟疾病的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面是適于治療缺血的心臟組織結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面是適于治療梗塞的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面是適于治療與充血性心衰相關(guān)的心臟疾病的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面是適于治療與心肌癥相關(guān)的心臟疾病的系統(tǒng)和方法。應(yīng)理解的是，對(duì)于獲得一個(gè)或多個(gè)上述方面的目的來(lái)說(shuō)本發(fā)明的更具體方面也認(rèn)為是有利的，或提供對(duì)于普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見的其他基本益處，例如包括下述方面。在一個(gè)這種更進(jìn)一步的方面中，本發(fā)明是制備適于植入心肌區(qū)并為心臟的至少一部分提供內(nèi)壁支持物和組織工程支架的材料。在一種方式中，這種制備尤其適于以適于治療缺血心肌的方式注射到所述區(qū)域中。在另一種方式中，材料是可注射的。在該方式的一個(gè)高度有利的實(shí)施方案中，材料是可注射的生物聚合物。在該實(shí)施方案的一個(gè)更為高度有利的變換方式中，可注射生物聚合物是可注射的纖維蛋白膠材料。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療缺血心肌的方法，該方法包括將所述材料植入到心肌區(qū)，從而為心臟的至少一部分提供內(nèi)壁支架和組織工程支架。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療患者心臟的方法，該方法包括將所述材料植入到患者心臟的心肌區(qū)，從而治療與心臟中缺血心肌相關(guān)的心臟疾病。該方面的一種方式包括通過(guò)為心臟的至少一部分提供內(nèi)壁支持物和組織工程支架來(lái)治療缺血心肌。該方面的另一種方式包括預(yù)防心臟中缺血心肌的負(fù)性重構(gòu)。這些方法方面的另一種方式還包括將材料注射到所述區(qū)域中。該方式的一個(gè)有利實(shí)施方案包括將生物聚合物注射到所述區(qū)域中。該實(shí)施方案的一個(gè)高度有利的變換方式包括將纖維蛋白膠注射到所述區(qū)域中。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療患者的心臟疾病的系統(tǒng)，其包括組合為可注射支架試劑的一定體積的活細(xì)胞和一定體積的可注射聚合物試劑，所述的可注射支架試劑適于在注射到心臟結(jié)構(gòu)中時(shí)提供治療性機(jī)械支架。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療患者心臟中的心臟疾病的方法，該方法包括以能夠形成心臟結(jié)構(gòu)治療性支架的方式，將一定體積的無(wú)生命聚合物試劑注射到與心臟相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)中。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療與患者心臟相關(guān)的心臟疾病的系統(tǒng)，其包括心臟結(jié)構(gòu)注射器，和與之相組合并在與心臟相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)中提供治療性支架的物質(zhì)。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療與患者心臟相關(guān)的心臟疾病的系統(tǒng)，其包括連接有一定體積活細(xì)胞的心臟結(jié)構(gòu)注射器，因此心臟結(jié)構(gòu)注射器適于將一定體積的活細(xì)胞注射到與心臟相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)中。該方面還包括與心臟結(jié)構(gòu)注射器連接的、用于增加注射到心臟結(jié)構(gòu)中的活細(xì)胞滯留的物質(zhì)。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療與患者心臟相關(guān)的心臟疾病的系統(tǒng)，其包括一定體積的可注射聚合物試劑，和一起提供的用一定體積的可注射聚合物試劑來(lái)治療心臟疾病的裝置。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療與患者心臟相關(guān)的心臟疾病的方法，該方法包括將可注射聚合物試劑與心臟結(jié)構(gòu)注射器連接，并用心臟結(jié)構(gòu)注射器將可注射聚合物試劑注射到心臟結(jié)構(gòu)中，以治療與心臟結(jié)構(gòu)相關(guān)的病癥。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療與患者心臟左心室相關(guān)的LV壁機(jī)能異常的方法，該方法包括將一定體積的可注射聚合物試劑注射到心臟左心室中。所注射體積的聚合物試劑適于形成足以治療LV壁機(jī)能異常的至少部分治療性支架。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療與患者心臟中心臟結(jié)構(gòu)相關(guān)的缺血的方法，該方法包括將一定體積的可注射聚合物試劑注射到缺血的心臟結(jié)構(gòu)中。所注射體積的聚合物試劑適于至少部分治療缺血的心臟結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療與患者心臟相關(guān)的心臟疾病的方法，該方法包括將聚合物試劑注射到與心臟疾病相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)中，并且還包括至少部分用注射到心臟結(jié)構(gòu)中的聚合物試劑來(lái)誘導(dǎo)血管生成。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療與患者心臟相關(guān)的心臟疾病的方法，包括將聚合物試劑注射到與心臟疾病相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)中，并至少部分用注射到心臟結(jié)構(gòu)中的聚合物試劑誘導(dǎo)患者中自體同源性細(xì)胞的沉積。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療患者心臟中心臟疾病的方法，該方法包括將一定體積的可注射聚合物試劑注射到與心臟疾病相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)中，還包括將一定體積的活細(xì)胞注射到心臟結(jié)構(gòu)中。所注射體積的活細(xì)胞和所注射體積的無(wú)生命聚合物組合，以在心臟結(jié)構(gòu)中提供治療性支架。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療患者心臟中心臟疾病的方法，該方法包括將一定體積的可注射聚合物試劑注射到與心臟疾病相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)中，并將一定體積的活細(xì)胞注射到心臟結(jié)構(gòu)中。所注射體積的聚合物試劑增加所注射的活細(xì)胞在心臟結(jié)構(gòu)中的滯留。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療與患者心臟相關(guān)的梗塞區(qū)的方法，該方法包括將一定體積的活細(xì)胞注射到梗塞區(qū)，還包括將一定體積的無(wú)生命聚合物注射到梗塞區(qū)。所注射體積的活細(xì)胞和所注射體積的無(wú)生命聚合物在梗塞區(qū)組合，以對(duì)心臟提供治療效果。圖1所示為說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的某些方面將細(xì)胞與纖維蛋白膠試劑組合的注射程序的示意圖。圖2所示為根據(jù)本發(fā)明的某些方面的另一種針注射組件的示意圖。圖3A-C所示為沿圖2的線2-2所截的、與其他實(shí)施方案相對(duì)應(yīng)的某些導(dǎo)管軸配置的各截面圖。圖4所示為根據(jù)本發(fā)明的其他方面將心臟結(jié)構(gòu)注射組件和可注射支架試劑源連接的一種具體系統(tǒng)配置的示意性側(cè)視圖。圖5A所示為根據(jù)本發(fā)明的其他方面的可注射支架試劑系統(tǒng)的示意圖，其具有一個(gè)說(shuō)明性注射針實(shí)施方案的截面圖。圖5B所示為所注射的一滴支架試劑的放大視圖。圖6所示為一種應(yīng)用方式中另一針注射組件的截面圖，其示意性地說(shuō)明與可注射支架試劑源相連接的注射針。圖7所示為說(shuō)明性的、與心臟結(jié)構(gòu)相關(guān)的受損組織區(qū)如沿左心室壁的俯視圖。圖7B所示為在治療圖7A所示的受損組織的一種應(yīng)用方式中，與圖4所示相似的心臟結(jié)構(gòu)遞送組件的示意圖。圖7C所示為得自圖7B所示應(yīng)用實(shí)施方案方式的治療性機(jī)械支架的示意性俯視圖。圖8A-B示意性地說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供的、與偶聯(lián)治療性支架連接的間質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的某些方面。圖9A所示為在根據(jù)本發(fā)明治療之前包括左心室壁中梗塞區(qū)域或缺血區(qū)域的心臟的截面圖。圖9B所示為圖9A所示心臟的相同視圖，但是處于使用本發(fā)明來(lái)治療左心室壁受損區(qū)域的一個(gè)心臟內(nèi)方式中。圖9C所示為圖9A-B所示心臟的相同視圖，只是處于另一個(gè)心臟內(nèi)使用方式中。圖10A-C所示為根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案的一個(gè)特定針注射組件的各種視圖。圖11所示為根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案的另一個(gè)注射針組件的某些進(jìn)一步細(xì)節(jié)。圖12所示為在治療受損的左心室壁的另一區(qū)域的使用中帶有針注射組件的另一心臟的截面圖。圖13A-B所示為分別沿圖12中的線A-A和B-B所截的各種視圖。圖14A-B所示為引入與結(jié)合有可注射支架試劑源的注射針相連接的可延展元件的另一心臟結(jié)構(gòu)遞送導(dǎo)管的各種視圖，其中圖14B是沿圖14A的線B-B所截的視圖。圖15所示為與圖15A-B所示的一個(gè)實(shí)施方案類似的心臟結(jié)構(gòu)遞送導(dǎo)管的一種經(jīng)血管使用方式。圖16A-B所示為經(jīng)血管使用心臟結(jié)構(gòu)遞送導(dǎo)管將支架試劑注射到心臟結(jié)構(gòu)的受損區(qū)域如左心室壁的其他各方式的示意性視圖。圖17A-B所示分別為適于將可注射支架試劑遞送到受損心臟結(jié)構(gòu)的心臟結(jié)構(gòu)遞送導(dǎo)管的另外兩個(gè)實(shí)施方案。圖18所示為使用可注射支架來(lái)提供心臟治療的一個(gè)特定組合系統(tǒng)的示意圖。圖19所示為蘇木精和曙紅染色的纖維蛋白膠的顯微照片(初始放大倍數(shù)×100)。圖20所示為蘇木精和曙紅染色的左心室游離壁透壁切片的顯微照片。在所有切片中都可見廣泛的透壁心肌梗塞。A是來(lái)自對(duì)照心臟的切片。B來(lái)自只接受纖維蛋白膠的心臟。C來(lái)自只注射成肌細(xì)胞的心臟。D是來(lái)自接受纖維蛋白膠中的成肌細(xì)胞的心臟的切片。注意對(duì)照組切片的薄梗塞壁(初始放大倍數(shù)×10)。圖21所示為肌球蛋白重鏈的骨骼肌快速同功型免疫染色的反差負(fù)像。兩個(gè)圖片來(lái)自細(xì)胞存在于纖維蛋白中的組的心臟切片(A初始放大倍數(shù)×100；B初始放大倍數(shù)×400)。圖22所示為根據(jù)實(shí)施例2進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中制備的某些組織樣品的染色的橫截面的各幅圖A-D。圖23所示為根據(jù)實(shí)施例2進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中制備的某些組織樣品的進(jìn)一步染色的橫截面的各幅圖A-D。圖24所示為說(shuō)明梗塞尺寸的柱形圖，所述的梗塞尺寸由根據(jù)實(shí)施例2的實(shí)驗(yàn)對(duì)每組測(cè)定的LV百分比來(lái)確定。圖25所示為說(shuō)明與實(shí)施例2實(shí)驗(yàn)相關(guān)的各組的梗塞區(qū)內(nèi)、邊界處和總體細(xì)動(dòng)脈密度的柱形圖。圖26所示分別為實(shí)施例2實(shí)驗(yàn)中所做的染色組織橫截面的兩幅圖A-B。圖27所示為根據(jù)實(shí)施例3的實(shí)施方案將BSA中細(xì)胞和纖維蛋白中細(xì)胞處理的樣品的成肌細(xì)胞密度進(jìn)行比較的柱形圖。圖28所示為根據(jù)實(shí)施例3的實(shí)施方案的各方面將接受BSA注射的樣品和接受纖維蛋白注射的樣品的細(xì)動(dòng)脈密度進(jìn)行比較的柱形圖。應(yīng)該理解，以與原始染色圖成反差或其它對(duì)比修飾的形式來(lái)提供染色組織截面的某些代表性圖像的視圖是為了使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員有機(jī)會(huì)看到與所附的書面說(shuō)明相關(guān)聯(lián)的各種結(jié)構(gòu)。具體實(shí)施例方式應(yīng)該理解，在不背離本文所公開的基本概念的條件下，裝置可以改變配置和部件細(xì)節(jié)，方法可以改變特定步驟和次序。本發(fā)明，具體參照本文所示和所述的各個(gè)實(shí)施方案，涉及將聚合物試劑材料注射到心臟組織中以治療各種醫(yī)學(xué)病癥，例如擴(kuò)張性心肌病，更具體的例子是與充血性心衰或急性心肌梗塞相關(guān)的疾病(例如治療缺血組織或梗塞)。伴隨梗塞的冠狀動(dòng)脈疾病和心肌缺血是多數(shù)擴(kuò)張性心肌病(DCM)患者的病因。DCM特征是左心室擴(kuò)張，壁厚度正?；驕p小，心室收縮功能減弱。LV動(dòng)脈瘤是一類缺血性心肌病，其中有大的透壁MI隨時(shí)間變薄并擴(kuò)張。已經(jīng)清楚動(dòng)脈瘤的形成始于心肌梗塞(MI)后早期。進(jìn)一步相關(guān)的信息公開在下列參考文獻(xiàn)中Giles，T.，″DilatedCardiomyopathy，inHeartFailure，″P.Poole-Wilson，etal.，Editors，1997，ChurchillLivingstoneNewYork，p.401-422；和Eaton，L.W.，etal.，″Regionalcardiacdilatationafteracutemyocardialinfarctionrecognitionbytwo-dimensionalechocardiography，″NEnglJMed，1979.300(2)p.57-62)。心肌梗塞瘢痕可以導(dǎo)致心室的運(yùn)動(dòng)障礙部分(segment)或使梗塞區(qū)變薄，導(dǎo)致動(dòng)脈瘤。二者的后果將是顯著減弱總體心臟功能。導(dǎo)致機(jī)械應(yīng)力增加的補(bǔ)償機(jī)制能夠?qū)е路枪Ｈ募≈行呐K細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡，導(dǎo)致心臟重構(gòu)(ChengW.etal.，″Stretch-inducedprogrammedmyocytecelldeath，″J.Clin.Invest.962247-2259，1995)。非梗塞心肌的心臟重構(gòu)已經(jīng)表明導(dǎo)致心室擴(kuò)張，進(jìn)一步導(dǎo)致心室機(jī)能異常和惡性心律失常傾向(BeltramiC，etal.，″Structuralbasisofend-stagefailureinischemiccardiomyopathyinhumans，″Circulaion89151-163，1994；和OlivettiG，etal.，″Side-to-sideslippageofmyocytesparticipatesinventricularwallremodelingacutelyaftermyocardialinfarctioninrats.″Circ.Res.6723-34，1990)。如根據(jù)本文所述實(shí)施方案分別說(shuō)明的，根據(jù)本發(fā)明各方面的治療防止與梗塞負(fù)性重構(gòu)過(guò)程相關(guān)的壁變薄和動(dòng)脈瘤形成。通過(guò)預(yù)防LV動(dòng)脈瘤和改善LV功能，充血性心衰將得以治療。另外，本發(fā)明的這些方面提供的治療可用于在慢性缺血性心肌病或先天性擴(kuò)張性心肌病中增加壁厚度。機(jī)械應(yīng)力增加導(dǎo)致心臟重構(gòu)、心室擴(kuò)張和心室機(jī)能異常。這些因素導(dǎo)致充血性心衰的病理發(fā)生。因此，本發(fā)明的這些特定的治療方面可以有利地以一定的方式用來(lái)改善壁厚度和功能，從而預(yù)防充血性心衰。根據(jù)下文中參照所進(jìn)行的特定實(shí)驗(yàn)性實(shí)施例所述的具體實(shí)施方案，尤其認(rèn)為纖維蛋白膠是根據(jù)本發(fā)明的各實(shí)施方案使用的有利試劑。更具體地說(shuō)，在某些實(shí)施方案中，纖維蛋白膠材料注射到心臟結(jié)構(gòu)如心室中以提供壁支持物。另一方面，纖維蛋白膠向心臟組織結(jié)構(gòu)的注射為細(xì)胞治療或基因治療提供分子支架。在另一個(gè)實(shí)施方案中，纖維蛋白膠以誘導(dǎo)血管生成的方式注射。在更高度有利的方面中，纖維蛋白膠以提供兩種或所有三種下列益處的組合的方式注射壁支持物、細(xì)胞治療或基因治療的分子支架和誘導(dǎo)血管生成。如下文進(jìn)一步所述，纖維蛋白膠提供各種生物活性因子，如根據(jù)纖維蛋白支架上的某些特定的片段或生物活性位點(diǎn)，其賦予一種或多種這些益處。這種因子例如包括適于募集內(nèi)源細(xì)胞的因子，提供這種細(xì)胞沉積募集因子認(rèn)為是另一獨(dú)立的益處，其單獨(dú)或與其他益處結(jié)合或如本文所述益處的組合。此外，尤其是作為分子支架，聚合物或生物聚合物，特別是實(shí)施方案纖維蛋白膠被注射到心臟結(jié)構(gòu)中，并將細(xì)胞注射到該結(jié)構(gòu)中。這種組合遞送可以在單一的制劑中，例如可以在床側(cè)或與治療同時(shí)使用試劑盒制備，或者也可以提前制備，保存以備后期治療使用?；蛘?，可以在遞送導(dǎo)管中進(jìn)行組合，如圖1中所示和本文其他處所述。在這種組合中，細(xì)胞可以和例如纖維蛋白原或凝血酶或兩部分(two-part)生物聚合物前體材料的兩組分組合?；蛘咭来芜M(jìn)行注射，使用相同的遞送系統(tǒng)并簡(jiǎn)單地連接不同的液體源，或依次使用不同的遞送系統(tǒng)，每個(gè)分別特異地適于遞送細(xì)胞和聚合物材料。另外，細(xì)胞和聚合物材料的注射可以同時(shí)進(jìn)行，如通過(guò)單一的針或多枚針同時(shí)穿透組織。例如，圖2所示為本發(fā)明中提供心臟治療系統(tǒng)1的一個(gè)實(shí)施方案，所述的心臟治療系統(tǒng)1包括材料源10和遞送導(dǎo)管20。遞送導(dǎo)管20適于連接材料源10，并將材料15遞送到患者心臟區(qū)域中，如下面的圖7A-C所示。更具體地，根據(jù)該實(shí)施方案，遞送導(dǎo)管20具有延伸體22，其帶有近端部分24、遠(yuǎn)端部分28和腔32，所述的腔32在分別沿近端部分24和遠(yuǎn)端部分26定位的近端端口34和遠(yuǎn)端端口38之間延伸。近端端口34包括近端連接器(coupler)36，其適于連接連接材料源10上的連接器(未示出)。遞送導(dǎo)管20包括針40，其適于延伸越過(guò)導(dǎo)管20的遠(yuǎn)端尖頭29，并進(jìn)入組織，進(jìn)一步將材料15從源10遞送到該組織。針40可以相對(duì)于導(dǎo)管20固定，或者，在一個(gè)有利的變換方式中是可移動(dòng)的，例如可軸向移動(dòng)，如圖2中軸向參照箭頭所示。高度簡(jiǎn)單形式的遞送導(dǎo)管20和針40的組裝可以簡(jiǎn)單地包括導(dǎo)管20的單腔軸，所述的導(dǎo)管20具有可滑動(dòng)地容納針40的單腔32，所述的針40還包括其自身的遞送腔46，用于將作為試劑的材料15遞送到靶組織。該配置例如示在圖3A的橫截面中。作為替代方案，可以引入多腔設(shè)計(jì)，如下面的圖3B-C中變換方式所示。圖3B所示為容納在導(dǎo)管腔32中的針40的多腔設(shè)計(jì)橫截面，在導(dǎo)管20中還提供了額外的腔50和60。這些額外的腔可以具有各種不同的功能，根據(jù)具體需要而定。在圖3C所示的具體變換方式中，腔50包納拉線(pull-wire)56，而腔60、70包納引線(leadwire)66、76。拉線56在尖頭29處的第一固定點(diǎn)和沿近端端口24的促動(dòng)器(未示出)之間延伸，該促動(dòng)器適于在體外軸向操縱拉線從而使體內(nèi)的遠(yuǎn)端端口28偏轉(zhuǎn)。對(duì)于可偏轉(zhuǎn)尖頭設(shè)計(jì)來(lái)說(shuō)，通常還要考慮某些其他材料性質(zhì)，如導(dǎo)管軸設(shè)計(jì)、軸構(gòu)造所選材料的柔軟性，等等，還可考慮使用其他各種替代偏轉(zhuǎn)或其他操縱設(shè)計(jì)或技術(shù)。例如，不用拉線，而使用推線(push-wire)，或除了線之外的其他元件，如聚合物絲或纖維，或扭轉(zhuǎn)元件。在本實(shí)施方案中未示出的另一替代設(shè)計(jì)中，提供了引線跟蹤元件以徹底檢查作為軌跡的引線，用于體內(nèi)遠(yuǎn)距離定位。引線66、76在例如提供在尖頭29或沿遠(yuǎn)端部分28處的映射(mapping)電極與近端電連接器之間延伸，該連接器適于與映射監(jiān)測(cè)組件連接，以提供帶導(dǎo)管20的綜合映射系統(tǒng)，用于測(cè)定注射材料形成組織內(nèi)支架的部位。根據(jù)常規(guī)技術(shù)，通用的映射電極配置或此類電極的組合適用于此用途。另外，映射電極可以是不透射線的，以用于X-射線可視化。為此目的，也可配置其他不透射線的尖頭標(biāo)記用于此類可視化，或根據(jù)常規(guī)技術(shù)使用其他標(biāo)記或可視化技術(shù)，如超聲(例如血管內(nèi)、心臟內(nèi)或跨食管)、磁共振成像(“MRI”)或其他合適的模式。也可考慮針40采取許多不同的形式，如相對(duì)直的銳尖針，或中空的螺旋針，或其他結(jié)構(gòu)，以幫助錨定在所需部位。另外，導(dǎo)管20可適于提供針40除尖頭29外其他部位的遞送，如沿著導(dǎo)管20遠(yuǎn)端部分28延伸體的側(cè)壁。另外，可沿導(dǎo)管20的長(zhǎng)度配置多枚針，以沿著規(guī)定的長(zhǎng)度注射支架。為達(dá)到該目的，可在不同部位使用相同的針，如沿導(dǎo)管20通過(guò)不同的腔遞送到不同端口，或者同時(shí)或依次使用多枚針。為作進(jìn)一步的闡明，圖4顯示了本發(fā)明提供遞送導(dǎo)管120的另一個(gè)實(shí)施方案，該導(dǎo)管適于沿近端部分124在近端連接器組件136處分別與兩種單獨(dú)材料114、118的來(lái)源112、116相連接。在這點(diǎn)上，該組合指在本文他處所述的“材料源”，并在圖4中示為組合材料源110。在此特定的實(shí)施方案中，114、118這兩種材料是形成纖維蛋白膠的兩種前體材料，并且其作為后來(lái)混合的單獨(dú)前體材料，或混合為纖維蛋白膠的組合形式的組合遞送物稱作纖維蛋白膠“試劑”。因此，此“試劑”的用法意指最終結(jié)果，或生成結(jié)果材料的前體材料組分的必要組合，盡管其他時(shí)侯“試劑”也包括所述結(jié)果材料本身。因此，圖4所示且進(jìn)一步參考圖5A-5B的系統(tǒng)100適于將前體材料114、118分別遞送入體內(nèi)，其在其中混合，并以混合形式的纖維蛋白膠160通過(guò)針140從遠(yuǎn)端部分128的尖頭129進(jìn)入組織。用于實(shí)現(xiàn)此目標(biāo)的圖5A所示的示例性針組件140通過(guò)分開的腔144、148來(lái)分別遞送前體材料114、118，其匯聚入與針組件140相連的混合室150，其中纖維蛋白膠160在以注射纖維蛋白膠形式通過(guò)針140注射之前形成，如圖5B分解視圖所示。圖4～5B中以實(shí)施方案的方式所顯示的組件及系統(tǒng)100的各種組分是說(shuō)明性的，可考慮使用其他合適的裝置，以達(dá)到遞送兩種前體材料并使之混合、形成注射介質(zhì)的目的。例如，在某些情況下，可在遞送入導(dǎo)管120遠(yuǎn)端部分之前進(jìn)行混合，例如在近端連接器136內(nèi)的混合室進(jìn)行混合，或在與遞送導(dǎo)管120連接前進(jìn)行混合。為此目的，可使用連接器來(lái)連接眾多遞送材料源中的每一個(gè)，或者使用多個(gè)近端連接器。進(jìn)一步來(lái)說(shuō)，對(duì)于每?jī)煞N要遞送的材料來(lái)說(shuō)可使用不止一個(gè)遞送裝置。例如，圖6顯示了系統(tǒng)200的示意圖，其中導(dǎo)管220的遠(yuǎn)端229與心臟組織參照區(qū)域202接觸。在此實(shí)施方案中，使用兩個(gè)分開的、不同的針240、250來(lái)分別從位于患者體外的來(lái)源212、216遞送214、218兩種材料。通過(guò)這種方式，兩種前體材料分別遞送入組織202中，在該處的組織結(jié)構(gòu)內(nèi)混合形成纖維蛋白膠260。這樣提供了一個(gè)有利之處，即在遞送到遠(yuǎn)距離體內(nèi)組織部位時(shí)阻止導(dǎo)管220內(nèi)各遞送腔的不必要阻塞。此實(shí)施例進(jìn)一步來(lái)說(shuō)，可使用各種其他結(jié)構(gòu)形成總體系統(tǒng)200的一部分，例如就導(dǎo)管220來(lái)說(shuō)，包括了促動(dòng)器(未示出)，其可以是一個(gè)通用的促動(dòng)器或多個(gè)獨(dú)立的促動(dòng)器，用于將針240、250推入組織202，和/或在該處分別注射材料214、218。另外，所述的系統(tǒng)100和200是通過(guò)和包括兩種前體材料組合的纖維蛋白膠試劑聯(lián)用說(shuō)明的。但是，在此類系統(tǒng)中可用其他材料加以替代，并且此類系統(tǒng)可加以適當(dāng)?shù)母淖儊?lái)用于特定的材料遞送。例如，細(xì)胞可以與根據(jù)系統(tǒng)100或系統(tǒng)200的第二材料組合加以遞送，或如下文所考慮使用的方式遞送。另外，此類第二材料本身可以是纖維蛋白膠或其他生物聚合物試劑，這可以說(shuō)明更多的來(lái)源和遞送腔。為了進(jìn)一步理解，圖4～5B的實(shí)施方案可與圖6的實(shí)施方案如下述進(jìn)行組合。諸如圖6中源212的來(lái)源可包括作為遞送材料214的細(xì)胞。但是，該實(shí)施方案中的源216本身可包括兩種分開的來(lái)源，其為纖維蛋白膠試劑材料的前體，并且圖6的針250可以是圖5A中所示針140的一種類型。本發(fā)明可用于治療各種心臟組織結(jié)構(gòu)，尤其有利于提供注射的心室壁支架，例如參考下面圖7A～C。更具體的說(shuō)，圖7A示意性地顯示了沿心室的一個(gè)心臟組織區(qū)域302，其包括梗塞區(qū)304或缺血心肌區(qū)。如圖7B所示，本發(fā)明導(dǎo)管320的遠(yuǎn)端部分328遞送入?yún)^(qū)域304相關(guān)部位的區(qū)域內(nèi)，從而使所需的材料315注射到區(qū)域304中。舉例來(lái)說(shuō)，這一步可以用遠(yuǎn)端尖頭329處提供的映射電極330并通過(guò)外部映射/監(jiān)測(cè)系統(tǒng)336來(lái)完成，其中系統(tǒng)336在體外與導(dǎo)管320的近端部分324連接。針340穿刺到所述部位的組織中，用來(lái)從源310注射所需的材料315，并在體外與導(dǎo)管320的近端部分324連接。根據(jù)材料315向梗塞部位的高度局部注射，該部位的心室壁得到組織結(jié)構(gòu)自身中所需分子支架的支持。根據(jù)本文所述的其他方面和實(shí)施方案，還可以提供細(xì)胞支架，從而建立該區(qū)域的血管生成，防止負(fù)性重構(gòu)，抑制有害心肌病的進(jìn)程和可能逆轉(zhuǎn)。根據(jù)本實(shí)施方案所得的示例性支架示于圖7C中。本文所考慮到的心臟疾病的每一類型均代表著獨(dú)特的環(huán)境，既有解剖學(xué)上的也有功能上的。在某些情況下，每種這類疾病都可從特別適合的細(xì)胞遞送裝置及技術(shù)獲益，以提供最合適的各種治療。例如，某些受損組織區(qū)需要精確地定位支架的注射以獲得預(yù)期的內(nèi)壁支持物，同時(shí)將其他可能的有害效應(yīng)如周圍非缺血區(qū)域的心律失常傾向(pro-arrhythmia)降至最小。這些情況可從特別適合的遞送裝置及其他考慮如所遞送的細(xì)胞或其他支架材料量中獲益。除了本文其他處所述的作用機(jī)制，還考慮可注射材料如根據(jù)本發(fā)明的纖維蛋白膠至少部分程度上位于細(xì)胞外基質(zhì)中，導(dǎo)致注射區(qū)域中細(xì)胞的物理分離。為了進(jìn)一步說(shuō)明，圖8A-B顯示間隔為d的初始縫隙連接情況(圖8A)和細(xì)胞間隔物理分離至較大分離距離D的治療后情況(圖8B)中的細(xì)胞基質(zhì)之間的過(guò)渡。這些間隔足以增加作用效力，以將細(xì)胞間的傳導(dǎo)刺激到一定水平，使足以阻斷或阻滯傳導(dǎo)，以有效地導(dǎo)致心律失常。在需要沿支架區(qū)域傳導(dǎo)時(shí)，可以加入人工細(xì)胞外基質(zhì)中的其他傳導(dǎo)性添加劑，如通過(guò)支持超表達(dá)連接蛋白43的修飾細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)縫隙連接的增強(qiáng)?？紤]到這種實(shí)施方案可以包括與Lee的美國(guó)專利申請(qǐng)公開No.US2003/0104568或Lee的PCT專利申請(qǐng)公開No.WO03/039344中所述類似的細(xì)胞和相關(guān)的增強(qiáng)縫隙連接的材料，以及各種相關(guān)方法，適于以與本公開內(nèi)容相一致的方式修改和應(yīng)用的程度是普通技術(shù)人員公知的。這些參考文獻(xiàn)的內(nèi)容以與本文其他內(nèi)容相一致的程度完整地并入本文。應(yīng)該理解，雖然從某些實(shí)施方案的作用機(jī)制方面描述了各種理論，產(chǎn)生特定預(yù)期結(jié)果的某些材料和程序的用途也屬于本發(fā)明，不管獲得這些結(jié)果的確切機(jī)制如何。通過(guò)一般性地參考緊接下文或下文其他處的圖9A-C所示的各實(shí)施方案，針對(duì)以各截面圖示出的心臟3說(shuō)明了某些治療方式，所述的心臟3包括左心室4、二尖瓣5、心室間隔膜6和梗塞區(qū)7。更具體地說(shuō)，圖9A-C說(shuō)明了對(duì)圖9A中所示的治療前的左心室4中梗塞區(qū)7的治療性支架治療。使用本發(fā)明該實(shí)施方案來(lái)治療這種病癥的具體方式示于圖9B-C中。如圖9B所示，試劑遞送系統(tǒng)包括跨隔膜遞送導(dǎo)管318，其可滑動(dòng)地配合在試劑遞送導(dǎo)管328的外部，試劑遞送導(dǎo)管328又可滑動(dòng)地配合在遞送針組件340的外部。通過(guò)經(jīng)靜脈系統(tǒng)的經(jīng)皮、跨腔方法在體外操作試劑遞送導(dǎo)管328的近端部分(未示出)，將試劑遞送導(dǎo)管328遞送到左心室4，并在跨隔膜方法中通過(guò)跨隔膜遞送導(dǎo)管318并經(jīng)二尖瓣5前移進(jìn)入左心室4。遞送導(dǎo)管328的遠(yuǎn)端尖頭322貼著鑒定為梗塞區(qū)7的壁定位在左心室4中。試劑源312和遞送導(dǎo)管的近端部分連接，如圖9C中示意性所示。然后將一定體積的支架試劑324從源遞送，經(jīng)過(guò)試劑遞送導(dǎo)管328的遞送腔(未示出)進(jìn)入到梗塞區(qū)7，如圖9C所示。這可以單獨(dú)使用壓力來(lái)實(shí)現(xiàn)，雖然在某些有利的實(shí)施方案(如本實(shí)施方案所示)中使用針尖頭340將試劑324注射到組織中，其中針尖頭事實(shí)上可以和遞送導(dǎo)管整合在一起，或可滑動(dòng)地位于其中。在使用該分離的協(xié)作針時(shí)，針的鏜孔可以和試劑源近端連接，如圖9C中所示。應(yīng)該理解，根據(jù)本文所述的實(shí)施方案，一個(gè)或多個(gè)(如一系列)電極元件可以在遞送試劑324之后、之前或同時(shí)遞送，以增強(qiáng)支架區(qū)的傳導(dǎo)，或用于映射目的，以定位適當(dāng)?shù)淖⑸洳课缓湍Ｊ交騾^(qū)域。根據(jù)本發(fā)明的某些方面使用的、尤其對(duì)心臟內(nèi)遞送有利的支架注射系統(tǒng)的其他高度有利的實(shí)施方案示于圖10A-C中。更具體地，遞送導(dǎo)管330包括具有一系列腔或通道334的本體336，所述的一系列腔或通道334包括圍繞中心腔335圓周狀排列的各腔或通道。圓周狀排列的腔334每個(gè)都容納有支架注射針350，而中心腔335容納有另一種支架注射針360，其形成可調(diào)節(jié)進(jìn)出中心腔335以遞送并錨定在梗塞區(qū)中的螺旋狀(screw-shaped)錨定器。另外，圓周狀排列的注射元件350根據(jù)圖10C中更具體的實(shí)施方案示出，包括預(yù)成型的針元件352，其由鎳-鈦合金或其他超彈性的形狀記憶材料或其他合適的材料制成，其在將尖頭338遞送到心臟室壁(如心室)附近的過(guò)程中容納在其各自的腔334中，然后從腔334延伸并前移進(jìn)入壁中，進(jìn)行心臟內(nèi)組織注射。還示出了可延伸的電極元件356，其可調(diào)節(jié)進(jìn)出針元件352。環(huán)電極339示出在支架遞送導(dǎo)管330的尖頭338處，其可用于輔助映射，以尋找放置注射元件350的最佳位置，和/或作為刺激電極進(jìn)行刺激的其他表面區(qū)域。在所示的具體實(shí)施方案中，針350具有半徑為R的形狀記憶性(shapememory)，其提供偏離遞送組件長(zhǎng)軸的角度。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)支架試劑注射最好以相對(duì)于心臟組織結(jié)構(gòu)如心室壁表面的銳角注射角度進(jìn)行，而非在與組織的垂直面上直接垂直注射。因此，在一個(gè)具體的變換方式中，該角度例如可以偏離組織表面30度——在該說(shuō)明性的實(shí)施例中通過(guò)使針跨越記憶半徑R的角度偏轉(zhuǎn)來(lái)實(shí)現(xiàn)。不過(guò)可以使用其他機(jī)制，當(dāng)然也可以使用其他的注射角度，雖然剛剛描述的實(shí)施方案是特別有利的。雖然認(rèn)為圖10A-C中所示的特定配置是有利的，諸如元件的數(shù)字、放置或特定類型都是說(shuō)明性的，可以進(jìn)行其他適當(dāng)?shù)奶鎿Q。例如，可以對(duì)圓周狀排列的注射元件350使用其他數(shù)目和相應(yīng)的放置，根據(jù)該實(shí)施方案通常需要2個(gè)或多個(gè)注射元件350，或者在約2個(gè)至約6個(gè)之間，在其他方面中約2個(gè)至約4個(gè)注射元件350對(duì)于目的性用途的具體情況都認(rèn)為是最佳的。在圖11所示的另一個(gè)實(shí)施例中，可移動(dòng)的管心針358可以在注射元件350的通道內(nèi)移動(dòng)，所述的注射元件350包括易彎折的柄352，在其尖端帶有電極354。在前移通過(guò)隔膜壁組織到達(dá)將電極定位在梗塞區(qū)相關(guān)區(qū)域的所需部位來(lái)進(jìn)行支架注射過(guò)程中，可移動(dòng)的管心針358適于輔助柄352?？梢蕴峁┻@些特征來(lái)代替圖10C所示和所描述的針組件的使用，或進(jìn)行各種改變以組合這兩種方法之間的各個(gè)方面，例如包括特定的注射針組件350，或提供具有一種設(shè)計(jì)的一個(gè)這樣的組件或根據(jù)其他設(shè)計(jì)的一種或多種的這樣的組件。無(wú)論如何，使用過(guò)程中所排列的支架注射組件的廣泛方面的其他示意性視圖示于圖12中。為了便于說(shuō)明，注射元件350的排列被示為在橫切的心臟中以一定的角度排列，但是它們可以有相同的平面取向，如位于和心臟3所示剖面橫切的平面內(nèi)。因此，錨定器元件360位于隔膜壁組織區(qū)，該組織區(qū)結(jié)合有注射元件350，所述的注射元件350穿過(guò)該區(qū)域圍繞中央錨定器定位在獨(dú)特的各自位置上。通過(guò)提供支架注射元件350、中央注射元件360和作為記錄電極的尖頭338，由注射元件350所結(jié)合的組織可以實(shí)質(zhì)上得到注射物的支持，如用于治療梗塞、充血性心衰或心肌病。為了進(jìn)一步說(shuō)明，這些注射元件350的取向示于圖13A-B中的不同平面中，圖13B還提供對(duì)應(yīng)于被刺激組織的區(qū)域7的陰影標(biāo)記。但是，如圖13B所示對(duì)應(yīng)于區(qū)域7的圓周狀排列可以改變，例如具有環(huán)形以外的不同形狀，元件350的不同長(zhǎng)度，或者如錨定器360處的中央?yún)^(qū)偏移到結(jié)合區(qū)7中。一方面，圖13B的視圖顯示為兩維的平面陣列元件350的具體視圖。但是，它們可以具有改變的取向，以位于不同的平面中，使所得的支持區(qū)7替換為兩個(gè)或多個(gè)分離的區(qū)域，如本文進(jìn)一步所述。應(yīng)該理解，雖然通過(guò)心室壁表面的元件350、360和環(huán)電極338來(lái)提供對(duì)該區(qū)域7的心臟內(nèi)組織支持物是有益的，但是不需要提供所有這些具有映射電極的元件，雖然可以進(jìn)行這種配置。對(duì)于任意一個(gè)或多個(gè)這些元件來(lái)說(shuō)，加入和/或去除電極，或提供映射的同時(shí)加入或去除其注射能力(capability)，和這種所得組合排列都是這里所考慮的實(shí)施方案。例如，中央螺旋狀注射組件360可以只作為錨定器提供，而沒(méi)有注射和/或映射能力?；蛘撸淇梢蕴鎿Q為簡(jiǎn)單的針，沒(méi)有必要為螺旋狀錨定配置。在所考慮的其他改變的實(shí)施例中，分離的注射端口可以位于沿注射元件350的柄并在區(qū)域7中的各位置上，以保證跨區(qū)域的完整支架。因此，普通技術(shù)人員應(yīng)該理解某些情況下可以使用特定的針或“端孔”注射遞送導(dǎo)管(如圖1-7B)，以在通常單一的位置上注射支架，例如可以和尖端映射電極聯(lián)用。此外，本文中顯然考慮使用更復(fù)雜的“針”注射裝置，例如使用沿螺旋柄具有多個(gè)端口的螺旋針，或在另一個(gè)實(shí)施例中本文提供的、具有多個(gè)相鄰針以提供組織中局部混合的針裝置(如圖6)。但是，這些通常認(rèn)為是“點(diǎn)”遞送裝置，其欲注射的程度為沿心臟組織壁結(jié)構(gòu)進(jìn)入一個(gè)局部位點(diǎn)。相反，圖10A～13描述了按照常規(guī)技術(shù)的一般說(shuō)明，從而使此類遞送可沿較大組織區(qū)有利地提供，其中所述組織區(qū)通常通過(guò)傳統(tǒng)的“端孔”注射法獲得。更具體地說(shuō)，為了產(chǎn)生所需要的支架以治療多種不同類型和程度的壁損傷，通常需要沿心室壁的實(shí)質(zhì)部分提供所述支架。此外，需要使細(xì)胞和其他支架的遞送與受損區(qū)域密切匹配，因此依靠簡(jiǎn)單擴(kuò)散和其他主動(dòng)或被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的從點(diǎn)來(lái)源的遞送缺乏這種可靠性。因此，所需實(shí)現(xiàn)這種支架的遞送導(dǎo)管應(yīng)適于將支架材料沿這種擴(kuò)張的并經(jīng)常定形的區(qū)域注射。這種慣用的遞送和所得支架通常提供更可靠的且受控效果的治療。還應(yīng)該理解可以進(jìn)行其他的改變來(lái)實(shí)現(xiàn)類似的目的。例如，可以使用接觸元件如籠(cage)、氣囊、螺旋狀或針狀錨定器以將遞送組件錨定在一定位置，從而使針或其他注射或遞送元件可以從沿遞送導(dǎo)管的位置延伸到與接觸元件相鄰的另一個(gè)位置。另一方面，應(yīng)該理解，接觸元件可以包括針本身，并且可以在遞送區(qū)中以間隔方式采用多枚針，使得該組織中從離散的注射部位注射并隨后擴(kuò)散或通過(guò)其他轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制以閉合支架之間的縫隙，并覆蓋該區(qū)域，作為遞送元件跨越該區(qū)域連續(xù)、不中斷接觸的等同方法的一個(gè)實(shí)例。換句話說(shuō)，“接觸”組織區(qū)認(rèn)為是與特定實(shí)施方案或應(yīng)用有前后關(guān)系的，并且在某些情況下可以是基本連續(xù)、不中斷的接觸，在另一些情況下可具有解剖學(xué)或更常用用途的環(huán)境中被認(rèn)為是無(wú)關(guān)緊要的中斷。為了進(jìn)一步說(shuō)明，可根據(jù)此公開內(nèi)容修改以達(dá)到本發(fā)明的各種目的的遞送裝置及方法的其他更具體實(shí)例已公開在下列一個(gè)或多個(gè)授權(quán)的美國(guó)專利文獻(xiàn)中授權(quán)給McGee等的美國(guó)專利文獻(xiàn)US5,722,403、授權(quán)給Swanson等的US5,797,903、授權(quán)給Fleishman等的US5,885,278、授權(quán)給Swartz等的US5,938,660、授權(quán)給Lesh等的US5,971,983、授權(quán)給Lesh等的US6,012,457、授權(quán)給Lesh等的US6,024,740、授權(quán)給Whayne等的US6,071,279、授權(quán)給Diederich等的US6,117，101、授權(quán)給Lesh等的US6,164,283、授權(quán)給Fleischman等的US6,214,002、授權(quán)給Swanson等的US6,241,754、授權(quán)給Lesh等的US6,245,064、授權(quán)給Lesh等的US6,254,599、授權(quán)給Lesh等的US6,305,378、授權(quán)給Fuimaono等的US6,371,955、授權(quán)給Diederich等的US6,383,151、授權(quán)給Lesh等的US6,416,511、授權(quán)給Lesh等的US6,471,697、授權(quán)給Maguire等的US6,500,174、授權(quán)給Lesh等的US6,502,576、授權(quán)給Maguire等的US6,514,249、授權(quán)給Schaer等的US6,522,930、授權(quán)給Langerg等的US6,527,769及授權(quán)給Maguire等的US6,547,788，這些參考文獻(xiàn)的整體內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。一定程度上這些參考文獻(xiàn)與消融組織、細(xì)胞或聚合物支架遞送或治療下面考慮到的病癥之外的治療用途有著不同的相關(guān)，普通技術(shù)人員可以適當(dāng)根據(jù)本公開內(nèi)容的意圖和目的改動(dòng)或改變各導(dǎo)管系統(tǒng)和治療的某些方面。例如，在消融裝置所公開之處，各種相關(guān)的元件，如消融電極、引線(lead)、傳感器、光學(xué)組件等等可用合適的元件替代，用于注射本文所述類型的支架材料。其他相關(guān)的元件，如消融促動(dòng)器，例如能量源，可用合適的可注射材料源替代，也可適當(dāng)修改遞送組件的腔結(jié)構(gòu)來(lái)提供此類注射以替代原來(lái)的連接模式，如電引線等。另外，某些方面如映射和監(jiān)測(cè)陣列和組件與方法可以和根據(jù)本方面其他方式的當(dāng)前實(shí)施方案的各特征組合。將可注射支架材料遞送到心臟特定區(qū)域的一種方式參照?qǐng)D14A-17B所示的實(shí)施方案進(jìn)行了各方面描述。更具體地，圖14A所示的系統(tǒng)400包括遞送導(dǎo)管420，其在遠(yuǎn)端部分428處具有可延展元件430，并在體外與近端促動(dòng)器434連接。在所示的實(shí)施方案中，可延展元件430是可膨脹的氣囊，其通過(guò)導(dǎo)管420與作為加壓液體源的促動(dòng)器434連接。沿氣囊430的一部分提供多枚針，如圖14A和圖14B所示，其與源410連接，用于遞送支架試劑414。在某些情況下，如治療梗塞時(shí)，剛才所描述的從裝置的注射適于基本隔離(isolate)遞送支架到梗塞區(qū)，或稍大或稍小的相應(yīng)區(qū)域，其中支架的所需大小可以加以定制或設(shè)計(jì)，以滿足具體的需要。為了進(jìn)一步說(shuō)明，在圖15所示的方式中，氣囊430適于位于梗塞部位，并且使針440穿透靠近脈管的梗塞組織來(lái)銜接脈管壁組織的周圍區(qū)域。通過(guò)以足夠的體積和方式由針來(lái)注射材料414，其注射物足量注射到壁組織中，從而形成所需的支架。系統(tǒng)400尤其適于通過(guò)經(jīng)血管方式遞送到心室的缺血區(qū)以形成內(nèi)部分子支架。也可以將其他裝置用于注射針及其可注射支架有效載荷(payload)的這種經(jīng)血管遞送。如圖16所示，該位置通常位于區(qū)域404，邊緣有脈管402，如冠狀動(dòng)脈或靜脈。例如，在受阻脈管的再造管術(shù)之后，下游的灌注經(jīng)常直接和梗塞相關(guān)。這類脈管可以用于將氣囊遞送到梗塞區(qū)，如所示或其他具體方式中那樣通過(guò)脈管壁注射。此外，也可以使用其他路徑，如冠狀竇或靜脈。并且，這種氣囊可以加以改變以用在心室中，通過(guò)膨脹來(lái)壓迫氣囊的針遞送部分貼在待注射的壁部分上。應(yīng)該理解，通過(guò)實(shí)施方案所述的這種裝置、以類似的方式形成的支架可以不是絕對(duì)的或完整的，但仍能提供有益效果。這一方面適用于可延展元件，即氣囊，如剛才所描述的實(shí)施方案。一方面，橫跨(transecting)所述組織區(qū)的一部分足以提供治療性支架支持物，如注射充當(dāng)筋條的支架“指”來(lái)支持其所跨的區(qū)域。此外，具有提供注射物間重疊的不足的針覆蓋物(coverage)的這種氣囊設(shè)計(jì)可以部分旋轉(zhuǎn)一次或多次，以更好地覆蓋和重疊。盡管如上所述，沿受損心臟組織區(qū)的完整或基本完整注射是高度有利的實(shí)施方案，相信在許多情況下都能提供最佳效果。為了進(jìn)一步說(shuō)明，圖16A示出了與剛才所述類似的另一種治療，其中遞送導(dǎo)管470插在冠狀脈管402中，并且遞送試劑遞送裝置406到脈管403，在該處，針408前移穿透并注射支架材料414。如圖16B進(jìn)一步所示，其他脈管(如脈管405)也可以通過(guò)這種方式插入套管，如使用引線跟蹤能力，或可以定位或治療不同梗塞區(qū)的映射技術(shù)或其他技術(shù)，如通過(guò)形成帶有試劑遞送導(dǎo)管490與注射針494的一系列支架496、497、498。通過(guò)用再次定位的針來(lái)重復(fù)注射，或用一系列組件的各枚針進(jìn)行多處注射，這些區(qū)域重疊以治療更大的受損區(qū)域。應(yīng)該理解剛才所述的經(jīng)血管實(shí)施方案是說(shuō)明性的，可以進(jìn)行改變。例如，可以根據(jù)所示和所討論的實(shí)施方案使用氣囊輔助的針，或端孔(end-hole)針組件，或用于經(jīng)血管、血管外支架注射的其他裝置。此外，也可以推行這些具體裝置如基于氣囊的針裝置的其他用途，或者根據(jù)圖中為具體示例性應(yīng)用所示的類似設(shè)計(jì)，或者進(jìn)行適當(dāng)?shù)母淖?。例如，可以?duì)本文中參照?qǐng)D14A-B所述的裝置進(jìn)行進(jìn)一步增強(qiáng)或改變。在一個(gè)具體的實(shí)施例中，可以使用圖17A中所示的可偏轉(zhuǎn)尖頭設(shè)計(jì)，其中導(dǎo)管460具有遠(yuǎn)端部分468，其帶有可通過(guò)操縱促動(dòng)器464而偏轉(zhuǎn)的氣囊466。例如可以采用拉線設(shè)計(jì)來(lái)實(shí)現(xiàn)該實(shí)施方案。在圖17B所示的另一個(gè)實(shí)施方案中，導(dǎo)管470具有通過(guò)包納引線480的內(nèi)腔的引線跟蹤機(jī)制，從而使遠(yuǎn)端部分478和氣囊476遞送到定位有引線480的肺靜脈中?？梢允褂美鐖D17B中連接器474處示意性示出的止血閥進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)形式的引線連接。在其他示例性的改變中，針可以被其它遞送所需支架試劑材料的裝置所替代，如通過(guò)適合貼合在待遞送組織處的多孔膜的壁。也可以使用氣囊之外的其他裝置，如可延展元件，如籠，或其他裝置，如以適當(dāng)尺寸配置以形成所需遞送面積的環(huán)形(loop-shaped)細(xì)長(zhǎng)元件。此外，在不背離保護(hù)范圍的條件下，也可以注射非環(huán)形或部分環(huán)形(如曲線形)的其它區(qū)域，仍能提供有利之處。在另一個(gè)實(shí)施方案中，上述在心臟組織中注射支架的具體實(shí)施方案還可以組合各種起博裝置、結(jié)構(gòu)和技術(shù)。一方面，可以使用針組件本身來(lái)起博與所注射支架治療的梗塞區(qū)或受損區(qū)相關(guān)的心臟區(qū)域?；蛘撸b置可以附屬于不同組件使用，但是在全面心臟保健中協(xié)同運(yùn)作。目的在于或適于起博或其他心臟刺激或電連接的裝置和方法的其它更具體例子描述在授權(quán)給Money的美國(guó)專利US4,399,818、授權(quán)給Bush等的US5,683,447、授權(quán)給Salo等的US5,728,140、授權(quán)給Panescu等的US6,101,410、授權(quán)給Maarse的US6,128,535。其他例子公開在下列美國(guó)專利申請(qǐng)公開物中Lindemans等的US2002/0035388；和Ben-Heim的US2002/0087089。更多的例子公開在下列公布的PCT國(guó)際專利申請(qǐng)中Panescu等的WO98/28039；Field的WO01/68814；Ideker等的WO02/051495。該段中所引用的所有這些參考文獻(xiàn)的整體內(nèi)容都通過(guò)引用并入本文。本文通過(guò)參考在心臟中提供支架且通常足以對(duì)受損心臟組織提供治療效果的幾個(gè)高度有利的實(shí)施方案來(lái)描述本發(fā)明。應(yīng)該理解，術(shù)語(yǔ)“支持物”、“支架”或含類似意思的術(shù)語(yǔ)在一個(gè)方面中是指介入的主要結(jié)果是提供機(jī)械相關(guān)的結(jié)構(gòu)改善，其可以涉及一個(gè)結(jié)構(gòu)方面或幾個(gè)結(jié)構(gòu)方面。但是，也應(yīng)該考慮到遞送到組織中的任意材料都會(huì)產(chǎn)生某些柔性，支持物和支架并不都是剛性的。另一方面，還應(yīng)理解“支架”可以是此外，即使提供的治療仍能導(dǎo)致與損傷相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥的進(jìn)程和維持——但是這仍能比未治療的對(duì)照組得到改善且仍提供益處。在一個(gè)類似的方面中，一定水平上其可以是多數(shù)材料具有某些可注射性和對(duì)于很多即使不是大多數(shù)類型細(xì)胞的某些支架特征的情況。但是，所述的材料在本文中基本上認(rèn)為是心臟細(xì)胞的可注射支架材料，前提是這種材料導(dǎo)致可測(cè)的益處，并且在多數(shù)情況下不被更有害的效應(yīng)所超過(guò)。另外，還認(rèn)為當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案已經(jīng)觀察到了對(duì)受損心臟組織的慢性改善的支持時(shí)，這種慢性結(jié)果對(duì)于從治療獲得價(jià)值和益處來(lái)說(shuō)并不是在所有情況下都是必需的?？梢灾瞥捎糜谂c某些局部心律失常相關(guān)的具體需要的其他特化工具。例如圖中通常提供的各個(gè)實(shí)施方案所說(shuō)明的，接觸元件通常提供在示例性的心臟遞送系統(tǒng)中，以在靶部位接觸組織，并在該處提供所需材料的遞送。上面還參照說(shuō)明性的實(shí)施方案描述了組織支架和聚合物支架試劑遞送之間的各種組合，但是也可以對(duì)其進(jìn)行其他的組合、亞組合及更改。例如，改變螺旋針(screwneedle)使具有中空的腔，用于一種或其他細(xì)胞或聚合物試劑的遞送，而圍繞中央螺釘圓周狀排列的針可以遞送兩種材料的另外一種。在另一個(gè)實(shí)施例中，圖16A-B分別示出了高度有利的混合支架試劑向心室壁的經(jīng)血管遞送，遞送技術(shù)可以組合產(chǎn)生總體結(jié)果——尤其是混合支架中的每個(gè)組分都需要不同規(guī)格的針或遞送裝置類型時(shí)。例如多組分(multiple-part)支架中的一種前體試劑可以經(jīng)血管和經(jīng)心臟方法彼此組合來(lái)實(shí)現(xiàn)。另外，一些試劑可以通過(guò)經(jīng)心臟遞送形式遞送，其他試劑通過(guò)經(jīng)血管方法遞送——每種方法在心室壁的不同區(qū)域提供醫(yī)療效果，而其組合可以提供跨心室的完全且更有利的醫(yī)療效果。為此，經(jīng)心臟方法在本文中通常顯示并描述為右心臟系統(tǒng)經(jīng)常是優(yōu)選的入口。但是，也考慮左心室經(jīng)心臟遞送聚合物和細(xì)胞試劑之一或二者，代替心室內(nèi)方法(或經(jīng)血管方法)或與之組合?？紤]這些方法的組合或亞組合，在本公開內(nèi)容的基礎(chǔ)上對(duì)于普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的?？梢允褂貌煌w積的支架試劑、不同數(shù)目、尺寸、圖案和/或長(zhǎng)度的注射針來(lái)適應(yīng)具體的需要。一方面，可以使用之前的診斷性分析來(lái)確定疾病的程度、疾病的部位或患者的各種解剖事項(xiàng)，這些參數(shù)設(shè)定所要遞送的支架試劑的體積和/或模式或注射針排列?；蛘?，實(shí)時(shí)診斷方法可以使刺激或其他效應(yīng)得以監(jiān)測(cè)或映射，從而使試劑量、針配置的距離、方向或數(shù)目得以改變，直至獲得正確的結(jié)果。因此，例如，這些實(shí)施方案中的針可縮回或前移通過(guò)組織，從而可以嘗試不同的配置，直至映射和鑒定到適于進(jìn)行支架注射的受損區(qū)域。還考慮試劑遞送和電極實(shí)施方案，雖然彼此組合是高度有利的，但是單獨(dú)也是有利的，可以用于提供有益效果，而不需要彼此的存在。雖然如上所述，特別有利的總的組件如圖18所示。更具體地，示出了心室內(nèi)支架系統(tǒng)500，其包括遞送導(dǎo)管510，其協(xié)同運(yùn)作以提供支架材料550以及下述的電極化針530與錨定器540的遞送。遞送導(dǎo)管510具有帶近端連接器514的近端部分512、遠(yuǎn)端部分516和遠(yuǎn)端尖頭518，是心臟內(nèi)遞送導(dǎo)管，適于在左心室內(nèi)向左心室壁遞送其內(nèi)容物。從導(dǎo)管510延伸的是具有可延伸螺旋針540的內(nèi)部導(dǎo)管520，多個(gè)有間隔的可延伸電極化針530排列在螺旋針540的周圍。所有或只有一些中央錨定器540、可延伸電極化針530和元件尖頭520可以提供為刺激電極，其與能量源560連接，如通過(guò)軸520連接。此外，所有或只有一些中央螺釘540、可延伸電極化針530或元件尖頭520還適于如通過(guò)與通道(未示出)的端口遞送一定體積的支架試劑到被區(qū)域550處所示的電極化部分所連接的區(qū)域中，所述的通道進(jìn)一步與這種支架試劑源570(示意性示出)連接。認(rèn)為該組合裝置對(duì)于刺激心室的實(shí)質(zhì)部分，如起博，尤其是治療LV壁機(jī)能異常是高度有利的。如圖18進(jìn)一步所示和對(duì)提供驅(qū)動(dòng)進(jìn)入組織如心室壁的可延展元件的其他實(shí)施方案的說(shuō)明，另一裝置580可以和作為促動(dòng)器的這種組件連接，使各個(gè)可延展元件自動(dòng)或手動(dòng)延伸?？梢园惭b在示于圖18中500處或本文中其他實(shí)施方案所示的總體系統(tǒng)中的其他元件包括監(jiān)測(cè)傳感器和相關(guān)的硬件和/或軟件，例如引入或以其它方式與能量源如起博器/除纖顫器協(xié)作，例如包括映射電心臟信號(hào)用于診斷用途，確定所需支架結(jié)果，和/或與注射支架本身的效果相關(guān)的反饋控制，如設(shè)定點(diǎn)等。在各種實(shí)施方案中，可注射材料描述為適于在心臟組織結(jié)構(gòu)中形成治療性支架的材料。根據(jù)本發(fā)明有用的高度有利的材料例子包括提供空隙或其他形式內(nèi)壁支持物如硬化細(xì)胞間連接區(qū)域的細(xì)胞、聚合物或其他液體或制劑。纖維蛋白膠試劑已經(jīng)鑒定為用作該用途的高度有利的生物聚合物。另一例子包括含膠原、或其前體或類似物或衍生物的可注射材料。使用細(xì)胞的本發(fā)明更具體方式包括成肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、干細(xì)胞或其他合適的細(xì)胞，這些細(xì)胞能提供與心臟細(xì)胞之間充分的縫隙連接，以便和周圍的心臟結(jié)構(gòu)形成所需的傳導(dǎo)連接，從而提供改善的房室傳導(dǎo)和收縮。在獲得的這種連接不足以通過(guò)注射區(qū)提供適當(dāng)竇節(jié)律的其他方式中，需要相反的結(jié)果。換言之，優(yōu)選使注射區(qū)域完全去連接，以減小通過(guò)或來(lái)自注射區(qū)的現(xiàn)有但不完全的收縮傳導(dǎo)的潛在“促心律失?！蔽ｋU(xiǎn)性。進(jìn)一步就細(xì)胞遞送來(lái)說(shuō)，細(xì)胞可以培養(yǎng)自患者自身的細(xì)胞，或?qū)τ诩◇w來(lái)說(shuō)是外源的或異源的，如來(lái)自受調(diào)控的細(xì)胞培養(yǎng)物。使用骨骼肌成肌細(xì)胞移植進(jìn)行心肌修復(fù)的組織工程技術(shù)已經(jīng)獲得了更多的關(guān)注，其表明在正常和損傷的心肌中骨骼肌成肌細(xì)胞存活并形成收縮肌纖維。但是，心肌修復(fù)的重點(diǎn)已經(jīng)集中到了心肌收縮性的維持上，幾乎不關(guān)注組織工程對(duì)心臟傳導(dǎo)或心律失常形成的影響。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，將“成肌細(xì)胞”和聚合物支架一起使用作為要遞送的所選活細(xì)胞材料，以產(chǎn)生治療性醫(yī)療效果，過(guò)去已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞在植入正常心臟組織結(jié)構(gòu)中時(shí)產(chǎn)生心律失常，該結(jié)果認(rèn)為是移植細(xì)胞和現(xiàn)有心臟組織之間的縫隙連接差異阻斷正常的傳導(dǎo)通路導(dǎo)致的。由于之前用細(xì)胞治療在增加收縮性和傳導(dǎo)性上的嘗試，這被視為是一個(gè)問(wèn)題。相反，根據(jù)本發(fā)明的某些方面和方式使用成肌細(xì)胞移植適于以高度局部化的方式將這些細(xì)胞遞送到沿經(jīng)常不與心臟周期連接的梗塞區(qū)的部位，因此所注射細(xì)胞和固有細(xì)胞之間的縫隙連接結(jié)果可能不與預(yù)期醫(yī)療結(jié)果直接相關(guān)。成纖維細(xì)胞是另一種替代的細(xì)胞類型，認(rèn)為是注射的內(nèi)部心臟支架的高度有利方式。在一個(gè)特別有利的方面中，成纖維細(xì)胞不經(jīng)歷從增殖細(xì)胞向成熟細(xì)胞的過(guò)渡階段，不象骨骼肌成肌細(xì)胞那樣。因此與骨骼肌相比，成纖維細(xì)胞具有更均一的激發(fā)模式。成纖維細(xì)胞電生理特征在成纖維細(xì)胞之間相當(dāng)一致，認(rèn)為有效地對(duì)傳導(dǎo)產(chǎn)生一致的效應(yīng)。因此，在使用成纖維細(xì)胞為心室壁機(jī)能異常或缺血提供支架的一個(gè)說(shuō)明性實(shí)施方案中，在多批/注射之間可以預(yù)期獲得類似的應(yīng)答。因此，根據(jù)另一實(shí)施方案的本發(fā)明提供了將成纖維細(xì)胞移植和可注射支架材料聯(lián)合使用來(lái)治療受損心肌的系統(tǒng)和方法。根據(jù)該實(shí)施方案的高度有利的變換方式，這種成纖維細(xì)胞是自體同源的，通常取自皮膚樣品，隨后適當(dāng)?shù)刂苽洳⒁浦驳叫呐K組織結(jié)構(gòu)中的一定位置，以促進(jìn)支架治療心臟損傷，如梗塞、缺血和/或心肌病與CHF。因此，本發(fā)明根據(jù)該有利實(shí)施方案使用來(lái)自患者自身的成纖維細(xì)胞，并將它們移植到心臟中傳導(dǎo)異常的區(qū)域。成纖維細(xì)胞是能夠在瘢痕(通常心臟的傳導(dǎo)異常發(fā)生在AMI的梗塞瘢痕組織和正常心臟組織之間的前緣(leadingedge))的低氧環(huán)境中生存和增殖的細(xì)胞，其還具有阻斷或改變/重建心臟傳導(dǎo)通路的能力，或在此處可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的電機(jī)械連接，產(chǎn)生新的通路，以使心臟傳導(dǎo)從異常的傳導(dǎo)通路正?；?。下列參考文獻(xiàn)的整體內(nèi)容通過(guò)引用并入本文YairFELD，etal.，ElectrophysiologicalModulationofCardiomyocyticTissuebyTransfectedFibroblastsExpressingPotassiumChannelsANovelStrategytoManipulateExitability，″Circulation，January29，2002pgs522-529。在本發(fā)明的某些具體的實(shí)施方案中，培養(yǎng)患者自身的成纖維細(xì)胞，并和可注射聚合物支架試劑一起移植到鑒定的受損區(qū)或機(jī)能異常的心肌中，以形成支架，該支架不和或不從周圍組織進(jìn)行收縮。或者，可以使用誘導(dǎo)這些成纖維細(xì)胞中生成縫隙連接蛋白的材料和方法，以便通過(guò)成纖維細(xì)胞與所注射支架的區(qū)域周圍的現(xiàn)有心肌細(xì)胞電機(jī)械連接的能力使傳導(dǎo)通路正?；?。本發(fā)明的某些廣義方面包括一般意義上的細(xì)胞治療，用來(lái)建立治療性機(jī)械支架，某些更具體的方式認(rèn)為也是獨(dú)立有利的。例如，在一個(gè)具體的這種方式中，使用自體同源的成纖維細(xì)胞來(lái)治療梗塞。成纖維細(xì)胞通常是與組織損傷(即皮膚損傷、AMI)和組織愈合相關(guān)以產(chǎn)生瘢痕的細(xì)胞系。在對(duì)損傷的應(yīng)答中發(fā)生成纖維細(xì)胞的活化。這些事件導(dǎo)致細(xì)胞類型向活化表型的過(guò)渡，所述的活化表型具有與正常組織中靜息細(xì)胞基本不同的生物功能。這些細(xì)胞表型(緣于協(xié)調(diào)性的基因表達(dá))受到細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和下游核靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)。在傷口愈合的例子中，成纖維細(xì)胞修復(fù)并重建組織。正常組織中的靜息成纖維細(xì)胞主要負(fù)責(zé)細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)態(tài)更新，如下列參考文獻(xiàn)的例子中所公開的EGHBALIM，CZAJAMJ，ZEYDELM，etal.，″CollagenchainmRNAsinisolatedheartcellsfromyoungadultrats，″JMolCellBiol1988；20267-276；和POSTLETHWAITEA，KANGA.，″Fibroblastsandmatrixproteins；andGallinJ，SnydermanR(eds)，″Inflammation.BasicPrinciplesandClinicalCorrelates，″1999，PhiladelphiaLippincottWilliams&Wilkins.這些參考文獻(xiàn)的整體內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。皮膚成纖維細(xì)胞增強(qiáng)向PDGF的遷移，增加膠原積累和MMP合成，和凈膠原積累，例如整體內(nèi)容也通過(guò)引用并入本文的下列參考文獻(xiàn)中所公開的KAWAGUCHIY，HARAM，WRIGHTTM.，″Endogenous1alphafromsystemicsclerosisfibroblastsinducesIL-6andPDGF-A，″JClinInvest，1999，1031253-1260.與成纖維細(xì)胞中縫隙連接蛋白的缺失連接的膠原基質(zhì)的形成建立和心肌細(xì)胞之間的電機(jī)械絕緣。在一個(gè)更具體的例子中，已經(jīng)在之前患有MI的患者心肌的成纖維細(xì)胞遷移區(qū)域中觀察到了電傳導(dǎo)的缺失。因此，在聚合物支架有利地與細(xì)胞治療組合的某些應(yīng)用中，成纖維細(xì)胞是可以使用(并增殖)的細(xì)胞，以在表現(xiàn)出異常傳導(dǎo)通路的心律失常形成病灶的心肌區(qū)域中建立電絕緣和/或降低電傳導(dǎo)。成纖維細(xì)胞可以從體內(nèi)的許多組織(肺、心臟、皮膚)活組織檢查獲得、分離、在培養(yǎng)物中擴(kuò)增，并導(dǎo)入(通過(guò)注射、移植片遞送、移植、用聚合物載體或骨架)到心血管系統(tǒng)中需要降低傳導(dǎo)、絕緣心律失常通路或絕緣心律失常形成病癥的心臟區(qū)域中，所述的心血管系統(tǒng)包括肺靜脈、心房和心室，以及心耳。與醫(yī)療相關(guān)的、涉及成肌細(xì)胞和/或成纖維細(xì)胞的細(xì)胞治療的某些方面的更具體例子分別公開在下列出版的參考文獻(xiàn)中SUZUKI，Kenetal.，″Overexpressionofconnexin43inskeletalmyoblastsRelevancetocelltransplantationtotheheart，″J.ThoracCardiovascSurg2001；122759-66，MURRY，CharlesE.etal.，″MuscleCellGraftingfortheTreatmentandPreventionofHeartFailure，″JCardiacFailure2002；86S532-541；LONGCarlinS.etal.，″TheCardiacFibroblast，AnotherTherapeuticTargetforMendingtheBrokenHeart？″JMolCellCardiol34，1273-1278(2002)。這些參考文獻(xiàn)的整體內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案來(lái)治療受損心肌的細(xì)胞治療認(rèn)為是本發(fā)明更廣義方面的一種方式(雖然高度有利)，其通過(guò)改變心臟組織結(jié)構(gòu)自身，更具體地是與心臟房室相關(guān)的心臟組織結(jié)構(gòu)，提供了增強(qiáng)心臟壁支持的手段。該方面提供了極大的益處，在于提供預(yù)期治療，而不具有形成支架移植物如具體使用外部“套(sock)”或其他約束性移植物的其他傳統(tǒng)技術(shù)其他副作用和缺點(diǎn)。例如，基本避免了其他傳統(tǒng)約束性方式中預(yù)計(jì)發(fā)生的組織侵蝕及其他基本的瘢痕應(yīng)答。在預(yù)防位于外部的冠狀血管阻塞方面這具有特別的益處。此外，細(xì)胞治療通常以高度局部化的方式進(jìn)行，而許多支架技術(shù)需要支持受損傷的心臟的整個(gè)部分。因此，本發(fā)明考慮一個(gè)寬的范圍，提供治療性機(jī)械支架，直接影響LV壁自身的擴(kuò)張?zhí)卣?，治療LV壁機(jī)能異常，而不在外部約束壁的擴(kuò)張。這樣，根據(jù)本發(fā)明的該方面考慮細(xì)胞或聚合物治療之外的其他合適方式。一般來(lái)說(shuō)，本文的“聚合物”定義為多個(gè)單元或“單體”的鏈。例如纖維蛋白膠含有聚合的纖維蛋白單體，在本文中還認(rèn)為是生物聚合物的一個(gè)說(shuō)明性例子，因?yàn)槠浣M分是生物的。纖維蛋白膠是常規(guī)用作手術(shù)粘合劑和封閉劑的、已獲FDA批準(zhǔn)的生物材料。該生物聚合物通過(guò)向纖維蛋白原中加入凝血酶而形成。試劑盒中的凝血酶是酶法切割纖維蛋白原、改變分子的電荷和構(gòu)象、形成纖維蛋白單體的引發(fā)劑或催化劑。然后纖維蛋白單體進(jìn)一步聚集，形成生物聚合物纖維蛋白。將凝血酶和纖維蛋白原兩個(gè)組分混合后，在聚合前數(shù)秒鐘溶液仍然是液體。前體材料混合后或分別遞送材料進(jìn)行原位混合后隨即形成的纖維蛋白膠試劑適于通過(guò)注射導(dǎo)管或其他注射器遞送到心肌中，因此僅需要最低限度的損傷過(guò)程。其還是生物相容的且無(wú)毒的，不誘導(dǎo)炎癥、異體反應(yīng)、組織壞死或廣泛的纖維化。天然的纖維蛋白高度參與傷口愈合，充當(dāng)肌體中血管生成的天然基質(zhì)。內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)αvβ3整合素與纖維蛋白中RGD基序的結(jié)合透過(guò)纖維蛋白凝塊遷移。在遷移內(nèi)皮細(xì)胞的部位，纖溶酶的生成降解纖維蛋白基質(zhì)。纖維蛋白密度的減低使得毛細(xì)管形成。隨著細(xì)胞遷移通過(guò)較低密度的纖維蛋白時(shí)，它們通過(guò)血管內(nèi)皮鈣粘著蛋白(cadherin)與纖維蛋白β鏈上的殘基相互作用，并促進(jìn)毛細(xì)管形態(tài)發(fā)生。除了為內(nèi)皮細(xì)胞遷移和毛細(xì)管形成提供基質(zhì)，纖維蛋白還充當(dāng)數(shù)種生長(zhǎng)因子和溶血纖的酶的持續(xù)釋放庫(kù)。還鑒定到了纖維蛋白的一種降解產(chǎn)物纖維蛋白片段E，觀察到其能夠誘導(dǎo)血管生成；刺激人微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和分化；刺激平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖。還認(rèn)為纖維蛋白膠上調(diào)或釋放各種生長(zhǎng)因子，這些生長(zhǎng)因子將其他細(xì)胞募集到梗塞區(qū)，或抑制LV擴(kuò)張進(jìn)程。已經(jīng)觀察到纖維蛋白膠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞遷移，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞在梗塞區(qū)中的募集和增殖，導(dǎo)致更厚的梗塞壁。注射纖維蛋白膠還可能導(dǎo)致干細(xì)胞從骨髓的募集，有助于新脈管的形成。根據(jù)本發(fā)明的各方面有用的纖維蛋白膠的更具體的例子公開在下列參考文獻(xiàn)中Sierra，DH，″Fibrinsealantadhesivesystemsareviewoftheirchemistry，materialpropertiesandclinicalapplications.″JBiomaterAppl.1993；7309-52.該參考文獻(xiàn)的整體內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，將活材料如細(xì)胞和無(wú)生命材料的組合制劑遞送到心臟組織結(jié)構(gòu)中，以在該處形成支架。在另一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，聚合物材料適于增加遞送到要形成支架之部位中的細(xì)胞的滯留。另一方面，聚合物材料適于進(jìn)一步輔助形成支架，如借助所述區(qū)域中材料的聚合鏈提供內(nèi)壁支持物。和細(xì)胞治療組合提供顯著益處的材料的一個(gè)具體例子是纖維蛋白膠。更具體地，觀察到纖維蛋白膠增強(qiáng)注射到心臟組織中的細(xì)胞如成肌細(xì)胞的滯留，以治療受損的心臟結(jié)構(gòu)，如心臟的梗塞區(qū)，參照下面的實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明。雖然聯(lián)合使用纖維蛋白膠和細(xì)胞遞送來(lái)治療心臟心律失常有顯著的益處，但也考慮使用這種組合時(shí)具有有益效果的其他合適材料，如充分介入細(xì)胞間縫隙連接或影響心臟組織結(jié)構(gòu)中細(xì)胞外基質(zhì)從而主要增強(qiáng)受損壁結(jié)構(gòu)的功能和/或支持的其他聚合物或分子支架或材料。此外，膠原或其前體或類似物或衍生物也考慮用于該目的，與纖維蛋白膠聯(lián)用或取代它使用。根據(jù)本發(fā)明的可注射支架材料的實(shí)施方案可以主要包括或僅有一種可注射支架材料，或包括材料的組合。例如，包括細(xì)胞的可注射支架材料可以包括其他材料，如液體或其他基質(zhì)，其將細(xì)胞提供在作為適于注射的細(xì)胞培養(yǎng)基的總制劑中，所述的注射具體通過(guò)遞送導(dǎo)管的遞送腔注射。在已發(fā)現(xiàn)有用的一個(gè)具體的實(shí)施例中，可注射的支架材料可以包括骨骼肌成肌細(xì)胞或其他合適的替代細(xì)胞與生物聚合物如纖維蛋白膠試劑組合，纖維蛋白膠試劑本身可以作為能混合形成纖維蛋白膠的兩種前體材料提供，所述的纖維蛋白膠在和細(xì)胞遞送到心臟內(nèi)的所需位置時(shí)輔助形成支架。雖然如本文所述，從這種特化的工具和技術(shù)可以獲得大大的益處來(lái)滿足具體的需要，但形成注射的心臟內(nèi)壁支架或進(jìn)行細(xì)胞治療來(lái)治療或預(yù)防心肌病或缺血疾病的具體方式并不限制本發(fā)明的各個(gè)廣泛的方面。例如，應(yīng)該理解，纖維蛋白膠表達(dá)具有有利生物活性的幾種不同模式，每種模式提供或增強(qiáng)纖維蛋白作為注射的壁支架的具體治療效果。因此，纖維蛋白試劑本身是作為具有獨(dú)立價(jià)值的更廣義方面的這些生物活性特征的說(shuō)明性模式(不論各種特征組合的其他價(jià)值如何)。一方面，纖維蛋白包括RDG結(jié)合位點(diǎn)，該位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)能增加細(xì)胞在區(qū)域中的親和力，包括和纖維蛋白一起遞送的細(xì)胞或募集到區(qū)域中的細(xì)胞。此外，纖維蛋白包括片段“E”，其已經(jīng)發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)血管生成。其中的每一種表現(xiàn)出作為支架的纖維蛋白膠對(duì)細(xì)胞治療的獨(dú)立益處，其組合更為有利。例如，RDG結(jié)合位點(diǎn)提供的細(xì)胞親和力使得在注射區(qū)的支架內(nèi)形成細(xì)胞基質(zhì)，而片段E所致的血管生成通過(guò)誘導(dǎo)的供血保證細(xì)胞基質(zhì)增加壽命和存活力。例如在CHF治療中將支架注射到缺血心肌或治療心肌病、增強(qiáng)心室壁同時(shí)預(yù)防負(fù)性重構(gòu)的應(yīng)用中尤其有利，所述的負(fù)性重構(gòu)在該區(qū)域中沒(méi)有長(zhǎng)期細(xì)胞存活的情況下將進(jìn)一步發(fā)展。因此認(rèn)為纖維蛋白膠對(duì)提供這些益處的特征是說(shuō)明性的，在提供用于類似活性的其他可注射化合物的其他實(shí)施方案中可以進(jìn)行其他改變。例如，如所述的那樣將材料注射到組織中，在所得的注射支架中表達(dá)RDG結(jié)合位點(diǎn)是本發(fā)明的廣義方面，是說(shuō)明性的，并不局限于纖維蛋白膠的具體有利實(shí)施方案。在另一個(gè)例子中，以誘導(dǎo)血管生成的方式將聚合物試劑注射到心臟組織中是另一個(gè)廣義的方面，由纖維蛋白膠說(shuō)明，但無(wú)論如何都不需局限于具體有利的實(shí)施方案。尤其是，具體實(shí)施方案的改變可以包括具體通過(guò)纖維蛋白分子之外的、提供片段E的其他分子形式。另外，在不背離本發(fā)明各廣義方面的情況下，RDG結(jié)合活性(或其他細(xì)胞親和因子)和片段E(或其他血管生成因子)的組合可以以具體通過(guò)纖維蛋白之外的其他方式實(shí)現(xiàn)。雖然上文聲明是為了從本發(fā)明的某些廣義方面中消除纖維蛋白膠的限制，但應(yīng)該理解為纖維蛋白膠本身例如通過(guò)單獨(dú)提供作為可注射支架試劑所述的特征和益處的組合來(lái)提供極大的價(jià)值和益處?？梢宰陨砘蚯绑w試劑形式注射的其他聚合物或分子支架或材料簡(jiǎn)述如下。幾種合成的聚合物，如聚氧化乙烯(“PEO”)、PEO-聚乳酸(“PLLA-PEO嵌段共聚物”)、聚(N-異丙基酰胺-co-乳酸)(“聚(NIPAAm-co-Aac))、pluronics(聚丙二醇與環(huán)氧乙烷的加聚物)和聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(“PVP”)可以適于為移植細(xì)胞提供人工細(xì)胞外基質(zhì)。各種生物聚合物如藻酸鹽、膠原和纖維蛋白膠可以以一定方式制備，在某些情況下用作可注射支架。這些聚合物中每種的益處包括它們可以注射到所需的位置，而不需要較大損傷的植入。在一個(gè)更具體的例子中，PEO通常認(rèn)為是生物相容的，已知不與蛋白質(zhì)及多數(shù)生物巨分子反應(yīng)。其是可注射的，雖然通常使用諸如22號(hào)的較大號(hào)針頭來(lái)注射這種材料。根據(jù)另一個(gè)例子，PEO-PLLA-PEO嵌段共聚物也通常認(rèn)為是生物相容的和生物可降解的。但是，該化合物的配方制劑通常在約45℃下經(jīng)歷凝膠溶液轉(zhuǎn)變，因此通常以高于體溫的溫度注射。在這種情況下各治療系統(tǒng)還包括加熱組件。聚(NIPAAm-co-AAc)凝膠也經(jīng)歷凝膠溶液轉(zhuǎn)變，其凝膠在室溫下通常為液態(tài)，在體溫下固化。為了獲得機(jī)械性能穩(wěn)定的凝膠，較大號(hào)的針頭也是特別有用的。Pluronics也公知是生物相容的，但通常不認(rèn)為是生物可降解的。它們?cè)诘陀?℃的溫度下為液態(tài)，因此，遞送導(dǎo)管還可以包括沿導(dǎo)管的主動(dòng)式冷卻和/或絕緣裝置，以在遞送之前提供并維持材料在這種溫度下。PVP是可以通過(guò)諸如30號(hào)的較小針頭注射的材料。其還通常是無(wú)抗原性和無(wú)毒的；但是，其通常不認(rèn)為是生物可降解的。藻酸鹽凝膠通常通過(guò)鈣離子連接，長(zhǎng)期下來(lái)其會(huì)解離，使凝膠機(jī)械性能不穩(wěn)定。它們也通常認(rèn)為是非生物可降解的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在某些情況下是免疫原性的。膠原凝膠通常認(rèn)為是生物相容的和生物可降解的，但是通常機(jī)械性能不穩(wěn)定。某些其他材料已經(jīng)公開用于形成作為細(xì)胞培養(yǎng)和移植支架的海綿體。在一個(gè)具體系列的公開內(nèi)容中，多糖海綿體就是以這種方式提供。但是，這些公開內(nèi)容沒(méi)有暗示對(duì)這些結(jié)構(gòu)進(jìn)行適當(dāng)改變，以提供非常適于通過(guò)針注射或經(jīng)導(dǎo)管技術(shù)遞送的可注射支架試劑。但是，作為下文的其他特征，本文中可以通過(guò)這種改變進(jìn)行可注射遞送。上述材料各方面的更具體的例子提供在一個(gè)或多個(gè)下列參考文獻(xiàn)中MERRILLEW.″Poly(ethyleneoxide)starmoleculessynthesis，characterization，andapplicationsinmedicineandbiology，″JBiomaterSciPolymEd，1993；51-11；PEPPASNA，LangerR.″Newchallengesinbiomaterials，″Science，1994；2631715-20；SIMSCD，ButlerPE，CasanovaR，LeeBTRandolphMA，LeeWP，VacantiCA，YaremchukMJ，″Injectablecartilageusingpolyethyleneoxidepolymersubstrates，″PlastReconstrSurg.1996；98843-50；JEONGB，BaeYH，LeeDS，KimSW″Biodegradableblockcopolymersasinjectabledrug-deliverysystems，″Nature，1997；388860-2；STILERA，BurghardtWR，HealyKE，″SynthesisandCharacterizationofInjectablePoly(N-isopropylacrylamide)-BasedHydrogelsThatSupportTissueFormationinVitro，”Macromolecules，1999；327370-7379；ARPEYCJ，ChangLK，WhitakerDC，“Injectabilityandtissuecompatibilityofpoly-(N-vinyl-2-pyrrolidone)intheskinofratsapilotstudy，”DermatolSurg，2000；26441-5；discussion445-6；SMIDSRODO，Skjak-BraekG.“Alginateasimmobilizaitionmatrixforcells，”TrendsBiotechnol，1990；871-8；PaigeKT，CimaLG，YaremchukMJ，VacantiJP，VacantiCA.“Injectablecartilage，”PlastReconstarSurg，1995；961390-8；discussion1399-400.這些參考文獻(xiàn)的整體內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。本文所述的各種材料都是根據(jù)本實(shí)施方案的各方面有用的，單獨(dú)或與其他組合或共混，例如除纖維蛋白膠之外或代替纖維蛋白膠。這些化合物還說(shuō)明了化合物的某些廣義類型，對(duì)于普通技術(shù)人員而言是顯而易見的是這些類型可以提供其他的替代物。此外，所列的化合物可以通過(guò)將前體材料遞送到原位形成目的化合物的組織中進(jìn)行遞送。例如，藻酸鹽就是適于制備用來(lái)注射并提供本文所述各種益處的聚合多糖的說(shuō)明性形式。在一個(gè)具體的例子中，例如通過(guò)改變多糖和鈣的濃度使作為聚合物的藻酸鹽變得可注射。可以根據(jù)本文所述的各方面將這種制劑或其他可注射制劑注射到心臟組織結(jié)構(gòu)中，替代纖維蛋白膠或其他化合物，或和纖維蛋白膠或其他化合物聯(lián)用，這對(duì)于普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的。此外，雖然聚合物是為心臟組織結(jié)構(gòu)提供支架并支持細(xì)胞治療的特別有利的物質(zhì)，聚合物之外的其他類型的材料也可以根據(jù)本發(fā)明的各方面使用，因此是進(jìn)一步考慮的實(shí)施方案。例如，整合素是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)能增強(qiáng)細(xì)胞結(jié)合的蛋白質(zhì)例子，因此可以注射到心臟組織結(jié)構(gòu)中，以為該處細(xì)胞組織形成和/或滯留提供極大的益處。為了進(jìn)一步說(shuō)明，其他具體的實(shí)施方案還包括整合素與細(xì)胞遞送組合，和/或與本文所述的、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)方面有用的其他無(wú)生命化合物組合。和上面所列的示例性聚合物與其他潛在的可注射支架試劑相比，應(yīng)該理解，纖維蛋白膠提供有價(jià)值的且較獨(dú)特的益處組合其通常是生物相容的、無(wú)毒的且生物可降解的；其還可以在室溫或體溫下通過(guò)30號(hào)針頭注射。此外，其作為可注射支架還提供生物活性的組合，進(jìn)而提供聯(lián)合治療，這是其他試劑所不適于提供的。仍需理解的是，雖然本文描述了纖維蛋白膠或相關(guān)試劑，還考慮將其他材料如膠原或其前體或類似物或衍生物單獨(dú)或和細(xì)胞聯(lián)合用于這種情況，尤其是涉及形成注射的支架的情況。此外，雖然本文聯(lián)系本文所述的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案鑒定了化合物，還考慮使用例如膠原或纖維蛋白，其前體或類似物或衍生物。例如，還考慮使用在體內(nèi)代謝或通過(guò)其他方式改變來(lái)形成這類化合物的材料結(jié)構(gòu)?；蛘?，也考慮使用反應(yīng)形成這類化合物的組合材料。還考慮使用的其他材料是分子結(jié)構(gòu)與這類設(shè)計(jì)的化合物相比變化不大，或在本文所考慮的用途方面與它具有基本類似的生物活性的材料(如去除或改變針對(duì)這種生物活性功能的非功能性基團(tuán))。這類化合物和其前體或類似物或衍生物在本文中稱作“化合物試劑”。同樣，本文中其他形式的“試劑”如“聚合物試劑”或“纖維蛋白膠試劑”還包括實(shí)際上的終產(chǎn)物，如分別是聚合物或纖維蛋白膠，或者一起或以協(xié)同方式遞送以形成所得材料的一種或多種各前體材料。除了上文中提供的實(shí)施方案的描述，參照下文所概括的某些說(shuō)明性的科學(xué)研究進(jìn)一步提供了本發(fā)明的其他方面、方式、實(shí)施方案和材料、系統(tǒng)與方法的變換方式，這些可以在整個(gè)公開內(nèi)容的上下文中看出，對(duì)于普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的，并不具有限制性，除非特地這么說(shuō)明，并局限于所述的具體方面。實(shí)施例1該實(shí)施例描述了所進(jìn)行的示例性研究，以驗(yàn)證作為內(nèi)部支持物和支架的可注射生物聚合物纖維蛋白膠的效應(yīng)，并證實(shí)其對(duì)心臟功能的改善和對(duì)心肌梗塞(“MI”)后梗塞壁厚度的影響。1.方法a.大鼠心肌梗塞模型在該項(xiàng)研究中使用缺血再灌注模型，其各方面都與下列出版物中所公開的相類似，這些出版物的整體通過(guò)引用并入本文SieversRE，SchmiedlU，WolfeCL，etal.，″Amodelofacuteregionalmyocardialischemiaandreperfusionintherat.″MagnResonMed.1989；10172-81.將雌性Sprague-Dawley大鼠(225-250g)用克他命(90mg/kg)和甲苯噻嗪(10mg/kg)麻醉。采用消毒技術(shù)，將大鼠以仰臥體位放置，清潔胸部并去毛。進(jìn)行胸骨正中切開術(shù)打開胸腔。使左心房基部的界標(biāo)(landmarks)和室間溝暴露，用7-0Ticron縫線的單一縫針穿過(guò)心肌，穿刺深度稍深于左冠狀動(dòng)脈的左后降支(LAD)的可感知水平，但注意不要進(jìn)入心室腔中。拉緊縫線以閉塞LAD17分鐘，并移開，使之再灌注。然后將胸腔縫合，使動(dòng)物恢復(fù)1周。b.骨骼肌成肌細(xì)胞的分離和培養(yǎng)根據(jù)下述程序，并進(jìn)一步參考通過(guò)引用并入本文的下列背景出版物RandoTA，BlauHM.″Primarymousemyoblastpurification，characterization，andtransplantationforcell-mediatedgenetherapy.″JCellBiol.1994；1251275-87，分離和純化Sprague-Dawley新生大鼠(2-5日齡)的后肢肌肉的成肌細(xì)胞。簡(jiǎn)言之，在磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)-青霉素/鏈霉素(PCN/Strep)環(huán)境中獲取后肢，并機(jī)械切碎。將組織用Dulbecco’sPBS(Sigma)中的分散酶和膠原酶(Worthington)于37℃酶解45分鐘。然后使所得的懸液通過(guò)80μm的濾膜，通過(guò)離心收集細(xì)胞。將細(xì)胞預(yù)鋪板10分鐘，以將成肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分離。將成肌細(xì)胞懸液轉(zhuǎn)移到膠原包被的100mm聚苯乙烯組織培養(yǎng)皿(CorningInc)中，使之在生長(zhǎng)培養(yǎng)基(80％Ham’sF10C培養(yǎng)基，20％胎牛血清，1％PCN/Strep，2.5ng/ml重組人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)中于37C、95％空氣+5％CO2的濕潤(rùn)氣氛中增殖。使培養(yǎng)物達(dá)到70-75％融合，每3-4天(1∶4分開)傳代。成肌細(xì)胞材料制備的某些方面的進(jìn)一步理解公開在RandoTA，BlauHM.″Primarymousemyoblastpurification，characterization，andtransplantationforcell-mediatedgenetherapy.″JCellBiol.1994；1251275-87中。c.纖維蛋白膠在該項(xiàng)研究中使用的纖維蛋白膠是商業(yè)來(lái)源的TisseelVH纖維蛋白密封劑(通過(guò)商業(yè)途徑得自Baxter)。其是兩組分系統(tǒng)，在固化成固態(tài)凝膠基質(zhì)之前數(shù)秒鐘保持為液態(tài)。第一組分由濃縮的纖維蛋白原和纖維蛋白溶解抑制劑抑肽酶組成。第二組分是凝血酶和CaCl2的混合物。其通過(guò)供應(yīng)的Duploject敷料器遞送，敷料器使兩個(gè)組分分別在單獨(dú)的注射器中，并提供了同時(shí)混合及遞送，如圖1中示例性實(shí)施方案所示。纖維蛋白原與凝血酶組分的比率為1∶1。d.注射MI后約1周，分別將含0.5％牛血清白蛋白(BSA)的50μlPBS(對(duì)照組)、50μl纖維蛋白膠、含5×106成肌細(xì)胞的50μl0.5％BSA或含5×106成肌細(xì)胞的50μl纖維蛋白膠注射入缺血LV。采取消毒技術(shù)，將大鼠麻醉，從劍突沿下肋骨剖開腹部到左腋下水平。通過(guò)隔膜切除將LV頂點(diǎn)暴露出來(lái)，保持胸壁及胸骨完整。將大鼠隨機(jī)分成對(duì)照組或治療組，將30號(hào)針插入缺血LV進(jìn)行注射。對(duì)于細(xì)胞組，將5×106成肌細(xì)胞懸于50μl0.5％BSA并注射入心肌。對(duì)于細(xì)胞存在于纖維蛋白中的組，將5×106成肌細(xì)胞懸于25μl纖維蛋白膠的凝血酶組分。凝血酶-細(xì)胞混合物與25μl纖維蛋白原成分同時(shí)注射入心肌中(圖1)。在纖維蛋白組中，將25μl凝血酶和25μl纖維蛋白原同時(shí)注射入缺血心肌中。對(duì)胸腔抽吸后將隔膜縫合，隨后將腹部縫合。e.超聲波心動(dòng)描記術(shù)MI后約1周，對(duì)所有動(dòng)物在清醒狀態(tài)下實(shí)施胸廓超聲波心動(dòng)描記術(shù)(基線超聲心動(dòng)圖)，1～2天后進(jìn)行對(duì)照或治療注射。約4周后實(shí)施追蹤超聲心動(dòng)圖。根據(jù)該實(shí)施例的本項(xiàng)研究使用的超聲波心動(dòng)描記術(shù)方法通常與下列參考文獻(xiàn)中公開的方法類似YounHJ，RokoshG，LesterSJ，etal.，″Two-dimensionalechocardiographywitha15-MHztransducerisapromisingalternativeforinvivomeasurementofleftventricularmassinmice.″JAmSocEchocardiogr.1999；1270-5；和NakamuraA，RokoshDG，PaccanaroM，etal.，″LVsystolicperformanceimproveswithdevelopmentofhypertrophyaftertransverseaorticconstrictioninmice.″AmJPhysiolHeartCircPhysio.2001；281H1104-12.其他報(bào)道已經(jīng)表現(xiàn)出患有心肌梗塞的大鼠中胸廓超聲波心動(dòng)描記術(shù)的準(zhǔn)確性和再現(xiàn)性。為了便于理解，患有心肌梗塞的大鼠中胸廓超聲波心動(dòng)描記術(shù)的其他例子提供在下列參考文獻(xiàn)中ScorsinM，HagegeAA，MarotteF，etal.Doestransplantationofcardiomyocytesimprovefunctionofinfarctedmyocardium？Circulation.1997；96II-188-93；和LitwinSE，KatzSE，MorganJP，etal.，″Serialechocardiographicassessmentofleftventriculargeometryandfunctionafterlargemyocardialinfarctionintherat.″Circulation.1994；89345-54。該段所引用的參考文獻(xiàn)的整體內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。簡(jiǎn)要地說(shuō)，將動(dòng)物去毛，在清醒狀態(tài)下置于塑料DecapiCone限制器(BraintreeScientificInc)中。將一層聲偶合膠涂于胸廓。然后將動(dòng)物置俯位或稍側(cè)臥位。用15-MHz線性矩陣傳感器系統(tǒng)(AcusonSequoiac256，MountainView，CA)實(shí)施超聲波心動(dòng)描記術(shù)。小心避免對(duì)胸廓過(guò)度施壓，因其可誘導(dǎo)心動(dòng)過(guò)緩。同時(shí)從胸骨長(zhǎng)軸及短軸視圖(于乳突肌水平)獲得二維圖像。只要有可能，將目標(biāo)區(qū)域調(diào)整到心臟大小，以激活增強(qiáng)解析度成像功能(resolutionimagingfunction，RES)。增益(gain)設(shè)為最佳成像，壓縮比設(shè)為70dB。獲取數(shù)碼圖像并存于磁光盤(SONYEDM-230C)上。根據(jù)此特定的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停褂脙蓚€(gè)成像標(biāo)準(zhǔn)。第一，短軸視圖符合至少顯示80％的心內(nèi)膜和心外膜邊界的標(biāo)準(zhǔn)。第二，長(zhǎng)軸視圖符合顯示二尖瓣閥平面的標(biāo)準(zhǔn)，使得該環(huán)和頂點(diǎn)可以看見。獲得足夠的二維圖像后，M-型光標(biāo)位于與心室隔前壁(梗塞位點(diǎn))和后壁垂直的部位，在乳頭肌水平。根據(jù)美國(guó)超聲波心動(dòng)描記術(shù)協(xié)會(huì)的前緣(leadingedge)法，測(cè)量壁的厚度及左心室內(nèi)部尺寸。作為收縮功能指標(biāo)的部分縮短率(fractionalshortening，F(xiàn)S)計(jì)算為FS(％)＝[(LVIDd-LVIDs)/LVIDd]×100％，其中LVID為左心室內(nèi)部尺寸，d為舒張期，s為收縮期。一名對(duì)治療組保持盲態(tài)的超聲波心動(dòng)描記術(shù)人員采集圖像并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。通過(guò)引用并入本文的下列參考文獻(xiàn)已報(bào)道該技術(shù)的精確度和再現(xiàn)性YounHJ，RokoshG，LesterSJ，etal.，″Two-dimensionalechocardiographywitha15-MHztransducerisapromisingalternativeforinvivomeasurementofleftventricularmassinmice.″JAmSocEchocardiogr.1999；1270-5；和NakamuraA，RokoshDG，PaccanaroM，etal.，″LVsystolicperformanceimproveswithdevelopmentofhypertrophyaftertransverseaorticconstrictioninmice.″AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2001；281H1104-12.f.組織學(xué)和免疫組化注射手術(shù)約4周后，用過(guò)量戊巴比妥(200mg/kg)實(shí)施無(wú)痛致死術(shù)。快速切除心臟，新鮮地凍于TissueTekO.C.T冷凍培養(yǎng)基中。然后切成5微米的切片，并用蘇木素和曙紅(H&E)染色。細(xì)胞組和細(xì)胞存在于纖維蛋白中的組的心臟用MY-32克隆(Sigma)染色以標(biāo)記移植的細(xì)胞，其中MY-32克隆針對(duì)肌球蛋白重鏈(MHC)的骨骼肌快速同功型。用Cy3-偶聯(lián)的抗小鼠第二抗體(Sigma)使標(biāo)記的細(xì)胞可見。同時(shí)取250μl纖維蛋白膠樣品新鮮冰凍，切成5微米切片，并用H&E染色。g.統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。我們實(shí)驗(yàn)室用大鼠心肌梗塞模型進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)梗塞具有高度可變性，因此進(jìn)行內(nèi)部對(duì)照以評(píng)價(jià)治療的效果。注射前后所測(cè)量部分縮短率(fractionalshortening)及梗塞壁厚度的差異用雙側(cè)配對(duì)t檢驗(yàn)比較。治療組的組間差異用Bonferroni校正的單因素方差分析(one-wayANOVA)比較。注射后組間的測(cè)量值也用Bonferroni校正的單因素方差分析比較。P＜0.05時(shí)認(rèn)為有顯著性。2.結(jié)果該項(xiàng)研究中總共使用了41只大鼠。有6只大鼠在梗塞手術(shù)中死亡或手術(shù)后隨即死亡，有一只大鼠在注射手術(shù)中死亡(細(xì)胞存在于纖維蛋白膠的組)。注射手術(shù)后，所有組的存活率均為100％。最終在34只大鼠上實(shí)施了超聲波心動(dòng)描記術(shù)。對(duì)照組(n＝7)注射0.5％BSA，纖維蛋白組(n＝6)注射纖維蛋白膠，細(xì)胞組(n＝6)注射5×106成肌細(xì)胞，細(xì)胞存在于纖維蛋白膠的組注射存在于纖維蛋白膠中的5×106成肌細(xì)胞。a.超聲波心動(dòng)描記術(shù)約在MI后1周(注射手術(shù)前)及注射手述后約4周收集超聲波心動(dòng)描記術(shù)測(cè)量結(jié)果，以測(cè)定纖維蛋白膠、成肌細(xì)胞及兩者的組合對(duì)LV功能及梗塞壁厚度的影響。如MI后的典型進(jìn)展，對(duì)照組表現(xiàn)出LV功能的退化和梗塞壁變薄。4周后，F(xiàn)S方面有顯著的退化(P＝0.0005)，并且梗塞壁厚度方面也有顯著的減小(P＝0.02)(表1，對(duì)照組)。結(jié)果如下表1所示。表1、超聲波心動(dòng)描記術(shù)數(shù)據(jù)相反，只注射纖維蛋白膠、只注射成肌細(xì)胞以及注射存在于纖維蛋白膠中的成肌細(xì)胞對(duì)FS及梗塞壁厚度有保護(hù)作用。對(duì)纖維蛋白組、細(xì)胞組及細(xì)胞存在于纖維蛋白中的組，F(xiàn)S沒(méi)有顯著下降，P值分別為0.18、0.89和0.19(表1)。另外，所有治療組的梗塞壁厚度無(wú)顯著差異(P值分別為0.40、0.44、0.43)(表1)。對(duì)治療前和治療后的FS及梗塞壁厚度差異進(jìn)行治療組間比較。未觀察到顯著差異(分別為P＝0.52和P＝0.56)，表明沒(méi)有哪一個(gè)治療比其他治療更有效。注射4周后所有組的梗塞壁厚度比較表明細(xì)胞存在于纖維蛋白中的組的厚度從統(tǒng)計(jì)學(xué)上看大于對(duì)照組(P＝0.009)和纖維蛋白組(P＝0.04)；但是由于如前所述梗塞間的高可變性，使用內(nèi)部對(duì)照比較的數(shù)據(jù)更有意義。b.組織學(xué)和免疫組化圖19說(shuō)明了纖維蛋白膠的原纖維和多孔結(jié)構(gòu)。其含有大直徑的原纖維和孔(＞2微米)，通常稱為粗凝膠。H&E染色的心臟切片經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)，所有組中存在廣泛的透壁MI，如圖20所示。在梗塞區(qū)域，天然的心肌細(xì)胞被纖維性膠原瘢痕組織所取代。注射后4周，纖維蛋白膠完全降解并不可見。骨骼肌快型MHC的免疫染色表明細(xì)胞組及細(xì)胞存在于纖維蛋白中的組的移植細(xì)胞在注射后存活了4周，并遍布整個(gè)梗塞瘢痕。圖21顯示注射存在于纖維蛋白膠的成肌細(xì)胞的心臟梗塞壁中的移植成肌細(xì)胞。移植的成肌細(xì)胞以平行的方向排列。3.討論纖維蛋白膠雖然按照本文所公開該研究的實(shí)施方案是高度有利的，但其是生物聚合物，因此說(shuō)明了在使用環(huán)境下具有類似組分或功能的其他材料，如其他生物聚合物可以作為適當(dāng)替代品。纖維蛋白在體內(nèi)常參與傷口愈合，并與血小板連接，是凝血的基礎(chǔ)。注射入心肌后未觀察到不良反應(yīng)，包括沒(méi)有凝血塊遞送入或遞送出心臟。纖維蛋白通過(guò)酶學(xué)及吞噬途徑重吸收，因此可以預(yù)料注射4周后不會(huì)留有纖維蛋白的痕跡。本研究的結(jié)果表明，纖維蛋白膠可用作支持物和/或組織工程支架來(lái)防止MI后LV重構(gòu)，并改善心臟功能。只注射纖維蛋白膠以及注射存在纖維蛋白膠中的骨骼肌成肌細(xì)胞緩解了大鼠MI后梗塞壁厚度下降及部分縮短率。我們還發(fā)現(xiàn)只注射骨骼肌成肌細(xì)胞能防止梗塞LV的負(fù)性重構(gòu)及LV功能的退化。盡管成肌細(xì)胞保護(hù)LV功能的確切機(jī)制尚不清楚，但其不可能是心臟收縮時(shí)主動(dòng)力產(chǎn)生的結(jié)果，因?yàn)橹踩氲奈葱揎棾杉〖?xì)胞不能與周圍的心肌細(xì)胞形成縫隙連接。可以認(rèn)為通過(guò)成肌細(xì)胞緩解負(fù)性左心室重構(gòu)是保護(hù)心臟功能的機(jī)制。一方面認(rèn)為成肌細(xì)胞可通過(guò)增加硬度、另一方面增加壁的厚度來(lái)充當(dāng)壁支持物——兩種效應(yīng)都認(rèn)為與預(yù)防負(fù)性重構(gòu)一致。此研究的數(shù)據(jù)也支持此觀點(diǎn)。只注射纖維蛋白膠未產(chǎn)生與注射骨骼肌成肌細(xì)胞結(jié)果明顯不同的結(jié)果，因此提示成肌細(xì)胞的作用機(jī)制是保持壁厚度并防止有害的心室重構(gòu)，而不是由于主動(dòng)力的產(chǎn)生。之前的另一項(xiàng)研究公開了使用聚合物網(wǎng)作為外部支持物、實(shí)現(xiàn)防止LV擴(kuò)張的預(yù)期目的。根據(jù)本發(fā)明的纖維蛋白膠可用作內(nèi)部壁支持物(即在壁內(nèi))來(lái)保護(hù)心臟功能。在MI的起始階段，基質(zhì)金屬蛋白酶上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解。ECM降解使梗塞壁變?nèi)跫靶募〖?xì)胞滑移(slipage)，造成LV動(dòng)脈瘤。另外，已發(fā)現(xiàn)負(fù)性心室重構(gòu)會(huì)持續(xù)到膠原瘢痕的張力強(qiáng)于梗塞壁為止。根據(jù)該實(shí)施例發(fā)現(xiàn)在梗塞的起始階段施用纖維蛋白膠可防止重構(gòu)，并認(rèn)為在膠原瘢痕有時(shí)間充分發(fā)展前增強(qiáng)梗塞區(qū)的機(jī)械強(qiáng)度。另外，纖維蛋白膠通過(guò)共價(jià)鍵、氫鍵及其他靜電鍵和機(jī)械互鎖(interlocking)與包括膠原及細(xì)胞表面受體(主要是整合素)在內(nèi)的不同底物粘合。因此，還認(rèn)為纖維蛋白膠通過(guò)與旁邊的正常心肌結(jié)合來(lái)預(yù)防心肌滑移和動(dòng)脈瘤。更進(jìn)一步，還認(rèn)為注射纖維蛋白膠可導(dǎo)致一些生長(zhǎng)因子如已知改善心臟功能的血管生成生長(zhǎng)因子的上調(diào)或釋放。除了提供內(nèi)部支持物外，本實(shí)施例的數(shù)據(jù)還表明纖維蛋白可用作心肌內(nèi)的組織工程支架。注射存在于纖維蛋白膠中的成肌細(xì)胞可預(yù)防梗塞壁變薄，并保護(hù)心臟功能。該組的壁厚度也顯著大于其他組。本文中實(shí)施例的結(jié)果表明纖維蛋白膠在新的、有利的聯(lián)合治療中是有用的用作將活細(xì)胞遞送到心肌中、具有重大治療效果的支架。因此在其他的實(shí)施方案中，在受者心臟中產(chǎn)生縫隙連接的細(xì)胞類型包括胚胎心肌細(xì)胞、成年骨髓干細(xì)胞或成纖維細(xì)胞或成肌細(xì)胞或經(jīng)修飾以表達(dá)足夠連接蛋白如連接蛋白-43的其他細(xì)胞類型，然后在纖維蛋白膠中遞送到心肌中，達(dá)到同時(shí)改善收縮性并預(yù)防重構(gòu)的目的。以前的公開的至少一個(gè)參考文獻(xiàn)研究了組織工程方法，所述方法為將藻酸鹽支架中的胚胎心肌細(xì)胞遞送到心肌表面，據(jù)報(bào)道能保護(hù)心臟功能。其結(jié)果很可能是由于胚胎心肌細(xì)胞的移植所致，而不是所述支架的外部支持作用，因其尺寸與LV相比太小。根據(jù)本發(fā)明的各實(shí)施方案使用纖維蛋白膠作為支架的益處一方面是纖維蛋白膠提供為可注射試劑，因而在人類中只需最小的創(chuàng)傷過(guò)程。另外可將細(xì)胞直接遞送入梗塞區(qū)域，而不是簡(jiǎn)單地遞送到心外膜表面。根據(jù)本實(shí)施例的結(jié)果說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明某些方面的纖維蛋白膠制劑及應(yīng)用提供了對(duì)MI患者的有利治療。因此本發(fā)明一方面提供了可注射內(nèi)部支持物和/或組織工程支架來(lái)預(yù)防有害心室重構(gòu)及心臟功能退化。作為支持物，纖維蛋白膠可以改變，以適合此特定應(yīng)用的機(jī)械性質(zhì)，該改變也屬于本發(fā)明的范圍。凝血酶或纖維蛋白原的濃度升高導(dǎo)致張力及楊氏模量(Young’smodulus)的增加。纖維蛋白原的濃度升高也使生物聚合物的降解速度下降。作為組織工程支架，纖維蛋白膠還能遞送蛋白質(zhì)及質(zhì)粒，而且下文進(jìn)一步的實(shí)施方案考慮使用此機(jī)制，以將蛋白質(zhì)或質(zhì)粒形式的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞遞送到心肌中。實(shí)施例2心肌中的細(xì)胞移植技術(shù)受到缺血或受損組織中移植細(xì)胞滯留和存活的限制。該實(shí)施例描述了進(jìn)行的示例性研究，以證實(shí)纖維蛋白膠作為生物聚合物支架有益于促進(jìn)細(xì)胞移植物存活，并縮小梗塞尺寸。1.方法a.大鼠心肌梗塞模型使用與實(shí)施例1所述類似的模型和技術(shù)。b.骨骼肌成肌細(xì)胞的分離和培養(yǎng)使用與實(shí)施例1所述類似的方法。培養(yǎng)物進(jìn)行成纖維細(xì)胞污染的常規(guī)檢查，只有大于95％成肌細(xì)胞的群體可以用于注射。所有的注射都來(lái)自相同的細(xì)胞集合。對(duì)注射24小時(shí)后處死的大鼠進(jìn)行注射之前，將成肌細(xì)胞用4’，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)(3μM；MolecularProbes)進(jìn)行標(biāo)記。c.纖維蛋白膠本項(xiàng)研究中的纖維蛋白膠與實(shí)施例1所述類似。d.注射手術(shù)該實(shí)施例2中使用與實(shí)施例1所述類似的材料制劑和方法。每只動(dòng)物進(jìn)行50μl體積的一次注射。e.組織學(xué)注射手術(shù)24小時(shí)或5周后，用過(guò)量的戊巴比妥(200mg/kg)將大鼠處死。在梗塞后6周結(jié)束研究，此時(shí)大鼠中的重構(gòu)過(guò)程通常認(rèn)為已經(jīng)結(jié)束?？焖偾谐呐K，新鮮地凍于TissueTekO.C.T冷凍培養(yǎng)基(Sakura)中。然后切成5微米的切片，并用蘇木素和曙紅(H&E)染色。從每個(gè)心臟取出等同地分布在梗塞區(qū)中的5片(slide)，用作代表性樣品，并測(cè)量梗塞尺寸。簡(jiǎn)言之，使用測(cè)面積法描繪梗塞和LV并測(cè)定尺寸。梗塞尺寸確定為梗塞瘢痕面積除以用SPOT3.5.1軟件(DiagnosticInstruments)測(cè)定的總LV面積，記錄為占LV的百分比。從24小時(shí)細(xì)胞存在于BAS中的組(n＝5)和24小時(shí)細(xì)胞存在于纖維蛋白中的組(n＝4)另取5片，驗(yàn)證DAPI標(biāo)記的移植細(xì)胞的存在。使用SPOT3.5.1軟件描繪成肌細(xì)胞覆蓋的面積，表示為占梗塞區(qū)的百分比。我們的心臟病理學(xué)家還對(duì)所有H&E染色的切片驗(yàn)證免疫反應(yīng)的跡象。f.免疫組化從5周BSA組(n＝6)、5周成肌細(xì)胞存在于BSA中的組(n＝5)和5周成肌細(xì)胞存在于纖維蛋白中的組的每個(gè)心臟取出等同地分布在梗塞區(qū)中的5片，并用抗平滑肌肌動(dòng)蛋白抗體(Dako；1∶75稀釋)，以標(biāo)記細(xì)動(dòng)脈。還從5周成肌細(xì)胞組(n＝5)和5周成肌細(xì)胞存在于纖維蛋白中的組(n＝5)的每個(gè)心臟中取出5片，并用MY-32克隆(Sigma；1∶400稀釋)染色以標(biāo)記移植的細(xì)胞，其中MY-32克隆針對(duì)肌球蛋白重鏈(MHC)的骨骼肌快速同功型。大鼠后肢骨骼肌的切片也用抗骨骼肌MHC抗體染色，以用作陽(yáng)性對(duì)照。僅和第二抗體一起孵余的切片用作陰性對(duì)照。切片首先固定在1.5％甲醛中，并用染色緩沖液(0.3％TritonX-100和PBS中的2％正常山羊血清)封閉。切片和稀釋在染色緩沖液中的一級(jí)抗體一起孵育。為了使標(biāo)記的細(xì)動(dòng)脈和骨骼肌成肌細(xì)胞可見，切片與用Cy3-偶聯(lián)的抗小鼠第二抗體(Sigma；1∶100稀釋)一起孵育。將切片裝Gel/Mount(Biomeda)。使用下列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每個(gè)切片中的細(xì)動(dòng)脈進(jìn)行定量1)對(duì)平滑肌標(biāo)記陽(yáng)性；2)位于梗塞瘢痕中或其邊緣；3)具有可見的腔；和4)直徑≥10微米。使用SPOT3.5.1軟件測(cè)定瘢痕面積，并計(jì)算細(xì)動(dòng)脈密度。還記錄細(xì)動(dòng)脈直徑。使用ScionImage(Scion)測(cè)定每個(gè)切片中抗骨骼肌快型MHC抗體染色陽(yáng)性的細(xì)胞所覆蓋的面積來(lái)測(cè)定細(xì)胞的存活，并表示為占梗塞區(qū)的百分比。從所有5周組的每個(gè)心臟中另取5片。標(biāo)記毛細(xì)管。將片固定在室溫下的丙酮中，內(nèi)源性過(guò)氧化活性用3％H2O2淬滅。將切片和生物素化的Griffoniasimplicifolia凝集素(GSL-1；VectorLabs)一起孵育。然后將切片和過(guò)氧化物酶偶聯(lián)的鏈霉抗生物素蛋白(LSAB2System，HRP，Dako)孵育，使用3，3’-二氨基聯(lián)苯胺顯色溶液(LSAB2System)使毛細(xì)管可見，并將切片裝Gel/Mount。每個(gè)切片梗塞區(qū)中隨機(jī)選取5個(gè)高放大倍數(shù)的視野，對(duì)毛細(xì)管進(jìn)行計(jì)數(shù)，并計(jì)算脈管密度。g.統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。用學(xué)生t檢驗(yàn)比較細(xì)胞密度的測(cè)定。用Holm’s校正的單因素方差分析(one-wayANOVA)比較梗塞尺寸和脈管測(cè)定值。P＜0.05時(shí)認(rèn)為有顯著性。2.結(jié)果a.細(xì)胞滯留和存活24小時(shí)后，BSA或纖維蛋白膠中注射后的成肌細(xì)胞密度沒(méi)有顯著差異(P＝0.85)。BSA中注射的成肌細(xì)胞占梗塞區(qū)的15.8±9.2％，而纖維蛋白膠中注射的成肌細(xì)胞覆蓋17.3±14.6。纖維蛋白膠中移植的成肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)存在于纖維蛋白基質(zhì)所環(huán)繞的塊(clump)中，并分散在其纖維中，如圖22所示。纖維蛋白膠中注射的DAPI標(biāo)記的成肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)存在于梗塞壁中，如圖22A中的4倍放大的視野所示。梗塞瘢痕中移植成肌細(xì)胞的相應(yīng)蘇木精和曙紅(H&E)染色部分為纖維蛋白膠所環(huán)繞，如圖22B中的4倍放大的視野所示。較高的10倍放大的H&E部分顯示纖維蛋白膠中的移植成肌細(xì)胞，如圖22C所示。相比之下，離體纖維蛋白膠的H&E染色部分以10倍放大倍數(shù)示于圖22D中。5周后，當(dāng)將纖維蛋白支架中注射的細(xì)胞與BSA中注射的細(xì)胞比較時(shí)，梗塞區(qū)中的成肌細(xì)胞密度明顯較大(P＝0.03)。纖維蛋白膠中注射的細(xì)胞覆蓋梗塞區(qū)的9.7±4.2％，而BSA中注射的細(xì)胞覆蓋4.3±1.5％。注射后5周，BSA中注射的成肌細(xì)胞經(jīng)常發(fā)現(xiàn)位于梗塞瘢痕的邊緣，而不位于缺血區(qū)中，如圖23A和23C所示。相反，纖維蛋白膠中注射的成肌細(xì)胞位于邊緣和梗塞瘢痕中，如圖23B和23D所示。纖維蛋白膠中移植的細(xì)胞經(jīng)常環(huán)繞梗塞瘢痕中的細(xì)動(dòng)脈，如圖23B和23D所示，參見箭頭。圖23C和23D顯示了正常心肌和梗塞心肌的位置，能使人分別看到圖23A和23B中抗骨骼肌快型MHC抗體標(biāo)記的成肌細(xì)胞的位置。b.組織學(xué)對(duì)每個(gè)組測(cè)定由LV的百分比確定的梗塞尺寸。對(duì)照(BSA)組中的梗塞尺寸為26.5±2.2％。治療組之間在梗塞尺寸方面沒(méi)有顯著差異(P＝0.45)；但是，與BSA對(duì)照相比，纖維蛋白膠的注射及纖維蛋白膠中成肌細(xì)胞的注射導(dǎo)致顯著更小的梗塞(分別為P＝0.03和P＝0.003)。纖維蛋白膠將梗塞尺寸減小至19.7±3.8％，而存在于纖維蛋白膠中的成肌細(xì)胞將尺寸減小至17.5±3.4％。相反，BSA中注射的成肌細(xì)胞不產(chǎn)生比注射BSA更小的梗塞(20.9±5.2％，P＝0.24)(圖24)。來(lái)自每個(gè)組的H&E染色切片的組織學(xué)結(jié)果說(shuō)明沒(méi)有顯著的免疫反應(yīng)。瘢痕含有分散的載有含鐵血黃素(hemosiderin-laden)的巨噬細(xì)胞，這種巨噬細(xì)胞是前出血(priorhemorrhage)的標(biāo)志，是少見的單核細(xì)胞；但實(shí)際上沒(méi)有活躍的炎癥。c.新脈管系統(tǒng)形成為了評(píng)價(jià)缺血心肌中纖維蛋白膠的血管生成效力，注射5周后，驗(yàn)證注射纖維蛋白膠和BSA的梗塞大鼠心臟的毛細(xì)管密度。在組間沒(méi)有顯著差異(P＝0.64)。在纖維蛋白組和BSA組中用抗平滑肌肌動(dòng)蛋白抗體標(biāo)記細(xì)動(dòng)脈，以確定5周后纖維蛋白膠是否誘導(dǎo)動(dòng)脈生成。即使不治療，MI后也經(jīng)?？吹较嚓P(guān)的細(xì)動(dòng)脈位于瘢痕的邊緣，因此對(duì)梗塞中的脈管和瘢痕邊緣的脈管分別進(jìn)行細(xì)動(dòng)脈計(jì)數(shù)。纖維蛋白組中總梗塞的細(xì)動(dòng)脈密度顯著比BSA組中的細(xì)動(dòng)脈密度大(P＝0.004)。纖維蛋白組中的細(xì)動(dòng)脈增加至16±1細(xì)動(dòng)脈/mm2，而BSA組中增加至10±2細(xì)動(dòng)脈/mm2。兩組中梗塞邊緣的細(xì)動(dòng)脈密度沒(méi)有差異(P＝0.32)；但是在纖維蛋白組和BSA組之間，瘢痕中的細(xì)動(dòng)脈密度具有顯著的差異(P＝0.001)。在梗塞瘢痕中，注射纖維蛋白膠后的細(xì)動(dòng)脈密度為13±1細(xì)動(dòng)脈/mm2，而注射BSA的心臟為10±2細(xì)動(dòng)脈/mm2。還計(jì)算了包括成肌細(xì)胞的兩組中的細(xì)動(dòng)脈密度。與注射存在于BSA中的成肌細(xì)胞相比，注射存在于纖維蛋白膠中的成肌細(xì)胞顯著增加總的和瘢痕內(nèi)的細(xì)動(dòng)脈密度(分別為P＝0.007和P＝0.02)?？偟暮婉：蹆?nèi)細(xì)動(dòng)脈密度增加至12.9±2.6和9.1±1.9細(xì)動(dòng)脈/mm2，而注射存在于BSA中的成肌細(xì)胞后增加至6.3±1.8和4.2±2.0細(xì)動(dòng)脈/mm2。梗塞瘢痕邊緣的細(xì)動(dòng)脈仍沒(méi)有差異(P＝0.21)。我們還將BSA組和存在于BSA中的成肌細(xì)胞組、纖維蛋白組和存在于纖維蛋白中的成肌細(xì)胞組進(jìn)行了比較，以確定成肌細(xì)胞的加入是否影響細(xì)動(dòng)脈形成。存在于BSA和纖維蛋白中的成肌細(xì)胞的加入都導(dǎo)致總細(xì)動(dòng)脈密度的顯著或近乎顯著的下降(分別為P＝0.04和P＝0.05)。成肌細(xì)胞的加入還降低瘢痕內(nèi)細(xì)動(dòng)脈密度(分別為P＝0.02和P＝0.01)，如圖25所示。注射纖維蛋白膠后，在梗塞瘢痕中發(fā)現(xiàn)了大量的細(xì)動(dòng)脈，如圖26A和26B所示。圖26A顯示了用Cy3二級(jí)抗體可視化的抗平滑肌肌動(dòng)蛋白抗體標(biāo)記的細(xì)動(dòng)脈。圖26B已經(jīng)用H&E染色，是圖26A的相鄰片。通常，正常心肌用較深的染色表示，梗塞瘢痕用較淺的染色表示，都可以在圖26B中看到。圖26B說(shuō)明圖26A中大量的標(biāo)記細(xì)動(dòng)脈事實(shí)上位于梗塞瘢痕中。3.討論我們的結(jié)果表明注射存在于纖維蛋白膠中的細(xì)胞增強(qiáng)梗塞心肌中細(xì)胞移植物的存活，而非細(xì)胞滯留。注射存在于纖維蛋白膠中的細(xì)胞在24小時(shí)后不影響成肌細(xì)胞的量。這些結(jié)果表明纖維蛋白膠不增加細(xì)胞滯留。由于纖維蛋白膠能在數(shù)秒鐘內(nèi)保持為液態(tài)，注射時(shí)細(xì)胞能繼續(xù)擠出搏動(dòng)的心肌。相反，當(dāng)在纖維蛋白膠中注射成肌細(xì)胞時(shí)，5周后移植的成肌細(xì)胞覆蓋的梗塞壁面積顯著較大，說(shuō)明纖維蛋白增加細(xì)胞存活。纖維蛋白可以通過(guò)作為移植細(xì)胞的臨時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)起作用來(lái)增加細(xì)胞存活。通常，細(xì)胞以鹽水、細(xì)胞培養(yǎng)基或BSA的完全液態(tài)配方形式注射；但是，纖維蛋白膠在心肌中固化，為細(xì)胞提供臨時(shí)的半剛性支架。纖維蛋白膠還含有RGD基序，與細(xì)胞受體(主要是整合素)結(jié)合。在纖維蛋白膠中注射時(shí)，細(xì)胞被捕獲到這種臨時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)中。纖維蛋白膠是可注射的支架，能夠?qū)⒏嗟幕罴?xì)胞遞送到梗塞壁中。認(rèn)為能夠增加細(xì)胞存活的另一種因素是纖維蛋白膠向缺血心肌的注射誘導(dǎo)新脈管系統(tǒng)形成。供血的增加可以使缺血區(qū)減小，使細(xì)胞生長(zhǎng)。據(jù)報(bào)道，與向缺血心肌的注射相比，纖維蛋白膠向血管化(vascularized)心肌中的注射增加存活。根據(jù)本實(shí)施例，在纖維蛋白膠中注射的成肌細(xì)胞經(jīng)常發(fā)現(xiàn)環(huán)繞梗塞瘢痕中的細(xì)動(dòng)脈。該項(xiàng)研究中用到的動(dòng)物的一個(gè)局限性是它們不是純系株，因此移植排斥較高。我們使用纖維蛋白膠和成肌細(xì)胞的初步結(jié)果表明活的移植物在Sprague-Dawley大鼠中存活。Sprague-Dawley大鼠在細(xì)胞存活方面表現(xiàn)出由于免疫反應(yīng)增加縮導(dǎo)致的“最差(worst-case)”的情況。在這種“最差”情況下，如果纖維蛋白膠能夠增大移植物尺寸，那么易于理解的是，更驚人的效應(yīng)是導(dǎo)致純系株。根據(jù)缺血心肌中所表現(xiàn)出的細(xì)胞移植物存活的增加，因而確認(rèn)纖維蛋白膠是對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞移植程序的高度有利的更改和改進(jìn)。根據(jù)該實(shí)施例的結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明只注射纖維蛋白膠還減小梗塞尺寸，存在于纖維蛋白膠中的成肌細(xì)胞也是如此。觀察到的纖維蛋白基質(zhì)所致脈管系統(tǒng)的增加也支持這種觀察結(jié)果。向梗塞區(qū)的血流的增加可以營(yíng)救“有危險(xiǎn)的”心肌細(xì)胞，產(chǎn)生較小的梗塞。因?yàn)?4小時(shí)內(nèi)大致完成梗塞過(guò)程，因此瘢痕覆蓋的面積減小也可能是后期梗塞擴(kuò)張的減弱。作為負(fù)性LV重構(gòu)的指標(biāo)，后期梗塞擴(kuò)張的減弱表明纖維蛋白能夠預(yù)防大鼠中MI后的負(fù)性左心室重構(gòu)。纖維蛋白提供內(nèi)壁支持物——認(rèn)為其能增加硬度。還認(rèn)為纖維蛋白至少部分通過(guò)增加壁厚度來(lái)影響重構(gòu)。雖然，在治療組間的梗塞尺寸方面沒(méi)有顯著差異。注射存在于BSA中的骨骼肌成肌細(xì)胞不比對(duì)照產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)上更小的梗塞區(qū)，與之前關(guān)于梗塞心肌中移植存活問(wèn)題的報(bào)道相一致。該趨勢(shì)說(shuō)明與注射存在于BSA中的成肌細(xì)胞相比，注射纖維蛋白、存在于纖維蛋白中的成肌細(xì)胞適于產(chǎn)生更小的梗塞區(qū)。注射存在于BSA中的成肌細(xì)胞可能不能產(chǎn)生足夠大的移植物來(lái)減小梗塞尺寸。纖維蛋白膠還誘導(dǎo)梗塞瘢痕中的細(xì)動(dòng)脈形成。非常有利的是，觀察到纖維蛋白膠導(dǎo)致動(dòng)脈生成，因?yàn)閱为?dú)毛細(xì)管的形成不一定指示為血流增加，這是因?yàn)闆](méi)有平滑肌的脈管易于退化。在該實(shí)驗(yàn)中，與注射BSA相比，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)纖維蛋白增加毛細(xì)管的形成。向心肌中的注射通常認(rèn)為能夠誘導(dǎo)一些血管生成。因此，許多不同的注射物可以產(chǎn)生一些非特異的血管生成應(yīng)答，雖然通常不與動(dòng)脈生成直接相關(guān)。但是，根據(jù)這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)纖維蛋白膠有利地提供有價(jià)值的、特異的動(dòng)脈生成。該項(xiàng)研究的結(jié)果表明纖維蛋白膠對(duì)經(jīng)受MI后患者來(lái)說(shuō)可以是有效的治療手段。一方面它提供了增加新脈管系統(tǒng)形成并減小梗塞尺寸的治療形式。另一方面證實(shí)了它提供增加缺血心肌中細(xì)胞移植物存活的高度有利方法。實(shí)施例3在根據(jù)實(shí)施例3進(jìn)行的研究中，說(shuō)明了可注射纖維蛋白支架在慢性MI模型中保護(hù)心臟功能的用途，并證實(shí)了各種益處。1.方法產(chǎn)生MI、分離和培養(yǎng)骨骼肌細(xì)胞、使用纖維蛋白和超聲波心動(dòng)描記術(shù)的方法在實(shí)施例2中有描述。a.注射手術(shù)對(duì)治療組和對(duì)照組使用如實(shí)施例2所述的、并參照實(shí)施例1的類似注射手術(shù)方案。只要根據(jù)該實(shí)施例3的注射約在心肌梗塞(MI)后5周、重構(gòu)過(guò)程完成后進(jìn)行。b.超聲波心動(dòng)描記術(shù)MI后5周，對(duì)所有動(dòng)物在清醒狀態(tài)下實(shí)施胸廓超聲波心動(dòng)描記術(shù)(基線超聲心動(dòng)圖)，1～2天后進(jìn)行對(duì)照或治療注射。注射5周后(MI10周后)實(shí)施追蹤超聲心動(dòng)圖。所用超聲波心動(dòng)描記術(shù)的方法與實(shí)施例2所述類似。c.組織學(xué)和免疫組化第二次超聲波心動(dòng)描記術(shù)(MI后10周)后，用過(guò)量戊巴比妥(200mg/kg)將大鼠處死。快速切除心臟，新鮮地凍于TissueTekO.C.T冷凍培養(yǎng)基(Sakura)中。然后切成5微米的切片，并用蘇木素和曙紅(H&E)染色。對(duì)所有H&E染色的切片驗(yàn)證免疫反應(yīng)的跡象。從BSA組(n＝5)和纖維蛋白組(n＝7)的每個(gè)心臟取出等同地分布在梗塞區(qū)中的5片(slide)，并用抗平滑肌肌動(dòng)蛋白抗體(Dako；1∶75稀釋)染色以標(biāo)記細(xì)動(dòng)脈。還從成肌細(xì)胞存在于BSA中的組(n＝6)和成肌細(xì)胞存在于纖維蛋白中的組(n＝5)的每個(gè)心臟中取出5片，并用針對(duì)肌球蛋白重鏈(MHC)骨骼肌快速同功型的MY-32克隆(Sigma；1∶400稀釋)染色，以標(biāo)記移植的細(xì)胞。大鼠后肢骨骼肌的切片也用抗骨骼肌MHC抗體染色，以用作陽(yáng)性對(duì)照。僅和第二抗體一起孵余的切片用作陰性對(duì)照。切片首先固定在1.5％甲醛中，并用染色緩沖液(0.3％TritonX-100和PBS中的2％正常山羊血清)封閉。切片和稀釋在染色緩沖液中的一級(jí)抗體一起孵育。為了使標(biāo)記的細(xì)動(dòng)脈和骨骼肌成肌細(xì)胞可見，切片與用Cy3-偶聯(lián)的抗小鼠第二抗體(Sigma；1∶100稀釋)一起孵育。將切片裝Gel/Mount(Biomeda)。對(duì)每個(gè)切片中的細(xì)動(dòng)脈進(jìn)行定量。使用SPOT3.5.1軟件測(cè)定瘢痕面積，并計(jì)算細(xì)動(dòng)脈密度。使用ScionImage(Scion)測(cè)定每個(gè)切片中抗骨骼肌快型MHC抗體染色陽(yáng)性的細(xì)胞所覆蓋的面積來(lái)測(cè)定細(xì)胞的存活，并表示為占梗塞面積的百分比。d.統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。用學(xué)生t檢驗(yàn)比較細(xì)胞密度的測(cè)定。用配對(duì)t檢驗(yàn)比較MI后5周和10周的超聲波心動(dòng)描記術(shù)數(shù)據(jù)。用Holm’s校正的單因素方差分析(one-wayANOVA)比較10周數(shù)據(jù)和細(xì)動(dòng)脈密度。P＜0.05時(shí)認(rèn)為有顯著性。2.結(jié)果a.超聲波心動(dòng)描記術(shù)如MI后的典型進(jìn)展，BSA組表現(xiàn)出LV功能退化和LV尺寸擴(kuò)張。10周后，F(xiàn)S顯著退化(P＝0.04)，梗塞壁厚度厚度顯著減小(P＝0.01)，心臟收縮期(P＝0.02)和心臟舒張期(P＝0.01)過(guò)程中LVID顯著增加(表2，對(duì)照組)。類似地，在注射存在于BSA中的成肌細(xì)胞的動(dòng)物中也可見LV的擴(kuò)張。注射后5周心臟收縮期(P＝0.02)和心臟舒張期(P＝0.009)過(guò)程中LVID顯著增加。梗塞壁厚度也顯著變薄(P＝0.04)。而注射存在于BSA中的成肌細(xì)胞能夠保護(hù)LV功能(P＝0.20)(表2，細(xì)胞存在于BSA中的組)。與對(duì)照BSA注射和存在于BSA中的成肌細(xì)胞注射相比，只注射纖維蛋白膠保護(hù)梗塞壁厚度(P＝0.86)、收縮期LVID(P＝0.30)和LV功能(P＝0.68)(表2，纖維蛋白組)。另外，注射存在于纖維蛋白膠中的成肌細(xì)胞保護(hù)梗塞壁厚度(P＝0.56)、收縮期LVID(P＝0.31)、舒張期LVID(P＝0.05)和LV功能(P＝0.47)(表2，細(xì)胞存在于纖維蛋白中的組)。雖然單獨(dú)的纖維蛋白膠和在纖維蛋白膠中注射的成肌細(xì)胞均保護(hù)LV幾何形狀和心臟功能，在MI后10周，與只注射纖維蛋白膠相比，只注射存在于纖維蛋白膠中的成肌細(xì)胞的動(dòng)物具有顯著較小的收縮期LVID(P＝0.003)和顯著較好的部分縮短率(P＝0.002)。在10周時(shí)，與注射BSA的動(dòng)物相比，細(xì)胞存在于纖維蛋白中的組中動(dòng)物也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上較好的收縮期LVID(P＝0.0496)和心臟功能(P＝0.02)。細(xì)胞存在于BSA中的組的動(dòng)物的梗塞壁厚度(P＝0.002)、收縮期LVID(P＝0.01)和部分縮短率(P＝0.001)也比細(xì)胞存在于纖維蛋白中的組中動(dòng)物明顯較差(表3)。作為對(duì)每只大鼠興奮水平的對(duì)照，還測(cè)定了心率。組間的心率方面沒(méi)有顯著差異(P＝0.92)。b.組織學(xué)和免疫組化將移植的成肌細(xì)胞用抗骨骼肌快型MHC抗體標(biāo)記，以確定注射存在于纖維蛋白膠中的細(xì)胞是否增加慢性MI模型中的細(xì)胞存活。5周后，在纖維蛋白支架中注射的細(xì)胞與在BSA中注射相比，梗塞區(qū)中成肌細(xì)胞密度顯著較大(P＝0.008)。在纖維蛋白膠中注射的細(xì)胞覆蓋梗塞區(qū)的11.5±4.3％，而在BSA中注射的細(xì)胞覆蓋梗塞區(qū)的4.7±2.3％(圖27)。在纖維蛋白組和BSA組中，細(xì)動(dòng)脈用抗平滑肌肌動(dòng)蛋白抗體標(biāo)記，以確定纖維蛋白膠是否在梗塞5周后遞送時(shí)誘導(dǎo)動(dòng)脈生成。與注射BSA相比，纖維蛋白膠顯著增加細(xì)動(dòng)脈形成(P＝0.04)。纖維蛋白注射后，細(xì)動(dòng)脈密度增加至14.2±3.3細(xì)動(dòng)脈/mm2，而BSA注射后增加至10.2±1.6細(xì)動(dòng)脈/mm2(圖28)。對(duì)每個(gè)組中H&E染色切片的組織學(xué)觀察表明沒(méi)有明顯的免疫反應(yīng)。根據(jù)該實(shí)施例中實(shí)驗(yàn)結(jié)果的各數(shù)據(jù)提供在下表2和表3中。表2超聲波心動(dòng)描記術(shù)數(shù)據(jù)*P＜0.05vs.MI后10周時(shí)BSA對(duì)照P＜0.05vs.MI后10周時(shí)纖維蛋白組和細(xì)胞存在于BSA中的組表3MI后10的比較3.討論本項(xiàng)研究的結(jié)果說(shuō)明纖維蛋白膠和存在于纖維蛋白膠中的骨骼肌成肌細(xì)胞可以是缺血性心肌病誘導(dǎo)的心衰的替代治療。在梗塞后5周時(shí)單獨(dú)注射纖維蛋白膠和存在于纖維蛋白膠中的成肌細(xì)胞保護(hù)LV幾何形狀和心臟功能，而存在于BSA中的成肌細(xì)胞不能保護(hù)梗塞壁厚度和LV尺寸。此外，在MI后10周時(shí)，成肌細(xì)胞存在于纖維蛋白的組的部分縮短率和心臟收縮過(guò)程中的LVID比對(duì)照組、單獨(dú)的纖維蛋白組和成肌細(xì)胞存在于BSA中的組明顯較好。注射存在于纖維蛋白中的成肌細(xì)胞之后，與單獨(dú)注射纖維蛋白或存在于BSA中的成肌細(xì)胞相比梗塞壁明顯較厚。這些結(jié)果證實(shí)纖維蛋白膠和成肌細(xì)胞與纖維蛋白膠的組合可用于防止經(jīng)受慢性MI的患者的心臟功能退化。纖維蛋白支架提供內(nèi)部支持物以防止LV擴(kuò)張，并防止心臟功能減弱。纖維蛋白膠在心肌內(nèi)固化，并提供內(nèi)壁支持物，其認(rèn)為優(yōu)于用來(lái)防止LV擴(kuò)張的外部修補(bǔ)物(patch)。另外，纖維蛋白膠通過(guò)共價(jià)鍵、氫鍵、其他靜電鍵及機(jī)械互鎖與包括膠原和細(xì)胞表面受體的各種基質(zhì)粘合。因此，它可以通過(guò)與鄰近的正常心肌結(jié)合來(lái)防止肌肉細(xì)胞滑移和隨后LV擴(kuò)張。纖維蛋白還可以通過(guò)增加向缺血組織的血流來(lái)保護(hù)LV功能。與急性MI中遞送類似，在我們的慢性MI模型中，與注射BSA相比，纖維蛋白膠還增加新脈管系統(tǒng)的形成。自然條件下，纖維蛋白高度參與傷口愈合，并充當(dāng)肌體內(nèi)新脈管系統(tǒng)形成的天然基質(zhì)。雖然單獨(dú)的纖維蛋白膠保護(hù)心臟功能和LV幾何形狀，與BSA、單獨(dú)的纖維蛋白膠和存在于BSA中的成肌細(xì)胞相比，骨骼肌成肌細(xì)胞和纖維蛋白膠的組合顯著增加心臟功能，顯著降低LV擴(kuò)張。除了單獨(dú)纖維蛋白的有利效果之外，存在于纖維蛋白膠中的成肌細(xì)胞還通過(guò)增加梗塞區(qū)中的成肌細(xì)胞密度來(lái)增加益處。如注射到急性MI中時(shí)一樣，在慢性MI模型中，與在BSA中注射相比，纖維蛋白膠提高細(xì)胞存活率。纖維蛋白膠一方面通過(guò)充當(dāng)移植的成肌細(xì)胞的臨時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)來(lái)增加細(xì)胞存活。與注射到組織中后仍保持完全液態(tài)的注射載體，如鹽水或BSA相反，纖維蛋白膠在心肌內(nèi)固化，為細(xì)胞提供臨時(shí)的半剛性支架。纖維蛋白膠還含有RGD基序，與主要為整合素的細(xì)胞受體結(jié)合，從而為細(xì)胞提供能夠結(jié)合的基質(zhì)。纖維蛋白膠還可以通過(guò)誘導(dǎo)缺血心肌中新脈管系統(tǒng)的形成來(lái)增加細(xì)胞存活。供血的增加減小缺血區(qū)，便于細(xì)胞生長(zhǎng)。根據(jù)該實(shí)施例的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)心肌中沒(méi)有與纖維蛋白膠注射相關(guān)的明顯免疫反應(yīng)。觀察到纖維蛋白膠通常是生物相容的、無(wú)毒的，并不經(jīng)常觀察到誘導(dǎo)炎癥、異體反應(yīng)、組織壞死或廣泛纖維化。這種可注射支架的另一個(gè)益處是它已經(jīng)是FDA批準(zhǔn)的材料，其常規(guī)用作手術(shù)粘合劑和密封劑。由于在與其兩個(gè)組合合并之前保持為液態(tài)，它還可以通過(guò)導(dǎo)管遞送，因此在人類中只需要最小限度的侵入性步驟。根據(jù)前些實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)證實(shí)單獨(dú)的纖維蛋白膠、存在于纖維蛋白膠中的成肌細(xì)胞在MI后1周遞送到患者中時(shí)防止心臟功能的退化。根據(jù)該實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明MI后5周時(shí)在可注射纖維蛋白支架中遞送的骨骼肌成肌細(xì)胞改善心臟功能，減弱LV擴(kuò)張。因此，存在于纖維蛋白支架中的細(xì)胞的遞送對(duì)MI患者提供了有利的治療形式，不論在MI后馬上遞送還是在MI數(shù)周后遞送。與根據(jù)上述一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例的方法、材料或結(jié)果分析相關(guān)的其他信息，或提供一般意義上的背景信息以對(duì)實(shí)施方案進(jìn)一步理解的其他信息各自公開在下列參考文獻(xiàn)中1.Mann，DL，″MechanismsandmodelsinheartfailureAcombinatorialapproach.″Circulation.1999；100999-1008.2.Ghostine，Setal.，″Long-termefficacyofmyoblasttransplantationonregionalstructureandfunctionaftermyocardialinfarction.″Circulation.2002；106I131-I136.3.Gojo，Setal.，″Transplantationofgeneticallymarkedcardiacmusclecells.JThoracCardiovascSurg.1997；11310-8.4.Jain，Metal.，″CelltherapyattenuatesdeleteriousventricularremodelingandimprovescardiacperformanceaftermyocardialInfarction.″Circulation.2001；1031920-7.5.Li，RKetal.，″Cardiomyocytetransplantationimprovesheartfunction.″AnnThoracSurg.1996；62654-60；discussion660-1.6.Muller-Ehmsen，Jetal.，″Survivalanddevelopmentofneonatalratcardiomyocytestransplantedintoadultmyocardium.JMolCellCardiol.2002；34107-16.7.Orlic，Detal.，″Bonemarrowcellsregenerateinfarctedmyocardium.″Nature.2001；410701-5.8.Reinecke，H，etal.，″Survival，integration，anddifferentiationofcardiomyocytegraftsastudyinnormalandinjuredrathearts.″Circulation.1999；100193-202.9.Reinecke，H，etal.，″Transmuralreplacementofmyocardiumafterskeletalmyoblastgraftingintotheheart.Toomuchofagoodthing？CardiovascPathol.2000；9337-44.10.Sakal，Tetal.，″Fetalcelltransplantationacomparisonofthreecelltypes.″JThoracCardiovascSurg.1999；118715-24.11.Scorsin，Metal.，″Doestransplantationofcardiomyocytesimprovefunctionofinfarctedmyocardium？″Circulation.1997；96II-188-93.12.Zhang，Metal.，″Cardiomyocytegraftingforcardiacrepairgraftcelldeathandanti-deathstrategies.″JMolCellCardiol.2001；33907-21.13.Reinecke，Hetal.，″Takingthedeathtollaftercardiomyocytegraftingareminderoftheimportanceofquantitativebiology.″JMolCellCardiol.2002；34251-3.14.Wolfe，CLetal.，″Assessmentofmyocardialsalvageafterischemiaandreperfusionusingmagneticresonanceimagingandspectroscopy.″Circulation.1989；80969-82.15.Zhu，Betal.，″Comparativeeffectsofpretreatmentwithcaptoprilandlosartanoncardiovascularprotectioninaratmodelofischemia-reperfusion.JAmCollCardiol.2000；35787-95.16.Zhu，Betal.，″Effectsofdifferentdurationsofpretreatmentwithlosartanonmyocardialinfarctsize，endothelialfunction，andvascularendothelialgrowthfactor.″JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2001；2129-33.17.Fishbein，MCetal.，″Experimentalmyocardlalinfarctionintheratqualitativeandquantitativechangesduringpathologicevolution.″AmJPathol.1978；9057-70.18.Doursout，MFetal.，″Measurementofcardiacfunctioninconsciousrats.″UltrasoundMedBiol.2001；27195-202.19.Li，Wetal.，″RoleofMMPsandplasminogenactivatorsinangiogenesisaftertransmyocardlallaserrevascularizationindogs.″AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2003；284H23-30.20.Havenith，MGetal.，″Musclefibertypinginroutinelyprocessedskeletalmusclewithmonoclonalantibodies.″Histochemistry.1990；93497-9.21.Kelley，STetal.，″Restraininginfarctexpansionpreservesleftventriculargeometryandfunctionafteracuteanteroapicalinfarction.″Circulation.1999；99135-42.22.Thompson，WDetal.，″AngiogenicactivityoffibrindegradationproductsislocatedinfibrinfragmentE.″JPathol.1992；16847-53.23.Bootle-Wilbraham，CAetal.，″FibrinfragmentEstimulatestheproliferation，migrationanddifferentiationofhumanmicrovascularendothelialcellsinvitro.″Angiogenesis.2001；4269-75.24.Naito，Metal.，″Smoothmusclecelloutgrowthstimulatedbyfibrindegradationproducts.ThepotentialroleoffibrinfragmentEinrestenosisandatherogenesis.″ThrombRes.2000；98165-74.25.Sahni，Aetal.，″Bindingofbasicfibroblastgrowthfactortofibrinogenandfibrin.″JBiolChem.1998；2737554-9.26.Harrison，Petal.，″Plateletalpha-granules.″BloodRev.1993；752-62.27.Horch，Retal.，″CologneBumCentreexperienceswithglycerol-preservedallogeneicskinPartIClinicalexperiencesandhistologicalfindings(overgraftandsandwichtechnique).″Bums.1994；20Suppl1S23-6.28.Brennan，M，″Fibringlue.″BloodRev.1991；5240-4.29.Radosevich，Metal.，″Fibrinsealantscientificrationale，productionmethods，properties，andcurrentclinicaluse.″VoxSang.1997；72133-43.上面所引用的這些參考文獻(xiàn)的整體內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。雖然各實(shí)施方案的上述說(shuō)明，并進(jìn)一步參照實(shí)施例，不論具體涉及哪些特定機(jī)制，應(yīng)該理解本文公開的各化合物制劑、系統(tǒng)和方法都明確地表明能提供治療某些心臟病的預(yù)期結(jié)果。雖然上述說(shuō)明包含許多細(xì)節(jié)，但這些并不認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制，而只是對(duì)本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行說(shuō)明。此外，本文所述的各方面、方式、實(shí)施方案、變換方式或特征都非常適于進(jìn)一步改變，和用于介入心臟結(jié)構(gòu)并提供治療的其他公知裝置和方法組合。例如，下列參考文獻(xiàn)通過(guò)引用并入本文Lee等的US6,059,726、Hubbell的US6,129,761、Hellstrand等的US6,242,473、Fisher等的US6,312,685、Shapiro等的US6,334,968、Shapiro等的US6,425,918、Altman的US6,443,949、Lesh的US6,502,576、Altman等的US6,511,477、Urry等的US6,533,819、Altman等的US6,547,787；和Sen等的公布的PCT專利申請(qǐng)No.WO00/59375。這些參考文獻(xiàn)中有適于和本文所提供的說(shuō)明書組合的裝置、特征和相關(guān)方法的其他例子，對(duì)于普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的，這些組合也是本發(fā)明的進(jìn)一步方面。因此，應(yīng)該理解本發(fā)明的范圍充分包括對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見的其他實(shí)施方案，并且本發(fā)明的范圍只受所附權(quán)利要求書的限制，其中單數(shù)形式的元件除了特別指出外并不是指“一個(gè)且只有一個(gè)”，而是指“一個(gè)或多個(gè)”。本領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)技術(shù)人員公知的、上述優(yōu)選實(shí)施方案中元件的所有結(jié)構(gòu)、化學(xué)試劑及功能同等物均通過(guò)引用清楚地并入本文，并包含于本權(quán)利要求書內(nèi)。另外，對(duì)于設(shè)備或方法來(lái)說(shuō)，并不需要說(shuō)明本發(fā)明所要解決的每個(gè)問(wèn)題，因?yàn)檫@已包含于本權(quán)利要求書內(nèi)了。而且，不論本公開內(nèi)容中的元件、組分或方法步驟是否已在權(quán)利要求書中清楚地引用過(guò)，所述元件、組分或方法步驟均不是想要對(duì)公眾開放。本文的權(quán)利要求項(xiàng)都不能按35U.S.C112第6款的規(guī)定解釋，除非該項(xiàng)用短語(yǔ)“意指(meansfor)”清楚地說(shuō)明。權(quán)利要求1.一種用來(lái)治療患者體內(nèi)心臟疾病的系統(tǒng)，包括一定體積的活細(xì)胞；和一定體積的可注射聚合物試劑；其中一定體積的活細(xì)胞和一定體積的可注射聚合物試劑組合提供可注射支架試劑，其特征在于可以注射到心臟結(jié)構(gòu)中，并適于在心臟結(jié)構(gòu)中提供治療性支架。2.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述的可注射支架試劑包含適于原位組合的兩種前體試劑。3.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述的可注射聚合物試劑包含纖維蛋白膠試劑。4.權(quán)利要求3的系統(tǒng)，其中所述的纖維蛋白膠試劑包含作為兩種分離的前體材料試劑的纖維蛋白原和凝血酶。5.權(quán)利要求4的系統(tǒng)，其中纖維蛋白原和凝血酶適于分別注射到心臟結(jié)構(gòu)中，從而使它們形成在心臟結(jié)構(gòu)中至少部分聚合的纖維蛋白膠混合物。6.權(quán)利要求4的系統(tǒng)，其中纖維蛋白原和凝血酶適于組合成可注射混合物注射到心臟結(jié)構(gòu)中。7.權(quán)利要求4的系統(tǒng)，其中一定體積的活細(xì)胞和凝血酶組合為可注射混合物；并且所述可注射混合物和纖維蛋白原適于組合為可注射支架試劑。8.權(quán)利要求4的系統(tǒng)，其中一定體積的活細(xì)胞和纖維蛋白原組合為可注射混合物；并且所述可注射混合物和凝血酶適于組合為可注射支架試劑。9.權(quán)利要求3的系統(tǒng)，其中纖維蛋白膠試劑和活細(xì)胞適于分別注射到心臟結(jié)構(gòu)中，從而使它們?cè)谛呐K結(jié)構(gòu)中混合，以形成治療性支架。10.權(quán)利要求3的系統(tǒng)，其中纖維蛋白膠試劑和活細(xì)胞適于組合成可注射混合物注射到心臟結(jié)構(gòu)中。11.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中可注射聚合物試劑包括血管生成試劑。12.權(quán)利要求11的系統(tǒng)，其中治療性支架適于在心臟結(jié)構(gòu)中誘導(dǎo)治療性血管生成。13.權(quán)利要求11的系統(tǒng)，其中可注射聚合物試劑在心臟結(jié)構(gòu)中包含有生物活性的片段E。14.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中可注射聚合物試劑適于誘導(dǎo)心臟結(jié)構(gòu)中患者自體同源細(xì)胞的沉積。15.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中可注射聚合物試劑適于增加心臟結(jié)構(gòu)中治療性支架內(nèi)的活細(xì)胞的滯留。16.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中可注射聚合物試劑在心臟結(jié)構(gòu)中包含有生物活性的RDG結(jié)合位點(diǎn)。17.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中一定體積的活細(xì)胞包含成肌細(xì)胞。18.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中一定體積的活細(xì)胞包含成纖維細(xì)胞。19.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中一定體積的活細(xì)胞包含干細(xì)胞。20.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述的活細(xì)胞通常加以遺傳修飾以表達(dá)連接蛋白-43。21.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述的活細(xì)胞是患者的自體同源性細(xì)胞。22.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其還包括心臟結(jié)構(gòu)注射器；其中一定體積的活細(xì)胞與心臟結(jié)構(gòu)注射器連接；其中一定體積的可注射聚合物試劑與心臟結(jié)構(gòu)注射器連接；其中心臟結(jié)構(gòu)注射器適于將組合成可注射支架試劑的一定體積的活細(xì)胞和一定體積的可注射聚合物試劑以適于在心臟結(jié)構(gòu)中形成治療性支架的方式注射到心臟結(jié)構(gòu)中。23.權(quán)利要求22的系統(tǒng)，其中所述的心臟結(jié)構(gòu)注射器包括延伸體，其具有近端部分和遠(yuǎn)端部分，所述遠(yuǎn)端部分適于至少部分通過(guò)在患者體外操縱近端部分來(lái)遞送到患者體內(nèi)與心臟結(jié)構(gòu)相關(guān)的部位；和針注射組件，其具有至少一枚針，從所述部位的遠(yuǎn)端部分延伸出來(lái)并穿透心臟結(jié)構(gòu)；并且其中所述針注射組件適于將可注射支架試劑以形成治療性支架的方式注射到心臟結(jié)構(gòu)中。24.權(quán)利要求23的系統(tǒng)，其中針注射組件包括多枚所述的注射針；并且所述多枚注射針適于在與心臟結(jié)構(gòu)受損部分相關(guān)的區(qū)域注射可注射支架材料。25.權(quán)利要求24的系統(tǒng)，其中至少一個(gè)電極適于沿一枚注射針定位在心臟結(jié)構(gòu)中；并且至少一個(gè)電極與導(dǎo)體連接，所述的導(dǎo)體還與沿延伸體遠(yuǎn)端部分定位的近端電連接器連接。26.權(quán)利要求25的系統(tǒng)，其中至少一個(gè)電極包括映射電極。27.權(quán)利要求26的系統(tǒng)，其還包括適于和近端電連接器連接的心臟傳導(dǎo)映射系統(tǒng)。28.權(quán)利要求26的系統(tǒng)，其中所述的映射系統(tǒng)適于和各注射針協(xié)作，以將可注射支架試劑的注射定位到基本與心臟結(jié)構(gòu)的受損區(qū)域相對(duì)應(yīng)。29.權(quán)利要求28的系統(tǒng)，其還包括多個(gè)所述的映射電極；其中每個(gè)映射電極適于和多枚注射針中唯一的一個(gè)協(xié)作，從而使多枚注射針可定位，使對(duì)應(yīng)于注射支架試劑的區(qū)域基本與心臟結(jié)構(gòu)的受損部分相對(duì)應(yīng)。30.權(quán)利要求25的系統(tǒng)，其中所述的電極包括心臟刺激電極。31.權(quán)利要求30的系統(tǒng)，其還包括帶有心臟刺激能量源的心臟刺激組件，其適于和近端電連接器連接并激發(fā)電極，以向心臟結(jié)構(gòu)提供心臟刺激閾能量。32.權(quán)利要求24的系統(tǒng)，其還包括錨定器；其中所述錨定器適于將針注射組件沿心臟固定在所需位置上，從而使所述多枚注射針可以延伸到心臟結(jié)構(gòu)中。33.權(quán)利要求32的系統(tǒng)，其中所述多枚注射針從延伸體的遠(yuǎn)端部分沿圓周圖案延伸；并且所述錨定器基本位于圓周圖案的中央。34.權(quán)利要求32的系統(tǒng)，其中錨定器包括螺釘。35.權(quán)利要求32的系統(tǒng)，其中所述錨定器包括電極；并且所述電極與導(dǎo)體連接，所述的導(dǎo)體進(jìn)一步與沿近端部分定位的近端電連接器連接。36.權(quán)利要求23的系統(tǒng)，其中所述針注射組件包括混合室，其與活細(xì)胞源和可注射聚合物試劑源連接；和注射腔，其從所述混合室延伸到沿針定位的注射端口；其中混合室適于將可注射支架試劑混合成單一的混合物；并且其中注射腔適于將單一的混合物通過(guò)注射端口遞送到組織。37.權(quán)利要求36的系統(tǒng)，其中所述針注射組件還包括第一和第二遞送腔；其中活細(xì)胞源和可注射聚合物試劑源以形成第一和第二前體試劑的方式組合；其中第一遞送腔和第一前體試劑連接；其中第二遞送腔與第二前體試劑連接；其中第一和第二遞送腔都和混合室連接，從而使第一和第二前體材料適于遞送到混合室并在混合室內(nèi)混合，以形成單一的可注射混合物。38.權(quán)利要求22的系統(tǒng)，其中心臟結(jié)構(gòu)注射器包括心臟內(nèi)心臟結(jié)構(gòu)注射導(dǎo)管。39.權(quán)利要求22的系統(tǒng)，其中心臟結(jié)構(gòu)注射器包括心外膜心臟組織注射導(dǎo)管。40.權(quán)利要求22的系統(tǒng)，其中心臟結(jié)構(gòu)注射器包括經(jīng)血管的心臟組織注射導(dǎo)管。41.權(quán)利要求22的系統(tǒng)，其中心臟結(jié)構(gòu)注射器包括引線跟蹤元件。42.權(quán)利要求41的系統(tǒng)，其還包括引線。43.權(quán)利要求22的系統(tǒng)，其中心臟結(jié)構(gòu)注射器可原位偏轉(zhuǎn)。44.權(quán)利要求43的系統(tǒng)，其還包括偏轉(zhuǎn)管心針。45.權(quán)利要求23的系統(tǒng)，其中心臟結(jié)構(gòu)注射器包括可延展元件；針注射組件與可延展元件協(xié)作，以將注射針延伸到心臟結(jié)構(gòu)中。46.權(quán)利要求45的系統(tǒng)，其中可延展元件包括可膨脹的氣囊。47.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其還包括一種試劑盒，其適于將一定體積的活細(xì)胞和一定體積的可注射聚合物試劑以形成可注射支架試劑的方式組合。48.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中可注射支架試劑適于向心室壁提供足夠的治療性機(jī)械支架，以防止左心室機(jī)能異常的基本進(jìn)程。49.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中可注射支架試劑適于向心室壁提供足夠的治療性機(jī)械支架，以防止心肌病的進(jìn)程。50.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中可注射支架試劑適于提供足夠的治療性支架，以增強(qiáng)受損心臟組織區(qū)中的心臟功能。51.權(quán)利要求50的系統(tǒng)，其中可注射支架試劑適于提供足夠的治療性支架，以增強(qiáng)具有梗塞的心臟結(jié)構(gòu)中的心臟功能。52.一種用于治療活體心臟中醫(yī)學(xué)病癥的系統(tǒng)，包括第一可注射材料組合物，其包括活細(xì)胞或遺傳物質(zhì)；和第二可注射材料組合物，其適于增加心臟組織中活材料的滯留。53.權(quán)利要求52的系統(tǒng)，其中第一可注射材料組合物包含來(lái)自活體的自體同源性細(xì)胞培養(yǎng)物。54.權(quán)利要求52的系統(tǒng)，其中第一可注射材料組合物包含成肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞或病毒。55.權(quán)利要求52的系統(tǒng)，其中第二可注射材料組合物包含可注射聚合物。56.權(quán)利要求52的系統(tǒng)，其中第二可注射材料組合物包含纖維蛋白膠試劑。57.一種治療與患者心臟相關(guān)的心臟疾病的系統(tǒng)，包括心臟結(jié)構(gòu)注射組件；和與心臟結(jié)構(gòu)注射組件相連、用于在與心臟相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)中提供治療性支架的物質(zhì)。58.一種治療與患者心臟相關(guān)的心臟疾病的系統(tǒng)，包括心臟結(jié)構(gòu)注射組件；一定體積的活細(xì)胞，其與心臟組織注射組件連接；其中心臟結(jié)構(gòu)注射組件適于將一定體積的活細(xì)胞注射到與心臟相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)中；和與心臟結(jié)構(gòu)注射組件連接、用于增加注射到心臟結(jié)構(gòu)中的活細(xì)胞滯留的物質(zhì)。59.一種治療與患者心臟相關(guān)的心臟疾病的系統(tǒng)，包括一定體積的可注射聚合物試劑；和用一定體積的可注射聚合物試劑來(lái)治療心臟疾病的裝置。60.一種修復(fù)患者心臟中組織結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)，包括第一可注射材料組合物，其包括活細(xì)胞或遺傳物質(zhì)，并適于注射到組織結(jié)構(gòu)中；和增加第一可注射材料組合物在組織結(jié)構(gòu)中滯留的物質(zhì)。61.一種增加患者心臟中室壁尺寸的系統(tǒng)，包括遞送系統(tǒng)，和材料組合物，其適于通過(guò)遞送系統(tǒng)遞送到室壁中，并包括用來(lái)增加室壁尺寸的物質(zhì)。62.權(quán)利要求61的系統(tǒng)，其中所述的物質(zhì)包括可注射聚合物試劑。63.權(quán)利要求61的系統(tǒng)，其中所述的物質(zhì)包括可注射纖維蛋白膠試劑。64.一種治療患者心臟中心臟疾病的方法，包括將一定體積的無(wú)生命聚合物試劑以形成心臟結(jié)構(gòu)治療性支架的方式注射到與心臟相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)中。65.權(quán)利要求64的方法，其中聚合物試劑注射包括將一定體積的纖維蛋白膠試劑注射到心臟結(jié)構(gòu)中。66.權(quán)利要求65的方法，其中纖維蛋白膠試劑注射包括將纖維蛋白原和凝血酶以在心臟結(jié)構(gòu)中原位形成纖維蛋白膠聚合物的方式分別遞送到心臟結(jié)構(gòu)中。67.權(quán)利要求65的方法，其中纖維蛋白膠試劑注射包括使纖維蛋白原和凝血酶在位于患者體內(nèi)的遞送組件的混合室中混合；并且將纖維蛋白原和凝血酶的混合物從混合室注射到心臟結(jié)構(gòu)中。68.權(quán)利要求64的方法，其還包括在心臟組織中用注射的聚合物試劑來(lái)促進(jìn)治療性血管生成。69.權(quán)利要求68的方法，其還包括提供具有生物活性的片段E的聚合物試劑；并且其中治療性血管生成至少部分由具有生物活性的片段E表現(xiàn)的生物活性所促進(jìn)。70.權(quán)利要求64的方法，其還包括在心臟結(jié)構(gòu)中用注射的聚合物試劑促進(jìn)患者自體同源性細(xì)胞的沉積。71.權(quán)利要求70的方法，其還包括提供具有生物活性RDG結(jié)合位點(diǎn)的聚合物試劑；并且其中自體同源性細(xì)胞的沉積至少部分由具有生物活性的RDG結(jié)合位點(diǎn)表現(xiàn)的生物活性所促進(jìn)。72.權(quán)利要求64的方法，其中將一定體積的聚合物試劑注射到心臟的左心室(LV)壁中；并且在LV壁中形成足以抑制與LV壁相關(guān)的LV壁機(jī)能異常進(jìn)程的治療性支架。73.權(quán)利要求72的方法，其還包括診斷患有LV壁失常的患者；并且至少部分通過(guò)在LV壁中用注射的聚合物試劑形成治療性支架來(lái)治療LV壁機(jī)能異常。74.權(quán)利要求73的方法，其還包括診斷患有與LV壁機(jī)能異常相關(guān)的心肌病的患者；并且至少部分通過(guò)用治療性支架治療LV壁機(jī)能異常來(lái)治療心肌病。75.權(quán)利要求73的方法，其還包括診斷患有與LV壁機(jī)能異常相關(guān)的充血性心衰的患者；并且至少部分通過(guò)用治療性支架治療LV壁機(jī)能失常來(lái)治療充血性心衰。76.權(quán)利要求64的方法，其還包括診斷缺血的心臟結(jié)構(gòu)；并且至少部分通過(guò)在心臟結(jié)構(gòu)中用注射的聚合物試劑形成治療性支架來(lái)治療心臟結(jié)構(gòu)中的缺血。77.權(quán)利要求64的方法，其還包括診斷包含梗塞區(qū)的心臟結(jié)構(gòu)；并且至少部分通過(guò)在心臟結(jié)構(gòu)中用注射的聚合物試劑形成治療性支架來(lái)治療梗塞。78.權(quán)利要求64的方法，其還包括通過(guò)定位的一系列注射針將聚合物試劑主要注射到心臟結(jié)構(gòu)的受損部分，以提供與受損部分基本相對(duì)應(yīng)的注射模式。79.權(quán)利要求64的方法，其還包括映射心臟結(jié)構(gòu)以定位受損部分。80.權(quán)利要求64的方法，其還包括用心臟刺激組件刺激心臟結(jié)構(gòu)。81.權(quán)利要求64的方法，其還包括將聚合物試劑從與心臟結(jié)構(gòu)相關(guān)的心臟腔室中以心臟內(nèi)方式遞送到心臟結(jié)構(gòu)中。82.權(quán)利要求64的方法，其還包括將聚合物試劑從與心臟結(jié)構(gòu)相關(guān)的心外膜間隔中以心外膜方式遞送到心臟結(jié)構(gòu)中。83.權(quán)利要求64的方法，其還包括將聚合物試劑從與心臟結(jié)構(gòu)相關(guān)的血管中以經(jīng)血管方式遞送到心臟結(jié)構(gòu)中。84.一種治療與患者心臟相關(guān)的心臟疾病的方法，包括將可注射聚合物試劑與心臟結(jié)構(gòu)注射器連接；和用心臟結(jié)構(gòu)注射器將可注射聚合物試劑注射到心臟結(jié)構(gòu)中以治療與心臟結(jié)構(gòu)相關(guān)的疾病的步驟。85.一種治療與患者心臟左心室相關(guān)的LV壁機(jī)能異常的方法，包括將一定體積的可注射聚合物試劑注射到心臟的左心室中；并且其中所注射體積的聚合物試劑適于至少部分形成足以治療LV壁機(jī)能異常的治療性機(jī)械支架。86.一種治療與患者心臟的心臟結(jié)構(gòu)相關(guān)的缺血的方法，包括將一定體積的可注射試劑注射到缺血的心臟結(jié)構(gòu)中；并且其中所注射體積的聚合物試劑適于至少部分治療缺血的心臟結(jié)構(gòu)。87.一種治療與患者心臟相關(guān)的心臟疾病的方法，包括將聚合物試劑注射到與心臟疾病相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)中；并且至少部分用注射到心臟結(jié)構(gòu)中的聚合物試劑誘導(dǎo)血管生成。88.一種治療與患者心臟相關(guān)的心臟疾病的方法，包括將聚合物試劑注射到與心臟疾病相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)中；并且至少部分用注射到心臟結(jié)構(gòu)中的聚合物試劑誘導(dǎo)患者體內(nèi)自體同源性細(xì)胞的沉積。89.一種治療患者心臟中心臟疾病的方法，包括將一定體積的可注射聚合物試劑注射到與心臟疾病相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)中；將一定體積的活細(xì)胞注射到心臟結(jié)構(gòu)中；并且其中所注射體積的活細(xì)胞和所注射體積的無(wú)生命聚合物合并，以在心臟結(jié)構(gòu)中提供治療性機(jī)械支架。90.一種治療患者心臟中心臟疾病的方法，包括將一定體積的可注射聚合物試劑注射到與心臟疾病相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)中；將一定體積的活細(xì)胞注射到心臟結(jié)構(gòu)中；并且其中所注射體積的聚合物試劑增加心臟結(jié)構(gòu)中所注射的活細(xì)胞的滯留。91.一種治療與患者心臟相關(guān)的梗塞區(qū)的方法，包括將一定體積的活細(xì)胞注射到梗塞區(qū)中；將一定體積的無(wú)生命聚合物注射到梗塞區(qū)中；并且其中所注射體積的活細(xì)胞和所注射體積的無(wú)生命聚合物在梗塞區(qū)中合并，以對(duì)心臟提供治療效果。92.一種治療患者心臟的方法，包括將一定體積的可注射無(wú)生命材料注射到心臟的組織結(jié)構(gòu)中；并且用所注射體積的無(wú)生命材料增加組織結(jié)構(gòu)的厚度或增加所注射的活細(xì)胞的滯留。全文摘要通過(guò)將可注射的聚合物試劑注射到心臟結(jié)構(gòu)中從而在心臟結(jié)構(gòu)中形成治療性的機(jī)械支架，來(lái)治療與心臟結(jié)構(gòu)相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥。具體地說(shuō)，所述的可注射支架試劑是纖維蛋白膠試劑并被注射到受損心肌區(qū)域，如缺血組織區(qū)或梗塞區(qū)。將支架試劑注射到LV壁還可以治療LV壁機(jī)能異常。細(xì)胞治療可以和纖維蛋白膠或其他可注射聚合物支架試劑的注射聯(lián)合。聚合物形式的試劑可以作為前體材料注射，該前體材料在心臟組織中原位聚合成支架。在其他的方式中，注射聚合物試劑是為了提供治療性血管生成或誘導(dǎo)細(xì)胞在注射區(qū)域沉積，如分別通過(guò)提供具有片段E或RDG結(jié)合位點(diǎn)的聚合物。文檔編號(hào)A61M25/00GK1717265SQ03825144公開日2006年1月4日申請(qǐng)日期2003年7月25日優(yōu)先權(quán)日2002年11月29日發(fā)明者蘭德爾·J·李,卡倫·克里斯特曼,理查德·西弗斯申請(qǐng)人:加利福尼亞大學(xué)董事會(huì)