專利名稱:4，5二取代γ-丁內(nèi)酰胺的純對映體，它們的制備方法和應(yīng)用的制作方法
本發(fā)明涉及4，5-二取代γ-丁內(nèi)酰胺的純對映體，它們的制備方法，以及它們作為藥學(xué)上有效化合物的中間體的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了具有通式(Ⅰ)的4，5-二取代γ-丁內(nèi)酰胺的純對映體，
式中R1代表具有6-14個(gè)碳原子并且至多為五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系至多各有8個(gè)碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各6-12個(gè)碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14個(gè)碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14個(gè)碳原子的芳烷基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8個(gè)碳原子的烷氧羰基，磺基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有8個(gè)碳原子的烷基磺?；?，羥基或下式基團(tuán)，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氫，至多有8個(gè)碳原子的烷基，有6-12個(gè)碳原子的芳基，有7-14個(gè)碳原子的芳烷基，至多有7個(gè)碳原子的?；炼嘤?個(gè)碳原子的烷基磺?；交酋；蚣妆交酋；?
R1或代表選自以下的雜環(huán)呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基或異喹啉基，這些雜環(huán)基至多可為三取代的，取代基可以相同或不同，系選自至多各有6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，鹵素，苯基，硝基，氰基和下式基團(tuán)，
其中R3和R4的定義同前述，R1或代表至多有10個(gè)碳原子并且可被以下基團(tuán)取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或鏈烯基，取代基有鹵素，有6-14個(gè)碳原子的芳基。呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基，異喹啉基，羥基，至多各有6個(gè)碳原子的烷氧基和烷硫基、羧基，至多有6個(gè)碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有6個(gè)碳原子的烷基磺?；?，苯磺?；?，甲苯磺?；蛳率交鶊F(tuán)，
其中R5和R6可相同或不同，可以是氫，至多有8個(gè)碳原子的烷基，有6-12個(gè)碳原子的芳基，有7-14個(gè)碳原子的芳烷基，至多有7個(gè)碳原子的?；?，至多有6個(gè)碳原子的烷基磺?；?，苯磺?；蚣妆交酋；?，或其中R5和R6與氮原子一起形成下述環(huán)狀基團(tuán)吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代和硫代嗎啉代，這些環(huán)狀基團(tuán)可被至多有4個(gè)碳原子的烷基或苯基取代，R2代表至多有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，式(Ⅰ)中，5位的環(huán)碳原子有S構(gòu)型，并且相對于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1具順式構(gòu)型。
較優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是式中R1代表可被至多三取代的苯基或萘基，取代基可以相同或不同，系選自至多各有6個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，甲硫基，苯基，苯氧基，芐基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，至多有6個(gè)碳原子的烷氧基羰基，苯磺?；?，甲苯磺?；?，至多有6個(gè)碳原子的烷基磺酰基，羥基和下述基團(tuán)，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氫，至多有6個(gè)碳原子的烷基，苯基，芐基，乙?；一驶?，苯甲酰基，至多有4個(gè)碳原子的烷基磺?；?，甲苯基磺?；虮交酋；琑1或代表選自以下的雜環(huán)基呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或異喹啉基，這些雜環(huán)基可被至多有4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基、氟、氯、溴、硝基、氰基或下集團(tuán)所取代
其中R3和R4的定義同前述，R1或代表至多有8個(gè)碳原子并且可被以下基團(tuán)取代的直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基，取代基有氟、氯，溴，苯基，呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基，異喹啉基，羥基，至多有4個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基，至多有4個(gè)碳原子的烷氧基羰基，至多有4個(gè)碳原子的烷基磺酰基，苯磺?；妆交酋；蛳率交鶊F(tuán)，
其中
R5和R6可相同或不同，可以是氫，至多有6個(gè)碳原子的烷基、苯基、芐基、乙?；?、乙基羰基，苯甲酰基，至多有4個(gè)碳原子的烷基磺酰基，甲苯基磺?；虮交酋；?，或其中R5和R6氮原子一起形成下述環(huán)狀基團(tuán)吡咯烷子基、哌啶子基、N-甲基-或N-苯基-哌嗪子基或嗎啉代，R2代表至多有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，式(Ⅰ)中，5位的環(huán)碳原子有S構(gòu)型，并且相對于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有順式構(gòu)型。
最優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是式中R1代表被至多有4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基或烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、至多有4個(gè)碳原子烷氧基羰基、苯磺?；?、甲苯基磺酰基、至多有4個(gè)碳原子的烷基磺?；?、羥基或下式基團(tuán)取代的苯基，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氫、至多有4個(gè)碳原子的烷基、苯基、芐基或乙?；琑1或代表呋喃基、噻吩基或吡啶基，或代表至多有6個(gè)碳原子并可被氟、氯、溴、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基或至多有4個(gè)碳原子的烷氧基取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，R2代表至多有4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，式(Ⅰ)中，5位的環(huán)碳原子有S構(gòu)型，并且相對于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有順式構(gòu)型。
而且，本發(fā)明還找到了通式(Ⅰ)的4，5-二取代γ-丁內(nèi)酰胺的純對映體的制備方法，該制法的特征在于將式(Ⅱ)的二氫吡嗪首先在惰性溶溶劑中用酸水解，然后在惰性溶劑中由所得酸性氨基酸鹽與堿反應(yīng)制備游離氨基酸，接著使游離酸環(huán)化，式(Ⅰ)中R1代表具有6-14個(gè)碳原子并且至多為五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系選自至多各有8個(gè)碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各有6-12個(gè)碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14個(gè)碳原子的芳烷基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8個(gè)碳原子的烷氧基羰基，磺基，苯磺?；?，甲苯磺酰基，至多有8個(gè)碳原子的烷基磺?；?，羥基或下式基團(tuán)，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氫，至多有8個(gè)碳原子的烷基，有6-12個(gè)碳原子的芳基，有7-14個(gè)碳原子的烷芳基，有2-7個(gè)碳原子的?；?，至多有6個(gè)碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺?；琑1或代表選自以下的雜環(huán)呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基或異喹啉基，這些雜環(huán)基可以至多為三取代的，取代基可相同或不同，系選自至多各有6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，鹵素，苯基，硝基，氰基和下式基團(tuán)，
其中R3和R4的定義同前述，R1或代表至多有10個(gè)碳原子并且可被以下基團(tuán)取代的直鏈、支鏈或環(huán)烷基或鏈烯基，取代基有鹵素，有6-14個(gè)碳原子的芳基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，羥基，至多各有6個(gè)碳原子的烷氧基和烷硫基，羧基，至多有6個(gè)碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有6個(gè)碳原子的烷基磺?；?，苯磺?；?，甲苯磺?；蛳率交鶊F(tuán)，
其中R5和R6可相同或不同，可以是氫，至多有8個(gè)碳原子的烷基，有6-12個(gè)碳原子的芳基，在7-14個(gè)碳原子的芳烷基，至多有7個(gè)碳原子的?；?，至多有6個(gè)碳原子的烷基磺?；?，苯磺?；蚣妆交酋；?，或其中R5和R6與氮原子一起形成下述環(huán)狀基團(tuán)吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代和硫代嗎啉代，這些環(huán)狀基團(tuán)可被至多有4個(gè)碳原子的烷基或苯基取代，R2代表至多有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，式(Ⅰ)中，5位的環(huán)碳原子有S構(gòu)型，并且相對于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有順式構(gòu)型;
式中R1和R2的定義同前述，R7代表至多有4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，在式(Ⅱ)中，二氫吡嗪環(huán)的6位碳原子具有R構(gòu)型，而式(Ⅱ)吡嗪環(huán)的3位碳原子具有S構(gòu)型;如果R1比CH2COOR2基團(tuán)有較高的優(yōu)先選擇順序，則碳原子1′具有S構(gòu)型，或者如果R1比CH2COOR2基團(tuán)有較低的優(yōu)先選擇順序則碳原子1′具有R構(gòu)型。
當(dāng)用(3S，6R，1′S)-2，5-二甲氧基-6-異丙基-3-(2′-甲氧基羰基-1′-苯基)-乙基-3，6-二氫-1′4-吡嗪作起始物質(zhì)時(shí)，反應(yīng)過程按下式進(jìn)行
適宜的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的普通惰性溶劑。較優(yōu)先選用水或醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚類，例如乙醚、二噁烷或四氫呋喃，或氯代烴類，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或者可用上述溶劑的混合物。
對于水解作用適合的酸類是無機(jī)酸，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸或磷酸，或者是有機(jī)羧酸或磺酸，例如甲-、乙-、甲苯-或苯-磺酸或乙酸或丙酸。
水解作用最好在氫氯酸水溶液或醇溶液中進(jìn)行。
一般來講水解作用的溫度為0℃～+100℃，較優(yōu)選的溫度是+20℃～+60℃。
通常，反應(yīng)正常壓下進(jìn)行。但是也可以在加壓或減壓下進(jìn)行。
在水解中得到的谷氨酸鹽可以被分離出。但是，氨基酸鹽不必純化而直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，這已經(jīng)證明是有益的。
為了使氨基酸析出，所得鹽可在惰性溶劑中用堿處理。
適宜的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的普通惰性溶劑。較優(yōu)先選用水或醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚類，例如乙醚、二噁烷或四氫呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺、或六甲基磷酰三胺或上述溶劑的混合物。
適宜的堿是常用的堿性化合物。較優(yōu)先選用無機(jī)堿，例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫氧化鋇)，或堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀)、氨、從氨得到的有機(jī)胺(例如二或三烷基胺，如三乙胺或二異丙胺)，或其它叔胺(如吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶或二甲基吡啶)。
優(yōu)先選用氨或三乙胺的水溶液或醇溶液作為堿。
氨基酸鹽與堿的反應(yīng)一般在0℃～+100℃，最好在+20℃～+40℃下進(jìn)行。
反應(yīng)一般在在常壓下進(jìn)行，也可在加壓或減壓下進(jìn)行。
游離氨基酸可被分離出，但是一般不經(jīng)分離直接進(jìn)行下步反應(yīng)，這已經(jīng)證明是有益的。
游離氨基酸的環(huán)化反應(yīng)一般不用溶劑，在+50℃～+200℃，最好在+70℃～+120℃下進(jìn)行。
環(huán)化反應(yīng)可在常壓、減壓或加壓下進(jìn)行。一般在常壓下進(jìn)行反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明，可按下述方式進(jìn)行，例如將上述二氫吡嗪用氫氯酸水溶液處理，然后將所得谷氨酸鹽分離出，不必純化再用氨水溶液處理，分離出游離氨基酸，在不用溶劑下加熱，例如可在球管中進(jìn)行加熱。
用作起始物質(zhì)的二氫吡嗪(式Ⅱ)是新的化合物，并可由通式(Ⅲ)化合物首先與強(qiáng)堿性金屬有機(jī)化合物反應(yīng)，制得(Ⅲ)的衍生物(此衍生物在6位上由金屬有機(jī)化合物的金屬單取代)，然后使這些金屬衍生物在惰性溶劑中與順式取代丙烯酸酯(式Ⅳ)反應(yīng)，最后用酸中和而制得，
式(Ⅱ)中R1代表有6-14個(gè)碳原子并且至多為五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系選自至多各有8個(gè)碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各有6-12個(gè)碳原子的芳基，芳氧基和芳硫基，有7-14個(gè)碳原子的芳烷基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8個(gè)碳原子的烷氧基羰基，磺基，苯磺?；妆交酋；?，至多有8個(gè)碳原子的烷基磺?；?，羥基或下式基團(tuán)，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氫，至多有8個(gè)碳原子的烷基，有6-12個(gè)碳原子的芳基，有7-14個(gè)碳原子的烷芳基，有2-7個(gè)碳原子的?；炼嘤?個(gè)碳原子的烷基磺?；⒈交酋；蚣妆交酋；?，R1或代表選自以下的雜環(huán)呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基或異喹啉基，這些雜環(huán)基至多為三取代的，取代基可相同或不同，系選自至多各有6個(gè)碳原子的烷基，烷氧基或烷硫基，鹵素，苯基，硝基，氰基和下式基團(tuán)，
其中R3和R4的定義同前述，R1或代表至多有10個(gè)碳原子并且可被以下基團(tuán)取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或鏈烯基，取代基有鹵素，有6-14個(gè)碳原子的芳基，呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基，異喹啉基，羥基，至多各有6個(gè)碳原子的烷氧基和烷硫基，羧基，至多有6個(gè)碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有6個(gè)碳原子的烷基磺?；?，苯磺?；?，甲苯磺?；蛳率交鶊F(tuán)，
其中R5和R6可相同或不同，可以是氫，至多有8個(gè)碳原子的烷基，有6-12個(gè)碳原子的芳基，有7-14個(gè)碳原子的芳烷基，至多有7個(gè)碳原子的?；?，至多有6個(gè)碳原子的烷基磺酰基，苯磺?；蚣妆交酋；蚱渲蠷5和R6與氮原子一起形成下述環(huán)狀基團(tuán)吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代和硫代嗎啉代，這些環(huán)狀基團(tuán)可被至多4個(gè)碳原子的烷基或苯基取代，R2代表至多有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，R7代表至多有4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，式(Ⅱ)中，二氫吡嗪環(huán)的3位碳原子有S構(gòu)型，而6位碳原子有R構(gòu)型，如果R1比CH2COOR2基團(tuán)有較高的優(yōu)先選擇順序，則側(cè)鏈的1位碳原子有S構(gòu)型，或如果R1比CH2COOR2基團(tuán)有較低的優(yōu)先選擇順序，則側(cè)鏈的1位碳原子有R構(gòu)型;
式(Ⅲ)中R7的定義同前述，并且二氫吡嗪環(huán)的3位碳原子有R構(gòu)型;
式(Ⅳ)中R1和R2的定義同前述。
由德國專利公開說明書(DOS)2，934，252得知，2-氨基酸或絲氨酸的純對映體可由式(Ⅲ)的內(nèi)酰亞胺醚通過烷基化或與羰基化合物反應(yīng)而制得。
還已知式(Ⅲ)的內(nèi)酰亞胺醚與反式取代的α、β-不飽和羧酸酯反應(yīng)，得到2，3-蘇型氨基酸，以其為原料，可以制得4，5-反式-取代的γ-丁內(nèi)酰胺〔Chem.Scripta 25，105(1985)〕。
根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域：
已知，不希望順式取代的α-，β-不飽和羧酸酯(式Ⅳ)有選擇地與式(Ⅲ)的內(nèi)酰亞胺醚反應(yīng)，以得到式(Ⅱ)二氫吡嗪純對映體，(Ⅱ)本身代表具有順式構(gòu)型的式(Ⅰ)γ-丁內(nèi)酰胺純對映體的前體。
當(dāng)用(3R)-2，5-二甲氧基-3-異丙基-3，6-二氫-1，4-吡嗪和順式-肉桂酸甲酯作為起始物質(zhì)時(shí)，反應(yīng)過程可按下式進(jìn)行
用作起始物質(zhì)的通式(Ⅲ)化合物是已知的，參見德國專利公開說明書(DOS)2，934，252。
用作為起始物質(zhì)的丙烯酸酯式(Ⅳ)是已知的，或者可用已知的方法制備。例如參見Houben-weyl“Methoden der Organischen Chemie”第4版，5卷/1b分冊，728頁～。
適宜的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的普通惰性有機(jī)溶劑。較優(yōu)先選用的包括醚類，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇-或二甲醚，或酰胺類，如二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺或二甲基乙酰胺，或二甲基亞砜。也可以使用上述溶劑的混合物。
適宜的強(qiáng)堿性金屬有機(jī)化合物是普通的堿金屬有機(jī)化合物。較優(yōu)先選用堿金屬醇化物，如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀或叔丁醇鉀，或鋰有機(jī)化合物，如正、異或叔丁基鋰或苯基鋰，或堿金屬氨化物，如氨基化鈉、二異丙基氨基鋰、四甲基哌啶鋰，或雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉。
中和反應(yīng)適合的酸是普通的無機(jī)或有機(jī)酸。較優(yōu)先選用的包括無機(jī)酸，如氫氯酸、氫溴酸、硫酸或磷酸，或有機(jī)羧酸或磺酸，如乙酸、丙酸、酒石酸或檸檬酸和甲磺酸或乙磺酸。
反應(yīng)溫度一般是-80℃～0℃，最好是-70℃～-20℃。
反應(yīng)一般是常壓下進(jìn)行，也可在加壓或減壓下進(jìn)行。
如果把3位碳原子上具有R構(gòu)型的2，5-二甲氧基-3-異丙基-3，6-二氫-1，4-吡嗪用相應(yīng)的S-對映體代替作為起始物質(zhì)，則預(yù)期可制得具有(6S)，(3R)，(1′R)構(gòu)型的化合物(Ⅱ)。
本發(fā)明4，5-二取代γ-丁內(nèi)酰胺的純對映體(式Ⅰ)是藥學(xué)上有效化合物的非常有價(jià)值的中間體。
例如，從歐洲書172，514中已知，由黃皮用藥部分〔Clausena Lansium(lour)Skeels〕的水溶液萃取物中分離出的黃皮酰胺(Clausen amide)〔(±)-(3S＊)，(4R＊)，(5R＊)，(7S＊)-3-羥基-α-羥基芐基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮〕為外消旋物。按照本發(fā)明可以利用4，5-二取代γ-丁內(nèi)酰胺(Ⅰ)的純對映體合成(+)-(3R)，(4S)，(5S)，(7R)-3-羥基-5α-羥基芐基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮及其衍生物的純對映體形式。
在步驟(C)中式(Ⅱ)化合物還原成式(Ⅹ)化合物的反應(yīng)，與已經(jīng)描述過的式(Ⅴ)化合物還原成式(Ⅱb)化合物的方法相同，并在相同的條件下進(jìn)行。
在步驟(D)中式(Ⅹ)化合物氧化成式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)，與已經(jīng)描述過的式(Ⅱa)化合物氧化成式(Ⅴ)化合物的方法相同，并在相同的條件下進(jìn)行。
式(Ⅵ)起始化合物可由文獻(xiàn)中了解，或利用文獻(xiàn)中已知的方法制備，參見G.H.Cocolas.W.H.Hartung，J.Am.Chem.Soc.79，5203(1957);F.Zymalkowski，P.Pachaly，Chem，Ber.100，1137(1967)。
在動(dòng)物試驗(yàn)中，(+)黃皮酰胺(Clausen amide)對大腦缺氧癥具有明顯的預(yù)防作用，并具有明顯的預(yù)防遺忘癥的作用，這些作用比吡烷酮醋胺的效果大得多，在腦治療劑和nootropics方面，吡烷酮醋胺是結(jié)構(gòu)上最有關(guān)的化合物。
吡烷酮醋胺服用高劑量的動(dòng)物在行為上沒有表現(xiàn)出任何明顯的變化。因此，對缺氧的預(yù)防作用顯然在是由非特異性的鎮(zhèn)靜作用所引起，預(yù)防缺氧癥的作用可以減少對氧氣的需求。已知(+)黃皮酰胺的急性毒性是非常低的。
本發(fā)明包括藥用配方以及制備上配方的方法。該藥用配方含有本發(fā)明的化合物和無毒、惰性、藥學(xué)上適用的賦形劑，或由本發(fā)明的有效化合物組成。
無毒、惰性和藥學(xué)上適用的賦形劑可以是固體、半固體或液態(tài)稀釋劑、填料或各類配方輔助劑。
可以使用的藥用配方最好是片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、栓劑、溶液、懸浮液劑和乳液劑、糊劑、軟膏劑、凝膠劑、乳油劑、洗劑、粉劑和噴霧劑。
片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑除含有常用的賦形劑外還有一種或多種有效化合物。常用的賦形劑有例如(a)填料和膨脹劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮，(c)致濕劑，如甘油，(d)崩解劑，如瓊脂，碳酸鈣和碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑，如石蠟和(f)吸收加速劑，如季銨化合物，(g)潤濕劑，如鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯，(h)吸附劑，如高嶺土和膨潤土和(i)潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂以及固態(tài)聚乙二醇，或(a)至(i)所列物質(zhì)的混合物。
片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可帶有常用的包衣和外殼，并可有選擇地含有不透明劑。上述制劑還可以是僅在腸道的某一位置，最好以延緩方式釋放有效化合物的組合物。使用例如聚合物質(zhì)和蠟類作為包埋化合物，可以制得上述組合物。
有效化合物可以有選擇地與一種或多種上述賦形劑一起使用，也可以制成微膠囊的形式。
栓劑除了含有有效化合物外，還可以含有常用的水可溶或水不溶的賦形劑，例如聚乙二醇、脂肪(如可可脂肪)和高級(jí)酯(如C14醇和C16脂肪酸形成的酯)，或上述物質(zhì)的混合物。
軟膏劑、糊劑、乳油劑和凝膠劑除了含有有效化合物外還含有常用的賦形劑，例如動(dòng)物和植物油脂、蠟、石蠟、淀粉、西黃著膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅，或上述物質(zhì)的混合物。
粉劑和噴霧劑除了含有有效化合物外還含有常用的賦形劑，例如乳糖、滑石、硅膠、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或上述物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可含有常用的推進(jìn)劑，例如氯代氟代烴類。
溶液劑和乳液劑除了含有有效化合物外還含有常用的賦形劑，例如溶劑、增溶劑和乳化劑，如水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、二甲基甲酰胺，油類，特別是棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油，甘油，甘油甲縮醛、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨(糖)醇的脂肪酸酯，或上述物質(zhì)的混合物。
腸胃外給藥時(shí)，溶液劑和乳化劑還應(yīng)為無菌的并與血液等滲的形式。
懸浮劑除了含有有效化合物外還含有常用的賦形劑，例如液體稀釋劑(如水、乙醇、丙二醇)，懸浮劑(如乙氧基化的異硬脂酰醇、聚氧乙烯脫水山梨(糖)醇、和脫水山梨(糖)醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和西黃著膠，或上述物質(zhì)的混合物)。
上述配方形式還可含有著色劑、防腐劑以及氣味和味道改進(jìn)添加劑，例如薄荷油和桉樹油，和甜味劑，如糖精。
在上述藥用配方中，具有治療作用的有效化合物的含量為混合物總重量的0.1～99.5%較好，最好為0.5～95%。
上述藥用配方中除含有本發(fā)明的化合物外，還可含有其它藥學(xué)上有效的化合物。
上述藥用配方可用已知方法按照常用的方式進(jìn)行制備，例如將一種或多種有效化合物與一種或多種賦形劑混合。
在靜脈內(nèi)給藥時(shí)，一般給藥量為0.001～1毫克/公斤體重，最好為0.01～0.5毫克1/公斤體重，證明可獲得有效的結(jié)果;在口服給藥時(shí)，用量為0.01～20毫克/公斤體重，最好為0.1～10毫克/公斤體重。
但是，由于下述因素的影響可能需要使用與上述不同的用量，例如體重和給藥方式的影響，對于藥物的個(gè)體反應(yīng)，配方和給藥的時(shí)間或間隔。因此，在某些情況下使用小于上述劑量可滿足要求，而另一些情況下要使用大于上述限制的劑量。當(dāng)使用較大量時(shí)，建議將用量分成普通的單個(gè)劑量在一天內(nèi)給藥。
使用具有(4R)、(5R)構(gòu)型并由具有(6S)、(3R)、(1′R)-構(gòu)型的化合物Ⅱ制備的式(Ⅰ)化合物作為起始物質(zhì)，可制得(-)-(3S)，(4R)，(5R)，(7S)-3-羥基-5-α-羥基芐基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮。
例如，根據(jù)本發(fā)明所述，由(4S，5S)-5-甲氧羰基-4-苯基-吡咯烷-2-酮按照下述反應(yīng)過程可以制得(+)-(3S)，(4R)，(5R)，(7S)-3-羥基-5-α-羥基芐基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮，
因此，在上式步驟(A)中，(4S，5S)-5-甲氧基羰基-4-苯基-吡咯烷-2-酮(Ⅴ)用甲基化劑在合適的溶劑中，于-20℃～+80℃，最好0℃～40℃下進(jìn)行甲基化反應(yīng)。甲基化劑有例如溴代甲烷、碘代甲烷、對-甲苯磺酸甲酯、重氮甲烷或硫酸二甲酯;如果需要，甲基化反應(yīng)可在堿，例如鈉、氫化鈉、氨基化鈉、丁基鋰或二異丙基氨基化鋰存在下進(jìn)行，合適的溶劑有例如乙醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺或這些溶劑的混合物。
步驟(A)的甲基化反應(yīng)最好在四氫呋喃和六甲基磷酰三胺的混合溶劑中，在二異丙基氨基化鋰作為堿存在下，用碘代甲烷進(jìn)行。
在步驟(B)中，式(Ⅵ)還原生成(4S，5S)-5-羥基甲基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮(Ⅶ)，還原反應(yīng)最好用配位金屬氫化物在惰性溶劑中，于-30℃～+10℃下，最好-20℃～0℃進(jìn)行。配位金屬氫化物有例如氫化鋰-硼酸三乙酯、氫化鋰-硼酸三(1-甲基丙基)酯或硼氫化鈉;惰性溶劑有例如醚類，如乙醚、四氫呋喃或二噁烷。
在步驟〔C〕中，式(Ⅶ)氧化成(4S，5S)-5-甲酰基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮(Ⅷ)，氧化反應(yīng)是用二甲基亞砜作為氧化劑，并加有三氟乙酸酐，在氯代烴(例如二氯甲烷或氯仿)或在醚(如乙醚、二噁烷或四氫呋喃)中，在-80℃～0℃，最好在-60℃～0℃下進(jìn)行。
在步驟〔D〕中，甲?；衔?Ⅷ)在適當(dāng)溶劑(例如醚類，如乙醚或四氫呋喃)中，于-20℃～+50℃，最好在-10℃～+30℃下與溴化苯基鎂反應(yīng)，制得(4S，5S，7S)-5-羥基-甲基苯基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮(Ⅸ)。
在步驟〔E〕中，式(Ⅸ)氧化成(4S，5S)-5-苯甲?；?1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮(Ⅹ)，氧化反應(yīng)在與前面敘述的步驟〔C〕中由式(Ⅶ)氧化成式(Ⅷ)的相同條件下進(jìn)行。
在步驟〔F〕中，式(Ⅹ)還原成(4S，5S.7R)-5-羥基甲基苯基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮(Ⅺ)，還原反應(yīng)在與前面敘述的步驟〔B〕中由式(Ⅵ)還原成式(Ⅶ)的相同條件下進(jìn)行。
在步驟〔G〕中，式(Ⅺ)羥基化，得到(3R，4R，5S，7R)-3-羥基-5-羥基甲基苯基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮〔(+)-黃皮酰胺〕(Ⅻ)。羥基化反應(yīng)是用氧化劑在亞磷酸酯和堿存在下，在惰性有機(jī)溶劑中，于-80℃～0℃進(jìn)行。氧化劑有例如過氧化鉬/吡啶或氧，亞磷酸酯有例如亞磷酸三烷基酯，如正磷酸三甲基酯、亞磷酸三乙基酯或亞磷酸三丙基酯，堿有例如有機(jī)金屬堿，如二異丙基氨基化鋰或叔丁基鋰，惰性有機(jī)溶劑有例如醚類，如乙醚、四氫呋喃或六甲基磷酰三胺或它們的混合物。
制備實(shí)例實(shí)例1(3S，6R，1′S)-2，5-二甲氧基-6-異丙基-3-〔2′-甲氧基羰基-1′-苯基〕-乙基-3，6-二氫-1，4-吡嗪
將20克(108.4毫摩爾)(3R)-2，5-二甲氧基-3-異丙基-3，6-二氫-1，4-吡嗪在120毫升無水四氫呋喃中的溶液冷卻至-70℃，在氮?dú)饬飨录尤?0毫升(108.4毫摩爾)1，6N正丁基鋰在己烷中的溶液。將混合物在-70℃下攪拌10分鐘，再加入19.36克(119.2毫摩爾)順式肉桂酸甲酯在60毫升無水四氫呋喃中的溶液。此混合物在-70℃下攪拌12小時(shí)，在-20℃下攪拌1小時(shí)，再加入6.83毫升(108.4毫摩爾)冰醋酸溶解在10毫升無水四氫呋喃中的溶液，讓反應(yīng)混合物升溫至室溫，倒入300毫升冰水中。用150毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)萃取液，用MgSO4干燥并過濾，真空下除去溶劑。得到33.1克(理論值的88%)粗的標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。在硅膠(Amicon，粒度20～45微米)上快速層析(洗脫液為甲苯/乙酸乙酯＝20/1)，得到4.9克(理論值的13%)6R，3S，1′R-異構(gòu)體〔Rf(甲苯∶乙酸乙酯＝9∶1)為0.36〕;27.4克(理論值的73%)純的標(biāo)題化合物，它的Rf(甲苯∶乙酸乙酯＝9∶1)值為0.46，為淡黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，250MHZ)δ＝0.57 and 0.89(各d，J＝6.9Hz，(CH3)2C，2H);2.1(m;(CH3)2CH，1H);ABM信號(hào)(δA＝2.91，δB＝3.18，JAB＝15.6Hz，JAH＝JBM＝6.8Hz，2H，2′-H);3.08(t，J＝3.1Hz，1H，C(3)-H);3.61，3.65 and 3.72(各s，各3H，OCH3);3.9(dt，J＝6，8Hz，J＝3.1Hz，1H，C(1′)-H);4.34(t，J＝3.1Hz，1H，C(6)-H);7.0-7.25(m，5H，芳香H)。
質(zhì)譜M+347C19H26N2O4(346.4) 計(jì)算值C 65.9 H 7.6 N 8.1測定值C 66.5 H 7.7 N 8.0實(shí)例2(4S，5S)-5-甲氧基羰基-4-苯基吡咯烷-2-酮
13.7克(39.5毫摩爾)實(shí)例1化合物在317毫升0.25N氫氯酸中劇烈攪拌48小時(shí)?；旌衔镉?00毫升乙醚萃取三次(回收起始物質(zhì))。水溶液冷凍干燥，將余下的殘留物懸浮在5毫升水中，并用約2.8毫升濃氨水調(diào)節(jié)PH值為10。將混合物用100毫升乙酸乙酯萃取五次，加入NaCl直至飽和，用MgSO4干燥，真空下除去溶劑。將此粗氨基酸酯混合物放入球管中于100℃/0.1毫米汞柱保持10小時(shí)。得到5克(理論值的58%)標(biāo)題化合物，其〔α〕20D＝209.05(C＝0.54，MeOH)，Rf＝0.20(乙酸乙酯)，為殘余物。
1H-NMR(CDCl3，200mHz)δ＝2.78(dd，J＝7.5Hz，J＝2Hz，2H，C(3)-H);3.30(s，3H，OCH3);3.99(q，J＝7.5Hz，1H，C(4)-H);4.58(d，J＝7.5Hz，1H，C(5)-H);6.85(br，1H，NH);7.19-7.35(m，5H，C6H5).
(C12H13NO3，219.24) 計(jì)算值C 65.7 H 6.0 N 6.4測定值C 65.5 H 6.1 N 6.4實(shí)例3(4S，5S)-N-甲基-5-甲氧基羰基-4-苯基吡咯烷-2-酮
在干燥燒瓶中，將5克(22.8毫摩爾)實(shí)例2標(biāo)題化合物溶解在50毫升無水四氫呋喃和15毫升無水六甲基磷酰三胺中，氮?dú)庀掠脷鉄魺倮渲?70℃。在此溫度下，滴加25.1毫摩爾二異丙基氨基化鋰在THF/己烷中的溶液(由15.7毫升1.55N BuLi的己烷溶液和3.5毫升二異丙基胺的15毫升THF溶液制得)，將此混合物在-70℃下再攪拌20分鐘，滴加4.2毫升(0.114摩爾)碘代甲烷在5毫升無水THF中的溶液，此混合物在-70℃下攪拌1小時(shí)，并在30分鐘內(nèi)升溫至室溫。一旦所有的起始物質(zhì)反應(yīng)完全(DC檢測)，就把反應(yīng)混合物倒入200毫升磷酸鹽緩沖劑中(PH＝7，PH檢測)，并用100毫升乙酸乙酯萃取四次(最后加入氯化鈉)。干燥(MgSO4)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的粗品，再與乙酸乙酯一起在硅膠上過濾。得到5.05克(理論值的94.6%)純的標(biāo)題化合物，為無色固體，其Rf＝0.3(乙酸乙酯)，〔α〕20D＝205.95(C＝0.38，MeOH)，熔點(diǎn)100℃。
紅外(KBr)ν＝1736，1690cm-11H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝ABX信號(hào)(δ＝2.70，δB＝2.95，JAB＝17.5Hz，JAX＝10Hz，JBX＝11Hz，2H，C(3)-H);2.89(S，3H，N-CH3);3.30(s，3H，OCH3);3.91(q，J＝10Hz，1H，C(4)-H);4.39(d，J＝9-10Hz，1H，C(5)-H);7.18-7.38(m，5H，C6H5)。
C13H15NO3(233.27) 計(jì)算值C 66.9 H 6.5 N 6.0測定值C 67.1 H 6.5 N 6.0實(shí)例4(4S，5S)-5-羥基甲基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮
在-15℃-20℃，于氮?dú)饬飨?，?5.6毫摩爾LiB(Et)3H(THF的1M溶液，25.6毫升)滴加到3克(12.8毫摩爾)實(shí)例3標(biāo)題化合物在33毫升無水四氫呋喃的溶液中?；旌衔镌?20℃攪拌1小時(shí)，在0℃攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入200毫升冰冷卻的2N氫氯酸中，劇烈攪拌30分鐘，用200毫升乙酸乙酯萃取二次。水溶液相用氯化鈉飽和，再用200毫升乙酸乙酯萃取二次。收集有機(jī)萃取液，用少量水洗滌，MgSO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)。用少量乙醚使殘余物形成結(jié)晶，然后用戊烷沉淀，直到在滴入點(diǎn)上不再看到混濁為止。抽吸過濾并干燥后，得到2.07克(理論值的79%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)93～95℃。
紅外(KBr)ν＝3324，1687cm-1.
1H-NMR CDCl3，300MHz)δ＝ABM系統(tǒng)之AB部分δA＝2.59，δB＝2.97(各dd，JAB＝15Hz，JAM＝7.5Hz，JBM＝9Hz，2H，C(3)-H);2.97(s，3H，N-CH3);ABM系統(tǒng)之AB部分，δA＝3.36，δB＝3.62(各dd，JAB＝11.2Hz，JAM＝JBM＝3hz，2H，C(7)-H);3.72-3.85(m，2H，C(4)-H，C(5)-H);7.32(m，5H，C6H5).
C12H15NO2(205.26) 計(jì)算值C 70.2 H 7.4 N 6.8測定值C 70.0 H 7.4 N 6.8
實(shí)例5(4S，5S)-5-甲酰基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮
在-60℃和氮?dú)饬飨?，?0分鐘內(nèi)將2.97毫升三氟乙酸酐在5.6毫升無水二氯甲烷中的溶液滴入1.9毫升(28毫摩爾)無水二甲基亞砜在14毫升無水二氯甲烷的溶液中?；旌衔镌诖藴囟认聰嚢?5分鐘。在溫度不超過-60℃的情況下，將2.9克(14毫摩爾)實(shí)例4標(biāo)題化合物在25毫升二氯甲烷中的溶液滴到上述混合物中。在-60℃下連續(xù)攪拌90分鐘，把混合物溫?zé)嶂?30℃，5～10分鐘，再冷至-60℃。在此溫度下慢慢加入5.6毫無水三乙胺，混合物在-60℃下攪拌30分鐘，溫?zé)嶂潦覝?。加?0毫升水，分離各相，水相用25毫升二氯甲烷萃取三次。收集有機(jī)萃取液，用300毫升水洗滌二次，硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)。得到2.83(理論值100%)標(biāo)題化合物，Rf＝0.5(乙酸乙酯(根據(jù)1H-NMR譜純度為91%)。干燥(24小時(shí)，高真空)后，得到的粗品可直接進(jìn)行下步反應(yīng)。
紅外(CHCl3)ν＝1734，1689cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.79(dd，J＝5.3Hz，J＝9.7Hz，2H，C(3)-H);2.91(s，3H，N-CH3);4.02(q，J＝9.7Hz，1H，C(4)-H);4.30(dd，J＝1Hz，J＝9.7Hz，1H，C(5)-H);7.3(m，5H，C6H5);9.17(d，J＝1Hz，1H，CHO)。
實(shí)例6(4S，5S，7S)-5-羥基甲基苯基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮
將2.48克(1.67毫升，0.0156毫爾)溴代苯在4.4毫升無水四氫呋喃中的溶液在氮?dú)庀碌渭拥?.39克鎂屑中，并使四氫呋喃緩緩地沸騰。然后加入10毫升無水四氫呋喃，把混合物加熱回流，直至所有的鎂溶解(1～2小時(shí))。
將溶液冷至0℃，在激烈攪拌下將2.47克(0.012摩爾)實(shí)例5標(biāo)題化合物在25毫升無水四氫呋喃中的溶液滴入，并使溫度不超過5℃。有時(shí)必須加入無水四氫呋喃以便改善攪拌的狀態(tài)。將反應(yīng)混合物在0～5℃下攪拌1小時(shí)，倒入35毫升0.5NHCl/冰中，用30毫升乙酸乙酯萃取四次，用30毫二氯甲烷萃取二次。收集乙酸乙酯和二氯甲烷萃取液，并分別用20毫升水洗滌二次，再合并，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑(真空下)后留下的殘余物用10毫升乙醚研磨，直到結(jié)晶。然后慢慢地加入50毫升戊烷，混合物在冰箱中放置過夜。抽濾收集固體物，得到2.5克(理論值的74.3%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)210～212℃，〔α〕20D＝173.1(C＝0.5，MeOH)。
紅外(KBr)ν＝3362(br)，1654cm-11H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝2.21(S，3H，NCH3);2.24(dd，ABM系統(tǒng)之A部分，JAB＝15.7Hz，JAM＝9.4Hz，1H，cis-C(3)-H);3.05(dd，ABM系統(tǒng)之B部分，JBM＝12.7Hz，1H，trans-C(3)-H);3.80(dt，ABM系統(tǒng)之M部分，JAM＝9.4Hz，JB＝12.7Hz，J4.5＝8.5Hz，1H，C(4)-H);4.15(dd，J＝8.5Hz，J＝1Hz，1H，C(5)-H);4.26(dd，J＝6Hz，J＝1Hz，1H，C(7)-H);5.35(d，J＝6Hz，1H，OH);7.15-7.5(m，10H，C6H5).
C18H19NO2(281.4) 計(jì)算值C 76.8 H 6.8測定值C 76.5 H 6.8
實(shí)例7(4S，5S)-5-苯甲?；?1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮
在-60℃和氮?dú)饬飨拢瑢?.8毫升三氟乙酸酐在34毫升無水二氯甲烷中的溶液于10分鐘內(nèi)滴到1.2毫升(0.0171摩爾)無水二甲基亞砜在8.7毫升無水二氯甲烷的溶液中。將混合物在此溫度下再攪拌15分鐘，并滴入2.4克(0.0085摩爾)實(shí)例6標(biāo)題化合物在約70毫升無水二氯甲烷中的溶液，滴加時(shí)溫度不得超過-60℃。于-60℃繼續(xù)攪拌90分鐘，將混合物溫?zé)嶂?30℃，9～10分鐘，再冷卻至-60℃。在該溫度下，慢慢地加入3.4毫升三乙胺，混合物在-60℃下攪拌20分鐘，再溫?zé)嶂潦覝?。加?7毫升水，分離各相，水溶液相用25毫升二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)萃取液，用30毫升水洗滌二次，用硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)。殘余物置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中與20毫升的乙醚一起蒸發(fā)二次蒸發(fā)。得到2.3克(理論值的100%)標(biāo)題化合物，為固體，熔點(diǎn)115～116℃，Rf＝0.25(乙酸乙酯)。根據(jù)1H-NMR譜測定，粗產(chǎn)品是較純的，可直接用于下步反應(yīng)。
紅外(KBr)ν＝1695，1682cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.78 and 2.91(ABM系統(tǒng)之AB部分，JAB＝16.5Hz，JAM＝JBM＝3.3Hz，2H，C(3)-H);2.88(s，3H，M-CH3);4.02(q，J＝8.3Hz，1H，C(4)-H);5.42(d，J＝8.3Hz，1H，C(5)-H);7.0，7.21，7.59，7.50(各m，10H，C6H5)。
實(shí)例8(4S，5S，7R)-5-羥基甲基苯基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮
在-15℃～-20℃和氮?dú)饬飨?，?.3毫摩爾LiB(Et)3I(8.3毫升，1M四氫呋喃溶液)滴到2.3克(8.2毫摩爾)實(shí)例7標(biāo)題化合物在20～27毫升無水四氫呋喃的溶液中?；旌衔镌?℃下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)混合物倒入10毫升冰冷卻的1N鹽酸中，并用20毫升乙酸乙酯萃取二次。水溶液相用氯化鈉飽和，用20毫升乙酸乙酯再萃取二次。合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)。殘余物溶解在二氯甲烷中，并用10毫升水洗滌二次。有機(jī)相干燥(MgSO4)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)。用10毫升乙醚使殘余物結(jié)晶，然后邊攪拌邊慢慢加入戊烷，直到滴入點(diǎn)不再混濁為止。抽氣過濾，收集沉淀并干燥。得到1.6克(理論值的72%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)189～195℃。根據(jù)1H-NMR測定，產(chǎn)物純度為95%，可直接用于下一步的反應(yīng)。
為了分析，用丙酮重結(jié)晶，熔點(diǎn)197～198℃。
紅外(KBr)ν＝3251，1692cm-1。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.97 and 2.05(ABM信號(hào)，βJAB＝13.5Hz，JAM＝8.2Hz，JBM＝13Hz，2H，C(3)-H);2.91(s，3H，N-CH3);3.82(dt，JAM＝J4.5＝8.2Hz，JBM＝13Hz，1H，C(4)-H);4.27(dd，J＝8.2Hz，J＝1.5Hz，1H，C(5)-H);4.65(dd，J＝1.5Hz，J＝3.5Hz，1H，C(7)-H);5.34(d，J＝3.5Hz，1H，C-(7)-OH);6.70，7.11，7.25(各m，10H，C6H5).
C18H19HO2(281.4) 計(jì)算值C 76.8 H 6.8 N 5.0測定值C 77.0 H 6.9 N 5.0實(shí)例9(3R，4S，5S，7R)-3-羥基-5-羥基甲基苯基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮〔(+)-黃皮酰胺〕
將0.44克(1.57毫摩爾)實(shí)例8標(biāo)題化合物在12.25毫升無水四氫呋喃和3.25毫升無水六甲基磷酰三胺的溶液放入燒瓶中，在真空中用氣炬燒，并充入高純度氮，冷至-70℃。在此溫度下，把0.0038摩爾LDA在4.5毫升無水THF/己烷中的溶液(由0.553毫升二異丙胺的2毫升THF溶液，-20℃～0℃下加入2.6毫升1.5N正丁基鋰的己烷溶液制備)滴加入?；旌衔镌?70℃～-60℃下攪拌1小時(shí)，加入0.13毫升新蒸餾出的亞磷酸三甲酯(溶解在少量無水四氫呋喃中)，并通入(50～100毫升/分鐘)干燥氧(用H2SO4和P4O10干燥)。根據(jù)DC檢測〔SiO2;EA/MeOH2/1;標(biāo)題化合物的Rf＝0.37，起始物質(zhì)的Rf＝0.37，用鉬磷酸噴霧劑(Messrs，Merck，Darmstadt)顯色〕，一旦產(chǎn)物與起始物質(zhì)比例不再變化(2～3小時(shí))，就把混合物倒入用冰冷卻的15毫升0.5NHCl中，如果需要，酸化pH值為3～4。
分離各相，水溶液相用10毫升乙酸乙酯萃取四次。合并有機(jī)萃取液，用10毫升水洗滌三次，用MgSO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)。殘余物溶解在5～10毫升乙醚中，攪拌，直到開始結(jié)晶，邊攪拌邊慢慢加入戊烷，直到滴入點(diǎn)不再混濁為止。此混合物在冰箱中放置過夜，抽氣過濾。得到約0.4克粗的固體，其中除標(biāo)題化合物處還有約35%～40%的起始物質(zhì)。為了純化，將其用甲醇重結(jié)晶二次。得到的標(biāo)題化合物純度約為95%。用氧化鋁(中性)層析，損失較少并可回收純的起始物質(zhì)。為此，將粗產(chǎn)物吸附在硅膠上(溶解在溫?zé)岬腗eOH中，加入5份重量硅膠，用放置蒸發(fā)器蒸發(fā)，并與乙酸乙酯一起在放置蒸發(fā)器中進(jìn)一步蒸發(fā)數(shù)次，直至得到無MeOH的干粉狀產(chǎn)物)。將吸附物與Al2O3(中性，50份重量)一起裝入柱中，起始物質(zhì)首先用乙酸乙酯洗脫(快速層析，用DC檢測和HPLC分析。然后用乙酸乙酯/甲醇混合液(40/1，20/1然后用10/1)洗脫標(biāo)題化合物。先用乙醚結(jié)晶，結(jié)晶體與水充分?jǐn)嚢?，通過濾。在高真空下干燥(30～40℃，24小時(shí))后，得到0.22克(理論值的46.1%)(+)-黃皮酰胺(為含1/4摩爾H2O的水合物)，熔點(diǎn)236～237.5℃，可信樣品(±)-黃皮酰胺236℃～237℃)。純度約為98%(根據(jù)1H-NMH測定，含有約2%起始物質(zhì))?？苫厥?.1克純的起始物質(zhì)。〔α〕20D＝+123.19(C＝0.46，DMSO/H O＝9/1，體積百分比)紅外(KBr)ν＝3402，3321，1689cm-1.
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝3.01，(s，3H，N-CH3);3.50(dd，J＝8Hz，J＝10.5Hz，1H，C(4)-H);3.82(dd，J＝10Hz，J＝7Hz，1H，C(3)-H);4.30(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H，C(5)-H);4.65(dd，J＝2Hz，J＝3Hz，1H，C(7)-H);5.39(d，J＝7Hz，1H C(3)-OH);5.45(d，J＝3Hz，1H，C(7)-OH);6.61-6.64(m，2H，芳香H);7.03-7.28(m，8H，芳香H)。
C18H19NO3+1/4H2O(315.37) 計(jì)算值C 71.6 H 6.5測定值C 71.6 H 6.4
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的4，5-二取代γ-丁內(nèi)酰胺的純對映體，
式中R1代表具有6-14個(gè)碳原子并且至多為五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系選自至多各有8個(gè)碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各有6-12個(gè)碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14個(gè)碳原子的芳烷基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8個(gè)碳原子的烷氧基羰基，磺基，苯磺?；妆交酋；炼嘤?個(gè)碳原子的烷基磺?；u基或下式基團(tuán)，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氫，至多有8個(gè)碳原子的烷基，有6-12個(gè)碳原子的芳基，有7-14個(gè)碳原子的芳烷基，至多有7個(gè)碳原子的?；?，至多有6個(gè)碳原子的烷基磺?；?，苯磺酰基或甲苯磺?；?；R1或代表自以下的雜環(huán)呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧吡基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基或異喹啉基，這些雜環(huán)基可至多為三取代的，取代基可相同或不同，系選自至多各有6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，鹵素，苯基，硝基，氰基和下式基團(tuán)，
其中R3和R4的定義同前述，R1或代表至多有10個(gè)碳原子并且可被以下基團(tuán)取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或鏈烯基，取代基有鹵素，有6-14個(gè)碳原子的芳基，呋喃基，噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基，羥基，至多各有6個(gè)碳原子的烷氧基和烷硫基，羧基，至多有6個(gè)碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有6個(gè)碳原子的烷基磺酰基，苯磺?；妆交酋；蛳率交鶊F(tuán)，
其中R5和R6可相同或不同，可以是氫，至多有8個(gè)碳原子的烷基，有6-12碳原子的芳基，有7-14個(gè)碳原子的芳烷基，至多有7個(gè)碳原子的?；?，至多有6個(gè)碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基成甲苯磺?；?，或其中R5和R6與氮原子一起形成下述環(huán)狀基團(tuán)吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代和硫代嗎啉代，這些環(huán)將基團(tuán)可被至多有4個(gè)碳原子的烷基或苯基取代，R2代表至多有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，式(1)中，5位的環(huán)碳原子有S構(gòu)型，并且相對于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有順式構(gòu)型。
2.權(quán)利要求
1所述的通式(1)化合物，其中R1代表至多為三取代的苯基或萘基，取代基可相同或不同，系選自至多各有6個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，甲硫基，苯基，苯氧基，芐基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基、氰基，至多有6個(gè)碳原子的烷氧基羰基，苯磺?；?，甲苯磺酰基，至多有6個(gè)碳原子的烷基磺酰基，羥基和下述基團(tuán)，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氫，至多有6個(gè)碳原子的烷基，苯基，芐基，乙酰基，乙基羰基，苯甲酰基，至多有4個(gè)碳原子的烷基磺酰基，甲苯磺?；虮交酋；?，R1或代表選自以下的雜環(huán)基呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或異喹啉基，這些雜環(huán)基可被取代，取代基為至多有4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基，氟，氯，溴，硝基，氰基或下述基團(tuán)，
其中R3和R4的定義同前述，R1或代表至多有8個(gè)碳原子并且可被以下基團(tuán)取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，取代有氟，氯，溴，苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，羥基，至多有4個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基，至多有4個(gè)碳原子的烷氧基羰基，至多有4個(gè)碳原子的烷基磺酰基，苯磺?；妆交酋；蛳率交鶊F(tuán)，
其中R5和R6可相同或不同，可以是氫，至多有6個(gè)碳原子的烷基，苯基，芐基，乙?；一驶?，苯甲酰基，至多有4個(gè)碳原子的烷基磺酰基，甲苯磺?；虮交酋；?，或其中R5和R6與氮原子一起形成下述環(huán)狀基團(tuán)吡咯烷子基、哌啶子基、N-甲基-或N-苯基-哌嗪子基或嗎啉代，R2代表至多有6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基，式(Ⅰ)中，5位的環(huán)碳原子有S構(gòu)型，并且相對于5位上取代基COOR2，4位取代基R1有順式構(gòu)型。
3.通式(Ⅰ)的化合物，式中R1代表可以被取代的苯基，取代基為至多有4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、至多有4個(gè)碳原子烷氧基羰基、苯磺?；⒓妆交酋；?、至多有4個(gè)碳原子的烷基磺酰基、羥基或下式基團(tuán)，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氫，至多有4個(gè)碳原子的烷基、苯基、芐基或乙酰基，R1或代表呋喃基、噻吩基成吡啶基，或代表至多有6個(gè)碳原子并可被氟、氯、溴、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基或至多有4個(gè)碳原子的烷氧基取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，R2代表至多有4個(gè)碳原的直鏈或支鏈烷基，式(Ⅰ)中，5位的環(huán)碳原子有S構(gòu)型，并且相對于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有順式構(gòu)型。
4.(3R，4S，5S，7R)-3-羥基-5-羥基甲基苯基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮〔(+)-黃皮酰胺〕。
5.通式(Ⅰ)的4，5-二取代γ-丁內(nèi)酰胺純對映體的制備方法，其特征在于將式(Ⅱ)的二氫吡嗪首先在惰性溶性溶劑中用酸水解，然后在惰性溶劑中由所得酸性氨基酸鹽與堿反應(yīng)制備游基氨基酸，接著環(huán)化游離酸;式(Ⅰ)中R1代表具有6-14個(gè)碳原子并且至多為五取代的芳基，取代基可以相同成不同，系選自至多各有8個(gè)碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各有6-12個(gè)碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14個(gè)碳原子的芳烷基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8個(gè)碳原子的烷氧基羰基，磺基，苯磺酰基，甲苯磺?；?，至多個(gè)有8個(gè)碳原子的烷基磺?；?，羥基或下式基團(tuán)，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氫，至多有8個(gè)碳原子的烷基，有6-12個(gè)碳原子的芳基，有7-14個(gè)碳原子的烷芳基，有2-7個(gè)碳原子的?；炼嘤?個(gè)碳原子的烷基磺酰基，苯磺?；蚣妆交酋；?，R1或代表選自以下的雜環(huán)呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基或異喹啉基，這些雜環(huán)基至多為三取代的，取代基可相同或不同，系選自至多各有6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基、鹵素，苯基，硝基，氰基和下式基團(tuán)，
其中R3和R4的定義同前述，R1或代表至多有10個(gè)碳原子的并且可被以下基團(tuán)取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或鏈烯基，取代基有鹵素，6-14個(gè)碳原子的芳基，呋喃基，噻吩基，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、羥基，至多有6個(gè)碳原子的烷氧基和烷硫基，羧基，至多有個(gè)碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有6個(gè)碳原子的烷基磺基?；交酋；妆交酋；蛳率交鶊F(tuán)，
其中R5和R6可相同或不同，可以是氫，至多有8個(gè)碳原子的烷基，有6-12個(gè)碳原子的芳基，有7-14個(gè)碳原子的芳烷基，至多有7個(gè)碳原子的?；?，至多有6個(gè)碳原子的烷基磺酰基，苯磺?；蚣妆交酋；蚱渲蠷5和R6與氮原子一起形成下述環(huán)狀基團(tuán)吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代和硫代嗎啉代，這些環(huán)狀基團(tuán)可被至多有4個(gè)碳原子的烷基或苯基取代，R2代表至多有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，式(Ⅰ)中，5位的環(huán)碳原子有S構(gòu)型，并且相對于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有順式構(gòu)型;
式(Ⅱ)中R1和R2的定義同前述，R7代表至多有4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，在式(Ⅱ)中，二氫吡嗪環(huán)的6位碳原子具有R構(gòu)型，而式(Ⅱ)吡嗪環(huán)的3位碳原子具有S構(gòu)型;如果R1比CH2COOR2基團(tuán)有較高的優(yōu)先選擇順序，則碳原子1′具有S構(gòu)型，或者如果R1比CH2COOR2基團(tuán)有較低的優(yōu)先選擇順序，則碳原子1′具有R構(gòu)型。
6.通式(Ⅱ)二氫吡嗪，
式中R1代表具有6-14個(gè)碳原子并且至多為五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系選自至多各8個(gè)碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各有6-12個(gè)碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14個(gè)碳原子的芳烷基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8個(gè)碳原子的烷氧羰基，磺基，苯磺?；妆锦ｕ；?，至多有8個(gè)碳原子的烷基磺酰基，羥基或下式基團(tuán)，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氫，至多有8個(gè)碳原子的烷基，有6-14個(gè)碳原子的芳基，有7-14個(gè)碳原子的芳烷基，至多有7個(gè)碳原子的酰基，至多有6個(gè)碳原子的烷基磺?；?，苯磺?；蚣妆交酋；?，R1或代表選自以下的雜環(huán)呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基或異喹啉基，這些雜環(huán)基至多為三取代的，取代基可相同或不同，系選自至多各有有6個(gè)碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，鹵素，苯基，硝基，氰基和下式基團(tuán)，
其中R3和R4的定義的同前述，R1或代表至多有10個(gè)碳原子并且可被以下基團(tuán)取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或鏈烯基，取代基有鹵素，有6-12個(gè)碳原子的芳基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基或異喹啉基，羥基，至多有6個(gè)碳原子的烷氧基和烷硫基，羧基，至多有6個(gè)碳原子的烷氧羰基、磺基、至多有6個(gè)碳原子的烷基磺?；交酋；?，甲苯磺?；蛳率交鶊F(tuán)，
其中R5和R6可相同或不同，可以是氫，至多有8個(gè)碳原子的烷基，有6-12個(gè)碳原子的芳基，有7-14個(gè)碳原子的芳烷基，至多有7個(gè)碳原子的?；?，至多有6個(gè)碳原子的烷基磺?；?，苯磺?；蚣妆交酋；蚱渲蠷5和R6與氮原子一起形成下述環(huán)狀基團(tuán)吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代和硫代嗎啉代，這些環(huán)狀基團(tuán)可被至多有4個(gè)碳原子的烷基或苯基取代，R2代表至多有8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，R7代表至多有4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，式(Ⅱ)中，二氫吡嗪環(huán)的3位碳原子有S構(gòu)型，而6位碳原子有R構(gòu)型，如果R1比CH2COOR2基團(tuán)有較高的優(yōu)先選擇順序，則側(cè)鏈的碳原子1有S構(gòu)型，或如果R1比CH2COOR2基團(tuán)有較低的優(yōu)先選擇順序，則側(cè)鏈的碳原子1有R構(gòu)型。
7.權(quán)利要求
6中的二氫吡嗪(式Ⅱ)的制備方法，其特征在于由通式(Ⅲ)化合物首先與強(qiáng)堿性金屬有機(jī)化合物反應(yīng)，制得(Ⅲ)衍生物，此衍生物在6位上由金屬有機(jī)化合物的金屬單取代，然后這些金屬衍生物在惰性溶劑中與通式(Ⅳ)的順式取代丙烯酸酯反應(yīng)，最后用酸中和，
式(Ⅲ)中R7的定義同前述，并且二氫吡嗪環(huán)的3位碳原子有R構(gòu)型;//
式(Ⅳ)中，R1和R2的定義同前述。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的4，5-二取代γ-丁內(nèi)酰胺純對映體(通式Ⅰ)可用于治療疾病。
9.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的(+)-黃皮酰胺可用于治療疾病。
10.(+)-黃皮酰胺可用來制備預(yù)防缺氧癥和遺忘癥的藥物。
專利摘要
本發(fā)明描述了具有下式的4，5-二取代γ-丁內(nèi)酰胺的純對映體，
文檔編號(hào)A61K31/4015GK87103770SQ87103770
公開日1988年2月3日 申請日期1987年5月21日
發(fā)明者沃爾夫?qū)す鼐S希 申請人:科爾公司, 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan